NO329663B1 - Anvendelse av en ¿-adrenergisk agonist og en farmasoytisk akseptabel bioadhesiv baerer i produksjon av et medikament - Google Patents

Abstract

Preparater og fremgangsmåter for anvendelse av en p-adrenergisk agonist for behandling av endometriose, for behandling av infertilitet og for forbedring av fertilitet. Det beskrives også å sette sammen et slikt preparat eller en fremgangsmåte på en slik måte at det tilveiebringes terapeutisk tilstrekkelige nivåer av den p-adrenergiske agonist lokalt, samtidig som det unngås skadelige systematiske konsentrasjoner i verten, hvorved skadelige bivirkninger reduseres til et minimum eller unngås.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en p-adrenergisk agonist og en farmasøytisk akseptabel bioadhesiv bærer i produksjon av et medikament.

Endometriose er en tilstand hvor vev som er identisk med, eller ligner, belegget i livmor, er tilstede på abnorme steder, for eksempel utenfor livmoren. Idet det hovedsakelig har innvirkning på gynekologiske og andre nedre buk-organer, er endometriose ofte ledsaget av symptomer med smertefulle livmorkramper (dysmenorrhe), bekkensmerter og infertilitet. Den relativt lave forekomst av endometriose, det fullstendig ukjente tidsforløp for utvikling av dette, og den inntrengende natur av diagnostiske metoder oppviser sammen et vanskelig landskap for å studere mulig forhindring av endometriose.

Klassiske behandlinger av endometriose har vist seg å resultere i en signifikant nedgang i størrelsen (men ikke forsvinning) på endometriotiske lesjoner og reduksjon av smerte; imidlertid forsøker disse behandlinger typisk å etterligne enten menopause eller graviditet, hvorved også eggløsningen blokkeres. Fordi tradisjonelle behandlinger av endometriose følgelig forhindrer graviditet ved å blokkere eggløsning, vil det være til stor nytte å være i stand til å benytte behandlinger som ikke interfererer med den normale menstruasjonssyklus.

Menstruasjonssyklusen kan inndeles i tre karakteristiske faser basert på livmor-sammentrekkbarhet: den tidlige follikulære fase, den sene follikulære fase og den luteale fase. Under den tidlige follikulære fase, er livmorsammentrekninger overveiende førgrads, som utbrer seg fra morgrunnen til den cervikale ende av livmor. Dette mønster for sammentrekkbarhet er instrumentelt for fremad-tømmingen av livmorinnhold (menses). Ved denne fase av menstruasjonssyklusen, oppleves livmorsammentrekninger typisk av kvinnen og kan oppvise en miniatyr-replika av de ekspulsive kontraksjoner ved fødselsveer. Leilighetsvis kan disse livmorsammentrekninger bli så smertefulle at de interfererer med daglige rutiner, krever kanskje medisinering og/eller fravær fra regulære daglige gjøremål. Slike smertefulle sammentrekninger betegnes dysmenorrhe.

Den sene follikulære fase er karakterisert ved hovedsakelig retrogradssammentrekninger (cerviks til livmor). Disse spiller en rolle i den hurtige transport av spermier fra det cervikale området til den distale ende av egglederne hvor befruktning finner sted. Sammentrekninger under den sene follikulære fase er notorisk smertefrie.

Den luteale fase kjennetegnes ved progesteron-indusert livmorhvile med eventuelt lav-amplitude-, bi-direksjonelle sammentrekninger som har sin opprinnelse fra begge ender av livmoren og møtes i det midlere området. Disse bi-direksjonelle sammentrekninger kan hjelpe til med riktig posisjonering av det utviklende foster i midtseksjonen av livmorhulrommet, hvor implantering mest sannsynlig vil finne sted.

Nylige studier har knyttet endometriose til dyskinetiske mønstre av livmor-sammentrekkbarhet under den kvinnelige menstruasjonssyklus, se Salamanca, A., Beltran, E., Subendometrial Contractility in Menstrual Phase Visualized by Transvaginal Sonography in Patients with Endometriosis. Fertil. Steril., 65:193-95

(1995). Analogi til andre former av glattsmuskel-dyskinesi (for eksempel irriterbar tarmsyndrom) antyder at endring i livmorsammentrekkbarhet assosiert med endometriose er hyperkinetisk av type, se Sanfilippo, J.S., Wakim, N.G., Schikler, K.N., Yussman, M.A., Endometriosis in association with uterine anomaly, Am. J. Obstet. Gynecol. 1986; 154:39-43.

Spesifikt kan hyperkinetiske livmorsammentrekninger assosiert med endometriose hindre den riktige førgradstømming av menstruelt blod som normalt inntreffer under den tidlige follikulære fase i menstruasjonssyklusen. Normalt tømmes menstruelt blod fra livmor i retning av vagina; imidlertid kan abnormale livmorsammentrekninger forårsake at menstruelt blod kaotisk strømmer ut fra livmor gjennom alle åpninger, inklusive de fallopiske rør (på grunn av høytrykks-miljøet i livmorhulrommet). Dette ville resultere i økning i retrogradsblødning. Retrogradsblødning ville til sist være én av faktorene som fyrer opp under utviklingen av endometriotiske implantater gjennom direkte kimsetting med debris fra endometrielt vev og aktivering av en kronisk inflammatorisk inflammasjon.

Selv om det menes at alle kvinner opplever en viss grad av retrograds-blødning under menses (dvs. under den tidlige follikulære syklus) i det minste noe av tiden, se Halme, J., Hammond, M.G., Hulka, J.F., Raj, S.G., Talbert, L.M., Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis, J. Am. Ass. Gynecol. Laparoscopists 3 [4 Suppl], S5, 1996, viste en studie som nylig ble gjort, at kvinner som lider av endometriose hadde mer endrometrielt debris som viste sterkere disposisjon for å vokse I kultur enn det som ble oppnådd fra kvinner som var uaffisert av endometriose, se Bulletti, D., Rossi, S., Albonetti, A., Polli, V., De Ziegler, D., Massonneau, M., et. al., Uterine contractility in patients with endometriosis, J. Am. Ass. Gynecol Laparoscopists 3 [4 Supp.], S5, 1996. En annen studie viste mer overdriven retrogradstransport mot livmoren og egglederne i makro-albumin-aggregater merket med Tc-99 (teknetium) og anbragt i den vaginale formix hos kvinner med dokumentert endometriose sammenlignet med uaffiserte kvinner, se Leyendecker, G., Kunz, G., Wildt, L, Beil D., Deininger H., Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility, Hum. Reprod. 1996; 11:1542-51.

Videre ville endringer i normale retrogradssammentrekninger under den sene follikulære syklus synes å affisere den hurtige transport av spermier og påvirke fertiliteten. Dette kommer av at sammentrekkbarhet langs den kvinnelige skjede (livmor og eggledere) viser seg å være primus motor som sikrer hurtig transport av spermier fra det cervikale område til den distale ende av egglederne hvor befruktning finner sted. Studier viser at spermier er blitt funnet i bekken-hulrommet i løpet av minutter under samleie, lenge før de kunne ha beveget seg dit av egen kraft, hvilket impliserer retrograds-livmorsammentrekkbarhet i den hurtige transport av spermier, se Kunz, G., Beil, D., Deininger, H., Wildt, L, Leyendecker, G., The dynamics of rapid sperm transport through the female genitalia tract: evidence from vaginal sonography of uterine peristalsis and hysterosalpingoscintigraphy. Hum. Reprod. 1996; 11:627-32. p-adrenergiske agonister, for eksempel inklusive terbutalin, er kjent for å inhibere glattmuskelsammentrekkbarhet. Terbutalin og andre p-adrenergiske agonister utøver sine farmakologiske effekter ved aktivering av adenyl-cyklase, det enzym som katalyserer omdannelsen av adenosintrifosfat (ATP) til cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP). Aktivering av adenyl-cyklase ved p-adrenergiske agonister øker intracellulære nivåer av cAMP. Cyklisk AMP på sin side, reduserer tilgjengeligheten av intracellulær-frie Ca<2+>, som kreves for aktivering av myosin-lettkjede-kinase, det enzym som fosforylerer myosin og derved tillater det å kombinere seg med aktin for å danne aktomyosin. Mangel på Ca<2+> resulterer i brudd i aktin-myosin-interaksjonen, med resulterende inhibering av glattmuskelsammentrekkbarhet.

Terbutalin anvendes typisk som en bronkiodilator og er for eksempel blitt godkjent av United States Food and Drug Administration, for behandling av astma. Oralt og intravenøst terbutalin er også blitt anvendt som rimelig effektive terapier for fortidlige veer ved å stoppe sammentrekninger eller forsinke fødsel, se Lyrenas, S., Grahnen, A., Lindberg, B., et. al., Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:619-623 (1986); Berg., G., Lindberg C, Ryden G., Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour, Eur. J. Respir. Dis., 65:219-230 (1984).

Anvendelse av terbutalin ved behandling av dysmenorre er blitt dokumentert. I én studie, ble terbutalin vist å inhibere myometriell aktivitet, øke blodstrøm mot livmor, samt lindre den smerte som inntreffer under livmorsammen-tekninger som ledsager dysmenorre, se Åkerlund, M., Andersson, K.E. og Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea, Br. J. of Obstet. & Gyn., 83(9): 673-78 (1976). Kullander, S., Svanberg, L., Terbutaline Inhalation for Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60:425-27 (1981). Selv om denne terapi virkelig ga en viss effektivitet, var behandlingen ikke tilstrekkelig for de fleste pasienter, som måtte supplere med andre medisineringer for adekvat lindring. Videre varte effekten av hver spray så lite som 1 time. Id.

WO 9913862 beskriver sammensetninger for behandling av dysmenorrhea og prematur fødsel.

Lang E. K. American Journal of Roentgenology, vol.157, no.1, 1991, s.77-80 beskriver bruk av terbutaline etter anvendelse av aspirin.

Videre er anvendelse av terbutalin og andre p-adrenergiske agonister for forhindring eller behandling av dysmonorre eller premature veer uten de normalt forventede bivirkninger beskrevet i US-patentsøknad nr. 09/145 172. Disse bivirkninger diskuteres videre nedenunder.

Ufullkommenheter assosiert med den terapeutiske anvendelse av p-adrenergiske agonister som for eksempel terbutalin, har begrenset sin nytte. For eksempel viser de lav biotilgjengelighet etter oral administrering. Selv om de lett absorberes, oppviser p-adrenergiske agonister overdreven første-passerings-sulfatering. Biotilgjengelighet er blitt anslått til bare mellom 15 og 20%. Ledsagende matinntak reduserer i tillegg biotilgjengelighet med ytterligere 30%, se Bricanyl: Scientific brochure, Astra France Laboratories (1993).

I tillegg har terapeutisk anvendelse av terbutalin gitt signifikante uheldige bivirkninger hos pasienten, som nevnt ovenfor, spesielt med hensyn til det kardiovaskulære system. Som et sympatomimetisk amin, kan terbutalin forårsake problemer hos pasienter med kardiovaskulære forstyrrelser, inklusive arrhytmi, koronær insuffisiens og hypertensjon. Intravenøs administrering av terbutalin har vært assosiert med palpiteringer og periferale tremorer, se Åkerlund, M., Andersson, K.F., Ingemarsson, I., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow and Lower Abdominal Pain in Women With Primary Dysmenorrhea, Br. J. Obstet. Gyncol., 83:673-78 (1976). I tillegg er intravenøst terbutalin rapportert å forverre på forhånd eksisterende diabetes og ketoacidose. Terbutalin kan også være problematisk for pasienter med hyperthyroidisme, diabetes mellitus eller en historie med anfall. Andre kritiske hendelser inkluderer skjelving, nervøsitet, øket puls og svimmelhet. Mindre hyppige ubehagelige bivirkninger inkluderer hodepine, døsighet, oppkast, kvalme, svetting, muskel-kramper og ECG-endringer. Derfor, til tross for dets effektivitet, er slike behandlinger ofte kontra-indikert på grunn av de potensielle skadelige konsekvenser - med unntagelse av ved administrering slik det er omtalt i US-patentsøknad nr. 09/145 172, omtalt ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en p-adrenergisk agonist og en farmasøytisk akseptabel bioadhesiv bærer i produksjon av et medikament for administrering til vaginaslimhinnen i den terapeutiske behandling av endometriose, infertilitet eller å øke fertilitet.

Definisjoner

"Å forbedre fertilitet" inkluderer, uten begrensning, å øke graden av konsepsjon eller fertiliteten til en kvinne.

"Terapeutisk effektiv mengde" referer til den mengde som er nødvendig for å produsere den ønskede effekt.

"Å behandle endometriose" refererer til:

(i) å forhindre endometriose hos en kvinne som kan være predisponert for endometriose, men som ikke har fått stilt denne diagnose;

(ii) å inhibere endometriose, dvs. stanse utvikling av den; og/eller

(iii) å lindre endometriose, dvs. forårsake av den går tilbake.

"Å behandle infertilitet" inkluderer, uten begrensning, å dempe infertilitet, øke raten av konsepsjon, eller forbedre fertilitet hos en kvinne med nedsatt eller forringet fertilitet eller med erkjent fertilitet.

"Pasient" refererer til en person som står under medisinsk pleie eller behandling.

"Vaginaslimhinne" refererer til den vaginale mukøse membran.

p-adrenergiske agonister kan være terbutalin, ritodrin, isokssuprin, fenoterol, salbutamol, heksoprenalin, metaproterenol, bitolterol og pirbuterol.

Fortrinnsvis er den p-adrenergiske agonist terbutalin. Den kjemiske formel for terbutalin er 5-[2-[(1,1-dimetyletyl)amino]-1-hydroksyetyl]-1,3-benzodiol. Dets strukturformel er som følger:

Den nøyaktige mekanisme av p-adrenergisk agonisfs effekt på endometriose, infertilitet og fertilitet er ikke kjent, selv om det generelt anses å virke som et livmor-glattmuskel-avslappende middel. Det menes at p-adrenergiske agonister normaliserer hyperaktiv/dyskinetisk livmoraktivitet uten å endre de aktuelle kontraktile mønstre som normalt opptrer under menstruasjonssyklusen. Ved å normalisere dysfunksjonelle livmorsammentrekninger, forventes p-adrenergisk agonist å nedsette bekken-inflammasjon og -smerter ved å redusere retrogradsblødningen som menes å bidra til utvikling av endometriose. Effekten til den p-adrenergiske agonist på retrogradsblødning kan måles ved overvåkning av nivåer av CA-125 (Cancer Antigen-125). Normalt øker CA-125-nivåer under menstruasjonen; imidlertid er denne økning enda mer uttalt når det gjelder endometriose. p-adrenergisk agonist antas å redusere økningen i CA-125-nivåer under menses.

Det anses videre at p-adrenergiske agonister behandler infertilitet assosiert med endometriose, selv når den synlige ekspresjon av endometriose er mild til moderat. Selv om den eksakte mekanisme ved denne effekt er ukjent, forventes det at normalisering av retrogradssammentrekninger vil forbedre den hurtige transport av spermier fra det cervikale området til den distale ende av egglederne hvor befruktning finner sted. Retrogradstransport midt i syklusen blir gjort sannsynlig ved visualisering av retrograds (vaginal til tubal) -forskyvning av Tc-99-merkede makro-albumin-aggregater, en teknikk som betegnes som hysterosalpingo-scintigrafi (HSS).

I tillegg forventes det at p-adrenergiske agonister kan forbedre fertilitet, selv hos kvinner uten erkjent infertilitet (dvs. kvinner som bare har en mild grad av livmordyskinesi, tidligere erkjent eller ikke). Selv om den eksakte mekanisme ved denne effekt er ukjent, hos kvinner som presenteres med livmordyskinesi, menes det at terbutalin vil forbedre livmorsammentrekningsevne, og således forbedre den hurtige transport av sæd fra det cervikale området til den distale ende av egglederne hvor befruktning finner sted.

Det forventes ytterligere at hvilke som helst av disse indikasjoner kan fullføres samtidig som man unngår de normalt forventede skadelige blodspeil av den p-adrenergiske agonist.

Videre tilbyr p-adrenergiske agonister en fordel i forhold til klassiske behandlinger av endometriose ved det at de ikke blokkerer eggløsningen.

En farmasøytisk akseptabel bioadhesiv bærer er en vann-uløselig, vann-svellbar, bioadhesiv tverrbundet polykarboksylsyrepolymer.

Anvendelse av en slik polykarboksylsyrepolymer-bioadhesiv bærer i kombinasjon med en p-adrenergisk agonist tilbyr flere fordeler fremfor anvendelse av den p-adrenergiske agonist alene eller med andre sammensetninger. Ved administrering tilveiebringer en slik bioadhesiv bærer en styrt og forlenget frigivelse av en p-adrenergisk agonist gjennom vaginaslimhinnen. Ved å frigi den p-adrenergiske agonist direkte og lokalt gjennom vaginaslimhinnen, administreres en relativt redusert, men fokusert konsentrasjon av en p-adrenergisk agonist. Således reduseres den systemiske konsentrasjon av p-adrenergisk agonist, noe som resulterer i en senkning i mange av de signifikante bivirkninger som assosieres med førstepasserings-metabolisme-stier.

Videre kan den bioadhesive bærer presenteres i enhver farmasøytisk akseptabel form, inklusive en gel, en krem, en tablett, en pille, en kapsel, en stikkpille, en film eller hvilken som helst annen farmasøytisk akseptabel form som vil klebe seg til vaginaslimhinnen. Fordi den bioadhesive kvalitet i henhold til foreliggende oppfinnelse forhindrer den p-adrenergiske agonist fra å bli fortynnet eller vasket ut, kan den p-adrenergiske agonist administreres effektivt, endog under menses.

Den basiske drogeutleveringssystemresept heri - den bioadhesive, vann-uløselige, vann-svellbare tverrbundne polykarboksylsyrepolymer-blanding som den p-adrenergiske agonist adderes til - er generelt beskrevet i US-patentskrift nr.

4 615 697 (heretter kalt "697-patentet").

Minst 80% av de monomerer som polymeren omfatter, bør inneholde minst én karboksylfunksjonalitet. Tverrbindingsmiddelet må være tilstede i en slik mengde at det tilveiebringer tilstrekkelig bioadhesjon og vann-uløselighet. Disse karakteristika tillater systemet å forbli knyttet til mål-epiteloverflatene i et tilstrekkelig tidsrom til at den ønskede dosering kan finne sted.

Dette nivå av bioadhesjon oppnås vanligvis når tverrbindingsmiddelet er tilstede med ca. 0,1-6,0 vekt% av polymeren. Mer foretrukket er tverrbindingsmiddelet tilstede med ca. 1,0-2,0 vekt% av polymeren. Egnede tverrbindings-midler inkluderer blant annet divinylglykol, divinylbenzen, N,N-diallylakrylamid, 3,4-dihydroksy-1,5-heksadien, 2,5-dimetyl-1,5-heksadien og andre lignende midler. Klebestyrker kan måles ved hjelp av kommersielt tilgjengelige overflate-tensiometere.

En foretrukken polymer for anvendelse heri, er Polycarbophil. Polycarbophil U.S.P. er kommersielt tilgjengelig fra B.F. Goodrich Specialty Polymers i Cleveland, OH, under handelsnavnet NOVEON®-AA1. Polycarbophil er en polyakrylsyre som er tverrbundet med divinylglykol, se The United States Pharmacopeia, 1995, utg. United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, pp. 1240-41.

Polycarbophil er blitt anvendt I andre drogeutleveringssystemer. For eksempel er Polycarbophil en hovedingrediens i den vaginale fuktighetsgjører

Replens®. Den er også blitt anvendt som basis for preparater med andre aktive substanser, for eksempel progesteron (Crinone®) (se US-patent nr. 5 543 150) og nonoksynol-9 (Advantage-S®) (se US-patent nr. 5 667 492).

Andre nyttige bioadhesive polymerer som kan anvendes er nevnt i 697-patentet. For eksempel inkluderer disse polyakrylsyrepolymerer tverrbundet med 3,4-dihydroksy-1,5-heksadien og polymetakrylsyrepolymerer tverrbundet med divinylbenzen. Disse polymerer bør ikke anvendes i sin saltform fordi dette ville nedsette deres bioadhesive evne. Disse bioadhesive polymerer kan fremstilles ved konvensjonelle friradikal-polymerisasjonsteknikker kjent for fagmannen på området, dvs. ved å benytte initiatorer som for eksempel benzoylperoskyd og azobisisobutyronitril. Eksempler på metoder for fremstilling av nyttige bioadhesiver beskrives også i 697-patentet.

I tillegg kan hvilket som helst eller flere av de additiver som beskrives i 697-patentet blandes inn sammen med den tverrbundne polymer i blandingen for maksimal effektivitet av drogeutleveringssysemet eller for pasientens komfort. Slike additiver kan blant andre inkludere smøremidler, mykningsmilder, konserveringsmidler, geldannere, tablettdannere, pilledannere, stikkpilledannere, filmdannere, kremdannere, smuldremidler, belegningsmidler, bindemidler, vehikler, fargemidler, smaksregulerende midler, luktregulerende midler, fuktighetsbevarende midler, viskositetsregulerende midler og pH-justerende midler.

En foretrukken utførelsesform av preparatet, COL-2301, omfatter følgende ingredienser:

De enkelte ingredienser i COL-2301 er velkjente og lett tilgjengelige fra leverandører som er kjent i industrien.

Metylparaben og sorbinsyre er konserveringsmidler, som kan erstattes med hvilket som helst annet kjent konserveringsmiddel, for eksempel benzosyre eller propionsyre.

Carbomer 934P er en geldanner, som kan erstattes med andre geldannere inklusive, men ikke begrenset til, carbomer 974, carbomer 980, metylcellulose eller propylcellulose.

Glycerol er et fuktighetsbevarende middel; alternative fuktighetsbevarende midler inkluderer for eksempel propylenglykol og dipropylenglykol.

Lett flytende parafin er et mykgjørende middel; alternativer inkluderer for eksempel oljer, mineralolje, jordnøttolje, risinusolje, sesamolje eller maisolje.

Natriumhydroksyd er en sterk base som anvendes for formål med å regulere pH-nivået; andre baser som vanligvis anvendes for slikt formål kan benyttes i stedet.

LABRAFIL® M2130 er et valgfritt middel som gir smøring og virker som hvitningsmiddel for preparatet. Andre kjente smøremidler og/eller hvitningsmidler kan anvendes som erstatning.

Generell fremstilling involverer hydratisering av polymerene, separerings-blanding av polymerfasen (vannløselige ingredienser) og ojefasen (oljeløselige ingredienser), oppvarming og blanding av de to faser, og homogenisering av blandingen. Som et eksempel kan polymerfasen fremstilles ved å oppløse sorbinsyre og metylparaben i renset vann (som bør inneholde tilnærmet 3% overskuddsvolum for å utgjøre for fordampningstap), fortrinnsvis ved 75-78<<>>C. Blandingen avkjøles deretter generelt til romtemperatur, og polykarbofil og Cabomer 934P settes til blandingen. Polymerene blir hydratisert ved blanding i flere timer, vanligvis ca. 2-3 timer, til det oppnås en ensartet, glatt, homogen, klumpefri, gellignende polymerblanding. Når polymerene blir hydratisert fullstendig, tilsettes den ^-adrenergiske agonist og blandes inn, til det oppnås en homogen suspensjon.

Oljefasen blir generelt laget ved å smelte sammen LABRAFIL® M2130, glycerol og lett flytende parafin, og ved å oppvarme blandingen til ca. 75-78<<>,C. Blandingen blir så avkjølt til ca. 60<0>C. Polymerfasen, beskrevet ovenfor, blir i mellomtiden varmet til ca. samme temperatur. Polymerfasen blir deretter tilsatt den oppvarmede oljefase. De to faser blandes grundig, hvilket gir et ensartet, kremhvitt produkt. Natriumhydroksyd tilsettes, etter behov, for å gi en pH-verdi på ca. 2,5-4,5, generelt ca. 4. Etter at blandingen er avkjølt, blir den avluftet.

Som det vil fremgå for fagmannen på området, kan sammensetningen varieres for å bevirke visse egenskaper. For eksempel kan konsentrasjonen av den bioadhesive polymer justeres for å gi større eller mindre bioadhesjon. Viskositeten kan varieres ved å variere pH-verdien eller ved å endre konsentrasjonen av polymeren eller geldanneren. De relative konsentrasjoner av oljene sammenlignet med vannet, kan varieres for å modulere frigivelses-hastigheten for terbutalinet fra drogeutleveringssystemet. pH-verdien kan også varieres etter hva som er aktuelt for å påvirke frigivelsesraten eller bioadhesivheten til blandingen.

En annen utførelsesform av det farmasøytiske preparatet er angitt i tabell 2.

En annen utførelsesform av det farmasøytiske preparatet er angitt i tabell 3.

Magnesiumstearat og talk er smøremidler; alternativer inkluderer kalsiumstearat eller stearinsyre.

Silisiumdioksyd er et glidemiddel; alternativer inkluderer kolloidalt silisium-dioksid eller cellulose.

Hydroksypropylmetylcellulose er et bindemiddel; alternativer inkluderer metylcellulose, karboksymetylcellulose, stivlese, glukose, laktose eller gelatin.

Laktose anvendes som fortynningsmiddel; alternativer inkluderer mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, sammenpressbart sukker eller dikalsiumfosfat-dihydrat.

Maisstivelse er et smuldremiddel; alternativer inkluderer metylcellulsoe, karboksymetylcellulose, guargummi eller agar.

En for tiden foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av slike bioadhesive

tabletter innebærer tre trinn som beskrevet nedenunder:

1. Første trinn: produksjon av granulatet.

Hydroksypropylmetylcellulose 15 000 (=HPMC 15 000) blandes med maisstivelse og laktose, og i tilfelle av en aktiv ingrediens som ikke er sensitiv overfor fuktighet, tilsettes det aktive stoff. Blandingen fuktes med en vandig løsning av hydroksypropylmetylcellulose 5 (=HPMC 5) og knas/granuleres.

Granulatet tørkes i et tørkeskap under varm luft (50<o>C) inntil fuktighets-innholdet er mindre enn 2,5%.

Det tørkede granulat brytes med en sikt av rustfritt stål, oscillerende granulator, maskestørrelse 1000 jim.

2. Annet trinn: produksjon av tabletteringsblandingen.

Talk, silisiumdioksyd, magnesiumstearat, og for en aktiv ingrediens som er sensitiv overfor fuktighet, tilsettes den aktive ingrediens. Alt blir siktet gjennom en siktemaskin med åpningsstørrelse 500 nm og blir deretter overført til en frittfalls-mikser.

Tilsetning av granulatet fra trinn 1, fulgt av polykarbofil, Carbomer 934P og laktose. Det hele blandes til det blir homogent.

3. Tredje trinn: tablettering.

Tabletteringsblandingen komprimeres til tabletter ved hjelp av en roterende tabletteringsmaskin utstyrt med stanser, 9 mm flate på oversiden og kurvet (r=9 mm) på undersiden, begge med fasettert kant. Tablettene blir avstøvet og pakket.

Som beskrevet ovenfor, blir en aktiv ingrediens som ikke er sensitiv overfor fuktighet tilsatt under produksjonen av granulatet. Imidlertid kan den aktive ingrediens alternativt bli tilsatt under annet trinn etter at granulatet er tørket og siktet. Som det vil innses av fagmannen på området, er denne annen metode også spesielt foretrukket når den aktive ingrediens er sensitiv overfor fuktighet.

I en for tiden foretrukken produksjonsprosess, blir den aktive ingrediens fortrinnsvis beskyttet mot fuktighet. En våtgranulering lages av laktose, maisstivelse og HPMC. Tesosteron, polykarbofil, Carbomer 934P, talk og magnesiumstearat tilsettes tørt for den endelige kompresjon.

Videre, som det vil forstås av fagmannen på området ved å følge læren i foreliggende beskrivelse, kan konstruksjonsmaterialene varieres for å optimalisere de ønskede karakteristika hos tabletten. Ved for eksempel progressivt å senke mengden av laktose og maisstivelse og progressivt øke mengden av Carbomer 934P, økes den tid det tar for en tablett til å hydratisere, progressivt.

Vaginaveien for administrering med den spesifikke bioadhesive polymerblanding som er omtalt ovenfor, er fordelaktig fordi den unngår førstepasserings-tepatisk metabolisme, noe som typisk er signifikant for oralt administrerte p-adrenergiske agonister. Nylig er denne preferensielle eller FIRST UTERNINE PASS EFFECT® blitt bekreftet med [<3>H]-merket progesteron eller terbutalin i en in vitro ( ex- vivo) human-uterin-perfusjonsmodell. Derfor vil vaginal administrering av en slik blanding resultere i terapeutiske konsentrasjoner av p-adrenergiske agonister i livmor- og system-konsentrasjoner som er lave nok til å unngå skadelige reaksjoner.

Fortrinnsvis administreres ca. 0,5 g til 2,5 g av preparatet vaginalt. Mer foretrukket administreres ca. 1 g til 1,5 g av preparatet vaginalt.

Videre er mengden av p-adrenergisk agonist som det tas sikte på med foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis mindre enn 1 mg til ca. 8 mg, og mer foretrukket ca. 2 mg til 4 mg. Doseringer på mer enn 8 mg er generelt ikke å anbefale på grunn av bivirkningene som ledsager slike nivåer. Preparatet administreres fortrinnsvis én gang hver 12 til 96 timer.

For vaginal administrering, forblir preparatet knyttet til epiteloverflatene, fortrinnsvis i et tidsrom av minst ca. 24 til 48 timer. For å bestemme om preparatet forblir tilknyttet, måles vaginal pH-verdi. Siden preparatet virker som et bufringsmiddel i et pH-område på ca. 2,5 til ca. 4,5, bør pH-målinger i dette område, og fortrinnsvis ved pH 4,0, indikere det fortsatte nærvær av preparatet.

Claims (13)

1. Anvendelse av en p-adrenergisk agonist og en farmasøytisk akseptabel bioadhesiv bærer i produksjon av et medikament for administrering til vaginaslimhinnen i den terapeutiske behandling av endometriose.

2. Anvendelse av en p-adrenergisk agonist og en farmasøytisk akseptabel bioadhesiv bærer i produksjon av et medikament for administrering til vaginaslimhinnen i den terapeutiske behandling av infertilitet.

3. Anvendelse av en p-adrenergisk agonist og en farmasøytisk akseptabel bioadhesiv bærer i produksjon av et medikament for administrering til vaginaslimhinnen ved å øke fertilitet.

4. Anvendelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor den p-adrenergiske agonist er terbutalin.

5. Anvendelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor medikamentet er satt sammen slik at det leverer fra mindre enn 1 mg til 8 mg av den p-adrenergiske agonist pr. dose.

6. Anvendelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor den bioadhesive bærer omfatter en tverrbundet vann-uløselig, men vann-svellbar polykarboksylsyrepolymer.

7. Anvendelse i henhold til krav 4, hvor konsentrasjonen av terbutalin er fra mindre enn 0,1% til ca. 0,4% i vekt.

8. Anvendelse i henhold til krav 6, hvor polymeren er polykarbofil.

9. Anvendelse i henhold til krav 7, hvor medikamentet er satt sammen slik at det skal administreres i en dose av ca. 1,0 til 1,5 g, som leverer fra mindre enn 2 mg til ca. 4 mg av terbutalin.

10. Anvendelse i henhold til krav 8 eller 9, hvor medikamentet er for administrering hver 12 til 96 timer.

11. Anvendelse i henhold til krav 8 eller 9, hvor medikamentet er for administrering to ganger ukentlig.

12. Anvendelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 11, hvor medikamentet unngår skadelige blodspeil av den p-adrenergiske agonist.

13. Anvendelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvor medikamentet presenteres i tablettform.