MXPA02003453A - Tratamiento de endometriosis o infertilidad, o mejora de la fertilidad. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones y metodos para utilizar agonista ?- adrenergico para tratamiento de endometriosis, para tratamiento de infertilidad, y para mejorar la fertilidad; la presente invencion se refiere adicionalmente a la formulacion de dicha composicion o metodo de tal manera como para proveer localmente niveles terapeutica mente suficientes del agonista ?-adrenergico mientras evita concentraciones sistemicas adversas en el hospedero, minimizando o evitando por lo tanto efectos secundarios adversos.

Description

TRATAMIENTO DE ENDOMETRIOSIS O INFERTILIDAD, O MEJORA DE LA FERTILIDAD Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente 5 provisional de Estados Unidos No. 60/157,754, presentada el 5 de octubre de 1999.

CAMPO DE LA INVENCIÓN 10 Esta invención se refiere a una composición farmacéutica y a un método para la administración local del mismo para el propósito de tratar endometriosis, tratar infertilidad, y mejorar la fertilidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 15 La endometriosis es una condición en la cual tejido idéntico con o que parece el revestimiento del útero está presente en lugares anormales, es decir, fuera del útero. Afectando principalmente de manera ginecológica y otros órganos pélvicos inferiores, la endometriosis con frecuencia se 20 acompaña por síntomas de calambres uterinos dolorosos (dismenorrea), dolor pélvico e infertilidad. La incidencia relativamente baja de endometriosis, el curso de tiempo relativamente desconocido de su desarrollo, y la naturaleza invasiva de procedimientos de diagnostico presentan juntos un paisaje difícil para estudiar la posible prevención de endometriosis. Los tratamientos clásicos de endometriosis han mostrado que resultan en una disminución significante en el tamaño (pero no la desaparición) de lesiones endometrióticas y en reducción de dolor; sin embargo, estos tratamientos intentan típicamente imitar ya sea la menopausia o el embarazo, bloqueando por lo tanto también la ovulación. Debido a que los tratamientos tradicionales de endometriosis en consecuencia evitan el embarazo bloqueando la ovulación, sería un gran beneficio poder utilizar tratamientos que no interfieren con el ciclo menstrual normal. El ciclo menstrual se puede dividir en tres fases características basadas en la capacidad de contracción del útero: la fase folicular inicial, la fase folicular posterior, y la fase luteal. Durante la fase folicular inicial, las contracciones uterinas son predominantemente antegrados, propagándose desde el fondo al extremo cervical del útero. Este patrón de contractilidad es instrumental para el vacío avanzado de contenido uterino (menstruo). En esta fase del ciclo menstrual, las contracciones uterinas típicamente se perciben por la persona femenina y pueden presentar una replica en miniatura de las contracciones expulsivas del parto. En ocasiones, estas contracciones uterinas pueden volverse tan dolorosas e interferir por lo tanto con rutinas diarias, requiriendo quizá medicamentos y/o tiempo de descanso de las obligaciones diarias regulares. Tales contracciones dolorosas se llaman dismenorrea. i . .^fc^gfeSáa^ La fase folicular posterior se caracteriza por contracciones retrogradas de manera predominante (de la cerviz al útero). Juegan un papel en el transporte rápido de esperma desde el área cervical al extremo distante de los tubos en donde tiene lugar la fertilización. Las contracciones durante la fase folicular posterior son notoriamente indoloras. La fase luteal se significa por uteroquiesencia inducida por progesterona con posibilidad de contracciones de baja amplitud, bidireccionales que se originan desde ambos extremos del útero y que coinciden en el área media. Estas contracciones bidireccionales pueden ayudar a colocar de manera adecuada el embrión que se está desarrollando en la sección media de la cavidad uterina, en donde la implantación es más probable que tenga lugar. Los estudios recientes han enlazado la endometriosis con patrones disquinéticos de contractilidad uterina durante el ciclo menstrual femenino. Salamanca, A. Beltran, E., Subendometrial Contractility in Menstrual Phase Visualized by Transvaginal Sonography in Patients with Endometriosis. Fértil. Steril., 65:193-95 (1995). La analogía a otras formas de disquinesia de músculo liso (tales como síndrome de intestino irritable) sugiere que la alteración de la contractilidad uterina asociada con endometriosis es de tipo hipercinético. Sanfilippo, J.S., Wakim, NG., Schikler, K.N., Yussman, M.A., Endometriosis in association with uterine anomaly, Am. J. Obstet. Gynecol. 1986; 154:39-43.

De manera específica, las contracciones hipercinéticas uterinas asociadas con endometriosis pueden impedir el vacío antigrado adecuado de flujo menstrual que ocurre normalmente durante la fase folicular inicial del ciclo menstrual. Normalmente, la sangre menstrual se vacía del útero en la dirección de la vagina; sin embargo, las contracciones uterinas anormales pueden provocar que la sangre menstrual salga de manera caótica del útero a través de todas las aberturas, incluyendo los tubos de falopio (debido al entorno de alta presión de la cavidad uterina). Esto resultaría en un incremento en sangrado retrogrado. El sangrado retrogrado sería finalmente uno de los factores que motivan el desarrollo de implantes endometrióticos a través de sembrado directo con desperdicios de tejido endometrial y la activación de una reacción inflamatoria crónica. Aunque se cree que todas las mujeres experimentan algún grado de sangrado retrogrado durante el menstruo (es decir durante el ciclo folicular inicial) al menos algo de tiempo Halme, J., Hammond, M.G., Hulka, J.F., Raj, S.G., Talbert, L.M., Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis, J. Am Ass. Gynecol, Laparoscopists 3 [4 Suppl], S5. 1996. Un estudio reciente mostró que las mujeres que sufren de endometriosis tuvieron más deshechos endometriales que desplegaron una disposición más fuerte a crecimiento en cultivo que el obtenido de mujeres no afectadas por endometriosis. Bulleti, D., Rossi, S., Albbonetti, A., Polli, V., De Ziegler, D., Massonneau, M., et. A , Uterine contractility in patients with endometriosis. J. Am. Ass. Gynecol Laparoscopists 3 [4 Supp.], S5. 1996. Otro estudio mostró un transporte retrogrado más extenso hacia el útero y tubos de agregados de macroalbúmina marcados con Tc-99 (technitium) y colocados en la forma vaginal en mujeres con endometriosis documentada en comparación con mujeres no afectadas. Leyendecker, G., Kunz, G., Wildt, L, Beil D., Deininger H., Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the mechanism if rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility, Hum. Reprod. 1996; 11:1542-51. Además, alteraciones de contracciones retrogradas normales durante el ciclo folicular posterior se observaría que afectan el transporte rápido de esperma y afectan la fertilidad. Esto es debido a que la contractilidad a lo largo del tracto femenino (útero y tubos) parece ser el motor principal que asegura el transporte rápido de esperma desde el área cervical al extremo distante de tubos en donde tiene lugar la fertilización. Los estudios muestran que el esperma se ha encontrado en la cavidad pélvica después de minutos de la relación, bien antes de que pudiera haber bajado hasta ahí por su propia corriente, implicando por lo tanto la contractilidad uterina retrograda en el transporte rápido de esperma. Kunz, G., Beil D., Deininger H., Wildt, L, Leyendecker, G., The dynamics of rapid sperm transport through the female genitalia tract: evidence from vaginal sonography of uterine peristalsis and hysterosalpingoscintigraphy, Hum. Reprod. 1996; 11:627-32. Los agonistas ß-adrenérgicos, incluyendo, por ejemplo, terbutalina, son conocidos por inhibir la contractilidad de músculo liso. La terbutalina y otros agonistas ß-adrenérgicos ejercen sus efectos farmacológicos mediante activación de adenilciclasa, la enzima que cataliza la conversión de adenosinatirfosfato (ATP) a adenosina monofosfato ciclica (cAMP). La activación de adenilciclasa mediante agonistas ß-adrenérgicos incrementa los niveles intracelulares de CAMP. AMP ciclica a la vez reduce la disponibilidad de Ca2+ libre ¡ntracelular el cual se requiera para la activación de cinasa de cadena ligera de miosina, la enzima que fosforila miosina y por lo tanto permite que se combine con actina para formar actomiosina. La falta de Ca2+ resulta en el trastorno de la interacción de actina-miosina, con inhibición resultante de contractilidad de músculo liso. La terbutalina típicamente se utiliza como un bronquiodilatador, y ha sido aprobada, por ejemplo por la administración de Estados Unidos de alimentos y fármacos, para el tratamiento de asma. La terbutalina oral e intravenosa también se ha utilizado como terapias relativamente efectivas para trabajo de pretérmino mediante detención de contracciones o posponiendo el nacimiento. Lyrenas, S., Grahnen, A., Lindberg, B., et. AL, Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. PharmacoL, 29:619-623 (1986); Berg., G., Lindberg C, Ryden G., Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour, Eur. J. Respir. Dis., 65:219-230 (1984). El uso de terbutalina en el tratamiento de dismenorrea se ha documentado. En un estudio, la terbutalina mostró que inhibe la actividad miometrial, incrementa el flujo sanguíneo al útero, y alivia el dolor que ocurre durante las contracciones uterinas que acompañan a la dismenorrea. Akerlund, M., Andersson, K.E., and Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhoea, Br. J. of Obstet. & Gyn, 83(9): 673-78 (1976). Kullander, S., Svanberg, L., Terbutaline Inhalation for Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60:425-27 (1981). Aunque está terapia probó alguna eficacia, el tratamiento no fue suficiente para la mayoría de los pacientes, quienes tuvieron que suplementar con otros medicamentos para adecuar el alivio. Además, el efecto de cada aspersión duró tan poco como una hora. Id. Además, utilizando terbutalina y otros agonistas ß-adrenérgicos para prevención o tratamiento de dismenorrea o parto prematuro sin los efectos laterales que se esperan normalmente se ha descrito en la solicitud de patente de Estados Unidos serie No. 09/145,172. Estos efectos laterales se discuten de manera adicional enseguida. Las desventajas asociadas con el uso terapéutico de agonistas ß-adrenérgicos tales como terbutalina han limitado su utilidad. Por ejemplo, exhiben baja biodisponíbilidad después de administración oral. Aunque se absorben fácilmente, los agonistas ß-adrenérgicos exhiben sulfatación de primer paso extensiva. La biodisponibilidad se ha estimado a únicamente entre 15 y 20%. El consumo de alimento concomitante disminuye adicionalmente la biodisponibilidad por 30% adicional. Bricanyl: Scientific brochure, Astras France Laboratories (1993). Adicionalmente, los usos terapéuticos de terbutalina han producido efectos secundarios adversos significantes en el paciente, como se menciona anteriormente, especialmente con respecto al sistema cardiovascular. Como una amina simpatomimética, la terbutalina puede provocar problemas en pacientes con trastornos cardiovasculares, incluyendo arritmia, insuficiencia coronaría, e hipertensión. La administración intravenosa de terbutalina se ha asociado con palpitaciones y temblores periféricos. Akerlund, M., Andersson, K.F., Ingemarsson, /., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow and Lower Abdominal pain in Women With Primary Dismenorrhea. Br. J. Obstet. GyncoL, 83:673-78 (1976). Además, la terbutalina intravenosa se ha reportado que agrava la diabetes preexistente y cetoacidosis. La terbutalina también puede ser problemática para pacientes con hipertiroidismo, diabetes mellitus, o un historial de convulsiones. Otros eventos adversos incluyen temblores, nerviosidad, velocidad cardiaca incrementada, y mareos. Efectos laterales adversos menos frecuentes incluyen dolores de cabezas, mareos, vómitos, nausea, sudoración, calambres musculares, y cambios de ECG. Por consiguiente, a pesar de su eficacia, tales tratamientos son con frecuencia contraindicados debido a las consecuencias adversas potenciales, excepto cuando se administran como se discute en la solicitud de patente de Estados Unidos serie No. 09/145,172, citada anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista ß-adrenérgico para el propósito de tratar endometriosis o infertilidad, o para mejorar fertilidad; y (ii) un vehículo bioadhesivo aceptable farmacéuticamente. La presente invención también se refiere a un método para tratar endometriosis o infertilidad, o para mejorar la fertilidad, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un agonista ß-adrenérgico y un vehículo bioadhesivo aceptable farmacéuticamente localmente a la mucosa vaginal de una paciente en necesidad del mismo. La presente invención también se refiere a un método para tratar endometriosis o infertilidad, o para mejorar la fertilidad, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un agonista ß-adrenérgico sin producir niveles de sangre perjudiciales del agonista ß-adrenérgico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Mejorar la fertilidad" incluye, sin limitación, incrementar la velocidad de concepción o la fertilidad en un sujeto hembra.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad que se requiere para producir el efecto deseado. "Tratamiento de endometriosis" se refiere a: (i) evitar endometriosis en un sujeto hembra que puede estar predispuesta a endometriosis pero que aún no se le ha diagnosticado; (ii) inhibir endometriosis, es decir, detener su desarrollo; y/o (iii) aliviar endometriosis, es decir, provocar su regresión. "Tratamiento de infertilidad" incluye, sin limitación, aliviar la infertilidad, incrementar la velocidad de concepción, o mejorar la fertilidad en un sujeto hembra con fertilidad disminuida o desbalanceada o con infertilidad reconocida. "Paciente" se refiere a una persona que está bajo cuidado o tratamiento médico. "Mucosa vaginal" se refiere a la membrana mucosa vaginal.

Composición farmacéutica de la presente invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista ß-adrenérgico para el propósito de tratar endometriosis, tratar fertilidad y/o mejorar la fertilidad; y (ii) un vehículo bioadhesivo aceptable farmacéuticamente, que produce eficacia sin niveles de sangre perjudiciales del agonista ß-adrenérgico.

Los agonistas ß-adrenérgico incluyen, sin limitación, terbutalina, ritodrina, ¡soxsuprina, fenoterol, salbutanol, hexoprenalina, metaprotenerol, bitolterol, y pirbuterol. Preferiblemente, el agonista ß-adrenérgico es terbutalina. La fórmula química de terbutalina es 5-[2-[(1 ,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-1 ,3-bencenediol. Su fórmula estructural es de la siguiente manera: El mecanismo exacto del efecto del agonista ß-adrenérgico sobre la endometriosis, infertilidad, y fertilidad no se conoce, aunque se piensa generalmente que actúa como un relajante de músculo liso uterino. Se cree que los agonistas ß-adrenérgicos normalizan la actividad uterina hiperactiva/discinetica sin alterar los patrones contráctiles adecuados que ocurren normalmente durante el ciclo menstrual. Al normalizar las contracciones uterinas disfuncionales, el agonista ß-adrenérgico se espera que disminuya la inflamación pélvica y el dolor disminuyendo el sangrado retrogrado el cual se piensa que contribuye al desarrollo de endometriosis. El efecto del agonista ß-adrenérgico sobre el sangrado retrogrado se puede medir monitoreando los niveles de CA-125 (antígeno de cáncer-125). Normalmente, los niveles de CA-125 se incrementan durante la menstruación; í « ^aati^"''8* sin embargo, este incremento es aún más pronunciado en el caso de endometriosis. Los agonistas ß-adrenérgicos se cree que reducen el incremento en niveles de CA-125 durante la menstruación. Se anticipa además que los agonistas ß-adrenérgicos tratan la infertilidad asociada con endometriosis, incluso cuando la expresión visible de endometriosis es de media a moderada. Aunque el mecanismo exacto de este efecto se desconoce, se espera que normalizando las contracciones retrogradas se mejorará el transporte rápido de esperma desde el área cervical al extremo distante de los tubos en donde la fertilización tiene lugar. El transporte retrogrado a ciclo medio se evidenció mediante visualización de desplazamiento retrogrado (vaginal a tubal) de agregados de macroalbumina marcados Tc-99-, una técnica referida como histerosalpingocintrigrafía (HSS). Adicionalmente, se espera que los agonistas ß-adrenérgicos puedan mejorar la fertilidad, incluso en mujeres con infertilidad no reconocida (es decir, mujeres que tienen únicamente un grado medio de disquinesia uterina, reconocido previamente o no). Aunque el mecanismo exacto de este efecto se desconoce, en mujeres que presentan con disquinesia uterina, se cree que la terbutalina mejorará la contractilidad uterina, mejorando por lo tanto el transporte rápido de esperma desde el área cervical al extremo distante de los tubos en donde la fertilización tiene lugar. Se espera además que cualquiera de estas indicaciones se pueda lograr mientras se evitan los niveles de sangre perjudicial que se esperan normalmente del agonista ß-adrenérgico.

Además, los agonistas ß-adrenérgicos ofrecen una ventaja sobre los tratamientos clásicos de endometriosis en que no bloquean la ovulación. Un vehículo bioadhesivo aceptable farmacéuticamente es un polímero de ácido policarboxílico entrelazado bioadhesivo, inflamable al agua, insoluble en agua. El uso de tal vehículo bioadhesivo de polímero de ácido policarboxílico en combinación con agonista ß-adrenérgico ofrece varias ventajas sobre el uso del agonista ß-adrenérgico solo o con otras formulaciones. Con la administración, tal vehículo bioadhesivo provee una liberación controlada y prolongada de un agonista ß-adrenérgico a través de la mucosa vaginal. Liberando el agonista ß-adrenérgico directamente y localmente a través de la mucosa vaginal, una concentración relativamente reducida pero enfocada de un agonista ß-adrenérgico se administra. Por lo tanto, la concentración sistémica de agonistas ß-adrenérgicos se reduce, resultando en una disminución en muchos de los efectos laterales significantes asociados con trayectorias de metabolismo de primer paso. Además, el vehículo bioadhesivo puede estar presente en cualquier forma aceptable farmacéuticamente, incluyendo un gel, una crema, una tableta, una pildora, una cápsula, un supositorio, una película, o cualquiera otra forma aceptable farmacéuticamente que se adherirá a la mucosa vaginal. Debido a la calidad bioadhesiva de la presente invención evita que el agonista ß-adrenérgico se diluya o se enjuague, el agonista ß- adrenérgico se puede administrar de manera efectiva, incluso durante la menstruación. La formulación del sistema de suministro de fármaco básico de la presente invención, el bioadhesivo, la formulación de polímero de ácido policarboxílico entralazado inflamable en agua, insoluble en agua al cual se añade el agonista ß-adrenérgico, se describe en general en la patente de E. U. A. No. 4,615,697 a Robinson (de aquí en adelante "la patente '697"), que está incorporada a la presente por referencia. Al menos 80% de los monómeros de los cuales el polímero está compuesto deben contener al menos una funcionalidad carboxilo. El agente de entrelazamiento debe estar presente a tal cantidad como para proveer una bioadhesivo suficiente e insolubilidad en agua. Estas características permiten que el sistema permanezca adherido a las superficies epiteliales objetivo durante un tiempo suficiente para permitir que la dosificación deseada tenga lugar. Este nivel de bioadhesión se logra normalmente cuando el agente de entrelazamiento está presente a 0.1 a 6.0 por ciento en peso del polímero. Más preferiblemente, el agente de entrelazamiento está presente a 1.0 a 2.0 por ciento en peso del polímero. Los agentes de entrelazamiento adecuados incluyen, entre otros, divinilglicol, divinilbenceno, N,N-dialilacrilamida, 3,4-dihidroxi-1 ,5-hexadien,2,5-dimetil-1 ,5-hexadien y otros agentes similares. Las resistencias adhesivas se pueden medir mediante tensiomeros de superficie disponibles comercialmente.

Un polímero preferido para utilizarse en la presente es policarbofilo. Polycarbophil U.S.P. está disponible comercialmente de B.F. Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, OH, bajo el nombre comercial NOVEONT-AA1. Porlicarbofilo es un ácido poliacrílico que está entrelazado con divinilglicol. The United States Pharmacopeia, 1995 edition, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, at pages 1240-41. El policarbofilo se ha utilizado en otros sistemas de suministro de fármaco. Por ejemplo, policarbofilo es un ingrediente principal en el humectante vaginal Replens®. También se ha utilizado como una base para composiciones con otras sustancias activas tales como progesterona (Crinone®) (consultar la patente de E. U. A. No. 5,543,150) y Nonoxynol-9 (Advantage-S®) (ver patente de E. U. A. No. 5,667,492). Otros polímeros bioadhesivos útiles que se pueden utilizar en la composición de la invención se mencionan en la patente '697. Por ejemplo, estos incluyen polímeros de ácido poliacrílico entrelazados con 3,4-dihidroxi-1 ,5-hexadien, y polímeros de ácido polimetacrílico entrelazados con divinilbenceno. Estos polímeros no se deben utilizar en su forma de sal debido a que esto disminuiría su capacidad bioadhesiva. Estos polímeros de bioadhesivos se pueden preparar mediante técnicas de polimerización de radical libre convencionales conocidas para el experto en la técnica, es decir, utilizando iniciadores tales como peróxido de benzoilo y azobisisobutironitrilo. Los métodos ilustrativos para preparar bioadhesivos útiles también se describen en la patente de '697.

Adicionalmente, cualquiera o más de los adhesivos que se enseñan en la patente '697 se puede mezclar con el polímero de entrelazamiento en la formulación para una máxima eficacia del sistema de suministro de fármaco o para la comodidad del paciente. Tales aditivos pueden incluir, entre otros, lubricantes, agentes plastificadores, conservadores, formadores de gel, formadores de tableta, formadores de pildoras, formadores de supositorios, formadores de película, formadores de crema, agentes de desintegración, recubrimientos, aglutinantes, vehículos, agentes de color, agentes de control de sabor, agentes de control de olor, humectantes, agentes de control de viscosidad, y agentes de ajuste de pH. La presente invención contempla otros aditivos conocidos para el experto en la técnica. Una modalidad preferida de la composición de la invención, COL-2301 , comprende los siguientes ingredientes: CUADRO 1 COL-2301 Los ingredientes individuales de COL-2301 son bien conocidos y están disponibles fácilmente de proveedores conocidos en la industria. El metilparabeno y el ácido sórbico son conservadores, los cuales pueden estar sustituidos por cualquier otro conservador conocido, tal como ácido benzoico o ácido propiónico. El carbómero 934P es un formador de gel, el cual se puede sustituir por otros formadores de gel incluyendo, pero no limitados a, carbómero 974, carbómero 980, metilcelulosa o propilcelulosa. l^^¿?¿i¿2j^ La glicerina es un humectante; los humectantes alternos incluyen, por ejemplo, propilenglicol y dipropilenglicol. La parafina líquida ligera es un emoliente; las alternativas incluyen, por ejemplo, aceites, tales como aceite mineral, aceite de cacahuate, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, o aceite de maíz. El hidróxido de sodio es una base fuerte que se utiliza para propósitos de controlar el nivel de pH; otras bases que se utilizan comúnmente para ese propósito se pueden sustituir en su lugar. LABRAFIL(R) M2130 es un agente opcional que provee lubricación y actúa como un blanqueador para la composición. Se pueden utilizar otros lubricantes y/o blanqueadores conocidos como un sustituto. La preparación general implica la hidratación de los polímeros, mezclar por separado la fase de polímero (ingredientes solubles en agua) y la fase de aceite (ingredientes solubles en aceite), calentando y mezclando las dos fases, y homogenización de la mezcla. Como un ejemplo, la fase de polímero se puede preparar disolviendo ácido sórbico y metilparabeno en agua purificada (la cual debe contener aproximadamente 3% de volumen en exceso para compensar las pérdidas en evaporación), preferiblemente a 75o-78°C. la mezcla se enfria entonces generalmente a temperatura ambiente, y el policarbofilo y Carbómero 934P se añaden a la mezcla. Los polímeros se hidratan mezclando durante varias horas, generalmente aproximadamente 2-3 horas hasta que se obtiene una mezcla de polímero uniforme, suave, homogénea, libre de grumos, tipo gel. Cuando los polímeros están completamente hidratados, el agonista ß-adrenérgico se añade y se mezcla, hasta que se obtiene una suspensión homogénea. La fase de aceite se prepara generalmente fusionando juntos LABRAFIL(R) M2130, glicerina, y parafina líquida ligera, y calentando la mezcla a aproximadamente 75 a 78°C. La mezcla se enfría entonces a aproximadamente 60°C. La fase de polímero, descrita anteriormente, se calienta mientras tanto a aproximadamente la misma temperatura. La fase de polímero se añade entonces a la fase de aceite caliente. Las dos fases se mezclan profundamente, produciendo un producto uniforme, cremoso blanco. Se añade hidróxido de sodio, como sea necesario, para producir un pH de aproximadamente 2.5 a 4.5, generalmente de aproximadamente 4. Después de que la mezcla se enfría, es des-aereada. Como será evidente para los expertos en la técnica, la composición puede variar para afectar ciertas propiedades. Por ejemplo, la concentración del polímero bioadhesivo se puede ajustar para proveer una mayor o menor bioadhesión. la viscosidad se puede variar variando el pH o cambiando la concentración del polímero o formador de gel. Las concentraciones relativas de los aceites comparadas con el agua pueden variar para modular la velocidad de liberación de la terbutalina del sistema de suministro de fármaco. El pH también se puede variar como sea adecuado para afectar la velocidad de liberación o la bioadhesividad de la formulación. Otra modalidad preferida de la composición farmacéutica de la presente invención se expone en el Cuadro 2.

CUADRO 2 Tableta de Terbutalina de 2 mg 10 15 Otra modalidad preferida de la composición farmacéutica de la presente invención se expone en el Cuadro 3. "11?? ? li?ltfli-M-i i CUADRO 3 Tableta de terbutalina de 4 mg 10 15 El estearato de magnesio y el talco son lubricantes; las alternativas incluyen estearato de calcio, o ácido esteárico. El dióxido de silicio es un deslizante; las alternativas incluyen sílice coloidal, o celulosa. 20 Hidroxipropilmetilcelulosa es un aglutinante; las alternativas incluyen metilcelulosa, carboximetílcelulosa, almidón, glucosa, lactosa, o gelatina. ^..^a-^ i^,.

La lactosa se utiliza como diluyente; las alternativas incluyen manitol, celulosa microcristalina, azúcar comprimible, o dihidrato de fosfato de dicalcio. El almidón de maíz es un desintegrante; las alternativas incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma de guar, o agar. Un método actualmente preferido para fabricar tales tabletas bioadhesivas implica tres pasos como se describe enseguida: 1.- Primer paso: fabricación del material granulado. Hidroxipropilcelulosa 15 000(=HPMC 15 000) se mezcla con almidón de maíz y lactosa y en el caso de un ingrediente activo no sensible a la humedad el activo se añade. La mezcla se humedece con una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa 5 (=HPMC 5) y se amasa/granula. El material granulado se seca en un horno bajo aire tibio (50°C) hasta que el contenido de humedad es de menos de 2.5%. El material granulado se rompe con un granulador oscilatorio de tamiz de acero inoxidable de tamaño de malla de 1000 µm. 2.- Segundo paso: fabricación de la mezcla para tabletas. Talco, dióxido de silicio, estearato de magnesio, y para un ingrediente activo sensible a la humedad, el ingrediente activo se añade. Todos se tamizan a través de una máquina tamizadora que tiene un tamaño de abertura de 500 µm y después se transfieren a un mezclador de caída libre.

Adición del material granulado del paso 1 , seguido por el policarbofilo, Carbómero 934P y lactosa. El todo se mezcla hasta que esté homogéneo. 3.- Tercer paso: formación de tabletas. La mezcla para tabletas se comprime en tabletas por medio de una máquina de formación de tabletas giratoria equipada con punzones de 9mm planos sobre el lado superior y curvos (r = 9mm) sobre el lado inferior ambos con borde biselado. Las tabletas son despolveadas y empacadas. Como se describe anteriormente, un ingrediente activo que no es sensible a la humedad se añade preferiblemente durante la fabricación del material granulado. Sin embargo, de manera alternativa, el ingrediente activo se puede añadir durante el segundo paso después de que el material granulado se seca y se tamiza. Además, como se apreciará por un experto en la técnica, este segundo método se prefiere en particular cuando el ingrediente activo es sensible a la humedad. En un procedimiento de fabricación actualmente preferido, el ingrediente activo se protege preferiblemente de la humedad. Una granulación en húmedo se hace de lactosa, almidón de maíz y HPMC. Testosterona, policarbofilo, Carbómero 934P, talco y estearato de magnesio se añaden secos a la composición final. Adicionalmente, como se apreciará por un experto en la técnica que sigue las enseñanzas de la presente solicitud, los materiales de construcción se pueden variar para optimizar las características deseadas de la tableta. Por ejemplo, disminuyendo progresivamente la cantidad de lactosa y almidón de maíz e incrementando progresivamente la cantidad de Carbómero 934P, la cantidad de tiempo que se requiere para hidratar una tableta se incrementa de manera progresiva.

Métodos de la presente invención. La presente invención contempla un método para tratamiento de endometriosis, tratamiento de fertilidad, y/o mejorar la fertilidad que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un agonista ß-adrenérgico y un vehículo bioadhesivo aceptable farmacéuticamente localmente a la mucosa vagnal de una paciente en necesidad del mismo. Estos métodos también se pueden practicar mientras se evitan los niveles sanguíneos perjudiciales que normalmente se esperan del agonista ß-adrenérgico. La ruta de administración vaginal con la formulación específica del polímero bioadhesivo que se explica anteriormente es ventajosa debido a que evita el primer paso de metabolismo hepático, el cual es típicamente significante para agonistas ß-adrenérgicos que se administran oralmente. De manera reciente, este efecto preferencial o FIRST UTERINE PASS EFFECT® (Efecto de Primer Paso Uterino) se ha confirmado con progesterona marcada [3H] o terbutalina en un modelo de perfusión uterina humana in vitro (ex vivo). Por consiguiente, la administración vaginal de dicha formulación resultará en concentraciones terapéuticas de agonista ß-adrenérgico en las ^¡ü^^ concentraciones uterinas y sistémicas suficientemente bajas para evitar reacciones adversas. Preferiblemente, aproximadamente 0.5 g a 2.5 g de la composición de la invención se administran vaginalmente. Más preferiblemente, aproximadamente 1 g a 1.5 g de la composición se administran vaginalmente. Adicionalmente, la cantidad de agonista ß-adrenérgico contemplada para la presente invención es preferiblemente de menos de 1 mg a aproximadamente 8 mg, y más preferiblemente aproximadamente 2 mg a 4 mg. Las dosificaciones de más de 8 mg generalmente no se recomiendan debido a los efectos secundaros que acompañan a dichos niveles. La composición se administra preferiblemente una vez cada 12 a 96 horas. Para administración vaginal, la composición de la invención permanece adherida a las superficies epiteliales durante un período de al menos aproximadamente veinticuatro a cuarenta y ocho horas. Para determinar si es que la composición permanece adherida, se mide el pH vaginal. Debido a que la composición de la invención actúa como un agente regulador de pH en una escala de pH de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 4.5, las mediciones de pH en esta escala, y preferiblemente a pH de 4.0, deben indicar la presencia continua de la composición de la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la presente están incorporadas a la presente por referencia. Se pueden hacer •-*"-" Jftt»** variaciones razonables a la presente, tales como aquellas que se ocurrirían a un experto en la técnica, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. _ , ^ _ ^ , ^ , , , ,. ,, . -TT ?f nffllfa

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista ß-adrenérgico para el propósito de tratar endometriosis o infertilidad, o para el propósito de mejorar la fertilidad,, y (ii) un vehículo bioadhesivo aceptable farmacéuticamente.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agonista ß-adrenérgico es terbutalina.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el vehículo bioadhesivo es un polímero de ácido policarboxílico entrelazado ¡nsoluble en agua pero hinchable en agua.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la concentración de terbutalina es de menos de 0.1 % a aproximadamente 0.4% en peso/peso.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el polímero es policarbofilo.

6.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista ß-adrenérgico para el propósito de tratar endometriosis o infertilidad, o para el propósito de mejorar la fertilidad, mientras evita los niveles sanguíneos perjudiciales de dicho agonista ß-adrenérgico.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el agonista ß-adrenérgico es terbutalina, y la composición está formulada para administrarse en una dosificación de aproximadamente 0.5 a 2.5 g, lo cual suministra menos de 1 mg a aproximadamente 8 mg de terbutalina.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente un polímero de ácido policarboxílico entrelazado insoluble en agua pero hinchable en agua, bioadhesivo.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el polímero es policarbofilo.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la composición está formulada para administrarse en una dosificación de aproximadamente 1.0 a 1.5 g, lo cual suministra menos de 2 mg a aproximadamente 4 mg de terbutalina.

11.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 o 9, caracterizada además porque el agonista se utiliza para tratar endometriosis.

12.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 o 9, caracterizada además porque el agonista se utiliza para tratar infertilidad o para mejorar la fertilidad.

13.- El uso de un agonista ß-adrenérgico y un vehículo bioadhesivo aceptable farmacéuticamente en la fabricación de un medicamento para tratamiento de endometriosis, en el cual el medicamento es administrable a la mucosa vaginal.

14.- El uso de un agonista ß-adrenérgico y un vehículo bioadhesivo aceptable farmacéuticamente en la fabricación de un medicamento para tratamiento de infertilidad, en el cual el medicamento es administrable a la mucosa vaginal.

15.- El uso de un agonista ß-adrenérgico y un vehículo bioadhesivo aceptable farmacéuticamente en la fabricación de un medicamento para incrementar la fertilidad, en el cual el medicamento es administrable a la mucosa vaginal.

16.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en el cual el agonista ß-adrenérgico es terbutalina.

17.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 en el cual el medicamento está formulado para suministrar de menos de 1 mg a 8 mg del agonista ß-adrenérgico por dosis.

18.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17 en el cual el vehículo bioadhesivo comprende un polímero de ácido policarboxílíco entrelazado insoluble en agua pero hinchable en agua.

19.- El uso como se reclama en la reivindicación 16 en donde la concentración de terbutalina es de menos de 0.1% a aproximadamente 0.4% en peso/peso.

20.- El uso como se reclama en la reivindicación 16 en donde el polímero es policarbofilo.

21.- El uso como se reclama en la reivindicación 19 en donde el medicamento está formulado para ser administrable a una dosificación de 5 aproximadamente 1.0 a 1.5 g, lo cual suministra de menos de 2 mg a aproximadamente 4 mg de terbutalina.

22.- El uso como se reclama en la reivindicación 20 o 21 en donde el medicamento es administrable cada 12 a 96 horas.

23.- El uso como se reclama en la reivindicación 20 o 21 en 10 donde el medicamento es administrable dos veces a la semana.

24.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23 en donde el medicamento evita niveles de sangre perjudiciales del agonista ß-adrenérgico.

25.- El uso como se reclama en cualquiera de las 15 reivindicaciones 13 a 24 en donde el medicamento se presenta en forma de tableta. Vnrn iffíi-riWllil-MfWiiiiilr-- *" . «. ;..» -* . . . . ¡^ . ». • .. . « ta, .-?-**~~.>