MXPA00002448A - Una composicion farmaceutica para el tratamiento de dismenorrea y parto prematuro - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición que comprende un agonista beta-adrenérgico en un vehículo bioadhesivo. De preferencia, la composición comprende terbutalina en policarbofil. La presente invención enseña adicionalmente la administración local de un agonista beta-adrenérgico, para el propósito de tratar o prevenir dismenorrea o parto prematuro. La utilización proporciona suficientes niveles locales del fármaco, para proporcionar eficacia terapéutica, pero elimina muchos eventos adversos indeseados.

Description

UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE DISMENORREA Y PARTO PREMATURO Campo de la Invención La invención se refiere a una composición farmacéutica y a su administración local para el propósito de tratar o prevenir dismenorrea o parto prematuro. Antecedentes de la Invención Tanto la dismenorrea como el parto prematuro afectan a números significativos de mujeres americanas; sin embargo, todavia faltan regímenes de tratamientos para ambas condiciones. La dismenorrea, los cólicos menstruales, afecta en promedio a más del 50 por ciento de las mujeres, y da como resultado un frecuente ausentismo o pérdida de actividad Andersch, B, Milsom, I . , An Epidemiologic study of young women wi th dysmenorrhea, A . J. O. G. 144 : 655-60 (1982) . Las mujeres * jóvenes reportan una incidencia un poco más alta de dismenorrea que el promedio, siendo las estimaciones del 67 por ciento al 72 por ciento. Harlow, S . D. , Parck M. , A . longi tudinal study of risk factores for the occurrence, duration and severi ty of menstrual cramps in a cohort of college women, Br. J. Obstet .

Gynaecol . , 103 : 1134 -42 (1996) . Del 15 al 7 por ciento de las mujeres han reportado un severo dolor. Id. En los Estados Unidos solamente, una estimación de 140 millones de horas de trabajo y de escuela se pierden al año debido a esta condición Klein, J. R . , Li tt, I. F. , Epidemiology of adolescent dysmenorrhea , Pediatrics . 68 : 6661 -64 (1981) . Aproximadamente el 42 por ciento de las estudiantes universitarias de los Estados Unidos entre las edades de 17 y 19 años, se han tenido que ausentar de sus actividades diarias cuando menos una vez, debido a la dismenorrea Id. Aproximadamente el 15 por ciento de mujeres jóvenes tienen de 1 a 3 días de incapacidad cada mes, y la dismenorrea es la principal causa de ausentismo escolar de corto plazo entre las mujeres adolescentes. Id. Esta enfermedad, con su regularidad constante, da como resultado notables pérdidas sociales, educativas, y económicas en este país . La dismenorrea consiste en cólicos uterinos dolorosos, y con frecuencia está acompañada por síntomas asociados, incluyendo nausea, vómito, diarrea, y dolores de la parte inferior de la espalda. Los tratamientos para dismenorrea actualmente se enfocan en el uso de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) . Estos fármacos incluyen, por ejemplo, naproxeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, y meclofena-mato sódico. También, algunas mujeres utilizan anticonceptivos orales en el tratamiento de dismenorrea. A pesar del hecho de que estos dos regímenes se pueden utilizar juntos, no se han eliminado los problemas recurrentes de la dismenorrea para muchas muj eres . De una manera específica, los cólicos uterinos dolorosos asociados con la dismenorrea probablemente son desencadenados por la vasopresina y por la mayor producción de prostaglandinas. El método de tratamiento actual, con fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, bloquea la producción de prostaglandina, y actúa como un aliviador de dolor. Aunque este método de tratamiento es efectivo en algunas mujeres, y disminuye los síntomas en otras mujeres, los investigadores se han preguntado si el bloqueo del proceso dismenorreico en una etapa más temprana proporcionaría un tratamiento más efectivo en la prevención de los cólicos uterinos. Aunque no se ha establecido formalmente ningún enlace, algunos investigadores creen que la dismenorrea no tratada puede tener un papel en la génesis de condiciones clínicas tan serias como la endometriosis. Los estudios recientes han demostrado que la endometriosis está asociada con patrones discinéticos de contracciones uterinas en el tiempo de la menstruación. Salamanca, A . , Bel tran, E . , Subendometrial Contractili ty in Menstrual Phase Visualized by Transvaginal Sonography in Patients wi th Endometriosis . Fértil , Steril, 65 : 193 -95 (1995) . Adicionalmente, los síntomas de la dismenorrea con frecuencia pueden enmascarar la enfermedad más seria de la endometriosis. Los síntomas de la dismenorrea se presentan con frecuencia en mujeres con endometriosis durante casi 10 años en promedio antes del diagnóstico laparoscópico de esta última enfermedad. Hadfield, R . , Mardon, H. , Barlow, D. , Kennedy, S. , Delay in the Diagnosis of Endometriosis : A Survey of Women from the U. S.A . and U. K. Human Reprod. , 11 : 878 -80 (1996) . El parto prematuro también afecta a un número significativo de mujeres en los Estados Unidos. El parto antes de término se define como el parto antes de 30 semanas de gestación. Este fenómeno complica del 8 al 10 por ciento de los nacimientos en los Estados Unidos, y es una causa principal de morbidez y mortalidad neonatal. Lockwood, C. J. , The diagnosis of PTL and the prediction of pretezrm delivery, Clinical Obstetrics and Gynecology, Pi tkin, R.M. , Scott, J. R . (edi tores) , 38 : 675-678 (1995) . De hecho, el parto prematuro ocasiona el 75 por ciento de muertes perinatales en este país.

McCombs, J. t Update on Tocolytic Therapy, Annals of Pharmacot-herapy, 29 : 515-522 (1995) . Los bebés prematuros también tienen un mayor riesgo de otras condiciones serias, incluyendo síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad de membrana hyalina, hemorragia intraventricular intracraneal, enterocolitis necrotizante, sepsis, y tienen una mayor incidencia de parálisis cerebral. Id. Actualmente, la prevención del parto prematuro se enfoca en el diagnóstico temprano del parto prematuro inminente en mujeres con membranas intactas. El tratamiento de elección son las sustancias tocolíticas orales, o los relajantes uterinos. Las sustancias tocolíticas incluyen compuestos progestacionales, agonistas ß-adrenérgicos, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, agonistas de calcio, oxitocina, o agonistas de vasopresina, y abridores del canal de potasio. De éstos, los más ampliamente utilizados son los agonistas ß-adrenérgicos, tales como terbutalina y ritodrina. Sin embargo, se debe observar que, de los agonistas ß-adrenérgicos, solamente la ritodrina está aprobada por la F.D.A. para utilizarse en el parto prematuro. Otros agonistas ß-adrenérgicos, tales como terbutalina, están aprobados para otras condiciones (por ejemplo, asma), pero han sido utilizados por los practicantes en el tratamiento de parto prematuro. Sin embargo, debido a que estos fármacos se dan oralmente, el tratamiento está acompañado por serios efectos secundarios. La investigación ha fracasado para producir un agonista ß-adrenérgico que sea selectivo para los receptores del útero, y que en consecuencia, carezca de algunos de los eventos adversos más serios . La terbutalina es un agonista ß-adrenérgico. Su fórmula química es 5- [2 -[ (1 , 1-dimetiletil) amino] -1-hidroxietil] -1, 3-bencenodiol . La fórmula empírica de la terbutalina es C12H19N03. Su peso molecular es de 225.29. Su fórmula estructural es como sigue: La terbutalina, como un agonista ß-adrenérgico, se ha utilizado primordialmente como un broncodilatador . Los agonistas ß-adrenérgicos ejercen sus efectos farmacológicos mediante la activación de la ciclasa de adenilo, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosi-na (ATP) hasta el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) . La activación de la ciclasa de adenilo por los agonistas ß-adrenérgicos, incrementa los niveles intracelulares de monofosfato de adenocina cíclico. El monofosfato de adenocina cíclico a su vez reduce la disponibilidad de Ca2+ libre intracelular, que se requiere para la activación de la cinasa de cadena ligera de miosina, la enzima que fosforila la miosina, y de esta manera le permite combinarse con actina para formar actomiosina. La falta de Ca2+ da como resultado la interrupción de la interacción de actina-miosina, con la inhibición resul-tante de contractilidad del músculo liso. Debido a sus efectos directos sobre la contractilidad del músculo liso, los agonistas ß-adrenérgicos, tales como terbutalina, pueden ser una terapia efectiva tanto para dismenorrea como para parto prematuro . De hecho, se ha utilizado terbutalina oral e intravenosa como una terapia razonablemente efectiva para el parto prematuro. Los estudios han demostrado que como una terapia oral o IV, puede detener las contracciones o posponer el parto. Lyrenas, S, Grahnen, A . , Lindberg, B . , y colaboradores, Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin . Pharmacol , 29 : 619- 623 (1986) . Berg. G. , Lindberg, C. , Ryden G. , Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour, Eur. J. Respir. Dis . , 65 : 219-230 (1984) . Los eventos adversos pueden presentar problemas significativos en el tratamiento de parto prematuro con terbutalina, y se describen adicionalmente más adelante. Unos cuantos estudios también documentan el uso de terbutalina en el tratamiento de dismenorrea. En un estudio, el tratamiento con terbutalina IV inhibió la actividad miome-trial, incrementó el flujo sanguíneo hacia el útero, y alivió el dolor que se presentaba durante las contracciones uterinas que acompañaban a la dismenorrea. Akerlund, M. , Andersson, K. E. , and Ingemarsson, E. , Effects of Terbutaline on Myometiral Activi ty, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women wi th Primary Dysmenorrhoea , Br. J. of Obs tet . & Gyn . , 83 (9) : 673 - 78 (1976) . Se han evaluado los inhaladores de terbutalina para el tratamiento de dismenorrea. Kullander, S. , Svanberg, L. , Terbutaline Inhalation for Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea, Acta Obstet . Gynecol . Scand. , 60 : 425-27 (1981) . Esta terapia proporcionó alguna eficacia; sin embargo, el tratamiento no fue suficiente para la mayoría de las pacientes, quienes tuvieron que complementar con otros medicamentos para un alivio adecuado. Además, el efecto de cada rocío duraba tan poco como 1 hora. Id. Otro agonista ß-adrenérgico, salambutol, mostró alivio del dolor al adminis-trarse intravenosamente. Lalos, Ol , Joelsson, I. , Effect of Salbutamol on the Non-Pregnant Human Uterus In Vivo, Acta Obstet . Gynecol . Scand . , 60 : 349-52 (1981) . Sin embargo, varios problemas con la administración, y los efectos adversos, impedían a las mujeres afectadas por dismenorrea y parto prematuro, sacar una ventaja completa de esta terapia. Primero, los agonistas ß -adrenérgicos, tales como terbutalina, tienen una baja disponibilidad después de su administración oral. Estos productos farmacéuticos son bien absorbidos, pero tienen un extensa sulfatación en la primera pasada. La biodisponibilidad se ha estimado entre el 15 y el 20 por ciento. La ingestión de alimento concomitante disminuye adicionalmente la biodisponibilidad por un 30 por ciento adicional. Bricanyl : Scientific brochure, Astra France Laboratories (1993) . Segundo, los efectos adversos limitan de una manera significativa la utilidad actual de la terbutalina en el tratamiento de parto prematuro y dismenorrea. La transferencia placentaria de los agonistas ß-adrenérgicos, tales como terbutalina, es relativamente rápida; por consiguiente, se observan efectos adversos en el feto y en el neonato, mientras que se trata el parto prematuro utilizando la administración oral. Morgan, D. J. , Clinical Pharmacokinetics of ß-Agonists, Clin. Pharmacokin . , 18 : 270-294 (1990) . Por consiguiente, cuando se trata parto prematuro, los efectos adversos pueden afectar no solamente a la mujer, sino también a su hijo. Los eventos adversos más serios son de una índole cardiovascular. La administración intravenosa de terbutalina se ha asociado con palpitaciones y temblores periféricos. Akerlund, M. , Andersson, K. F. , Ingemarsson, I. , Effects of Terbutaline on Myometrial Activi ty, Uterine Blood Flow and Lower Abdominal Pain in Women Wi th Primary Dysmenorrhea . Br. J. Obstet . Gyncol, 83 : 673 - 78 (1976) . Como una amina simpatomimé-tica, la terbutalina puede ocasionar problemas en las pacientes con desórdenes cardiovasculares (incluyendo arritmia, insufi-ciencia coronaria, e hipertensión) , así como con las pacientes con hipertiroidismo, diabetes mellitus, o una historia de ataques. Se han reportado reacciones adversas significativas en seguida de la administración de terbutalina a las mujeres en trabajo de parto, incluyendo edema pulmonar e hipoglicemia en la madre y/o en el hijo neonato. También se ha reportado que la terbutalina intravenosa agrava la diabetes preexistente y la cetoacidosis. Otros eventos adversos incluyen: temblores, nerviosismo, ritmo cardíaco incrementado, palpitaciones, y desvanecimiento. Los efectos adversos menos frecuentes incluyen dolores de cabeza, somnolencia, vómito, náusea, sudoración, calambres musculares, y cambios del ECG. Estos efectos adversos han precluido el uso de ß-agonistas, tales como terbutalina, para prevenir o tratar dismenorrea, debido a que se considera una condición benigna o no amenazante. Akerlund, M. , Andersson, K. E. , and Ingemarsson, E. , Effects of Terbutaline on Myometiral Activi ty, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women wi th Primary Dysmenorrhoea , Br. J. of Obstet . & Gyn. , 83 (9) . - 673 - 78 (1976) . Además, los riesgos implicados han limitado el uso de estas sustancias farmacéuticas en el tratamiento de parto a pretérmi-no y parto prematuro, debido a que los beneficios se deben equilibrar cuidadosamente contra la seriedad de los eventos adversos involucrados . En un intento por resolver la severidad de los eventos adversos involucrados, los investigadores han estado tratando de identificar otro medio efectivo para administrar el fármaco que disminuya el riesgo implicado. Se sabe que la terbutalina se puede administrar directamente al útero, dando como resultado concentraciones locales preferenciales, compa-rándose con las concentraciones en las circulación periférica.

Kullander y colaboradores , estudiaron la correlación entre las concentraciones uterinas y en sangre de terbutalina después de insertar un anillo polimérico impregnado con terbutalina (sulfato de terbutalina al 10 por ciento en un anillo vaginal de 5 gramos) , terbutalina en un gel de celulosa (0.1 miligramos en 1 mililitro de gel de celulosa) , o un anillo de placebo en una paciente 24 horas antes de la histerectomía. Kullander, S. , Svanberg, L . , On resorption and the effect of vaginally administered terbutaline in women wi th premature labor. Acta . Obstet . Gynecol . Scand. , 64 : 613 -16 (1985) . Sin embargo, los métodos seguidos en esta referencia tienen distintos inconvenientes. El gel de celulosa soluble en agua utilizado puede deslavarse, y el uso de un anillo polimérico puede ser incómodo y desagradable para la mujer, y por lo tanto, ambos son distintivamente inconvenientes. Otros compuestos farmacéuticos con eventos adversos problemáticos se han administrado con éxito localmente. El vehículo bioadhesivo de la presente invención se ha utilizado en otros sistemas de suministro de fármacos, aunque con diferentes resultados que en la presente invención. Por ejemplo, el policarbofil es un ingrediente principal en el humectante vaginal ReplensR. También se ha utilizado como una base para composiciones con otras sustancias activas, tales como progesterona (CrinoneR) (ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,543,150), y el Nonoxynol-9 (Advantage-S) (ver Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,667,492) . Adicionalmente es importante que las composiciones farmacéuticas no interfieran con todas las contracciones y la homeostasis de la menstruación. Debido a que la sangre menstrual no se coagula, las contracciones normales regularizadas son útiles para detener el sangrado. Si no hay contracciones, entonces la paciente puede no dejar de sangrar, y puede tener hemorragia. Por consiguiente, es un objeto de la invención interferir con las contracciones discinéticas que ocasionan dismenorrea, sin detener las contracciones enteramente. Sumario de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista ß-adrenérgico, junto con un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable, y la administración local de un agonista ß-adrenérgico, para el propósito de tratar o prevenir la dismenorrea o el parto prematuro. La utilización de esta composición y el método de tratamiento, proporciona suficientes niveles locales del fármaco para proporcionar una eficacia terapéutica, pero elimina muchos eventos adversos indeseados . Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra los niveles de terbutalina en suero en un estudio de una sola dosis. Las dosis fueron de 4 miligramos, 2 miligramos, y 1 miligramo. El gel de terbutalina se administró transvaginalmente una vez. La Figura 2 ilustra los niveles de terbutalina en suero en un estudio de múltiples dosis. Las dosis fueron de 4 miligramos, 2 miligramos, y 1 miligramo. El gel de terbutalina se administró transvaginalmente una vez al día durante 6 días. La Figura 3 ilustra los niveles de terbutalina en suero en un estudio de una sola dosis. La dosis dada fue de 8 miligramos. El gel de terbutalina se administró transvaginal-mente una vez. La Figura 4 ilustra los niveles de terbutalina en suero en un estudio de múltiples dosis. La dosis dada fue de 8 miligramos. El gel de terbutalina se administró transvaginalmente una vez al día durante 6 días . La Figura 5 ilustra los ritmos cardíacos promedio en un estudio de una sola dosis. Las dosis fueron de 8 miligramos, 4 miligramos, 2 miligramos, y 1 miligramo. El gel de terbutalina se administró transvaginalmente una vez. La Figura 6 ilustra los ritmos cardíacos promedio en un estudio de múltiples dosis. Las dosis fueron de 8 miligramos, 4 miligramos, 2 miligramos, y 1 miligramo. El gel de terbutalina se administró transvaginalmente una vez al día durante 6 días . La Figura 7 ilustra el influjo de terbutalina miometrial en un modelo de perfusión uterina ex vivo .

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista ß-adrenérgico, junto con un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable. De preferencia, se utiliza terbutalina como el agonista ß-adrenérgico. La presente invención de preferencia comprende un agonista adrenérgico específicos de ß2. Otros agonistas ß-adrenérgicos aceptables incluyen ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol , bitolterol, y pirbuterol. La invención comprende un relajante del músculo liso uterino tanto para mujeres embarazadas como no embarazadas, y se ha diseñado específicamente para administración vaginal. El vehículo bioadhesivo, que puede estar en una formulación de gel, contiene una base de policarbofil diseñada para dar una liberación controlada y prolongada de terbutalina, u otro agonista ß -adrenérgico, a través de la mucosa vaginal. Esta vía de administración elimina los problemas del metabolismo de la primera pasada. El suministro directo al útero permite bajar las concentraciones sistémicas del fármaco. Estas dos propiedades ayudan a evitar muchos eventos adversos significativos . La presente invención se refiere adicionalmente a un método para prevenir o tratar dismenorrea, el cual comprende administrar la composición vaginalmente . De una manera adicional, la presente invención incluye un método para prevenir o tratar parto prematuro, el cual comprende administrar la composición vaginalmente. De una manera más preferible, en la prevención o el tratamiento de ambas condiciones, se administran de 1 a 1.5 gramos de la composición; aunque las cantidades aceptables de la composición que se deben administrar incluyen de 0.5 a 2.5 gramos. La composición administrada puede contener entre 1 hasta menos de aproximadamente 8 miligramos de terbutalina por dosis, conteniendo de preferencia de 1 a 4 miligramos, y conteniendo más preferiblemente de 2 a 4 miligramos. Sin embargo, no se recomiendan dosificaciones de 8 ó más miligramos, debido a que se pueden observar efectos secundarios en algunas personas a esos niveles. La composición se puede administrar cada 12 a 48 horas, pero de preferencia se administra cada 24 horas. La composición se puede administrar durante la dismenorrea, o incluyendo opcionalmente uno o más días antes del establecimiento anticipado de la dismenorrea. De una manera similar, la composición se puede administrar durante el parto prematuro, o para prevenir el establecimiento de un parto prematuro anticipado. La presente invención comprende un régimen de dosificación y una manera de tratar la dismenorrea. En la práctica de la invención, una paciente no necesita esperar hasta el establecimiento de la menstruación y hasta la presen-tación de dolor para iniciar el tratamiento. La presente invención comprende la administración de la composición tan pronto como la paciente se dé cuenta de que se está acercando al establecimiento de la menstruación, por ejemplo dentro de un día o dos. Este método de administración se basa en los datos farmacocinéticos que se encuentran más adelante, e impide que se presente el proceso de las contracciones discinéticas, en lugar de tratarlas una vez que se hayan iniciado las contracciones . Otro aspecto importante de la invención es que la formulación relajante del útero puede corregir la dismenorrea y sus contracciones discinéticas, sin interferir con las contracciones normales y el sangrado durante la menstruación. La dismenorrea parece involucrar contracciones discinéticas, que son erráticas y anormales. Esto contrasta con otras teorías de que la dismenorrea comprende exclusivamente un incremento en « la amplitud y frecuencia de la contracción. Los inventores creen que, en la dismenorrea, cambia la naturaleza de las contracciones, de modo que no solamente hay contracciones antégradas (del fondo a la cervix) , sino que también hay contracciones retrógradas (de la cervix al fondo) , y fibrila-ciones no funcionales. La composición de la presente invención parece proporcionar alivio por medio de una acción selectiva sobre las contracciones discinéticas, sin impedir las contracciones normales regularizadas necesarias para la menstruación.

La formulación de suministro de fármaco específica seleccionada y utilizada en los ejemplos que se encuentran más adelante, comprende una formulación de polímero de ácido policarboxílico reticulado, en general descrita en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,615,697 de Robinson (posteriormente en la presente "la patente '697") , que se incorpora a la presente como referencia. En general, cuando menos aproximadamente el 80 por ciento de los monómeros del polímero en esta formulación debe contener cuando menos una funcionalidad de carboxilo. La sustancia reticulante debe estar presente en una cantidad tal que proporcione suficiente bioadhesión para permitir que el sistema permanezca unido a las superficies epiteliales objetivo durante un tiempo suficiente para permitir que tenga lugar la dosificación deseada. Para administración vaginal, tal como en los ejemplos que se encuentran más adelante, de preferencia la formulación permanece unida a las superficies epiteliales durante un período de cuando menos aproximadamente 24 a 48 horas. Estos resultados se pueden medir clínicamente durante diferentes períodos de tiempo, probando las muestras de la vagina para determinar la reducción en el pH debida a la presencia continua del polímero. Este nivel preferido de bioadhesión normalmente se obtiene cuando está presente la sustancia reticulante de aproximadamente el 0.1 al 6.0 por ciento en peso del polímero, prefiriéndose más de aproximadamente el 1.0 al 2.0 por ciento en peso, siempre que resulte el nivel de bioadhesión apropiado. La bioadhesión también se puede medir mediante tensiómetros superficiales comercialmente disponibles utilizados para medir la resistencia adhesiva. La formulación polimérica se puede ajustar para controlar la velocidad de liberación del agonista ß -adrenérgico, tal como terbutalina, variando la cantidad de sustancia reticulante en el polímero. Las sustancias reticulantes adecuadas incluyen divinilglicol, divinilbenceno, N,N-dialila-crilamida, 3 , 4 -dihidroxi- 1, 5 -hexadieno, 2 , 5-dimetil-l, 5-hexadieno, y sustancias similares. Un polímero preferido para utilizarse en esta formulación es Policarbofil, U.S.P., que está comercialmente disponible en B.F. Goodrich Speciality Polymers de Cleveland, OH, bajo el nombre comercial NOVEONR-AAl . La United States Pharmacopeia, edición de 1995, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, en las páginas 1240-41, indica que el policarbofil es un ácido poliacrílico, reticulado con divinilglicol . Otros polímeros bioadhesivos útiles que se pueden utilizar en esta formulación de sistema de suministro de fármacos, se mencionan en la patente '697. Por ejemplo, éstos incluyen polímeros de ácido poliacrílico reticulados con, por ejemplo, 3 , 4-dihidroxi, 1, 5 -hexadieno, y polímeros de ácido polimetacrílico reticulados con, por ejemplo, divinilbenceno.

Normalmente, estos polímeros no se utilizarían en su forma de sal, debido a que ésta reduciría su capacidad bioadhe-siva. Estos polímeros bioadhesivos se pueden preparar mediante técnicas de polimerización de radicales libres convencionales, utilizando iniciadores tales como peróxido de benzoílo, azobisisobutironitrilo, y similares. Las preparaciones de ejemplo de los bioadhesivos útiles se proporcionan en la patente '697. La formulación bioadhesiva puede estar en la forma de un gel, crema, tableta, pildora, cápsula, supositorio, película, o cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable que se adhiera a la mucosa y que no se deslave fácilmente. Se describen diferentes formulaciones adicionalmente en la patente '697, la cual se incorpora a la presente como referencia. Adicionalmente, los aditivos enseñados en la patente '697 se pueden mezclar con el polímero reticulado en la formulación para una eficacia máxima o deseada del sistema de suministro, o para la comodidad de la paciente. Estos aditivos incluyen, por ejemplo, lubricantes, sustancias plastificantes, conservadores, formadores de gel, formadores de tabletas, formadores de pildoras, formadores de supositorios, formadores de película, formadores de crema, sustancias desintegrantes, recubrimientos, aglutinantes, vehículos, sustancias colorantes, sustancias de control de sabor y/u olor, humectantes, sustan-cias controladoras de viscosidad, sustancias de ajuste del pH, y sustancias similares. La preparación específica (COL-2301) utilizada en los estudios descritos en los ejemplos consiste en los siguientes ingredientes .

Tabla 1: Composiciones Preferidas El ácido sórbico es un conservador, que puede ser sustituido por cualquier otro conservador aprobado, tal como ácido benzoico ó ácido propiónico. El carbómero es un formador de gel, de preferencia Carbopol 934P, pero puede ser sustituido por otros formadores de gel, incluyendo, pero no limitándose a, Carbómero 974P, Carbómero 980, metilcelulosa, o propilcelulosa.

LABRAFILRM2130 e s una sustancia lubricante/blanqueadora para proporcionar lubricación y agregar color al gel; se pueden utilizar alternativas, y se puede dejar totalmente fuera el coloreo. La glicerina es un humectante; los humectantes alternativos incluyen, por ejemplo, propilenglicol o dipropilenglicol . La preparación de la formulación involucra la hidratación de los polímeros, la mezcla separada de los ingredientes solubles en agua (la "fase polimérica") y los ingredientes solubles en aceite (la "fase oleosa") , el calentamiento y la mezcla de las dos fases, y la homogeneización de la mezcla. Todos los ingredientes en COL-2301 son bien conocidos y están fácilmente disponibles con los proveedores conocidos en la industria. La fase polimérica se puede preparar en general mezclando el agua (con aproximadamente un volumen excesivo del 3 por ciento de agua para tomar en cuenta las pérdidas por evaporación), ácido sórbico, y metilparabeno entre sí. Esta mezcla se calienta a 75°C. La solución se enfría, generalmente a la temperatura ambiente, y luego se agregan el policarbofil y el Carbómero. Los polímeros se hidratan mezclando durante varias horas, en general de aproximadamente 2 a 3 horas, hasta que se obtenga una mezcla polimérica de tipo de gel uniforme, suave, homogénea, sin grumos. Cuando se hidratan completamente los polímeros, se agrega la terbutalina y se mezcla, hasta que se obtenga una suspensión homogénea. La fase oleosa se prepara en general fundiendo juntos el LABRAFILR M2130, glicerina, y la parafina líquida ligera, calentando de 75°C a 78°C. La mezcla se enfría a aproximadamente 60°C, mientras que la fase polimérica se calienta a aproximadamente la misma temperatura. Luego se agrega la fase polimérica a la fase oleosa calentada. Las dos fases se mezclan completamente, produciendo un producto blanco cremoso uniforme. Se agrega hidróxido de sodio, según sea necesario, para producir un pH de aproximadamente 2.5 a 4.5, generalmente de aproximadamente 4. Cuando se enfría la mezcla, se deaerea. Como podrá ser visto por los expertos en la materia, la composición de la formulación se puede variar para afectar ciertas propiedades de la formulación. Por ejemplo, se puede ajustar la concentración del polímero bioadhesivo para proporcionar una mayor o menor bioadhesión. La viscosidad se puede variar mediante la variación del pH, o cambiando la concentración del polímero o formador de gel. Las concentraciones relativas de los aceites, comparándose con el agua, se pueden variar para modular la velocidad de liberación de la terbutalina a partir del sistema de suministro del fármaco. El pH también se puede variar según sea apropiado para afectar la velocidad de liberación o la bioadhesividad de la formulación. Uno de los aspectos sorprendentes, pero importantes, de la presente formulación, es que permite que se administre el fármaco efectivamente, inclusive durante la menstruación. Las cualidades bioadhesivas particulares impiden que la composición se diluya o se deslave, como se esperaría con otras preparacio-nes bioadhesivas. Esta característica incrementa la utilidad de la presente formulación. Adicionalmente, a la luz de la información dada a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,543,150, ahora parece que esta formulación bioadhesiva puede proporcionar una administración vaginal local de diferentes fármacos, para producir niveles locales significativos del fármaco, mientras que se mantienen los niveles en suero suficientemente bajos para evitar la mayoría de los efectos secundarios indeseados. Fue un resultado sorprendente que esta formulación sirve como un vehículo aceptable para dos ingredientes activos diferentes - progesterona, y ahora terbutalina. Ahora, dada su flexibilidad demostrada y su rango de eficacia, es razonable esperar que la formulación bioadhesiva funcione con otros ingredientes activos también. EJEMPLOS Ejemplo 1: Los Parámetros Farmacocinéticos de la Composición de Terbutalina, un Estudio de una Sola Dosis El objetivo de este estudio fue evaluar los parámetros farmacocinéticos de la composición de terbutalina y policarbofil enseguida de un régimen de una sola dosis, comparando las concentraciones progresivamente crecientes. Este estudio de marca abierta se condujo en 10 voluntarias femeninas sanas con una edad promedio de 25 + SD (Desviación Estándar) de 3.93 años. Este estudio consistió en un período de selección de 30 días, y un período de tratamiento de 24 horas, con una evaluación de seguimiento conducida dos días después de la administración de la dosis final. El fármaco se administró transvaginalmente a las 9:00 a.m. Se observó un período de deslavado de cuando menos 1 semana entre cada una de las cuatro dosis del fármaco. A todas las personas se les dió una pildora estro-progestativa, para asegurar que todas las participantes en el estudio estuvieran en el mismo punto de su ciclo menstrual. Se inició su dosificación en los días 7 a 10 de su ingestión de la pildora para el estudio de una sola dosis. Se obtuvieron concentraciones de terbutalina en suero de las muestras de sangre recolectadas antes de la dosificación en las mañanas del tratamiento, a intervalos frecuentes durante las 24 horas iniciales después de la dosis (0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 horas) y a las 48 horas después de la dosis. Las concentraciones de terbutalina en suero se determinaron utilizando cromatografía en gases-espectrometría de masas. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando los datos de concentración-tiempo para cada persona enseguida de la ingestión de la última dosis del fármaco de la investigación en la mañana del día 6 del estudio. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: área debajo de la curva de concentración de fármaco-tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo t (AUC0.t) . En donde t es el tiempo de la última concentración medible; concentración pico del fármaco (Cmax) ; tiempo hasta la concentración pico del fármaco (tmax) ; concentración de estado continuo del fármaco (Css) ; y vida media de eliminación (t1/2) . Las diez personas realizaron el estudio para las concentraciones del 0.1 por ciento, el 0.2 por ciento, y el 0.4 por ciento (peso/peso) . Por cada dosis, el establecimiento de las concentraciones de terbutalina en suero se presentó de 1 a 2 horas. (Ver la Figura 1 y la Tabla 2 que muestran las concentraciones de terbutalina para cada dosis probada) . Las concentraciones de terbutalina se incrementaron lentamente, alcanzando Cmax después de 13 a 14 horas, y después permanecieron constantes (estado continuo) durante 24 horas, con una concentración de estado continuo promedio (Css) de aproximadamente 300 picogramos/mililitro con la concentración del 0.4 por ciento . Las concentraciones todavía fueron detectables durante hasta 48 horas (promedio + SEM (Error Estándar del Promedio) de 113.11 + 32.25 picogramos/mililitro para la concentración del 0.4 por ciento) . La absorción de terbutalina exhibió una farmacocinética dependiente de la dosis, como fue reflejado por el incremento en los valores AUC0_48 (ver la Tabla 2 y la Figura 1) con los incrementos en la dosificación de terbutalina. Las estimaciones de t12 promedio variaron de 18 a 29 horas de acuerdo con la dosis administrada, y excedieron notoriamente la t1/2 medida después de la administración de terbutalina mediante las vías intravenosa o subcutánea, como se había encontrado en la técnica anterior. TABLA 2: Estudio de una Sola Dosis, Parámetros Farmacocinéticos Ejemplo 2: Los parámetros farmacocinéticos de la composición de terbutalina, un estudio de múltiples dosis. El estudio de múltiples dosis fue un estudio de marca abierta conducido en 12 voluntarias femeninas sanas con una edad promedio ± SD de 25 ± 4.13 años. La dosis utilizada en este estudio fue del 0.4 por ciento. Este estudio consistió en un período de selección de 30 días, un período de tratamiento de 6 días, y un seguimiento de 2 días. El fármaco se administró transvaginalmente una vez al día a las 9:00 a.m. A todas las personas se les dió una pildora estro-progestativa, para asegurar que todas las participantes en el estudio estuvieran en el mismo lugar en su ciclo menstrual. Se empezaron a dosificar en el día 13 a 16 con su pildora para el estudio de múltiples dosis. Las concentraciones de terbutalina en suero se obtuvieron a partir de muestras de sangre recolectadas antes de la dosificación en las mañanas del tratamiento, a intervalos frecuentes durante las 24 horas iniciales después de la dosis (0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, y 24 horas), y a las 48 horas después de la dosis. también se obtuvieron muestras justo antes de cada administración, y a intervalos regulares después de la última dosis (0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, y 24 horas) . Las concentraciones de terbutalina en suero se determinaron utilizando cromatografía en gases-espectrometría de masas. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando los datos de concentración-tiempo para cada persona enseguida de la ingestión de la última dosis del fármaco de investigación en la mañana del día 6 del estudio. Se calcula-ron los siguientes parámetros farmacocinéticos: área debajo de la curva de concentración-tiempo del fármaco, desde el tiempo 0 hasta el tiempo t (AUC0_t) , en donde t es el tiempo de la última concentración medible; concentración pico del fármaco (cma) i tiempo hasta la concentración pico del fármaco (tmax) ; concentración de estado continuo del fármaco (Css) ; y vida media de eliminación (t1/2) . Once personas realizaron el estudio, retirándose una persona del estudio debido a lipotimia que se presentó justo antes de la administración de la primera dosis, y que recurrió 30 minutos después de la primera dosis. Los parámetros farmacocinéticos se presentan en la Figura 2 y en la Tabla 3. C,^ se alcanzó después de aproximadamente 9 horas (477 +, 259 pícogramos/mililitro) en el día 1, y se multiplicó por aproximadamente el doble en el día 6. Más aun, permaneció bien debajo del umbral conocido susceptible de desencadenar eventos sistémicos adversos, tales como taquicardia y temblor, reportándose este último en aproximadamente 3,000-3500 picogramos/mililitro. La concentración de estado continuo de terbutalina se alcanzó después de la primera dosis (promedio +. SEM: 287 +. 96 picogramos/mililitro) . La Css promedio fue de 10 a 15 veces menor que las concentraciones terapéuticas de terbutalina para la terapia intravenosa para parto a pretérmino descrita en la técnica anterior. Ver Lyrenas, S, Grahnen A, Lindberg B . y colaboradores, , Pharmacokinetics of Terbutaline During Preg-nancy, Eur, J. Clin . Pharmacol , 29 : 619-23 (1986) . La compara-ción de la AUC0_24 para los días 1 y 6 reveló un incremento del doble. Las estimaciones de t1/2 promedio fueron de 51 horas en el día 6.

TABLA 3: Estudio de Múltiples Dosis, Parámetros Farmacocinéticos Ejemplo 3: Una Comparación de Dosis Ambos estudios de una sola dosis y de múltiples dosis descritos en los ejemplos anteriores, también evaluaron la concentración del 0.8 por ciento en peso/peso. La edad promedio +. SD para los estudios de una sola dosis y de múltiples dosis en la dosis de 0.8 por ciento, fue de 26 + 3.42 y de 26 + 4.12, respectivamente. En las siguientes Tablas 4 y 5 se muestran los parámetros farmacocinéticos del estudio. TABLA 4: Estudio de una Sola Dosis, Parámetros Farmacocinéticos TABLA 5: Estudio de Múltiples Dosis, Parámetros Farmacocinéticos Como se puede ver en las Figuras 3 y 4 , los niveles de terbutalina en suero en ambos casos no alcanzaron los niveles conocidos para toxicidad (3,000 picogramos/mililitro), ni lo hicieron inclusive las concentraciones terapéuticas para otras condiciones tales como asma (1,600 picogramos/mililitro) . Sin embargo, un número de pacientes en el estudio (40 por ciento) experimentaron efectos secundarios, tales como taquicardia, en esta dosis. La presentación de eventos adversos en esta dosis fue un resultado inesperado de la invención, debido a que nuevamente, los niveles en suero no alcanzaron los niveles conocidos para toxicidad. Esta dosis puede ser un método para practicar la invención, pero ciertamente no es la modalidad más preferida.

Ejemplo 4: Modelo humano de Perfusión Uterina Ex Vivo Este modelo verifica el suministro directo preferencial de terbutalina desde la vagina hasta el útero. En este estudio, los úteros obtenidos de mujeres que se sometieron a histerectomías para enfermedades benignas, se conectaron inmediatamente con un sistema de perfusión de órganos, en donde se mantuvieron constantes la temperatura, la concentración de C02, la presión arterial uterina, y el flujo. Se abrió un modelo de perfusión sin recirculación. Se analizó la transferencia directa de terbutalina desde la vagina hasta el útero mediante la aplicación de una mezcla de [3H] terbutalina tritiada y terbutalina no marcada al cuello del tejido vaginal que permaneció unido a la cervix después de la histerectomía. Solamente se utilizó terbutalina tritiada para el análisis de autorradiografía de las secciones del tejido uterino. Los experimentos se interrumpieron a intervalos de tiempo predeterminados después de las aplicaciones vaginales (3 a 12 horas) . Al final del período de perfusión, se midió la radioactividad de 3H y 14C en muestras endometriales y miometriales . El agua tritiada y el 1C-dextrano ayudaron a determinar que la extensión del transporte no específico de la vagina al útero (debido a fugas del sistema) fue menor del 10 por ciento. En la Figura 7 más adelante, se muestra la extracción miometrial de terbutalina y su flujo de salida venoso correspondiente durante las perfusiones uterinas de 12 horas. La 3H-terbutalina empezó a recuperarse en el efluente venoso uterino durante las primeras 3 horas . El flujo de terbutalina fue máximo en las 6 a -9 a horas, y luego disminuyó durante hasta 48 horas de perfusión. El flujo de terbutalina en el efluente venoso uterino es el reflejo de la terbutalina que sale del órgano. La acumulación de terbutalina tritiada fue máxima en el miometrio a las 12 horas de la perfusión. (Promedio + SD de 18.40 + 3.40 nanogra-mos/100 miligramos de tejido) , y disminuyó lentamente. Todavía quedó una acumulación significativa de 3H-terbutalina a las 48 horas de la perfusión, estando presente el 20 por ciento de la concentración original . Estos datos demuestran que también se presenta un FIRST UTERINE PASS EFFECTR (EFECTO DE UNA PRIMERA PASADA UTERINA) cuando se suministra la terbutalina vaginalmente. La naturaleza del ingrediente activo, y el sistema de suministro bioadhesivo utilizado de la presente invención, parecen inclusive ser responsables de un suministro más demorado y prolongado de gel de terbutalina vaginal, que aquél descrito para la progesterona vaginal. Realmente, es inesperado que la máxima concentración miometrial de terbutalina se presentó más tarde que aquella para progesterona. Además, es notorio que la terbutalina en el miometrio demostró durar más de 48 horas después de una sola aplicación vaginal . El gel de terbutalina vaginal alcanza altas concentraciones miometriales de terbuta-lina en relación con sus bajas concentraciones sistémicas, y en consecuencia, maximiza los efectos relajantes del útero, y minimiza los efectos sistémicos adversos. Cualquiera y todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva indican el nivel de experiencia de los expertos en la materia a la que pertenece esta invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente se incorporan a la presente como referencia hasta el mismo grado como si cada publicación o solicitud de patente individual fuera específica e individualmente indicada como incorporada como referencia. Se pueden hacer variaciones razonables, tales como aquéllas que pensaría un experto en este campo, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (21)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista ß-adrenérgico, junto con un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo bioadhesivo comprende un polímero carboxílico reticulado.
2. 2. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque la agonista ß-adrenérgico es terbutalina.
3. 3. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración de terbutalina es del 0.1 al 0.4 por ciento en peso/peso.
4. 4. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero es policarbofil .
5. 5. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 4, caracterizada porque el agonista ß-adrenérgico es terbutalina, y la composición se prepara de tal manera que una dosificación de aproximadamente 1 a 1.5 gramos de la composición suministre de aproximadamente 1 a 4 miligra-mos de terbutalina.
6. 6. Un método para prevenir o tratar dismenorrea, el cual comprende administrar vaginalmente a una huésped que lo necesite, la composición farmacéutica de la reivindicación 1.
7. 7. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 6, caracterizado porque el agonista ß-adrenérgico es terbutalina, y la dosificación de la composición administrada contiene de 1 a 4 miligramos de terbutalina.
8. 8. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 6, caracterizado porque la composición se administra cada doce a 48 horas durante la dismenorrea.
9. 9. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 6, caracterizado porque la composición se administra cada 24 horas durante la dismenorrea.
10. 10. Un método para prevenir o tratar parto prematu-ro, el cual comprende administrar la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1 vaginalmente, en una cantidad terapéuticamente efectiva.
11. 11. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizado porque el agonista ß-adrenér-gico es terbutalina, y la dosificación de la composición administrada contiene de 1 a 4 miligramos de terbutalina.
12. 12. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizado porque la composición se administra cada 12 a 48 horas para prevenir o tratar parto prematuro.
13. 13. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizado porque la composición se administra cada 24 horas, para prevenir o tratar parto prematu ro .
14. 14. Una composición farmacéutica para administración vaginal de una sustancia de tratamiento, para lograr una eficacia local sin niveles perjudiciales en sangre de la sustancia de tratamiento, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia de tratamiento, junto con policarbofil.
15. 15. Un método para administrar vaginalmente la composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, en una cantidad terapéuticamente efectiva, en donde la sustancia de tratamiento no es progesterona ni una sustancia para una enfermedad anti-sexualmente transmitida.
16. 16. Una composición farmacéutica para la administración vaginal de una sustancia de tratamiento durante la menstruación, la cual comprende policarbofil y una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia de tratamiento, en donde la sustancia de tratamiento no es progesterona ni una sustancia para una enfermedad anti-sexualmente transmitida.
17. 17. El uso de un agonista ß -adrenérgico, junto con un vehículo polimérico carboxílico reticulado bioadhesivo, para la preparación de una composición farmacéutica para la preven-ción o el tratamiento de dismenorrea o parto prematuro.
18. 18. El uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 17, caracterizado porque el agonista ß-adrenérgico es terbutalina.
19. 19. El uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizado porque el polímero carboxílico reticulado es policarbofil.
20. 20. El uso.de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizado porque una dosificación de la composición contiene de 1 a 4 miligramos de terbutalina.
21. 21. El uso de una sustancia de tratamiento, junto con un vehículo polimérico carboxílico reticulado bioadhesivo, para la preparación de una composición farmacéutica vaginal, para un tratamiento local efectivo sin niveles perjudiciales en sangre, en donde la sustancia de tratamiento no es progesterona ni una sustancia para enfermedades anti-sexualmente transmitidas .