TWI274589B - Porous drug matrices and methods of manufacture thereof - Google Patents
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Description
1274589 A7 B7 五、發明說明(1 ) 發明之背景說明 本發明大致上係有關藥物的配方製造,特別是低水 溶性的藥物,及更詳細地係有關用以配方製造該藥物以增 進其溶解速率之方法。 θ 一藥物之生物可取得性,將受限於投藥之後該藥物 於含水體液中之不良的溶解作用。因此,對於快速地達到 治療上有效的藥物濃度而言,該速率限制步驟係關鍵的。 用以非經腸投予溶解度不佳的藥物之習知方法,包 括使用大量體積的含水稀釋劑、增溶劑、清潔劑、非水溶 劑或非生理pH值之溶液。然而,該等配方可增加藥物組 成物之糸統毒性,或損及投樂位址的身體組織。
例如,派克里泰索(paclitaxel)係一種已顯示具有細胞 毒性與抗腫瘤活性之天然產物。雖然派克里泰索(paclitaxel) 毋庸置疑地以極大的治療潛力著稱,但就作為一治療劑而 言其具有若干與病患相關的缺點。該等缺點係部份源自於 其於水中非常低的溶解度,而使其難以提供一適宜的劑型 。因為派克里泰索(paclitaxel)的水溶性差,目前通過(美 國R品藥物管理局)的臨床配方係包含於%%聚氧乙稀繁 麻油(CREMOPHOR EL™)與50%無水酒精中之6毫克/毫升 的派克里泰索(paclitaxel)溶液。Am_ J· H〇sp. Pharm.第 48 期弟1520-24頁(1991年)。在一些案例中,當cremOPHORTM 與派克里泰索(paclitaxel)合併投藥之同時發生嚴重的反應 ’包括過敏性反應,以補償其低水溶性。因為對於商品化 派克里泰索(paclitaxel)配方產生過敏性反應以及派克里泰 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(2 ) 索(paclitaxel)於血中沈澱之可能性之結果,該配方必須以 數小時的期間注入。此外,在注入之前,病人必須以類固 醇及抗組織胺劑預先治療。鑑於與CRE]V[〇ph〇RTM有關的 過破性反應、派克里泰索(paclitaxel)作為一抗贅生物劑之 越來越肯定的潛力、以及派克里泰索(paclitaxel)&須以數 小時的期間注入之不利性,仍需要開發能以大丸注入方式 投藥之改良的派克里泰索(paclitaxel)配方。相同地,以大 丸/主入方式投予多赛泰索(docetaxel)亦為有利的,而取代 目刖所貫施之以藥物於1 〇〇〇/〇縮聚山梨醇油酸酯8〇中之溶 解液注入的方式。 用以非經腸投予溶解度不佳的藥物之其他方法,係 著重於藥物本身的物理形式。因為一藥物顆粒之溶解速率 係與其在投藥位址或吸收位址可與含水介質接觸之表面積 直接相關,已開發出用以製備毫微顆粒形式的藥物之方法 ,以試圖最大化藥物的表面積,如授予De Castr〇之美國 專利第5,534,270號與授予Wong之美國專利第5,587,143號 中所述者。然而,特別在吸附於或塗附於顆粒上之表面改 性劑不存在下,因耄微顆粒凝聚或附聚之傾向,而難以製 造亳微顆粒或使其維持於一安定的形式。更進一步,典型 地用於毫微化作用之礙磨或濕式研磨技術,係非所欲的, 因,、單批之處理即需耗時數日,碾磨或研磨方法規模之擴 大可能困難及/或昂貴,該方法可能很難以無菌的方式進 行,及難以避免碾磨介質流出而進入該產物。 其他用以增進溶解速率之努力,係著重於將藥物以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 297公釐)
i : ---------訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I274589 A7 -------____ 五、發明說明(3 ) 一水溶性或生物可分解性基質中的分散體之方式傳送,該 基貝典型地為聚合性微粒的形式。例如,據報導藉由將地 塞米松(dexamethasone)截留於以喷霧乾燥作用製成的殼聚 糖锨球中,而增進該藥物的溶解速率等人於、τ· ρ·
Pharma Sciences第 5(3)期第 202_207 頁(1995 年)乙文)。類 似地,其他人曾報導藉由將溶解度不佳的藥物粉末與一水 溶性明膠混合,而增進溶解速率,該明膠之作用係使得該 藥物的表面變成親水性的(Imai等人於;pharm pharmac〇1 第42期第615-619頁(1990年)乙文)。 相關的努力亦朝向形成低溶解度藥物的較大型、多 孔狀基質。例如,R0lan_Paeratakul於於J % 第78(11)期第964-967頁(1989年)之,,水不溶性藥物之球形 附♦物乙文,揭露製備具有至多98%的低溶解度藥物含 量之球狀物,其中該球狀物具有一多孔狀内部結構。然而 ,該大型的球狀物並不適於非經腸投藥,及相較於較小的 粒子而言,該球狀物之表面積較小及溶解速率較慢。 因此,本發明之目標之一係提供用以增進藥物的溶 解速率之組成物,特別是具有低水溶性之藥物,及提供用 以製造該組成物之方法。 本發明之另一目標,係以適於多種投藥路徑包括但 不限於非經腸、黏膜、口腔及局部投藥之一配方,提供能 增進藥物的溶解速率之組成物,特別是具有低水溶性之藥 物’以達成局部、區域或系統效應。 本發明之另一目標,係以適於多種投藥路徑包括但 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) ; ^ ---------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 A7
1274589 五、發明說明(4 ) 不限於非經腸的、黏膜、口腔及局部投藥之一配方,提供 能增進派克里泰索(paclitaxel)的溶解速率之組成物,以達 成局部、區域或系統效應。 本發明之另一目標係派克里泰索(pacHtaxel)或多赛泰 索(docetaxel)之組成物,而毋需目前商品配方中所需的增 溶劑。 本叙月進步之目標係提供組成物,特別是派克里 泰索(paclitaxel)或多賽泰索(d〇cetaxel),而以大丸注入方 式予以投藥而毋需浸潰作用。 發明之概要說明 以一多孔狀基質的形式提供藥物,其中增進當基質 接觸-含水介質時之藥物溶解速率。在—個較佳具=中 ,以一多孔狀基質的形式提供低水溶性的藥物,其於基質 接觸-含水介質時形成微粒。具有低水溶㈣物之多⑽ 基質在接觸—含水介f之際,形成平均直徑介於約0.01至 5微米之間及總表面積大於約…平方公尺/毫升⑽粒。 乾燥的多孔狀基質較佳係為—乾燥粉末形式,其Μ密声
小於或等於1.0克/毫升。 Λ X 在一個較佳具體例中,該藥物為紫杉院。例如 以-多孔狀基質的形式提供派克里泰索(㈣lit叫或b 泰索於基質接觸一含水介質 毫微粒或微粒。 風糸物的 較佳係以一方法製造包含藥物之多孔狀基質 法包括⑴將—藥物溶解於-揮發性溶劑中以形成一藥\勿 本紙張尺度剌巾關家鮮(CNS)A4規格(2K; X 297公釐7 -----r---訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 五、發明說明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 料,⑼將至少-種造孔劑與該藥物溶液結合,以形成 、r 液、、☆懸服液或第二溶液,及(出)自該乳化液、懸服 ^ *液中除去揮發性溶劑與造孔劑,以製得藥物的 乾燥夕孔狀基質。相較於該藥物的非多孔狀基質形式,所 2的f孔狀基質在投藥至—病人之後,具有較快的溶解 、、“。亥w孔劑可為一種與該藥物溶劑不互溶之揮發性液 體丄或為-種揮發性固態化合物,較佳為一種揮發性鹽類 右省&孔剎為一液體’則該劑係與該藥物溶液乳化。若 該造孔劑係為—固體,則該劑係(i财該藥物溶液中;⑼ 溶於-種與該藥物溶劑不互溶之溶劑中,’然後與該藥物溶 液乳化;或㈣以懸浮顆粒的形式懸浮於該藥物溶液中。 選擇性地,可在藥物溶劑或造孔财,或者二者中,添加 親水性賦形劑、潤濕劑及/或張力劑。然後加工處理該造 孔劑於該藥物溶液中之溶液、乳化液㈣服液,以除去續 藥物溶劑與造孔劑,以及除去任—種造孔劑溶劑。在一 ^佳的具體例中’係使用喷霧乾燥作用,選擇性地後續残 著冷;東真空乾燥作用、流化床乾燥作用、或真空乾燥作用 ,以除去該溶劑與造孔劑。 在一個較佳的具體例中,以一含水介質將多孔狀 物基質的微粒重新組成,及以非經腸的方式諸如肌内、 下或#脈内的方式投藥。任擇地,該多孔狀藥物基質能疋 -步以標準的技術製成口服用的旋劑或膠囊或製成直腸检 ^此以用於肺部投藥之一乾燥粉末吸入器予以傳送 混合/加工處理成為用於局部投藥的乳霜或油膏。 &紙張尺度適用中0 ®家標準X 297公17 個 接 藥 皮 進 或
-----r---^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 A7 五、發明說明(6 ) 多孔狀藥物基質配方之一優點,在於其能予以大丸 投藥,反之諸如派克里泰索(paclitaxel)之藥物一般必須予 以浸潰以避免藥物的沈澱作用。藉由避免藥物於活體内的 沈澱作用,該配方能以非經腸、靜脈内、局部、顱内、椎 管内、或若適宜的話直接進入腫瘤中的方式,而予以投藥 。邊配方之另一優點,係能以較少的體積投藥。 在一個具體例中,該基質進一步包括聚乙二醇化賦 形劑’諸如聚乙二醇化磷脂,及該藥物。該聚乙二醇化賦 形劑屏蔽該藥物以免於巨噬細胞之吞噬,該作用延長了藥 物的半衰期或增進其生物可取得性。 圖式之簡要說明 第1圖係非配方製造的潑尼松(prednisone)與多孔狀基 質形式的潑尼松於試管内之溶解速率圖(相對於時間之溶 解的百分比)。 第2圖係非配方製造的灰黃黴素與多孔狀基質形式的 灰頁黴素於试管内之、/谷解速率圖(相對於時間之溶解的百 分比)。 第3圖係非配方製造的硝苯吼啶與多孔狀基質形式的 硝苯吼唆於試管内之溶解速率圖(相對於時間之溶解的百 分比)。 第4圖係非配方製造的甲氧萘丙酸與多孔狀基質形式 的甲氧萘丙酸於試管内之溶解速率圖(相對於時$之溶解 的百分比)。 第5圖係非酉己方製造的派克里泰索(paclitaxei)與多孔 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 訂---------線, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 1274589 A7 五、發明說明( 、土貝^式的派克里泰索(paclitaxd)於試管内之溶解速率 圖(相對於時間之溶解的百分比)。 第6圖係硝苯ϋ比啶的各種多孔狀基質形式於試管内之 溶解速率圖(相對於時間之溶解的百分比)。 第7圖係灰黃黴素的各種多孔狀基質形式於試管内之 溶解速率圖(相對於時間之溶解的百分比)。 第8圖係在靜脈内投予重組的硝苯咄啶之後,相對於 時間之硝苯吼啶血漿濃度圖。 弟9圖顯示包括派克里泰索(paclitaxel)與多賽泰索 (docetaxel)之紫杉烷化合物的化學結構。 發明之詳細說明 藉由將藥物製成一多孔狀基質形式,顯著地增加藥 物可與位於藥物組成物投藥位址的含水的生物體液接觸之 表面積,進而可增進藥物的溶解速率。一種用以製造藥物 之多孔狀基質之方法,其步驟包括(a)將一藥物溶解於一 揮發性洛劑中以形成一藥物溶液,(b)將至少一種造孔劑 與該藥物溶液結合,以形成一乳化液、懸服液或第二溶液 ’及(c)自该乳化液、懸服液或第二溶液中除去揮發性溶 劑與造孔劑,以製得藥物的多孔狀基質。 在一個較佳的具體例中,在分別不需要增溶劑 CREMOPHOR 或縮聚山梨醇油酸酯80之下,提供派克里 泰索(paclitaxel)或多賽泰索(docetaxel)的藥學組成物,其 中該藥學組成物能予以大丸投藥。該組成物係多孔狀乾燥 粉末,其在添加一含水基質之際,形成該藥物的毫微粒與 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) -----l·---訂---------線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(8 ) 微粒之一懸服液。 I·弟物基質組成物 多孔狀藥物基質係至少為藥物重量之⑴冗,較佳 至少約為10%,更加係介於㈣至7()%之間。基質亦可含 有親水性賦形劑諸如水溶性聚合物或糖類、潤濕劑諸如2 面活性劑,以及張力劑。 對於溶解速率而言,藥物基質(藥物粉末)之形式係關 鍵的。該基質必須含有藥物的微粒,其平均直徑較佳介於 約0.01至5微米之間,更佳介於约〇1至5微米之間。在一 個具體例中,該微粒的平均直徑係介於約丨至5微米之間。 典型地為-乾燥粉末形式的多孔狀基質,其内所含有的微 粒之平均總表面積係為〇·5平方公尺/亳升或以上,較佳為 〇·9平方公尺/亳升或以上。微粒的總表面積之數值,可使 用標準的庫爾特計數器(Coulter Counter)之儀器與技術而 予以測定。 。亥某物基貝必須具有充分的孔性,以於接觸一含水 ’丨貝之際產生具有該等參數之微粒。適用於特徵化藥物基 質的孔性之量度為乾燥的多孔狀基質(乾燥粉末)之容積密 度與橫軸向壓力(’’TAP,,)密度,以及乾燥的多孔狀基質之 總表面積(内表面積與外表面積之總和)。TAP密度較佳低 於或等於1·0克/毫升,更佳低於〇,8克/亳升。以密度而予 以特徵化之基質的孔性程度,係提供充分的表面積,以增 進乾燥的多孔狀基質之潤濕作用及增進藥物的溶解作用。 可藉由例如BET表面積分析,而測量多孔狀基質的總表面 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐)
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訂 k
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其他規劃用於此述的組成物中之藥物,包括下列的 藥物類型與實例,以及該等藥物的另類形式諸如另類的鹽 形式、游離酸形式、游離鹼形式及水合物: 也痛劑/解熱劑(如阿斯匹靈、對乙醯胺基酚、異丁苯 丙酸、甲氧萘丙酸鈉、叔丁啡((buprenorphine)、鹽酸丙 氧吩、萘磺酸左旋丙氧吩、鹽酸哏替啶、鹽酸氫化嗎啡酮 、嗎啡、氧可酮、可待因、重酒石酸二氫基可待因、戊唑 星重酒石酸二氫基可待因酮、羥甲左嗎喃、二氟苯水楊酸 、水楊酸三乙醇胺、鹽酸環丁甲羥氫嗎啡、甲滅酸、環丁 甲一每嗎喃、水楊酸膽驗、異丁巴比妥、檸檬酸苯曱苯氧 胺、檸檬酸苯海拉明、甲氧異丁嗉、鹽酸桂麻黃鹼及胺甲 丙二酯); 以-藥(如酮雙苯乙硫酯與特拉鎮納克斯(traxanox)) (如新黴素、鏈黴素、氯黴素、頭孢菌素、胺 苄青黴素、盤尼西林、四環素及昔普拉弗札辛 (ciprofloxacin)); 选-憂•藥(如甲苯噁唑辛、奥潑定(oxypertine)、多慮 平(doxepin)、氣哏氧箪、氣嘬三唑酮、阿米替林 (amitriptyline)、麥譜替林(mapr〇tmne)、苯乙肼、去甲丙 口米嗉、去甲替林(nortriptyline)、反苯環丙胺、氟苯氧丙胺 、丙σ米嗉、雙羥萘酸丙咪嗉、異唑肼、三甲丙咪嗪及); 选糠尿病藥_(如雙縮胍與磺胺尿素衍生物); 1..真_菌劑_(如灰黃黴素、_肯納唾(ketoconazole)、伊 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(11 ) 特肯尼唑(itraconizole)、兩性黴素B、制真菌素及殺念珠 菌素); 抗高血壓劑(如萘氧丙醇胺、苯丙醯苯心安 (propafenone)、氧普林諾羅(oxyprenolol)、石肖苯吼σ定、利 血平(reserpine)、咪噻吩、苯氧苄胺、鹽酸巴吉林(pargyline) 、底宿吼丁(deserpidine)、氯甲苯噻嗉、單硫酸胍乙啶、 長壓定(minoxidil)、利血胺(rescinnamine)、石肖基氫氰酸鈉 、印度蘿芙木、蘿芙西隆(alseroxylon)及紛胺嗤琳); 抗發炎藥(如(非類固醇類)消炎痛(indomethacin)、苯 酮苯丙酸、氟聯苯丙酸、甲氧萘丙酸、異丁苯丙酸、甲氧 萘丙酸、雷米凡納鐘(ramifenazone)、σ比氧°塞嗉、(類固醇 類)可體松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氟嚼米 松(fluazacort)、昔拉科昔博(celecoxib)、羅菲克西伯 (rofecoxib)、脫氫皮错醇及脫氫可的松(prednisone)); 抗贅生物藥(如環磷醯胺、放線菌素、博萊黴素 (bleomycin)、柔紅黴素、阿黴素、表紅黴素、絲裂黴素、 胺基甲葉酸、氟尿嘧啶、羧氯胺鉑、亞硝脲氮芥(BCNU) 、甲基BCNU、順氣胺麵、鬼臼乙叉甙(etoposide)、喜樹 鹼及其衍生物、膽固醇對苯乙酸氮芥、長春鹼、醛基長春 驗、它莫西芬(tamoxifan)、及嚷醯硫烧); 抗焦慮劑(如氯經安定、巴士普龍(buspirone)、環丙 安定(prazepam)、甲胺二氮箪、去甲經基安定(oxazepam) 、氯氮箪二鉀、苯鉀二氮箪、雙羥萘酸羥嗉、鹽酸羥嗉、 三峻安定(alprazolam)、達°辰唆醇、三氟甲安定(halazepam) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------r---訂---------線- 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(12 ) 、氯美札酮(chlormezanone)及靖苯吱海因(dantrolene)); 免疫抑制劑(如環孢多肽(cyclosporine)、石肖基味唾硫 嘌呤、米唑賓(mizorbine)及FK506(泰克羅林姆斯 (tacrolimus))); 抗偏頭痛劑(如麥角胺、萘氧丙醇胺、黏酸甲異辛烯 胺、及二氯醛安替比林); 鎮靜劑/安眠藥(如巴比妥酸鹽類,諸如戊巴比妥、及 速可巴比妥;及苯並二氮雜革,諸如鹽酸氟胺安定、三唑 苯二氮箪及米σ達唾藍(midazolam)); 抗心絞痛劑(如/5 -腎上腺素阻滯劑;辦管道阻滯劑, 諸如确苯吼σ定及硫氮箪酮(diltiazem);及确酸酯類,諸如 硝化甘油、異山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯及赤蘚 醇四硝酸酯); 抗精神病劑(如氟嚷σ定醇、琥珀酸克塞平(loxapine)、 鹽酸克塞平、甲硫噠嗉、鹽酸甲硫噠嗉、胺颯噻噸 (thiothixene)、羥嚷氟丙嗉、癸酸羥嚷氟丙嗉、庚酸羥嚷 氟丙嗉、三氟甲基甲嘬丙基吩噻、氯丙嗉、羥嘬氯丙嗉、 擰檬酸鋰及氯吼嗉); 抗燥狂劑(如碳酸鋰); 抗心律不整劑(如溴苄胺、愛斯摩羅(esmolol)、戊脤 安(verapamil)、乙胺埃咬g同、英肯奈德(encainide)、異經 基毛地黃毒苷、毛地黃毒苷、慢心利(mexiletine)、填酸 雙翼丙σ比唆(disopyramide)、普魯卡因醯胺(procainamide) 、硫酸奎尼丁(quinidine)、葡萄糖酸奎尼丁、聚半乳糖醛 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 16 I---;--------MW----l·---訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 A7 _______B7 五、發明說明(I3 ) 酸奎尼丁、乙酸弗萊肯奈德(flecainide)、胺醯甲苯胺及利 多卡(lidocaine)); (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 拯蓝節H(如苯基丁氮酮、蘇靈大(sulindac)、青黴 胺、水楊酿水楊酸、咣氧噻嗉、硝基咪唑硫嘌呤、消炎痛 (indGmethacin)、甲氯滅酸鹽、硫代蘋果酸金鈉、酮苯丙 酸(ketoprofen)、醋硫葡金、硫代葡萄糖金及四苯醯咄洛 乙酸鈉); 症痛風(如秋水仙素及別嘌呤醇); 选.凝血劑(如肝素、肝素鈉及苄丙酮香豆素鈉); 龜雏蛋直星复K如尿激酶、鏈激酶及阿爾特派酶 (altepase)); (如胺基己酸); a劑(如己g同可可驗); 拉1_血小故复(如阿斯匹林); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ig±···驚厥劑一(如丙戊酸、丙戊酸鈉、二苯基乙内烯脲、 一本基乙内婦脲納、氯确安定(ci〇nazepam)、普里米酮 (primidone)、苯巴比妥、胺甲醯氮革、異戊巴比妥鈉、甲 琥胺、甲巴比妥、甲基苯巴比妥、甲基苯乙妥因 (mephenytoin)、苯琥胺、甲乙雙酮、乙基苯妥因、苯乙醯 脲、速可巴比妥鈉、氯氮箪二鉀及三甲雙酮); 白金如乙琥胺); 选組織私:如經嗉、苯海拉明(diphenhydramine) 、氣屈米(chlorpheniramine)、馬來酸溴苯吼胺、鹽酸二苯 環庚°疋、丁本σ辰丁醇、富馬酸η比ϊτ各醇胺(cleniastine)、口比 17 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) I274589 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(Η ) 咯吼胺、氣苯,比醇胺、咄啶醇胺、苯節胺、氮他定(azatadine) 、苯P比二胺、馬來酸右旋氣苯咄胺及甲吡咯嗉); 節作用之藥劑(如降血鈣素及甲狀旁腺激 素); 劑_(如硫酸丁胺卡那黴素、亞特利南(aztreonam) 氣黴素、棕櫚酸氯黴素、昔普拉弗札辛(Cipr〇fl〇xaCin) 、氯潔黴素、棕櫚酸氣潔黴素、磷酸氯潔黴素、甲硝噠唑 、鹽酸甲硝噠唑、硫酸慶大黴素、鹽酸林口黴素、硫酸托 伯拉黴素、鹽酸萬古黴素、硫酸多黏菌素B、黏菌素甲磺 鈉及硫酸黏菌素); 氣疫毒劑(如干擾素α、/3或7、濟多芙丁(zidovudine) 、鹽酸金剛烷胺、三氮唑核甙及阿環維爾(acycl〇vir)); 毅微·生物齋1 (如頭孢菌素,諸如頭孢唾琳鈉、芑胺基 乙醯去乙酸頭孢菌素、氣頭孢菌素、咄啶硫乙醯頭孢菌素 鈉、昔替唑辛(ceftizoximes)鈉、昔風普拉唑(昔風普拉唑 (cefoperazone))鈉、昔風塔坦(cefotetan)二鈉、頭孢胺口夫 汚亞速堤爾(azotil)、昔風塔辛(cefotaxime)納、胺經辛頭 孢菌素單水合物、胺基苯乙醯去乙酸頭孢菌素、塞發洛新 (cephalothin)鈉、鹽酸胺基苯乙醯去乙酸頭孢菌素單水合 物、頭孢羥唑鈉甲酯、頭孢甲氧黴素鈉、昔風尼昔(cef〇nicid) 鈉、昔風拉尼(ceforanide)、昔特利亞唑(ceftriax〇ne)鈉、 昔塔濟丁(ceftazidime)、胺羥苄頭孢菌素、芑胺基乙醯去 乙酸頭孢菌素及頭孢胺吱防納;青黴素類,諸如胺卡青黴 素、羥青黴素、青黴素G苄星、環青黴素、胺苄青黴素納 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 18 •I—^--------mw—l·—訂---------線· (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 1274589
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明() 、青黴素G鉀、青黴素v鉀、氧嘬嗉青黴素鈉、苯甲異噁 峻青徽素納、鹽酸胺节青黴素碳®旨、魏青黴素納、羧嚷 吩青黴素鈉、亞羅西林(azl〇ci出…鈉、羧茚苄青黴素鈉、 青黴素G普魯卡因、甲#黴素鈉及乙氧萘青黴素納;紅徽 素類乙基琥珀酸紅黴素、紅黴素、紅黴素丙酸酯十二烷基 硫酸酯、乳糖酸紅黴素及硬脂酸紅黴素;及四環素類,諸 如鹽酸四環素、鹽酸強力黴素、鹽酸二甲胺四環素、愛濟 索羅黴素(azithromycin)及克列索羅黴素(clarithr〇mycin)) 抗感染劑(如GM-CSF); 支氣官擴張劑(如擬交感神經藥,諸如鹽酸腎上腺素 、硫酸間羥異丙腎上腺素、硫酸間羥叔丁上腺素、新異丙 腎上腺素、甲磺酸新異丙腎上腺素、鹽酸新異丙腎上腺素 、硫酸羥甲叔丁腎上腺素、羥甲叔丁腎上腺素、甲磺酸雙 甲苯苄醇、鹽酸異丙基腎上腺素、重酒石酸腎上腺素及腎 上腺素;抗膽鹼劑諸如溴化異丙托品(ipratr〇pium);黃嘌 吟類,諸如胺茶鹼、二羥丙基茶鹼及硫酸間羥異丙腎上腺 素;柱狀細胞安定劑諸如色甘酸鈉;皮質類固醇吸入劑, 諸如二丙酸氯地米松(BDP)及二丙酸氯地米松單水合物; 丁腎上腺素,溴化異丙托品(jpratr〇pium);布迪索奈 (budescmide);甲嘬噻庚 g同(ketotifen);塞曼特羅(salmeter〇1) :辛納芙愛特(xinafoate);硫酸間羥叔丁腎上腺素;氟羥 氫化潑尼松(triamcinolone),命驗;納多克米爾(ned〇cromii) 鈉;硫酸間羥異丙腎上腺素;羥甲叔丁腎上腺素;9_去氟 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) T" ^ ---------β--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 --- B7 _ 五、發明說明(16 ) 膚輕鬆(fhmisolide);丙酸弗堤卡松(fluticas〇ne)); -類固醇化合物幾Αία(如雄性激素,諸如炔烴雄烯 異嗔唆、睪丸素塞皮奥奈特(eypi(mate)、氟㈣基睪丸素 、乙基睪丸素、睪丸素英納塞特(enathate)及甲基睪丸素 ;雌激素,諸如雌甾二醇、愛特羅皮派特(estropipate)及 綴合的雌激素;黃體激素,諸如乙酸曱氧黃體酮及乙酸炔 諾酮,皮質類固醇,諸如氟羥氫化潑尼 、貝他米松(betamethasone)、貝他米松磷酸酯鈉、地塞米 松(dexamethasone)、地塞米松磷酸酯鈉、乙酸地塞米松、 脫氫可的松(prednisone)、乙酸甲基脫氫可的松⑦^北丨⑽⑽) 懸服液、氟羥氫化潑尼松丙酮化物、甲基脫氫可的松 (prednisone)、脫氫皮留醇磷酸酯鈉、脫氫皮留醇琥珀酸 酯鈉、氫化可體松琥珀酸酯鈉、氟羥氫化潑尼松六丙酮化 物、氫化可體松、氫化可體松塞皮奥奈特(cypi〇nate)、脫 氫皮田醇乙@欠氟氫可體松、乙酸對氟米松(paramethas〇ne) 、叔丁乙酸脫氫皮留醇及乙酸脫氫皮留醇;及甲狀腺激素 ,諸如左旋甲狀腺素鈉); ιά糖劑.(如人類胰島素、經純化的牛胰島素、經純 化的豬胰島素、優降糖、氯磺丙脲、吡磺環己脲、甲苯磺 丁脲及甲磺氮萆脲); (如氯苯丁酯、右旋甲狀腺素鈉、丙丁酚、 普拉凡 士堤汀(pravastitin)、愛特凡 士塔汀(at〇rvastatin)、 羅凡士塔汀(lovastatin)及煙驗酸); l舍貝」如去氧核糖核酸酶、褐藻酸酶、過氧化物歧 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^----------------l·—訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(Π ) 化酶及脂肪酶); 1酸一(如訊息或反訊息核酸,其係編碼任何治療上適 用的蛋白質之,包括此述之任一種蛋白質); 刺激紅命球生成作用之藥劑(如紅血球生成刺 激素); 抗潰癌/減反射劑(如法摩堤(famotidine)、甲腈味脈及 鹽酸糖硝烯二胺); 止°惡心劑/止吐劑(如鹽酸敏克靜(meclizine)、去氫甲 睪酮、普魯氯嗉、氯茶鹼苯海拉明、鹽酸異丙嗉、硫乙嘬 丙嗉及莨菪胺); 油溶性維生素(如維生素A、D、E、K等); 以及其他藥物,諸如氣苯二氯乙烷、_亞硝基尿素 、安索環素(anthrocycline)及玫瑰樹鹼。有關該等與其他 種類的適用藥物之說明以及各類中之藥物物種清單,可見 Martindale所著之 The Extra Pharmacopoeia,第 30版(英國 倫敦The Pharmaceutical Press於 1993年發行)。 適用於此述的組成物與方法中之其他藥物實例包括 昔特利亞唾(ceftriaxone)、g同肯納峻(ketoconazole)、昔塔 濟丁(ceftazidime)、σ惡嚷拉嗔、經甲叔丁腎上腺素、凡拉 喜克羅佛(valacyclovir)、優羅芙利特平(urofollitropin)、 法明塞克羅弗(famiciclovir)、氟硝丁醯胺、英納拉普利 (enalapril)、甲雙脈(metformin)、itraconazole、巴 士普龍 (buspirone)、加巴盤 丁(gabapentin)、法辛諾普利(fosinopril) 、反胺苯環醇、阿卡博斯(acarbose)、氯羥安定、促卵泡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 21 ^-----------------r--丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 _____ B7 —------ 一 ------------ 五、發明說明ί8 ) 激素、ϋ比石黃環己脲、歐梅普拉卓(omeprazole)、氟苯氧丙 胺、林辛諸普利(lisinopril)、特拉斯多爾(tramsdol)、左弗 羅薩辛(levofloxacin)、札佛盧卡斯特(zafirlukast)、干擾 素、生長激素、介白素、紅血球生成刺激素、顆粒性白企 球刺激因子、尼澤堤丁(nizatidine)、丁胺苯丙酮、派林多 普利(perindopril)、爾布明(erbumine)、腺嗓呤核苷、阿藍 卓奈特(alendronate)、二經基氧前列腺稀酸、班南濟普利 (benazepril)、貝塔梭羅(betaxolol)、硫酸博萊黴素、右旋 氟苯丙胺、硫氮箪 S同(diltiazem)、芬太尼(fentanyl)、flecainid 、詹昔塔賓(gemcitabine)、乙酸格萊堤拉摩(glatiramer)、 格藍尼瑟特龍(granisetron)、藍米弗丁(lamivudine)、曼加 佛迪皮(mangafodipir)三納、米撒拉明(mesalamine)、富馬 酸甲氧乙心安(metoprolol)、甲石肖噠嗤(metronidazole)、米 格里妥爾(miglitol)、莫昔普利(moexipril)、蒙特盧卡斯特 (monteleukast)、乙酸奥特利泰德(octreotide)、歐羅帕塔 丁(olopatadine)、帕里克西特(paricalcitol)、生長激素、琥 ί白酸舒瑪特利普坦(sumatriptan)、9-胺基四氫”丫 °定、戊脤 安(verapamil)、納布曼同(nabumetone)、特羅娃芙洛薩辛 (trovafloxacin)、多拉昔特羅(dolasetron)、濟多芙丁 (zidovudine)、菲納史堤萊德(finasteride)、托伯拉黴素、 依斯拉迪平(isradipine)、托爾卡朋(tolcapone)、英納撒派 林(enoxaparin)、弗科奈吐(fluconazole)、藍索普拉ϋ坐 (lansoprazole)、特賓納凡(terbinaflne)、潘米卓羅奈特 (pamidronate)、雙丹諾辛(didanosine)、二氯胺苯乙酸、昔 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格(21_G χ 297公爱) I —I— ---------β--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(19 ) 薩普拉德(cisapride)、凡拉法辛(venlafaxine)、特羅里塔鐘 (troglitazone)、弗凡 士塔丁(fluvastatin)、羅撒坦(losartan) 、衣明格魯瑟雷(imiglucerase)、多尼派濟(donepezil)、歐 藍澤平(olanzapine)、凡沙坦(valsartan)、法索凡納丁 (fexofenadine)、降血鈣素及溴化異丙托品。該等藥物一 般係被視為水溶性。 較佳的藥物包括羥甲叔丁腎上腺素或硫酸羥甲叔丁 腎上腺素、阿達派林(adapalene)、甲確酸多札唾辛 (doxazosin)、糠酸摩瑪塔松(mometasone)、優索迪爾 (ursodiol)、兩性黴素、馬來酸英納拉普利(enalapril)、法 羅丁平(felodipine)、鹽酸納法卓東(nefazodone)、凡盧賓 辛(valrubicin)、苯硫咪唑、綴合的雌激素、乙酸甲孕酮、 鹽酸硝σ比胺甲自旨、酒石酸佐皮丹(zolpidem)、苯確酸愛莫 洛迪平(amlodipine)、乙炔基雌二醇、歐梅普拉卓 (omeprazole)、盧必泰肯(mbitecan)、苯磺酸愛莫洛迪平 (amlodipine)/鹽酸班南濟普利(benazepril)、愛特多來克 (etodolac)、鹽酸I苯σ辰苯、愛特凡奎(atovaquone)、法 羅丁平(felodipine)、波多菲利士(podofilox)、帕里克西特 (paricalcitol)、二丙酸貝他米松、芬太尼(fentanyl)、二鹽 酸普拉米派索(pramipexole)、維生素D3與相關的類似物、 菲納史堤萊德(finasteride)、富馬酸奎堤平(quetiapine)、 二羥基氧前列腺烯酸、昔拉瑟堤爾(cilexetil)、弗科奈唑 (fluconazole)、雷特拿佛(ritonavir)、二甲石黃酸丁酉旨、胺甲 酿氮箪、弗瑪濟尼(flumazenil)、里斯派里同(risperidone) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 23 ^-----------------^----訂---------^ AW. (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(20 ) 、卡巴瑪濟平(carbemazepine)、卡必多巴(carbidopa)、左 旋多巴、甘塞克羅弗(ganciclovir)、塞奎拿佛(saquinavir) 、安普利納維爾(amprenavir)、卡波普列、;丁(carboplatin)、 優降糖、鹽酸瑟特羅林(sertraline)、羅菲克西伯(rofecoxib) 、卡弗迪羅(carvedilol)、丙酸鹵代貝他索爾(halobetasol) 、檸檬酸西丹拿菲爾(sildenafil)、昔拉科昔博(celecoxib) 、氯°塞_、衣明奎摩(imiquimod)、西姆凡士堤汀 (simvastatin)、昔塔羅潘(citalopram)、昔普拉弗札辛 (ciprofloxacin)、鹽酸依利諸泰侃(irinotecan)、史巴芙羅 薩辛(sparfloxacin)、愛法維仁濟(efavirenz)、昔薩普拉德 (cisapride)單水合物、藍索普拉嗤(lansoprazole)、鹽酸坦 舒羅辛(tamsulosin)、摩法芬尼爾(摩法芬尼爾(mofafinil)) 、克列索羅黴素(clarithromycin)、利特吐(letrozole)、鹽 酸特賓納凡(terbinafine)、馬來酸羅西利塔鐘(rosiglitazone) 、二氯胺苯乙酸鈉、鹽酸羅米弗羅薩辛(lomefloxacin)、 鹽酸堤羅菲班(tirofiban)、特米沙坦(telmisartan)、氯甲苯 基苯並二說革酮(diazapam)、羅拉塔丁(loratadine)、檸檬 酸托利米菲恩(toremifene)、S太味喂唆酮、迪諾普羅司通 (dinoprostone)、鹽酸甲氟口奎、特拉多拉普利(trandolapril) 、多賽泰索(docetaxel)、鹽酸米托杉特羅(mitoxantrone)、 全反視黃酸、愛特多來克(etodolac)、乙酸|L經氳化潑尼 松、雄甾二醇、優索迪爾(ursodiol)、甲石黃酸納芬拿佛 (nelfinavir)、因帝納維(indinavir)、二丙酸氯地米松 (beclomethasone)、惡普羅珍(oxaprozine)、氟硝丁 酸胺、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 24 ^-----------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 _____B7 五、發明說明(21 ) 法摩堤(fam〇tidine)、硝苯吡啶、脫氫可的松(prednis〇ne) 、頭孢氯呋肟、氯羥安定 '異羥基毛地黃毒苷、羅凡士塔 汀(lovastatin)、灰黃黴素、甲氧萘丙酸、異丁苯丙酸、視 黃酸、擰檬酸三苯氧胺、尼莫迪平(nim〇dipine)、乙胺碘 口夫0同及三唾安定。 2·賦形劑 基質可含有親水性賦形劑,諸如可作為填充劑或作 為潤濕劑之水溶性聚合物或糖類,潤濕劑諸如表面活性劑 或糖類’及可作為張力齊】。在與一含水介質接觸之際,水 渗透通過具高度孔性之基質,以溶解基質中之水溶性賦形 劑。在低水溶性藥物的情況下,維持藥物顆粒於該含水介 質中之-懸浮液。相對於未經處理的藥物而言,所產生的 低水溶性藥物微粒之總表面積增加,及該藥物之溶解速率 增加。 嫻熟技藝者在考量多種因素之下,諸如待投藥之藥 物、投藥路徑、劑量及較佳的溶解速率,可選擇適用於藥 物基質組成物之賦形劑。例如,賦形劑可作用為填充劑、 釋出改良劑、潤濕劑、張力劑或其組合。較佳的賦形劑包 括水溶性聚合物或糖類、潤濕劑及糖類。賦形劑於藥物基 質中的量,係小於藥物基質重量之95%,更佳小於⑽。土 在基質製造期間,可將親水性賦形劑、潤濕劑及張 力劑添加至藥物溶液、造孔劑或二者中。 、 ⑴親水性聚合物 可用於此述的藥物基質中之聚合物,包括非生物分 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格(210 X 297公i" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----r---t--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 _____B7 五、發明說明(22 ) 解性或生物分解性的合成與天然聚合物。合成聚合物的代 表例包括聚乙二醇(,,PEG,,)、聚乙烯吡咯烷酮、聚f基丙 烯酸酯、多聚賴胺酸、波羅薩莫(p〇1〇xamer)、聚乙烯醇 、聚丙烯酸、聚氧化乙烯及聚乙噁唑。天然聚合物的代表 例包括白蛋白、褐藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠、聚殼糖、纖 維素葡聚糖、菲宼爾(ficoll)、澱粉、羥乙基纖維素、羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、透明質酸、羧乙基纖維素 、羧甲基纖維素、去乙醯聚殼糖、硫酸葡聚糖酯,及其衍 生物。較佳的親水性聚合物包括PEG、聚乙烯咄咯烷酮、 波羅薩莫(poloxamer)、羥丙基纖維素及羥乙基纖維素。 基於數種因素而選擇用於一特定的藥物基質配方之 親水性聚合物,該等因素諸如聚合物的分子量、聚合物的 親水性及聚合物固有的黏性。親水性聚合物可作為一填充 劑或作為一潤濕劑。 (ϋ)糠類 可用於藥物基質之糖類的代表例包括甘露糖醇、山 梨糖醇、木糖醇、葡糖醇、杜西糖醇、肌醇、阿拉伯糖醇 、樹膠醇、半乳糖肌醇、艾杜糖醇、蒜糖醇、果糖、山梨 糖、葡萄糖、木質糖、海藻糖、阿洛糠、右旋糖、右羥己 糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔洛糖、核糖、阿拉伯糖 、來蘇糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、乳果糖、鼠李堂、松三 糖麥芽二糖及蜜三糖。較佳的糖類包括甘露糖醇、乳糖 、蔗糖、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖,及若以非經腸的方 式投藥,則予以調整以提供克分子滲透壓濃度,或提供該 >紙張尺度適w τ國國家標準(CNS)A4規格(2w χ挪公餐) ------ ---------tr---------參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1274589 五、發明說明(23 ) 夕孔狀藥物基質或該基質内的藥物微粒之潤濕作用。
(iii)潤濕杳I 潤濕劑可促進水進入該基質及潤濕該藥物顆粒之作 用,以促進溶解作用。潤濕劑的代表性實例包括明膠、酪 蛋白、卵磷脂(磷脂類)、阿拉伯膠、膽固醇、西黃耆膠素 、硬脂酸、氣化苯甲烴銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、 十八醇十六醇混合物、聚乙二醇乳化蠟、山梨糖酯、聚氧 乙烯烷基酯(如聚乙二醇醚諸如聚乙二醇1000單醋醚卜聚 氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯(如 TWEENtm)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化 矽、磷酸酯類、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲 基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素 、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、非結晶性纖維素、矽酸鋁鎂 、二乙醇胺、聚乙婦醇及聚乙烯吼略烧酮(PVP)。另一種 適用的潤濕劑係為四丁酚醛(一種烷基芳基聚醚醇類型的 非離子性液態聚合物,亦稱作四丁酚醛(superinone)或三 硝基甲苯)。大部分的該等潤濕劑係已知的藥學賦形劑, 及詳述於美國藥學學會與英國藥學學會所出版的藥學賦形 劑手冊中(The Pharmaceutical Press公司於1986年發行)。 車父佳的潤濕劑包括聚乙烯吡咯烧酮;聚乙二醇;四 丁 酚醛;波羅薩莫(p〇l〇xamer)諸如 pLUR〇NIC tmF68、F127 及F108 ’其為乙烯化氧與丙烯化氧之嵌段共聚物;聚乙 二胺諸如 TETRONIC TM 908(亦稱作 P0L0XAMINE ™ 908) ,其為依序添加丙烯化氧與乙烯化氧至乙撐二胺(可自 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) ^----;-------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 B7 五、發明說明(24) BASF公司取得)所衍生之四官能嵌段共聚物;葡聚糖;卵 磷脂;硫代琥珀酸鈉之二烷基酯,諸如AEROSOL TM 0T ,其為硫代破ίέ酸納之二辛基S旨(可自American Cyanimid 公司取得);DUPONOL TM P,其為月桂基硫酸鈉(可自杜 邦公司取得);諸如TROTON TM X-200,其為烷基芳基聚 醚磺酸酯(可自Rohm & Haas公司取得);TWEEN TM 20與 TWEEN TM 80 ,其為聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯(可自ICI Speciality Chemicals公司取得);Carbowax 3550與 934,其 為乙二醇(可自 Union Carbide公司取得);Crodesta F-11〇( 可自Croda公司取得),其為蔗糖硬脂酸酯與蔗糖二硬脂酸 _之混合物;及Crodesta SL_40(可自Croda公司取得),其 為 C18H37CH2 (CON(CH3)CH2 (CHOH) 4CH2OH) 2 〇
經發現特別適用的潤濕劑包括TETRONIC TM 908、 TWEEN、PLURONIC TM F-68及聚乙烯吡咯烧酮。其他適 用的潤濕劑包括癸醯基-N-甲基還原葡糖醯胺、正-癸基-/3 - D -ϋ比喃匍飼糖音、正-癸基-/3 - D -σ比喃麥牙糖音、正-十 二烷基-/3 -D-吼喃葡萄糖苷、正-十二烷基-/3 -D-咄喃麥芽 糖苷、庚醯基-Ν_甲基還原葡糖醯胺、正庚基-/3 -D-吡喃 葡萄糖苷、正-庚基-/3-D-硫葡萄糖苷、正-己基-/5-D-咄 喃葡萄糖苷、壬醯基-Ν-甲基還原葡糖醯胺、正-壬基-/3 -D-咄喃葡萄糖苷、辛醯基-Ν-甲基還原葡糖醯胺、正-辛基 咄喃葡萄糖苷及辛基-/3-D-硫代吡喃葡萄糖菩。另 一種較佳的潤濕劑為對-異壬基苯氧基聚(縮水甘油),亦 稱作Olin-IOG或表面活性劑10G(可自Olin化學公司以10G 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 28 -----------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I274589 A7 〜 -___B7____— — 五、發明說明(25 ) 的商品名取得)。可使用二或多種潤濕劑之組合。 (iv)張力劍或滲透劑 多孔狀藥物基質可包括一或多種張力劑,諸如鹽類( 如氣化鈉或氣化鉀)或糖類(如甘露糖醇、右旋糖、蔗糖或 海漆糖)’以將藥物的低張溶液調整為等張溶液,使得溶 液中之藥物係與病患細胞或身體組織於生理上相容者。習 知技藝者可使用已知的技術,而選擇張力劑的種類與用量 〇 (V)聚乙二醇化献形劑 在一個具體例中,該基質進一步包括一種聚乙二醇 化賦形劑。該聚乙二醇化賦形劑包括但不限於聚乙二醇化 磷脂、聚乙二醇化蛋白質、聚乙二醇化肽、聚乙二醇化糖 類、聚乙二醇化蛋多醣、其中一嵌段為聚乙二醇之聚乙二 醇化嵌段聚合物、及聚乙二醇化疏水性化合物諸如聚乙二 醇化膽固醇。聚乙二醇化賦形劑有利地包裹或屏蔽該藥物 以免於巨噬細胞之吞噬,該作用延長了藥物的半衰期或增 進其生物可取得性。 1乙一醇化麟脂之代表性實例包括1,2-二肉豆蔻醯基 -sn-甘油-3-磷酸乙醇胺[聚(乙二醇)20〇〇](,,pEg 2000 PE )及1,2·二肉豆蔻醯基_sn_甘油_3-填酸乙醇胺-N_[聚(乙 二醇)-5000](’’PEG 5000 PE,,),其中醯基係選自例如二肉 豆宼酿基、一掠櫚酿基、二硬脂酿基、二油酿基及1 _棕櫚 酿基-2 -油酿基。 可使用其他的聚烷撐化氧以取代聚乙烯。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ----^-----------r---訂---------線 Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(26 ) II. 揮發性溶密ι| 溶劑之選擇,係依該藥物而定。在一個較佳的具體 例中’該溶劑係一種揮發性有機溶劑,其具有相當低的彿 點’或可在真空下被除去,及當以微量投藥至人體時係可 被接受的。溶劑之代表性實例包括乙酸、乙醛二甲基乙縮 醛、丙_、乙腈、氯仿、氟氣碳化物、二氯甲烷、二丙基 醚、二異丙基醚、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、甲醯胺、脫 甲基亞颯(DMSO)、二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯 、乙基乙烯醚、甲基乙基酮(MEK)、丙三醇、庚烷、己烷 、異丙醇、甲醇、丁醇、三乙基胺、硝基甲烷、辛烷、戊 统、四氫吱喃(THF)、甲苯、丨丄丨-三氯乙烷、u,2_三氣 乙烯、水、二甲苯及其組合物。一般而言,該藥物係溶於 揮發性溶劑中,以形成濃度介於〇_〇1至80%重量/體積(w/v) 之間之一藥物溶液,較佳濃度介於0·025至30%(重量/體積) 之間。 、 可使用含水溶劑或含水溶劑與有機溶劑之混合物, 諸如水-醇混合物,以溶解該藥物。 III. 造孔 仏孔劑係在製程期間用以在所產生的基質中產生孔 性之揮發性物質。造孔劑可為一種可揮發性固體或可揮發 性液體。 1·液態造孔劑 在藥物的處理條件下,液態造孔劑必須與該藥物溶 劑不互溶及為可揮發者。為達成造孔作用,造孔劑首先與 -^----^-------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
30 五、 2.固態造孔劑 固態造孔劑在處理條件下必須為可揮發者,及不 及該藥物組成物。該固態造孔劑可⑴溶於該藥物溶液 [274589 發明說明(π) 藥物溶劑乳化。然後,進一步處理該乳化液’使用蒸發、 真空乾無、喷務乾煉、流化床乾燥或冷束真空乾燥作用, 或該等技術之組合,以同時或依序除去該藥物溶劑與造孔 劑。 液態造孔劑之選擇將依該藥物溶劑而定。液態造孔 劑之代表性實例包括水;二氯甲烧;醇類諸如乙醇、甲醇 、異丙醇;丙酮;乙酸乙酯;甲酸乙酯;二甲基亞颯;乙 勝;甲苯;三甲苯;二甲基甲酿胺;謎類諸如thf、二乙 基醚或二噁烷;三乙基胺;甲醯胺;乙酸;甲基乙基酮; °比啶;己烷;戊烷;呋喃;水及環己烷。 液態造孔劑之用量係介於該藥物溶劑乳化液之〗與 5〇%(體積/體積)之間’較佳介於5與25%(體積/體積)之間 損 C i i) 溶於-種與該藥物溶劑不互溶之溶劑中以形成一溶液,然 後將溶液與該藥物溶液乳化,或㈣以固體顆粒之形式添 加至該藥物溶液中。然後進一步處理於該藥物溶液中之造 孔劑溶液、乳化液或懸服液,以使用墓 ,^ ^ 川〃、、努、嘴霧乾燥、流 4 、冷康真空乾燥或真空乾燥作用,或該等技術之 、、且合,以同時或依序除去該藥物溶劑、造孔劑,及 的活除去用於該造孔劑之溶劑。 在一個較佳的具體例中,固態造孔劑係—揮發性鹽 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵G χ 297公爱) I ^----7-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 劑 之 五、發明說明(28 ) 類,諸如揮發性驗與揮發性酸結合之鹽類。揮發性鹽類係 在加熱及/或真空下,可自一固態或液態狀態轉變為—氣 體狀態之物質。揮發性鹼之實例包括氨、甲基胺、乙基胺 、二甲基胺、二乙基胺、甲基乙基胺、三甲基胺、三乙基 胺及吼啶。揮發性酸之實例包括碳酸、氫氯酸、氫溴酸、 氫碘酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸及苯甲酸。較佳的揮發 性鹽類包括重碳酸銨、乙酸銨、氯化銨、苯甲酸銨及其混 合物。 固態造孔劑之其他實例包括碘、苯酚、苯甲酸(作為 酸而非鹽類)及萘。 固恶造孔劑之用量係介於該藥物之0.5與1000%(重量/ 重量)之間,較佳係介於10與6〇〇%(重量/重量)之間,更佳 係介於1與100%(重量/重量)之間。 IV_复多孔狀藥物基質之方法 多孔狀藥物基質之製造,較佳係藉由⑴將一藥物溶 解於一揮發性溶财以形成物溶液,較佳該藥物的水 溶性低;(π)將至少一種造孔劑與該藥物溶液結合,以形 成一乳化液、懸服液或第二溶液;及(iii)自該乳化液、懸 服液或第二溶液中除去揮發性溶劑與造孔劑。在_個難 的具體例中’係使用噴霧乾燥作用,選擇性地後續接著冷 床真空乾燥作用或真空乾燥作用,以除去該溶劑a造孔7 :可/同時進行造孔狀移除仙,或在除去足量的溶劑、 後進行’以固化該液滴。該製造作用能以連續式、分批式 或半連續式方法進行。 刀 私紙張尺錢針關家標fiI:NS)A4規格(21〇 X 297公羞_ :---I--------ΦΚ. ----l·---訂---------線 | (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----~~--2Z__ 五、發明說明(29 ) ^百先,將所選擇的藥物溶於一種適宜的溶劑中。該 樂物於所產生的藥物溶液中之濃度,典型地係介於〇·難 /〇(重里/體積)之間’較佳該濃度係介於〇 〇25至3㈣(重 量/體積)之間。 接者’典型地在混合條件下,將該藥物溶液與造孔 劑«溶液結合。若使用一液態造孔劑,該造孔劑首先與 該藥物溶液乳化,以形成分散於該藥物溶液中之造孔劑液 滴。若使用-固態造孔劑,則將該造孔劑直接溶於該藥物 溶液中以形成藥物/造孔劑之一溶液,或者首先將該造孔 劑溶於第二溶劑中。若第二溶劑係與該藥物溶液不互溶者 ,該造孔劑的溶液首先與該藥物溶液乳化,以形成分散於 该藥物溶液中之造孔劑溶液的液滴。若第二溶劑係與該藥 物洛液互溶者,則將該二溶液混合,以形成單一的藥物溶 液。任擇地,固態造孔劑能以固體顆粒之形式直接添加至 忒藥物溶液中,顆粒之尺寸較佳介於1〇〇毫微米與⑺微米 之間,以形成造孔劑於該藥物溶液中之懸服液。接著,藉 由進一步地處理所產生的懸服液,例如使用技藝中所知之 均一化作用或聲波處理,以降低固態造孔劑之顆粒尺寸。 然後,進一步地處理該溶液、乳化液或懸服液,使 用蒸务、真空乾燥、育霧乾燥、流化床乾燥、冷康真空乾 無、真空乾燥作用或該等技術之組合,以同時或依序除去 該藥物溶劑與造孔劑。在一個較佳的具體例中,係將該溶 液、乳化液或懸服液喷霧乾燥。如用於此,,,噴霧乾燥,,係 指將該溶液、乳化液或懸服液霧化,以形成(具有固態或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^ ---------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 33 1274589 A7 B7 五、發明說明(3〇 ) 液悲造孔劑分散其中之藥物溶液)液滴之細霧,其立即進 入一乾燥室(如一容器、槽、管或線圈)中,及於其中接觸 I乾無乳體。該溶劑與造孔劑自液滴蒸發進人該乾燥氣體 ’以固化該液滴’同時在整個固體中形成孔。然後自該 乾燦氣體中分離該固體(典型地為粉末、顆粒狀形式),及 予以收集。 可拴制乾紅至入口與出口之溫度,以及進料溶液、 霧化作用氣體與乾燥氣體之流速,以產生所欲的產物。在 一個特佳的具體例中,係採用述於授予Straub等人之美國 專利第5,853,698號中之噴霧乾燥方法,以製造該藥物基 質。 存在於固體或粉末中之藥物,可為結晶或無定形的 狀恶’或可為該等狀態之混合物。該狀態一般係依液滴之 乾餘方式與所存在的賦形劑而定。 IL化液安定作用_ 線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 在一個具體例中,其令係將至少一種造孔劑與該藥 物溶液結合以形成一乳化液,可添加一表面活性劑或乳化 ^以增進该乳化液之安定性。在該方法中可納入多種表 面活性劑,其用量較佳係介於〇· 1至5%重量之間。適用的 礼化劑或表面活性劑之實例包括生理上最可接受的乳化劑 例如蛋卵%月曰或大豆_填脂,或合成的卵填脂諸如飽和 的合成卵磷脂,如二肉豆蔻醯基卵磷脂、二棕櫚醯基卵磷 月曰或一硬月曰基卵碟脂,或不飽和的合成卵碌脂,如二油 稀基即碟脂或二亞油烯基卵磷脂。可使用其他的疏水性或 本紙張尺度適时關家標準(CNS)A4規格⑽x 297公着 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 -------___ 五、發明說明(3i ) 兩性化合物,例如膽固醇,以取代磷脂。乳化劑亦可包括 表面活性劑,諸如游離脂肪酸、脂肪酸與聚氧烷撐化合物 之S曰類如氧丙二醇與聚氧乙二醇;脂肪醇與聚亞氧烧基 乙二醇之醚類;脂肪酸與聚氧烷基化山梨糖之酯類;肥皂 ;乙二醇-聚氧烷撐硬脂酸酯;乙二醇-聚氧乙烯蓖麻醇酸 酯;聚亞氧烷基乙二醇之同聚物與共聚物;聚乙氧基化大 丑油與蓖麻油以及氫化衍生物;蔗糖及其他碳水化合物與 脂肪酸、脂肪醇之醚類與酯類,選擇性地可將其等予以聚 氧烷基化;飽和或不飽和脂肪酸之單酸、二酸與三酸甘油 醋;大豆油與蔗糖之甘油酯。 其他的乳化劑包括天然或合成形式的膽鹽或膽酸, 一者皆與胺基酸綴合,或為未綴合者諸如牛磺膽酸鹽與膽 酸。 ν·克jL狀藥物某皙之q ;全 此述之多孔狀藥物基質係適用於投藥至需要該藥物 的病患之配方。如用於此,,,病患”係指動物,包括哺乳 動物,較佳為人類。該配方將治療上或預防上有效量的藥 物傳送至該病患。 在一個較佳的具體例中,配方中係使用派克里泰索 (paclitaxel)或夕赛泰索(d〇cetaxei),以投藥至需要該藥物 的病患。較佳係提供不具有CREM〇pH〇R TM、縮聚山梨 醇油酸酯80或其他增溶劑之該等藥物的藥學組成物,以用 於大丸投藥。該組成物係多孔狀乾燥粉末,其在添加一含 水介質之際,形成藥物的亳微粒與微粒之一懸服液。 本紙張尺錢财目國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐了 ------—訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 -------- B7_____ 五、發明說明(32 ) 孩夕孔狀基質或其配方係適於多種投藥路捏,例如 非經腸、黏膜、口、局部/經皮膚之投藥,提供能增進藥 物的溶解速率之組成物,特別是具有低水溶性之藥物,以 達成局部、區域或系統效應。非經腸的路捏包括靜脈内、 動脈内、心臟内、椎管内、骨内、關節内、滑膜腔内、皮 内'皮下及肌内之投藥。黏膜路徑之實例包括肺(内呼吸 Ο頰舌下、鼻内、直腸及陰道之投藥。亦可將該多 孔狀基質配方製造,以用於眼内、節間膜、耳、尿道、顱 内、損傷内及腫瘤内之投藥。 在一個較佳的具體例中,該藥物基質為粉末形式, 其能以-^水介質諸如生理食鹽水加以重組,&以非經腸 的方式投藥’諸如肌内、皮下或靜脈内投藥。此述配方之 一優點,係在於其可將必須經浸潰的藥物(如為避免藥物 在大丸注入作用之後的沈澱作用)投藥,以避免藥物在活 體内或用於局部傳送之不合格的沈澱作用。 任擇地,可使用標準的技術而進一步地將該基質製 成口服用的旋劑或膠囊、製成直腸栓劑、製成用於肺部投 藥的一乾燥粉末吸入劑、或混合/製成用於局部投藥的乳 箱或油@。该專標準技術述於例如Ansel等人所著之,,藥學 劑量形式與藥物傳送系統,,第6版(wilHams & Wilki耶公司 於1995年出版)。 參照下列的非限制性實例,將可進一步地了解本發 明。 綜論 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) τ ^----訂---------線 ^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 36 1274589 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(33 ) 第1 !〇例係顯不使用不同的造孔劑、不同的藥物及不 同的溶劑之多孔狀藥物基質的製造作用。第W例使用乳 化液配方以衣造该基質,而第9與i Q例使用溶液配方以製 迈Λ基貝第1 ^13例係說明用以特徵化第1-10例所製造 的夕孔狀藥物基質之分析。該等特徵包括密度、藥物完整 性及溶解性質。 第14例係說明納於該多孔狀藥物基質中之低水溶性 藥物顆粒的粒子尺寸分析與表面積分析。第15_17例係說 明用以顯不造孔劑增加該多孔狀藥物基質的内表面積之實 驗。第18-21例係說明用以顯示將一潤濕劑納為該多孔狀 藥物基夤之一組份的優點或必要性之實驗。第22例係說明 用以顯不該多孔狀藥物基質以一靜脈内大丸形式投藥之一 實驗。第22與23例係說明以造孔劑與聚乙二醇化磷脂製造 該多孔狀藥物基質之作用。 材料輿設備 於貫例中使用下列的材料與設備。自Spectruni化學公 司(美國加州嘉丁納(Gardena))取得pEG 335〇、PEG 8000 、聚乙稀吼略烷酮K -1 5、硝苯咄啶、f氧萘丙酸、脫氫 可的松(prednisone)、SPAN TM 40、卵磷脂、TWEEN TM 80 、PLURONIC TM F127、氯化銨、重碳酸銨及乙酸銨。自 Aldrich化學公司(美國威斯康辛州密爾瓦基)取得灰黃黴素 。自Hauser公司(美國康乃迪克州博德(B〇ulder))取得派克 里泰索(paclitaxel)。自 Avanti Polar Lipids公司(美國阿拉 巴馬州阿拉博斯特(Alabaster))取得1,2-二肉豆蔻醯基-sn- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 37 -^ -----r---訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 ___JB7_ 五、發明說明(34 ) 甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇)-5000](PEG 5000 PE)及 1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇 )2000](PEG 2000 PE)。自 EM Science公司(美國紐澤西州 吉博斯城(Gibbstown))取得二氯甲烷。所有的乳化液係以 Virtis IQ2均化器產生(美國紐約州嘉丁挪(Gardiner)之 Virtis公司)。於使用一空氣霧化噴嘴之頂臺式喷霧乾燥器 上,將配方喷霧乾燥。 第1例:使用重碳酸銨作為造孔劑及SPAN™ 40與PEG 8000作為潤濕劑以製造一多孔狀之脫氫可的松(prednisone) 基質 將 5.46 克 PEG 8000、0.545克脫氫可的松(prednisone) 及0_055克SPAN™ 40溶於182毫升二氣甲烷中。藉由將3.27 克重碳酸銨溶於18_2毫升去離子(DI)水中,而製備一水溶 液。將水溶液添加至該有機溶液中(相比例為1 : 10),及 於16,000 RPM均一化5分鐘。於使用一空氣霧化噴嘴及使 用氮氣作為乾燥氣體之頂臺式噴霧乾燥器上,將所產生的 乳化液喷霧乾燥。噴霧乾燥處理的條件為溶液流速20毫升 /分鐘,乾燥氣體速率60公斤/小時,及出口溫度36 °C。 第2例:使用重碳酸銨作為造孔劑及PEG 8000、TWEEN TM 80與卵磷脂作為潤濕劑以製造一多孔狀之脫氫可的松 (prednisone)基質 將 5.46克PEG 8000、0.545克脫氫可的松(prednisone) 、0.003克TWEEN™ 80及0.003克卵磷脂溶於182毫升二氯 甲烷中。如第1例所述地製備一水溶液。將水溶液添加至 度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 38 !!!-----會! —訂---------$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 - --—-____B7 ^------- 五、發明說明(35 ) 該有機溶液中(相比例為1: 1〇),及如第㈣所述地均一化 15刀知。所產生的乳化液如第1例所述料以喷霧乾燥, 所用的處理條件為溶液流速2〇毫升/分鐘,乾燥氣體速率⑼ 公斤/小時,及出口溫度35 °C。
第例使用乙®欠叙作為造孔劑及PEG 8000、TWEEN TM 80與Μ脂作為潤濕劑以製造_多孔狀之脫氫可的松 (prednisone)基質 如第2例所述地製備添加有脫氫可的松(prednis〇ne)2 一有機溶液。藉由將3.27克乙酸銨溶於18 2亳升去離子(〇1) 水中,而製備一水溶液。如第2例所述地將水溶液與有機 溶液均一化及喷霧乾燥。
第4例·使用氯化銨作為造孔劑及pEG _〇、TWEEN 80與卵磷脂作為潤濕劑以製造一多孔狀之脫氫可的松 (prednisone)基質 如第2例所述地製備添加有脫氫可的松(pre(jnis〇ne)i 一有機溶液。藉由將3.27克氯化銨溶於18.2毫升去離子(DI) 水中’而製備一水溶液。如第1例所述地將水溶液與有機 、/谷液均一化。將所產生的乳化液如第2例所述地予以喷霧 乾燥。
第5例:使用重碳酸銨作為造孔劑及PEG 3350、TWEEN TM 80與卵磷脂作為潤濕劑以製造一多孔狀之灰黃黴素基 質 將 9.09克 PEG 3350、4.55克灰黃黴素、0.01 克 TWEENtm 80及0.01克卵磷脂溶於182毫升二氣曱烷中。藉由將3.27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 39 ^ I ---------^---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克重碳酸銨與1·〇9克PEG 3350溶於18.2毫升去離子水中, 而製備一水溶液。如第〗例所述地將水溶液與有機溶液均 化所產生的乳化液如弟1例所述地予以喷霧乾燥,所 用的處理條件為溶液流速20毫升/分鐘,乾燥氣體速率8〇 公斤/小時,及出口溫度丨2 °c。 第6例:使用重碳酸銨作為造孔劑及pEG 335〇與印碟 月曰作為潤濕劑以製造一多孔狀之硝苯吼σ定基質 將9.09克PEG 3350、2·27克硝苯。比啶及0.009克卵磷脂 溶於182亳升二氯甲烷中。藉由將3·27克重碳酸銨與1〇9 克PEG 3350溶於18.2亳升去離子水中,而製備一水溶液。 如第1例所述地將水溶液與有機溶液均一化。所產生的乳 化液如第1例所述地予以喷霧乾燥,所用的處理條件為溶 液流速20亳升/分鐘,乾燥氣體速率6〇公斤/小時,及出口 溫度20 °C。 第7例:使用氯化銨作為造孔劑及pEG 335〇與卵磷脂 作為潤濕劑以製造一多孔狀之甲氧萘丙酸基質 藉由將10.91克PEG 3350、2.73克甲氧萘丙酸及〇.109 克卵磷脂溶於182亳升二氯甲烷中,而製備一添加有甲氧 萘丙酸之有機溶液。如第4例所述地製備一水溶液。如第i 例所述地將水溶液與有機溶液均一化,及將所產生的乳化 液予以噴霧乾燥,所用的處理條件為溶液流速2〇毫升/分 鐘,乾無氣體速率1 〇〇公斤/小時,及出口溫度2〇 Qc。 第8例:使用重碳酸銨作為造孔劑及pEG 335〇與卵磷 脂作為潤濕劑以製造一多孔狀之派克里泰索(出仏⑷基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) Γ ---------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 40 1274589 五、發明說明(37 質 將3·〇克派克里泰索(paclitaxel)、15〇克PEG 3350及 15_/耄克卵磷脂溶於100亳升二氯甲烷中,而製備一添加 有派克里泰索(paclitaxel)之有機溶液。將於1〇毫升去離子 水中含有1·8克重碳酸銨與〇.6克1>£(} 335〇之一水溶液,添 力至省有機溶液中(相比例為j : 1〇)。於⑼RPM將混 口物均一化5分鐘。將所產生的乳化液予以喷霧乾燥,所 用的處理條件為溶液流速1G亳升/分鐘,乾燥氣體速率 公斤/小時,及出口溫度25 °C。
TM 第9例:使用重碳酸銨作為造孔劑,pEG 335〇與tween 8〇作為潤濕劑,聚乙烯吼咯烷酮作為一填充劑及乙醇 作為一溶劑以製造一多孔狀之硝苯吼啶基質 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由將0.76克硝苯咄啶、心28克1^(} 335〇與2 72克聚 乙烯咄咯烷酮K-15溶於170毫升乙醇中,而製備一添加有 硝苯咄啶之有機溶液。將於3〇毫升去離子水中含有162克 重碳酸銨與3毫克TWEEN™ 8〇之一水料,添加至該乙 醇溶液中及予以混合。將所產生的溶液喷霧乾燥,所用的 處理條件為溶液流速20亳升/分鐘,乾燥氣體速率1〇〇公斤 /小時,及出口溫度36 °C。 第10例:使用重碳酸銨作為造孔劑,PEG 335〇與 PLUR0NIC™ F127作為潤濕劑,聚乙烯作為1 填充劑及乙醇作為一溶劑以製造一多孔狀之硝笨吼啶基質 藉由將0.76克硝苯咄啶、〇.28克1>]£(} 335〇與2刀2克聚 乙烯吼咯烷酮K-15溶於170亳升乙醇中,而製備一添加^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 41 1274589 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(38 ) 硝苯吼啶之有機溶液。將於3〇毫升去離子水中含有162克 重碳酸銨與3亳克PLUR0NicTmf127之一水溶液,添加至 忒乙醇 >谷液中及予以混合。將所產生的溶液喷霧乾燥,所 用的處理條件為溶液流速2〇亳升/分鐘,乾燥氣體速率ι〇〇 公斤/小時,及出口溫度36 °c。 第11例:多孔狀藥物基質於試管中之溶解作用 將第1-10例所製造的粉末於試管中之溶解速率與所探 討的塊狀藥物之溶解速率相比較。 分析方法 所有的溶解作用實驗,係使用上方混合作用,而於 一玻璃燒杯中之室溫的PBS(經磷酸鹽緩衝的鹽水)中進行 。所用的混合器係具有一 R1342葉輪軸2IKAR Wl6基本 型混合器,其以攪拌速率5運作。經由吸量管移取試樣, 過濾通過0.22微米CA注射過濾器,然後予以分析。在惠 普型號8453上進行紫外線_可見光光譜分析。溶解曲線係 以完全溶解作用的百分比顯現。 就灰黃黴素而言,在經測試含有2·4毫克灰黃黴素之
L且里的物貝上,添加pBS(6⑼亳升)。紫外線分析係於“I 宅微米進行。 就甲氧萘丙酸而言,在經測試含有100毫克硝苯咄啶 之適宜量的物質上,添加PBS(100毫升)。所有含有固態或 心液形式的甲氧萘丙酸之試管,將受到保護而避免光線之 作用。紫外線分析係於332毫微米進行。 就硝笨吼啶而言,在經測試含有2 4毫克硝苯咄啶之 本紙張尺錢財規格⑽X 297公釐) -^----------------^----訂---------線一 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 42 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(39 ) 適宜量的物質上’添加PBS(_毫升)。所有含有固態或溶 液形式的石肖苯吼咬之試管,將受到保護而避免光線之作用 。紫外線分析係於237毫微米進行。 就脫氫可的松(prednisone)而言,在經測試含有5毫克 脫氯可的松(prednisone)之適宜量的物質上,添加pBs(25〇 毫升)。紫外線分析係於244毫微米進行。 就派克里泰索(pacmaxel)而言,實驗係於含有〇〇8% TWEENw 80之PBS(T80/PBS)中進行。在15毫升的聚丙缔 錐形管中,纽測試含有5毫克派克里泰索(paclitaxei)之 適宜量的物質上,添加T80/PBs(1〇毫升),及將懸服液渦 旋3_4分鐘。然後在600毫升玻璃燒杯中,將懸服液(〇.25 $升)添加至250毫升T80/PBS,以進行溶解分析。使用如 第13例所述之克派克里泰索(叫出咖1) 方法,而直 接於經過濾的水溶液進行HJ>LC分析。 結果 第1-10例所製造的多孔狀藥物基質於試管中之溶解速 率,示於第1-6圖。多孔狀藥物基質於試管中之溶解作用 與所探討的塊狀藥物之溶解作用相比較。在所有的情況下 ’多孔狀藥物基質達成80%溶解作用的時間,係比塊狀藥 物溶解8G%所需的時間少4.5G倍。近似該曲線斜率之第㈣ 例的多孔狀藥物基質的溶解速率,係比所探討的特定塊狀 藥物大10至1400倍。 第12例:多孔狀藥物基質之密度 第1-7例所製造的乾燥粉末之密度,係摘要於第^表中 本紙張尺度綱巾目目家標準(CNS)A4規格(21^ 297公釐) : ΦΜ.----l·---訂---------線一 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 43 1274589 A7 五、發明說明() 。密度係使用8牛頓之固結力,以Micr〇medtics Ge〇pyc 13601使用橫軸向壓力(,,TAP,,)而予以測量。在所有情況下 ,相較於起始的塊狀藥物而言,基質係較不密實的,顯示 多孔狀藥物基質的孔性大於可商品取得的的塊狀藥物。 第1表:粒子密度分析 脫氫可 的松 (prednisone) 〇T68 - 第1例 Mr /_ · """ — 〇ΤΪ8~-- 第2例 〇Τ55~~- 第3例 〇Τΐ~~-- 第4例 0^49 -~~ 塊狀灰黃徽素 οΤο -- 第5例 tei --- 塊狀硝苯咄啶 ΤΤοΊ - 第6例 〇Τ56 " 塊狀甲氧秦丙酸 0^69 --- 苐7例 ο3δ~— 第13例:多孔狀藥物基質的完整性 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) ---------訂---------線·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析方法 以高效能液相色層分析法(,,HpLC”)(惠普之ιι〇〇 HPLC系列)測疋經加工處理後的藥物完整性,對於脫氣可 的松(prednisone)、甲氧萘丙酸、硝苯^定及灰黃徽素, 係使用USP色層分析條件。含有甲氧萘丙酸或硝苯心定之 容器與小瓶,係受到保護而避免光線之作用。就派克里泰 索(paclitaxel)而言,色層分析條件包括—NudeosU管柱(5 • m ’ C18 ’ 100A ’ 250 X 4.6亳米),移動相為流速i 5毫升/ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐"7 44 1274589 A7 B7 五、發明說明(4i ) 为1里之2 mM磷酸/乙腈,於227毫微米 丁進仃紫外線偵測, 及運作時間為25分鐘。 結果 在經第1-9例處理之後之藥物完整性 1 ’係以純度示於 第2表。用以將藥物製成多孔狀基質之方法,並未改變藥 物的純度。 ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第2表:藥物完整性分析 物質 純度(%) 脫氫可的松(prednisone)粉 末 Too^-- 第1例 99T8-- 第2例 9978 -- 第3例 9 978^^- 第4例 99Χ^- 塊狀灰黃黴素 -- 第5例 ' 95Τ7 - 塊狀琐苯吼唆 Τοο~^- 第6例 Τοο~~-- 第9例 Too - 第10例 Too^^- 塊狀甲氧萘丙酸 100 第7例 100 塊狀派克里泰索(paclitaxel) 100 第8例 Too~~ 第14例:藥物粒子於經潤濕的多孔狀藥物基質中之 子尺寸分析及表面積分析 分析方法 粒子尺寸分析係使用具有一 50微米孔徑之Coult 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 45 ^ ;" —^_w^-----r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 A7 五、發明說明(42 )
Multisizer II,以虹吸模式冷" _ 式進仃。電解質以所探討的藥物 予以預先鮮,及在添加分析批量n慮通過-個〇22 微米過滤器’以確保批量内的藥物並未在分析期間溶解。 結果 當第1-7例所製造的多孔狀藥物基質於含水介質中重 組時’所產生的藥物粒子之平均粒子尺寸與總表面積 要於第3表。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第3表:粒子尺寸與表面積分析 物質 一 尺寸(微米 表— 尺^ /晕彳齡斗办、 脫氫可的松(prednisone)粉 末 2.07 J 1 训又 πϊΐ ) 1.43~~ ^^— 1 例 ' 2P] " -- 1.58 1 〇 Γί Τ~66~~^-η 】3例- 一 ~ 1.39 1.39 2.53 〜 37〇2 一 〜 第4例 1.24 3.36 塊狀灰黃黴素 \2Α2 ~ 0.88~~—- 2.16 L28~~^~〜 塊狀硝苯咄啶 2.64 〇?57 —- 第6例 換狀甲ft蓋兩赠 -----— 1.78 Ο Ο 〇 1798^ ~--— ψΤΊ列— ' l.oy 1.34 —: 0.66 2779^~-— ^--- 在所有情況中,相對於起始的塊狀物質而言,自多 孔狀藥物基質的潤濕作用所產生之藥物粒子的粒子尺寸減 少10至54%,而相對於起始的塊狀藥物而言,粒子的總表 面積增加約16-320%。 第15例:在一造孔劑存在或不存在下所製造含有一 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
"7 ---------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 A7 B7 五、發明說明(43 ) 潤濕劑之硝苯吼啶藥物基質 藉由將2.G克石肖苯吼°定、8.G克PEG 335〇與8毫克印璘 脂溶於毫升二氯甲財,而製備n㈣/peg溶液( 第15A例)。製備第二個添加有確苯吼唆之相同的有機溶 液。將於20毫升去離子水中含有18克重碳酸錢之_水溶 液’添加至該第一硝H定有機溶液中(相比例】··⑼。 將混合物於16,000 RPM均—化5分鐘。分別喷霧乾燥石肖苯 吼啶溶液(第15A例)與硝苯咄啶乳化液(第15B例),所用的 處理條件為溶液流速2G毫升/分鐘’乾燥氣體速率6〇公斤/ 小時,及出口溫度21 °C。 第16例·在一造孔劑存在或不存在下所製造含有一 潤濕劑之灰黃黴素藥物基質 猎由將5·0克灰黃黴素、11·2克PEG 3350、11亳克 TWEEN 8G與11¾切磷脂溶於毫升二氯甲燒中, 而製備-灰黃黴素/PEG溶液(第16A例)。製備第二個添加 有灰黃徽素之相同的有機溶液。將於2〇 有u克重碳酸銨之—水溶液,添加至該第-有機溶液中( 相比例1 : 10)。將混合物於16,000 RPM均一化5分鐘。在 一頂臺式噴霧乾燥器上分別噴霧乾燥溶液(第16A例)與硝 苯吼雙乳化液(第16B例),所用的處理條件為溶液流速2〇 笔升"刀鉍,乾:):呆氣體速率8〇公斤/小時,及出口溫度i3 〇c 第17例·在一造孔劑存在或不存在下所製造含有一 潤濕劑之多孔狀藥物基質的内表面積 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 2_97公釐 1274589 A7 五、發明說明(44 ) 以氣bet測定第15與16例所製造藥物基質之内表面積 BET比表面積刀析係以氪作為氣體,使用多點表面積分 析進打之。在分析之前,係於2〇 將試樣除氣至2〇微米 真工”果示於第4表’顯示造孔劑之使用導致所產生的 藥物基質之内表面積增加2.3至3.5倍之間。 基質(實 第4表物基質之内表面積 硝苯咄 硝苯咄啶 酸銨(15B) 1.4
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第18例:在一造孔劑或潤濕劑不存在下所製造之硝 苯吼啶藥物基質 " 藉由將10.0克硝苯吡啶溶於2〇〇亳升二氯甲浐中 製備5%硝苯nb唆溶液。於頂臺式噴霧乾燥器上:溶液: 霧乾燥,所用的處理條件為溶液流速2〇亳升/分鐘,乾炉 氣體速率60公斤/小時,及出口溫度22 〇c。 第19例:在一造孔劑或潤濕劑不存在下所製造之六 黃黴素藥物基質 Λ 藉由將16.2克灰黃黴素溶於2〇〇亳井一— ^ y+t 笔开一氣甲烷中,而 衣備8.1 %确苯吼咬溶液。於頂臺式喷靈 務乾燥器上將溶液 噴務乾燥,所用的處理條件為溶液流速2〇古 笔升/分鐘,乾 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐 -^----------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 1274589
五、 發明說明(45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爍氣體速率80公斤/小時,及出口溫度13〇c。 第20例:在造孔劑及潤濕劑存在或不存在下所製造 的硝苯吼啶藥物基質於試管中之溶解作用 第15與18例巾所製造㈣笨'^藥物基質於試管中 之溶解速率’係示於第6圖。相較於僅以藥物所製造的藥 物基質,在潤濕劑或潤濕劑與造孔劑存在下所製造的藥物 基質於試管中之溶解速率增加。在潤_與造孔劑二者皆 存在下所製造的基質,具有最大的溶解速率。 第21例:在潤濕劑與造孔劑存在或不存在下所製造 的灰黃黴素藥物基質於試管中之溶解作用 第16與19例中所製造的灰黃黴素藥物基質於試管中 之溶解速率,係示於第7圖。相較於僅以藥物所製造的藥 物基質,在潤濕劑或潤濕劑與造孔劑存在下所製造的藥物 基質於試管中之溶解速率增加。在潤濕劑與造孔劑二者皆 存在下所製造的基質,具有最大的溶解速率。 第22例:多孔狀藥物基質之投藥 藉由將9.09克腦3350、2·27克硝苯対及〇〇〇9克即 罐脂溶於182毫升二氯甲烧中,❿製備_添加有硝苯吼淀 之有機溶液。藉由於室溫中將3.27克重碳酸銨與〇91克1>£(} 3350溶於18.2毫升去離子水中,而製備一水溶液。如第i 例所述地將水溶液與有機溶液均一化,將所產生的乳化液 喷霧乾燥,所用的處理條件為溶液流速2〇亳升/分鐘,乾 燥氣體速率60公斤/小時,及出口溫度2〇°c。 在5%右旋糖溶液中,以2·5毫克/亳升的濃度製備多孔 「---^------------l·---訂---------線# C請先間讀背面之涑意事項再填寫本頁) 49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I274589 A7 五、發明說明(46 ) 狀石肖苯吼咬藥物基質之懸服液。將該懸服液(2亳升)以大 丸方式投藥至四隻重量8-1〇公斤之撒兔犬。在介於^^分鐘 至24小時之間的時點,採取血液試樣。將試樣處理成為企 漿,予以冷;東儲#,及纟經由液態色層分析-質量光譜分 析之前予以保護以避免光之照射作用。所有的動物皆能承 文以大丸方式投藥之懸服液。經靜脈内投予懸浮液後之平 均血漿濃度,示於第8圖。 第3例使帛種&乙一醇化鱗脂^2-二肉豆謹酿基 •sn-甘油-3-磷酸乙醇胺屮·[聚(乙二醇)_5〇〇〇]以製造多孔 狀硝苯吼唆藥物基質 藉由將2.0克硝苯咄啶、3〇〇克pEG 335〇、4亳克卵磷 脂與4亳克1,2-二肉豆蔻醯基_sn_甘油_3_磷酸乙醇胺_N_[聚 (乙二醇)_5000](PEG 5000 PE)溶於202毫升二氣甲烷中, 而製備添加有硝苯吡啶溶液之一有機溶液。將於2〇毫升去 離子水中含有1.8克重碳酸銨之一水溶液,添加至該有機 溶液中(相比例1 : 10)。將混合物於16,〇〇〇 RPM均一化5分 鐘。將所產生的乳化液喷霧乾燥,所用的處理條件為溶液 流速20亳升/分鐘,乾燥氣體速率8〇公斤/小時,及出口溫 度 21QC。 第24例:使用一種聚乙二醇化磷脂丨,2-二肉豆謹酿基 -sn-甘油-3-磷酸乙醇胺[聚(乙二醇)-2000]以製造多孔 狀硝苯吼啶藥物基質 藉由將2.0克硝苯吡啶、30.0克PEG 3350、4毫克卵鱗 脂與4毫克ι,2_二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-碟酸乙醇胺[聚 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^ 7-------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 A7 -------^______ 五、發明說明(47 ) (乙二醇)-2〇〇〇](PEG 2〇〇〇 PE)溶於2〇2毫升二氯甲烷中, 而製備添加有硝苯咄啶溶液之一有機溶液。將於2〇亳升去 離子水中含有丨.8克重碳酸銨之一水溶液,添加至該有機 溶液中(相比例1 : 10)。將混合物於16,〇〇〇 RPM均一化5分 、’里將所產生的乳化液喷療乾燥,所用的處理條件為溶液 流速20亳升/分鐘,乾燥氣體速率8〇公斤/小時,及出口溫 度 21〇C。 自箣述的洋細說明,對嫻熟技藝者而言本發明的改 良與變化將為顯而易見的。該等改良與變化係涵蓋於下列 申請專利範圍之範疇之内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----^----訂---------線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 51
Claims (1)
1274589 h\ I % 六、申請專利範圍 第89110363號專利中請案中請專利範圍修正本95年7月17日 1· 一種用以製造藥物的多孔狀基質之方法,其包括: (a) 將一藥物溶解於一揮發性溶劑中,以形成一藥 物溶液’ (b) 將至少一種揮發性造孔劑與該揮發性有機藥物 溶液結合,以形成一乳化液、懸服液或第二溶液;及 (c) 自該乳化液、懸服液或第二溶液中除去揮發性 有機溶劑與揮發性造孔劑,以製得包含有該藥物之多孔 狀基質, 其中多孔狀基質包含具有TAp密度小於或等於1〇 克/亳升或總表面積大於或等於〇·2平方公尺/克之藥物。 2·如申請專利範圍第旧之方法,其中該藥物具有低的水 溶性。 3·如申請專利範圍第旧之方法,其進—步包括在該乳化 液懸服液或第一溶液中納入至少一種潤濕劑。 4·=請專利範圍第旧之方法,其中步驟(c)係使用選自 育霧乾燦、蒸發、流化床乾燥、冷;東真空乾燥、真空乾 燥或其組合之一方法進行。 •:申請專利範圍第1項之方法,其中該藥物溶液或造孔 副進一步包括選自下列群中之一賦形劑:親水性賦形劑 、聚乙二醇化賦形劑及張力劑。 6·如申請專利範圍第!項之方法,其中該造孔劑係一種揮 發性鹽類。 7·如申請專利範圍第旧之方法,其中該揮發性鹽類係選 自下列群中:重碳酸銨、乙酸銨、氯化銨、苯甲酸銨及 52 1274589 六、申請專利範圍 於約0.01至5微米之間及其總表面積係大於約0.5平方 公尺/亳升,及其中該乾燥的多孔狀基質係TAP密度小 於或等於1.0克/毫升之一乾燥粉末形式。 12·如申請專利範圍第8項之藥學組成物,其中該藥物係紫 杉烷。 13·如申請專利範圍第12項之藥學組成物,其中該紫杉烷係 派克里泰索(paclitaxel)或多賽泰索(docetaxel)。 14·如申請專利範圍第10項之藥學組成物,其中該藥物係選 自下列群中:羥甲叔丁腎上腺素、阿達派林(adapalene) 、布迪索奈(budesonide)、甲石黃酸多札唾辛(doxazosin) 、糠酸摩瑪塔松(mometasone)、優索迪爾(ursodiol)、兩 性黴素、馬來酸英納拉普利(enalapril)、法羅丁平 (felodipine)、鹽酸納法卓東(nefazodone)、凡盧賓辛 (valrubicin)、苯硫咪唑、綴合的雌激素、乙酸甲孕酮、 鹽酸硝吼胺甲醋、酒石酸佐皮丹(zolpidem)、苯續酸愛 莫洛迪平(amlodipine)、乙炔基雌二醇、歐梅普拉卓 (omeprazole)、盧必泰肯(rubitecan)、苯石黃酸愛莫洛迪平 (amlodipine)/鹽酸班南濟普利(benazepril)、愛特多來克 (etodolac)、鹽酸敗苯鳴苯醚、愛特凡奎(atovaquone)、 法羅丁平(felodipine)、波多菲利士(podofilox)、帕里克 西特(paricalcitol)、二丙酸貝他米松、芬太尼(fentanyl) 、二鹽酸普拉米派索(pramipexole)、維生素D3與相關的 類似物、菲納史堤萊德(finasteride)、富馬酸奎堤平 (quetiapine)、二經基氧前列腺婦酸、昔拉瑟堤爾 54 1274589 六、申請專利範圍 黃酸、愛特多來克(etodolac)、乙酸氟羥氫化潑尼松、 雄甾二醇、優索迪爾(ursodiol)、甲磺酸納芬拿佛 (nelfinavir)、因帝納維(indinavir) '二丙酸氯地米松 (beclomethasone)、惡普羅珍(oxaprozine)、氟硝 丁酸胺 、法摩堤(famotidine)、硝苯咄啶、脫氫可的松(prednisone) 、頭孢氯呋肟、氯羥安定、異羥基毛地黃毒苔、羅凡士 塔汀(lovastatin)、灰黃黴素、甲氧萘丙酸、異丁苯丙酸 、視黃酸、檸檬酸三苯氧胺、尼莫迪平(nimodipine)、 乙胺碘呋酮及三唑安定。 15. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物,其中該藥物係水 溶性的。 16. 如申請專利範圍第15項之藥學組成物,其中該藥物係選 自下列群中:昔特利亞峻(ceftriaxone)、酮肯納唾 (ketoconazole)、昔塔濟丁(ceftazidime)、ϋ惡 σ辰拉嗔、硫 酸經甲叔丁腎上腺素、凡拉喜克羅佛(valacyclovir)、優 羅芙利特平(urofollitropin)、法明塞克羅弗(famiciclovir) 、說硝丁酸胺、英納拉普利(enalapril)、曱雙脈(metformin) 、itraconazole、巴 士普龍(buspirone)、加巴盤丁 (gabapentin)、法辛諾普利(fosinopril)、反胺苯環醇、阿 卡博斯(acarbose)、氣經安定、促卵泡激素、吼石黃環己 脲、歐梅普拉卓(omeprazole)、氟苯氧丙胺、林辛諾普 利(lisinopril)、左弗羅薩辛(levofloxacin)、札佛盧卡斯 特(zafirlukast)、干擾素、生長激素、介白素、紅血球 生成刺激素、顆粒性白血球刺激因子、尼澤堤丁
56 1274589
六、申清專利範圍 (donepezil)、歐藍澤平(olanzapine)、凡沙坦(valsamn) 、法索凡納丁(fexofenadine)、降血鈣素及異丙托品。 17·如申請專利範圍第8項之藥學組成物,其中該混合物進 一步包括選自下列群中之一賦形劑:親水性聚合物、糖 類、張力劑、聚乙二醇化賦形劑及其組合物。 18.如申請專利範圍第8項之藥學組成物,其中該微粒之平 均直徑係介於約〇· 1至5亳米之間。 19 ♦如申明專利範圍弟8項之藥學組成物,其中該微粒之平 均直徑係介於約1至5亳米之間。 20.如申請專利範圍第8項之轉組成物,纟中該微粒係懸 浮於一種適用於非經腸投藥之水溶液中。 21 ·如申 '專利範圍第8項之藥學組成物,其中係將該基質 製成適於口服的鉸劑或膠囊。 22·如申μ專利範圍第8項之藥學組成物,其中係將該基質 製成適於陰道或直腸投藥之栓劑。 23 ·如申叫專利範圍第8項之藥學組成物,其中該基質係適 於肺部投藥之一乾燥粉末。 24· —種用於將一藥物傳送至一需要的病人之藥學配方組 成物’其包括一治療上或預防上有效量的如申請專利範 圍第8-23項中任一項之藥學組成物。 5. 如申叫專利範圍第24項之藥學配方組成物,其中該配方 係適於以逵自下列君•中之一路徑:非經腸、黏膜、口及 局部投藥,而予以投藥。 6. 如申%專利圍第25項之藥學配方組成物,其中該非經 腸的路徑係選自下列群中:靜脈内、動脈内、心臟内、 58
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