TWI274589B

TWI274589B - Porous drug matrices and methods of manufacture thereof

Info

Publication number: TWI274589B
Application number: TW089110363A
Authority: TW
Inventors: Donald E Chickering; Sarwat Khattak; Greg Randall; Howard Bernstein; Julie Straub
Original assignee: Acusphere Inc
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-29
Publication date: 2007-03-01
Also published as: WO2000072827A3; DE60024811T3; HK1048956A1; DE60024811T2; AU768022B2; NO323761B1; JP2003500438A; DK1180020T3; DK1180020T4; NZ516083A; EP1180020B1; CN1240373C; KR100752000B1; EP1180020A2; CA2371836A1; KR20070069219A; IL146659A0; NO20015753L; WO2000072827A2; ES2250141T5

Description

1274589 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明之背景說明本發明大致上係有關藥物的配方製造，特別是低水溶性的藥物，及更詳細地係有關用以配方製造該藥物以增進其溶解速率之方法。 θ 一藥物之生物可取得性，將受限於投藥之後該藥物於含水體液中之不良的溶解作用。因此，對於快速地達到治療上有效的藥物濃度而言，該速率限制步驟係關鍵的。用以非經腸投予溶解度不佳的藥物之習知方法，包括使用大量體積的含水稀釋劑、增溶劑、清潔劑、非水溶劑或非生理pH值之溶液。然而，該等配方可增加藥物組成物之糸統毒性，或損及投樂位址的身體組織。

例如，派克里泰索（paclitaxel)係一種已顯示具有細胞毒性與抗腫瘤活性之天然產物。雖然派克里泰索（paclitaxel) 毋庸置疑地以極大的治療潛力著稱，但就作為一治療劑而言其具有若干與病患相關的缺點。該等缺點係部份源自於其於水中非常低的溶解度，而使其難以提供一適宜的劑型。因為派克里泰索（paclitaxel)的水溶性差，目前通過（美國R品藥物管理局）的臨床配方係包含於％%聚氧乙稀繁麻油（CREMOPHOR EL™)與50%無水酒精中之6毫克/毫升的派克里泰索（paclitaxel)溶液。Am_ J· H〇sp. Pharm.第 48 期弟1520-24頁（1991年）。在一些案例中，當cremOPHORTM 與派克里泰索（paclitaxel)合併投藥之同時發生嚴重的反應 ’包括過敏性反應，以補償其低水溶性。因為對於商品化派克里泰索（paclitaxel)配方產生過敏性反應以及派克里泰本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2 ) 索（paclitaxel)於血中沈澱之可能性之結果，該配方必須以數小時的期間注入。此外，在注入之前，病人必須以類固醇及抗組織胺劑預先治療。鑑於與CRE]V[〇ph〇RTM有關的過破性反應、派克里泰索（paclitaxel)作為一抗贅生物劑之越來越肯定的潛力、以及派克里泰索（paclitaxel)&須以數小時的期間注入之不利性，仍需要開發能以大丸注入方式投藥之改良的派克里泰索（paclitaxel)配方。相同地，以大丸/主入方式投予多赛泰索（docetaxel)亦為有利的，而取代目刖所貫施之以藥物於1 〇〇〇/〇縮聚山梨醇油酸酯8〇中之溶解液注入的方式。用以非經腸投予溶解度不佳的藥物之其他方法，係著重於藥物本身的物理形式。因為一藥物顆粒之溶解速率係與其在投藥位址或吸收位址可與含水介質接觸之表面積直接相關，已開發出用以製備毫微顆粒形式的藥物之方法，以試圖最大化藥物的表面積，如授予De Castr〇之美國專利第5,534,270號與授予Wong之美國專利第5,587，143號中所述者。然而，特別在吸附於或塗附於顆粒上之表面改性劑不存在下，因耄微顆粒凝聚或附聚之傾向，而難以製造亳微顆粒或使其維持於一安定的形式。更進一步，典型地用於毫微化作用之礙磨或濕式研磨技術，係非所欲的，因，、單批之處理即需耗時數日，碾磨或研磨方法規模之擴大可能困難及/或昂貴，該方法可能很難以無菌的方式進行，及難以避免碾磨介質流出而進入該產物。其他用以增進溶解速率之努力，係著重於將藥物以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐）

i ： ---------訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I274589 A7 -------____ 五、發明說明（3 ) 一水溶性或生物可分解性基質中的分散體之方式傳送，該基貝典型地為聚合性微粒的形式。例如，據報導藉由將地塞米松（dexamethasone)截留於以喷霧乾燥作用製成的殼聚糖锨球中，而增進該藥物的溶解速率等人於、τ· ρ·

Pharma Sciences第 5(3)期第 202_207 頁（1995 年）乙文）。類似地，其他人曾報導藉由將溶解度不佳的藥物粉末與一水溶性明膠混合，而增進溶解速率，該明膠之作用係使得該藥物的表面變成親水性的（Imai等人於；pharm pharmac〇1 第42期第615-619頁（1990年）乙文）。相關的努力亦朝向形成低溶解度藥物的較大型、多孔狀基質。例如，R0lan_Paeratakul於於J % 第78(11)期第964-967頁（1989年）之，，水不溶性藥物之球形附♦物乙文，揭露製備具有至多98%的低溶解度藥物含量之球狀物，其中該球狀物具有一多孔狀内部結構。然而，該大型的球狀物並不適於非經腸投藥，及相較於較小的粒子而言，該球狀物之表面積較小及溶解速率較慢。因此，本發明之目標之一係提供用以增進藥物的溶解速率之組成物，特別是具有低水溶性之藥物，及提供用以製造該組成物之方法。本發明之另一目標，係以適於多種投藥路徑包括但不限於非經腸、黏膜、口腔及局部投藥之一配方，提供能增進藥物的溶解速率之組成物，特別是具有低水溶性之藥物’以達成局部、區域或系統效應。本發明之另一目標，係以適於多種投藥路徑包括但本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） ; ^ ---------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 A7

1274589 五、發明說明（4 ) 不限於非經腸的、黏膜、口腔及局部投藥之一配方，提供能增進派克里泰索（paclitaxel)的溶解速率之組成物，以達成局部、區域或系統效應。本發明之另一目標係派克里泰索（pacHtaxel)或多赛泰索（docetaxel)之組成物，而毋需目前商品配方中所需的增溶劑。本叙月進步之目標係提供組成物，特別是派克里泰索（paclitaxel)或多賽泰索（d〇cetaxel)，而以大丸注入方式予以投藥而毋需浸潰作用。發明之概要說明以一多孔狀基質的形式提供藥物，其中增進當基質接觸-含水介質時之藥物溶解速率。在—個較佳具=中，以一多孔狀基質的形式提供低水溶性的藥物，其於基質接觸-含水介質時形成微粒。具有低水溶㈣物之多⑽ 基質在接觸—含水介f之際，形成平均直徑介於約0.01至 5微米之間及總表面積大於約…平方公尺/毫升⑽粒。乾燥的多孔狀基質較佳係為—乾燥粉末形式，其Μ密声

小於或等於1.0克/毫升。 Λ X 在一個較佳具體例中，該藥物為紫杉院。例如以-多孔狀基質的形式提供派克里泰索（㈣lit叫或b 泰索於基質接觸一含水介質毫微粒或微粒。風糸物的較佳係以一方法製造包含藥物之多孔狀基質法包括⑴將—藥物溶解於-揮發性溶劑中以形成一藥\勿本紙張尺度剌巾關家鮮(CNS)A4規格(2K； X 297公釐7 -----r---訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 料，⑼將至少-種造孔劑與該藥物溶液結合，以形成、r 液、、☆懸服液或第二溶液，及(出)自該乳化液、懸服 ^ *液中除去揮發性溶劑與造孔劑，以製得藥物的乾燥夕孔狀基質。相較於該藥物的非多孔狀基質形式，所 2的f孔狀基質在投藥至—病人之後，具有較快的溶解、、“。亥w孔劑可為一種與該藥物溶劑不互溶之揮發性液體丄或為-種揮發性固態化合物，較佳為一種揮發性鹽類右省&孔剎為一液體’則該劑係與該藥物溶液乳化。若該造孔劑係為—固體，則該劑係（i财該藥物溶液中；⑼ 溶於-種與該藥物溶劑不互溶之溶劑中，’然後與該藥物溶液乳化；或㈣以懸浮顆粒的形式懸浮於該藥物溶液中。選擇性地，可在藥物溶劑或造孔财，或者二者中，添加親水性賦形劑、潤濕劑及/或張力劑。然後加工處理該造孔劑於該藥物溶液中之溶液、乳化液㈣服液，以除去續藥物溶劑與造孔劑，以及除去任—種造孔劑溶劑。在一 ^佳的具體例中’係使用喷霧乾燥作用，選擇性地後續残著冷;東真空乾燥作用、流化床乾燥作用、或真空乾燥作用，以除去該溶劑與造孔劑。在一個較佳的具體例中，以一含水介質將多孔狀物基質的微粒重新組成，及以非經腸的方式諸如肌内、下或#脈内的方式投藥。任擇地，該多孔狀藥物基質能疋 -步以標準的技術製成口服用的旋劑或膠囊或製成直腸检 ^此以用於肺部投藥之一乾燥粉末吸入器予以傳送混合/加工處理成為用於局部投藥的乳霜或油膏。 &紙張尺度適用中0 ®家標準X 297公17 個接藥皮進或

-----r---^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 A7 五、發明說明（6 ) 多孔狀藥物基質配方之一優點，在於其能予以大丸投藥，反之諸如派克里泰索（paclitaxel)之藥物一般必須予以浸潰以避免藥物的沈澱作用。藉由避免藥物於活體内的沈澱作用，該配方能以非經腸、靜脈内、局部、顱内、椎管内、或若適宜的話直接進入腫瘤中的方式，而予以投藥。邊配方之另一優點，係能以較少的體積投藥。在一個具體例中，該基質進一步包括聚乙二醇化賦形劑’諸如聚乙二醇化磷脂，及該藥物。該聚乙二醇化賦形劑屏蔽該藥物以免於巨噬細胞之吞噬，該作用延長了藥物的半衰期或增進其生物可取得性。圖式之簡要說明第1圖係非配方製造的潑尼松（prednisone)與多孔狀基質形式的潑尼松於試管内之溶解速率圖（相對於時間之溶解的百分比）。第2圖係非配方製造的灰黃黴素與多孔狀基質形式的灰頁黴素於试管内之、/谷解速率圖（相對於時間之溶解的百分比）。第3圖係非配方製造的硝苯吼啶與多孔狀基質形式的硝苯吼唆於試管内之溶解速率圖（相對於時間之溶解的百分比）。第4圖係非配方製造的甲氧萘丙酸與多孔狀基質形式的甲氧萘丙酸於試管内之溶解速率圖（相對於時$之溶解的百分比）。第5圖係非酉己方製造的派克里泰索（paclitaxei)與多孔 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 1274589 A7 五、發明說明（、土貝^式的派克里泰索（paclitaxd)於試管内之溶解速率圖（相對於時間之溶解的百分比）。第6圖係硝苯ϋ比啶的各種多孔狀基質形式於試管内之溶解速率圖（相對於時間之溶解的百分比）。第7圖係灰黃黴素的各種多孔狀基質形式於試管内之溶解速率圖（相對於時間之溶解的百分比）。第8圖係在靜脈内投予重組的硝苯咄啶之後，相對於時間之硝苯吼啶血漿濃度圖。弟9圖顯示包括派克里泰索（paclitaxel)與多賽泰索 (docetaxel)之紫杉烷化合物的化學結構。發明之詳細說明藉由將藥物製成一多孔狀基質形式，顯著地增加藥物可與位於藥物組成物投藥位址的含水的生物體液接觸之表面積，進而可增進藥物的溶解速率。一種用以製造藥物之多孔狀基質之方法，其步驟包括（a)將一藥物溶解於一揮發性洛劑中以形成一藥物溶液，（b)將至少一種造孔劑與該藥物溶液結合，以形成一乳化液、懸服液或第二溶液 ’及（c)自该乳化液、懸服液或第二溶液中除去揮發性溶劑與造孔劑，以製得藥物的多孔狀基質。在一個較佳的具體例中，在分別不需要增溶劑 CREMOPHOR 或縮聚山梨醇油酸酯80之下，提供派克里泰索（paclitaxel)或多賽泰索（docetaxel)的藥學組成物，其中該藥學組成物能予以大丸投藥。該組成物係多孔狀乾燥粉末，其在添加一含水基質之際，形成該藥物的毫微粒與本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -----l·---訂---------線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 微粒之一懸服液。 I·弟物基質組成物多孔狀藥物基質係至少為藥物重量之⑴冗，較佳至少約為10%，更加係介於㈣至7()%之間。基質亦可含有親水性賦形劑諸如水溶性聚合物或糖類、潤濕劑諸如2 面活性劑，以及張力劑。對於溶解速率而言，藥物基質（藥物粉末）之形式係關鍵的。該基質必須含有藥物的微粒，其平均直徑較佳介於約0.01至5微米之間，更佳介於约〇1至5微米之間。在一個具體例中，該微粒的平均直徑係介於約丨至5微米之間。典型地為-乾燥粉末形式的多孔狀基質，其内所含有的微粒之平均總表面積係為〇·5平方公尺/亳升或以上，較佳為〇·9平方公尺/亳升或以上。微粒的總表面積之數值，可使用標準的庫爾特計數器（Coulter Counter)之儀器與技術而予以測定。。亥某物基貝必須具有充分的孔性，以於接觸一含水 ’丨貝之際產生具有該等參數之微粒。適用於特徵化藥物基質的孔性之量度為乾燥的多孔狀基質（乾燥粉末）之容積密度與橫軸向壓力（’’TAP，，）密度，以及乾燥的多孔狀基質之總表面積（内表面積與外表面積之總和）。TAP密度較佳低於或等於1·0克/毫升，更佳低於〇,8克/亳升。以密度而予以特徵化之基質的孔性程度，係提供充分的表面積，以增進乾燥的多孔狀基質之潤濕作用及增進藥物的溶解作用。可藉由例如BET表面積分析，而測量多孔狀基質的總表面本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）

Γ ---------^--------- ^請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 12 1274589 A7

訂 k

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其他規劃用於此述的組成物中之藥物，包括下列的藥物類型與實例，以及該等藥物的另類形式諸如另類的鹽形式、游離酸形式、游離鹼形式及水合物：也痛劑/解熱劑（如阿斯匹靈、對乙醯胺基酚、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸鈉、叔丁啡（(buprenorphine)、鹽酸丙氧吩、萘磺酸左旋丙氧吩、鹽酸哏替啶、鹽酸氫化嗎啡酮、嗎啡、氧可酮、可待因、重酒石酸二氫基可待因、戊唑星重酒石酸二氫基可待因酮、羥甲左嗎喃、二氟苯水楊酸、水楊酸三乙醇胺、鹽酸環丁甲羥氫嗎啡、甲滅酸、環丁甲一每嗎喃、水楊酸膽驗、異丁巴比妥、檸檬酸苯曱苯氧胺、檸檬酸苯海拉明、甲氧異丁嗉、鹽酸桂麻黃鹼及胺甲丙二酯）；以-藥（如酮雙苯乙硫酯與特拉鎮納克斯（traxanox)) (如新黴素、鏈黴素、氯黴素、頭孢菌素、胺苄青黴素、盤尼西林、四環素及昔普拉弗札辛 (ciprofloxacin))；选-憂•藥（如甲苯噁唑辛、奥潑定（oxypertine)、多慮平（doxepin)、氣哏氧箪、氣嘬三唑酮、阿米替林 (amitriptyline)、麥譜替林（mapr〇tmne)、苯乙肼、去甲丙口米嗉、去甲替林（nortriptyline)、反苯環丙胺、氟苯氧丙胺、丙σ米嗉、雙羥萘酸丙咪嗉、異唑肼、三甲丙咪嗪及）；选糠尿病藥_(如雙縮胍與磺胺尿素衍生物); 1..真_菌劑_(如灰黃黴素、_肯納唾（ketoconazole)、伊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11 ) 特肯尼唑（itraconizole)、兩性黴素B、制真菌素及殺念珠菌素）；抗高血壓劑（如萘氧丙醇胺、苯丙醯苯心安 (propafenone)、氧普林諾羅（oxyprenolol)、石肖苯吼σ定、利血平（reserpine)、咪噻吩、苯氧苄胺、鹽酸巴吉林（pargyline) 、底宿吼丁（deserpidine)、氯甲苯噻嗉、單硫酸胍乙啶、長壓定（minoxidil)、利血胺（rescinnamine)、石肖基氫氰酸鈉、印度蘿芙木、蘿芙西隆（alseroxylon)及紛胺嗤琳）；抗發炎藥（如(非類固醇類）消炎痛（indomethacin)、苯酮苯丙酸、氟聯苯丙酸、甲氧萘丙酸、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、雷米凡納鐘（ramifenazone)、σ比氧°塞嗉、（類固醇類）可體松（cortisone)、地塞米松（dexamethasone)、氟嚼米松（fluazacort)、昔拉科昔博（celecoxib)、羅菲克西伯 (rofecoxib)、脫氫皮错醇及脫氫可的松(prednisone)); 抗贅生物藥（如環磷醯胺、放線菌素、博萊黴素 (bleomycin)、柔紅黴素、阿黴素、表紅黴素、絲裂黴素、胺基甲葉酸、氟尿嘧啶、羧氯胺鉑、亞硝脲氮芥（BCNU) 、甲基BCNU、順氣胺麵、鬼臼乙叉甙（etoposide)、喜樹鹼及其衍生物、膽固醇對苯乙酸氮芥、長春鹼、醛基長春驗、它莫西芬（tamoxifan)、及嚷醯硫烧）；抗焦慮劑（如氯經安定、巴士普龍（buspirone)、環丙安定（prazepam)、甲胺二氮箪、去甲經基安定（oxazepam) 、氯氮箪二鉀、苯鉀二氮箪、雙羥萘酸羥嗉、鹽酸羥嗉、三峻安定（alprazolam)、達°辰唆醇、三氟甲安定（halazepam) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------r---訂---------線- 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（12 ) 、氯美札酮（chlormezanone)及靖苯吱海因（dantrolene)); 免疫抑制劑（如環孢多肽（cyclosporine)、石肖基味唾硫嘌呤、米唑賓（mizorbine)及FK506(泰克羅林姆斯 (tacrolimus)))；抗偏頭痛劑（如麥角胺、萘氧丙醇胺、黏酸甲異辛烯胺、及二氯醛安替比林）；鎮靜劑/安眠藥（如巴比妥酸鹽類，諸如戊巴比妥、及速可巴比妥；及苯並二氮雜革，諸如鹽酸氟胺安定、三唑苯二氮箪及米σ達唾藍（midazolam)); 抗心絞痛劑（如/5 -腎上腺素阻滯劑；辦管道阻滯劑，諸如确苯吼σ定及硫氮箪酮（diltiazem);及确酸酯類，諸如硝化甘油、異山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯及赤蘚醇四硝酸酯）；抗精神病劑（如氟嚷σ定醇、琥珀酸克塞平（loxapine)、鹽酸克塞平、甲硫噠嗉、鹽酸甲硫噠嗉、胺颯噻噸 (thiothixene)、羥嚷氟丙嗉、癸酸羥嚷氟丙嗉、庚酸羥嚷氟丙嗉、三氟甲基甲嘬丙基吩噻、氯丙嗉、羥嘬氯丙嗉、擰檬酸鋰及氯吼嗉）；抗燥狂劑（如碳酸鋰）；抗心律不整劑（如溴苄胺、愛斯摩羅（esmolol)、戊脤安（verapamil)、乙胺埃咬g同、英肯奈德（encainide)、異經基毛地黃毒苷、毛地黃毒苷、慢心利（mexiletine)、填酸雙翼丙σ比唆（disopyramide)、普魯卡因醯胺（procainamide) 、硫酸奎尼丁（quinidine)、葡萄糖酸奎尼丁、聚半乳糖醛本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 I---；--------MW----l·---訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 A7 _______B7 五、發明說明（I3 ) 酸奎尼丁、乙酸弗萊肯奈德（flecainide)、胺醯甲苯胺及利多卡（lidocaine)); (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 拯蓝節H(如苯基丁氮酮、蘇靈大（sulindac)、青黴胺、水楊酿水楊酸、咣氧噻嗉、硝基咪唑硫嘌呤、消炎痛 (indGmethacin)、甲氯滅酸鹽、硫代蘋果酸金鈉、酮苯丙酸（ketoprofen)、醋硫葡金、硫代葡萄糖金及四苯醯咄洛乙酸鈉）；症痛風(如秋水仙素及別嘌呤醇）；选.凝血劑(如肝素、肝素鈉及苄丙酮香豆素鈉）；龜雏蛋直星复K如尿激酶、鏈激酶及阿爾特派酶 (altepase))； (如胺基己酸）； a劑（如己g同可可驗）；拉1_血小故复(如阿斯匹林）；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ig±···驚厥劑一(如丙戊酸、丙戊酸鈉、二苯基乙内烯脲、一本基乙内婦脲納、氯确安定（ci〇nazepam)、普里米酮 (primidone)、苯巴比妥、胺甲醯氮革、異戊巴比妥鈉、甲琥胺、甲巴比妥、甲基苯巴比妥、甲基苯乙妥因 (mephenytoin)、苯琥胺、甲乙雙酮、乙基苯妥因、苯乙醯脲、速可巴比妥鈉、氯氮箪二鉀及三甲雙酮）；白金如乙琥胺）；选組織私:如經嗉、苯海拉明（diphenhydramine) 、氣屈米（chlorpheniramine)、馬來酸溴苯吼胺、鹽酸二苯環庚°疋、丁本σ辰丁醇、富馬酸η比ϊτ各醇胺（cleniastine)、口比 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I274589 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（Η ) 咯吼胺、氣苯，比醇胺、咄啶醇胺、苯節胺、氮他定（azatadine) 、苯P比二胺、馬來酸右旋氣苯咄胺及甲吡咯嗉）；節作用之藥劑（如降血鈣素及甲狀旁腺激素）；劑_(如硫酸丁胺卡那黴素、亞特利南（aztreonam) 氣黴素、棕櫚酸氯黴素、昔普拉弗札辛（Cipr〇fl〇xaCin) 、氯潔黴素、棕櫚酸氣潔黴素、磷酸氯潔黴素、甲硝噠唑、鹽酸甲硝噠唑、硫酸慶大黴素、鹽酸林口黴素、硫酸托伯拉黴素、鹽酸萬古黴素、硫酸多黏菌素B、黏菌素甲磺鈉及硫酸黏菌素）；氣疫毒劑(如干擾素α、/3或7、濟多芙丁（zidovudine) 、鹽酸金剛烷胺、三氮唑核甙及阿環維爾（acycl〇vir)); 毅微·生物齋1 (如頭孢菌素，諸如頭孢唾琳鈉、芑胺基乙醯去乙酸頭孢菌素、氣頭孢菌素、咄啶硫乙醯頭孢菌素鈉、昔替唑辛（ceftizoximes)鈉、昔風普拉唑（昔風普拉唑 (cefoperazone))鈉、昔風塔坦（cefotetan)二鈉、頭孢胺口夫汚亞速堤爾（azotil)、昔風塔辛（cefotaxime)納、胺經辛頭孢菌素單水合物、胺基苯乙醯去乙酸頭孢菌素、塞發洛新 (cephalothin)鈉、鹽酸胺基苯乙醯去乙酸頭孢菌素單水合物、頭孢羥唑鈉甲酯、頭孢甲氧黴素鈉、昔風尼昔（cef〇nicid) 鈉、昔風拉尼（ceforanide)、昔特利亞唑（ceftriax〇ne)鈉、昔塔濟丁（ceftazidime)、胺羥苄頭孢菌素、芑胺基乙醯去乙酸頭孢菌素及頭孢胺吱防納；青黴素類，諸如胺卡青黴素、羥青黴素、青黴素G苄星、環青黴素、胺苄青黴素納本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 •I—^--------mw—l·—訂---------線· (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 1274589

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（) 、青黴素G鉀、青黴素v鉀、氧嘬嗉青黴素鈉、苯甲異噁峻青徽素納、鹽酸胺节青黴素碳®旨、魏青黴素納、羧嚷吩青黴素鈉、亞羅西林（azl〇ci出…鈉、羧茚苄青黴素鈉、青黴素G普魯卡因、甲#黴素鈉及乙氧萘青黴素納；紅徽素類乙基琥珀酸紅黴素、紅黴素、紅黴素丙酸酯十二烷基硫酸酯、乳糖酸紅黴素及硬脂酸紅黴素；及四環素類，諸如鹽酸四環素、鹽酸強力黴素、鹽酸二甲胺四環素、愛濟索羅黴素（azithromycin)及克列索羅黴素（clarithr〇mycin)) 抗感染劑（如GM-CSF); 支氣官擴張劑（如擬交感神經藥，諸如鹽酸腎上腺素、硫酸間羥異丙腎上腺素、硫酸間羥叔丁上腺素、新異丙腎上腺素、甲磺酸新異丙腎上腺素、鹽酸新異丙腎上腺素、硫酸羥甲叔丁腎上腺素、羥甲叔丁腎上腺素、甲磺酸雙甲苯苄醇、鹽酸異丙基腎上腺素、重酒石酸腎上腺素及腎上腺素；抗膽鹼劑諸如溴化異丙托品（ipratr〇pium);黃嘌吟類，諸如胺茶鹼、二羥丙基茶鹼及硫酸間羥異丙腎上腺素；柱狀細胞安定劑諸如色甘酸鈉；皮質類固醇吸入劑，諸如二丙酸氯地米松（BDP)及二丙酸氯地米松單水合物；丁腎上腺素，溴化異丙托品（jpratr〇pium);布迪索奈 (budescmide);甲嘬噻庚 g同（ketotifen);塞曼特羅（salmeter〇1) :辛納芙愛特（xinafoate);硫酸間羥叔丁腎上腺素；氟羥氫化潑尼松（triamcinolone)，命驗；納多克米爾（ned〇cromii) 鈉；硫酸間羥異丙腎上腺素；羥甲叔丁腎上腺素；9_去氟本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） T" ^ ---------β--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 --- B7 _ 五、發明說明（16 ) 膚輕鬆（fhmisolide);丙酸弗堤卡松（fluticas〇ne)); -類固醇化合物幾Αία(如雄性激素，諸如炔烴雄烯異嗔唆、睪丸素塞皮奥奈特（eypi(mate)、氟㈣基睪丸素、乙基睪丸素、睪丸素英納塞特（enathate)及甲基睪丸素 ;雌激素，諸如雌甾二醇、愛特羅皮派特（estropipate)及綴合的雌激素；黃體激素，諸如乙酸曱氧黃體酮及乙酸炔諾酮，皮質類固醇，諸如氟羥氫化潑尼、貝他米松（betamethasone)、貝他米松磷酸酯鈉、地塞米松（dexamethasone)、地塞米松磷酸酯鈉、乙酸地塞米松、脫氫可的松（prednisone)、乙酸甲基脫氫可的松⑦^北丨⑽⑽) 懸服液、氟羥氫化潑尼松丙酮化物、甲基脫氫可的松 (prednisone)、脫氫皮留醇磷酸酯鈉、脫氫皮留醇琥珀酸酯鈉、氫化可體松琥珀酸酯鈉、氟羥氫化潑尼松六丙酮化物、氫化可體松、氫化可體松塞皮奥奈特（cypi〇nate)、脫氫皮田醇乙@欠氟氫可體松、乙酸對氟米松（paramethas〇ne) 、叔丁乙酸脫氫皮留醇及乙酸脫氫皮留醇；及甲狀腺激素，諸如左旋甲狀腺素鈉）； ιά糖劑.(如人類胰島素、經純化的牛胰島素、經純化的豬胰島素、優降糖、氯磺丙脲、吡磺環己脲、甲苯磺丁脲及甲磺氮萆脲）； (如氯苯丁酯、右旋甲狀腺素鈉、丙丁酚、普拉凡士堤汀（pravastitin)、愛特凡士塔汀（at〇rvastatin)、羅凡士塔汀（lovastatin)及煙驗酸）； l舍貝」如去氧核糖核酸酶、褐藻酸酶、過氧化物歧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^----------------l·—訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（Π ) 化酶及脂肪酶）； 1酸一(如訊息或反訊息核酸，其係編碼任何治療上適用的蛋白質之，包括此述之任一種蛋白質）；刺激紅命球生成作用之藥劑（如紅血球生成刺激素）；抗潰癌/減反射劑（如法摩堤（famotidine)、甲腈味脈及鹽酸糖硝烯二胺）；止°惡心劑/止吐劑（如鹽酸敏克靜（meclizine)、去氫甲睪酮、普魯氯嗉、氯茶鹼苯海拉明、鹽酸異丙嗉、硫乙嘬丙嗉及莨菪胺）；油溶性維生素（如維生素A、D、E、K等）；以及其他藥物，諸如氣苯二氯乙烷、_亞硝基尿素、安索環素（anthrocycline)及玫瑰樹鹼。有關該等與其他種類的適用藥物之說明以及各類中之藥物物種清單，可見 Martindale所著之 The Extra Pharmacopoeia，第 30版（英國倫敦The Pharmaceutical Press於 1993年發行）。適用於此述的組成物與方法中之其他藥物實例包括昔特利亞唾（ceftriaxone)、g同肯納峻（ketoconazole)、昔塔濟丁（ceftazidime)、σ惡嚷拉嗔、經甲叔丁腎上腺素、凡拉喜克羅佛（valacyclovir)、優羅芙利特平（urofollitropin)、法明塞克羅弗（famiciclovir)、氟硝丁醯胺、英納拉普利 (enalapril)、甲雙脈（metformin)、itraconazole、巴士普龍 (buspirone)、加巴盤丁（gabapentin)、法辛諾普利（fosinopril) 、反胺苯環醇、阿卡博斯（acarbose)、氯羥安定、促卵泡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 ^-----------------r--丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 _____ B7 —------ 一 ------------ 五、發明說明ί8 ) 激素、ϋ比石黃環己脲、歐梅普拉卓（omeprazole)、氟苯氧丙胺、林辛諸普利（lisinopril)、特拉斯多爾（tramsdol)、左弗羅薩辛（levofloxacin)、札佛盧卡斯特（zafirlukast)、干擾素、生長激素、介白素、紅血球生成刺激素、顆粒性白企球刺激因子、尼澤堤丁（nizatidine)、丁胺苯丙酮、派林多普利（perindopril)、爾布明（erbumine)、腺嗓呤核苷、阿藍卓奈特（alendronate)、二經基氧前列腺稀酸、班南濟普利 (benazepril)、貝塔梭羅（betaxolol)、硫酸博萊黴素、右旋氟苯丙胺、硫氮箪 S同（diltiazem)、芬太尼（fentanyl)、flecainid 、詹昔塔賓（gemcitabine)、乙酸格萊堤拉摩（glatiramer)、格藍尼瑟特龍（granisetron)、藍米弗丁（lamivudine)、曼加佛迪皮（mangafodipir)三納、米撒拉明（mesalamine)、富馬酸甲氧乙心安（metoprolol)、甲石肖噠嗤（metronidazole)、米格里妥爾（miglitol)、莫昔普利（moexipril)、蒙特盧卡斯特 (monteleukast)、乙酸奥特利泰德（octreotide)、歐羅帕塔丁（olopatadine)、帕里克西特（paricalcitol)、生長激素、琥 ί白酸舒瑪特利普坦（sumatriptan)、9-胺基四氫”丫 °定、戊脤安（verapamil)、納布曼同（nabumetone)、特羅娃芙洛薩辛 (trovafloxacin)、多拉昔特羅（dolasetron)、濟多芙丁 (zidovudine)、菲納史堤萊德（finasteride)、托伯拉黴素、依斯拉迪平（isradipine)、托爾卡朋（tolcapone)、英納撒派林（enoxaparin)、弗科奈吐（fluconazole)、藍索普拉ϋ坐 (lansoprazole)、特賓納凡（terbinaflne)、潘米卓羅奈特 (pamidronate)、雙丹諾辛（didanosine)、二氯胺苯乙酸、昔本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（21_G χ 297公爱） I —I— ---------β--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（19 ) 薩普拉德（cisapride)、凡拉法辛（venlafaxine)、特羅里塔鐘 (troglitazone)、弗凡士塔丁（fluvastatin)、羅撒坦（losartan) 、衣明格魯瑟雷（imiglucerase)、多尼派濟（donepezil)、歐藍澤平（olanzapine)、凡沙坦（valsartan)、法索凡納丁 (fexofenadine)、降血鈣素及溴化異丙托品。該等藥物一般係被視為水溶性。較佳的藥物包括羥甲叔丁腎上腺素或硫酸羥甲叔丁腎上腺素、阿達派林（adapalene)、甲確酸多札唾辛 (doxazosin)、糠酸摩瑪塔松（mometasone)、優索迪爾 (ursodiol)、兩性黴素、馬來酸英納拉普利（enalapril)、法羅丁平（felodipine)、鹽酸納法卓東（nefazodone)、凡盧賓辛（valrubicin)、苯硫咪唑、綴合的雌激素、乙酸甲孕酮、鹽酸硝σ比胺甲自旨、酒石酸佐皮丹（zolpidem)、苯確酸愛莫洛迪平（amlodipine)、乙炔基雌二醇、歐梅普拉卓 (omeprazole)、盧必泰肯（mbitecan)、苯磺酸愛莫洛迪平 (amlodipine)/鹽酸班南濟普利（benazepril)、愛特多來克 (etodolac)、鹽酸I苯σ辰苯、愛特凡奎（atovaquone)、法羅丁平（felodipine)、波多菲利士（podofilox)、帕里克西特 (paricalcitol)、二丙酸貝他米松、芬太尼（fentanyl)、二鹽酸普拉米派索（pramipexole)、維生素D3與相關的類似物、菲納史堤萊德（finasteride)、富馬酸奎堤平（quetiapine)、二羥基氧前列腺烯酸、昔拉瑟堤爾（cilexetil)、弗科奈唑 (fluconazole)、雷特拿佛（ritonavir)、二甲石黃酸丁酉旨、胺甲酿氮箪、弗瑪濟尼（flumazenil)、里斯派里同（risperidone) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 ^-----------------^----訂---------^ AW. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（20 ) 、卡巴瑪濟平（carbemazepine)、卡必多巴（carbidopa)、左旋多巴、甘塞克羅弗（ganciclovir)、塞奎拿佛（saquinavir) 、安普利納維爾（amprenavir)、卡波普列、;丁（carboplatin)、優降糖、鹽酸瑟特羅林(sertraline)、羅菲克西伯（rofecoxib) 、卡弗迪羅（carvedilol)、丙酸鹵代貝他索爾（halobetasol) 、檸檬酸西丹拿菲爾（sildenafil)、昔拉科昔博（celecoxib) 、氯°塞_、衣明奎摩（imiquimod)、西姆凡士堤汀 (simvastatin)、昔塔羅潘（citalopram)、昔普拉弗札辛 (ciprofloxacin)、鹽酸依利諸泰侃（irinotecan)、史巴芙羅薩辛（sparfloxacin)、愛法維仁濟（efavirenz)、昔薩普拉德 (cisapride)單水合物、藍索普拉嗤（lansoprazole)、鹽酸坦舒羅辛（tamsulosin)、摩法芬尼爾（摩法芬尼爾（mofafinil)) 、克列索羅黴素（clarithromycin)、利特吐（letrozole)、鹽酸特賓納凡（terbinafine)、馬來酸羅西利塔鐘（rosiglitazone) 、二氯胺苯乙酸鈉、鹽酸羅米弗羅薩辛（lomefloxacin)、鹽酸堤羅菲班（tirofiban)、特米沙坦（telmisartan)、氯甲苯基苯並二說革酮（diazapam)、羅拉塔丁（loratadine)、檸檬酸托利米菲恩（toremifene)、S太味喂唆酮、迪諾普羅司通 (dinoprostone)、鹽酸甲氟口奎、特拉多拉普利（trandolapril) 、多賽泰索（docetaxel)、鹽酸米托杉特羅（mitoxantrone)、全反視黃酸、愛特多來克（etodolac)、乙酸|L經氳化潑尼松、雄甾二醇、優索迪爾（ursodiol)、甲石黃酸納芬拿佛 (nelfinavir)、因帝納維（indinavir)、二丙酸氯地米松 (beclomethasone)、惡普羅珍（oxaprozine)、氟硝丁酸胺、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 ^-----------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 _____B7 五、發明說明（21 ) 法摩堤（fam〇tidine)、硝苯吡啶、脫氫可的松（prednis〇ne) 、頭孢氯呋肟、氯羥安定 '異羥基毛地黃毒苷、羅凡士塔汀（lovastatin)、灰黃黴素、甲氧萘丙酸、異丁苯丙酸、視黃酸、擰檬酸三苯氧胺、尼莫迪平（nim〇dipine)、乙胺碘口夫0同及三唾安定。 2·賦形劑基質可含有親水性賦形劑，諸如可作為填充劑或作為潤濕劑之水溶性聚合物或糖類，潤濕劑諸如表面活性劑或糖類’及可作為張力齊】。在與一含水介質接觸之際，水渗透通過具高度孔性之基質，以溶解基質中之水溶性賦形劑。在低水溶性藥物的情況下，維持藥物顆粒於該含水介質中之-懸浮液。相對於未經處理的藥物而言，所產生的低水溶性藥物微粒之總表面積增加，及該藥物之溶解速率增加。嫻熟技藝者在考量多種因素之下，諸如待投藥之藥物、投藥路徑、劑量及較佳的溶解速率，可選擇適用於藥物基質組成物之賦形劑。例如，賦形劑可作用為填充劑、釋出改良劑、潤濕劑、張力劑或其組合。較佳的賦形劑包括水溶性聚合物或糖類、潤濕劑及糖類。賦形劑於藥物基質中的量，係小於藥物基質重量之95%，更佳小於⑽。土在基質製造期間，可將親水性賦形劑、潤濕劑及張力劑添加至藥物溶液、造孔劑或二者中。、 ⑴親水性聚合物可用於此述的藥物基質中之聚合物，包括非生物分本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公i" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----r---t--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 _____B7 五、發明說明（22 ) 解性或生物分解性的合成與天然聚合物。合成聚合物的代表例包括聚乙二醇（，，PEG，，）、聚乙烯吡咯烷酮、聚f基丙烯酸酯、多聚賴胺酸、波羅薩莫（p〇1〇xamer)、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚氧化乙烯及聚乙噁唑。天然聚合物的代表例包括白蛋白、褐藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠、聚殼糖、纖維素葡聚糖、菲宼爾（ficoll)、澱粉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、透明質酸、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、去乙醯聚殼糖、硫酸葡聚糖酯，及其衍生物。較佳的親水性聚合物包括PEG、聚乙烯咄咯烷酮、波羅薩莫（poloxamer)、羥丙基纖維素及羥乙基纖維素。基於數種因素而選擇用於一特定的藥物基質配方之親水性聚合物，該等因素諸如聚合物的分子量、聚合物的親水性及聚合物固有的黏性。親水性聚合物可作為一填充劑或作為一潤濕劑。 (ϋ)糠類可用於藥物基質之糖類的代表例包括甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、葡糖醇、杜西糖醇、肌醇、阿拉伯糖醇、樹膠醇、半乳糖肌醇、艾杜糖醇、蒜糖醇、果糖、山梨糖、葡萄糖、木質糖、海藻糖、阿洛糠、右旋糖、右羥己糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔洛糖、核糖、阿拉伯糖、來蘇糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、乳果糖、鼠李堂、松三糖麥芽二糖及蜜三糖。較佳的糖類包括甘露糖醇、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖，及若以非經腸的方式投藥，則予以調整以提供克分子滲透壓濃度，或提供該 >紙張尺度適w τ國國家標準（CNS)A4規格（2w χ挪公餐） ------ ---------tr---------參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1274589 五、發明說明（23 ) 夕孔狀藥物基質或該基質内的藥物微粒之潤濕作用。

(iii)潤濕杳I 潤濕劑可促進水進入該基質及潤濕該藥物顆粒之作用，以促進溶解作用。潤濕劑的代表性實例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂（磷脂類）、阿拉伯膠、膽固醇、西黃耆膠素、硬脂酸、氣化苯甲烴銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇乳化蠟、山梨糖酯、聚氧乙烯烷基酯（如聚乙二醇醚諸如聚乙二醇1000單醋醚卜聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯（如 TWEENtm)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、磷酸酯類、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、非結晶性纖維素、矽酸鋁鎂、二乙醇胺、聚乙婦醇及聚乙烯吼略烧酮（PVP)。另一種適用的潤濕劑係為四丁酚醛（一種烷基芳基聚醚醇類型的非離子性液態聚合物，亦稱作四丁酚醛（superinone)或三硝基甲苯）。大部分的該等潤濕劑係已知的藥學賦形劑，及詳述於美國藥學學會與英國藥學學會所出版的藥學賦形劑手冊中（The Pharmaceutical Press公司於1986年發行）。車父佳的潤濕劑包括聚乙烯吡咯烧酮；聚乙二醇；四丁酚醛；波羅薩莫（p〇l〇xamer)諸如 pLUR〇NIC tmF68、F127 及F108 ’其為乙烯化氧與丙烯化氧之嵌段共聚物；聚乙二胺諸如 TETRONIC TM 908(亦稱作 P0L0XAMINE ™ 908) ，其為依序添加丙烯化氧與乙烯化氧至乙撐二胺（可自本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^----；-------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 B7 五、發明說明（24) BASF公司取得）所衍生之四官能嵌段共聚物；葡聚糖；卵磷脂；硫代琥珀酸鈉之二烷基酯，諸如AEROSOL TM 0T ，其為硫代破ίέ酸納之二辛基S旨（可自American Cyanimid 公司取得）；DUPONOL TM P，其為月桂基硫酸鈉（可自杜邦公司取得）；諸如TROTON TM X-200，其為烷基芳基聚醚磺酸酯（可自Rohm & Haas公司取得）；TWEEN TM 20與 TWEEN TM 80 ，其為聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯（可自ICI Speciality Chemicals公司取得）；Carbowax 3550與 934，其為乙二醇（可自 Union Carbide公司取得）；Crodesta F-11〇( 可自Croda公司取得），其為蔗糖硬脂酸酯與蔗糖二硬脂酸 _之混合物；及Crodesta SL_40(可自Croda公司取得），其為 C18H37CH2 (CON(CH3)CH2 (CHOH) 4CH2OH) 2 〇

經發現特別適用的潤濕劑包括TETRONIC TM 908、 TWEEN、PLURONIC TM F-68及聚乙烯吡咯烧酮。其他適用的潤濕劑包括癸醯基-N-甲基還原葡糖醯胺、正-癸基-/3 - D -ϋ比喃匍飼糖音、正-癸基-/3 - D -σ比喃麥牙糖音、正-十二烷基-/3 -D-吼喃葡萄糖苷、正-十二烷基-/3 -D-咄喃麥芽糖苷、庚醯基-Ν_甲基還原葡糖醯胺、正庚基-/3 -D-吡喃葡萄糖苷、正-庚基-/3-D-硫葡萄糖苷、正-己基-/5-D-咄喃葡萄糖苷、壬醯基-Ν-甲基還原葡糖醯胺、正-壬基-/3 -D-咄喃葡萄糖苷、辛醯基-Ν-甲基還原葡糖醯胺、正-辛基咄喃葡萄糖苷及辛基-/3-D-硫代吡喃葡萄糖菩。另一種較佳的潤濕劑為對-異壬基苯氧基聚（縮水甘油），亦稱作Olin-IOG或表面活性劑10G(可自Olin化學公司以10G 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 28 -----------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I274589 A7 〜 -___B7____— — 五、發明說明（25 ) 的商品名取得）。可使用二或多種潤濕劑之組合。 (iv)張力劍或滲透劑多孔狀藥物基質可包括一或多種張力劑，諸如鹽類（如氣化鈉或氣化鉀）或糖類（如甘露糖醇、右旋糖、蔗糖或海漆糖）’以將藥物的低張溶液調整為等張溶液，使得溶液中之藥物係與病患細胞或身體組織於生理上相容者。習知技藝者可使用已知的技術，而選擇張力劑的種類與用量〇 (V)聚乙二醇化献形劑在一個具體例中，該基質進一步包括一種聚乙二醇化賦形劑。該聚乙二醇化賦形劑包括但不限於聚乙二醇化磷脂、聚乙二醇化蛋白質、聚乙二醇化肽、聚乙二醇化糖類、聚乙二醇化蛋多醣、其中一嵌段為聚乙二醇之聚乙二醇化嵌段聚合物、及聚乙二醇化疏水性化合物諸如聚乙二醇化膽固醇。聚乙二醇化賦形劑有利地包裹或屏蔽該藥物以免於巨噬細胞之吞噬，該作用延長了藥物的半衰期或增進其生物可取得性。 1乙一醇化麟脂之代表性實例包括1，2-二肉豆蔻醯基 -sn-甘油-3-磷酸乙醇胺[聚（乙二醇）20〇〇](，，pEg 2000 PE )及1，2·二肉豆蔻醯基_sn_甘油_3-填酸乙醇胺-N_[聚（乙二醇）-5000](’’PEG 5000 PE，，），其中醯基係選自例如二肉豆宼酿基、一掠櫚酿基、二硬脂酿基、二油酿基及1 _棕櫚酿基-2 -油酿基。可使用其他的聚烷撐化氧以取代聚乙烯。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^-----------r---訂---------線 Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（26 ) II. 揮發性溶密ι| 溶劑之選擇，係依該藥物而定。在一個較佳的具體例中’該溶劑係一種揮發性有機溶劑，其具有相當低的彿點’或可在真空下被除去，及當以微量投藥至人體時係可被接受的。溶劑之代表性實例包括乙酸、乙醛二甲基乙縮醛、丙_、乙腈、氯仿、氟氣碳化物、二氯甲烷、二丙基醚、二異丙基醚、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、甲醯胺、脫甲基亞颯（DMSO)、二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙基乙烯醚、甲基乙基酮（MEK)、丙三醇、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、丁醇、三乙基胺、硝基甲烷、辛烷、戊统、四氫吱喃（THF)、甲苯、丨丄丨-三氯乙烷、u,2_三氣乙烯、水、二甲苯及其組合物。一般而言，該藥物係溶於揮發性溶劑中，以形成濃度介於〇_〇1至80%重量/體積（w/v) 之間之一藥物溶液，較佳濃度介於0·025至30%(重量/體積）之間。、可使用含水溶劑或含水溶劑與有機溶劑之混合物，諸如水-醇混合物，以溶解該藥物。 III. 造孔仏孔劑係在製程期間用以在所產生的基質中產生孔性之揮發性物質。造孔劑可為一種可揮發性固體或可揮發性液體。 1·液態造孔劑在藥物的處理條件下，液態造孔劑必須與該藥物溶劑不互溶及為可揮發者。為達成造孔作用，造孔劑首先與 -^----^-------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

30 五、 2.固態造孔劑固態造孔劑在處理條件下必須為可揮發者，及不及該藥物組成物。該固態造孔劑可⑴溶於該藥物溶液 [274589 發明說明（π) 藥物溶劑乳化。然後，進一步處理該乳化液’使用蒸發、真空乾無、喷務乾煉、流化床乾燥或冷束真空乾燥作用，或該等技術之組合，以同時或依序除去該藥物溶劑與造孔劑。液態造孔劑之選擇將依該藥物溶劑而定。液態造孔劑之代表性實例包括水；二氯甲烧；醇類諸如乙醇、甲醇、異丙醇；丙酮；乙酸乙酯；甲酸乙酯；二甲基亞颯；乙勝；甲苯；三甲苯；二甲基甲酿胺；謎類諸如thf、二乙基醚或二噁烷；三乙基胺；甲醯胺；乙酸；甲基乙基酮； °比啶；己烷；戊烷；呋喃；水及環己烷。液態造孔劑之用量係介於該藥物溶劑乳化液之〗與 5〇%(體積/體積）之間’較佳介於5與25%(體積/體積）之間損 C i i) 溶於-種與該藥物溶劑不互溶之溶劑中以形成一溶液，然後將溶液與該藥物溶液乳化，或㈣以固體顆粒之形式添加至該藥物溶液中。然後進一步處理於該藥物溶液中之造孔劑溶液、乳化液或懸服液，以使用墓 ,^ ^ 川〃、、努、嘴霧乾燥、流 4 、冷康真空乾燥或真空乾燥作用，或該等技術之、、且合，以同時或依序除去該藥物溶劑、造孔劑，及的活除去用於該造孔劑之溶劑。在一個較佳的具體例中，固態造孔劑係—揮發性鹽私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公爱） I ^----7-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑之五、發明說明（28 ) 類，諸如揮發性驗與揮發性酸結合之鹽類。揮發性鹽類係在加熱及/或真空下，可自一固態或液態狀態轉變為—氣體狀態之物質。揮發性鹼之實例包括氨、甲基胺、乙基胺、二甲基胺、二乙基胺、甲基乙基胺、三甲基胺、三乙基胺及吼啶。揮發性酸之實例包括碳酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸及苯甲酸。較佳的揮發性鹽類包括重碳酸銨、乙酸銨、氯化銨、苯甲酸銨及其混合物。固態造孔劑之其他實例包括碘、苯酚、苯甲酸（作為酸而非鹽類）及萘。固恶造孔劑之用量係介於該藥物之0.5與1000%(重量/ 重量）之間，較佳係介於10與6〇〇%(重量/重量）之間，更佳係介於1與100%(重量/重量）之間。 IV_复多孔狀藥物基質之方法多孔狀藥物基質之製造，較佳係藉由⑴將一藥物溶解於一揮發性溶财以形成物溶液，較佳該藥物的水溶性低；（π)將至少一種造孔劑與該藥物溶液結合，以形成一乳化液、懸服液或第二溶液；及（iii)自該乳化液、懸服液或第二溶液中除去揮發性溶劑與造孔劑。在_個難的具體例中’係使用噴霧乾燥作用，選擇性地後續接著冷床真空乾燥作用或真空乾燥作用，以除去該溶劑a造孔7 :可/同時進行造孔狀移除仙，或在除去足量的溶劑、後進行’以固化該液滴。該製造作用能以連續式、分批式或半連續式方法進行。刀私紙張尺錢針關家標fiI：NS)A4規格（21〇 X 297公羞_ :---I--------ΦΚ. ----l·---訂---------線 | (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----~~--2Z__ 五、發明說明（29 ) ^百先，將所選擇的藥物溶於一種適宜的溶劑中。該樂物於所產生的藥物溶液中之濃度，典型地係介於〇·難 /〇(重里/體積）之間’較佳該濃度係介於〇〇25至3㈣（重量/體積）之間。接者’典型地在混合條件下，將該藥物溶液與造孔劑«溶液結合。若使用一液態造孔劑，該造孔劑首先與該藥物溶液乳化，以形成分散於該藥物溶液中之造孔劑液滴。若使用-固態造孔劑，則將該造孔劑直接溶於該藥物溶液中以形成藥物/造孔劑之一溶液，或者首先將該造孔劑溶於第二溶劑中。若第二溶劑係與該藥物溶液不互溶者，該造孔劑的溶液首先與該藥物溶液乳化，以形成分散於该藥物溶液中之造孔劑溶液的液滴。若第二溶劑係與該藥物洛液互溶者，則將該二溶液混合，以形成單一的藥物溶液。任擇地，固態造孔劑能以固體顆粒之形式直接添加至忒藥物溶液中，顆粒之尺寸較佳介於1〇〇毫微米與⑺微米之間，以形成造孔劑於該藥物溶液中之懸服液。接著，藉由進一步地處理所產生的懸服液，例如使用技藝中所知之均一化作用或聲波處理，以降低固態造孔劑之顆粒尺寸。然後，進一步地處理該溶液、乳化液或懸服液，使用蒸务、真空乾燥、育霧乾燥、流化床乾燥、冷康真空乾無、真空乾燥作用或該等技術之組合，以同時或依序除去該藥物溶劑與造孔劑。在一個較佳的具體例中，係將該溶液、乳化液或懸服液喷霧乾燥。如用於此，，，噴霧乾燥，，係指將該溶液、乳化液或懸服液霧化，以形成（具有固態或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ ---------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 33 1274589 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 液悲造孔劑分散其中之藥物溶液)液滴之細霧，其立即進入一乾燥室(如一容器、槽、管或線圈)中，及於其中接觸 I乾無乳體。該溶劑與造孔劑自液滴蒸發進人該乾燥氣體 ’以固化該液滴’同時在整個固體中形成孔。然後自該乾燦氣體中分離該固體（典型地為粉末、顆粒狀形式），及予以收集。可拴制乾紅至入口與出口之溫度，以及進料溶液、霧化作用氣體與乾燥氣體之流速，以產生所欲的產物。在一個特佳的具體例中，係採用述於授予Straub等人之美國專利第5,853,698號中之噴霧乾燥方法，以製造該藥物基質。存在於固體或粉末中之藥物，可為結晶或無定形的狀恶’或可為該等狀態之混合物。該狀態一般係依液滴之乾餘方式與所存在的賦形劑而定。 IL化液安定作用_ 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在一個具體例中，其令係將至少一種造孔劑與該藥物溶液結合以形成一乳化液，可添加一表面活性劑或乳化 ^以增進该乳化液之安定性。在該方法中可納入多種表面活性劑，其用量較佳係介於〇· 1至5%重量之間。適用的礼化劑或表面活性劑之實例包括生理上最可接受的乳化劑例如蛋卵％月曰或大豆_填脂，或合成的卵填脂諸如飽和的合成卵磷脂，如二肉豆蔻醯基卵磷脂、二棕櫚醯基卵磷月曰或一硬月曰基卵碟脂，或不飽和的合成卵碌脂，如二油稀基即碟脂或二亞油烯基卵磷脂。可使用其他的疏水性或本紙張尺度適时關家標準（CNS)A4規格⑽x 297公着經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 -------___ 五、發明說明（3i ) 兩性化合物，例如膽固醇，以取代磷脂。乳化劑亦可包括表面活性劑，諸如游離脂肪酸、脂肪酸與聚氧烷撐化合物之S曰類如氧丙二醇與聚氧乙二醇；脂肪醇與聚亞氧烧基乙二醇之醚類；脂肪酸與聚氧烷基化山梨糖之酯類；肥皂 ;乙二醇-聚氧烷撐硬脂酸酯；乙二醇-聚氧乙烯蓖麻醇酸酯；聚亞氧烷基乙二醇之同聚物與共聚物；聚乙氧基化大丑油與蓖麻油以及氫化衍生物；蔗糖及其他碳水化合物與脂肪酸、脂肪醇之醚類與酯類，選擇性地可將其等予以聚氧烷基化；飽和或不飽和脂肪酸之單酸、二酸與三酸甘油醋；大豆油與蔗糖之甘油酯。其他的乳化劑包括天然或合成形式的膽鹽或膽酸，一者皆與胺基酸綴合，或為未綴合者諸如牛磺膽酸鹽與膽酸。 ν·克jL狀藥物某皙之q ;全此述之多孔狀藥物基質係適用於投藥至需要該藥物的病患之配方。如用於此，，，病患”係指動物，包括哺乳動物，較佳為人類。該配方將治療上或預防上有效量的藥物傳送至該病患。在一個較佳的具體例中，配方中係使用派克里泰索 (paclitaxel)或夕赛泰索（d〇cetaxei)，以投藥至需要該藥物的病患。較佳係提供不具有CREM〇pH〇R TM、縮聚山梨醇油酸酯80或其他增溶劑之該等藥物的藥學組成物，以用於大丸投藥。該組成物係多孔狀乾燥粉末，其在添加一含水介質之際，形成藥物的亳微粒與微粒之一懸服液。本紙張尺錢财目國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 ------—訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 -------- B7_____ 五、發明說明（32 ) 孩夕孔狀基質或其配方係適於多種投藥路捏，例如非經腸、黏膜、口、局部/經皮膚之投藥，提供能增進藥物的溶解速率之組成物，特別是具有低水溶性之藥物，以達成局部、區域或系統效應。非經腸的路捏包括靜脈内、動脈内、心臟内、椎管内、骨内、關節内、滑膜腔内、皮内'皮下及肌内之投藥。黏膜路徑之實例包括肺(内呼吸 Ο頰舌下、鼻内、直腸及陰道之投藥。亦可將該多孔狀基質配方製造，以用於眼内、節間膜、耳、尿道、顱内、損傷内及腫瘤内之投藥。在一個較佳的具體例中，該藥物基質為粉末形式，其能以-^水介質諸如生理食鹽水加以重組，&以非經腸的方式投藥’諸如肌内、皮下或靜脈内投藥。此述配方之一優點，係在於其可將必須經浸潰的藥物（如為避免藥物在大丸注入作用之後的沈澱作用）投藥，以避免藥物在活體内或用於局部傳送之不合格的沈澱作用。任擇地，可使用標準的技術而進一步地將該基質製成口服用的旋劑或膠囊、製成直腸栓劑、製成用於肺部投藥的一乾燥粉末吸入劑、或混合/製成用於局部投藥的乳箱或油@。该專標準技術述於例如Ansel等人所著之，，藥學劑量形式與藥物傳送系統，，第6版（wilHams & Wilki耶公司於1995年出版）。參照下列的非限制性實例，將可進一步地了解本發明。綜論本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） τ ^----訂---------線 ^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 36 1274589 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（33 ) 第1 !〇例係顯不使用不同的造孔劑、不同的藥物及不同的溶劑之多孔狀藥物基質的製造作用。第W例使用乳化液配方以衣造该基質，而第9與i Q例使用溶液配方以製迈Λ基貝第1 ^13例係說明用以特徵化第1-10例所製造的夕孔狀藥物基質之分析。該等特徵包括密度、藥物完整性及溶解性質。第14例係說明納於該多孔狀藥物基質中之低水溶性藥物顆粒的粒子尺寸分析與表面積分析。第15_17例係說明用以顯不造孔劑增加該多孔狀藥物基質的内表面積之實驗。第18-21例係說明用以顯示將一潤濕劑納為該多孔狀藥物基夤之一組份的優點或必要性之實驗。第22例係說明用以顯不該多孔狀藥物基質以一靜脈内大丸形式投藥之一實驗。第22與23例係說明以造孔劑與聚乙二醇化磷脂製造該多孔狀藥物基質之作用。材料輿設備於貫例中使用下列的材料與設備。自Spectruni化學公司（美國加州嘉丁納（Gardena))取得pEG 335〇、PEG 8000 、聚乙稀吼略烷酮K -1 5、硝苯咄啶、f氧萘丙酸、脫氫可的松（prednisone)、SPAN TM 40、卵磷脂、TWEEN TM 80 、PLURONIC TM F127、氯化銨、重碳酸銨及乙酸銨。自 Aldrich化學公司（美國威斯康辛州密爾瓦基）取得灰黃黴素。自Hauser公司（美國康乃迪克州博德（B〇ulder))取得派克里泰索（paclitaxel)。自 Avanti Polar Lipids公司（美國阿拉巴馬州阿拉博斯特（Alabaster))取得1，2-二肉豆蔻醯基-sn- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37 -^ -----r---訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 ___JB7_ 五、發明說明（34 ) 甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[聚（乙二醇）-5000](PEG 5000 PE)及 1，2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[聚（乙二醇 )2000](PEG 2000 PE)。自 EM Science公司（美國紐澤西州吉博斯城（Gibbstown))取得二氯甲烷。所有的乳化液係以 Virtis IQ2均化器產生（美國紐約州嘉丁挪（Gardiner)之 Virtis公司）。於使用一空氣霧化噴嘴之頂臺式喷霧乾燥器上，將配方喷霧乾燥。第1例：使用重碳酸銨作為造孔劑及SPAN™ 40與PEG 8000作為潤濕劑以製造一多孔狀之脫氫可的松（prednisone) 基質將 5.46 克 PEG 8000、0.545克脫氫可的松（prednisone) 及0_055克SPAN™ 40溶於182毫升二氣甲烷中。藉由將3.27 克重碳酸銨溶於18_2毫升去離子（DI)水中，而製備一水溶液。將水溶液添加至該有機溶液中（相比例為1 : 10)，及於16,000 RPM均一化5分鐘。於使用一空氣霧化噴嘴及使用氮氣作為乾燥氣體之頂臺式噴霧乾燥器上，將所產生的乳化液喷霧乾燥。噴霧乾燥處理的條件為溶液流速20毫升 /分鐘，乾燥氣體速率60公斤/小時，及出口溫度36 °C。第2例：使用重碳酸銨作為造孔劑及PEG 8000、TWEEN TM 80與卵磷脂作為潤濕劑以製造一多孔狀之脫氫可的松 (prednisone)基質將 5.46克PEG 8000、0.545克脫氫可的松（prednisone) 、0.003克TWEEN™ 80及0.003克卵磷脂溶於182毫升二氯甲烷中。如第1例所述地製備一水溶液。將水溶液添加至度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 !!!-----會！ —訂---------$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1274589 A7 - --—-____B7 ^------- 五、發明說明（35 ) 該有機溶液中（相比例為1: 1〇)，及如第㈣所述地均一化 15刀知。所產生的乳化液如第1例所述料以喷霧乾燥，所用的處理條件為溶液流速2〇毫升/分鐘，乾燥氣體速率⑼ 公斤/小時，及出口溫度35 °C。

第例使用乙®欠叙作為造孔劑及PEG 8000、TWEEN TM 80與Μ脂作為潤濕劑以製造_多孔狀之脫氫可的松 (prednisone)基質如第2例所述地製備添加有脫氫可的松（prednis〇ne)2 一有機溶液。藉由將3.27克乙酸銨溶於18 2亳升去離子（〇1) 水中，而製備一水溶液。如第2例所述地將水溶液與有機溶液均一化及喷霧乾燥。

第4例·使用氯化銨作為造孔劑及pEG _〇、TWEEN 80與卵磷脂作為潤濕劑以製造一多孔狀之脫氫可的松 (prednisone)基質如第2例所述地製備添加有脫氫可的松（pre(jnis〇ne)i 一有機溶液。藉由將3.27克氯化銨溶於18.2毫升去離子（DI) 水中’而製備一水溶液。如第1例所述地將水溶液與有機、/谷液均一化。將所產生的乳化液如第2例所述地予以喷霧乾燥。

第5例：使用重碳酸銨作為造孔劑及PEG 3350、TWEEN TM 80與卵磷脂作為潤濕劑以製造一多孔狀之灰黃黴素基質將 9.09克 PEG 3350、4.55克灰黃黴素、0.01 克 TWEENtm 80及0.01克卵磷脂溶於182毫升二氣曱烷中。藉由將3.27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39 ^ I ---------^---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製克重碳酸銨與1·〇9克PEG 3350溶於18.2毫升去離子水中，而製備一水溶液。如第〗例所述地將水溶液與有機溶液均化所產生的乳化液如弟1例所述地予以喷霧乾燥，所用的處理條件為溶液流速20毫升/分鐘，乾燥氣體速率8〇公斤/小時，及出口溫度丨2 °c。第6例：使用重碳酸銨作為造孔劑及pEG 335〇與印碟月曰作為潤濕劑以製造一多孔狀之硝苯吼σ定基質將9.09克PEG 3350、2·27克硝苯。比啶及0.009克卵磷脂溶於182亳升二氯甲烷中。藉由將3·27克重碳酸銨與1〇9 克PEG 3350溶於18.2亳升去離子水中，而製備一水溶液。如第1例所述地將水溶液與有機溶液均一化。所產生的乳化液如第1例所述地予以喷霧乾燥，所用的處理條件為溶液流速20亳升/分鐘，乾燥氣體速率6〇公斤/小時，及出口溫度20 °C。第7例：使用氯化銨作為造孔劑及pEG 335〇與卵磷脂作為潤濕劑以製造一多孔狀之甲氧萘丙酸基質藉由將10.91克PEG 3350、2.73克甲氧萘丙酸及〇.109 克卵磷脂溶於182亳升二氯甲烷中，而製備一添加有甲氧萘丙酸之有機溶液。如第4例所述地製備一水溶液。如第i 例所述地將水溶液與有機溶液均一化，及將所產生的乳化液予以噴霧乾燥，所用的處理條件為溶液流速2〇毫升/分鐘，乾無氣體速率1 〇〇公斤/小時，及出口溫度2〇 Qc。第8例：使用重碳酸銨作為造孔劑及pEG 335〇與卵磷脂作為潤濕劑以製造一多孔狀之派克里泰索（出仏⑷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ ---------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 40 1274589 五、發明說明（37 質將3·〇克派克里泰索（paclitaxel)、15〇克PEG 3350及 15_/耄克卵磷脂溶於100亳升二氯甲烷中，而製備一添加有派克里泰索（paclitaxel)之有機溶液。將於1〇毫升去離子水中含有1·8克重碳酸銨與〇.6克1>£(} 335〇之一水溶液，添力至省有機溶液中（相比例為j : 1〇)。於⑼RPM將混口物均一化5分鐘。將所產生的乳化液予以喷霧乾燥，所用的處理條件為溶液流速1G亳升/分鐘，乾燥氣體速率公斤/小時，及出口溫度25 °C。

TM 第9例：使用重碳酸銨作為造孔劑，pEG 335〇與tween 8〇作為潤濕劑，聚乙烯吼咯烷酮作為一填充劑及乙醇作為一溶劑以製造一多孔狀之硝苯吼啶基質線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製藉由將0.76克硝苯咄啶、心28克1^(} 335〇與2 72克聚乙烯咄咯烷酮K-15溶於170毫升乙醇中，而製備一添加有硝苯咄啶之有機溶液。將於3〇毫升去離子水中含有162克重碳酸銨與3毫克TWEEN™ 8〇之一水料，添加至該乙醇溶液中及予以混合。將所產生的溶液喷霧乾燥，所用的處理條件為溶液流速20亳升/分鐘，乾燥氣體速率1〇〇公斤 /小時，及出口溫度36 °C。第10例：使用重碳酸銨作為造孔劑，PEG 335〇與 PLUR0NIC™ F127作為潤濕劑，聚乙烯作為1 填充劑及乙醇作為一溶劑以製造一多孔狀之硝笨吼啶基質藉由將0.76克硝苯咄啶、〇.28克1>]£(} 335〇與2刀2克聚乙烯吼咯烷酮K-15溶於170亳升乙醇中，而製備一添加^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 41 1274589 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（38 ) 硝苯吼啶之有機溶液。將於3〇毫升去離子水中含有162克重碳酸銨與3亳克PLUR0NicTmf127之一水溶液，添加至忒乙醇 >谷液中及予以混合。將所產生的溶液喷霧乾燥，所用的處理條件為溶液流速2〇亳升/分鐘，乾燥氣體速率ι〇〇公斤/小時，及出口溫度36 °c。第11例：多孔狀藥物基質於試管中之溶解作用將第1-10例所製造的粉末於試管中之溶解速率與所探討的塊狀藥物之溶解速率相比較。分析方法所有的溶解作用實驗，係使用上方混合作用，而於一玻璃燒杯中之室溫的PBS(經磷酸鹽緩衝的鹽水）中進行。所用的混合器係具有一 R1342葉輪軸2IKAR Wl6基本型混合器，其以攪拌速率5運作。經由吸量管移取試樣，過濾通過0.22微米CA注射過濾器，然後予以分析。在惠普型號8453上進行紫外線_可見光光譜分析。溶解曲線係以完全溶解作用的百分比顯現。就灰黃黴素而言，在經測試含有2·4毫克灰黃黴素之

L且里的物貝上，添加pBS(6⑼亳升）。紫外線分析係於“I 宅微米進行。就甲氧萘丙酸而言，在經測試含有100毫克硝苯咄啶之適宜量的物質上，添加PBS(100毫升）。所有含有固態或心液形式的甲氧萘丙酸之試管，將受到保護而避免光線之作用。紫外線分析係於332毫微米進行。就硝笨吼啶而言，在經測試含有2 4毫克硝苯咄啶之本紙張尺錢財規格⑽X 297公釐） -^----------------^----訂---------線一 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 42 1274589 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（39 ) 適宜量的物質上’添加PBS(_毫升）。所有含有固態或溶液形式的石肖苯吼咬之試管，將受到保護而避免光線之作用。紫外線分析係於237毫微米進行。就脫氫可的松（prednisone)而言，在經測試含有5毫克脫氯可的松（prednisone)之適宜量的物質上，添加pBs(25〇毫升）。紫外線分析係於244毫微米進行。就派克里泰索（pacmaxel)而言，實驗係於含有〇〇8% TWEENw 80之PBS(T80/PBS)中進行。在15毫升的聚丙缔錐形管中，纽測試含有5毫克派克里泰索（paclitaxei)之適宜量的物質上，添加T80/PBs(1〇毫升），及將懸服液渦旋3_4分鐘。然後在600毫升玻璃燒杯中，將懸服液（〇.25 $升）添加至250毫升T80/PBS，以進行溶解分析。使用如第13例所述之克派克里泰索（叫出咖1) 方法，而直接於經過濾的水溶液進行HJ>LC分析。結果第1-10例所製造的多孔狀藥物基質於試管中之溶解速率，示於第1-6圖。多孔狀藥物基質於試管中之溶解作用與所探討的塊狀藥物之溶解作用相比較。在所有的情況下 ’多孔狀藥物基質達成80%溶解作用的時間，係比塊狀藥物溶解8G%所需的時間少4.5G倍。近似該曲線斜率之第㈣例的多孔狀藥物基質的溶解速率，係比所探討的特定塊狀藥物大10至1400倍。第12例：多孔狀藥物基質之密度第1-7例所製造的乾燥粉末之密度，係摘要於第^表中本紙張尺度綱巾目目家標準（CNS)A4規格（21^ 297公釐） : ΦΜ.----l·---訂---------線一 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 43 1274589 A7 五、發明說明（) 。密度係使用8牛頓之固結力，以Micr〇medtics Ge〇pyc 13601使用橫軸向壓力（，，TAP，，）而予以測量。在所有情況下，相較於起始的塊狀藥物而言，基質係較不密實的，顯示多孔狀藥物基質的孔性大於可商品取得的的塊狀藥物。第1表：粒子密度分析脫氫可的松 (prednisone) 〇T68 - 第1例 Mr /_ · """ — 〇ΤΪ8~-- 第2例〇Τ55~~- 第3例〇Τΐ~~-- 第4例 0^49 -~~ 塊狀灰黃徽素 οΤο -- 第5例 tei --- 塊狀硝苯咄啶 ΤΤοΊ - 第6例〇Τ56 " 塊狀甲氧秦丙酸 0^69 --- 苐7例 ο3δ~— 第13例：多孔狀藥物基質的完整性 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ---------訂---------線·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製分析方法以高效能液相色層分析法（，，HpLC”)（惠普之ιι〇〇 HPLC系列）測疋經加工處理後的藥物完整性，對於脫氣可的松（prednisone)、甲氧萘丙酸、硝苯^定及灰黃徽素，係使用USP色層分析條件。含有甲氧萘丙酸或硝苯心定之容器與小瓶，係受到保護而避免光線之作用。就派克里泰索（paclitaxel)而言，色層分析條件包括—NudeosU管柱（5 • m ’ C18 ’ 100A ’ 250 X 4.6亳米），移動相為流速i 5毫升/ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐"7 44 1274589 A7 B7 五、發明說明（4i ) 为1里之2 mM磷酸/乙腈，於227毫微米丁進仃紫外線偵測，及運作時間為25分鐘。結果在經第1-9例處理之後之藥物完整性 1 ’係以純度示於第2表。用以將藥物製成多孔狀基質之方法，並未改變藥物的純度。 ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第2表：藥物完整性分析物質純度（％) 脫氫可的松（prednisone)粉末 Too^-- 第1例 99T8-- 第2例 9978 -- 第3例 9 978^^- 第4例 99Χ^- 塊狀灰黃黴素 -- 第5例 ' 95Τ7 - 塊狀琐苯吼唆 Τοο~^- 第6例 Τοο~~-- 第9例 Too - 第10例 Too^^- 塊狀甲氧萘丙酸 100 第7例 100 塊狀派克里泰索（paclitaxel) 100 第8例 Too~~ 第14例：藥物粒子於經潤濕的多孔狀藥物基質中之子尺寸分析及表面積分析分析方法粒子尺寸分析係使用具有一 50微米孔徑之Coult 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45 ^ ；" —^_w^-----r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 A7 五、發明說明（42 )

Multisizer II，以虹吸模式冷" _ 式進仃。電解質以所探討的藥物予以預先鮮，及在添加分析批量n慮通過-個〇22 微米過滤器’以確保批量内的藥物並未在分析期間溶解。結果當第1-7例所製造的多孔狀藥物基質於含水介質中重組時’所產生的藥物粒子之平均粒子尺寸與總表面積要於第3表。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第3表：粒子尺寸與表面積分析物質一尺寸（微米表— 尺^ /晕彳齡斗办、脫氫可的松（prednisone)粉末 2.07 J 1 训又 πϊΐ ) 1.43~~ ^^— 1 例 ' 2P] " -- 1.58 1 〇 Γί Τ~66~~^-η 】3例- 一 ~ 1.39 1.39 2.53 〜 37〇2 一〜第4例 1.24 3.36 塊狀灰黃黴素 \2Α2 ~ 0.88~~—- 2.16 L28~~^~〜塊狀硝苯咄啶 2.64 〇?57 —- 第6例換狀甲ft蓋兩赠 -----— 1.78 Ο Ο 〇 1798^ ~--— ψΤΊ列— ' l.oy 1.34 —: 0.66 2779^~-— ^--- 在所有情況中，相對於起始的塊狀物質而言，自多孔狀藥物基質的潤濕作用所產生之藥物粒子的粒子尺寸減少10至54%，而相對於起始的塊狀藥物而言，粒子的總表面積增加約16-320%。第15例：在一造孔劑存在或不存在下所製造含有一私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

"7 ---------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 A7 B7 五、發明說明（43 ) 潤濕劑之硝苯吼啶藥物基質藉由將2.G克石肖苯吼°定、8.G克PEG 335〇與8毫克印璘脂溶於毫升二氯甲財，而製備n㈣/peg溶液（第15A例）。製備第二個添加有確苯吼唆之相同的有機溶液。將於20毫升去離子水中含有18克重碳酸錢之_水溶液’添加至該第一硝H定有機溶液中（相比例】··⑼。將混合物於16,000 RPM均—化5分鐘。分別喷霧乾燥石肖苯吼啶溶液（第15A例）與硝苯咄啶乳化液（第15B例），所用的處理條件為溶液流速2G毫升/分鐘’乾燥氣體速率6〇公斤/ 小時，及出口溫度21 °C。第16例·在一造孔劑存在或不存在下所製造含有一潤濕劑之灰黃黴素藥物基質猎由將5·0克灰黃黴素、11·2克PEG 3350、11亳克 TWEEN 8G與11¾切磷脂溶於毫升二氯甲燒中，而製備-灰黃黴素/PEG溶液（第16A例）。製備第二個添加有灰黃徽素之相同的有機溶液。將於2〇有u克重碳酸銨之—水溶液，添加至該第-有機溶液中（相比例1 : 10)。將混合物於16,000 RPM均一化5分鐘。在一頂臺式噴霧乾燥器上分別噴霧乾燥溶液（第16A例）與硝苯吼雙乳化液（第16B例），所用的處理條件為溶液流速2〇笔升"刀鉍，乾：):呆氣體速率8〇公斤/小時，及出口溫度i3 〇c 第17例·在一造孔劑存在或不存在下所製造含有一潤濕劑之多孔狀藥物基質的内表面積本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2_97公釐 1274589 A7 五、發明說明（44 ) 以氣bet測定第15與16例所製造藥物基質之内表面積 BET比表面積刀析係以氪作為氣體，使用多點表面積分析進打之。在分析之前，係於2〇將試樣除氣至2〇微米真工”果示於第4表’顯示造孔劑之使用導致所產生的藥物基質之内表面積增加2.3至3.5倍之間。基質（實第4表物基質之内表面積硝苯咄硝苯咄啶酸銨（15B) 1.4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第18例：在一造孔劑或潤濕劑不存在下所製造之硝苯吼啶藥物基質 " 藉由將10.0克硝苯吡啶溶於2〇〇亳升二氯甲浐中製備5%硝苯nb唆溶液。於頂臺式噴霧乾燥器上:溶液: 霧乾燥，所用的處理條件為溶液流速2〇亳升/分鐘，乾炉氣體速率60公斤/小時，及出口溫度22 〇c。第19例：在一造孔劑或潤濕劑不存在下所製造之六黃黴素藥物基質 Λ 藉由將16.2克灰黃黴素溶於2〇〇亳井一— ^ y+t 笔开一氣甲烷中，而衣備8.1 %确苯吼咬溶液。於頂臺式喷靈務乾燥器上將溶液噴務乾燥，所用的處理條件為溶液流速2〇古笔升/分鐘，乾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 -^----------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1274589

五、發明說明（45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爍氣體速率80公斤/小時，及出口溫度13〇c。第20例：在造孔劑及潤濕劑存在或不存在下所製造的硝苯吼啶藥物基質於試管中之溶解作用第15與18例巾所製造㈣笨'^藥物基質於試管中之溶解速率’係示於第6圖。相較於僅以藥物所製造的藥物基質，在潤濕劑或潤濕劑與造孔劑存在下所製造的藥物基質於試管中之溶解速率增加。在潤_與造孔劑二者皆存在下所製造的基質，具有最大的溶解速率。第21例：在潤濕劑與造孔劑存在或不存在下所製造的灰黃黴素藥物基質於試管中之溶解作用第16與19例中所製造的灰黃黴素藥物基質於試管中之溶解速率，係示於第7圖。相較於僅以藥物所製造的藥物基質，在潤濕劑或潤濕劑與造孔劑存在下所製造的藥物基質於試管中之溶解速率增加。在潤濕劑與造孔劑二者皆存在下所製造的基質，具有最大的溶解速率。第22例：多孔狀藥物基質之投藥藉由將9.09克腦3350、2·27克硝苯対及〇〇〇9克即罐脂溶於182毫升二氯甲烧中，❿製備_添加有硝苯吼淀之有機溶液。藉由於室溫中將3.27克重碳酸銨與〇91克1>£(} 3350溶於18.2毫升去離子水中，而製備一水溶液。如第i 例所述地將水溶液與有機溶液均一化，將所產生的乳化液喷霧乾燥，所用的處理條件為溶液流速2〇亳升/分鐘，乾燥氣體速率60公斤/小時，及出口溫度2〇°c。在5%右旋糖溶液中，以2·5毫克/亳升的濃度製備多孔「---^------------l·---訂---------線# C請先間讀背面之涑意事項再填寫本頁) 49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I274589 A7 五、發明說明（46 ) 狀石肖苯吼咬藥物基質之懸服液。將該懸服液（2亳升）以大丸方式投藥至四隻重量8-1〇公斤之撒兔犬。在介於^^分鐘至24小時之間的時點，採取血液試樣。將試樣處理成為企漿，予以冷;東儲#，及纟經由液態色層分析-質量光譜分析之前予以保護以避免光之照射作用。所有的動物皆能承文以大丸方式投藥之懸服液。經靜脈内投予懸浮液後之平均血漿濃度，示於第8圖。第3例使帛種&乙一醇化鱗脂^2-二肉豆謹酿基 •sn-甘油-3-磷酸乙醇胺屮·[聚（乙二醇）_5〇〇〇]以製造多孔狀硝苯吼唆藥物基質藉由將2.0克硝苯咄啶、3〇〇克pEG 335〇、4亳克卵磷脂與4亳克1，2-二肉豆蔻醯基_sn_甘油_3_磷酸乙醇胺_N_[聚 (乙二醇）_5000](PEG 5000 PE)溶於202毫升二氣甲烷中，而製備添加有硝苯吡啶溶液之一有機溶液。將於2〇毫升去離子水中含有1.8克重碳酸銨之一水溶液，添加至該有機溶液中（相比例1 : 10)。將混合物於16,〇〇〇 RPM均一化5分鐘。將所產生的乳化液喷霧乾燥，所用的處理條件為溶液流速20亳升/分鐘，乾燥氣體速率8〇公斤/小時，及出口溫度 21QC。第24例：使用一種聚乙二醇化磷脂丨，2-二肉豆謹酿基 -sn-甘油-3-磷酸乙醇胺[聚（乙二醇）-2000]以製造多孔狀硝苯吼啶藥物基質藉由將2.0克硝苯吡啶、30.0克PEG 3350、4毫克卵鱗脂與4毫克ι，2_二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-碟酸乙醇胺[聚本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 7-------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1274589 A7 -------^______ 五、發明說明（47 ) (乙二醇）-2〇〇〇](PEG 2〇〇〇 PE)溶於2〇2毫升二氯甲烷中，而製備添加有硝苯咄啶溶液之一有機溶液。將於2〇亳升去離子水中含有丨.8克重碳酸銨之一水溶液，添加至該有機溶液中（相比例1 : 10)。將混合物於16,〇〇〇 RPM均一化5分、’里將所產生的乳化液喷療乾燥，所用的處理條件為溶液流速20亳升/分鐘，乾燥氣體速率8〇公斤/小時，及出口溫度 21〇C。自箣述的洋細說明，對嫻熟技藝者而言本發明的改良與變化將為顯而易見的。該等改良與變化係涵蓋於下列申請專利範圍之範疇之内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----^----訂---------線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 51

Claims

1274589 h\ I % 六、申請專利範圍第89110363號專利中請案中請專利範圍修正本95年7月17日 1· 一種用以製造藥物的多孔狀基質之方法，其包括： (a) 將一藥物溶解於一揮發性溶劑中，以形成一藥物溶液’ (b) 將至少一種揮發性造孔劑與該揮發性有機藥物溶液結合，以形成一乳化液、懸服液或第二溶液；及 (c) 自該乳化液、懸服液或第二溶液中除去揮發性有機溶劑與揮發性造孔劑，以製得包含有該藥物之多孔狀基質，其中多孔狀基質包含具有TAp密度小於或等於1〇克/亳升或總表面積大於或等於〇·2平方公尺/克之藥物。 2·如申請專利範圍第旧之方法，其中該藥物具有低的水溶性。 3·如申請專利範圍第旧之方法，其進—步包括在該乳化液懸服液或第一溶液中納入至少一種潤濕劑。 4·=請專利範圍第旧之方法，其中步驟（c)係使用選自育霧乾燦、蒸發、流化床乾燥、冷;東真空乾燥、真空乾燥或其組合之一方法進行。 •:申請專利範圍第1項之方法，其中該藥物溶液或造孔副進一步包括選自下列群中之一賦形劑：親水性賦形劑、聚乙二醇化賦形劑及張力劑。 6·如申請專利範圍第！項之方法，其中該造孔劑係一種揮發性鹽類。 7·如申請專利範圍第旧之方法，其中該揮發性鹽類係選自下列群中：重碳酸銨、乙酸銨、氯化銨、苯甲酸銨及 52 1274589 六、申請專利範圍於約0.01至5微米之間及其總表面積係大於約0.5平方公尺/亳升，及其中該乾燥的多孔狀基質係TAP密度小於或等於1.0克/毫升之一乾燥粉末形式。 12·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該藥物係紫杉烷。 13·如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中該紫杉烷係派克里泰索（paclitaxel)或多賽泰索（docetaxel)。 14·如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中該藥物係選自下列群中：羥甲叔丁腎上腺素、阿達派林（adapalene) 、布迪索奈（budesonide)、甲石黃酸多札唾辛（doxazosin) 、糠酸摩瑪塔松（mometasone)、優索迪爾（ursodiol)、兩性黴素、馬來酸英納拉普利（enalapril)、法羅丁平 (felodipine)、鹽酸納法卓東（nefazodone)、凡盧賓辛 (valrubicin)、苯硫咪唑、綴合的雌激素、乙酸甲孕酮、鹽酸硝吼胺甲醋、酒石酸佐皮丹（zolpidem)、苯續酸愛莫洛迪平（amlodipine)、乙炔基雌二醇、歐梅普拉卓 (omeprazole)、盧必泰肯（rubitecan)、苯石黃酸愛莫洛迪平 (amlodipine)/鹽酸班南濟普利（benazepril)、愛特多來克 (etodolac)、鹽酸敗苯鳴苯醚、愛特凡奎（atovaquone)、法羅丁平（felodipine)、波多菲利士（podofilox)、帕里克西特（paricalcitol)、二丙酸貝他米松、芬太尼（fentanyl) 、二鹽酸普拉米派索（pramipexole)、維生素D3與相關的類似物、菲納史堤萊德（finasteride)、富馬酸奎堤平 (quetiapine)、二經基氧前列腺婦酸、昔拉瑟堤爾 54 1274589 六、申請專利範圍黃酸、愛特多來克（etodolac)、乙酸氟羥氫化潑尼松、雄甾二醇、優索迪爾（ursodiol)、甲磺酸納芬拿佛 (nelfinavir)、因帝納維（indinavir) '二丙酸氯地米松 (beclomethasone)、惡普羅珍（oxaprozine)、氟硝丁酸胺、法摩堤（famotidine)、硝苯咄啶、脫氫可的松（prednisone) 、頭孢氯呋肟、氯羥安定、異羥基毛地黃毒苔、羅凡士塔汀（lovastatin)、灰黃黴素、甲氧萘丙酸、異丁苯丙酸、視黃酸、檸檬酸三苯氧胺、尼莫迪平（nimodipine)、乙胺碘呋酮及三唑安定。 15. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該藥物係水溶性的。 16. 如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該藥物係選自下列群中：昔特利亞峻（ceftriaxone)、酮肯納唾 (ketoconazole)、昔塔濟丁（ceftazidime)、ϋ惡 σ辰拉嗔、硫酸經甲叔丁腎上腺素、凡拉喜克羅佛（valacyclovir)、優羅芙利特平（urofollitropin)、法明塞克羅弗（famiciclovir) 、說硝丁酸胺、英納拉普利（enalapril)、曱雙脈（metformin) 、itraconazole、巴士普龍（buspirone)、加巴盤丁 (gabapentin)、法辛諾普利（fosinopril)、反胺苯環醇、阿卡博斯（acarbose)、氣經安定、促卵泡激素、吼石黃環己脲、歐梅普拉卓（omeprazole)、氟苯氧丙胺、林辛諾普利（lisinopril)、左弗羅薩辛（levofloxacin)、札佛盧卡斯特（zafirlukast)、干擾素、生長激素、介白素、紅血球生成刺激素、顆粒性白血球刺激因子、尼澤堤丁

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六、申清專利範圍 (donepezil)、歐藍澤平（olanzapine)、凡沙坦（valsamn) 、法索凡納丁（fexofenadine)、降血鈣素及異丙托品。 17·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該混合物進一步包括選自下列群中之一賦形劑：親水性聚合物、糖類、張力劑、聚乙二醇化賦形劑及其組合物。 18.如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該微粒之平均直徑係介於約〇· 1至5亳米之間。 19 ♦如申明專利範圍弟8項之藥學組成物，其中該微粒之平均直徑係介於約1至5亳米之間。 20.如申請專利範圍第8項之轉組成物，纟中該微粒係懸浮於一種適用於非經腸投藥之水溶液中。 21 ·如申 '專利範圍第8項之藥學組成物，其中係將該基質製成適於口服的鉸劑或膠囊。 22·如申μ專利範圍第8項之藥學組成物，其中係將該基質製成適於陰道或直腸投藥之栓劑。 23 ·如申叫專利範圍第8項之藥學組成物，其中該基質係適於肺部投藥之一乾燥粉末。 24· —種用於將一藥物傳送至一需要的病人之藥學配方組成物’其包括一治療上或預防上有效量的如申請專利範圍第8-23項中任一項之藥學組成物。 5. 如申叫專利範圍第24項之藥學配方組成物，其中該配方係適於以逵自下列君•中之一路徑：非經腸、黏膜、口及局部投藥，而予以投藥。 6. 如申％專利圍第25項之藥學配方組成物，其中該非經腸的路徑係選自下列群中：靜脈内、動脈内、心臟内、 58