TWI254635B - Azulene derivative and salt thereof - Google Patents

Description

1254635 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係，有關特定之一般式所示的葜衍生物及其鹽 者；更詳細的說，是有關醫藥，特別是做爲Na+ -蔔萄糖 共輸送體之抑制劑，例如胰島素依賴性糖尿病（1型糖尿 病）、胰島素非依賴性糖尿病（2型糖尿病）等糖尿病之 外的胰島素抵抗性疾病、及包含肥胖之各種糖尿病相關疾 病之治療、以及此等之預防，非常有效的葜衍生物其鹽。 【先前技術】 近年來，在尋求以抑制進行腸道及腎臟之糖再吸收的 Na+—葡萄糖共輸送體（SGLT)之藥劑（Na+-葡萄糖共 輸送體抑制劑），做爲快速使高血糖正常化，同時改善體 內之能量平衡的抗糖尿病藥；此Na+ -葡萄糖共輸送體抑 制劑，做爲胰島素依賴性糖尿病（1型糖尿病）、胰島素 非依賴性糖尿病（2型糖尿病）等糖尿病之外的胰島素抵 抗性疾病、以及包含肥胖之各種糖尿病相關疾病的優異治 療劑及預防劑，是所期待。 已往，用爲Na+ -葡萄糖共輸送體抑制劑之化合物， 有例如 Welch C. A. et al·，J. Natr·，1 98 9，119 ( 11) 1698 上記載之根皮脊、例如Hongu，M. et al·，Chem. Pharm. Bull. 1 998，46 ( 1 ) 22,及特開平1 1 — 2 1 243號公報上記載 之合成- Ο -配糖物；此等化合物，有抑制存在於腎臟之 N a+ -葡萄糖共輸送體，使過剩之糖，以尿糖排泄出體外 -5- 1254635 (2) ，而將血糖含量降低之報告提出。 不過，此等化合物，任一種都是糖與配基部以糖苷結 合而成〇 -配糖物；內服吸收時，藉由存在於小腸之葡糖 苷酶等而行水解，產生減低作用效力之問題。 又，爲根皮苷時，配基部之根皮素會強力抑制促進擴 散型之糖輸送體；例如，有將根皮素注入老鼠靜脈，會使 腦內葡萄糖濃度減少之不良影響的報告（例如 Stroke， 1 9 8 3，1 4，3 8 8 );而且，根皮素會抑制維他命C之輸送（ Wang, Y et. al·，Biochem. Biophy s. Res. C ommun. ? 2000, 267， 488-494) 〇 此處嗜試使用，以0 -配糖物之糖苷結合的氧，改變 爲碳原子而成之C-配糖物，做爲Na+-葡萄糖共輸送體 抑制劑。 例如，特開2 0 0 1 — 2 8 8 1 7 8號公報（專利文獻1 )上 記載，下述一般式所示之化合物，具有抑制Na+ -葡萄糖 共輸送體之作用，做爲糖尿病之治療劑、預防劑、以及降 低血糖劑，非常有效。

(上述式中，R i爲氫原子、經基、低級院基、一 〇 — 低級烷基；R2爲氫原子、—C〇〇 —低級烷基；R5爲 —CH2〇H、— CH20C00 —低級烷基；Ai爲吡啶、呋喃、 -6 - 1254635

噻吩、喹啉、吲哚等；η爲0〜3之整數；m爲0或1之整 數；上述式中之符號的詳細說明，請參照專利文獻1。） 又，國際公開第0 1 /27 1 28號說明書（專利文獻2 )上 記載，以下述一般式所示化合物，做爲Na+-葡萄糖共輸 送體抑制劑，可以用爲肥胖及2型糖尿病的治療劑。 一 2a R1

(上述式中，R1、R2及R2a爲各自獨立之氫原子、羥 基、OR5、烷基、CF3、OCHF2、OCF3 等；R3 及 R4 爲各自 獨立之氫原子、羥基、〇R5a、一 〇-芳基、—〇— CH2 —芳 基、烷基、環烷基、CF3等；A爲Ο、S、NH、或 (CH2 ) n等；η爲0〜3之整數；上述式中之符號的詳細說 明，請參照專利文獻2 )。

如上所述，上述之C-配糖物具有抑制Na+-葡萄糖 共輸送體之作用，對糖尿病之治療等能發揮一定的有效性 :不過，糖尿病爲生活習慣病，近來已成爲國民病；目前 在治療糖尿病等之場所，對於與已往化合物不同化學構造 ，而且能迅速顯著的發揮抑制Na+—葡萄糖共輸送體作用 之化合物，抱著相當高的期望。 【發明內容】 〔發明之揭示〕 (4) 1254635 本發明之工作同仁，對於具有抑制Na+ -葡萄糖共輸 送體作用，使苯環與糖殘基直接結合之化合物’進行深入 的探討結果發現，將奠環直接或以鹵原子取代之低級烯烴 (一 A—）介入，與苯環結合而成下述一般式（I)所示之 化合物（莫衍生物），具有顯著的抑制N a+ -葡萄糖共輸 送體之作用，完成本發明；即是說，本發明提供下述一般 式（I )所示之化合物及其鹽（以下稱爲「本發明化合物 」）；本發明化合物，係Na+ -葡萄糖共輸送體抑制劑之 有效成份，可適用爲，特別是，糖尿病之治療劑、或其預 防劑。 還有，本發明化合物，與專利文獻1及2記載之化合 物之間，就本發明化合物含有莫環之點而言，和專利文獻 1及2記載之化合物，爲化學構造相異者。 (式（I )) R12

〔上述式（I)中之符號，分別具有下列意義；R1〜R4 爲相同或相異之氫原子、可含取代基之低級烷基、可含 一 C ( =0 ) —取代基之低級烷基、可含取代基之低級烷撐 基一可含取代基之苯基； R5~Rl2爲相同或相異之氫原子、可含取代基之低級烷 -8 - 1254635 基、可含鹵原子、羥基、一 〇 取代基之低級烷基、可含

烷撐基—可含一 0—C(=〇) 一取 級烷基、可含一 〇 一取代 方基、可含取代基之低級 取代基之低級烷基、可含 一 COOH、硝基、氰基、氨基、取代氨基、或者 一 C ( =0 ) — 〇 一取代基之低級烷基； A爲可含結合、取代基之低級烷撐基（但是，一 a 一 可結合於葜環之1〜8的任何位置；又，r5、R6、及r7之 中’任何一個相鄰之碳原子成爲一體，而形成苯環）〕。 還有，上述式（I)中之符號Rl〜R4、R5〜r12、A所示 之基中，所謂「可含取代基」，係指包括含有取代基（齒 原子、羥基、低級烷撐基—0H、— COOH、〜c ( =〇 )— 〇 —低級烷基、硝基、氰基、氨基或取代氨基）者，或不 含取代基者之意；取代基，以鹵原子、羥基、竣基最爲適 合。 本發明化合物中，上述式（I )中之符號Ri〜R4所$ 者係，可含取代基之低級烷基、可含—C ( =〇 ) — 〇 —取 代基之低級烷基、可含取代基之低級烷撐基〜可含取代基 之芳基等，分別爲低級烷基、一 C ( =〇 ) -低級院基、低 級烷撐基—芳基；又，上述式（I)中之符號RLRl2 m # 者係，可含取代基之低級烷基、可含- 〇 -取代基之低級 烷基、可含取代基之低級烷撐基- 〇Η、可含取代基之低 -9- (6) 1254635 級院撐基一可含- 〇 -取代基之低級院基、可含一 〇 一取 代基之低級烷撐基-可含- 〇 -取代基之低級烷基、可含 - 〇 -取代基之低級烷撐基-可含取代基之芳基、可含取 代基之低級烷撐基一可含一 〇 - C (= 〇 ) 一取代基之低級 院基、可含一 c (= Ο ) - 0 -取代基之低級垸基等，分別 爲低級烷基或鹵原子取代低級烷基、- 〇 -低級烷基、-低級烷撐基ΟΗ、低級烷撐基-0 -低級烷基、- 〇 -低級 烷撐基一 〇 -低級烷基、一 〇 -低級烷撐基一芳基、低級 院撐基一 〇 - c(=o) -低級院基、一 C(=〇) - 0 —低級 烷基；又上述式（I)中之符號A所示之可含取代基之低 級烷撐基，以低級烷撐基或鹵原子取代低級烷撐基最爲適 當。 又，本發明中，上述式（I)之符號A所示之基，以 低級烷撐基更爲適合，其中，以甲撐最爲適用。 又，上述式（I)中之符號R1〜R4所示之基，以氫原 子更爲適合。 又，上述式（I )所示葜衍生物，以至少一種選自下 列所成群之化合物更爲適合：1，5 -脫水一 1 一〔 3 —(奠 —2-基甲基）苯基〕己糖醇、1，5—脫水—1—〔5—（ 葜一2 —基甲基）一 2—甲氧基苯基〕己糖醇、1，5 —脫水 一 1 一〔3—（葜一2 —基甲基）一5 —甲氧基苯基〕己糖醇 、1，5 —脫水一1 一 〔3—(莫一 2—基甲基）—4一甲氧基 苯基〕己糖醇、1，5 —脫水一 1 一〔5—(莫一 2 -基甲基 )一 2 —乙氧基苯基〕己糖醇、1，5 —脫水一 1 一〔5—( -10- 1254635 (7) 葜一2—基甲基）一 2 —甲基苯基〕己糖醇、1，5 -脫水一 1 一 〔5 — （莫一 2—基甲基）一 2—羥基苯基〕己糖醇、1 ，5 —脫水一 1 一 〔5-（莫一 2—基甲基）一 2-氟苯基〕 己糖醇、1，5 —脫水—1—〔5-（莫—2 -基甲基）—2, 4 —二甲氧基苯基〕己糖醇、及1，5 —脫水一 1 一〔4一（ 葜一2 —基甲基）一 1—曱氧基一 2 —萘基〕己糖醇。 又，本發明提供，含有上述莫衍生物或其鹽之醫藥組 成物。 本發明之醫藥組成物，用爲Na+-葡萄糖共輸送體抑 制劑、或糖尿病及其倂發症之預防劑或者治療劑，非常有 效。 又，本發明提供，製造Na+ -葡萄糖共輸送體抑制劑 、或糖尿病及其倂發症之預防劑或者治療劑時，所使用之 上述莫衍生物或其鹽。 再者，本發明提供，包含病患投藥之上述奠衍生物或 其鹽的治療有效量、糖尿病及其倂發症之治療方法。 本說明中，「低級」之用語，沒有特別的限制，係指 碳原子數1〜6之直鏈或支鏈的意思；「低級烷基」爲，例 如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二級丁 基、第三級丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等直鏈或 支鏈0^6之烷基；其中以碳原子數1〜3者較適合，以甲 基、乙基最爲適用。 「低級烷撐基」爲甲撐、乙撐、丙撐、丁撐等之外， 含支鏈之低級烷撐基亦可；以甲撐及乙撐較適合，特別以 -11 - 1254635 (8) 甲撑最適用。 「鹵原子」爲氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；其 中以氯原子及溴原子爲佳；「鹵原子取代低級烷基」、或 「鹵原子取代低級烷撐基」爲，以上述鹵原子取代上述之 低級烷基、或上述之低級烯烴、以氟原子取代者最爲適用 Ο 「芳基」爲，碳原子6〜14之1〜3環系芳香族烴環基 之意；例如，苯基、萘基、蒽基、或菲基等，以苯基及萘 基爲佳；「一低級院撐基-芳基」，以苯甲基、及苯乙基 爲宜。 「取代氨基」爲，氨基中之1〜2個氫原子，以上述之 低級烷基、醯基、氨基甲醯基、或氨基甲酸酯基（H2N -C Ο Ο —)取代者。 「醯基」有，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊 醯基、三甲基乙醯基等等；以乙醯基特別適用。 還有，上述式（I)中之一 A—，結合於莫環1〜8之任 何位置均可。 又，本發明化合物，包含互變異構物、光學異構物等 各種異構物之混合物、離析物。 本發明化合物，有形成附加酸之鹽的情形；又，隨取 代基種類之不同，亦有形成鹼與其鹽之情形；具體的有， 鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦酸； 甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬 來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸 -12- (9) 1254635 等有機酸；氨基丁二酸、氨基戊二酸等酸性氨基酸等等的 附加酸之鹽；鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼；甲基胺、 乙基胺、乙醇胺等之有機鹼；二氨基己酸、二氨基戊酸等 鹼性氨基酸與其鹽、銨鹽等。 而且，本發明化合物，包括水和物、製藥學容許之各 種溶媒和物、結晶多形等。 還有，本發明化合物，對於後述實施例記載之化合物 沒有特別的限制，上述式（I )所示之化合物（莫衍生物 )及其製藥學容許之鹽，全部包括在內。 又，本發明化合物，在生物體內進行新陳代謝後，上 述式（I )變化而成之化合物，以及其鹽變化而成之化合 物，所謂藥物前體（pro drug )亦通通包含在內；形成本 發明化合物之藥物前體之基，有記載於Prog. Mex. 5 : 2 1 57 - 2 1 6 1 ( 1 985 )之基、記載於廣川書店1 9 9 0年刊「 醫藥品之開發」第7卷分子設計1 63 - 1 98頁之基等等。 本發明化合物及其製藥學容許之鹽，可利用其基本骨 架或取代基種類之基準特徵，以適當之種種眾所周知的合 成法製造而得；其時，依官能基之種類而異，在原料乃至 中間階段將此官能基轉化爲適當之保護基，即是說，很簡 單的將此官能基以可能轉化之基取代，於製造技術上，效 率上常有此情況；之後，因應需求，可以去除保護基，以 獲得所期望之化合物；如此之官能基，有例如羥基、羧基 等，此等之保護基，有例如格林及烏滋著「Protective Groups in Organic Synthesis」第二版上記載之保護基， 1254635 (ίο) 此等可因應反應條件適當選用。 【實施方式】 〔用以實施發明之最佳型態〕 〔製造例〕 就本發明化合物的代表性製造方法之例，說明如下。 〔製造例1〕 製造例1爲，依下述反應式所示，將莫化合物（1 ) 進行弗里德爾一克拉夫茨反應後，還原，即得化合物（2 );其次，加入化合物（3 )進行加成反應，即得化合物 (4 )，再行還原，即得化合物（I )，施行脫保護以獲得 (Γ )的方法。

(上述式中，R1〜R 12、A爲與前述相同者。） 弗里德爾一克拉夫茨反應，係在適當之路易斯酸存在 下’溶媒不存在或適當之溶媒中進行；路易斯酸，具體的 ，可使用氯化鋁、三氯化硼、氯化鋅、氯化釩、氯化鐵、 氯化錫等；溶媒，具體的可以使用二乙基醚、四氫呋喃等 -14 - (11) 1254635 之醚類，氯仿、二氯甲烷、1，2 -二氯乙烷等之鹵烷基類 、二甲基甲醯胺、二甲基亞碼、及此等之混合溶媒，因應 反應基質之種類、反應條件，適當選擇；反應溫度，隨原 料化合物之種類、反應條件等之不同而異，通常約爲2 0 °C〜180°C，以20°C〜4(TC左右爲佳。 接著，還原反應，係在還原劑及酸觸媒之存在下，於 適當溶媒中進行；還原劑，具體的可以使用如、氫化硼鈉 、氰基氫化硼鈉、氫化鋰鋁等；酸觸媒之具體例，有三氟 化硼二乙基醚配位化合物、三氟醋酸、三氟甲磺酸等；溶 媒之具體例，有二乙醚、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚等之 醚類；氯仿、二氯甲烷、1，2 —二氯乙烷等之鹵烷基類， 此等之混合溶媒，因應反應基質之種類、反應條件、適當 選擇；反應溫度，隨原料化合物之種類、反應條件等之不 同而異，通常約爲〇〜180°C，以約〇°C〜60°C爲佳。 接著，化合物（3 )之加成反應係，在正丁基鋰、第 二丁基鋰、第三丁基鋰等烷基鋰試藥之存在下，適當之溶 媒中進行；溶媒之具體例有，二乙醚、四氫呋喃、二乙二 醇甲醚等醚類；因應反應基質之種類、反應條件，適當選 擇之；反應溫度，隨原料化合物之種類、反應條件等之不 同而異，通常約爲2 0 °C〜1 8 0 °C，以約2 0 °C〜8 0 °C爲佳。 繼續，還原反應，係在適當之還原劑及酸觸媒之存在 下，適當之溶媒中進行；還原劑之具體例，可以使用三乙 基矽烷、三異丙基矽烷、第三級丁基二甲基矽烷等；酸觸 媒，可以使用三氟化硼二乙醚配位化合物、三氟醋酸、三 -15- 1254635 (12) 氟甲磺酸三甲基甲矽烷基等；溶媒，具體的可以使用氯仿 、二氯甲烷、1，2—二氯乙烷等鹵烷基類、二乙醚、四氫 呋喃、二乙二醇甲醚等醚類、乙腈；此等之混合溶媒，因 應反應基質之種類、反應條件，適當選擇之；反應溫度， 隨原料化合之種類、反應條件等之不同而異，通常約爲 一 100°C 〜180°C，以一40°C 〜約 20°C 爲佳。 脫保護，係在鈀/碳、氫氧化鈀、鉑/碳等金屬觸媒存 在下，於適當溶媒及氫氣大氣中進行、或在適當路易斯酸 存在下，適當溶媒中進行；路易斯酸，可以使用三氯化硼 、三溴化硼、三氯化鋁等；溶媒可以使用四氫呋喃、二噁 烷等醚類、醋酸乙酯等酯類、甲醇、乙醇等醇類、乙腈， 此等之混合溶媒，因應反應基質之種類、反應條件，適當 選擇之；反應溫度，隨原料化合物之種類、反應條件等之 不同而異，通常約爲一100 °C〜180 °c，以約一80 °c〜約30 。(：爲佳。 〔製造例2〕 製造例2爲，依下述反應式所示，由化合物（3 )與 {匕合物（5 )而得化合物（6 )，將其還原獲得化合物（7 )後，進行鹵化而得化合物（71 );化合物（7 ’）再與葜 衍生物（8 )反應，生成化合物（I )，更經脫保護反應以 獲得化合物（厂）之方法。 -16- (13) 1254635

〔上述式中，x爲鹵原子，b(or13) 3(r13爲氫原 子或低級院基）、或S n R 1 4 3 ( R 1 4爲低級丨元基）〕。 化合物（3 )與化合物（5 )之反應，和製造例1中所 示化合物（2 )與化合物（3 )之反應相同的進行。 接著，獲得化合物（7 )之還原反應’與製造例1所 示之化合物（4 )的還原反應同樣的進行；而化合物（7 ) 鹵化生成鹵化化合物（7 ’），是在適當鹵化劑存在下，於 適當溶媒中進行；鹵化劑，有Ν 一溴琥珀酸醯亞胺、溴、 溴化氫等；溶媒、有氯甲烯、氯仿、四氯化碳等鹵化烷基 類、醋酸乙酯等酯類、四氫D夫喃、二11惡院等醚類、二甲基 亞碼、醋酸、水、此等之混合彳谷媒’因應反應基貝之種類 、反應條件，適當選擇之；反應溫度’隨原料化合物之種 類、反應條件等之不同而異，通常約爲一 1 0 0 °C〜約1 8 0 °C ，以〇°C〜約1 〇〇°c爲佳。 化合物（7，）與化合物（8)之反應’在適當之銷觸 媒、或者適當鈀觸媒與適當膦之存在下’於適當溶媒中進 〆 -17 - 1254635 (14) 行；觸媒，具體的可以使用如，四個三苯基膦鈀（〇 )、 醋酸鈀、雙三苯基膦二氯鈀（II) 、1，2 —雙（二苯基膦 乙烷）二氯鈀（Π) 、1，1，一雙（二苯基膦二茂鐵）二氯 鈀（II)、三（二苯甲烯基丙酮）二鈀（〇)等等；膦之 具體例，有三呋喃基膦、2-（二環己基膦）聯苯基、三 (第三級丁基）膦等等；溶媒，可以使用二乙醚、四氫呋 喃、二噁烷、二乙二醇甲醚等之醚類、甲醇、乙醇、異丙 醇等之醇類，苯、甲苯、水，此等之混合溶媒，因應反應 基質之種類、反應條件，適當選擇之；反應溫度，隨原料 化合物之種類、反應條件等之不同而異，通常約爲- 1 〇〇 °C〜1 8 0 °C，以〇 °C〜約1 0 0 °C爲佳。 又，本反應將化合物（7’）與金屬在適當溶媒中反應 調製成金屬試藥後，在鈀觸媒之存在下與化合物（8 )也 可以進行反應；金屬，可使用銅、鋅、鐵、鎂等等；鈀觸 媒、溶媒、反應溫度等相關資料與上述者相同。 脫保護係在適當之鹼存在下，於適當溶媒中進行；鹼 可以使用如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等等； 溶媒，可以使用如四氫呋喃、二噁烷、二乙二醇甲醚等醚 類、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、乙腈、水，此等之混合 溶媒，因應反應基質之種類、反應條件，適當選擇之；反 應溫度，隨原料化合物之種類、反應條件等之不同而異， 通常約爲一l〇〇°C〜約180°C，以〇°C〜約100°C較爲適宜。 又，此脫保護，也可以在適當之路易斯酸存在下，於 適當溶媒中進行；路易斯酸，可使用三氯化硼、三溴化硼 -18- (15) 1254635 、三氯化鋁等等；溶媒，可以使用，四氫呋喃、二噁烷等 醚類、醋酸乙酯等酯類，甲醇、乙醇等醇類，乙腈，此等 之混合溶媒，因應反應基質之種類、反應條件，適當選擇 之；反應溫度，隨原料化合物之種類、反應條件等之不同 而異，通常約爲一100°C〜約180°C，以約一80°c〜約60°c 爲佳。 〔製造例3〕 製造例3爲，依下述反應式所示，由化合物（3 )以 醇衍生物（9 )保護後，反應生成化合物（1 〇 )，將其還 原，進行脫保護，可得化合物（1 1 )，再施行鹵化而得化 合物（7’）；與莫化合物（8 )反應，生成化合物（I )， 行脫保護以獲得化合物（Γ )之方法。 (反應式）

〔上述式中，P爲保護基；X爲鹵原子、B( OR13) 3 (R13爲氫原子或低級烷基）、或SnR143 ( R14爲低級烷 -19- (16) 1254635 基）〕。 醇衍生物（9 )依法以適當之保護基，例如第三 基二甲基甲矽烷基、第三級丁基二苯基甲矽烷基、四 喃基等保護，接著，與化合物（3 )之反應，和製造 所示之化合物（2 )與化合物（3 )之反應相同的進行 還原反應和製造例1所示化合物（4 )之還原反 樣的進行；脫保護，係在適當觸媒之存在下，於適當 媒中進行；觸媒，可使用四丁基銨氟化物、三氟化硼 醚配位化合物、氟化氫、醋酸、對甲苯磺酸等等；溶 可以使用四氫呋喃、二噁烷等醚類、甲醇、乙醇等醇 水，此等之混合溶媒’因應反應基質之種類、反應條 適當選擇之；反應溫度’隨原料化合物之種類、反應 等之不同而異，通常爲約—100 °C〜約180 °C，以約 〜8 0 C爲佳。

接著，鹵化係在鹵化劑三苯基膦之存在下，於適 溶媒中進行；鹵化劑’可使用N —溴號拍酸醯亞胺、 四溴化碳、溴化銅（11 )等等；溶媒’可以使用二氯 、氯仿、四氯化碳等鹵化烷基類、醋酸乙酯等酯類、 咲喃、二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲基亞硕、醋酸 ，此等之混合溶媒，因應反應基質之種類、反應條件 當選擇之；反應溫度，隨原料化合物之種類、反應條 之不同而異，通常約爲—l〇〇°C〜約180°c，以約〇°C °C爲佳。 化合物（7 ’）與化合物（8 )之反應及脫保護’ 級丁 氫吡 例1 〇 應同 之溶 二乙 媒， 類、 件， 條件 2 0°C 當之 溴、 甲烷 四氫 、水 ，適 件等 〜1 00 與製 -20- (17) 1254635 造例2所示之方法同樣進行。 〔製造例4〕 製造例4爲，依下述反應式所示，由溴苯衍生物（i 2 )與化合物（3 )反應生成化合物（1 3 )，將其還原而得 化合物（1 4 )，其後以三烷基錫衍生物（丨5 )與之變換， 再與莫化合物（1 6 )反應生成化合物（I )，行脫保護以 獲得化合物（Γ )之方法。

(上述式中，Y爲鹵原子；R15爲低級烷基。） 溴苯衍生物（1 2 )與化合物（3 )之反應’和製造例 1中所示化合物與化合物（3 )之反應同樣@° 還原反應和製造例1所示化合物（4 > 2 @ ^ β _胃 樣的進行；接著，三烷基錫衍生物之變換’ ^ S k S 一 錫與適當鈀觸媒之存在下，於適當溶媒中^1 ^ ^ ^ t 具體例，有四個三苯基膦鈀（Ο )、醋酸把、X 一本基月辨 -21 - 1254635 (18) 二氯鈀（Π ) 、1 ’ 2—雙（二苯基膦乙烷）二氯鈀（π ) 、1，1 ’ 一雙（二苯基膦二茂鐵）二氯鈀（II )等等；溶媒 ，可以使用二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二乙二醇甲醚等 醚類、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、苯、甲苯、水，此等 之混合溶媒，因應反應基質之種類、反應條件，適當選擇 之；反應溫度，隨原料化合物之種類、反應條件等之不同 而異，通常約爲一1 〇 〇 °c〜約1 8 0 °c，以約〇 °C〜約1 0 0 °c爲 佳。 與莫衍生物（1 6 )之反應，在適當的鈀觸媒、或適當 鈀觸媒與適當膦之存在下，於適當溶媒中進行；觸媒之具 體例，可以使用四個三苯基膦鈀（〇)、醋酸鈀、雙三苯 基膦二氯鈀（Π )、1，2 -雙（二苯基膦乙烷）二氯鈀（ II) 、1，Γ —雙（二苯基膦二茂鐵）二氯鈀（II)、三（ 二苯甲烯基丙酮）二鈀（〇)等等；膦之具體例有，三呋 喃基膦、2—（二環己基膦）聯苯基、三（第三級丁基） 膦等等；溶媒，可以使用二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二 乙二醇甲醚等醚類、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、苯、甲 苯、水，此等之混合溶媒，因應反應基質之種類、反應條 件，適當選擇之；反應溫度，隨原料化合物之種類、反應 條件之不同而異，通常約爲一 l〇〇°C〜約180°C，以約〇°C〜 約1 〇 〇 °C爲宜；脫保護，依製造例2所示之方法進行。 〔製造例5〕 製造例5爲，依下述反應式所示，由苯基醋酸之衍生 -22- (19) 1254635 物（1 7 )經溴化生成化合物（1 8 )後，變換爲苯基丙酮衍 生物（1 9 );再與化合物（20 )進行環化反應生成化合物 (2 )，此化合物（2 )經加成反應加成於化合物（3 )而 得化合物（4 );經還原反應即得化合物（I )，脫保護以 獲得化合物（I’）之方法。

苯基醋酸衍生物（1 7 )之溴化，係在適當之溴化劑存 在下，於適當溶媒中進行；溴化劑之具體例有N -溴琥珀 酸醯亞胺、溴、溴化氫等等；溶媒，可以使用二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳等之鹵化烷基類、醋酸乙酯等之酯類、四 氫呋喃、二噁烷等之醚類、二甲基亞碼、醋酸、水、此等 之混合溶媒，因應反應基質之種類、反應條件、適當選擇 之；反應溫度、隨原料化合物之種類、反應條件等之不同 而異，通常約爲—l〇〇°C〜約180°C，以〇°C〜約l〇〇°C爲佳 〇 苯基丙酮衍生物（19)之誘導，係在適當之鹼存在下 ，於適當溶媒中進行；鹼之具體例，有醋酸鈉、醋酸鉀、 -23- 1254635 (20) 吡啶等；溶媒之具體例爲無水醋酸；反應溫度’隨原料化 合物之種類、反應條件等之不同而異，通常約爲一 100 °C〜 約1 8 0 °C，以約3 0 °C〜約1 5 0 °C爲佳。 接著，環化反應，首先化合物（1 9 )與適當之胺，在 適當之脫水劑存在下，於適當溶媒中反應；其次’與化合 物（2 0 )於適當之溶媒中進行反應；胺之具體例有，嗎啉 、吡咯烷、N —甲基哌嗪、二乙胺、二異丙胺等等；脫水 劑之具體例有，硫酸鎂、硫酸鈉等；溶媒之具體例有，四 氫呋喃、二噁烷、二乙醚等之醚類、二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳等之鹵化烷基類、醋酸乙酯等之酯類、甲醇、乙醇 、異丙醇等之醇類、苯、甲苯、乙腈、水，此等之混合溶 媒，因應反應基質之種類、反應條件，適當選擇之；反應 溫度，隨原料化合物之種類、反應條件等之不同而異，通 常約爲一1 0 0 °C〜約1 8 0 °C，以約2 0 °C〜1 2 0 °C爲佳。 化合物（3 )之加成反應、還原反應，與製造例1所 示之加成反應、還原反應同樣的進行。 脫保護，依製造例2所示之方法，同樣進行。 〔實施例〕 以實施例就本發明化合物詳細說明如下；本發明化合 物之原料化合物中，亦包含新穎之化合物，此等之製造方 法，記載爲參考例。 〔參考例1〕 -24- (21) 1254635 在1 一甲基奠（2公克）之二氯甲烷（20毫升）溶液 中，於〇 °C下加入氯化鋁（1 .8 7公克），攪拌1 5分鐘； 其次，於01下滴入3-溴苯甲醯氯（1.86毫升）之氯甲 烯（5毫升）溶液，攪拌1小時；將反應液置入冰冷下之 1 〇 %鹽酸水溶液，以醋酸乙酯萃取；將有機層以飽和食鹽 水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後將濾液濃縮，殘渣 以矽膠筒柱色層分析儀（正己烷-醋酸乙酯）精製，即得 (3 —溴苯基）（3—甲基莫一 1 一基）甲酮（1.2公克）。 〔參考例2〕 在（3 —溴苯基）（1—甲基莫一 2—基）甲酮（0·5公 克）之二乙二醇甲醚/乙醚（2.0毫升，1 : 1 )溶液中，於 0 °C下加入三氟化硼二乙醚配位化合物（1 · 1 7毫升），攪 拌2 0分鐘；其次，將氫化硼鈉（0 · 6 8公克）加入反應液 中，於室溫下攪拌1小時；將反應液置入冰水中，以醋酸 乙酯萃取·，有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾 燥，過濾後將濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（正 己院一乙醚）精製’即得1 一（3—漠苯甲基）一 3—甲基 葜（0.21公克）。 〔參考例3〕 在2— (3 —溴苯甲基）—1 一甲基莫（ι·2公克）之 THF ( 8.0毫升）溶液中’於一 78 t下滴入正丁基鋰之 1 · 6 Μ己烷溶液（2 · 4 4毫升），攪拌1小時；其次，滴入 -25- 1254635 (22) 2，3，4，6 —四一 0 —苯甲基—D— (+)—葡萄酸—1，5 一內酯（2.08公克）之THF ( 8.0毫升）溶液，攪拌1小 時；加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取，有機層以 飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃縮 ，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（正己烷-醋酸乙酯）精製 ，即得 2，3，4，6 — 四一0 — 苯甲基一1— C— {3— 〔 （3 一甲基莫一 1 一基）甲基〕苯基}— D —吡喃葡糖（1.74公 克）。 〔參考例4、5、6〕 分別與參考例1、2、3相同製得。 〔參考例7〕 在3 —溴一4 一乙氧基甲苯（3.6公克）之THF(50毫 升）溶液中，於一 7 8 °C下滴入正丁基鋰之1 · 6M己烷溶液 (11毫升），攪拌15分鐘；其次，滴入2，3，4，6—四 一 Ο —苯甲基一 D— (+)—葡萄酸一1，5 —內酯（7.6公 克）之THF ( 10毫升）溶液，攪拌2.5小時；加入飽和氯 化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨 後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃縮，濾取析出之結 晶，即得 2，3，4，6 —四一0 —苯甲基一1— C— (2 —乙 氧基一 5 —甲基苯基）一 D —吡喃葡糖（3.53公克）。 〔參考例8〕 -26- (23) 1254635 在 2，3，4，ό —四一0 —苯甲基一 1_ C— (2 —乙氧 基一5 —甲基苯基）一 D-吡喃葡糖（3·5公克）之二氯甲 烷（1 5毫升）溶液中，於—5 0 °C下滴入二氟化硼二乙醚 配位化合物（〇. 6毫升）、三乙基矽烷（1 ·7毫升）’攪 拌2小時；加入飽和碳酸鉀水溶液，以氯仿萃取’有機層 以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃 縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（己烷一醋酸乙酯）精製 ，即得（1S) — 1，5 —脫水一2，3，4，6—四—0 —苯甲 基一1— (2 —乙氧基一 5 —甲基苯基）一 D —山梨糖醇（ 3.4公克）。 〔參考例9〕 在（1S) — 1，5 —脫水一2，3，4，6 —四一 0 —苯甲 基一1 一 （2 —乙氧基一 5 -甲基苯基）一 D —山梨糖醇（ 3.4公克）之二氯甲烷（5 0毫升）溶液中’於—7 8 °C下滴 入三氯化硼之1 ·〇Μ二氯甲烷溶液（3 1.0毫升）’攪拌30 分鐘；反應液中加入甲醇（1 0毫升），攪拌1 0分鐘後， 濃縮；將殘渣溶解於吼陡（20毫升）’於室溫下加入無 水醋酸（1 0毫升），攪拌12小時；反應液以醋酸乙酯稀 釋，依順以1 0 %鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃縮’殘 渣以矽膠筒柱色層分析儀（正己烷一醋酸乙酯）精製’即 得（1S) 2，3，4，6 —四—Ο - 乙酿基—1’ 5 —脫水一 1 一 （2 —乙氧基一 5 —甲基苯基）一 D —山梨糖醇（1.3公 -27- 1254635 (24) 克）。 〔參考例1 〇〕 在（1S) 2，3，4，6 —四一 0 —乙酸基一1，5 —脫水 一1 一 （2 —乙氧基一5 —甲基苯基）一 D —山梨糖醇（3.7 公克）之四氯化碳（3 0 · 〇毫升）溶液中，加入N -溴琥珀 酸醯亞胺（1·7公克）、過氧化苯甲基（0.1公克）’加 熱1小時並回流；反應液以氯仿稀釋，依順序以飽和碳酸 氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後 ，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃縮，濾取析出之結晶 ，即得（1S) 2，3，4，6 —四一0 —乙醯基一1，5 —脫水 —1 一 〔5 — （溴甲基）—2 —乙氧基苯基）一D—山梨糖 醇（1 · 4公克）。 〔參考例1 1〕 在金屬鎂片（0.22公克）之THF ( 5.0毫升）懸濁液 中，於氬氣之大氣下加入觸媒量之碘後，滴入化合物之 THF ( 5.0毫升）溶液，1小時加熱回流；在3 -溴—4 — 甲基苯甲醛二甲基聚甲醛（2.45公克）之THF(5.0毫升 )溶液中，於〇°C下滴入先前之格利雅試藥，攪拌1小時 ;將氯化銨水溶液加入反應液中，以醋酸乙酯萃取；有機 層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液 濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（正己烷一醋酸乙酯） 精製，即得 2，3，4，6 —四一0 —苯甲基一1— C— 〔5 — -28- (25) I254635 (二甲氧基甲基）一 2—甲基苯基〕一 D—吡喃葡糖（2·4 公克）。 〔參考例1 2〕 在 2，3，4，ό —四一0 —苯甲基—1— C— 〔5—( 一 甲氧基甲基）一 2—甲基苯基〕—D—吡喃葡糖（2.4公克 )之丙酮/水=5/1 ( 12毫升）溶液中，於室溫下加入氨磺 醯酸（0.4公克）與亞氯酸鈉（0.4公克），攪拌3小時 ;餾去丙酮後加入水、以醋酸乙酯萃取；有機層以水與飽 和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃 縮，即得 4 —甲基一3—〔 （3R，4S，5R，6R) — 3，4， 5 —二（苯甲氧基）一 6— 〔（苯甲氧基）甲基〕一 2 —經 基四氫一 2H—吡喃一 2-基〕安息香酸（1·5公克）。 〔參考例1 3〕 與參考例8同樣製得。 〔參考例1 4〕 在 4 —甲基一3—〔 （2S，3R，4R，5R，6R) — 3，4 ，5 —三（苯甲氧基）一 6— 〔（苯甲氧基）甲基〕—四氫 一 2 H —吡喃—2 —基〕安息香酸（1.5公克）之DMF ( 10 毫升）溶液中，於室溫下加入碘化甲基（0.17毫升）與碳 酸鉀（〇 · 4公克），攪拌3小時；濾去雜質，濾液以醋酸 乙酯稀釋，依序以水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉 -29- (26) 1254635 乾燥；過濾後濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（正 己烷一醋酸乙酯）精製，即得4 —甲基—3 —〔（ 2 S，3 S ，4S，5R，6R) — 3，4，5 —三（苯甲氧基）一6—〔( 苯甲氧基）甲基〕一四氫一 2H —吡喃—2 —基〕安息香酸 甲基酯（1 · 3公克）。 〔參考例1 5〕 在 4 —甲基—3—〔 （2S，3S，4R，5R，6R) — 3，4 ，5 —三（苯甲氧基）一 6— 〔（苯甲氧基）甲基〕一四氫 一 2 Η —吡喃一 2 —基〕安息香酸甲基酯（1 · 3公克）之 THF ( 10毫升）溶液中，於0°C下加入氫化鋰鋁（73毫克 )，攪拌1小時；反應液置入冰水中，濾去雜質，濾液以 醋酸乙酯萃取；有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸 鈉乾燥；過濾後濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（ 正己烷一醋酸乙酯）精製，即得（1 S ) - 1，5 —脫水—2 ，3，4，6 —四一0 —苯甲基一1— 〔5— （羥基甲基）一2 一甲基苯基〕一 D—山梨糖醇（1.0公克）。 〔參考例1 6〕 在（1S) — 1，5 —脫水一2，3，4，6 —四一0 —苯甲 基一1— 〔5— （羥基甲基）一 2—甲基苯基〕一D —山梨 糖醇（1 ·〇公克）之二氯甲烷（1 〇毫升）溶液中，於室溫 加入四溴化碳（〇·62公克）與三苯基膦（0.49公克）， 攪拌1小時；反應液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（ -30- (27) 1254635 正己烷一醋酸乙酯）精製，即得（1 S ) - 1，5 -脫水一 2 ，3，4，6 —四一 0 —苯甲基一1— 〔5—(溴甲基）一2 — 甲基苯基〕一 D-山梨糖醇（0·8公克）。 〔參考例1 7、1 8〕 分別與參考例1、2同樣製得。 〔參考例1 9〕 在（1S) — 1，5 —脫水一2，3，4’ 6 —四—0 —苯甲 基一 1— 〔3 —溴一5—(甲氧基甲基）苯基〕一D —山梨 糖醇（7.8公克）之THF (5.0毫升）溶液中，於氬氣之 大氣下一 78 °C滴入正丁基鋰之1.6Μ正己烷溶液（14.0毫 升），攪拌30分鐘後，滴入DMF ( 1.0毫升），攪拌4 小時；加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取；有機層 以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃 縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（正己烷-醋酸乙酯）精 製，即得 3 —甲氧基甲基一5— {(2S，3S，4R，5R，6R )一 3，4，5—三（苯甲氧基）一 6— 〔（苯甲氧基）甲基 〕四氫—2H —吡喃一 2—基}苯甲醛（2.6公克）。 〔參考例20〕 在 3 —甲氧基甲基一5— {(2S，3S，4R，5R，6R) 一 3，4，5 —三（苯甲氧基）一 6— 〔（苯甲氧基）甲基〕 四氫一 2H —吡喃一 2 —基}苯甲醛（2.6公克）之甲醇 -31 - (28) 1254635 /THF 0.15 分鐘 洗淨 膠筒 )--( 梨糖 〔參 〔參 基一 〕甲 升）

酸乙 乾燥 己烷 ，4 一 D =1 /1 ( 1 0毫升）溶液中，於0 °c下加入氫化硼鈉（ 公克），攪拌1小時；加入丙酮（5.0毫升）攪拌10 後，加入水，以醋酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水 後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃縮，殘渣以矽 注色層分析儀（正己烷-醋酸乙酯）精製，即得（1 S 1’ 5 —脫水—2’ 3，4’ 6 —四—0 —苯甲基一 1—〔3 羥基甲基）一 5—(甲氧基甲基）一苯基〕一 D —山 醇（2 · 1公克）。 例 2 1、2 2、2 3〕 別與參考例6、1 1、實施例1同樣製得。 考例24〕 在（1S) — 1，5 —脫水一2，3，4，6 —四一Ο —苯甲 1 ^ {3 -〔〔〔第三級丁基（二苯基）甲矽烷基〕氧 基〕苯基}—D —山梨糖醇（1.7公克）之THF ( 10毫 溶液中，於室溫加入氟化四丁基銨之1 ·〇Μ THF溶液 ;毫升），攪拌2小時；更加入10%氫氧化鈉水溶液 〕毫升），回流攪拌1小時；水加入反應液中，以醋 醋萃取；有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉 •，過濾後濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（正 一醋酸乙酯）精製，即得（1 s ) — 1，5 —脫水一 2 ’ 3 ,6—四一 0 —苯甲基一 1 一 〔3 — （羥基甲基）苯基〕 一山梨糖醇（0·7公克）。 -32- (29) 1254635 〔參考例2 5〕 與參考例1 6同樣製得。 〔參考例26〕 在5—溴一 2—甲氧基苯甲醇（1〇·〇公克）之DMF( 1 〇 〇毫升）溶液中，於冰冷下加入咪唑（3 · 4 5公克）與第 三級丁基二甲基氯矽烷（1 7 · 6公克），攪拌2小時；反應 液置入冰水中，以醋酸乙酯萃取；有機層以飽和食鹽水洗 淨後，用無水硫酸鈉乾燥·，過濾後濾液濃縮，殘渣以矽膠 筒柱色層分析儀（正己烷一醋酸乙酯）精製’即得〔（5 一溴一 2一甲氧基苯甲基）氧〕（第三級丁基）二甲基矽 烷（15·2公克）。 〔參考例 27、28、29、30、31〕 分別與參考例2、實施例1、參考例1 6、參考例1 1、 實施例1同樣製得。 〔參考例3 2〕 在（1S) — 1，5 —脫水一2，3，4，6 —四一0 —苯甲 基一 1 一 （3 —溴苯基）一 D —山梨糖醇（5.0公克）之甲 苯（8.0毫升）溶液中，於氬氣之大氣下加入六丁基二錫 (1(Κ0公克）與四個三苯基膦鈀（〇·24公克），回流攪 拌1 7小時；將反應液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀 -33- 1254635 (30) (正己烷一醋酸乙酯）精製，即得（1 s ) - 1，5 —脫水一 2，3，4，6 —四一 0 —苯甲基—1 一 〔3—(三丁基甲錫烷 基）苯基〕一 D —山梨糖醇（4.0公克）。 〔參考例3 3〕 在參考例 24所得（1 S ) — 1，5 —脫水—2，3，4，6 —四一Ο —苯甲基一 1— 〔3 — （羥基甲基）苯基〕一 D — 山梨糖醇（6.8公克）之氯仿（100毫升）溶液中，加入 二氧化錳（20.4公克），回流攪拌1.5小時；反應液冷至 室溫，以氟鎂石過過濾除去雜質後，濾液濃縮，殘渣以矽 膠筒柱色層分析儀（正己烷-醋酸乙酯）精製，即得3 -{ (2S，3S，4R，5R，6R ) — 3，4，5 —三（苯甲氧基） 一 6— 〔（苯甲氧基）甲基〕四氫一 2H —吡喃一2 —基}苯 甲醛（6.8公克）。 〔參考例3 4〕 在甲基三苯基鐵溴化物（11.6公克）之THF ( 100毫 升）溶液中，於室溫下加入第三級丁氧基鉀（3 · 6公克） ，攪拌 10 分鐘；其次，將 3— {(2S，3S，4R，5R，6R )一 3，4，5—三（苯甲氧基）一 6—〔（苯甲氧基）甲基 〕四氫一 2H —吡喃一 2—基}苯甲醛（6.8公克）之THF溶 液滴入，於室溫下攪拌1小時；將飽和氯化銨水溶液加入 反應液，以醋酸乙酯萃取；有機層以飽和食鹽水洗淨後， 用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色 - 34- (31) 1254635 層分析儀（正己烷一醋酸乙酯）精製，即得（1 s ) - 1，5 —脫水一2’ 3’ 4’ 6 —四一0 —苯甲基一1— (3 —乙嫌基 苯基）一 D-山梨糖醇（6.8公克）。 〔參考例 35、36、37、38、39、40〕 分別與參考例2 6、3、實施例1、參考例1 6、參考例 3、實施例1同樣製得。 〔參考例4 1〕 在（1S) — 1，5 —脫水—2，3，4，6 —四—0 —苯甲 基一 1— (3 -溴一 5—甲氧基苯基）—D —山梨糖醇（10.0 公克）之THF/甲醇=1/1 ( 100毫升）溶液中，加入5%鈀/ 碳（1 · 〇公克），更加入2滴1Μ鹽酸水溶液，於氫氣之 大氣下攪拌3 0分鐘；反應液過濾後，濾液濃縮，殘渣以 矽膠筒柱色層分析儀（氯仿一甲醇）精製，即得（1 S ) -1，5 —脫水一1 一 （3 —溴一 5 -甲氧基苯基）—D-山梨 糖醇（2 · 9公克）。 〔參考例 42、 43、 44、 45、 46〕 分別與實施例3 7、參考例3 2、4 1、實施例3 7、參考 例3 2同樣製得。 〔參考例47〕 在2，3，4，6 —四一0 —苯甲基一1— 0—(三氟乙醯 -35- (32) 1254635 基）D —吡喃葡糖（20·0公克）之二氯甲烷（100 毫升）溶液中，加入1 一溴一 2 ’4一二甲氧基苯（9.1毫 升），攪拌1 〇分鐘後，加入三氟化硼二乙醚配位化合物 (3.9毫升），於室溫下攪拌2小時；反應液中加入水， 以二氯甲院萃取；有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫 酸鈉乾燥；過濾後濾液濃縮’殘渣以矽膠筒柱色層分析儀 (正己烷一醋酸乙酯）精製’即得（1 S ) 一 1，5 一脫水一 2，3，4，6—四一〇 —苯甲基一1— (5 —漠一2，4 — 一 甲 氧基苯基）一 D—山梨糖醇（17.0公克）。 〔參考例4 8〕 與參考例4 1同樣製得。 〔參考例49〕 在（1S) — 1，5 —脫水—1— (5 —溴一2，4 —二甲氧 基苯基）一 D —山梨糖醇（1.35公克）之二氯甲烷（15毫 升）溶液中，於〇 °C下加入二異丙基乙基胺（2 · 9 8公克） 與氯甲基甲基醚（1 .3毫升），於室溫下回流攪拌1 2小時 :反應液置入冰水中，以醋酸乙酯萃取；有機層以飽和食 鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃縮’殘渣 以矽膠筒柱色層分析儀（正己烷-醋酸乙酯）精製’即得 (1S) — 1，5—脫水—1— (5 —溴—2，4 —二甲氧基苯基 )一 2，3，4，6 —四一0—(四氧基甲基）一D —山梨糖 醇（〇 · 7公克）。 -36- (33) 1254635 〔參考例5 Ο〕 與參考例3 2同樣獲得。 〔參考例5 1〕 在6—異丙基奠一 2 -碳醯醛（1.4公克）之甲醇（30 毫升）溶液中，於〇°C下加入氫化硼鈉（〇·26公克），攪 拌1小時；反應液中加入丙酮，攪拌1 5分鐘，將反應液 濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（正己烷-醋酸乙酯） 精製，即得（6-異丙基莫一 2-基）甲醇（1.15公克）。 〔參考例5 2〕 在（6—異丙基奠一 2 —基）甲醇（〇·5公克）之四氯 化碳（10.0毫升）溶液中，加入三苯基膦（〇·66公克） ’回流攪拌1 5小時；將反應液濃縮’殘渣以矽膠筒柱色 層分析儀（正己烷一二乙醚）精製，即得2一（氯甲基） 一 6—異丙基葜（〇·38公克）。 〔參考例5 3〕 與參考例5 2同樣製得。 〔參考例5 4〕 在2 一氯莫一 1 一羧酸甲基酯（11.38公克）、六甲基 二錫（35.9公克）之1，4一二噁烷（272毫升）溶液中， -37- (34) 1254635 於室溫下加入〔1，2 -雙（二苯基膦）乙烷〕二氯鈀（11 )(1.48公克），升溫至6(TC攪拌38小時；減壓下將溶 媒餾出後，所得殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（己烷-醋酸 乙酯）精製，即得2 -（三丁基甲錫烷基）奠一 1 一羧酸 甲基酯（12.36公克）。 〔參考例5 5〕 在1，2，3，4，6 —五—0 —乙醯基一冷―D —吡喃葡 糖（6.41公克）、1，2 —二乙氧基一4 —甲基苯（2.47公 克）、三氟醋酸銀（3.63公克）之1，2 —二氯乙烷（70 毫升）懸濁溶液中，於0 °C下加入四氯化錫之1.0 Μ二氯 甲烷溶液（16.5毫升），同溫下攪拌1小時；升溫至室溫 ，攪拌1 5小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液；反應液以 氟鎂石過濾後，以氯仿萃取；有機層使用水、飽和食鹽水 洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後在減壓下餾出溶媒， 所得殘渣中加入甲醇（200毫升）與觸媒量之甲氧基鈉， 於室溫下攪拌一夜·，在減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠 筒柱色層分析儀（氯仿一甲醇）精製；所得殘渣中，加入 吡啶（3 0毫升），無水醋酸（5毫升）與觸媒量之4 一二 甲基氨基吼啶，於室溫下攪拌二天；將甲苯加入反應液中 ’減壓下飽去溶媒後，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（醋酸 乙酯一正己烷）精製，即得（1S) — 2，3，4,6 —四一Ο —乙醯基一1，5—脫水—i— (2，3一二乙氧基—5 —甲基 苯基）一 D—山梨糖醇（2.51公克）。 -38- (35) 1254635 〔參考例5 6〕 將（IS) — 2，3，4，6—四—〇 —乙醯基一1，5 —脫 水一 1一 （2，3 —二乙氧基一 5 一甲基苯基）—D —山梨糖 醇（500毫克）’與N —溴琥珀酸醯亞胺（209毫克）之 四氯化碳（1 〇毫升）懸濁溶液，加熱回流，加入2，2,〜 偶氮基雙（異丁腈）（8 0毫克）；回流攪拌3 0分鐘後， 於冷至室溫；減壓餾去溶媒，所得殘渣以矽膠筒柱色層分 析儀（醋酸乙酯一正己烷）精製，即得（i S ) — 2，3，4 ，6—四一Ο —乙醯基一 ι，5 —脫水—〔5—(溴甲基 )一 2，3 —二乙氧基苯基〕—〇 —山梨糖醇（464毫克） 〔參考例5 7、5 8〕 分別與參考例55、56同樣製得。 〔參考例5 9〕 在第三級丁氧基鉀（625毫克）之THF ( 1 1毫升）懸 濁溶液中，於- 78 °C下加入正丁基鋰之1.56M正己烷溶液 (3.57毫升），與之後加入之2 —氟甲苯（0.66毫升）’ 同溫下攪拌1.5小時；滴入2’ 3，4’ 6 —四一 0 —苯甲基 葡萄酸內酯（3.00公克）之THF(l〇毫升）溶液’同溫 下攪拌3 0分鐘；加入1 Μ鹽酸水溶液後，升溫至室溫； 反應混合物以二乙醚萃取’有機層以飽和食鹽水洗淨後’ -39- (36) 1254635 用無水硫酸鈉乾燥；過濾後減壓餾去溶媒，濃縮乾固；所 得殘渣溶解於二氯乙烷（5毫升）與乙腈（2 5毫升），於 一 30 °C下加入三異丙基矽烷（2.27毫升）與三氟化硼二乙 醚配位化合物（0.8 5毫升）·，同溫下攪拌3 0分鐘後，將 飽和碳酸氫鈉加入反應溶液，以二乙醚萃取；有機層以飽 和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後減壓下餾去 溶媒，所得殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（醋酸乙酯-正己 烷）精製，即得（1S) — 1，5-脫水—2，3，4，6 —四一 〇 —苯甲基一1 一（2 —氟一3 —甲基苯基）一 D —山梨糖醇 (5 5 9毫克）。 〔參考例60〕 將（1S) — 1，5 —脫水一2，3，4，6 —四一0 —苯甲 基一 1 一（2—氟—3—甲基苯基）—D —山梨糖醇（550毫 克）與20 %氫氧化鈀/碳（300毫克）之THF ( 10毫升） 甲醇（5毫升）懸濁溶液，置於氫氣之大氣下攪拌2.5天 ;反應液以氟鎂石過濾，濾液濃縮後所得殘渣中，加入吡 啶（5毫升）與無水醋酸（2毫升）及觸媒量之4 一二甲 基氨基吡啶，於室溫下攪拌1小時；減壓餾出溶媒後，與 甲苯共沸所得之殘渣溶解於二乙醚；此溶液以1 Μ鹽酸水 溶液、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後， 減壓下濃縮，即得（1S) - 2，3，4，6 —四一0 —乙醯基 〜1，5 -脫水一 1一 （2—氟一 3 —甲基苯基）D —山梨糖 醇（3 3 5毫克）。 -40- (37) 1254635 〔參考例 61、62、63、64、65〕 分別與參考例5 6、5 5、5 6、5 5、5 6同樣製得。 〔參考例6 6〕 在3 —溴一 4一經基苯基醋酸（28.5公克）之無水醋 酸（1 0 0毫升）溶液中，加入醋酸鈉（5 0 · 5公克），加熱 回流2 1小時；反應液放冷至室溫，加入20 %氫氧化鈉水 溶液，調整Ρ Η = 1 1，加熱回流1小時；反應液放冷至室溫 ，加入1 0 %鹽酸水溶液，調整ρ Η = 6，以醋酸乙酯萃取； 有機層以水，飽和碳酸氫鈉水溶液’飽和食鹽水依序洗淨 後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後減壓下餾去溶媒，殘渣以 矽膠筒柱色層分析儀（醋酸乙酯-正己烷）精製，即得1 一 （3—溴一 4一羥基苯基）丙酮（22.2公克）。 〔參考例67〕 在1 一（3 -溴一 4一羥基苯基）丙酮（4.0公克）之 DMF(40毫升）溶液中，加入碳酸鉀（2.7公克）、苯甲 基溴化物（2.3毫升），於室溫下攪拌6小時；將反應液 置入水中，以醋酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗 淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後在減壓下餾去溶媒，所 得殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（醋酸乙酯-正己烷）精製 ，即得1 一〔4一（苯甲氧基）一 3 —溴苯基〕丙酮（3.65 公克）。 -41 - (38) 1254635 〔參考例6 8〕 在1一 〔4_ (苯甲氧基）—3 —溴苯基〕丙酮（3·65 公克）之二乙醚（3 0毫升）溶液中，加入吡咯烷（1 · 9毫 升）、硫酸鎂（2.74公克）’於室溫下攪拌12小時；過 濾後在減壓下餾去溶媒’所得殘渣於減壓下乾燥，再溶解 於乙醇（30毫升）中，加入2Η-環庚〔b〕呋喃一 2 —酮 (0 · 5公克），加熱回流8小時；將反應液濃縮，所得殘 渣以矽膠筒柱色層分析儀（醋酸乙酯-正己烷）精製，即 得2—〔4一（苯甲氧基）一 3 —溴苯甲基〕莫（0.84公克 〔參考例69〕 在2— 〔4—(苯甲氧基）—3 —溴苯甲基〕葜（〇·17 公克）之THF ( 3.0毫升）溶液中，於—55 下滴入正丁 基鋰之1 · 6 Μ正己烷溶液（0 · 3 2毫升），同溫下攪拌i 〇 分鐘；在此溶液中滴入2，3，4，6 —四—〇 一苯甲基葡萄 酸—1，5 —內酯（0.12公克）之thF(3.0毫升）溶液， 同溫下攪拌3 0分鐘；飽和氯化銨水溶液加入反應液中， 以醋酸乙酯萃取；有機層以食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉 草乙燥，過據後’在減壓下飽去溶媒，所得殘渣以砂膠筒柱 色層分析儀（醋酸乙酯—正己院）精製，即得1 一 C —〔 5 一（奠一 2 —基甲基）一 2—（苯甲氧基）苯基〕—2，3, 4，6一四一 〇 —苯甲基一 D —吡喃葡萄糖（〇·9公克）。 -42- (39) 1254635 〔實施例1〕 在 2，3，4，6 —四一0 —苯甲基一1 一 C— {3— 〔 （3 一甲基奠一 1 一基）甲基〕苯基}—D — D比喃葡糖（2.3公 克）之乙腈（40毫升）溶液中，於—4(TC下滴入三氟化 硼二乙醚配位化合物（〇 · 3 9毫升）、三異丙基矽烷（1 · 2 3 毫升），攪拌2小時；加入飽和碳酸鉀水溶液，以醋酸乙 酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥 ;過濾後，濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（正己 烷一醋酸乙酯）精製，取得（1 S ) - 1，5 —脫水—2，3， 4，6 —四一〇 —苯甲基—1— {3— 〔 （3 —甲基莫一1一基 )甲基〕苯基}-D—山梨糖醇（1.47公克）。 〔實施例2〕 在（1S) — 1，5 —脫水一2，3，4，6 —四一 〇 —苯甲 基一 1— {3 — 〔 （3 —甲基莫一 1—基）甲基〕苯基}—D — 山梨糖醇（0.76公克）之二氯甲烷（20毫升）溶液中， 於一 7 8 °C下滴入三溴化硼之1 Μ正庚烷溶液（2 0毫升）， 攪拌30分鐘；反應液中加入二氯甲烷/甲苯=2 : 1 ( 60毫 升），更加入甲醇（6毫升）；回復至室溫，將反應液濃 縮至半量後，再加入甲醇（2 5毫升），再濃縮’如此重 覆操作三次；所得殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿-甲 醇）精製，即得（1 S ) — 1，5 —脫水—1 一 { 3 —〔（ 3 —甲 基莫一 1 一基）甲基〕苯基}— D —山梨糖醇（0·068公克 -43- (40) 1254635 ο 〔實施例3、4〕 分別與實施例1、2同樣製得。 〔實施例5〕 在鋅粉末（0.17公克）之THF ( 5.0毫升）溶液中， 於氬氣之大氣下，加入1，2〜二溴乙烷2滴，加熱回流5 分鐘；回復至室溫，加入氯三甲基矽烷2滴，於室溫下攪 ί半1 5分鐘，其次’加入（is) — 2，3，4，6 —四一〇 — 乙釀基一1’ 5 —脫水一1—〔5—（溴甲基）—2—乙氧基 苯基〕一 D —山梨糖醇（1.4公克），加熱回流1小時； 反應液回復至室溫，加入四個三苯基膦鈀（0.2 7公克）、 與2—氯葜—1 一羧酸甲基酯（0.28公克），加熱回流6 小時；反應液回復至室溫，於冰冷下注入1 〇%鹽酸水溶液 ，以醋酸乙酯萃取；有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水 硫酸鈉乾燥；過濾後，濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分 析儀（正己烷一醋酸乙酯）精製，即得2 — {4 —乙氧基一 3— { (2S，3S，4R，5R，6R) — 3，4，5 —三（乙醯氧基 )一 6—〔（乙醯氧基）甲基〕四氫一 2H —吡喃—2—基} 苯甲基}莫一 1 一羧酸甲基酯（0_58公克）。 〔實施例6〕 在 2-{4 —乙氧基一3— {(2S，3S，4R，5R，6R) -44- (41) 1254635 一 3，4，5—三（乙醯氧基）一 6— 〔（乙酿氧基）甲基〕 四氫一 2H —吡喃一 2 —基}苯甲基}奠一 1 一羧酸甲基酯（ 0.58公克）之甲醇（5.0毫升）溶液中，於室溫下滴入 1 0 %氫氧化鈉水溶液（5 · 0毫升）’擾拌3 0分鐘後’更加 熱回流6小時；將反應液冰冷之’加入1 〇 %鹽酸水溶液中 和後，以氯仿萃取；有機層以飽和食鹽水洗淨後’用無水 硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃縮’殘渣以矽膠筒柱色層分析 儀（氯仿一甲醇）精製，即得2 — {4 —乙氧基—3 — {( 2 S ，3S，4R，5S，6R) — 3，4，5 —三（乙醯氧基）一6 — 〔（乙醯氧基）甲基〕四氫—2H—吡喃一 2 一基}苯甲基} 奠一1—羧酸（〇·4公克）。 〔實施例7〕 在 2— {4 —乙氧基一 3— {(2S，3S’ 4R’ 5S’ 6R)— 3，4，5一三（乙醯氧基）一6—〔（乙醯氧基）甲基〕四 氫一 2H—吡喃一 2 一基}苯甲基}葜一 1 一羧酸（0.36公克 )之苯（1 〇毫升）懸濁液中’加入對一甲苯磺酸1水和 物（4 0毫克），加熱回流1 5分鐘；將反應液濃縮’殘澄 以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿一甲醇）精製’即得（1 S ) 一 1，5一脫水一 1〔 5一（莫一 2 —基甲基）—2_乙氧基苯 基〕—D—山梨糖醇（203毫克）。 〔實施例8〕 與實施例5同樣的製得。 -45- (42) 1254635 〔實施例9〕 在 2— {4 —甲基—3— {(2S，3S，4R，5R，6R)—3 ，4，5 —三（苯甲氧基）—6— 〔（苯甲氧基）甲基〕四 氫一 2H—吡喃一 2—基}苯甲基}葜一 1 一羧酸甲基酯（0.39 公克）之二氯甲烷（1 0毫升）溶液中，於—7 8 °C下滴入 三氟化硼之1 · 〇 Μ二氯甲烷溶液（3 · 0毫升），攪拌1 5分 鐘；反應液中加入甲醇（10毫升），攪拌1 0分鐘後，濃 縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿-甲醇）精製，即 得 2— {4 —甲基一3—〔 （2S，3R，4R，5S，6R) — 3，4 ，5 —三羥基一 6—（羥基甲基）四氫—2H —吡喃一 2—基 〕苯甲基}奠一 1 一羧酸甲基酯（0.08公克）。 〔實施例1 〇、1 1〕 分別與實施例6、7同樣的製得。 〔實施例1 2〕 在 2— {4 —甲基一3— {(2S，3S，4R，5R，6R) — 3 ，4，5 —二（苯甲氧基）一6— 〔（本甲氧基）甲基〕四 氫一2H —吡喃一2 —基}苯甲基}葜一1—羧酸甲基酯（〇·39 公克）之二氯甲烷（1 〇毫升）溶液中’於—7 8 °C下滴入 三氯化硼之1 . 〇 Μ二氯甲烷溶液（3 · 0毫升），攪拌1 5分 鐘；甲醇（10 · 0毫升）加入反應液中，攪拌1 〇分鐘後， 濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿-甲醇）精製， -46 - (43) 1254635 3-{ (2S，3R，4R，5S (羥基甲基）四氫一2H 錢酸甲基酯（0.06公克 即得 3 —苯甲基一 2 — {4 一甲基 ，6R) — 3，4，5 —三羥基一 6 一 喃一 2—基〕苯甲基}莫一 1 〔實施例 1 3、1 4、1 5、1 6〕 分別與實施例6、7、5、9同樣的製得。 〔實施例1 7〕 在 2— {3— （氯甲基）—5—〔 （2S, 3R’ 4R’ 5S’ 6R) — 3，4，5 —三經基—6—(經基甲基）四氫—2H — 喃一 2—基〕苯甲基}莫一 1 一羧酸甲基酯（0.〇6公克） 之甲醇（3.0毫升）溶液中，於室溫下加入甲氧基鈉之 2 8%甲醇溶液（0.5毫升），攪拌1小時；更加入10%氫 氧化鈉水溶液（3.0毫升），加熱回流1小時；反應液回 復至室溫，加入1 0 %鹽酸水溶液中和，以氯仿萃取；有機 層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後，濾 液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿-甲醇）精製 ，即得（1S) — 1，5—脫水一1 一 3—〔（奠—2 —基甲基 )一 5 — （甲氧基甲基）苯基〕—D-山梨糖醇（〇.〇2公 克）。 〔實施例 1 8、19、20、21、22〕 分別與實施例5、9、6、7、5同樣製得。 -47- 1254635 (44) 〔實施例 2 3、2 4、2 5、2 6、2 7〕 分別與實施例2、6、7、5、6同樣製得。 〔實施例 2 8 ' 2 9、3 0、3 1、3 2〕 分別與實施例7、5、9、6、7同樣製得。 〔實施例3 3〕 在（1S) — 1，5 —脫水—2，3，4，6 —四一0 —苯甲 基一 1 一 〔3—(三丁基甲錫烷基）苯基〕一 D-山梨糖醇 (0.5公克）、與2-氯莫一 1 一羧酸甲基酯（0.1公克） 之1，4 一二噁烷（3 · 0毫升）溶液中，加入碳酸鉀（0. 1 5 公克）與雙（三苯基膦）二氯鈀（〇·〇4公克），加熱回流 1 5小時；將反應液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（ 正己烷—醋酸乙酯）精製，即得2 - {3 — { ( 2S，3S，4R ，5R，6R) — 3，4，5 —三（苯甲氧基）一6—〔（苯甲 氧基）甲基〕四氫一 2H - 喃一 2-基}苯基}奠一 1 一羧酸 甲基酯（0.25公克）。 〔實施例 3 4、35、36〕 分別與實施例2、6、7同樣的製得。 〔實施例3 7〕 在（1S) — 1，5 —脫水—1 一 〔3—(奧—2 —基甲基 -48- (45) 1254635 )苯基〕一 D—山梨糖醇（〇·24公克）之DltU定（5.0毫升 )溶液中，於室溫下加入無水醋酸（〇 · 3毫升），攪拌1 5 小時，反應液以醋酸乙酯稀釋，依序以1 〇%鹽酸水溶液、 飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉 乾燥；過濾後濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（正 己烷一醋酸乙酯）精製，即得（1 S ) — 2，3 , 4，6 —四— 0 —乙釀基一1，5 -脫水一 1— 〔3—(葜—2 —基甲基） 苯基}—D—山梨糖醇（0.34公克）。 〔實施例3 8〕 在（1S) — 2，3，4’ 6 -四一0 —乙醯基-1，5 —脫 水一1— 〔3—(奠—2-基甲基）苯基D-山梨糖醇（ 0.20公克）之二氯甲烷（20毫升）溶液中，於0°C下加入 氯化鋁（〇 · 2 4公克），攪拌3 0分鐘；其次，於0 °C下滴 入無水醋酸（〇. 1 7毫升），室溫下攪拌3 0分鐘，更回流 攪拌Ϊ6小時；反應液在冰冷下置入10%鹽酸水溶液，以 醋酸乙酯萃取；有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液濃縮，殘 渣以矽膠筒柱色層分析儀（正己烷-醋酸乙酯）精製，即 得（2S，3S，4R，5R，6R ) - 2— {3— {〔 （1—乙醯基奠 一 2—基）甲基〕苯基}一 6— 〔（乙醯氧基）甲基〕四氫 一 2H-吡喃一 3，4，5 —三基}三醋酸酯（0.09公克）。 〔實施例3 9〕 -49- (46) 1254635 在（2S，3S，4R，5R，6R ) — 2— {3— {〔 （1—乙醯 基奠一 2—基）甲基〕苯基}一 6— 〔（乙醯氧基）甲基〕 四氫一 2H—吡喃一3，4，5 -三基}三醋酸酯（〇·〇9公克 )之THF/甲醇=1/1 ( 6.0毫升）溶液中，於〇°C下加入甲 氧基鈉（1 6毫克），攪拌2小時；將反應液在陽離子交 換樹脂中中和後，置入冰冷下之1 0 %鹽酸水溶液，過濾後 濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿一甲醇）精 製，即得{2(— {3—〔 （2S，3R，4R，5S，6R) — 3 ，4，5 —三羥基一6— （羥基甲基）四氫—2H — D比喃—2 一基〕苯甲基}奠—1—基}乙烷（〇·〇6公克）。 〔實施例4 0、4 1〕 分別與參考例2，實施例3 9同樣的製得。 〔實施例42〕 在（1S) — 1，5 —脫水一2，3，4，6 —四一0 —苯甲 基一 1— (3 —乙烯基苯基）—D-山梨糖醇中，加入9一 硼雙環〔3，3，1〕壬烷之THF溶液（8.0毫升），加熱 回流4小時；其次，加入3 Μ磷酸鉀水溶液（1 .3毫升） 、與DMF (12毫升），更加入2-氯莫一 1 一羧酸甲基酯 (〇·35公克）、與1，Γ —二苯基膦二茂鐵二氯鈀（〇·12 公克），於5 0 °C下攪拌2小時；反應液回復至室溫，置 入冰水中，以醋酸乙酯萃取；有機層依序以飽和碳酸氫鈉 水溶液、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後 -50- (47) 1254635 濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（正S《完·' & 3S，4R，5R，6R (苯甲氧基）甲基 葜一 1 —羧酸甲基 酯）精製，即得2 - {2 —〔 3 - { ( 2 S， )一3，4，5 —三（苯甲氧基）一 6—〔 〕四氫一 2H—吡喃一 2—基}苯基〕乙基} 酯（0.88公克）。 〔實施例 43、 44、 45、 46、 47、 48〕 分別與實施例2、6、7、5、2、6同樣的製得。 〔實施例 49、 50、 51、 52、 53、 54〕 分別與實施例7、3 3、3 9、2、6、7同樣的製得。 〔實施例 55、56、57、58、59〕 分別與實施例3 3、3 9、3 3、3 9、3 3同樣的製得。 〔實施例60〕 在（1S) — 1，5 —脫水—1—〔5 —（葜—2一苯甲基 )—2，4 — 一*甲氧基苯基〕一2，3，4，ό一四 〇—(甲 氧基甲基）—D—山梨糖醇（〇.〇9公克）之甲醇（2·0毫 升）溶液中，加入1 0 %鹽酸水溶液（0.5毫升）’加熱回 流3 0分鐘；反應液置於冰水中，以醋酸乙酯萃取；有機 層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥；過濾後濾液 濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿-甲醇）精製’ 即得（1S) - 1，5 —脫水一 1—〔5—(奠一 2 —基甲基） - 51 - (48) 1254635 一 2，4一二甲氧基苯基〕一 D-山梨糖醇（0.02公克）。 〔實施例6 1〕 將（1S) — 2，3，4，6 —四—0 —乙醯基—1，5 —脫 水一 1— 〔4—(溴甲基）—1—甲氧基—2—蔡基〕—D — 山梨糖醇（0.62公克）、與2-（三丁基甲錫烷基）奠一 1 一羧酸甲基酯（0.25公克）、三（二苯甲烯基丙酮）二 鈀（〇·〇5公克）、2—(二環己基膦）聯苯基（0.05公克 )、氟化鉀（〇·〇9公克）、碳酸絶（0.35公克）之1，4 一二噁烷（20.0毫升）懸濁液，於60 °C下攪拌8小時， 其次於8 5 °C下攪拌14小時；濾去雜質，餾出溶媒，所得 殘渣以矽膠筒柱色層分析儀精製，即得2 -〔{ 4 -甲氧基 —3— 〔 （2S，3S，4R，5R，6R) — 3，4，5 —三（乙醯 氧基）一6— 〔（乙醯氧基）甲基〕四氫一 2H —吡喃一2 一基〕一 1 一萘基}甲基〕奠—1 一羧酸甲基酯（0.34公克 〔實施例62〕 與實施例3 9同樣的製得。 〔實施例6 3〕 在2 - {3—〔 （1S) - 1，5-脫水—D-山梨糖醇—1 一基〕一 4 一甲氧基一1 一萘基}甲基莫一 1 一羧酸甲基酯（ 〇 · 2 3公克）之甲醇（8 · 0毫升）溶液中，滴加1Μ氫氧化 -52- (49) 1254635 鈉水溶液（12毫升），加熱回流3小時；在冰冷下將1Μ 鹽酸水溶液（12毫升）加入反應液中，餾去溶媒，所得 殘渣懸濁於乙腈（1 5毫升）中，滴入鹽酸之4Μ 1，4 一二 噁烷溶液（〇. 4毫升），加熱回流1 5分鐘；濾去雜質，餾 出溶媒，所得殘渣以矽膠筒柱色層分析儀，再以反相筒柱 精製，即得（1S) — 1，5 —脫水—1—〔4一（莫—2 —基 甲基）一1 一甲氧基一 2 —萘基〕一D —山梨糖醇（0.08公 克）。 〔實施例 64、65、66〕 分別與實施例61、3 9、63同樣的製得。 〔實施例6 7〕 在（1S) — 2，3，4，6 —四—Ο - 乙醯基一1，5 —脫 水一 1—〔5—（溴甲基）一2—乙氧基—3 —甲氧基苯基〕 一 D—山梨糖醇（327毫克）、與2—(三丁基甲錫烷基 )奠一 1—羧酸甲基酯（180毫克）之1’ 4 —二噁烷（10 毫升）溶液中，加入三（二苯甲烯基丙酮）二鈀（〇)( 17毫克）、2—（二環己基膦）聯苯基（22毫克）、氟化 鉀（44毫克）、及碳酸鉋（247毫克）’於90°C下激烈 攪拌14小時；反應液中加入1Μ鹽酸水溶液後，以二乙 醚萃取；有機層以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥； 過濾後，在減壓下濃縮，所得殘渣以THF ( 4毫升）及甲 醇（2毫升）溶解；於室溫下加入1Μ氫氧化鈉水溶液（ -53- (50) 1254635 0.5毫升），攪拌3 0分鐘後，更加入1 Μ氫氧化鈉水溶液 (0.5毫升），攪拌3 0分鐘；於減壓下餾去溶媒，所得殘 渣以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿-甲醇）精製；所得殘渣 中加入甲醇（2.5毫升）、與10%氫氧化鈉水溶液（2.5 毫升），加熱回流1小時；於減壓下餾去溶媒後，加入乙 醇、過濾；所得濾液在減壓下濃縮’所得殘渣以矽膠色層 分析儀（氯仿一甲醇）精製’即得2— {4 —乙氧基一3 — 甲氧基一 5— 〔 （2S，3R，4R，5S，6R) — 3，4，5 —三 羥基—6— （羥基甲基）四氫一 2Η—吡喃—2 —基〕苯甲 基}奠一 1 一羧酸（51毫克）。 〔實施例6 8〕

在2— {4 —乙氧基一3 —甲氧基一5—〔 （2S，3R，4R ，5S, 6R) — 3，4，5 —三羥基—6— （羥基甲基）四氫 —2H—吡喃—2—基〕苯甲基}奠一 1 一殘酸（50毫克）中 ，加入乙腈（5毫升），與鹽酸之4M醋酸乙酯溶液（ 0 · 0 2毫升），加熱回流3 0分鐘；將反應液在減壓下濃縮 後，以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿一甲醇）精製’即得（ 1S) — 1，5—脫水—1—〔5—(葜一 2 —基甲基）一2—乙 氧基一 3 —甲氧基苯基〕一 D —山梨糖醇（42笔:克）。 〔實施例 6 9、7 0、7 1〕 分別與實施例6 1、3 9、6 3同樣製得。 -54- (51) 1254635 〔實施例72〕 在（IS) — 2，3，4，6 —四一0— 乙醯基 水—1— 〔3—(溴甲基）一 2 —氟苯基〕一 D-(198毫克）、與2—（二丁基甲錫院基）奧— 基酯（180毫克）之1，4一二噁烷（10毫升） 加入三（二苯甲烯基丙酮）二鈀（〇) (17毫 (二環己基膦）聯苯基（22毫克）、氟化鉀（ 、及碳酸鉋（247毫克）’於90 °C下激烈攪拌 反應液以氟鎂石過濾’在減壓下濃縮’所得殘控 柱色層分析儀（醋酸乙酯-正己院）精製；所_ 毫克）以THF/甲醇=1 ·· 1 ( 6.0毫升）溶解’力| 鈉（3 0毫克），於室溫下攪拌一夜；減壓下籠 所得殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿一甲醇） 得 2 - {2 一 氣一3—〔 （2S’ 3R’ 4R’ 5S’ 6R) 5 —三羥基一 6—(羥基甲基）四氫—2H—卩比喃 苯甲基}葜一1 一羧酸甲基酯（19毫克）° 〔實施例7 3〕

在 2— {2 —氟—3—〔 （2S，3R，4R，5S ，4，5 —三經基一 6 — （經基甲基）四氣一2H 一基〕苯甲基}葜一 1—羧酸甲基酯（19毫克） 毫升）溶液中，加入1 〇 %氫氧化鈉水溶液（2 熱回流2小時；加入鹽酸之4 Μ醋酸乙酯溶液d 壓下餾去溶媒，所得殘渣中加入乙腈（5毫升） -1，5 —脫 山梨糖醇 1 一羧酸甲 溶液中， 克）、2 — 44毫克） 1 5小時； I以矽膠筒 ^殘渣（7 1 [[入甲氧基 ?去溶媒， 精製，即 —3，4， —2 —基〕 ，6 R ) — 3 —吡喃—2 之甲醇（2 I升），加 Θ和後，減 及鹽酸之 -55- (52) 1254635 4 Μ醋酸乙酯溶液（1毫升），加熱回流3 0分鐘；於減壓 下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿一甲 醇）精製’即得（1S) - 1’ 5 -脫水一 1 一〔3 -（奠—2 —基甲基）一 2-氟苯基〕一 D-山梨糖醇（1〇毫克）。 〔實施例74〕 與參考例8同樣的製得。 〔實施例75〕 在（1S) 一 1，5 —脫水—1 一〔5—(莫—2 —基甲基 )一 2—(苯甲氧基）苯基〕一 2，3，4，6 —四一0 —苯 甲基一D—山梨糖醇（〇·〇7公克）之二氯甲烷（5毫升） 溶液中，加入氯化鋁（0 · 1 2公克）、與苯甲醇（4 · 0毫升 )，於室溫下攪拌2小時；反應液置於冰水中，以醋酸乙 酯萃取；有機層以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥 ;過濾後濾液濃縮，殘渣以矽膠筒柱色層分析儀（氯仿-甲醇）精製，即得（1 S ) — 1，5 —脫水一 1 一〔 5 —（莫一 2 —基甲基一 2—羥基苯基〕一 D —山梨糖醇（0·01公克） 〇 上述參考例化合物及實施例化合物之構造式以及物理 化學性狀，如表1〜表22所示。 表中之符號，其意義如下。

Rf ··參考例編號，Εχ ··實施例編號’ Structure ••構造 式，Ac:乙醸基，Bn:苯甲基’ Bu: 丁基’ Data:物性 -56- (53) 1254635 數據’ NMR :核磁共振光譜（TMS內部標準） 量分析値。 又，表23記載之化合物爲，可用與上述實 造方法上記載之方法同樣製造，或由業者自行加 變而製造。 〔產業上利用性〕 本發明之奠衍生物及其鹽（本發明化合物） 抑制Na+ -葡萄糖共輸送體之作用、及使血糖下 ，在醫藥上，特別是做爲Na+-葡萄糖共輸送體 ’例如對於胰島素依賴性糖尿病（1型糖尿病） 非依賴性糖尿病（2型糖尿病）、胰島素抵抗性 肥胖等之治療、以及此等之預防，非常有效。 本發明化合物之顯著的抑制Na +-葡萄糖共 用、及降低血糖作用，可由下述「藥理試驗」（ 及試驗例2 )獲得確認。 〔試驗例1〕 〔人體Na+ -葡萄糖共輸送體（人體SGLT2)活 用確認試驗〕 (1 )人體SGLT2發現媒介物之製作 首先，使用 Superscript II (吉布可公司 Random Hexamer，由來自人體腎臟之全rnA ( 公司製）複製成一系列之cDNA ;其次，將此鑄 ，MS :質 施例或製 以若干改 ，因具有 降之作用 之抑制劑 、胰島素 疾病、及 輸送體作 試驗例1 性抑制作 製）、與 克隆特克 造成型， -57 - (54) 1254635 使用 Pyrobest DNA波利梅拉結（塔卡拉公司製），藉由 PCR 反應，將塗佈人體 SGLT2 (Wells R. G. et al·, Am. J· Physiol.，1 992，263 ( 3 ) F4 5 9 )之 DNA 部份放大（使用 底塗以利此DNA部份之5’側導入Hind III視器，3’側導 入EccRI視器）。 將放大之部份，以Topo TA Cloning配套（印比特洛 源公司製）在pCR2.1— Topo媒介物上進行培菌，導入大 腸菌JM 1 09株之能力細胞，將顯示氨苄青霉素耐性之純 菌種在含氨苄青霉素之LB培養器中繁殖；繁殖後之大腸 菌，以Hanahan之方法（請參照Maniatis等之Molecular Cloning )，使胞質遺傳體精製；將用此胞質遺傳體以 Hind III、EcoRI消化所得人體SGLT2塗佈之DNA部份， 在發現媒介物PCDNA3.1 (印比特洛源公司製）之同視器 上，使用T4 DNA利家結（羅傑岱亞哥諾史帝克斯公司 製），進行接合（ligation )、培菌；將接合後之純菌種 ，與上述相同的導入大腸菌JM 1 09株之能力細胞，在含 氨苄青霉素之LB培養器中繁殖，以Hanahan之方法，取 得人體SGLT2發現媒介物。 (2 )人體SGLT2安定發現細胞之製作 將人體SGLT2發現媒介物，以Lipo feet amine 2000 ( 吉布可公司製）導入CH Ο - ΚΙ細胞；基因導入後，細胞 在含有青霉素（50IU/毫升，大日本製藥公司製），鏈霉 素（50//g/毫升，大日本製藥公司製），Geneticin(40 -58- (55) 1254635 //g/毫升，吉布可公司製）’與10 %牛胎兒血清之Ham’s F 1 2培養器（曰水製藥公司製）中，於3 7 °C，5 %二氧化 碳存在下經二星期左右之培養，即得具G e n e t i c i η耐性之 克隆（c 1 ο n e );由此等克隆中，使S G L Τ 2安定發現之細 胞，依通常之標準，以鈉存在下之糖攝取之比活性爲指標 選擇之，即得。（糖攝取量之測量，請參照下述說明。） (3 )甲基一 α — D —吡喃葡糖苷攝取抑制活性之測定 除去人體SGLT2安定發現CHO細胞之培養器，加入 一溝左右之前處置用緩衝液（含有氯化膽鹼140mM、氯 化紳2mM、氯化錦ImM、氯化鎂ImM、2—〔4— (2 —羥 基乙基）一 1 —哌嗪基〕乙烷磺酸l〇mM、三（羥基甲基 )氨基甲烷5mM之緩衝液，ρΗ = 7·4 ) 100 μ L，於37°C下 靜置2 0分鐘。 含試驗化合物之攝取用緩衝液（含有氯化鈉1 4 0 mM 、氯化鉀2mM、氯化鈣ImM、氯化鎂ImM、甲基一 α — D — D比喃葡糖甘 50/ζΜ、2—〔4— (2 —經基乙基）—1 — 哌嗪基〕乙烷磺酸l〇mM、三（羥基甲基）氨基甲烷5mM 之緩衝液，ρΗ = 7·4 ) 1000//L中加入11//L之甲基一 α — D (U—14C)吼喃葡糖苷（Amersham Pharmacia Biotech 公司製）混合之，爲攝取用緩衝液；調製對照群中不含試 驗化合物之攝取用緩衝液；又，試驗化合物及鈉不存在下 之基礎攝取測定用中，以含140mM之氯化膽鹼替代氯化 鈉，同樣的調製。 -59- (56) 1254635 去除前處置用緩衝液，每一溝各自加入攝取用緩衝液 25 // L，於37°C下靜置2小時；去除攝取用緩衝液，每一 溝加入200 // L之洗淨用緩衝液（含有氯化膽鹼i4〇mM、 氯化鉀 2mM、氯化鈣 lmM、氯化鎂 ImM、甲基—α - D 一吡喃葡糖苷1 OmM、2—〔4一（2 —羥基乙基）—1—哌 嗪基〕乙烷磺酸1 OmM、三（羥基甲基）氨基甲烷5mM 之緩衝液，pH = 7.4)，立即除去；此洗淨操作再進行一次 ，每一溝各加入0.5 %之十二烷基硫酸鈉2 5 // L，可溶化 細胞；此處加入75 // L之微閃爍器40 (派克公司製）’ 於閃爍器計數器，Top Count計數器（派克公司製）測定 輻射活性；以對照群之攝取量減去基礎攝取量之差爲 1 0 0 %，抑制攝取量5 0 %時之濃度（IC 5 〇値），由濃度— 抑制曲線，以最小二乘法算出；其結果’顯不本發明化合 物，具有顯著的N a + -葡萄糖共輸送體抑制作用；本發明 之代表性化合物的1C 5 g値，如表2 4所示。 (表 24) 化合物 1C 5 0 ( nM ) 化合物 IC5〇 ( nM ) 實施例7 --- 16 實施例2 8 16 實施例11 ---— 29 實施例6 0 5.7 實施例2 1 9 9 實施例7 5 8.9 實施例2 5 —一----------- 22 〔試驗例2〕 -60 - (57) 1254635 〔降低血糖作用確認試驗〕 以非絕食之KK- Ay老鼠（日本clare公司，雄性） 做爲實驗動物；試驗化合物懸濁於〇 . 5 %甲基纖維素水溶 液，調整濃度爲3毫克/1 〇毫升；測定老鼠之體重，試驗 化合物懸濁液以1 〇毫升/公斤之用量，強制口服；對照群 僅以〇 · 5 %甲基纖維素水溶液投藥；1群之老鼠隻數爲6隻 ;採血時機爲投藥剛完成、投藥後1小時、2小時、4小 時、及8小時，由尾靜脈進行；使用葡萄糖CII帝斯妥瓦 可（和光純藥公司製）測定血糖値；血糖降低作用強度， 是以各試驗化合物投與群之〇至8小時之經時血糖値，用 trapezoidal法之血糖値—時間曲線下面積（AUC)算出； 以對照群對其降低之比率（％ )表示。 其結果顯示，本發明化合物具有強力之血糖降低作用 ;本發明之代表性化合物的血糖降低作用如表2 5所示。 (表 25 ) 化合物 血糖降低作用（％) 實施例2 8 46 實施例6 0 45

含有以本發明化合物，其製藥學上容許的一種或兩種 以上之鹽，做爲有效成份的醫藥組成物’通常做爲製劑用 之載體、賦形劑、使用其他之添加劑可以調製成錠劑、散 劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、九劑、液劑、注射劑、坐 -61 - (58) 1254635 劑、軟膏、黏貼劑等等，口服或非口服的投藥。 本發明化合物，對人體之臨床投藥量，應依患者之症 狀、體重、年齡、性別等做適當的考慮而決定，通常成人 一天之口服量爲0.1〜500毫克、非口服量爲〇.〇1〜1〇〇毫 克，此爲一次或分成數次之投藥量；投藥量隨種種之條件 而變動，亦有較上述投藥量範圍爲少之量，即相當充份之 情況。 爲本發明化合物方便口服投藥之固體組成物，可以錠 劑、散劑、顆粒劑等使用；如此之固體組成物爲一種或以 上之活性物質，但至少一種爲不活性之稀釋劑，例如乳糖 、甘露糖醇、葡萄劑、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、澱 粉、聚乙烯吡略烷酮、矽酸鋁酸鎂與其混合物；組成物中 ，依常法可以含有不活性稀釋劑以外之添加劑，例如硬脂 酸鎂等之滑潤劑、纖維素二醇酸鈣等之分解劑、乳糖等之 安定劑、谷氨酸或天冬氨酸等之可溶化劑或溶解補助劑； 錠劑或九劑所必需之蔗糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥基 丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等之糖衣、或以胃溶性或者腸 溶性物質之薄膜被覆者亦可。 爲方便口服投藥之液體組成物，含有藥劑容許之乳濁 劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑、甘香酒劑等，一般使用之 不活性稀釋劑，包含例如精製水、乙醇；此組成物含有不 活性稀釋劑以外之可溶化劑、溶解補助劑、濕潤劑、懸濁 劑等之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑亦可。 非口服之注射劑，包含無菌之水性或非水性之溶液劑 -62- (59) 1254635 、懸濁劑、乳濁劑；水性之溶液劑、 含例如注射劑用蒸餾水及生理食鹽水 懸濁劑之稀釋劑有，例如丙二醇聚乙 物油、乙醇等之醇類、聚索爾貝特8 〇 如此之組成物，更含有等滲壓化 、乳化劑、分散劑、安定化劑（例如 溶解補助劑等之添加劑亦可；此等例 過濾、殺菌劑之配合或照射而無菌化 之固體組成物，使用前可以無菌水或 解而使用。 懸濁劑之稀釋劑，包 ;非水性之溶液劑、 二醇、橄欖油等之植 (商品名）等。 劑、防腐劑、濕潤劑 乳糖）、可溶化劑或 如經細菌保留過濾器 ;此等又可製造無菌 無菌之注射用溶媒溶 -63- (60) 1254635 (表1)

Rf. 結構 數據 • • 1 Ή-ΝΜΚ(αϋα3):2.63 (3H? s)? 7.35-7.39 (1H, m)5 7.50 (1H，t)，7·59 (1H，t)，7.67-7.86 (4H， m)3 7.96 (1H, s)3 8.43 (1H? d)? 9.67 (1H? d) 2 Brir^ 'H-NMRiCDCy^.eS (3H, s), 4.37 (2H? s), 6.95-7.53 (8H，m)，8.14-8.17 (2H，m) 3 BnO'" γ^'ΌΒη OBn 1ηΆ^ΜΚ(ΟΌα3):2,56 (3H, s\ 2.93 (1H? s)? 3.54-4.36 (8H, m)5 4.40 (2H, s)5 4.50-4.91 (6H，m)，6.87-7.56 (28H，m)，8.13 (3H，dd) 4 Brx^^ 1H-NMR(CDC13):1.35 (3H, t)? 1.42 (6H, d)3 3·01 (2H，q)，3·22 (1H，q)，7·37 (1H，t)，7.46 (1H，t)，7·67 (1H，d)，7.74 (1H，d)，7.78 (1H5 d)，7.88 (1H，s)，7.97 (1H，s)，8.35 (1H，d)， 9.76 (1H5 d) 5 'H-NMI^CDCIJIJO (6H，d)，1.33 (3H，t)， 2.95-3.05 (3H，q)，4.39 (2H，si，6.96 (1H，t)， 7.09-7.16 (2H5 m)5 7.28-7.31 (1H? m)? 7.35-7.43 (2H，m)，7.59 (1H，s)，8·09-8·11 (2H，m) 6 ΒηΟ'〇ίγ /7OBn OBn (9H，t)，2.95-2,98 (3H，q)，3.55-5.01 (17H，m)，6.91-7.52 (26H， m)，7.60 (1H，s)，8.07 (1H，d)，8.16 (1H，d) t 7 Bn0^a BnOx' γ^"ΌΒη OBn ^-NMI^CDCyUO (3H，t), 2·27 (3H，s)， 3·73 (3H，dd)，3.84-4.01 (5H，m)，4.10 (1H，t)， 4.20 (1H? m), 4.52 (2H, m)? 4.67 (2H, m), 4.91 (3H, m)5 6.77 (1H, d)5 6.98 (2H, m), 7.01 (1H，dd)，7.16-7.38 (19H，m) -64 - (61)1254635 (表2)

Rf. 結構 數據 8 ΒηΟ"' γ^'ΌΒη 〇Βη 1H-NMR(CDC13):1.34 (3H, t)? 2.28 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.79 (4H, m), 3.96 (3H, m)? 4.40 (1H，d)，4·53 (1H，d), 4.67 (2H，m)，4.63 (2H， m)，4·89 (2H，m)，4.95 (1H，d)5 6.76 (1H，d)， 6.90 (2H，m)，7.04 (1H，dc〇, 7.15-7.35 (19H， m) 9 AcO'、'、'^Y^"OAc OAc 1H-NMR(CDC13):1.43 (3H, t)5 1.77 (3H, s)? 2.01 (3H，s)，2.05 (3H，s)，2.08 (3H，s)，2.27 (3H，s)5 3·83 (1H，m)，4.01 (2H，q)，4·14 (1H， m)5 4.27 (1H, dd)? 4.93 (1H? d)? 5.22 (1H, t)5 5.35 (2H，m)，6.73 (1H，d)，7.03 (1H，d)，7.16 (1H, s) 10 Ac〇/Y^-Br AcCK^Y^OAc OAc 'H-NMRiCDCyil^e (3H, t), 1.78 (3H? s)? 2·01 (3H，s)，2·06 (3H，s)，2.09 (3H，s)，3·84 (1H, m), 4.05 (2H3 q)? 4.14 (1H, d)5 4.27 (1H? dd)，4.46 (1H，ABq)，4·48 (1H，ABq)，4.87 (1H, m), 5.22 (1H? m), 5.35 (2H, m), 6.80 (1H, d)5 7·29 (1H，dd)，7.37 (1H，s) 11 Bn〇^f"〇、 BnO''" OBi 、OBn 〇、 n 1H-NMR(CDC13):2.53 (3H? s)3 3.28 (6H, s), 3.84-4.15 (6H，m)，4.34-4.90 (8H，m)，5.36 (1H? s), 6.95 (2H, d), 7.15-7.38 (20H, m), 7.80 (1H, s) 12 BnO^^O、 ΒηΟ^'γ^ OB "OBn 〇 in ESI-MS(m/z):673[M-H]· 13 Bn〇)〇^\〇H BnON〇，1γν//ΟΒη ° 〇Bn ESI-MS(m/z):657[M-Hr 14 BnO^°Y^Ar°^ BnO'v，γ^^ΌΒη ° OBn 'H-NMRiCDCy^^l (3H? s)5 3.63 (2H? m)3 3.76-3.83 (5H, m)? 3.90 (3H, s), 4.41 (1H, d), 4.54-4.66 (4H5 m), 4.86-4.94 (3H, m)? 6.85 (2H, m)，7.15-7.36 (19H，m)，7·89 (1H，dd)， 8.17 (1¾ d) 15 Bn〇 丫^^0H ΒηΟν〇1γ "OBn OBn ^-NMRCCDCy^W (3¾ s)，3·45 (1H，s)， 3.62 (2H? m)3 3.76-3.83 (4H, m)? 4.37 (1H5 d)? 4.53-4.65 (5H，m)，4.86-4.94 (3H，m)，6.86 (2H? m)? 7.15-7.34 (20H, m)5 7.44 (1H? s) -65- (62)1254635 (表3)

Rf. 結構 數據 16 BnO^°V^Br BnCf^Y^OBn 〇Bn l¥L^MR(COC\3):231 (3H, s), 3.61 (2H, m)? 3.80 (4H, m), 4.37 (1H? d), 4.48-4.66 (6H, m)，4.86-4.94 (3H，m)，6.88(2H，m)，7.12-7.35 (20H，m)，7.51 (1H，s) 17 BnO J BnOv〇 γ 〇E Br 丄"OBn 3n iH-NMI^CDClsP-t^ (1H, d)，3.36 (3H，s)， 3.50 (1H，dd)，3·73 (1H，m)，3.82 (2H，m)， 3.90 (1H5 d)? 4.05 (1H? m)5 4.18 (1H? m)? 4.39 (2H，s)，4.48-4.67 (4H，m)，4.86 (1H， d), 4.92 (2H，s)，6.98 (2H，m)，7.20-7.37 (18H，m)，7·48 (1H，d)，7·49 (1H，d)，7.70 (lH，t) 18 Br Bn〇O?^^0、 BnOv" γ^'ΌΒη , OBn (3H，s)，3.43 (1H，t)， 3.57-3 P .97 (5H，m)，4.37-4.97 (10H，m)， 5·11 (1H，d)，6.94-7.81 (23H，m) 19 X ΒηΟΝ〇，ίγ "OBn OBn 1H-NMR(CDC13):3.39 (3H? s)? 3.49 (1H, m), 3.62 (1H，m)，3.74-3.83 (4H，m)5 4·33 (1H， d)，4.47-4.71 (7H，m)，4·87 (1H，d)，4.93 (2H，d)，6.88 (2H，m)，7.15-7.37 (18H，m)， 7.67 (1H，s)5 7.82 (1H，s)，7.86 (1H, s)，9.97 (1H，s) 20 .OH Βη〇Ό^^〇、 ΒηΟν〇1γ "^OBn OBn 'H-NMRCCDCyrS.S? (3H? s)? 3.50 (1H5 t)3 3.62 (1H? m), 3.77 (4H, m)5 4.26 (1H, d)? 4.43 jlH，d)，4·46 (2H，s)，4·55-4·72 (6H， m)，4.87 ίΐΗ，d)，4.90 (1H，d)，4·95 (1H，d)， 6.91 (2H，m)，7.18-7.54 (21H，m) 21 * ΒηΟ'〇1γ "OBn OBn 'H-NMRiCDCy^.S? (3H? s), 3.50 (1H5 t)? 3.60 (1H, m), 3.79 (5H? m)? 4.24 (1H, d)3 4.41-4.66 (8H? m)? 4.86 (1H? d)? 4.90 (1¾ d), 4·95 (1H，d)，6·92 (2H，m)，7.18-7.41 (21H，m) k 22 BnO^V0^ ΒηΟ'Ύ OBr ^-NMi^CDClJlA (1H，t)，3.48-3.81 (6H，m)，4.25-4.97 (8H，m)，6.90-7.42 (34H， m)

-66 - (63)1254635 (表4) Rf. 結構 數據 23 n/v〇J〇L〇P 'H-NMRiCDCyil.OQ (9H? s)? 3.47-3.80 (7H，m)，4.22-4.97 (8H, m)，4·88 (2H，s)， 6.88-7.70 (34H，m) (1H，t) 24 ΒηΟ^Υ^ΌΒη OBn Ή-ΝΜΚ(Οϋα3):1.47 (1H, t), 3.48-3.82 (7H，m)，4.25-4.97 (10H，m)，6.90-7.42 (24H，m) 25 ΒηΟ 丫 γ^^Β「 ΒηΟΝλ' /yOBn OBn 1H-NMR(CDCl3):3.48-3.82 (7H? m)? 4.23-4.97 (10H? m), 6.91-7.48 (24H? m) 26 /0、/ 1H-NMR(CDC13):0.12 (6H? s)? 0.96 (9H5 s)5 3.79 (3H，s)，4.70 (2H5 s)，6·69 (1H，d)，7.31 (1H，dd)，7.56 (1H，d) 27 1 Bno^〇sCC〇./ BncAf^OBn ^ OBn 'H-NM^CDCy-.O^S (9H? s), 2.97 (1H? s), 3.54-4.13 (9H? m), 4.36-4.93 (10H, m)? 6.81 (1H，d)，7.01-7.75 (22H，m) 28 Bn〇 丫^^0H BnCf^Y^OBn OBn 1H-NMR(CDC13):2.14 (1H，t)，3.46-3.84 (7H，m)，3.89 (3H，s)，4.19-4.97 (10H，m)， 6.88 (1H, d)? 6.93-7.38 (22H, m) 29 BnO^°^^Br ΒηΟΝΧ'γ^ ^OBn 1 OBn 'H-NMRiCDCy^^^.SS (7H? m)? 3.91 (3H, s), 4.17-4.96 (10H, m)? 6.85-7.41 (23H, m)

-67- (64)1254635 (表5) Rf. 結構 數據 30 Bn〇Yf^ ΒηΟ^Υ^ΌΒη 〇Βη Ή-ΝΜΚ(Ο〇α3):3.03 (1H, s)? 3.49-4.92 (14H，m)，6.97-7.79 (24H，m) 31 ΒηΟ 丫 ΒηΟχλ'^γ ^ΟΒη ΟΒη 1H-NMR(CDCl3):3.41-3.84 (7H? m), 4.19-4.97 (8H? m)5 6.97-7.79 (24H? m) 32 R。/Bu BnO J J Sn-Bu ΒηΟχ''^γ /yOBn Bu OBn 1H-NMR(CDC13):0.84-1.55 (27H? m), 3.52-3.83 (7H，m)，4.21-4.96 (8H，m)，6.88-7.54 (24H，m) 33 巳 nO TfH BnO人〆"OBn 〇 OBn ^NMRiCDCl^dAS-SM (7H? m)? 4.32-4.94 (8H? m)? 6.86-7.93 (24H, m), 9.97 (1H, s) 34 BnO^V0^^ BnO^Y^OBn OBn 'H-NMRCCDCyiS^S-S.SS (7H, m)? 4.24-4.98 (8H，m)，5.26 (1H，d)，5.75 (1H，d)， 6.74 (1H, m)5 6.89-7.50 (24H, m) 35 〆〇、1 改V F 1H-NMR(CDC13):0.92 (9H? s), 7.05 (1H3 t)5 7.18-7.24 (1H，m)，7·49 (1H，dd) 36 Bn〇 丫 BnONV' γ^^ΌΒη OBn "H-NMRCCDCyiO.lO (6H5 m)5 0.94 (9H, s)5 3.56-4.89 (17H5 m)5 6.92-7.60 (23H, m)

-68- (65)1254635 (表6 ) Rf. 結構 數據 37 Βη(Τγ0γ^^0Η BnONX' Y^/y/OBn 〇Βη ESI-MS(m/z):666[M+NH4]+ 38 Bn〇1〇y^^Br ΒηΟ^γ^^ΟΒη 〇Βη 'H-NMRiCDCy.-S.60-4.00 (7H, m)5 4.41-4.95 (10H，m)5 6.90-7.51 (23H，m) 39 Br ΒηΟ 丫、入人〆 ΒηΟ人〆S^Bn OBn 'H-NMR^DCytS.OS (1H, s), 3.48-4.15 (6H, m)5 3.71 (3H? s)3 4.50-4.92 (8H? m), 6.99-7.38 (23H，m) 40 Br Βη〇^°γ^〇" BnO'x' Υ^^ΟΒη OBn 'H-NMRCCDCy^^O^.^ (1H, m), 4.46-4.97 (7H, m)，6.90-7.35 (23H，m) 41 Br ΗΟ^γ^^ΟΗ OH iH-NMRCCDCy··3.27·3·% (6¾ m)，3.79 0H， s)，4.09 (1H，d)，6.97-7.01 (2H，m)，7·19 (1H， 0 42 Br α〇ο^°Ύ^〇- AcO^^Y〇/OAc OAc Ή-ΝΜ^ΟϋΟ^ιΙ.δδ (3H? t), 2.00 (3H, s), 2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.79(3H，s)，3.80-3.84 (1H? m)? 4.15-5.33 (6H, m)5 6.84 (1H? t), 6.99 (1¾ t)3 7.06 (1H? t) 43 Bu、kBu a〇o^°'A^〇" AcO^Y^^OAc OAc ^NMRiCDCl^O.Sl-l.Se (27H, m)? f.80 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.06 (3H, s)? 2.08 (3¾ s)5 3.80 (3H, s), 3.82-5.36 (7H, m), 6.83-6.95 (3H，m)

-69- (66)1254635 (表7)

Rf. 結構 數據 44 HO^°Y^^Br ΗΟΝ'χ γ^^ΌΗ OH ESI-MS(m/z):320[M+H]+ 45 AcO^°Y^^Br AcO^'' Y^//yOAc OAc ^^NMRiCDCUy.lM (3H, s)5 2.04 (3H, s)? 2.06 (3H? s)? 2.10 (3H? s), 3.82-5.35 (7H, m)? 7.20-7.28 (2H，m), 7.46 (1H，d)，7·49 (1H，s) 46 AcO、入广^OAc Bu OAc ^^URiCOChy.O.Sl-l.Se (27H, m), 1.78 (3H，s)，2.00 (3H，s)，2.06 (3H，sX 2.08 (3H， s)? 3.82-5.36 (7H, m)? 7.30-7.41 (4H, m) 47 BnO、、人/々O晶、 〇Bn ^^MRiCDCky.S.Sl^.SS (6H, m), 3.76 (3H, s)? 3.92 (3H? s), 4.03 (1H? d)5 4.47-4.96 (8H? m), 6.42 (1H? s), 6.90-7.34 (20H, m), 7.56 (1H, s) 48 H。丫 OH ^^^0〇013):3.33-3.75 (6H, m), 3.85 (3H, s)，3·89 (3H，s)，4.16 (1H，t)，4.41 (1H，d)， 4.56 (1H，d)，4·66 (1H，d)，4,74 (1H，d)，6.55 (1H，s)，7.47 (1H，s) 49 Ί、ν\ 〇、 k 1H-NMR(CDC13):2.84 (3H5 s)5 3.34 (3H? s)5 3·44 (3H，s)，3·45 (3H，s)，3.57-3.92 (7H，m)， 3.83 (3H? s)? 3.89 (3H, s)5 4.24-4.92 (8H, m), 6.43 (1H，s)，7·54 (1H，s)

-70- (67)1254635 (表8) Rf. 結構 數據 50 Bu BU、七 Bu 、〇、Χι%、 、◦八〇、''V\〇、 lR-NMR(CDC\3):0.81 (9H, t)，0.96-1.50 (18H，m)，2·82 (3H，s)，3·33 (3H，s)5 3·45 (3H， s)? 3.46 (3H, s)5 3.57-3.92 (7H? m)? 3.75 (3H? s)? 3.83 (3H, s), 4.18-4.94 (8H5 m), 6.36 (1H? s), 7.25 (1H? s) 51 y〇^0H 1H-NMR(CDC13):1.34 (3H? s)5 1.36 (3H? s)5 1.76 (1H? t), 3.04-3.08 (1H, m), 5.09 (2H, d)? 7.14 (2H, d)5 8.23 (2H? d) 52 c, "H-NMRiCDCyrl.SS (3H, s)? 1.35 (3H, s), 3.04-3.07 (1H，m)，4·95 (2H，s)，7.14 (2H，d)5 7.28 (2H, s)3 8.23 (2H3 d) 53 〇^c, 'H-NM^CDCy^^e (2H? s)3 7.20 (2H? t), 7.37 (2H, s), 7.59 (1H31)5 8.30 (2H, d) 54 Bu 0¾¾ lB^MR(COC\3):0.81 (9H, t)5 1.1M.18 (6H? m)，1.27-1.38 (6H，m)，1.51-1.58 (6H，m)， 3.96 (3H, s)? 7.25 (1H? s)3 7.42 (1H, t)? 7.50 (1H，t)，7.74 (1H，t)，8·37 (1H，d)，9.58 (1H，d) 55 AcO^' Y^^OAc OAc 'H-NMRiCDCy： 1.38-1.46 (6H, m)? 1.80 (3H，s)，2.01 (3H，s)，2.06 (3H，si，2.07 (3H， s)，2.31 (3H，s)，3·83 (1H，dddj，4.00-4.29 (6H，m)，4·55·4.65 (1H，m)，5.18-5.38 (3H， m)，6.64 (1H，s)，6.86 (1H，s) 56 -¾ AcCyYy^Br Ac0^v' Y^^OAc OAc 'H-NMRCCDCyrl^l-l^S (6H，m)，1.82 (3H5 s)，2.02 (3H，s)，2.07 (3H，s)，2.17 (3H， s)，3.90 (1H，ddd)，4.02-4.30 (6H，m)，4.51 (1H, d)5 4.62 (1H, d), 4.75-4.81 (1H, m), 5.20-5.42 (3H，m)，6.82 (1H，s)5 6.90 ilH，s) -71 - (68)1254635 (表9)

Rf. 結構 數據 57 AcO^' y//OAc OAc ^^^0003):1.44 (3H, t)? 1.81 (3H? s)? 2.01 (3H? s)5 2.04-2.08 (6H? m)5 2.33 (3H, s)? 3.78-4.28 (8H, m)? 4.55-4.66 (1H, m)5 5.17-5.38 (3H，m)，6.63 (1H，s)，6.85 (1H，s) 58 a参『 AcO^' y^/yOAc OAc ^-NMRiCOCky.lAe (3H? t)? 1.82 (3H? s)? 2.01(3H，s)，2.07(3H，s)，2.07(3H，s)，3.88-4.30 (8H, m), 4.52 (1H, d), 4.63 (1H, d), 4.76-4.82 (1H，m)，5.21-5.41 (3H，m)，6.81 (1H，s)， 6.90 (1H，s) 59 Βη〇1〇^Φ^ BnO、、'人γ^，Ό忑 OBn 1H-NMR(CDC13):2.27 (3H, d), 3.56-3.66 (2H5 m)，3.71-3.94 (5H，m)，4.44-4.68 (5H，m)， 4.84-4.98 (3H? m)? 6.87-7.37 (23H? m) 60 AcO^°Y^^ AcO^'Y^^OAc OAc FAB-MS(m/z):441[M+H]+ 61 AcO^°Y^T^Br AcO^'Y^^OAc OAc EI-MS:519[M]+ 62 AcO^'Y^^OAc OAc FAB-MS(m/z):503[M+H]+ -t- 63 Ac々Y^Br AcC^'^ySdAc OAc EI-MS:581[M]+

-72- (69)1254635 (表 1 0)

Rf. 結構 數據 64 AcC^'^ySd/S、 〇Ac FAB-MS(m/z):483[M+H]+ 65 Ac，rV^Br AcOW'^Y^O/S、 OAc FAB-MS(m/z):562[M+H]+ 66 Br FAB-MS(m/z):230[M+H]+ 67 cr。^^ 1H-NMR(CDC13):2.16 (3H, s)5 3.61 (2H? s)，5.14 (2H，s)，6.88-7.67 (2H，dd)，7·32-7·48 (6H，m) 68 °-：xuP FAB-MS(m/z):404[M+H]+ 69 ΒηΟ^'γ^^ΌΒη OBn ^NURiCOCl.y.SJOAM (19H? m), 6.89 (2H，d)，3.44 (3H，s)，7.08-7.63 (31H，m)， 8.11 (2H，d)

-73- (70) 1254635 (表1 1)

Ex. 結構 數據 1 ΒηΟ°'· γ^'ΌΒη OBn Ή-ΝΜΙΙ(€〇α3):2·55 (3H，s)，3.47-3.81 (7H， m)5 4.11-4.32 (2H, m)3 4.40 (2H, s)? 4.51-4.93 (6H5 m)，，6.86-7.46 (28H，m)，7.49 (1H，s)， 8.13 (2H, dd，） ESI-MS(m/z):567[M+H]+ 2 H。丫 ΗΟ、、、\^'ΌΗ OH ^NMRiCD^Oy.l.Sl (3H，s)，3.14-3.43 (5H，m)，3.66-3.70 (1H，m)，3.96 (1H，d)，4.35 (2H, s)5 4.41-4.94 (4H, m)„ 6.99-7.21 (6H? m)，7·54 (1H，t)，7.60 (1H，s)，8.20 (1H，d)， 8.34 (1H5 d) EI-MS:393[M-H]- 3 Βη。丫 BnOvx'^γ^ΟΒη OBn 1H-NMR(CDC13):1.24-1.29 (9H, t)? 2.92-3.01 (3H, q), 3.40-4.94 (17H5 m), 6.85-8.08 (27H? m)? 7.50 (1H, s)5 8.17 (1H, d) ESI-MS(m/z): 811[M+H]+ 4 Η。丫 ΗΟ’^γ^ΌΗ OH 1H-NMR(CD3OD):1.30 (6H, d)3 1.32 (3H5 t)3 2.99-3.04 (3H, q)5 3.47-3.67 (4H, m)5 3.82-3.92 (2H, ABq), 4.15 (1H, d), 4.43 (2H, s)? 6.95 (1H? t), 7.18-7.28 (3H, m), 7.20 (1H, s)? 7.42 (1H，d)，7.56 (1H，d)，8.10 (1H，d)，8.15 (1H? s) EI-MS:450[M+1 5 Α。。^ AcO、、、人/々OAc 〇 ^ OAc 1H-NMR(CDC13):1.46 (3H5 t)? 1.75 (3H, s)? 2.00 (3H，s), 2.03 (3H，s)，2.05 (3H，s)，3.84 (lH，m)，3.96 (3H，s)，4.03 (2H，q)，4.15 (1H， m)5 4.28 (1H, m)5 4.54 (2H, s)5 4.92 (1H, m), 5·20 (1H，m)，5·35 (2H，m)，6.78 (1H，d)，6.89 (1H，s)，7.12 (1H，dd)，7·31 (1H，s)，7·38 (1H， t)，7.51 (1H，tj，7.70 (1H，t)，8·28 (1H，d)，9.52 (lH，d) ESI-MS(m/z):651[M+Hl+ 6 Ηί/γ^ΟΗ 〇 OH Ή-ΝΜΚ(Οϋ3ΟΟ):1.40 (3H? t), 3.39 (2H, m), 3.49 (1H，m)5 3.60 (1H，t)，3·65 (1H，m)，3.85 (1H，m)，4·05 (2H，m)，4.58 (2H，s)，4.69 (1H， d)，6·88 (1H，d)，7·012 (1H，s)，7.15 (1H，dd)， 7.39 (1H3 d)，7.43 (1H，t)，7·52 (1H，〇, 7.75 (1H，t)，8·31 (1H，d)，9.50 (1H，d) ESI-MS(m/z):469[M+H]+ -74- (71)1254635 (表 1 2)

Ex. 結構 數據 7 H0^〇uP Η〇λΝ'γ^///〇Η OH 'H-NM^CDaOD):!^! (3Η? t), 2.13 (1Η? brs), 2.54 (1Η，brs)，2·79 (1Η，brs)，2·97 (1Η，brs)， 3·55 (2H，m)，3·68 (2H，m)，3.81 (1H，m)，3.90 (1H，m)，4.02 (1H，dd)，4·10 (1H，dd)，4.30 (2H，s)，4.75 (1¾ d)5 6·84 (1H，d)，7.15 (5H， m)，7.39 (1H，d)，7.51 (1H，〇, 7.52 (1H，t)， 8.19 (2H，d) Ε8Ι-Μ5(ιη/ζ):425[Μ+Η1+ 8 ΒηΟ^'γ^^ΟΒη 〇 \ ΟΒη "H-NMRCCDCy.JJQ (3H，s)，3.62 (2H，m)， 3.74-3.84 (6H? m)? 3.93 (3H, s), 4.33 (1H, d)? 4.47-4.64 (5H? m)? 4.84-4.95 (3H, m), 6.85 (1H，s)，6·91 (2H，d)，7.13-7.31 (21H，mX 7.45 ilH，s)，7.49 (1H，t)，7.67 (1H，m)，8.00 (1H， d)，9.51 (1H，d) ESI-MS(m/z):813[M+Hr 9 HCf^Y^OH 〇 \ 〇Η 1H-NMR(CD3OD):2.33 (3H? s), 3.66-3.92 (6H, m)，4·45 (1H，d)，4.53 (2H，s)，6.94 (1H，s)， 7.05 (2H，m)，7.34 (2H，m)，7.46 (1H，t)，7.66 (1H? t)5 8.18 (1H, d)? 9.38 (1H5 d) Ε8Ι-Μ5(ιη/ζ):453[Μ+Η]+ 10 H〇、'、V^〇H 〇 ΟΗ 1H-NMR(CD3OD):2.32 (3H, s), 3.57-3.88 (3H? m)，4·35 (1H，d)5 4.46 (2H，s)，6·88 (1H，/ s)， 7.11 (2H，m)，7.27 (2H，m)，7.55 (1H，t)5 7.68 (1H51), 8.15 (1H, d)5 9.33 (1H, d) ESI-MS(m/z):438[M+H]+ 11 m^〇XuP ΗΟ^'γ^^ΌΗ ΟΗ 1H-NMR(CD3OD):2.39 (3H, s)? 3.41 (2H? m)5 3·54 (2H，m)，3.68 (1H，m)，3.87 (1H，d)，4.29 (2H，s), 4.45 (1H，d)，7·10 (6H，m)，7·41 (1H， s)，7.50 (1H，s)，8.17 (2H，d) ESI-MS(m/z):395[M+H]+ 12 Η0^χα£ ΗΟν'' γ^^ΟΗ 〇 ^ ΟΗ 1H-NMR(CD3OD):2.28 (3H, s), 3.45 (2H, m)? 3·64 (2H，m)，3.81 (3H，s)，3.82 (2H，m)，4.39 (3H，s)，4·55 (2H，d)5 6.83 (1H，d)，6.94 (3H， d)，7.25 (4H，m)，7·33 (1H，t)，7.47 (1H，t)， 7.68 (1H，t)，8.27 (1H，d)，9:38 (1H，d) Ε8Ι-Μ5(ιη/ζ):543[Μ+Η]+ 1 (72)1254635 (表 1 3)

Ex. 結構 數據 13 ho、'、V^〇h ο 〇H OH 1H-NMR(CD3OD):2.78 (3H, s), 3.33 (2H, m)? 3.62 (2H, m)5 3.81 (2H, m), 4.40 (3H? s) , 4·55 (2H，d), 6·79 (1H，d)，6·85 (3H， d)，7.11 (4H，n〇, 7.40 (lH，t)，7·47 (1H， t) ，7.70 (1H，t)，8.22 (1H，d)，9.55 (1H，d) ESI-MS(m/z):529[M+H]+ 14 ho、、'^y"Sdh OH ^^^00300):2.37 (BE, s)? 3.31 (2H? m)5 3·50 (2H，m)，3.64 (1H，dd)，3.86 (1H， m)5 4.13 (2H, s)? 4.42 (3H? s), 6.90 (1H? dd)3 7.02-7.21 (9H? m)? 7.27 (1¾ s)? 7.48 (1H，t)，8.12 (1H，d)，8.22 (1H，d) ESI-MS(m/z):485[M+H]+ 15 Βη〇Άγ^ΌΒη 0 ° OBn 1H-NMR(CDC13):2.32 (3H, s)3 3.57-3.88 (3H，m)，4·35 (1H，d)，4.46 (2H，s)，6.88 (1H, s)? 7.11 (2H, m), 7.27 (2H? m)5 7.55 (1H? t)5 7.68 (1H, t)3 8.15 (1H, d), 9.33 (1H，d) ESI-MS(m/z):438[M+H]+ 16 OH Ή-ΝΜΚ(0Ο30Β):2.39 (4H3 brs), 3.38 (1H，m)，3.47 (1H，m)5 3.60-3.80 (4¾ m)， 3.84 (3H，s)，4.10 (1H，d)，4.35 (2H，s)， 4.53 (2H? s)3 6.92 (1H? s)5 7.16 (1H, s), 7.21 (1H5 s)3 7.25 (1H? m)? 7.30 (1H51), 7.44 (1H，t)，7.64 (1H，t)，8.17 (1H，d)， 9.39 (1H, d) Ε8Ι-Μ5(ιη/ζ):532[Μ+Η1+ 17 H〇^〇^UiP HC^Y^OH OH 'H-NMR^OD)^.^ (2H, brs)3 3.14 (3H，s)，3·22 (1H，m)，3.45-3.67 (5H，m)， 4.02 (1H，d)5 4·18 (2H3 s)，4.21 (2H，s)， 4.97 (1H, brs), 5.21 (1H, brs), 6.99-7.06 (5H，m)，7.20 (1H，s)5 7·40 (1H，t)5 7.30 (1H, t)5 8.05 (2H, d) ESI-MS(m/z):425[M+Hr 18 Bn〇1〇yC^C^r〇w BnO、、人〆々OBn OBn 'H-NM^CDCyil^S (6H, t), 3.46-3.80 (7H, m), 4.20-4.93 (14H3 m), 6.85-7.39 (24H，m), 7.62 (2H，d)，8.77 (1H，s), 9.64 (2H, d) Ε8Ι-Μ5(πι/ζ):885[Μ+Η]+ -76- (73)1254635 (表 1 4)

Ex. 結構 數據 19 ΗΟ'、^γ^ΌΗ OH 1H-NMR(CD3OD):1.36 (6H, t)7 3.39-4.12 (7Η? m)3 4.13 (2Η, s), 4.36 (4H? dd)5 7.03-7.28 (4H? m)? 7.54 (2H, d)5 8.66 (1H, s), 9.51 (2H，d) Ε8Ι-Μ5(ιη/ζ):523[Μ-Η]' 20 〇γ〇Η ΗΟ'λ' γ^7//0Η OH 1H-NMR(CD3OD):3.34-3.52 (4H, m)5 3.71-3.93 (2H，m)，4.16 (1H，d)，4·40 (2H，s)， 7.29-7.45 (4H? m), 7.88 (2H, d), 8.76 (1H, s) ESI-MS(m/z):467[M-H]· 21 Η〇γ〇γ^θυθΡ ΗΟ^'γ'ΌΗ OH 1H-NMR(CD3OD):3.34-3.89 (6H, m), 4.12 (lH，d)，4.17(2H，s)，7.18(2H，dj，7.19-7.38 (6H，m)，7·77 (1H，t)，8.25 (2H，d) ESI-MS(m/z):381[M+H]+ 22 ΒηΟ、、、人^’々OBn 0 、 ΟΒη ^«^111(€0(：13):3.52-3.82 (7H，m)，3.93 (3H，s)，4.22-4.95 (10H, m)，6.86-7.68 (28H，m)，8.04 (1H，d)，9.53 (1H，d) ESI-MS(m/z):799[M+H]+ 23 Η〇、、'^γ^〇Η 〇 \ ΟΗ 1H-NMR(CD3OD):3.42-3.93 (6H? m)? 3.93 (3H，s)，4·18 (1H，d)，4·63 (2H，s)，7.02 (1H，s)，7.02-7.33 (4H，m)，7.42 (1H，t)， 7.53 (1H, t)? 7.73 (1H, t), 8.30 (1H, d), 9.48 (lH，d) ESI-MS(m/z):423[M-H]· 24 Η0Χι^^ ΗΟχ' γ^^ΟΗ 〇 ΟΗ * 1H-NMR(CD3OD):3.34-3.52 (4H? m)3 3.70-3.93 (2H，m)，4·15 (1H，d)，4.69 (2H，s)， 7·06 (1H，s)，7.24-7.84 (7H，m)，8·38 (1H， d)，9.57 (1H5 d) Ε5Ι^Μ8(ιη/ζ):437[Μ-Η]- 25 HC/Y^^P ho、、'^y"Sdh OH 1H-NMR(CD3OD):3.34-3.93 (6H5 m)? 4.16 (1H，d，J = 9.3 Hz)，4.37 (2H，s)，7.15-7.58 (9H? m), 8.24 (2¾ d) ESI-MS(m/z):381[M+H]+ -77- (74) 1254635 (表 1 5)

Ex. 結構 數據 26 Ac0^^ Ac〇、、人〆\)Ac 〇' 〇Ac Ή-ΝΜΚ(ΟΒα3):1.74-2.09 (12H? m)3 3.82 (3H，s), 3.96 (3H，s)，4.11-4.27 (2H，m)，4.55 (2H? s)3 4.91-5.36 (5H5 m), 6.79-7.69 (7H, m)? 4.92 (1H，m)，8.29 (1H，d)5 9.53 (1H, d) ESI-MS(m/z):637[M+H]+ 27 Η〇、'Ύ\)Η 0 OH 1H-NMR(CD3OD):3.29-3.66 (5H，m)，3.78 (3H，s)，3.84 (1H，m)，4·55 (2H，s)，4.70 (1H, d)，6.88 (1H，d)，6.98 (1H，s)，7·15 (1H，dd)， 7.37-7.42 (1H，m)，7.49 (1H，t)，7·72 (1H，tj， 8.28 (1H，d)，9·48 (1H，d) ESI-MS(m/z):435[M-H]- 28 ho^〇^o^P HcAjAdH OH 1H-NMR(CD3OD):3.36-3.90 (6H，m), 3.86 (3H，s)，4.31 (2H，s)5 4·74 (1H，d)5 6·97 (1H， d)，7.15-7.43 (6H5 m)5 7.54 (1H，t)，8.23 (2H， d) Ε5Ι-Μ5(ιη/ζ):411[Μ+Η]+ 29 BnO^ojOC^ Bn〇^Y^"OBn 〇 °\ OBn 1H-NMR(CDCl3):3.49-3.89 (7H? m)5 3.94 (3H, s)，4.09-4.95 (10H，m)，6.74-7.68 (24H，m)， 7·94 (1H，d)，9.52 (1H，d) Ε8Ι-Μ5(ιη/ζ):851 [M+Na]+ 30 ho^d6^ ηο'Ύ^οη 0 \ OH 1H-NMR(CD3OD):3.29-4.56 (15H, m), 6.79-7-18 (4H，m)，7·41 (1H，t)，7·52 (1H，t)，7.74 (1H，t)，8·28 (1H，d)，9·42 (1H，d) ESI-MS(m/z):469[M+H]+ 31 ηο、'Ύ々όη 0 OH Ή-ΝΜΚ(ΟΟ3Οϋ):3.30-4.50 (7H, m)? 3.80 (3H，s)，4·28 (2H，s)5 6·92-7·31 (6H，m)，7.48 flH，〇, 8.16 (2H，d) ESI-MS(m/z):477[M+Na]+ 32 h〇y^D〇^ H〇、、'^Y^OH OH 1H-NMR(CD3OD):3.30-4.29 (7H，m)，3.83 (3H，s)，4.30 (2H，s)，6.94-7.29 (6H，m)，7.46 (1H? t), 8.16 (2H? d) Ε5Ι-Μ5(πι/ζ):411[Μ+Η]+ -78- (75)1254635 (表 1 6)

Ex. 結構 數據 33 Βη0^ν' Y^/y/OBn OBn 'H-NMRCCDCy^.ST-S.SP (7H3 m), 3.69 (3H，s)，4.35 (1H，d)，4.45 (1H，d), 4.56-5.00 (6H, m)5 6.95-7.76 (28H, m)? 8.36 (1H, d) ESI-MS(m/z):802[M+NH4]+ 34 Η〇 丫 HO'x^Y^^OH \3 OH 1H-NMR(CD3OD):3.44-3.76 (5H? m), 3.77 (3H，s)，3.89-3.92 (1H, m)，4.23 (1H，d)， 7.37-7.88 (8H? m)? 8,47 (1H? d)? 9.29 (1H, d) ΕδΙ-Μ8(ιη/ζ):442[Μ+ΝΗ4]+ 35 HO 丫 ΗΟ、、^γ^ΌΗ \3 OH 1H-NMR(CD3OD):3.52-3.86 (5H, m)5 3.89-4.11 (1H, m)，4.17 (1H, d)，7.33-7.88 (8H， m)? 8.52 (1H, d)? 9.25 (1H, d) ESI-MS(m/z):409[M-H]· 36 ηο'Ι^οη M3 OH 1H-NMR(CD3OD):3.49-3.73 (2H, m)5 4.14 (1H，d)，4.50 (1H，t)，4.88 (1H，d)，4.98 (2H， t)，7.23 (2H，t)，7·36 (1H，d)，7·44 (1H，t)， 7.61 (1H，t)，7.82 (2H，s)，7.96 (1H，d)，8.00 (1H，s)，8.38 (2H，d) ESI-MS(m/z):367[M+Hl4 37 Aco^〇J〇uP AC0"X0AC Ή-ΝΜΚ^ϋΟ^ιΙ.βΒ (3H, s), 1.98 (3H, s)? 2.05 (3H, s)5 2.06 (3H, s)5 3.80-4.38 (4H? m)? 4.17 (2H? s), 5.12 (1H31)? 5.22 (1H? t), 5.31 (1H，t)，7.11-7.32 (8H，m)，7.51 (1H，t)，8.20 (2H，d) Ε5Ι-Μ5(ιη/ζ):549[Μ+Η]+ 38 Aco^I^P AcO^'^Y /yOAc 〇 OAc 1H-NMR(CDC13):1.71 (3H, s), 2.07 (3H5 s), 2.08(3H，s)，2.09(3H，s)，2.70(3H，s)，3.80-4.38 (4H5 m)? 4.57 (2H, s), 5.11 (1H, t)? 5.22 (1H, t)5 5.30 (1¾ t), 6.84 (1H? s), 7.17-7.55 (6H，m)，7·72 (1H，t)，8.28 ίΐΗ，d)，9·35 (1H， d) ESI-MS(m/z):589fM-Hr 39 H0^yaj^ ηο'Ύ々οη 0 OH 1H-NMR(CD3OD):2.69 (3H, s)3 3.30-3.87 (6H，m), 4.10 (1H，d)，7.03 (1H，s)，7.12-7.46 (4H, m)5 7.49 (1H, t), 7.57 (1H, t)? 7.79 (1H, t)，8·37 (1H，d)，9.30 (1H，d) ESI-MS(m/z):423[M+H]+ -79- (76) 1254635 (表 1 7 )

Ex. 結構 數據 • • 40 AcO^'' y^y，/OAc OAc ^NMRiCOCl.yAM (3H, t)? 1.67 (3H5 s)5 1.98 (3H? s), 2.05 (3H, s)5 2.08 (3¾ s)5 3.04 (2H? dd), 3.60-4.36 (6H, m)? 5.08-5.31 (3H? m)? 6.99-7.51 (8H? m), 8.09 (1H? d)5 8.20 (1H5 d) ESI-MS(m/z):577[M+H]+ 41 ho、xJY^〇h OH 1H-NMR(CD3OD):1.20 (3H, t)? 3.07 (2H? dd)，3.30-3.88 (6H，m)，4.10 (1H，d)，4.31 (2H，s)，7.00-7.45 (8H，m)5 8.08 (1H，d)， 8·22 (1H, d) ESI-MS(m/z):409[M+H]+ 42 BnO^V^OBn OBn Ή-ΝΜΚ(Οϋα3):3.08-3.12 (2H, m)5 3.50-3.82 (9H，m)，3.95 (3H，s)，4.13-4.97 (8H， m)，6.88-7.39 (26H，m)，7,50 (1H，t)，7.66 (1H，t)，8·23 (1H，d)，9·53 (1H，d) ESI-MS(m/z):830[M+NH4]+ 43 OH 1H-NMR(CD3OD):3.04 (2H, t)? 3.30-3.89 (8H，m)，3.89(3H，s)，4.U(lH，d)，7.17-7.31 (5H，m)，7.48 (1H，t)，7.55 (1H，t)，7.78 (1H, t)5 8.40 (1H? d)? 9.44 (1H, d) ESI-MS(m/z):453[M+H]+ 44 h°XC?^3 OH 1H-NMR(CD3OD):3.06-3.10 (2H? m), 3.30-3·89 (8H，m)，4.12 (1H，d)，7.18-7.34 (5H， m)，7.46 (1H，t)，7·53 (1H，t)，7.76 (1H，t)， 8·39 (1H，d)，9.50 (1H，d) ESI-MS(m/z):439[M+H]+ 45 OH 1H-NMR(CD3OD):3.11 (2H, t), 3.27-3.89 (8H，m)，4·11 (1H，d)，7.11-7.24 (7H，m)， 7.33 (1H, s), 7.50 (1H51)? 8.20 (2H, d) ESI-MS(m/z):395[M+H]+ 46 Bn BnO^° ^OBn 〇 \ OBn 1H-NMR(CDCl3):3.60-3.99 (7H, m), 3.91 (3H? s)? 4.43-4.93 (10H, m), 6.85-7.44 (25H, m), 7.50 (1H, t)5 7.68 (1¾ t), 8.05 (1H，d)5 9.51 (1H，d) Ε5Ι-Μ8(ιή/ζ):834[Μ+ΝΗ4]+ -80- (77)1254635 (表 1 8 )

Ex. 結構 數據 47 ΗΟ'、'^Υ^ΟΗ 〇 \ OH 1H-NMR(CD3OD):3.38-3.88 (6H, m)5 3.93 (3H, s), 4.48-4.51 (1H, m), 4.57 (2H? s)? 6.97 (1H, dd), 7.06 (1H5 s)? 7.14-7.18 (1H5 m)? 7.44-7.51 (2H, m)? 7.56 (1H51), 7.80 (1H, m)? 8.38 (1H，d)，9.46 (1H，d) ESI-MS(m/z):457[M+H]+ 48 ho'''V^//〇h 〇 〇H OH Ή-ΝΜΚ(0Ο300):3.38-3.87 (6H? m), 4.49-4.50 (1H，m)，4.61 (2H，s)，6.96-7.56 (6H， m)，7·77 (1H，〇, 8.34 (1H，d)，9·52 (1H，d) ESI-MS(m/z):441[M-H]* 49 H。 hc/ySdh OH 1H-NMR(CD3OD):3.34-3.88 (6H? m), 4.31 (2H，s)，4.49-4.83 (1H，m)，6.97-7.54 (8¾ m), 8.20 (2H? d) ESI-MS(m/z):399[M+H]+ 50 Aco^yi^ AcO^'^Y /7/0Ac OAc 'H-NMRiCDCy.-l^S (3H? s)5 1.98 (3H5 s), 2.04(3H，s)，2_06(3H，s),3.78(3H，s)，3.79-3.86 (1H，m)，4Ό9-5.31 (6H，m)，6.80-6.81 (3H? m)5 7.11-7.16 (4H, m), 7.51 (1H, t)? 8.20 (2H, d) ESI-MS(m/z):579[M+H]+ 51 H0^〇yijP HON'' Y^V/OH OH 1H-NMR(CD3OD):3.30-3.45 (4H? m)5 3.69 (1H，dd)，3.75 (3H，s)，3.85-3.89 (1H，m)， 4·08 (1H，d)，4.29 (2H，s)，6·78 (1H，t)，6.85 (1H3 1)3 6.97 (1H, t), 7.11-7.16 (4H5 m)5 7.50 (1H, t), 8.19 (2H? d) ESI-MS(m/z):433[M+Na]+ , 52 4 OH 1H-NMR(CD3OD):3.42-3.93 (6H? m)5 3.93 (3H? s)? 4.18 (1H3 d), 4.33 (2H? s), 4.63 (2H, s) , 7.02 (1H, s), 7.02-7.33 (8H3 m)? 7.42 (1H, t) , 7.53 (1H, t)? 7.73 (1H, t)? 8.30 (1H5 d), 9.48 (1H? d) ESI-MS(m/z):527[M-H]* t 53 OH Ή-ΝΜΚ(Οϋ3ΟΒ):3.31-3.87 (6H? m)5 4.05 (1H，d)，4_17 (2H，s)5 4·42 (2H，s)，6.92-7.19 (9H，m)，7·40 (1H，t)，7_51 (1H，t)，7.73 (1H， t)，8.40 (lH，d)，9.51 (1H，d) Ε5Ι-Μ5(πι/ζ):513[Μ-Η]- -81 - (78) 1254635 (表 1 9)

Ex. 結構 數據 54 honv y^^OH OH 1H-NMR(CD3OD):3.31-3.88 (6H, m)5 4.06 (lH，d)，4.17(2H，s)，4.42(2H，s)，7.02-7.26 (12H，m)，7·48 (1H5 t)，8.14 (1H，d)， 8.24 (1H, d) ESI-MS(m/z):471[M+H]+ 55 AcO’^ySdAc OAc iH-NMI^CDCl^lJ〗（3H，s)，1·33 (3H， s), 1.63 (3H, s), 1.98 (3H, s)5 2.05 (3H? s)? 2.06 (3H，s)，3.01-3.05 (1H，m)，3·79-3·83 (1H，m)，4.14-4.37 (5H，mj，511 (1H，t)， 5·22 (1H，t)，5.29 (1H，〇, 7.05 (2H，s)，7-08 (2H，d)，7.20-7.31 (4H，m)，8.13 (2H，d) ESI-MS(m/z):591[M+H]+ 56 H。丫 HO人〆'々OH OH 1H-NMR(CD3OD):1.32 (3H? s)y 1.34 (3H, s)5 3.02-3.05 (1H，m)，3.37-3.88 (6H，m)， 4.11 (1H，d)，4.29 (2H，s)，7.06 (2H， 7.10 (2H? d)5 7.21-7.27 (3H? m), 7.36 (1H, s)，8.12 (2H，d) ESI-MS(m/z):423[M+H]+ 57 ac〇、'、、^ySdac OAc 'H-NMRCCDCyil.SZ (3H? s)5 1.33 (3H, s)，1.64 (3H，s)，1.98 (3H，s)，2·05 (3H，s)， 2.06 (3H，s)，3.01-3.05 (1H，m), 3.77 (3H， s)，3·78-3·81 (1H，m)，4.11-4.34 (3H，m)， 4.26 (2H，s)，5·11 (1H，t)，5.22 (1H，t)，5.28 (1H, t)5 6.78 (3H? m)5 7.04 (2H, s)5 7.06 (2H，d) ESI-MS(m/z):621[M+Hl+ 58 HOx'' γ^^ΌΗ OH Ή-ΝΜΚ(0030Ό):1.32 (3H, s), 1.34 (3H5 s)，3.02-3.05 (1H，m)，3.36-3.43 (4H，m)， 3·67 (1H，dd)，3·75 (3H，s)，3·78 (1H，d)， 3.85 (1H, dd), 4.08 (1H? d)5 4.25 (2H? s)5 6.77 ίΐΗ，d)，6·85 (1H，d)，6·96 (1H，s)， 7.06 (2H, s), 7.11 (2H, d)5 8.12 (2H5 d) ESI-MS(m/z):453[M+H]; 59 9''\^〇 八 〇/ ?，V 'H.NMRiCDCy^.Sl (3H, s)3 3.24 (3H, s)5 3.431 (3H, s)5 3.435 (3H, s)5 3.53-3.88 (6H，m)，4·18-4·91 (8H，ΐη)，4.26 (1H，d)， 6.44 (1H? s), 7.10 (2H? t)? 7.15 (2H, s)5 7.23 (1H，brsX 7.47 (1H，t)，8.14 (2H，d) EI-MS:616[M+] -82- (79)1254635 (表 2 Ο )

Ex. 結構 數據 60 η。飞。 ΗΟΝ'' γ^/7/ΟΗ ΟΗ ^-NMRCCDsODp.iB (1Η，〇, 2.12 (1Η， brs)，2·60 (1Η，brs)，2·77 (3Η，brs)，3·45· 3.80 (6H, m)? 3.85 (3H, s), 3.87 (3H? s)? 4.23-4.33 (2H，ABq)，4·69 (1H，d)，6_52 (1H，s)，7·12 (2H，t)，7·15 (2H，s)，7.21 (1H，s)，7·49 (1H，t)5 8.17 (2H，d) EI-MS:440[M+1 61 AcO、、人〆SdAc 0、 OAc 'H-NMI^CDCIJIM (3H，s)，2.00 (3H， s)，2·03 (3H，s)5 2.08 (3H，s)，3·95 (1H, m)， 4.04 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.16 (1H, dd)5 4.28 (1H，dd)，4.90 (1H，d)，5.08-5.18 (2H， m)，5.26 (1H，t)，5.40-5.54 (2H，m)，6.60 (lH，s)，7.30(lH，t)，7.38(lH，t)，7.46-7·55 (3H，m)，7.67 (1H，m)，7.88 (1H，d), 8.09 (1H，d)，8.15 (1H，d)，9·56 (1H，d) ESI-MS(m/z):423[M+Hl+ 62 Η〇Τ?^Ρ HO^Y^OH ^ ΟΗ iH-NMRCCDCIjS.SS (3H，s)，3.96 (3H， s)，4.83 (1H，d)，4.96 (2H，s)，6·63 (1H, s)， 7·23 (1H，t)，7.34-7.40 (2H，m), 7.43-7.50 (2H，m)，7.62 (1H，t)，7.83 (1H，d)，8.02 (1H, d)? 8.12 (1H5 d), 9.45 (1¾ d) ESI-MS(m/z):453[M+H]+ 63 ηο^λ£ιΡ ΗΟΝ'ν γ^^ΌΗ ΟΗ 1H-NMR(CD3OD):3.41-3.52 (2H, m)? 3.57 (1H，〇, 3.65-3.76 (2H，m)，3.89 (1H，dd)， 4.00-4.03 (4H，m)，7.07-7.14 (4H，m)，7.40 (1H，m)，7.44-7.51 (2H，m)5 7·59 (1H，s)， 8.01 (1H，d)，8.10-8.18 (3H，m) FAB-MS(m/z):461[M+H]+ 64 AcO^y?^ AcO、'、'^Y^々0/S、 0、 OAc ίΙ-ΝΜ^αΧ^ίπρΗ^)，2.02(311^ 2.04 (3¾ s)J2.06(3Hs)，3.64(3Hs)，3.72(3H?s)，3.80>3.92 (2Hs)，4.04 (3Hs)，4.12(1¾ dd)，426ilHdd)，464 (^8^4.82(111,(1),524(111,1),535(1^1),5.48 (1H^，659(111^6.80(111^,725-7.40(31114 750(1«^7.66(1}以)，8.11(1¾ ¢^952(1¾ d) FAB-MS(m/z):667[M+Hl+ 65 H〇'VW、〇V\ ΟΗ 'H-NMRicDCy^.SS (3H, s)? 3.56 (3H5 s)，3.94 (3H，s)，4·52 (2H，s)，6·62 (1H，s)， 6.72 (1H，（0，7·18 (1H，t)，7.35-7.46 (2H， m)，7·57 ίΐΗ，t)，8.00 (1H，d)，9.45 (1H，d) FAB-MS(m/z):499[M+H]+

-83- (80) 1254635 (表2 1)

Ex. 結構 數據 66 H0^〇jp6P OH 1H-NMR(CD3OD):3.37-3.42 (2Η, m), 3.44 (1Η，m)，3.62 (1Η，m)，3.65 (3Η，s)，3·69 (1Η， m)，3·80 (3H，s)，3.84 (1H，m)，4.37 (2H，s)， 4.53 (1H，d)，6.88 (1H，d)，7.06-7.13 (4H，m)， 7.37 (1H，d)，7.46 (1H，mj，8.12 (2H5 d) FAB-MS(m/z):441[M+H]+ 67 ΟΗ 1H-NMR(CD3OD):1.37 (3H, t)5 2.98-3.10 (1H? m)? 3.30-3.70 (8H, m), 4.05 (1H, d), 4.10 (1H, d), 4.58 (1H? d), 6.74 (1H, s)5 6.89 (1H? s), 7.10 (1H，s)，7·35 (1H，dd)，7·47 (1H，dd)，7·69 (1H，dd)，8·24 (1H，d)，9·46 (1H，d) FAB-MS(m/z):497[M-H]- 68 ΗΟ''、^γ\)Η ΟΗ 'H-NMR^OD):!.^ (3H, t)5 3.07-3.16 (1H5 m)，3.36-3.72 (5H，m)，3.74 (3H，s)，4.10 (2H， q)，4.30 (1H，d)，4.46 (1H，d)5 4.59 (1H，d)， 6.81 (1H? s)5 7.09-7.18 (5H, m)3 7.50 (1H? dd), 8·18 (2H，d) FAB-MS(m/z):455[M+H]+ 69 OAc $^1^(0)033):139(3¾ t)，1.48 (3¾ t)，1.78 (3¾ s)， 1.96-2.ro(9H?m)?342433(llHmX451-545(5H,m)J 6.73(1^8),676(111,8),7.()0(111,8),737(111^755 (1H t)5 7.72(1¾ t)5 8.12(1¾ d)5 954 (1¾ d) FAB-MS(m/z):695[M+H]+ 70 ΟΗ iH-NMI^CDpD)丄21 (3H，t)，1·31 (3H，t)， 3.18-3.23 (1H, m), 3.32-3.63 (6H, m)5 3.78-3·94 (5H，m)，4.02 (2H，q)5 4.25 (1H，d)，4.44 (1H，d)，6·61 (1H，s)，6·84 (1H，s)，7.04 (1H， s)，7.33 (1H，t)，7.44 (1H，t)，7·66 (1H，t)，8.19 (1H，d)，9·35 (1H，d) FAB-MS(m/z):527[M+Hl+ 71 ΗΟ、、^Υ^ΟΗ * ΟΗ 'H-NMRjcDaODiil^S (3H, t), 1.30 (3H? t), 2.98-3.06 (1H，m)，3.25-3.64 (5H，m)，3.87 (2H，q)，4.00 (2H，q)，4.19 (1H5 d)，4·36 (1H， d)? 4.48 (1H, d)5 6.93 (1H, s)? 6.98-7.07 (5H, m)，7.40 (1H，t)，8.08 (1H，d) FAB-MS(m/z):469[M+H]+ ^ 72 ΟΗ 1H-NMR(CD3OD):3.19-3.50 (4H, m)5 3.60 (1H，dd)，3·75-3·85(4Η，m)，4.45-4.55 (3H， m)，6.83-7.04 (3H，m)，7.26-7.52 (3H，m)， 7.60-7.74 (1H, m)? 8.14-8.28 (1H? m), 9.29-9.41 (1H5 m) FAB-MS(m/z):457[M+H]+ -84- (81) 1254635 (表 2 2)

Ex. 結構 數據 73 HO^Y^^Ohf OH 1H-NMR(CD3OD):3.28-3.62 (5H? m), 3.77 (1H，dd)，4.24 (2H，s)，4.47 (1H，d), 6.96-7.17 (6H，m)，7·25-7·34 (1H，m)，7.40 (1H，d)，8.08 (2¾ d) FAB-MS(m/z):399[M+H]+ 74 Bi^mP BnO^' y^^OBn OBn 1H-NMR(CIXl3)35a-3.97 (7H, m), 4294.99(12H, m), 6.85-7.49 (33¾ m)，8.08 (¾ d) FAB-MS(m/z):848[M+H]+ 75 H〇V?^ ηο、、Ύ，々〇η OH 1H-NMR(CD3OD):3.37-3.59 (4H，m)，3.70 (1H, dd), 3.82 (1H, dd)? 4.23 (2H? s), 4.56 (1H，d)，6·76 (1H，d)，7.02-7.16 (5H，m)，7.29 (1H，d)，7.49 (1H，dd)，8.17 (2H，d) FAB-MS(m/z):397[M+H]+ -85- (82)1254635 (表2 3)

η〇Ύ"οη OH ：^^XiP HO'^OH OH h；9^〇uP η〇Ύ"οη OH H;i^〇uP HO' Y^^OH OH HOHi^〇uP HO' γ^# ΟΗ OH ;0i^uP η〇Ύ，'οη OH H0^XjP HO^Y^OH OH H〇^〇OOvji^ HO''Y^J/〇H OH ho'S^'oh OH ΗΟ'^γ^ΟΗ OH H0^5〇jP η〇Ύ，οη OH Η〇^〇γΟ^^ HO 人Ά 〇H OH H〇V?^ HO^Y^OH OH Η〇^〇γΰθί^ ho'S^oh OH H〇V?S^ ηο、Ύ〜〇η OH Η〇^〇γΧΧ^^ OH HO° Y^^OH OH H0^sfcuP H0'Yv0H OH

-86-

Claims (1)

1. 拾、申請專利範圍 !* 一種莫衍生物及其鹽，其特徵爲含有下述一般式 (〇所示之化學構造者， R12

   OR3 ⑴ 〔上述式（I)中之符號，分別具有下列意義；R1〜R4 爲相同或相異之氫原子、可含取代基之碳數之院基、 可含一 C ( =〇 ) —取代基之碳數丨〜6之烷基、可含取代基 之碳數1〜6之烷撐基-可含取代基之苯基； R5〜R12爲相同或相異之氫原子、可含取代基之碳數 1〜6之烷基、可含鹵原子、羥基、一 〇 —取代基之碳數 1 6之丨兀基、可3取代基之碳數1〜6之院撐基〜〇H、可含 取代基之碳數1〜6之烷撐基一可含-〇 一取代基之碳數 1〜6之烷基、可含—〇一取代基之碳數卜6之烷撐基-可 含一 0 -取代基之碳數丨〜6之烷基、可含一〇 —取代基之 碳數1〜6之烷撐基-可含取代基之芳基、可含取代基之碳

   1〜6之烷撐基—可含一 〇— c(=〇) 一取代基之碳數 1〜6之烷基、可含—C00H、硝基、氰基、氨基、取代氨 基、或者一 C(=0) — 〇一取代基之碳數卜6之烷基； A爲可含結合、取代基之碳數丨〜6之烷撐基（但是， 一 A —可結合於葜環之；!〜8的任何位置；又，R5、、及 -87- (2) 1254635 R7之中，任何二個相鄰之碳原子成爲一體，而形成苯環 ;又’ R8〜R12如爲芳基時，僅形成苯基）〕。 2 ·如申請專利範圍第1項之莫衍生物及其鹽，其中 上述式（I )中之符號R1〜R4所示者係，可含取代基之碳 數1〜6之烷基、可含一 c(=0) — 0 —取代基之碳數1〜6 之烷基、可含取代基之碳數1〜6之烷撐基-可含取代基之 芳基等，分別爲碳數1〜6之院基、—C(=0)—碳數1〜6 之烷基、碳數1〜6之烷撐基-芳基·，又，上述式（I)中 之符號R5〜R1 2所示者係，可含取代基之碳數1〜6之烷基 、可含- 〇—取代基之碳數1〜6之烷基、可含取代基之碳 數1〜6之烷撐基-0H、可含取代基之碳數1〜6之烷撐基 —可含—0—取代基之碳數1〜6之院基、可含一 〇-取代 基之碳數1〜6之烷撐基一可含—0-取代基之碳數1〜6之 烷基、可含一 〇 -取代基之碳數1〜6之烷撐基一可含取代 基之芳基、可含取代基之碳數1〜6之烷撐基-可含- 〇 一 C ( =0)—取代基之碳數1〜6之烷基、可含—C(=0) 一 〇 —取代基之碳數1〜6之烷基等，分別爲碳數1〜6之烷基 或鹵原子取代碳數1〜6之烷基、-0 -碳數1〜6之烷基、 —碳數1〜6之烷撐基0H、碳數1〜6之烷撐基—0 —碳數 1〜6之烷基、—0 —碳數1〜6之烷撐基—0 —碳數1〜6之 院基、一 0 —碳數1〜6之院擦基-芳基、碳數1〜6之院撐 基—〇— C(=0)—碳數i〜6之烷基、一 C(=0) — 0 —碳 數1〜6之烷基；而且，上述式（I )中之符號A所示之可 含取代基之碳數1〜6之烷撐基，爲碳數1〜6之烷撐基或鹵 -88- 1254635 (3) 原子取代碳數1〜6之烷撐基。 3 .如申請專利範圍第1或2項之葜衍生物及其鹽’ 其中上述式（I)中之符號A所示之基’爲碳數1〜6之院 撐基。 4.如申請專利範圍第3項之葜衍生物及其鹽，其中 上述式（I)中之符號A所示之基’爲甲撐基。 5 .如申請專利範圍第1或2項之葜衍生物及其鹽， 其中上述式（I)中之符號R1〜R4所示之基’爲氫原子。 6.如申請專利範圍第1或2項之莫衍生物及其鹽’ 其中，上述式（I )中所示之莫衍生物，爲至少一種選自 1，5—脫水一1 一〔3—(奠-2—基甲基）苯基〕己糖醇 、1’ 5 —脫水一 1—〔5—(奧—2 —基甲基）—2 —甲氧基 苯基〕己糖醇、1，5 -脫水—1 一〔3 —（葜—2 —基甲基 )一 5-甲氧基苯基〕己糖醇、1，5 —脫水—1—〔3—（ 葜一2—基甲基）一 4一甲氧基苯基〕己糖醇、1，5—脫水 —1 一〔5— （葜一2 —基甲基）一2 —乙氧基苯基〕己糖醇 、1’5 —脫水一1一〔5—(莫一2 —基甲基）一2-甲基苯 基〕己糖醇、1，5—脫水一 1—〔5—(莫—2 —基甲基） —2 —羥基苯基〕己糖醇、1，5 -脫水一 1 一〔5—（葜一 2 一基甲基）一 2 —氟苯基〕己糖醇、1，5-脫水—1 一〔5 一（莫一 2 —基甲基）一 2，4 —二甲氧基苯基〕己糖醇、 及 —脫水一 1—〔4—(奧—2 —基甲基）一1—甲氧 基- 2 -萘基〕己糖醇所成群之化合物。 7 · —種糖尿病治療劑之醫藥組成物，其特徵爲含有 -89- 1254635 (4) 申請專利範圍第1或2項之奠衍生物及其鹽。 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其爲Na + -葡萄糖共輸送體抑制劑。 9. 如申請專利範圍第1或2項之葜衍生物及其鹽其 爲使用於Na+ -葡萄糖共輸送體之抑制劑或糖尿病之治療 劑的製造用者。 -90-