TWI247605B

TWI247605B - Combinations for the treatment of immunoinflammatory disorders

Info

Publication number: TWI247605B
Application number: TW091123107A
Authority: TW
Inventors: Curtis Keith; Alexis Borisy; Grant Zimmerman; Edward Roydon Jost-Price; Palaniyandi Manivasakam
Original assignee: Combinatorx Inc
Priority date: 2001-10-05
Filing date: 2002-10-07
Publication date: 2006-01-21
Also published as: US20060234991A1; AU2002334870B8; MXPA04003266A; NZ532310A; CN1599613A; SI1448205T1; US7915265B2; US7253155B2; WO2003030823A2; EP1448205B1; US20030119786A1; KR100824491B1; KR20070100400A; PL370764A1; EP1448205A2; KR20050033520A; CA2461946A1; NO20041386L; BR0213100A; IS7202A

Description

1247605 五、發明說明（1) 發明所屬之技術領域本發明係有關於免疫炎症失調之治療。先前技術

免疫炎症失調（例如，類風溼性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克隆氏（Crohn)症、中風引起之腦細胞死亡、關節僵直性脊椎炎、纖維肌痛及發炎性皮膚炎、氣喘、多重硬化、第一型糖尿病、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、系統性硬化及S 〇 j g r e η氏症）之特徵為免疫系統之節律障礙（d y s r e g u 1 a t i ο η )及體内防禦系統之異常活動，導致健康組織的傷害。全世界百分之一的人口受著類風溼性關節炎（R A)的折磨，它是一種持續性惡化的疾病，導致關節嚴重腫脹、疼痛並逐漸變形及毁壞。依據關節炎基金會（the Art hr i t is F o u n d a t i ο n )，目前類風渔性關節炎影響了兩百萬以上的美國人，其中女性的患病率為男性的三倍。類風溼性關節炎之特徵為關結及/或其它内臟之内層發炎，且淋巴球數量上升、前前炎症細胞激素含量提高。

RA之診斷通常包含··（ i )在早晨關節僵硬，至少要過一個小時才會改善；（i i )同時有三或更多處的關節炎，其軟組織腫脹或有液體；（i i i )至少一個手部關節出現關節炎；（i v)對稱關節炎，意即，在身體兩側的相同部位同時發生；（v )風渔性結瘤；（v i )血液中風渔因子異常；（v i i ) 後前位（posteroanterior)手部及腕部的X光片顯示典型類風溼關節炎之改變，包括在受影響關節或其附近出現侵蝕

1084-5240-PF(N).ptd 第5頁 1247605 五、發明說明（2) 或不確定之骨質鈣化。如果患者符合上述七個條件中至少四個，且第（i )點至第（i V )點持續至少六星期，則可斷定為RA 患者（American College of Rheumatology) 、（1987 Criteria for the Classification of Acute Arthritis of Rheumatoid Arthritis)、（based on Arnett F C e t al.) '(Arthritis Rheum· 1 988; 3 1:3 1 5 -3 24 )。對於診斷為R A，疼痛就其本身而言並不是必要的。 RA之治療通常包括針對抑制關節發炎之臨床症狀的消炎對策，症狀包括關節滑液變多、關節敏感及關節僵硬。針對這些症狀使用的藥物通常包含（i )非類固醇消炎藥 (NSAIDs ;如，第妥普芬（音譯detoprofen)、二克氯吩 (di c lo f enac )、二氟尼柳（d i f luni sal )、伊托多雷 (etodolac)、非諾洛芬（fenoprofen)、芙洛雙普芬（音譯 flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、美洒辛 (indomethac in)、酮洛芬（k e t op ro f en )、美氣芬那酸（音譯meclofenameate)、曱芬那酸（mefenamic acid)、美洛寧（meloxicam)、那布美隆（音譯nabumeone)、萘普生鈉 (naproxen sodium)、奥沙普秦（oxa pr oz i η )、炎痛喜康 (piroxicam)、舒林酸（sulindac)、托美丁（tolmetin)、希樂葆（celecoxib)、偉克適錠（rofecoxib)、阿斯匹靈 (aspirin)、水揚酸膽酸（choline salicylate)、 salsalte、及水楊酸鈉與水楊酸鎂（s〇dium and magnesium salicylate)-這些藥物可能足以應付輕度ra，但不見得能改變此疾病的長期發展；及（i i )類固醇（例

1084-5240-PF(N).ptd 第6頁 1247605 五、發明說明（3) 如，可體松（cort i sone)、地塞米松（dexame t ha son e )、氫化可體松（hydrocortisone)、甲基脫氫皮醇 (methylprednisolone)、脫氫皮醇（prednisolone)、脫氫可體松（prednisone)、氟羥脫皮醇（triamcinolone)。 RA之治療亦可包含用於限制因為關節發炎而導致的長期關節傷害及變形的手段。此類治療一般稱之為DMARDs，意即，疾病修飾抗風溼藥物（d i s e a s e m o d i f y i n g antirheumatic drugs)(例如，環孢子菌素 (cyclosporine)、硫唾嗓吟（azathioprine)、甲氨喋昤 (methotrexate)、來氟米特（leflunomide)、環構醯胺 (cyclophosphamide)、奎寧（hydroxychloroquine)、柳酸石黃胺紙啶（sulfasalazine)、右旋青黴胺 (D-penicillamine)、美諾四環素（minocycline)、金、依那西普（etanercept，可溶性TNF受器）及抗腫瘤壞死因子嵌合單株抗體infliximab。對於發展新的治療炎症失調的方法仍有其需要。發明内容我們發現，四取代，唆基。密咬（tetra-substituted pyrimidopyrimidine)例如雙口密咬氨醇（dipyridamole，即 2，6-bis(diethanolamino) -4, 8-dipiperidinopyrimido(5 ，4-d)pyr imi dine)，與一皮質類固醇，例如氟皮質醇 (fludrocortison，亦稱為9_α—！L-11-/3， 17- α， 21— 三羥基-4-娠烯-3, 20 -二酮醋酸酯）或脫氫皮醇 (prednisolone ，亦稱為l-dehydrocortisol;

1084-5240-PF(N).ptd 第7頁 1247605 五、發明說明（4) 1-dehydrohydrocortisone; 1,4-pregnadiene-ll /3,17 a，21-triol-3，20-dione;&116，17 α，21-trihydroxy-1，4-pregnadiene-3，20- dione)之組合可有效抑制在周邊血液單核血球（PBMCs)中引發的TNF α 含量。本發明提供一種治療方法，用於治療患有免疫炎症失調或具有患上免疫炎症失調之風險的患者，此方法包含使用：（i) 一皮質類固醇（corticosteroid);及（ii) 一四取代嘧啶基嘧啶，其具有下列化學式：

其中每個Z及每個Z ’個別獨立為，N、0、C、1— 、〇〇 ’ 丨 /

—L 其中，當Z或Z’為0 或"1— 時，p=l ，當Z或Z’為 0 ?丨

N，，或，\ 時，p = 2，當 Z 或 Z’ 為 C 時， p二3。在化學式（I)中，每個R!分別獨立為X、0H、N-烧基、具有1至20個碳原子之分支或不分支烷基圑或一雜環。或者，當P>1，當兩個匕具有相同Z或Z’原子之基團時，共同組合成-(C Y2 )k -，其中k為係4到6之整數，每個X

1084-5240-PF(N).ptd 第8頁 1247605 五、發明說明（5) 各獨立為Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、（CYPhOY 或CnYw ’其中n= 3到7。每一Y各獨立為：H、F、C1、Br或I。在一個實施例中，每個Z具有相同形態（m o i e t i e s )，每個Z ’具有相同形態，且Z及Z，具有不同形態。上述兩個化合物之使用劑量為當與第二個化合物組合時足以治療或預防炎症失調。本發明之一相關方面係提供在一患者體内抑制一或多個前炎症細胞激素之產生的方法，其使用（i ) 一皮質類固醇；及（ii) 一四取代嘧啶基嘧啶，其具有化學式（I)。特別有用的四取代嘧啶基嘧啶中，比係一取代或未取代咲喃（furan)、嘌呤（purine)或嘴咬（pyrimidine)， (CH2CH20Y)、（CH2CH(OH)CH2OY)、（HCH2CH(OH)CX3)、（（CH2) ί〇Υ)，其中 n=2-5， —ο

、或 γ/ 在其它有用四取代嘧咬基嘧啶中，每個Ζ為Ν且兩個相關Ri 基團為-(CH2)5-且每個Z’且與之連結之每個相關心基團為-ch2ch2oh。四取代嘧啶基嘧啶及皮質類固醇可以成物中，此藥劑組成物含有一藥學上可接受之載體Y稀釋劑或賦形劑，且其使用劑量及頻率足以抑制TNF α量而產生=對患者有利之治療效果。四取代嘧啶基嘧啶與皮質類固醇可相隔1 4天内使用（如，相隔丨〇天、5

1247605 五、發明說明（6) 小時内使用，或同時使用）。每個化合物可以每天使用，如1 - 5次，或者緩和症狀所需的次數。本發明亦提供藥劑組成物、藥劑組、及套組，其包含一或多個四取代，咬基。密σ定及一或多個皮質類固醇。本發明之方法及組成物（藥劑組成物及藥劑組）可具有更高層次之四取代°密σ定基，咬與皮質類固醇的組合。特別是，一、二、三或更多四取代。密°定基嘧σ定可以與一、二、三或更多皮質類固醇組合。在較佳實施例中，四取代嘧啶基嘧啶、皮質類固醇、或者這兩者，係經過美國食品及藥物檢驗局 (United States Food and Drub Administration ， USFDA)核准用於人體者。對本發明之方法及組成物有用的四取代。密σ定基°密σ定之範例包含，如，2，6 -二取代4，8 -二苄基胺基嘧啶基 [5, 4-d ] 嘧啶。特別有用的四取代嘧啶基嘧啶包含雙嘧咬氨醇（dipyridamole ，亦稱為 2，6-bis(diethanolamino)-4，8- dipiperidinopyrimido(5,4-d)pyrimidine)、莫皮代莫 (mopidamole)、雙 °密°定氣醇單醋酸（dipyridamole 111〇11〇3〇6七3七6)、03026 (2，6-二-(2，2-二曱基-1，3-二氧戊環-4 -曱基）-曱氧基-4, 8 -二-哌啶基嘧啶基嘧啶 (2，6-di-(2, 2-dimethy卜1，3-dioxolan-4-yl)-methoxy-4 ，8-di- piperidinopyrimidopyrimidine)) 、NU3059 (2，6 -二-(2，3 -二甲氧基丙氧基）-4，8 -二-哌。定基。密。定基 σ密u定

1084-5240-PF(N).ptd 第10頁 1247605 五、發明說明（7) (2, 6-bis-(2, 3-dimethyoxypropoxy)-4, 8-di-piperidino pyrimido-pyrimidine)、NU3060 (2, 6-雙[N，N—二（2-甲氧基）乙基]-4, 6 -二-哌啶基嘧啶基嘧啶 (2, 6_bis[N，N-di(2-methoxy)ethyl ] -4, 6-di-piperidinopyrimidopyrimidine)或NU3076 (2，6 -雙（二乙醇氨基）-4，8-二-4-甲氧基苯氨σ密σ定基。密。定 (2, 6-bis(diethanolamino)-4, 8-di-4-methoxybenzylaiiii no- pyrimidopyrimidine) 〇本發明在此之描述係以皮質類固醇氟皮質醇 (fludrocortisone ，亦稱為9-alpha-fluoro-11-beta, 17-alpha，21-trihydroxy-4-pregnene-3, 20-dione acetate)及脫氫皮醇（prednisolone，亦稱為 1-dehydrocortisol ; 1-dehydrohydrocortisone; 1，4-pregnadiene-1 lbeta，17alpha， 2htrio；l-3,20-dione;w&iibeta，17alpha， 21-trihydroxy-1，4 — pregnadiene — 3, 20-dione)作為範例’然而熟習此領域者應了解，這些皮質類固醇之結構性及功月b性相似物亦可與四取代喂σ定基嘴σ定配合使用於本發明之方法及組成物中。其它有用的皮質類固醇可依據相似結構特徵及活性機制而在皮質類固醇家族中被鑑定出來。四取代嘴咬基嘧啶及皮質類固醇可以在同一藥劑配方或不同的藥劑配方中使用。藥劑組之藥劑組成物或成份可以經由相同或不同途徑使用，包含口服、經由直腸、靜脈内肌肉内皮下、關節内、吸入、局部，或穿越皮膚、

1247605 五、發明說明（8) 陰道、及眼部使用。四取代嘧啶基嘧啶及皮質類固醇之劑量可以分別決定；然而，四取代嘧啶基嘧啶一般人體用量為每天約 0.5-100 mg、18 - 600 mg或50-400 mg。皮質類固醇之典型用量為每天 0.1 - 1500 mg、0.5-30 mg 或 0.5-10 mg。低劑量皮質類固醇（如每天1 0 mg或較少的脫氫皮醇 (prednisolone)，或其等效者）是較佳的。四取代,σ定基嘧啶及皮質類固醇的每天總劑量可以分為一、二、三、四或更多次的劑量。四取代嘧啶基嘧啶及皮質類固醇並不需要以每天相同次數的劑量使用。另外，四取代嘧咬基嘧啶及/或皮質類固醇並不需要每天使用，亦不需要經由相同途徑使用。例如，四取代°密17定基，咬可以每兩天經由皮下注射使用，皮質類固醇則每天局部使用兩次。如此，經由不同的組成、藥劑配方、藥劑組及套組之製備，其依據所需之治療方法而具有適當的形式及劑量。使用本發明之方法及組成物所治療的疾病或失調係免疫炎症失調，包含，例如，類風溼性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、中風引起之腦細胞死亡、關節僵直性脊椎炎、纖維肌痛、氣喘、多重硬化、第一型糖尿病、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、系統性硬化、發炎性皮膚炎或Sojgren氏症。本發明亦提供一種鑑定方法，用來鑑定對於治療患有一免疫炎症失調之患者有用的化合物組合，該方法包含下列步驟：使免疫細胞在體外（m wiro )與下列物質接觸：

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五、發明說明（9) (i) 一免疫調節化合物，係擇自具有化學式（1)之四嘴σ定基’咬所組成之族群或一皮質類固醇；及（丨丨）代選化合物’並確認與下例細胞相較，其免疫反應θ 候整’（a )只和免疫調節化合物接觸但沒有和候選u化^合破調觸之免疫細胞，及（b)與候選化合物接觸但沒有和^ 7接節化合物接觸之免疫細胞。一候選細胞與一免疫綱^文調物組合時，若對免疫反應有大於控制組的改變，則合具有治療免疫炎症失調患者之潛力的化合物。、马一個對本發明有用的化合物包含本文所描述者之任+ 學上可接受之形式，包括它們的例如非鏡像異構物可樂劑 (diastereomers)及鏡像異構物（enanti〇mers)等異鹽類、溶劑及多晶形（p〇lymorphs)，以及本文描述攝體、物的消旋混合物。 ’ < 彳匕合「雜環」指任何環狀分子，其中一或多個環結係碳原子以外的原子。較佳之雜環具有一或二個環姓子構。較佳之雜原子為N、〇及S。雜環之每個環狀結° 至10個原子，較佳者為4-8個原子，更佳者為5 —7個#原、有3 只要其中一個環狀結構有一個雜原子，每個環狀姓槿。定要具有雜原子。較佳之雜環為，例如，万、内酿、°胺構不一 (beta-lactams)、呋喃（furans)、四氫咲喃 (tetrahydrofurans)、吡咯（pyrr〇ies)、吡咯啶 (pyrrolidines)、噻吩（thiophenes)、四氫噻二 (tetrahydrothaphenes)、卩f 唑（oxaz〇les) 唑烷.

UnudazoHcHne)、吲哚（indole)、鳥糞鹹（guanin^= 口

1084-5240-PF(N).ptd 第13頁 1247605 五、發明說明（10) 噻卩井（phenothiazi ne) ° 「治療」指使用或處方一藥劑組成物以治療或預防一炎症疾病。「患者」指任何動物（如人類）。「免疫炎症失調」含蓋個種不同的情況，包含自體免疫疾病。免疫炎症失調會經由發炎而導致健康組織的毀壞。免疫炎症失調的例子包含：類風溼性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、中風引起之腦細胞死亡、關節僵直性脊椎炎、纖維肌痛、氣喘、多重硬化、第一型糖尿病、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、系統性硬化、發炎性皮膚炎、重症肌無力（myasthenia gravis)或So jgren氏症。皮質類固醇」指任何天然產生或合成之類固醇荷爾蒙’其可以是衍生自膽固醇且具有氫化環戊烷多氫菲 (hydrogenated cyclopentanoperhydrophenanthrene)環狀結構。天然產生之皮質類固醇一般是由腎上腺皮層產生的。合成皮質類固醇可能是函化物。活性上需要的功能基團包括在Δ4具有雙鍵、一C3酮及一 C20酮。皮質類固醇可月b具有葡萄糖腎上腺皮質類固醇（giuc〇c〇rtic〇id)及或礦物月上腺皮質類固醇（mineral〇c〇rtic〇id)活性。在較佳貝；^例中’皮質類固醇係氟氫可體松（f 1 u d r 〇 c 〇 r t i s ο n e ) 或脫氫皮醇（prednisol〇ne)。皮貝類固醇的範例包含：阿爾孕酬](a 1 g e s t 〇 n e )、 α 氣化脫氫皮醇（6-alpha-fluoroprednisolone)、6- a-

1084-5240-PF(N).ptd 第14頁 1247605 五、發明說明（11) 甲基脫氫皮醇（6 - alpha - methylprednisolone)、6_ α -曱基脫氫皮醇21-醋酸（6-alpha-methylprednisolone 21-acetate)、6-α -甲基脫氫皮醇21-半琥珀酸酯鈉鹽 (6-alpha-methylprednisolone 21-hemisuccinate sodium salt)、6- α， 9 - α -二氟脫氫皮醇 17 - 丁酸 (6-alpha, 9-alpha-difluoroprednisolone 21-acetate 17-butyrate)、安希納扶（音譯amcinafal)、倍氯美松 (bee 1 ome tha sone )、二丙酸倍氣美松（beclomethasone dipropionate)、單水二丙酸倍氣美松（beclomethasone dipropionate monohydrate )、6-冷-經基可體松 (6-beta-hydroxycortisol)、倍它美松 (betamethasone )、倍它美松-17 -戊酸酯 (betamethasone - 17-valerate)、布地奈得 (budesonide)、氣倍他索（clobetasol)、丙酸氣倍他松 (clobetasol propionate)、氣倍他松（clobetasone)、氣可體隆（clocortolone)、可體隆丙酮酸（clocortolone pivalate)、可體松（cortisone)、可體松醋酸（cortisone acetate)、可體道辛（cortodoxone)、地夫可特 (deflazacort) 、 21-去氧皮質固醇（21-deoxycortisol)、地普登（deprodone)、地辛諾隆（descinolone)、地索寧 (desonide)、地索米松（desoximethasone)、地塞米松 (dexame thasone )、地塞米松-21-醋酸 (dexamethasone-2 1- acetate)、二氯利松 (dichlorisone)、二氟來松（diflorasone)、二酉酱酉踅二氣

1084-5240-PF(N).ptd 第15頁 1247605 五、發明說明（12) 來松（diflorasone diacetate)、二氟可體隆 (diflucortolone)、道希倍他索（doxibetasol)、9 -氣卓可體松（9 - fludrocortisone)、氣米松（flumethasone)、米松丙酮酸（flumethasone pivalate)、氟莫西尼 (flumoxonide)、氟尼縮松（flunisolide)、氟西奈德 (fluocinonide)、氟西奈得丙酮（fluocinolone acetonide)、9-氟可體松（9-fluorocortisone)、氟經基雄稀二酮（fluorohydroxyandrostenedione)、氟甲松龍 (fluorometholone)、醋酸氟曱松龍（fluorometholone acetate)、氟曱睪酮（fluoxymesterone)、氟普地丁 (flupredidene)、氟去氫皮質醇（fluprednisolone)、氟氫縮松（flurandrenolide)、福莫可體（formocortal)、哈西奈德（halcinonide)、iS 米松（halometasone)、_ 普東 (ha 1 opredone)、海卡諾西（hyrcanoside)、氫化可體松 (hydrocortisone)、氮4匕可體松酉酱 S曼鹽（hydrocortisone acetate)、氫化可體松赂酸鹽（hydrocortisone butyrate)、氫化可體松賽皮諾特（hydrocortisone cypionate)、氫化可體松碟酸納鹽（hydrocortisone sodium phosphate)、氫化可體松號珀酸納鹽 (hydrocortisone sodium succinate)、氫化可體松前丁酸（hydrocortisone probutate)、氫化可體松戊酸 (hydrocortisone valerate) 、 6-經地塞米松 (6-hydroxydexamethasone)、異氟普東 (isoflupredone)、醋酸異服普東（isoflupredone

1084-5240-PF(N).ptd 第16頁 1247605 五、發明說明（13) acetate)、異普尼丁（isoprednidene)、美可利松 (meclorisone)、甲基脫氫皮醇（methylprednisolone)、甲基脫氫皮醇醋酸（methylprednisolone acetate)、曱基脫氫皮醇琥珀酸納（methylprednisolone sodium succinate)、對米松（paramethasone)、對米松 S酱西曼 (paramethasone acetate)、脫氫皮醇（prednisolone)、脫氫皮醇醋酸（prednisolone acetate)、脫氫皮醇間硫苯 g茭（prednisolone metasulphobenzoate)、脫氫皮醇石舞酸納鹽（prednisolone sodium phosphate)、脫氫皮醇三丁酸（prednisolone tebutate)、脫氫皮醇-21-半琥珀酸自由酸（prednisolone-21-hemisuccinate free acid)、脫氫皮醇-21-醋酸（prednisolone-21-acetate)、脫氫皮醇 -21 ( /3 -D-尿甘酸） (prednisolone - 21 (beta-D-glucuronide))、脫氫可體松 (prednisone)、普尼縮丁（prednylidene)、前西諾尼 (procinonide)、草隆尼（tralonide)、氟羥脫皮醇 (triamcinolone)、氟經脫皮醇醋酸 S旨（triamcinolone acetonide)、II經脫皮醇醋酸S旨棕櫚酸（triamcinolone acetonide 21-palmitate)、氟經脫皮醇二醋酸 (triamcinolone diacetate)、氣經脫皮酉享六酉替酉曼醋 (triamcinolone hexacetonide)或渥曼青徽素 (wortmannin)。較佳地是，皮質類固醇為氟皮質醇 (fludrocortsone)或脫氫皮醇（prednisolone)。「足夠量」指一化合物在本發明之組成中，治療或預

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五、發明說明（14) T^疫火症疾病的需要量。用在本發明中以治療一源自途i , S ί 症狀的活性化合物，其有效劑量依據使用 . 心令、體重及一般健康狀況而有所變動。痞 :2或被醫將決定適當的用量及方法。此用量即稱為活俨内寸火=匕激素之用量」指組成物的用量’具有降低身：以：二Ϊ :田胞激素之存在量或含4，其使用在-患者於1 :〜療一免疫炎症失調，此免疫炎症失調係由 ;則火；正^ L教素生產過量或失控而引起或惡化的。接下來的詳細說明及申請專利範圍將使本發明之其它特徵及優點更加清楚。實施方式 /我們發現’四取代嘧啶基嘧啶與一皮質類固醇之組合對受刺激之白血球中TNF α具有抑制活性。二吡啶胺醇 (Dipyridamole)與氣氫可體辛（fiudrocortix〇ne)，及二口比 °疋 fe 醇（dipyridamole)與脫氫皮醇（prednisolone)之組合則特別有效。因此，由一四取代嘧啶基嘧啶與一皮質類固醇所形成之組合對免疫炎症失調之治療是有用的。雙嘴σ定氨醇（Dipyridamole) 雙,σ定氨醇（dipyridamole ; 2, 6-bis(diethanolamino)-4, 8- dipiperidinopyrimido(5, 4-d)pyrimidine)係一四取代續啶基嘧啶，被用作血小版抑制劑’意即’用於在心臟瓣膜

l〇84-5240-PF(N).ptd 第18頁 1247605 五、發明說明（15) 手術後避免血塊的形成，及降低凝血失調相關之垂死率，包含心肌衰竭及腦衰竭梗塞。一般來說，使用約75 -20 0 mg b. i . d. )、（t.i.d·或 q.i.d.之 dipyridamole，可以單獨使用或與阿斯匹靈組合，即可達到抗凝結治療（預防性或治療性的）之功效。四取代口密口定基口密 ^(tetra-substituted pyrimidopyrimidine) 四取代嘴淀基。密。定（tetra-substituted p y r i m i d 〇 p y r i m i d i n e )為結構相似物，可以取代本發明之方法及組成中的雙喊σ定氨醇（d i p y r i damo 1 e )。四取代，咬基嘧啶具有下列的一般結構：

z/(Ri)P

其中每個Z及每個Z ’個別獨立為，N、0、C、〇、 w卜或，士'， —s —— _{CWii-7-P —— 當Z或Z，為0或6 時，p二1;當Z或Z’為N，l ，或

1084-5240-PF(N).ptd 第19頁 1247605 五、發明說明（16) 〇 _p1 ~〇 >、時，p = 2 ;且當Z或Z’為c時，p = 3。每個心分別獨立為X、OH、N-烷基、具有1至2〇個碳原子之分支或不分支烷基團、一雜環。或者，當p>;[，當兩個心具有相同Z或Z’原子之基團時，共同組合成- (cY2)k_，其中 k為係4-6(包含4及6)之整數，每個X各獨立為γ、cy3、 C(CY3)3、CY2CY3 '(CY2UY 或CnY^ ，其中η二 3 —7。3且每一Υ各獨立為：H、F、C1、Br或I。特別有用的四取代嘧啶基嘧啶係，Ri為一取代或無取代呋喃（furan)、嘌呤（purine)或嘧啶（Pyrimidine)、 (CH2CH2OY)、（CH2CH(0H)CH20Y)、（HCH2CH(OH)CX3)、（（CH2) OY)(其中 n = 2 - 5)、

Y~0^(ch2)i-5^

或 Y 其它四取代嘧啶基嘧啶中，每個Z係N，且其二個相關心基團之組合為-(CH2 )5 -，且每個Z ’係N，其每個相關&基團為 -CH2CH20H。四取代嘧啶基嘧啶之範例為2，6 -二取代4，8 -二苄基胺基°密σ定基[5，4 - d ]喊咬，其包含，例如：莫平胺醇 (mopidamole)、雙。密淀氨醇單醋酸（dipyridamole monoacetate ) 、NU 3026 (2,6-di-(2, 2-dimethyl-l, 3~dioxolan-4-y 1 )-methoxy-4, 8-di-piperidinopyrimidopyrimidine) 、NU3059 (2， 6-bis-(2， 3-dimethy〇xypropoxy)-4， 8-di-

1084-5240-PF(N).ptd 第20頁 1247605 五、發明說明（Π) piperidinopyrimidopyrimidine ) ' NU30 60 (2, 6-bis[N，N-di(2-methoxy)ethyl ]-4, 6-di-piperidino pyrimido- pyrimidine)及NU3076 (2，6-bis(diethanolamino)-4，8-di-4- methoxybenzylaminopyrimidopyrimidine)(參見如

Curtin et al.) >(Br. J. Cancer 80:1738-1746) ^ (1999) ° 治療依合進行之門診可以密療程視年紀及應。另具有遺防性治組各別控合物可息時段免任何一酉己方據本發，且可部門或切觀察下列因狀況、外，— 傳傾向療，以合中的制。例以每天而斷斷未知的中，以明之組合以提供在醫院進行、冶療效果素而定：患者疾病具有較高或之前曾抑制或延每—個化如，— 經由肌肉續續地進則作用下同時使用治療可以家裡、醫。通常治且做出需欲治療之的階段及患上免疫患過免疫後一發炎合物使用化合物可以内注射一行，如此復元。這這些化合單獨進師的辦療開始要的調免疫失種類以炎症失炎症失反應。的劑量每天口次。組使得患些化合物。行或與其它治療配公室、診所、醫院於醫院，如此醫師 iE•。此組合治療的調的種類、患者之 & 4者對治療之反調風險者（例如，调者）可以接受預、頻率和途徑可以服二次，而另一化合、冶療可以包括休者的身體得以在避物亦可被配方在同

1247605 -_ 五、發明說明（18) 藥劑組此段，以合物共可以是組成物服、腸子、陰此，此丸、藥糊狀物灌腸劑可以依 The Sc (ed. A Wilkin Techno Boy 1 an York ) 依之後任屬於後在長期成物之配方組合中的每個化合物之使用可以是經由任何適當手達到化θ物的一個濃度，此濃度之化合物與另一化同作用時能對標的部位達到消炎的功效。此化合物包含在任何適當份量之任何適合載體，且通常&總的1 - 9 5 %重量百分比。此組成物可提供可適於口胃外（如靜脈内、肌肉内）、經由直腸、皮下、鼻道、吸入、皮膚（貼片）或眼部使用之劑量形式。因組成物可以是下列形式，例如：藥片、膠囊、藥粉、顆粒、懸浮物、乳劑、溶液、膠（包括水膠）、、軟膏、乳霜 '藥膏、浸液、滲透性傳輪、栓劑、、注射劑、植入物、喷劑或氣霧劑。此藥劑組成物據慣用之藥劑實務而配方（參見如，Rem i ng ton : ience and Practice of Pharmacy (20 th ed.))、 .R. Gennaro) 、（Lippincott Williams & s) ^ (2000 ^Encyclopedia of Pharmaceutical logy) 、（eds· J. Swarbrick and J· C· )、（ 1 988 - 1 999 )、（Marcel Dekker)、（New 據本發明之藥劑組成物可以配方成，在使用當時或何預定時間點上或時段内能隨即釋放活性化合物。者的組成物通當稱為控制釋放配方，其包含（丨）可時段内於體内產生一相去拉〜&一二仏从鄗方· 伯田穩定濃度之藥物的配万，

1084-5240-PF(N).ptd 1247605 五、發明說明（19) (i i )在一預定間歇時段後，在長期時段内於體内產生一相當穩定濃度之藥物的配方；（i i i )在一預定時段内提供藥物活性之配方，其經由在體内維持一相對穩定之有效藥物量，且此藥物量具有最低之血液活性藥物成份含量波動 (sawtooth kinetic pattern)所引起之負面副作用；（iv) 使藥物活性局部化之配方，其經由如，將一控制釋放組成物置放於疾病組織或器官中或附近而達成；及（v)將藥物導向標的之配方，其係使用載體或化學衍生物以傳送藥物至一特定標的細胞種類。當化合物單獨或在組成物狀態下具有下列特性時，特別適合以控制釋放配方之方式使用：（i)狹窄的療效指數 (narrow therapeutic index)，意即化合物足以造成不良副作用或毒性反應之金含量濃度與產生療效之血含量濃度之間的差距很小；一般來說，療效指數，T I，係定義為致死劑量中位數（LD50)對療效劑量中位數（ED5〇)之比數）；或（1 1 i )非常短的生物性半衰期，因此一天當中需要高頻率給藥，將血液含量維持在有效濃度者。許多方式可以用來達到化合物之控制釋放，其中此化 :物釋放的速度比它被代謝掉的速度更快。在一個例子 3 ’控制釋放係經由選擇數種適當的配方參數及成份而達 a ♦ 如數種控制釋放組成物及塗層。因此，藥劑係與 ^ , , ^ v成一樂劑組成物，其在使用時在控制下釋放此藥劑。例子办人σσ ,,,,^ 匕έ早顆或一組藥片或膠囊組成物、油性溶液、懸浮劑、荀亦彳 ^ 礼劑、微膠囊、微球體、微粒子、貼

第23頁 1247605 五、發明說明（20) 片及微脂體。口服用之固體劑量形式用於口服之配方包括含有活性成份與非毒性藥劑上可接受賦形劑之藥片。上述賦形劑可以是，例如：惰性稀釋劑或填充劑（如，蔗糖、山梨醇（S〇rbit〇1)、糖、甘露蜜醇（mannitol)、微晶纖維素（microcrystalline cel lulose)、澱粉，包含馬鈐薯殿粉、碳酸妈、氣化鈉、乳糖、填酸^弓、硫酸約或碟酸納）’顆粒化劑及分解劑 (如，纖維素衍生物，包含微晶纖維素、澱粉’包含馬鈐薯殿粉、跨卡美素鈉（croscarme 1 lose sodium)、海藻酸酯（alginates)或海藻酸（al gin ic acid);黏著劑（如，蔗糖、葡萄糖、山梨醇、相思（a c a c i a )、海藻酸（a 1 g i n i c a c i d)、海蕩酸納（s o d i u m a 1 g i n a t e )、明膠 '殿粉、明膠化殿粉、微晶纖維素、鎮石夕酸紹（m a g n e s i u m a 1 u m i n u m silicate)、魏基甲基纖維素化鈉 (carboxymethylcellulose sodium)、曱基纖維素 (methylcellulose)、經丙基曱基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose)、乙基纖維素（ethylcellulose)、聚乙烯基吡咯啶酮（P〇l yviny lpyrrol idone)或聚乙烯乙二醇 (ρ ο 1 y e t h y 1 e n e g 1 y c ο 1 );及潤滑劑、滑劑和抗黏劑（如，硬脂酸化鎮、硬脂酸化鋅、硬脂酸、二氧化碎、氫化植物油或滑石。其它藥劑學上可接受之賦形劑可以是色素、調味劑、塑化劑、濕潤劑、緩衝劑及其類似物。

1084-5240-PF(N).ptd 第24頁 1247605 五、發明說明（21) 藥片可以沒=覆或以已知技術加以包覆，可包覆以延遲在腸月道中的分解芬^1Λ_ 、择他u Μ α ,效而收，而提供較長的作用期。包覆物可以凋整而以一預宗描々碰，、用 (例如，以達到-控制釋放配方），：方活性藥劑成份為在經過胃部之後才釋放活性筚劑1 ，可以包覆物調整可以是-糖類包覆、她㈣寻胰包覆（如，以羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基經乙基纖維素、經丙基纖維素、幾基曱基纖維素、丙稀酸共聚物、聚乙稀乙二醇及/或聚乙烯基吡咯啶酮或為基礎者），或一腸内包覆（如，以曱基丙烯酸共聚物、纖維素醋酸苯二甲酸（cellul〇se acetate phthal ate)、羥丙基甲基纖維素苯二曱酸、羥丙基甲基纖維素醋酸琥拍酸、聚乙烯醋酸苯二曱酸、蟲膠及/或乙烯纖維素）。另外，亦可使用時間延遲材質如，甘油基單硬脂酸或甘油基二硬脂酸。固體藥片組成物可包含一適合保護此組成物避免不必要的化學變化（如，釋放活性藥劑成份前之化學分解）的包覆。此包覆可以經由如前文提及之Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中的類似方法使用在固體劑量形式上。兩個藥物可以在藥片中混合，或者可以是分開的。在一範例中，第一藥物係包含在藥片内，第二藥物則在外面，因此第二藥物在第一藥物被釋放之前已經部份被釋放。口服配方亦可以是嚼片或硬質明膠膠囊，其中活性成

1084-5240-PF(N).ptd 第25頁 1247605 五、發明說明（22) 份與一惰性固體稀釋劑（如，馬鈴薯澱分、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土），或是軟質明膠膠囊，其中活性成份係與水或一油性材質混合，例如，花生油、液化石蠟或橄欖油。粉末及顆粒可以使用上述藥片及膠囊之成份，以一般方式製備’利用，如，一混合機、一液體基座儀器或喷霧乾燥裝置。控制釋放口服形式控制釋放口服組成物可以是，例如，經由控制活性藥物成份之溶解及/或渗透而控制活性藥物的釋放。溶解或滲透控制釋放可以經由適當之藥片、膠囊、藥丸或顆粒包覆化合物配方’或經由將化合物包含在一適當基質中而達成。一控制釋放包覆可包含一或多個前文提及之包覆材質及/或，例如，蟲膠、蜂堪、糖堪、海狸皮蠟、棕櫚蠟、硬脂酸醇（s t e a r y 1 a 1 c 〇 h ο 1 )、甘油基硬脂酸、甘油基二硬脂酸、甘油基棕櫚硬脂酸、乙基纖維素、丙稀酸樹脂、d 1 -聚乳酸（d 1 - ρ ο 1 y 1 a c t i c a c i d )，纖維素醋酸丁酸、氣化聚乙烯（polyvinyl chloride)、聚乙烯醋酸、乙稀〇比σ各酮（vinyl pyrrolidone)、聚乙稀、聚甲基丙稀酸、甲基曱基丙稀酸（methylmethacrylate)、2-經甲基丙稀酸（2-hydroxymethacrylate)、甲基丙烯酸水膠 (methacrylate hydrogels)、1，3 丁基甘油、乙稀甘油曱基丙烯酸及/或聚乙烯甘油。在一控制釋放基質配方中，基質材料亦可包含，例如，水合曱基纖維素、海狸蠟及硬

1084-5240-PF(N).ptd 第26頁 1247605 五、發明說明（23) 脂酸醇（stearyl alcohol)、carbopol 934、石夕氧烧、甘油基三硬脂酸、甲基丙烯酸-甲基甲基丙烯酸（methyl acrylate- methyl methacrylate)、氣化聚乙稀、聚乙稀及/ 或化氟碳氟化合物（halogenated fluorocarbon)。包含一或多個申請專利範圍之組合之化合物的控制釋放組成物亦可為具浮力之藥片或膠囊（意即，一藥片或膠囊，其在口服後一段時間内，飄浮在胃之内容物之上）。上述化合物之具浮力藥片配方可以經由，將一藥物及賦形劑與2 0 - 7 5 % w / w氫膠（h y d r 〇 c ο 1 1 〇 i d s )之混合物顆粒化而製備，氫膠可以是如羥乙基纖維素、羥丙烷基纖維素或丙烷基曱基纖維素。所得之顆粒可以壓製成藥片。在與^ 液接觸時，此藥片在其表面形成一基實質上防水的膠冑# 障。此膠質屏障使幫助使藥片的密度低於1，因而允許\藥片浮在胃液上。口月艮液適合經由加水而形成液體懸浮劑之藥粉、可分$ 或顆粒是很方便的口服藥劑形式。懸浮液配方提供成份與分散劑或溼潤劑、懸浮劑、及一或多個保存劑< % 合。適合之分散劑或渔潤劑有，例如，天然鱗脂酸 (p h 〇 s p h a t i d e s，如卵填脂或乙稀氧化物與一脂肪酸之扩合反應產物、一長鏈脂肪族醇或脂肪酸之部份衍生物丨& 一hexitol或一hexitol anhydride(士口聚氧乙稀石更月旨酉曼 (polyoxyethylene stearate)、聚氧乙稀山梨醇單油

1247605 五、發明說明（24) (polyoxyethylene sorbitol monooleate)、聚氧乙稀山梨糖醇酐單油酸（polyoxyethylene sorbitan m ο η ο ο 1 e a t e )及其類似物）。適當之懸浮劑有，例如，魏基甲基纖維素化鈉（sodium carboxymethylcellulose) ' 甲基纖維素、藻膠酸納（s 〇 d i u m a 1 g i n a t e )及其類似物。腸胃外組成物此藥劑組成物亦可以腸胃外方式使用，經由注射、吸入或植入（靜脈内、肌肉内、皮下或類似方法）劑量形式、配方，或經由適當傳送元件或具有慣用的、無毒性之藥學上可接受載體及佐藥的植入物。熟習藥劑配方領域者對此類組成物之配方及製備方法應相當了解。配方可以在如同前文所提及之Remington: The Science and Practice of Pharmacy中找到〇用於腸胃外之組成物可以單位劑量形式提供（如，單次劑量安瓶），或含有數個劑是之容器，其中可加入適當的防腐劑（參見下文）。此組成物可以是溶液、懸浮液、乳劑、吸入裝置或植入用的傳送元件，或者，它可以是乾燥粉末’在使用前加入水或其它適合載體以還原。除了活性藥物之外，此組成物可包含適當腸胃外可接受的載體及/或賦形劑。活性藥物可以併入微球體、微膠囊、超微粒、微脂粒或控制釋放用之類似物。另外此組成物可包含懸浮劑、可溶化劑、穩定劑、pH-調整劑及/或分散劑。如前文所指出的，依據本發明之藥劑組成物可以是適

1084-5240-PF(N).ptd 第28頁 1247605 五、發明說明（25) 合無菌注射的形式。為了準備此類組成物，將適當之活性藥物溶解或使之懸浮在一腸胃外使用可接受之液^載體。可使用之可接受載體及溶劑中包含了水，加入適;^份量鹽酸、氫氧化納或適當緩衝液以調整至適合pH值的二:广二丁二醇（1，3-butanediol ) ’林格氏溶液及等渗壓氣化納容液。此液態配方亦可包有一或多個防腐劑（如，甲臭 ^ 基或η-丙基p -羥基苯酸鹽）。若其中一個化合铷〇或輕微溶於水，可加入一分解強化劑或溶解劑，者〉容南丨可以包含1 0-60% w/w之丙烯甘油或類似物。 ^ 腸胃外之控制釋放組成物腸胃外之控制釋方可以是水性懸浮、微球體、後膠囊、磁性微球體、油性溶液、油性懸浮或乳劑的形^ :〆者，活性藥物可以被併入生物上可相容之載體、微脂粒3 超微粒子、植入物或吸入元件中。用於製備微球體及/或微膠囊之材質有，例如，可生物分解/可生物腐蝕之聚合物如聚促乳激素 (polygalactin)、聚_(異丁基氰基丙烯酸 (P〇ly_(isobutyl cyanoacrylate)、聚（2-羥乙基-L〜楚胺酸醯胺（poly (2-hydroxy ethyl-L-glutamnine)及聚（乳酸 (ρ ο 1 y ( 1 a c t i c a ’c i d)。當製備一腸胃外控制釋放配方時，可月b有用的生物性相谷承載體有碳水化合物（如葡萄聚糖 (dextrans))，蛋白質（如血清蛋白（albumin))，脂蛋白或抗體。用於植入物中的材質可以是不能生物分解者（例

1247605 五、發明說明（26) 如，聚二甲基矽氧烷）可生物分解者（如，聚己内酿 (poly(caprolactone)、聚乳酸、聚乙醇酸或聚正s旨 (poly(〇rtho esters)) 〇直腸用組成物用於直腸時’組成物之適合形式包含检劑（乳劑或^系浮類形）及直腸明膠膠囊（溶液或懸浮液）。在一典型栓劑配方中，活性藥物與一適當之藥劑上可接受栓劑基質如可可油、酯化脂肪酸、甘油化明膠及數種水溶或不溶於水之基質如聚乙烯甘油及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯 (polyoxyethylene sorb i tan fatty acid esters) 〇數種添加物、強化劑或介面活性劑可以被包含。吸入用組成物以吸入法使用時，典型藥劑形式包含喷鼻劑及喷霧劑。在一典型喷鼻劑中，活性成份係溶於或分散於一適當載體中。藥劑學上可接受載體及賦形劑（以及此組成物所含之其它藥劑上可接受材質如稀釋劑、強化劑、芳香劑及防腐劑）係依據熟習藥物配方技藝者了解的慣用藥劑實務而選擇。穿入性及局部之組成物本藥物組成物亦可以局部使用於皮膚以使其穿入性吸收，其劑量形式或配方包含慣用非毒性藥學上可接受之載

1084-5240-PF(N).ptd 苐30頁 1247605 五、發明說明（27) 體及賦形劑’包含微球體與微脂體。此類配方包含乳霜、油膏、塗劑、擦劑、膠、水膠、溶液、懸浮液、貼片、喷劑、膏劑、膏藥及其它類似穿透皮膚之乾性傳送系統。藥學上可接受之載體及賦形劑可包含乳化劑、抗氧化劑、緩衝劑、防腐劑、濕潤劑、穿透強化劑、螯合劑、膠化齊彳、油膏基質、芳香劑及護膚劑。乳化劑之範例有天然樹膠（如，阿拉伯樹膠或特拉加康斯樹膠（gum t ragacanth))及天然磷脂酸 (phosp ha tides)(如，大豆卵磷脂及山梨糖醇酐單油酸脂衍生物）。抗毒性的範例有丁基羥笨曱醚（bu t y 1 a t e d hydroxy an i so 1 e，BHA)、抗壞血酸及其衍生物、維生素g 及其衍生物、丁基經苯甲醚及半胱胺酸。防腐劑之範例有對笨曱酸（parabens)，如甲基或丙基p一羥基苯甲酸，及 benza 1 kon i urn chloride 。濕、〉、閏齊J之範作j有甘 >、由、丙烯乙二醇（propylene glycol)、山梨糖醇（sorbitol)及尿素。穿透強化劑之範例有丙烯甘油、DMS0、三乙醇胺 (triethanolamine) 、N，N-二乙基乙酉盘月安 (N，N-dimethylacetamide)、N，N -二乙基曱醯胺 (N，N-dimethylformamide)、2 - D比略酮（2-pyrrolidone)及其衍生物、四氫σ南甲醇（tetrahydrofurfuryl alcohol)及 ΑΖ0ΝΕΤΜ。螯合劑之範例有sodium EDTA、檸檬酸及磷酸。膠化劑之範例有CARB0P0LTM、纖維衍生物、膠狀黏土、海藻酸酯、明膠及聚乙烯基吡咯酮 (polyvinylpyrrolidone)。油膏基質之範例有蜂纖、石

1084-5240-PF(N).ptd 第31頁 1247605 五、發明說明（28) 蠟、c e t y 1 p a 1 m i t a t e、植物油、脂肪酸之山梨糖醇酐酯 (Span)、聚乙烯甘油、及脂肪酸之山梨糖酵酐酯與氧化乙烯之縮合產物（如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸脂 (polyoxyethylene sorbi tan monooleate，TWEENTM)) 〇前文所述用於局部皮膚之藥劑組成物亦可配合用於需治療之身體部位上或其附近之局部治療。此沮成物可以適用於直接使用或引入身體上相關開口（如直腸、尿道、陰道或口腔）。此組成物可經由特殊藥物傳送裝置之手段使用，如敷藥或者膏藥、藥墊、…海綿、繃帶或適當彈性材質之其它形式。控制釋放穿入性及局部使用之組成物有數種方式可提供藥物釋放及皮膚滲透速度的控制，包含：薄膜溫和系統（membrane-moderated systems)、膠黏性滲透控制系統、基質分散型系統及微貯存器系統。一控制釋放穿入性及/或局部使用之組成物可經由使用前文提及之方式的一個適當混合而取得。在一薄膜溫和系統中，活性藥物係存在於一貯存器，此貯存器係完全封於一個由藥物不能穿透之薄片（如一含金屬塑膠薄片）及一速度控制聚合琿膜（如微多孔或無孔之聚合薄膜，如乙烯—乙烯基醋酸共聚物）所形成之淺隔間中。活性化合物只經由此速度控制聚合薄膜釋放。在藥物貯存器中活性藥物成份可以是分散於一固體聚合基質中或懸浮於一黏稠液態基質如流質矽中。此聚合薄膜之外部表

1084-5240-PF(N).ptd 1247605 五、發明說明（29) 面上，有一膠黏性聚合物薄層，以使此皮膚穿透系統與皮膚表面達到緊密的接觸。此膠黏性聚合物較佳地是一不易引起過敏且適合所用活性藥物之聚合物。在一膠黏性滲透控制系統中，一活性藥物之貯存器係經由直接將此活性藥物分散於一膠黏性聚合物中，並將此含有活性藥物之膠黏劑喷在一平坦薄片上以形成一藥物貯存薄層，此薄片具有實質上防藥物滲透之含金屬塑膠材質襯底。一基質分散型系統之特徵為，活性藥物成份之貯存器係由下列方式形成的··將此活性藥物成份實質上均質分散於一親水或親油聚合物基其中，再將此含有藥物之聚合物鑄造成一具有一實質上定義良好之表面積及厚度之碟狀物。此膠黏聚合物係延伸於碟狀物周圍以形成一膠黏膠帶。在一微貯存器系統中，活性成份之貯存器係經由下使固體藥物懸浮於一水溶性聚合物之水性溶液中，接著將所得藥物懸浮物分散於一親油性聚合物中以形成複數個藥物貯存器之微小球體。劑量申請標的之化合物，其劑量分別依據數個因素而定，這些因素包含：使用方法、治療條件、症狀嚴重程度、是用於治療或預防此症狀、以及被治療者之年紀、體重及健康狀況◦另外，關於一特定患者之基因藥理學（基因型對

1084-5240-PF(N).ptd 第33頁 1247605 五、發明說明（30) 一治療之藥物動力、藥物機能或功效狀態的影響）資訊可能對使用劑量有所影響。如前文所述，本文所討論的化合物可以以藥片、膠囊或含藥糖漿口服使用，或以栓劑的形式經由直腸使用。腸胃外使用藥物可適當地進行，例如，以食鹽水形式或將此化合物併入微脂粒中。當化合物本身的溶解程度或分解程度不夠時，可使用一助溶劑如乙醇。接下來，為了便於解說，將描述雙嘧啶氨醇及氟皮質醇之使用劑量。使用途徑四取代嘧啶基嘧啶用於口服、肌肉内、皮下、局部、吸入、直腸、陰道及眼部時，其劑量一般是每曰約 0 . 5 - 8 0 0 m g，較佳地是每日約5 - 6 0 0 m g，更佳地是每日約 10-100 mg。其使用可以是每日一至四次，持續一天至一年，甚至可以持續使用終生。許多請況下將會被認定為長期使用。高達每日1 6 0 0 mg的劑量可能是必需的。四取代。密σ定基嘴σ定用於靜脈注射時，一般劑量為每日約 0.1-200 mg，較佳地是每天約0.5-150 mg，更佳地是每日約1 - 1 0 0 m g。每日可使用一至四次。系統性劑量會產生穩定的血液含量，其濃度較佳地是0 . 1 - 7. 0 v Μ，較佳地是0 . 5-5. 0 //Μ，更佳地是1.0-2.0/ζΜ。與四取代嘧啶基嘧啶配合使用之皮質類固醇的量一般是每天約0. 1 - 1 5 0 0 mg，較佳地是每天約0. 5-30 mg，更佳地是每天約0.5-10 mg。其使用可以是每日一至四次，持

1084-5240-PF(N).ptd 第34頁 1247605 五、發明說明（31) 續一天至一年，甚至可以持續使用終生。許多請況下將會被認定為長期使用。高達每曰3 0 0 0 mg的劑量可能是必需的。接下來之實施例將說明本發明，但是並不以任何方式限制本發明。實施例1 :成對化合物混合組合連續稀釋基質之製備 16 mg/ml 之雙嘧啶氨醇（dipyridamole)及 1.6 mg/ml 之氟皮質醇醋酸（fludrocortisone acetate)備用溶液 (Sigma-Aldrich， St· Louis， M0 ;產品序號分別是D9766 及卩6127)係在二甲基亞碾（(1111161:11718111{〇乂1(16，01^0)中製備。其主盤係如下製備：將25 // 1的濃備用溶液加到一事先加入75 // 1 of anhydrous DMS0之聚丙稀盤的3、9及 15 行（C 至N 排）。使用一TomTec Quadra Plus liquid handler，將25 β 1雙嘧啶氨醇備用溶液連續稀釋四次於鄰近行（4-7、10-13及16-19行）。第6行（8、14及20行）並沒有加入任何化合物並作為載體控制組。氟皮質醇醋酸主盤系如下製備：將25 // 1濃備用溶液加入適合之聚丙烯38 4孔盤之適當孔中（C排，3- 8〃行；C排，9-14行；c排，15-20 行Μ排，3-8行；I排’9—14行；1排，15 —2〇行）。這些主盤在事先皆已加入75 // 1之無水DMS0。使用T〇mTec Quadra Pius llquid handler，將此25^ 連續稀釋四次於鄰近排（D-G及J-M行）。第6行（H&N行）並沒有加入任何

1084- 5240-PF(N).ptd 第35頁 1247605 五、發明說明（32) 化合物並作為載體控制組。將主盤密封並儲存於—2 〇 °c至使用時。最終之雙嘧啶氨醇/氟皮質醇組合盤係如下製備：使用 TomTec Quadra Plus liquid handler，分別從雙口密氨醇及氟皮質醇主盤中取1//1至一稀釋盤中，此稀釋盤含有 100//1 培養基（RPMI; Gibco BRL，# 1 1 875-0 8 5 )、10% 胎牛血清（Gibco BRL，#25 1 40-0 9 7 )、2% 盤尼西林/鏈黴素（P e n i c i 1 1 i n / S t r e p t 〇 in y c i η，G i b c ο B R L， # 1 5 1 4 0 - 1 2 2 )。接著混合此稀釋盤孔中的溶液，並取i ^ 至最終分析盤中，此分析盤每個孔中已事先加入4〇 # 1 /之含有適合用於活化TNF α分泌之刺激物的RPM I培養基。實施例2 :以雙嘧啶氨醇及氟皮質醇之組合的tnF α抑制活性分析化合物稀釋基質係使用TNF a ELISA方法來分析。簡而言之’在一聚苯乙烯（polystyrene) 384 孔盤（NalgeNunc) 中，每一孔含有1 0 〇 // 1之釋稀人類白血球細胞之懸浮液，將這些人類白血球細胞以最終濃度為10 ng/ml之phorbol 12-myristate 13-acetate (Sigma)及750 ng///l ionomycin (Sigma)加以刺激，使其分泌TNF α。將不同濃度每種測試化合物在進行刺激加入。在3 7 含溼氣之培養箱中放置1 6 - 1 8小時後，將分析盤加以離心並將懸浮物取至一白色不透明聚苯乙烯384孔盤中（NalgeNunc， Maxisorb)，此3 84孔盤中塗佈有抗TNF抗體（PharMingen，

1084-5240-PF(N).ptd 第36頁 1247605 五、發明說明（33) # 1 863 1 D)。置放二小時後以含有0.1% Tween 20 (聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸）之磷酸緩衝食鹽常（PBS)清洗 (Tecan PowerWasher 384)並與另一個具生物素標誌、之抗 TNF抗體（PharMingen，18642D)抗體以及結合有鏈抗生物素（strepavidin)之horseradish peroxidase (HRP ， PharMi ngen， # 1 3 0 47E)放置另一個小時。之後以0. Γ/〇 Tween 20/PBS清洗，在每個孔中加入HRP基質（HRP substrate，其包含發光劑1 uminol、過氧化氫及一強化劑如對峨盼（口8^-：1〇(1〇口11611〇1))，以1^几八1181丫31 1 um i no me ter測量其發光強度。控制盤每個孔含有一最終濃度為l//g/ml之環孢子菌素A (cyclosporin A，

Sigma) 〇雙嘧啶氨醇及氟皮質醇一起可以抑制血液中受到 phorbol 12-myristate 13-acetate 及ionomycin 剌激而產生的的T N F α分泌。如表1及表2所示，雙。密σ定氨醇可以強化氟皮質醇的效力達60倍。濃度為947 ηΜ之氟皮質醇本身抑制3 9 %的T N F α分泌。而濃度為1 5 η Μ之氟i皮質醇，在加入1 2 4 η Μ雙嘧啶氨醇後即產生抑制3 9 % T N F α分泌的效果表1。在減少多於8 0 %之總用藥量（從9 4 7 η Μ減至1 6 3 η Μ )後仍維持相同的藥效。在2 // Μ雙嘧啶氨醇的存在下，只需 4 nM 皮質醇即可達到5 0%之TNF α抑制效果。單獨使用氟皮質醇時，且不超過會引起嚴重之礦物類固醇 (mineralocorticoid)引發副作用的濃度，這個程度的抑制效果是不可能達成的。雙嘧咬氨醇對氟皮質醇活性之強

l〇84-5240-PF(N).ptd 第 37 頁 1247605 五、發明說明（34) 化在第二次篩選中觀察到（表2)。再一次，一 4 9 5 ηΜ底劑量的雙嘧啶氨醇強化了氟皮質醇之效果高於1 3 5倍。特別地是，單獨使用氟皮質醇時，需要9 4 7 ηΜ才能達到降低 5 2% TNF α分泌的效果。結合7 ηΜ氟皮質醇及49 5 ηΜ雙。密啶氨醇可達到一相似的效果（降低49%)。另外，加入24 8 ηΜ雙嘧啶氨醇，則在使用59 ηΜ低濃度氟皮質醇就產生一超級高的T N F α分泌抑制效果。表1 氟皮質醇vs.雙嘧啶氨醇之初次篩選資料兩盤之平均結果 (%!NFg suppression from P/I-induced white blood cells)

Dipyridamole [μΜ] 51

a§sf!J030JpnK 7.927 1.982 0.495 0.124 0.031 0.000 0.947 82.90 66.61 54.90 52.48 61.35 39.19 0.237 81.88 61.99 52.35 52.11 46.77 36.66 0.059 79.57 60.37 47.08 45.47 42.93 32.49 0.015 77.13 54.06 40.70 38.73 30.62 22.63 0.004 74.61 50.60 34.21 24.90 22.52 17.21 0.000 66.37 35.24 13.21 9.08 3.68 0.00

1084-5240-PF(N).ptd 第38頁 1247605 五、發明說明（35) 表2 氟皮質醇vs.雙嘧咤氛醇之二次玮選資料兩盤之乎均結果 (%ΤΝΈα Suppression from P/I4nduced white blood cells)

Dipyridamole [μΜ] 【slij<Duos€SOJPniI: 7.927 3.964 1.982 0.991 0.495 0.248 0.124 0.062 0.031 0.000 0.947 89.12 82.25 78.01 69.10 67.91 61.77 60.82 53.38 53.41 52.05 0.473 92.64 84.40 78.44 70.25 65.06 60.25 56.14 53.68 50.07 50.16 0.237 89.69 83.68 82.01 70.36 66.53 65.46 60.90 56.65 52.34 49.25 0.118 87.58 80.66 76.13 68.18 65.89 67.09 58.91 54.17 47.39 46.42 0.059 84.43 79.37 73.86 64.53 63.88 58.96 56.84 48.63 44.66 40.24 0.030 88.61 76.42 68.58 65.77 62.08 51.31 49.96 47.02 44.19 36.95 0.015 90.46 79.36 73.52 65.22 56.39 62.88 43.17 47.73 46.00 37.77 0.007 84.11 75.29 69.74 64.61 48.90 42.05 38.92 39.27 36.70 29.49 0.004 79.02 75.15 65.79 55.19 46.00 41.93 35.15 30.94 30.20 22.40 0.000 78.11 66.54 62.36 48.20 33.73 23.02 12.13 9.43 10.1(5 -3.50 實施例3 :成對化合物混合組合連續稀釋基質之製備一雙嘧咬氨醇及氟皮質醇之化合物基質係依據如實施例1所述之方法製備而成。最初的雙嘧啶氨醇備用溶液為 16 mg/ml ’氟皮質醇備用溶液為l 6 mg/ml。實施例4 ··雙嘧啶氨醇及氟皮質醇組合之τ n F α抑制活性分析以實施例2所述之TNF a ELISA方法分析實施例3之化合物烯釋基質。其結果如表3所示。與各自單獨使用相較，雙嘧啶氨醇及氟皮質醇一起使用，可對受phor bo 1 12-myristate 13-acetate 及 ionomycin 刺激所產生之TNF α分泌有較佳的抑制功能。特別地是，雙嘧啶氨醇明顯地

1084-5240-PF(N).ptd 第39頁 1247605 五、發明說明（36) '~~ 提昇了氟皮質醇的效果。單獨使用濃度25〇 ―之脫氣皮, (prednisolone)對TNF α分泌有38%的抑制作田 ^ ^ 醇丨φ彳扑用。相用的效果（41%抑制）可經由使用僅1 ηΜ之脫氫皮醇與2^Μ雙々啶氨醇而達成。其代表脫氫皮醇效果2 5 0倍的改變。=& 外，與單獨使用脫氫皮醇之效果（38%)相較，使=25〇以脫氫皮醇時增加2 // Μ雙嘧啶氨醇產生一超高效果（5 7% ) η。因此，低劑量脫氫皮醇與雙嘧啶氨醇之組合產生的抑制 TNF α效果，在以往，若不冒著引發糖皮質素 (glucocorticoid)引起之副作用的風險是無法達成的。表3 氟皮質醇vs_雙嘧啶氨醇之初次篩選資料兩盤之平均結果 (%TNFa suppression from P/I-induced white blood cells^i 7.93 Dipyridamole [μΜ] 1.98 0.50 0.12 0.031 0.00 0.250 J _ 0.063 i ^ 0.016 | — 0.004 70.30 56.72 48.90 50.82 46.08 38.25 68.53 57.68 51.61 47.24 37.57 33.00 66.48 45.20 40.12 40.99 32.42 37.84 61.06 47.25 34.66 33.48 32.42 19.99 ^ 0.001 57.35 40.84 32.10 25.47 20.64 4.86 0.000 47.51 27.21 18.30 12.63 11.24 0.00 其它實施例對熟習此領域者，應了解以上描述之本發明方法及系統，在不脫離本發明之範圍及精神下的不同修飾。雖然本

1084-5240-PF(N).ptd 第40頁 1247605 五、發明說明（37) 發明已以特定實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明。任何熟習醫療、免疫、藥學、内分泌學或相關領域者，在不脫離本發明之精神範圍内，當可對執行本發明之方式作不同更動與潤飾，其皆屬於本發明之範圍内。本說明書引用之出版品及專利申請書在此皆作為參考資料，每個出版品或專利申請書為特定及獨立作為參考資料。

1084-5240-PF(N).ptd 第41頁 1247605 圖式簡單說明第42頁 1084-5240-PF(N).ptd

Claims

h ^月1°曰修正

六、申請專利範圍 1 · 一種用於預防或治療擇自類風溼性關節炎癣、潰瘍性結腸炎、克隆氏（Crohn )症、關節僵| 炎、纖維肌痛、氣喘、多重硬化、第一型糖尿病、^」紅斑狼瘡、硬皮病、系統性硬化、發炎性皮膚炎、系統性力症或Sjogren氏症之免疫炎症失調之組成物，| ^ ^無丹包含· (i) 一皮質類固醇；及 ^ (i i ) 一具有下列化學式之化合物： "(Rl)p 牛皮脊椎 Z. I N -凡) N Z"(Ri)p 其中每個Z及每個Z ’個別獨立為，N 十或 0 -^Η^)ιΤ-Ρ-0 其中，當Ζ或ζ’為〇或一广時，ρ Μ —(CHaJiry-P ~0 當Z 或Z’ 為N，一一，或 j、當Z或Z’為C時，p = 3 ; 每個心分別獨立為X、OH、N-烷基、具有1至20個碳原子之分支或不分支烷基團、一雜環，或者，當ρ>1，當兩個比具有相同Z或Z，原子之基團時，共同組合成-（CY2)k-，時，ρ二 2

1084-5240-PF2(N).ptc 第43頁 1247605 _案號 91123107_^ ^ 8_修正 ____ 六、申請專利範圍其中k為係4-6(包含4及6)之整數，每個X各獨立為Y、 CY3、C(CY3)3、CY2CY3、（CY2)卜5〇Y 或CnY2n-i，其中n = 3-7 ;且每一Y各獨立為：H、F、Cl、Br或1。 2 ·如申請專利範圍第丨項所述之組成物，其中該化合物係雙嘧啶氨醇（d i pyr i damo 1 e ) ° 3.如申請專利範圍第丨項所述之組成物，其中該免疫炎症失調係類風溼性關節炎、牛皮癖、潰瘍性結腸炎、克隆氏症或發炎性皮膚炎。 4 ·如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該化合物之使用劑量係每天〇 · 5-80 0mg，且該皮質類固醇之使用劑量係每天(K 1 - 1 5 〇〇mg。 5 ·如申請專利範圍第4項所述之組成物，其中該化合物之使用劑量係每天18-60Omg，且該皮質類固醇之使用劑量係每天0. 5-30mg。 6 ·如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該皮質類固醇之使用劑量係每天〇· 5-1 〇mg。 7 ·如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該化合物係2, 6 -二取代4, 8 -二苄基氨基嘧啶基[5, 4-d]嘧啶 (2,6-disubstituted 4,8-dibenzylaminopyrimido [5, 4-d] pyrimidine)。 8 ·如申請專利範圍第7項所述之組成物，其中該化合物為雙嘴唆氨醇（dipyridamole)、摩皮達蒙 (mopidamole)、雙嘧啶氨醇單醋酸（dipyridamole monoacetate)、NU302 6、NU3059、NU30 60 或NU3076 〇

1247605 案號 91123107 曰修正六、申請專利範圍 9 ·如申請專利範圍第8項所述之組成物，其中該化合物係雙嘧啶氨醇。 1 0 ·如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該皮質類固醇係阿爾孕酮（algestone)、6 - α -氟化脫氫皮醇 (6-alpha-fluoroprednisolone)、6- J -甲基脫氫皮醇 (6-810113-11161：11丫10『6(11113〇1〇116)、6-〇：-甲基脫氫皮醇21-醋酸（6 - alpha-methy lprednisolone 2 1 -acetate) - β- α -曱基脫氩皮醇21-半號拍酸g旨納鹽 (6-alpha-methylprednisolone 21-hemisuccinate sodium salt)、6- α，6- α -二氟脫氫皮醇 17- 丁酸 (6-alpha,9-alpha~difluoroprednisolone 21-acetate 17-butyrate)、安希納扶（amcinafal)、倍氯美松 (beclomethasone)、二丙酸倍氯美松（bee 1 omethasone dipropionate)、單水二丙酸倍氯美松（beclomethasone dipropionate monohydrate)、6- $ -經基可體松 (6-beta-hydroxycortisol)、倍它美松 (betamethasone)、倍它美松-17 -戊酸酯 (betamethasone-17-valerate)、布地奈得 (budesonide)、氣倍他索（clobetasol)、丙酸氯倍他松 (clobetasol propionate)、氣倍他松（clobetasone)、氯可體隆（clocortolone)、可體隆丙酮酸（clocortolone pivalate)、可體松（cortisone)、可體松醋酸（cortisone acetate)、可體道辛（cortodoxone)、地夫可特 (deflazacort)、21-去氧皮質固醇（21-deoxycortisol)、

1084-5240-PF2(N).ptc 第45頁 1247605 _案號91123107_年月日_修正___ 六、申請專利範圍地普登（deprodone)、地辛諾隆（descinolone)、地索寧 (desonide)、地索米松（desoximethasone)、地塞米松 (dexamethasone)、地塞米松-21-醋酸 (dexamethasone-21- acetate)、二氣利松 (dichlorisone)、二氟來松（diflorasone)、二酷酸二氣來松（diflorasone di acetate)、二氟可體隆 (diflucortolone)、道希倍他索（doxibetasol)、9 -氯卓可體松（9-fludrocortisone)、氟米松（flumethasone)、氟米松丙酮酸（flumethasone pivalate)、氟莫西尼 (flumoxonide)、氟尼縮松（flunisolide)、氟西奈德 (fluocinonide)、氟西奈得丙酮（fluocinolone acetonide)、9-|L 可體松（9-fluorocortisone)、氟經基雄烯二酮（f luorohydroxyandrostenedione)、氟甲松龍 (fluorometholone)、醋酸 |L 甲松龍（fluorometholone acetate)、氟甲睪酮（fluoxymesterone)、氟普地丁 (flupredidene)、氟去氫皮質醇（fiuprednisolone)、氟氫縮松（flurandrenolide)、福莫可體（formoc〇rtal)、哈西奈德（halcinonide)、鹵米松（halometasone)、鹵普東 (halopredone)、海卡諾西（hyrcanoside)、氫化可體松 (hydrocortisone)、氫化可體松醋酸鹽（hydrocortisone acetate)、氫化可體松赂酸鹽（hydrocortisone butyrate)、氫化可體松赛皮諾特（hydrocortisone cypionate)、氫化可體松磷酸鈉鹽（hydrocortisone sodium phosphate)、氫化可體松琥珀酸鈉鹽

1084-5240-PF2(N).ptc 第46頁 1247605 案號 91123107 曰修正六、申請專利範圍 (hydrocortisone sodium succinate)、氫化可體松前丁酸（hydrocortisone probutate)、氫化可體松戊酸 (hydrocortisone valerate)、6 -經地塞米松 (6-hydroxydexamethasone)、異敦普東 (isoflupredone)、醋酸異服普東（isoflupredone acetate)、異普尼丁（isoprednidene)、美可利松 (meclorisone)、甲基脫氫皮醇（methylprednisolone)、甲基脫氫皮醇醋酸（methylprednisolone acetate)、甲基脫 A皮醇琥拍酸鈉（methylprednisolone sodium succinate)、對米松（paramethasone)、對米松醋酸 (paramethasone acetate)、脫氫皮醇（predni solone)、脫氫皮醇醋酸（prednisolone acetate)、脫氫皮醇間硫苯酸（prednisolone metasulphobenzoate)、脫氫皮醇填酸納鹽（prednisolone sodium phosphate)、脫氫皮醇三丁酸（prednisolone tebutate)、脫氫皮醇-21-半琥珀酸自由酸（prednisolone-21-hemisuccinate free acid)、脫氫皮醇-21-醋酸（prednisolone-21-acetate)、脫氫皮醇 -21( y3-D -尿甘酸）（prednisolone-21(beta-D-glucuronide))、脫氫可體松（prednisone)、普尼縮丁（prednylidene)、前西諾尼 (procinonide)、草隆尼（tralonide)、氟羥脫皮醇 (triamcinolone)、氟經脫皮醇醋酸醋（triamcinolone acetonide)、氟羥脫皮醇醋酸酯棕櫚酸（triamcin〇i〇ne acetonide 21-pa 1 m i t at e )、氟羥脫皮醇二醋酸

1084-5240-PF2(N).ptc 第47頁修正 1247605 _案號 91123107_年 1 六、申請專利範圍 (triamcinolone (triamcinolone diacetate)、氟羥脫皮醇六醋酸酯 hexacetonide)成遂曼月徽素 (wortmannin) 〇 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項所述之組成物’其中該皮質類固醇（corticosteroid)係氟皮質醇 (fludrocortisone)、脫氫可體松（Prednisone)或脫氫皮醇（prednisolone) 〇 1 2·如申請專利範圍第11項所述之組成物，其中該組成物係調配為口服或靜脈投藥。 1 3. —種用於預防或治療擇自類風溼性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克隆氏（Crohn)症、關節僵直性脊椎炎、纖維肌痛、氣喘、多重硬化、第一型糖尿病、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、系統性硬化、發炎性皮膚炎、重肌無力症或Sj0gren氏症之免疫炎症失調之藥劑組，甘办各： (i) 一皮質類固醇；及 (i i ) 一具有下列化學式之化合物 2-(Ri)p I N Ν#\γ^%γΖ·-Ρι)Ρ p(Ri)-Z'^n^\^N Z、(R，)。 C 其中每個Z及每個Z，個別獨立為，

1084-5240-PF2(N).ptc 第48頁 1247605 A_ SS_^U23l〇7 六、申請專利範圍 ο """-〇十或其中，當z或冗，為〇或十時，P=1，當Z 或Z’ 為N，-ί〇Η2)ι^-〇Ν I ，或時，ρ = 2，當Ζ或Ζ’為C時，ρ = 3 ; ^個心分別獨立為X、OH、Ν-烷基、具有1至2〇個碳原子之刀支戈不刀支燒基團、一雜環，或者，當P>1，當兩個具有相同Z或Z，原子之基團時，共同組合成—（CY2)k一，其中k為係4_6(包含4及6)之整數，每個X各獨立為γ、 CY3、C(CY3)3、CY2CY3 '(cYJhOY 或CA]，其中n = 3-7 ;且每一Y各獨立為：H、F、C1、Br或I。 1 4 ·如申請專利範圍第丨3項所述之藥劑組，其中該化合物係2, 6 -二取代4, 8 -二苄基氨基嘧啶基[5, 4-d]嘧啶（2, 6-disubstituted 4，8-dibenzylaminopyrimido [5，4-d] pyrimidine) 〇 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項所述之藥劑組，其中該化合物為雙嘧啶氨醇（dipyridamole)、摩皮達蒙 (mopidamole)、雙嘧啶氨醇單醋酸（dipyridamole monoacetate) 、NU3026 、NU3059 、NU3060 或NU3076 。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項所述之藥劑組，其中該化合物係雙嘧啶氨醇。

1084-5240-PF2(N).ptc 第49頁 1247605 案號 91123107 曰修正六、申請專利範圍 1 7 ·如申請專利範圍第1 3項所述之藥劑組，其中該皮質類固醇係阿爾孕酮（algestone)、6- α -氟化脫氫皮醇 (6-alpha-fluoroprednisolone)、6- α -甲基脫氫皮醇 (6-alpha-methylprednisolone)、6- α -甲基脫氫皮醇21 一醋酸（6-alpha-methylprednisolone 21-acetate)、6- 曱基脫氫皮醇21-半琥j白酸g旨納鹽 (6-alpha-methylprednisolone 21-hemisuccinate sodium salt)、6- α，6- α-二氟脫氫皮醇ι 7- 丁酸 (6-alpha, 9-alpha-difluoroprednisolone 21 -acetate 17-butyrate)、安希納扶（amcinafal)、倍氯美松 (beclomethasone)、二丙酸倍氯美松（becl〇methasone dipropionate)、單水二丙酸倍氯美松（beclomethasone dipropionate monohydrate)、6- /5-羥基可體松 (6-beta - hydroxycortisol )、倍它美松 (betamethasone)、倍它美松-17-戊酸酯 (betamethasone-1 7-valerate)、布地奈得 (budesonide)、氯倍他索（clobetasol)、丙酸氯倍他松 (clobetasol propionate)、氯倍他松（clobetasone)、氯可體隆（clocortolone)、可體隆丙酮酸（clocortolone pivalate)、可體松（cortisone)、可體松醋酸（cortisone acetate)、可體道辛（cortodoxone)、地夫可特 (deflazacort)、21-去氧皮質固醇（21 -deoxycortisol)、地普登（deprodone)、地辛諾隆（descinolone)、地索寧 (desonide)、地索米松（desoximethasone)、地塞米松

1084-5240-PF2(N).ptc 第50頁 1247605 _案號91123107_年月曰修正_ 六、申請專利範圍 (dexamethasone)、地塞米松-21-醋酸 (dexamethasone-21-acetate)、二氯利松 (dichlorisone)、二氟來松（diflorasone)、二醋酸二氟來松（diflorasone diacetate)、二氣可體隆 (diflucortolone)、道希倍他索（doxibetasol)、9_ 氣卓可體松（9-fludrocortisone)、氟米松（flumethasone)、氟米松丙酮酸（flumethasone pivalate)、氟莫西尼 (flumoxonide)、氟尼縮松（flunisolide)、氟西奈德 (fluocinonide)、氟西奈得丙酮（fluocinolone acetonide)、9-敦可體松（9-fluorocortisone)、氟經基雄浠二酮（fluorohydroxyandrostenedione)、氟甲松龍 (fluorometholone)、醋酸氟甲松龍（fluorometholone acetate)、氟曱睪酮（fluoxymesterone)、氟普地丁 (flupredidene)、氟去氫皮質醇（fluprednisolone)、氟氫縮松（flurandrenolide)、福莫可體（formocortal)、哈西奈德（halcinonide)、鹵米松（halometasone)、鹵普東 (halopredone)、海卡諾西（hyrcanoside)、氫化可體松 (hydrocortisone)、氫化可體松醋酸鹽（hydrocortisone acetate)、氫化可體松赂酸鹽（hydrocortisone butyrate)、氫化可體松賽皮諾特（hydrocortisone cypionate)、氳化可體松鱗酸納鹽（hydrocortisone sodium phosphate)、氫化可體松琥拍酸鈉鹽 (hydrocortisone sodium succinate)、氫化可體松前丁酸（hydrocortisone probutate)、氫化可體松戊酸

1084-5240-PF2(N).ptc 第51頁 1247605 __案號91123107_年月日修正_ 六、申請專利範圍 (hydrocortisone valerate)、6 -經地塞米松 (6-hydroxydexamethasone)、異 I 普東 (isoflupredone)、醋酸異服普東（isoflupredone acetate)、異普尼丁（isoprednidene)、美可利松 (meclorisone)、甲基脫氫皮醇（methylprednisolone)、甲基脫氫皮醇醋酸（methylprednisolone acetate)、曱基脫鼠皮醇玻轴酸納（methylprednisolone sodium succinate)、對米松（paramethasone)、對米松醋酸 (paramethasone acetate)、脫氫皮醇（predni solone)、脫氫皮醇醋酸（prednisolone acetate)、脫氫皮醇間硫苯酸（prednisolone metasulphobenzoate)、脫氫皮醇填酸納鹽（prednisolone sodium phosphate)、脫 A 皮醇三丁酸（prednisolone tebutate)、脫氫皮醇-21-半琥珀酸自由酸（predniso 1 one-21-hemisuccinate free acid)、脫氫皮醇-21-醋酸（prednisolone-21-acetate)、脫氫皮醇 -21(冷-D-尿甘酸）（prednisolone-21(beta-D-glucuronide))、脫氫可體松（prednisone)、普尼縮丁（prednylidene)、前西諾尼 (procinonide)、草隆尼（tralonide)、氟羥脫皮醇 (triamcinolone)、氟經脫皮醇醋酸自旨（triamcinolone acetonide)、氟羥脫皮醇醋酸酯棕櫚酸（triamcinolone acetonide 21-palmitate)、氟經脫皮醇二醋酸 (triamcinolone diacetate)、氟經脫皮醇六醋酸酯 (triamcinolone hexacetonide)或渥曼青黴素

1084-5240-PF2(N).ptc 第52頁 1247605 案號 91123107 年月曰修正六、申請專利範圍 (wortmannin) 〇 1 8·如申請專利範圍第1 7項所述之藥劑組，其中該皮質類固醇（corticosteroid)係氟皮質醇 (fludrocortsone)、脫氫可體松（predni sone)或脫氫皮醇 (prednisolone) 〇 1 9。如申請專利範圍第丨8項所述之藥劑組，其中該組成物係調配為口服或靜脈投藥。 2 0 ·如申請專利範圍第1 3項所述之藥劑組，其中該化合物及该皮質類固醇係分別屬於不同的配方中且具有獨立的劑量。 2 1 ·如申請專利範圍第丨3項所述之藥劑組，其中該化合物及該皮質類固醇係分別屬於同一個配方且具立的劑量。 2 2 · —種用於預防或治療擇自類風溼性關節炎、牛皮癣、潰瘍性結腸炎、克隆氏（Cr〇hn)症、關節僵直炎、纖維肌痛、氣喘、多重硬化、第一型糖尿病、性紅斑狼瘡、硬皮病、系統性硬化、發炎性皮膚炎、重肌無力症或sj0gren氏症之免疫炎症失調之組成物，1勹入：. (i )二或多個皮質類固醇；及 /、匕3 · (i i ) 一具有下列化學式之化合物：

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第53頁 1247605 案號 91123107 曰修正六、申請專利範圍 z/(Ri)P P(Ri)-z

、(Ri)P 其中每個Z及每個Z’個別獨立為，N、〇、c、-j—、 ο 个或 ο ρ-οχ 其中，當Ζ或Ζ’為0或S 時，p ο —^η2)1：3-〒· 或 -4CH2)i^-P -Ο 時 Ρ 當Ζ或Ζ’為Ν，當Ζ或Ζ’為C時，ρ = 3 ; 每個心分別獨立為X、0 Η、Ν -烧基、具有1至2 〇個碳原子之分支或不分支烧基團、一雜環，或者，當ρ>1，當兩個Ri具有相同Z或Z ’原子之基團時，共同組合成—（c γ2 )k _，其中k為係4-6(包含4及6)之整數，每個X各獨立為γ、 CY3、C(CY3)3、CY2CY3 '(CYJhOY 或CJw，其中η = 3 — 7 ;且每一Υ各獨立為：H、F、C1、Br或I。 2 3 ·如申請專利範圍第2 2項所述之組成物，其中該化合物為雙定氨醇（dipyridamole)、摩皮達蒙 (mopidamole)、雙嘴唆氨醇單醋酸（dipyridamole monoacetate) 、 NU3026 、 NU3059 、 NU3060 或NU3076 °

1084-5240-PF2(N).ptc 第54頁 1247605 ---塞號91123107_车月曰_ 修2___ 六、申請專利範圍 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項所述之組成物，其中該化合物係雙嘧啶氨醇。 2 5 ·如申請專利範圍第2 2項所述之組成物，其中該等皮質類固醇中至少一個係阿爾孕酮（algestone)、6-λ-氟化脫氫皮醇（6-alpha-fluoroprednisolone)、6- a -甲基脫氫皮醇（6-alpha-methylprednisolone)、6- α -曱基脫氫皮醇21-醋酸（6-alpha-methylprednisolone 2卜acetate)、6-α -甲基脫氳皮醇21-半琥珀酸酯鈉鹽 (6-alpha-methylprednisolone 21-hemisuccinate sodium salt)、6-α，6-α-二氟脫氫皮醇 17-丁酸 (6-alpha，9-alpha-difluoroprednisolone 21-acetate 17-butyrate)、安希納扶（amcinafal)、倍氯美松 (beclomethasone)、二丙酸倍氯美松（beclomethasone dipropionate)、單水二丙酸倍氯美松（beclomethasone dipropionate monohydrate)、6- /5-羥基可體松 (6-beta-hydroxycortisol)、倍它美松 (betamethasone)、倍它美松-17-戊酸酯 (betamethasone-1 7-valerate)、布地奈得 (budesonide)、氯倍他索（clobetasol)、丙酸氯倍他松 (clobetasol propionate)、氯倍他松（clobetasone)、氯可體隆（clocortolone)、可體隆丙 g同酸（clocortolone pivalate)、可體松（cortisone)、可體松醋酸（cortisone acetate)、可體道辛（cortodoxone)、地夫可特 (deflazacort)、21 -去氧皮質固醇（21-deoxycortisol)、

1084-5240-PF2(N).ptc 第55頁 1247605 _案號91123107_年月日修正__ 六、申請專利範圍地普登（deprodone)、地辛語隆（descinolone)、地索寧 (desonide)、地索米松（desoximethasone)、地塞米松 (dexamethasone)、地塞米松-21-醋酸 (dexamethasone-21- acetate)、二氣利松 (dichlorisone)、二氟來松（diflorasone)、二醋酸二氟來松（diflorasone diacetate)、二氟可體隆 (diflucortolone)、道希倍他索（doxibetasol)、9 -氣卓可體松（9-fludrocortisone)、氟米松（flumethasone)、氟米松丙酮酸（flumethasone pivalate)、氟莫西尼 (flumoxonide)、氟尼縮松（flunisolide)、氟西奈德 (fluocinonide)、氟西奈得丙酮（fluocinolone acetonide)、9-氟可體松（9-fluorocortisone)、氟經基雄烯二酮（fluorohydroxyandrostenedione)、氟甲松龍 (fluorometholone)、醋酸氟甲松龍（fluorometholone (flupredidene)、氟去氫皮質醇（fluprednisolone)、氟氫縮松（flurandrenolide)、福莫可體（formocortal)、哈西奈德（halcinonide)、i 米松（halometasone)、鹵普東 (halopredone)、海卡諾西（hyrcanoside)、氫化可體松 (hydrocortisone)、氫化可體松醋酸鹽（hydrocortisone acetate)、氫化可體松赂酸鹽（hydrocortisone butyrate)、氫化可體松赛皮諾特（hydrocortisone cypionate)、氫化可體松磷酸鈉鹽（hydrocortisone sodium phosphate)、氫化可體松琥珀酸鈉鹽

1084-5240-PF2(N).ptc 第56頁 1247605 _案號91123107_年月曰修正___ 六、申請專利範圍 (hydrocortisone sodium succinate)、氫化可體松前丁酸（hydrocortisone probutate)、氳化可體松戊酸 (hydrocortisone valerate)、6 -經地塞米松 (6-hydroxydexamethasone)、異氟普東 (isoflupredone)、醋酸異服普東（isoflupredone acetate)、異普尼丁（isoprednidene)、美可利松 (meclorisone)、甲基脫氫皮醇（methylprednisolone)、曱基脫氫皮醇醋酸（methylprednisolone acetate)、甲基脫氫皮醇琥拍酸納（methylprednisolone sodium succinate)、對米松（paramethasone)、對米松醋酸 (paramethasone acetate)、脫氫皮醇（predniso 1 one)、脫氫皮醇醋酸（prednisolone acetate)、脫氫皮醇間硫苯酸（predni solone metasulphobenzoate)、脫氫皮醇磷酸納鹽（prednisolone sodium phosphate)、脫氳皮醇三丁酸（prednisolone tebutate)、脫氫皮醇-21-半琥珀酸自由酸（prednisolone-21-hemisuccinate free acid)、脫氫皮醇-21-醋酸（prednisolone-21-acetate)、脫氫皮醇 - 21 (召-D-尿甘酸）（prednisolone-21(beta-D-glucuronide))、脫氫可體松（prednisone)、普尼縮丁（prednylidene)、前西諾尼 (procinonide)、草隆尼（t ra 1 on i d e )、氟羥脫皮醇 (triamcinolone)、氟羥脫皮醇醋酸酯（triamcin〇lone acetonide)、亂 >呈脫皮Sy*醋酸5旨標搁酸（triamcinolone acetonide 21-palmitate)、氟羥脫皮醇二醋酸

1084-5240-PF2(N).ptc 第57頁 1247605 _案號91123107__年月曰鉻γρ__ 六、申請專利範圍 (triamcinolone diacetate)、氟羥脫皮醇六醋酸酯 (triamcinolone hexacetonide)或渥曼青黴素 (wortmannin) ° 2 6 ·如申請專利範圍第2 5項所述之組成物，其中該皮質類固醇（corticosteroid)係氟皮質醇 (fludrocortsone)、脫氫可體松（prednisone)或脫氫皮醇 (prednisolone) ° 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項所述之組成物，其中該組成物係調配為口服或靜脈投藥。 28· —種用以鑑定對於治療患有一免疫炎症失調之患者有用的化合物組合之方法，該方法包含下列步驟： (a )使免疫細胞在體外（仏w加）與下列物質接觸：（i ) 一第一化合物，係擇自下列族群：雙嘧啶氨醇、氟皮質醇、脫氫可體松及脫氫皮醇，以及（ii) 一候選化合物；及 (b )與只和該第一化合物接觸但沒有和該候選化合物接觸之免疫細胞，或與該候選化合物接觸但沒有和該第一化合物接觸之周邊單核血球相較，確認該第一化合物及該候選化合物之組合是否相對地降低該免疫細胞的TNF α 量’其中該TNF α量的降低表示該組合對於治療患有/免疫炎症失调之患者是有用的。 2 9 · —種用於抑制患者體内製造一或多個前炎症細胞激素之組成物，該組成物包含如申請專利範圍第1項所述之組成物的細胞激素抑制劑量。 30.如申請專利範圍第29項所述之組成物，其中該雜

1084-5240-PF2(N).ptc 第58頁 1247605 案號 91123107 _η 曰修正六、申請專利範圍成物包含雙定氨醇（dipyridamole)及皮質類固醇 (corticosteroid) ’ 該雙嘴 σ定氨醇（dipyridamole)的劑量係在單獨使用時無法抑制一或多個前炎症細胞激素製造之劑量。 3 1.如申清專利範圍第2 g項所述之組成物，其中該細胞激素之一係TNF α。 32· 一種套組’包含（〇如申請專利範圍第13項所述之藥劑組，及（i i )該藥劑組之使用指示，用於被診斷患有免疫炎症失調或具有患上免疫炎症失調之風險的患者。

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