KR20050033520A - 면역염증 질환의 치료를 위한 조합 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 환자에게 (1) 테트라-치환 피리미도피리미딘, 및 (2) 코르티코스테로이드를 상호 동시에 또는 14일 이내에 면역염증을 감소시키거나 저해하기에 충분한 양으로 투여함으로써 면역염증 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

면역염증 질환의 치료를 위한 조합{COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF IMMUNOINFLAMMATORY DISORDERS}
본 발명은 면역염증 질환의 치료와 관련이 있다.
면역염증 질환(즉, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 건선 (psoriasis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 중풍 유래 뇌세포사(stroke-induced brain cell death), 강직척추염(ankylosing spondylitis), 섬유근통(fibromyalgia), 및 염증성 피부염(inflammatory dermatoses), 천식(asthma), 다발성 경화(multiple sclerosis), 제 1형 당뇨병 (type I diabetes), 전신 홍반성 난창(systemic lupus erythematosus), 피부경화증 (sclerodenna), 전신 경화증(systemic sclerosis), 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome))은 신체 조직에 손상을 주는 면역체계의 비조절 및 신체 방어막의 부적절한 활성화로 특징된다.
세계 인구의 1%가 류마티스 관절염(RA), 리렌틀리스(relentless), 심각한 종창을 유발하는 진행성 질병, 통증, 및 사고로 인한 기형, 및 관절의 손상으로 고통받고 있다. 관절염 기구(Arthritis Foundation)에 따르면, 류마티스 관절염은 현재 200만의 미국인에게 영향을 주고 있는데, 그 중 여자들이 세 배 이상 이 병을 앓기 쉽다. 류마티스성 관절염은 관절의 내층 및/또는 다른 내부 기관의 염증, 및 상승된 림프구 수의 존재, 및 염증유발성 사이토킨(proinflammatory cytokine) 농도의 상승을 특징으로 한다.
RA의 진단은 일반적으로 다음을 포함한다: (1) 개선시까지 최소한 한 시간 지속되는 조조경직, (2) 연골조직 팽윤 또는 체액을 동시에 갖는 셋 이상의 관절 부위에서의 관절염, (3) 최소한 하나의 손 관절의 염증, (4) 대칭성 관절염, 즉 신체 양쪽의 같은 부위에서의 동시 발병, (5) 류마티스 모양 결절, (6) 비정상 혈청 류마티스 유사인자; 및 (7) 전후 손 및 손목 방사선촬영에서 전형적인 류마티스성 관절염의 방사선촬영 변화(감싸진 관절에 집중되거나 그 주변에 대부분 표지된 에로젼 또는 골탈회를 포함)를 포함한다. 이들 7개 분류 중 최소한 4개에 해당하고, 최소한 (1) 내지 (4)가 최소한 6주 동안 지속되는 경우에, 환자는 RA를 갖는 것으로 분류된다(American College of Rheumatology, 1987 Criteria for the Classification of Acute Arthritis of Rheumatoid Arthritis, Arnett FC 등에 의해 기초가 형성, Arthritis Rheum. 1988; 31: 315-324). 시간 당 통증은 RA 진단에 불필요하다.
일반적으로 RA의 치료는 윤활막 비후, 관절 연화 및 관절 경직을 포함하는 임상증상을 경감하는 항염증성 전략을 포함한다. 이런 징후 및 증상을 다룰 수 있는 약물로는 일반적으로 (1) 비스테로이드계 항염제(NSAIDs; 예를 들면, 디토프로펜(detoprofen), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락 (etodolac), 페노프로펜(fenoprofen), 플러비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜 (ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 메클로페나미이트(meclofenameate), 메페나믹산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 나부메온 (nabumeone), 나프록센 소디움(naproxen sodium), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 슐린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 아스피린(aspirin), 콜린 살리실레이트(choline salicylate), 살살트(salsalte), 및 소디움 및 마그네슘 살리실산염)--이들 약물은 약한 RA에 적합할 수 있지만 질병의 장기화를 유발하는 것으로 나타남; 및 (2) 스테로이드(예를 들면, 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론)를 포함한다.
RA의 치료는 또한 관절의 염증으로 인한 장기간의 관절 손상 및 변형을 제한하는 것을 목적으로 한 전략을 포함할 수 있다. 일반적으로 그러한 치료는 DMARDs, 즉, 항류마티스 약물(예를 들면, 코르티손(cortisone), 덱사메타손 (dexamethasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone)) 및 인플릭시맵(infliximab; 키메라 단일항체 항-TNF 항체)에 개시되어 있다.
면역염증 질환의 치료를 위한 새로운 요법의 개발이 요청된다.
[발명의 요약]
본 발명자들은 디피리다몰(2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디피페리디노피리미도(5,4,-d)피리미딘으로 알려짐)과 같은 테트라-치환 피리미도피리미딘, 및 플루드로코르티손(9-알파-플루오로-11-베타,17-알파,21-트리하이드록시-4-프레그닌-3, 20-디온 아세테이트로 알려짐) 또는 프레드니솔론(1-디하이드로코르티솔, 1-디하이드로코르티솔론; 1,4-프레그나디엔-1 베타, 1,7-알파, 21-트리올-3, 20-디온 및 1베타, 17알파, 21-트리하이드록시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온으로도 알려짐)과 같은 코르티코스테로이드가 말초혈 단일핵 세포(PBMNCs)에서 유도된 TNFα 농도의 실질적인 억제를 가져오는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 면역염증 질환을 갖고 있거나 혹은 발병 위험이 있는 환자의 치료 방법을 그 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 (1) 코르티코스테로이드; 및 (2) 화학식 (Ⅰ)을 갖는 테트라-치환 피리미도피리미딘을 투여하는 것을 포함한다:
(Ⅰ)
상기식에서 각 Z 및 각 Z'는 독립적으로, N, O, C, , , 또는 이다.
Z 또는 Z'가 O 또는 이면 p=1이고, Z 또는 Z'가 N, , 또는 이면 p=2이며, Z 또는 Z'가 C이면 p=3이다. 화학식 (Ⅰ)에서, R1은 각각 독립적으로 X; OH; N-알킬(여기서 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다); 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기; 또는 헤테로고리이다. 대안으로, p>1일 때, 공통 Z 또는 Z'원자에서 나온 두 개의 R1기는 서로 조합하여 -(CY2)k-로 표시될 수 있다(k는 4 부터 6 사이의 정수). 각 X는 독립적으로 Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY2 )1-5OY, 치환 또는 비치환의 CnY2n-1 구조의 사이클로알칸(n=3-7)이다. 각 Y는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 또는 I이다. 바람직한 한 구현예에서, 각 Z는 같은 부분이고, 각 Z'는 같은 부분이며, Z 및 Z'는 다른 부분이다. 두 화합물은 제 2 화합물과 조합되었을 때, 면역염증 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양으로 각자 투여된다.
관련된 양상에서, 본 발명은 환자 (1) 코르티코스테로이드; 및 (2) 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 테트라-치환 피리미도피리미딘을 투여함으로써 체내에서 필요에 따라 하나 이상의 염증유발성 사이토킨(proinflammatory cytokine)의 생산을 억제하는 방법을 제공한다.
구체적으로 유용한 테트라-치환 피리미도피리미딘에서 R1은 치환 또는 비치환의 퓨란(furan), 퓨린(purine), 또는 피리미딘, (CH2CH2OY), (CH2CH(OH)CH2OY),(HCH2CH(OH)CX3),((CH2)n OY)(n은 2-5), 또는 이다.
다른 유용한 테트라-치환 피리미도피리미딘에서, 각 Z는 N이고 두 개의 연결된 R1기의 조합은 -(CH2)5-이고, 각 Z'는 N이며 각각의 연결된 R1 기는 -CH2CH2OH이다.
테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드는 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물 내에 존재할 수 있고, TNFα의 농도를 낮추어 환자에서 치료효과를 제공하기에 충분한 투여량 및 빈도로 투여된다. 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드는 서로 14일 이내(예를 들면, 각각 10일 이내, 5일 이내, 24시간 이내, 또는 1시간 이내에, 혹은 동시)에 투여될 수 있다. 각 화합물의 투여는 예를 들면, 매일 1 내지 5회 또는 증상을 경감하기에 필요한 정도로 이루어질 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 1이상의 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 1이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 제약학적 조성물, 제약학적 팩, 및 키트를 제공한다. 본 발명의 방법 및 조성물(제약학적 조성물 및 제약학적 팩)은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드의 높은 차수(high order)의 조합을 특징으로 할 수 있다. 상세하게는 하나 이상의 테트라-치환 피리미도피리미딘이 하나 이상의 코르티코스테로이드를 조합할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 테트라-치환 피리미도피리미딘, 코르티코스테로이드 또는 양자가 사람에게 투여할 수 있는 것으로 미국 식품의약안전청(USFDA)으로부터 승인을 받았다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 테트라-치환 피리미도피리미딘에는 예를 들면, 2,6-치환된 4,8-디벤질아미노피리미도[5,4-d]피리미딘이 포함된다. 구체적으로 유용한 테트라-치환 피리미도피리미딘에는 디피리다몰(dipyridamole: 2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디피페리디노피리미도(5,4-d)피리미딘으로도 알려짐), 모피다몰(mopidamole), 디피리다몰 모노아세테이트(dipyridamole monoacetate), NU3026(2, 6-디-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥살란-4-일)-메톡시-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘), NU3059(2,6-비스-(2,3-디메티옥시프로폭시)-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘), NU3060 (2,6-비스[N, N-디(2-메톡시)에틸]-4,6-디-피페리도피리미도피리미딘), 및 NU3076 (2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디-4-메톡시벤질아미노피리미도피리미딘)이 포함된다.
본원에 개시된 발명은 코르티코스테로이드 플루드로코르티손(9-알파-플루오로-11-베타, 17-알파, 21-트리하이드록시-4-프레그닌-3,20-디온 아세테이트로 알려짐) 및 프레드니솔론(1-디하이드로코르티솔; 1-디하이드로코르티손; 1,4-프레그나디엔-11베타, 17알파, 21-트리올-3,20-디온; 및 11베타, 17알파, 21-트리하이드록시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온으로 알려짐)을 사용하는 것으로 예시되어 있다; 그러나, 숙련된 당업자는 이러한 코르티코스테로이드의 구조적 및 기능적 유사체들 또한 본 발명의 방법 및 조성물 내에서 테트라-치환 피리미도피리미딘과 조합하여 사용될 수 있음을 인식할 수 있다. 다른 유용한 코르티코스테로이드는 공유된 구조적 특징 및 코르티코스테로이드 군 사이의 작용의 명백한 메카니즘에 기초하여 확인될 수 있다.
테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드는 동일하거나 상이한 제약학적 제형으로 투여될 수 있다. 제약학적 조성물 또는 제약학적 팩이 성분들은 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있는데, 경구, 직장, 정맥내, 근육내, 피하, 관절내, 흡입 또는 경피, 질, 및 점안 투여를 포함한다.
테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드의 투약량은 개별적으로 결정될 수 있다; 그러나 테트라-치환 피리미도피리미딘은 전형적으로 사람에게 약 0.5-800mg/일, 18-600mg/일 또는 50-400mg/일의 양으로 투여된다. 코르티코스테로이드는 적은 투여량(예를 들면, 10mg/일 또는 이보다 적은 양의 프레드니솔론, 또는 해당량)이 바람직하다. 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드의 전체 1일 투여량은 1회 이상의 투약으로 투여될 수 있다. 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드가 일일 투약에서 동일한 수로 투여될 필요는 없다. 나아가 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드가 매일 또는 같은 투여 경로로 투여될 필요도 없다. 예를 들면, 테트라-치환 피리미도피리미딘은 격일로 정맥주사로 투여될 수 있고, 코르티코스테로이드는 매일 2회씩 국소 투여될 수도 있다. 따라서, 다른 조성물, 제약학적 제재, 팩 및 키트로 투여될 때 바람직한 치료요법을 달성하기에 적합한 형태 및 투약량으로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료되는 질병 또는 질환은 면역염증성 질환에는 예를 들면, 류마티스 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 중풍 유래 뇌세포사, 강직척추염, 섬유근통, 천식, 다발성 경화, 제 1형 당뇨병, 전신 홍반성 난창, 피부경화증, 전신 경화증, 염증성 피부염, 또는 쇼그렌 증후군이 포함된다.
또한 본 발명은 면역염증 질환을 갖는 환자를 치료하는데 유용한 화합물을 동정하는 방법을 제공한다. 이 방법은 면역 세포를 생체외에서 (1) 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조절 화합물; 및 (2) 후보 화합물을 접촉시키는 단계, 및 (a)면역조절 화합물과 접촉하였으나 후보 화합물과는 접촉하지 않은 면역세포와 (b)후보 화합물과는 접촉하였으나 면역조절 화합물과는 접촉하지 않은 면역세포를 비교하여 면역반응이 조절되는지를 판단하는 단계를 포함한다. 면역조절 화합물과 조합하였을 때, 대조군보다 높은 정도로 면역반응을 조절하는 후보 화합물은 면역염증성 질환을 갖는 환자의 치료에 유용할 가능성이 있는 것이다.
본 발명에서 유용한 화합물은 본원에 개시된 화합물의 라세미 혼합물뿐만 아니라 거울상이성질체, 염, 용매 화합물, 및 이들의 다형체를 포함한다.
"헤테로고리"는 임의의 고리형 분자를 의미하고, 여기서 고리 원자 중 하나 이상이 탄소 이외의 원자이다. 바람직한 헤테로고리는 하나 또는 두개의 고리 구조로 구성된다. 바람직한 이종원자는 N, O 및 S이다. 헤테로고리의 각 고리구조는 3-10개의 원자로 구성되고 바람직하게는 4-8개의 원자이며 가장 바람직하게는 5-7개의 원자이다. 최소한 하나의 고리 구조에 이종원자가 존재한다면, 각 고리 구조가 이종원자를 포함할 필요는 없다. 바람직한 헤테로고리는 예를 들면, 베타-락탐, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 피롤, 피롤리딘, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 옥사졸, 이미다조리딘, 인돌, 구아닌 및 페노티아진을 포함한다.
"처리"는 염증성 질병의 치료 또는 예방을 위한 제약학적 조성물을 투여 또는 처방하는 것을 의미한다.
"환자"는 임의의 동물을 의미한다(예를 들면, 사람).
"면역염증 질환"은 자가면역 질병을 포함하는 다양한 상태를 포함하는 것이다. 면역염증 질환은 염증 진행과정에 의한 건강한 조직의 붕괴를 가져온다. 면역염증 질환의 예로서는 류마티스 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 중풍 유래 뇌세포사, 강직척추염, 섬유근통, 천식, 다발성 경화, 제 1형 당뇨병, 전신 홍반성 난창, 피부경화증, 전신 경화증, 염증성 피부염, 중증근육무력증, 및 쇼그렌 증후군을 포함한다.
"코르티코스테로이드"는 콜레스테롤로부터 유래되고 수소화된 사이클로펜타노퍼하이드로펜안트렌 고리 시스템으로 특징되는 천연의 또는 합성 스테로이드 호르몬이다. 천연의 코르티코스테로이드는 일반적으로 부신피질에 의해 생산된다. 합성 코르티코스테로이드는 할로겐화될 수도 있다. 활성을 위해 필요한 관능기는 △4, C3 케톤, 및 C20 케톤 위치에 이중결합을 포함한다. 코르티코스테로이드는 당질코르티코이드 및/또는 무기질코르티코이드 활성을 가질 수도 있다. 바람직한 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손 또는 프레드니솔론이다.
코르티코스테로이드의 예로서는 알게스톤(algestone), 6-알파-플루오로프레드니솔론(6-alpha-fluoroprednisolone), 6-알파-메틸프레드니솔론(6-alpha-methylprednisolone), 6-알파-메틸프레드니솔론 21-아세테이트(6-alpha-methylprednisolone 21-acetate), 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미숙신산 나트륨 염(6-alpha- methylprednisolone 21-hemisuccinate sodium salt), 6-알파, 9-알파-디플루오로프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트(6-alpha, 9-alpha- difluoroprednisolone 21-acetate 17-butyrate), 암시나팔(amcinafal), 비클로메타손(beclomethasone), 비클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 비클로메타손 디프로피오네이드 모노하이드레이트(beclomethasone dipropionate monohydrate), 6-베타-하이드록시코르티솔(6-beta- hydroxycortisol), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손- 17-발러레이트 (betamethasone-17-valerate), 부데소나이드(budesonide), 클로베타솔 (clobetasol), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 클로베타손 (clobetasone), 클로코르톨론(clocortolone), 클로코르톨론 피발레이트 (clocortolone pivalate), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 코르토독손(cortodoxone), 디플라자코트(deflazacort), 21-디옥시코르티솔(21-deoxycortisol), 디프로돈(deprodone), 디스시놀론(descinolone), 디소나이드(desonide), 디스옥시메타손(desoximethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손-21-아세테이트(dexamethasone-21-acetate), 디클로리손(dichlorisone), 디플로라손(diflorasone), 디플로라손 아세테이트(diflorasone diacetate), 디플루코르톨론(diflucortolone), 독시베타솔(doxibetasol), 플루드로코르티손 (fludrocortisone), 플루메타손(flumethasone), 플루메타손 피발레이트 (flumethasone pivalate), 플루목소나이드(flumoxonide), 플루니솔라이드 (flunisolide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토나이드 (fluocinolone acetonide), 9-플루오로코르티손(9-fluorocortisone), 플루오로하이드록시안드로스테네디온(fluorohydroxyandrostenedione), 플루오로메톨론 (fluorometholone), 플루오로메톨론 아세테이트(fluorometholone acetate), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플루프레디딘(flupredidene), 플루프레디니솔론 (fluprednisolone), 플러안드레놀라이드(flurandrenolide), 폰노코르탈 (fonnocortal), 할시노나이드(halcinonide), 할로메타손(halometasone), 할로프레돈(halopredone), 하이르카노사이드(hyrcanoside), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 하이드로코르티손 시피오네이트 (hydrocortisone cypionate), 하이드로코르티손 나트륨 인산(hydrocortisone sodium phosphate), 하이드로코르티손 나트륨 숙신산(hydrocortisone sodium succinate), 하이드로코르티손 프로뷰테이트(hydrocortisone probutate), 하이드로코르티손 발러레이트(hydrocortisone valerate), 6-하이드록시덱사메타손(6-hydroxydexamethasone), 이소플루프레돈(isoflupredone), 이소플루프레돈 아세테이트(isoflupredone acetate), 이소프레드니딘(isoprednidene), 메클로리손 (meclorisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메틸프레드니솔론 아세테이트(methylprednisolone acetate), 메틸프레드니솔론 나트륨 숙신산(methylprednisolone sodium succinate), 파라메타손(paramethasone), 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 아세테이트(prednisolone acetate), 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 (prednisolone metasulphobenzoate), 프레드니솔론 나트륨 인산염(prednisolone sodium phosphate), 프레드니솔론 테부테이트(prednisolone tebutate), 프레드니솔론-21-헤미숙신산염 해리산(prednisolone-21-hemisuccinate free acid), 프레드니솔론-21-아세테이트(prednisolone-21-acetate), 프레드니솔론-21(베타-D-글루쿠로나이드)(prednisolone-21(beta-D-glucuronide)), 프레드니손(prednisone), 프레드닐리딘(prednylidene), 프로시노나이드(procinonide), 트랄로나이드(tralonide), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 아세토나이드 21-팔미테이트(triamcinolone acetonide 21-palmitate), 트리암시놀론 디아세테이트(triamcinolone diacetate), 트리암시놀론 헥사아세토나이드(triamcinolone hexacetonide), 및 워트마닌을 포함한다. 바람직하게는 플루드로코르티손 또는 프레드니솔론이다.
"유효량"은 본 발명의 조합에서, 면역염증성 질병을 치료 또는 예방하는데 필요한 화합물의 양을 의미한다. 활성있는 염증성 질병에 따른 또는 이를 유발하는 상태의 치료를 위한 처리에 본 발명을 적용하기 위해 사용되는 화합물의 유효량은 의사의 방법, 환자의 나이, 체중 및 평소 건강에 따라 달라진다. 궁극적으로 주치의 또는 수의사가 적절한 양 및 투약요법을 결정할 것이다. 그러한 양을 유효량이라고 한다.
"사이토킨 억제량"은 과량의 또는 조절되지 못한 염증유발성 사이토킨(proinflammatory cytokine) 생산에 의해 악화되거나 발병된 면역염증 질환의 예방 또는 치료를 위해 환자에게 제공되었을 때, 염증유발성 사이토킨 (proinflammatory cytokine)의 생체 내 존재량 또는 농도를 감소시킬 조합의 양을 의미한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 이하의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명자는 코르티코스테로이드와 함께 테트라-치환 피리미도피리미딘의 조합이 자극된 백혈구 세포에 대한 실질적 TNFα의 억제 활성을 충분히 갖는다는 것을 발견하였다. 플루드로코르티손과 디피리다몰, 및 프레드니솔론과 디피리다몰은 특별히 효과적이다. 따라서 코르티코스테로이드와 테트라-치환 피리미도피리미딘의 조합은 면역염증 질환의 치료에 유용하다.
디피리다몰
디피리다몰(2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디피페리디노피리미도(5,4-d)피리미딘)은 혈소판 저해제, 예를 들면 심장판막 수술에서 혈액응고를 예방하고 심근 및 뇌 경색을 포함한 응고성 질환과 관련된 사망을 줄이기 위해 사용되는 테트라-치환 피리미도피리미딘이다. 전형적으로 항응고 요법(예방 또는 치료)은 약 75-200mg b.i.d, t.i.d., 또는 q.i.d.를 단독 또는 아스피린과 함께 조합으로 투여하는 것이 효과적이다.
테트라-치환 피리미도피리미딘
테트라-치환 피리미도피리미딘은 본 발명의 방법 및 조성물 내에서 디피리다몰을 대체할 수 있는 구조 유사체들이다. 테트라 피환 피리미도피리미딘은 하기 일반구조를 갖는다:
(Ⅰ)
상기에서 각 Z 및 각 Z'는 독립적으로 N, O, C, , , 또는 이다.
Z 또는 Z'이 O 또는 일 때, p=1이고, Z 또는 Z'이 , 또는 일때, p=2이며, Z 또는 Z'가 C일때 p=3이다.
각 R1은 독립적으로 X; OH; N-알킬기; 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비분지형 알킬기; 헤테로고리이다. 대안으로, p>1일 때, 공통 Z 또는 Z'원자에서 나온 두 개의 R1기는 서로 조합하여 -(CY2)k-로 표시될 수 있다(k는 4 내지 6의 정수). 각 X는 독립적으로 Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3 , (CY2)1-5OY, 치환 또는 비치환의 CnY2n-1 구조의 사이클로알칸(n=3-7)이다. 각 Y는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 또는 I이다.
상세한 유용한 테트라-치환 피리미도피리미딘에서 R1은 치환 또는 비치환의 퓨란(furan), 퓨린(purine), 또는 피리미딘, (CH2CH2OY), (CH2CH(OH)CH2OY),(HCH2CH(OH)CX3),((CH2)n OY)(n은 2-5), 또는 이다.
다른 테트라-치환 피리미도피리미딘에서, 각 Z는 N이고 두개의 연결된 R1기의 조합은 -(CH2)5-이고, 각 Z'는 N이며 각 연결된 R1은 -CH2CH 2OH이다.
예시적인 테트라-치환 피리미도피리미딘은 2,6-이치환 4,8-디벤질아미노피리미도[5,4-d]피리미딘이고 예를 들면, 모피다몰(mopidamole), 디피리다몰 모노아세테이트(dipyridamole monoacetate), NU3026(2, 6-디-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥살란-4-일)-메톡시-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘), NU3059(2,6-비스-(2,3-디메톡시옥시프로폭시)-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘), NU3060 (2,6-비스[N, N-디(2-메톡시)에틸]-4,6-디-피페리도피리미도피리미딘), 및 NU3076 (2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디-4-메톡시벤질아미노피리미도피리미딘)이 포함된다(예를 들면, Curtin 등의 Br. J. Cancer 80:1738-1746, 1999 참조).
치료요법
본 발명에 따른 조합 치료요법은 단독으로 또는 다른 치료와 병행하여 수행될 수 있고, 가정, 의사의 진료실, 의원, 병원의 외래환자 부서 또는 병원에서 제공될 수 있다. 일반적으로 치료는 병원에서 시작되므로 의사가 치료의 효과를 근접하여 관찰하고 임의의 필요에 따른 조정을 할 수 있다. 조합 치료의 지속성은 치료되어야 하는 면역염증 질환의 유형, 환자의 나이 및 상태, 환자의 질병의 단계 및 유형, 및 환자가 치료에 반응하는 방식에 따라 의존한다. 추가적으로, 면역염증 질환이 발생할 위험성이 큰 사람(예를 들면, 유전적으로 소인이 있거나 이전에 면역염증성 질환을 앓았던 사람)은 염증 반응을 저해 하거나 또는 지연시키기 위한 예방적 처치를 받을 수도 있다.
조합 내의 각 성분의 투약량, 빈도 및 투여 방식은 독립적으로 조정할 수 있다. 예를 들면, 하나의 화합물이 1일 경구로 3회 투여되고 제 2화합물이 1일 1회 근육내로 투여될 수도 있다. 조합 치료요법은 휴지기를 포함하여 환자의 신체가 임의의 예상하지 못했던 부작용으로부터 회복할 기회를 주는 온앤오프 순환 방식으로 제공될 수도 있다. 또한 화합물은 함께 제형되어 일회의 투여로 두 화합물을 모두 전달할 수도 있다.
제약학적 조성물의 제형
조합의 각 화합물의 투여는 다른 성분과 조합되어 표적 부위에 도달했을때 항염증성을 나타낼 수 있도록 하는 임의의 적합한 수단에 의해 이루어질 수 있다. 화합물은 임의의 적합한 담체 내에서 임의의 적절한 양으로 포함될 수 있고, 일반적으로 조성물의 전체 중량의 1-99 중량%의 양으로 존재한다. 조성물은 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내), 직장, 경피, 비강, 질, 흡입, 피부(패치) 또는 점안 투여 경로에 적합한 투여형태로 제공될 수 있다. 따라서 조성물은 예를 들면, (수화젤, 페이스트, 연고, 크림, 플라스터, 드렌치, 삼투 전달 장치, 좌약, 관장제, 주사제, 이식제, 분무제 또는 에어로졸을 포함하는 정제, 캡슐, 환, 분말, 입자, 서스펜젼, 에멀젼, 용액, 젤의 형태일 수 있다(예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed),A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins 저, 2000 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick 및 J. C. Boylan 공저, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조).
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 투여 이후에 즉시 또는 정해진 시간 또는 기간 이후에 실질적으로 활성 화합물을 방출하도록 제형될 수 있다. 후자 형태의 조성물은 일반적으로 서방성 제재로 알려져 있는데, (1) 지속된 시간에 걸쳐 체내에서 실질적으로 일정한 농도로 유지하는 제재; (2) 정해진 휴지기 이후에 지속된 시간에 걸쳐 체내에서 실질적으로 일정한 농도의 약물을 방출하는 제재; (3) 활성있는 약물질의 혈장내 농도에서의 기복(톱니역학 패턴)과 관련된 바람직하지 않은 부작용을 최소화하는 동시에 체내에서 상대적으로 일정하고 효과있는 약물 농도를 지속함으로써 정해진 시간 동안에 약물 활동을 유지하는 제재; (4) 예를 들면, 질병이 있는 조직 또는 기관내 또는 주변에 서방성 제재의 공간배치에 의한 약물 활성을 국소화하는 제재; 및 (5) 약물은 특정 표적 세포 타입에 전달하기 위한 담체 또는 화학 유도체를 사용함으로써 약물 활성을 표적화하는 제재를 포함할 수 있다.
서방성 제재 형태의 화합물 투여는 특별히 화합물이 단독 또는 조합으로 (1) 좁은 치료지수(즉, 부작용 또는 독성 작용을 만들어내는 혈장 농도와 치료효과를 나타내는 농도의 차이가 적은 경우로서; 일반적으로, 치료지수, TI는 중간유효선량 (ED50)에 대한 중간치사선량(LD50)의 비로 정의됨); (2) 위장관 내에서의 좁은 흡수부위; 또는 (3) 치료유효한 수준에서 플라즈마 농도를 지속시키기 위해 일일 빈번한 투여가 요구되는 매우 짧은 생물학적 반감기를 갖는 경우에 특별히 바람직하다.
당해 화합물의 대사 속도보다 방출 속도가 중요한 서방성을 획득하기 위해 많은 전략 중 임의의 것이 추구될 수 있다. 한 실시예에서 서방성은 다양한 제재화 파라미터 및 예를 들면 다양한 유형의 서방성 조성물 및 코팅을 포함하는 성분의 적절한 선택을 통하여 획득된다. 따라서 약물은 적절한 부형제와 함께 제약학적 조성물로 제재화되고 투여 즉시 조절된 방식으로 약물을 방출한다. 실시예들은 단일 또는 다량 단위의 정제 또는 캡슐 조성물, 오일용액, 서스펜젼, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로구, 나노입자, 패치, 및 라이포좀을 포함한다.
경구 사용을 위한 고체 투여 형태
경구 사용을 위한 제재에는 무독성의 제약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함하는 정제를 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들면, 불활성의 희석제 또는 충진제(예를 들면, 슈크로즈, 소르비톨, 당, 만니톨, 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈, 감자 전분을 포함하는 스타치, 칼슘 카보네이트, 염화나트륨, 칼슘설페이트, 또는 인산나트륨); 제립제 또는 붕해제(예를 들면, 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈, 감자 전분을 포함하는 스타치, 크로스카라멜로스 소디움, 소디움 알지네이트 또는 알진산을 포함하는 셀룰로오즈 유도체); 바인딩제(예를 들면, 슈크로즈, 포도당, 소르비톨, 아카시아, 알진산, 소디움 알지네이트, 젤라틴, 스타치, 전호화 스타치, 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 카르복시메틸셀룰로오즈 소디움, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제, 및 항점착제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 스테아릭산, 실리카, 수화된 식물성 오일, 또는 탈크)일 수 있다. 다른 제약학적으로 허용가능한 부형제는 착색제, 풍미제, 가소제, 보습제, 완충제, 및 이와 유사한 것일수 있다.
정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관 내에서의 분해 및 흡수를 선택적으로 지연시키고 그 결과 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 활성을 제공하도록 알려진 기술에 따라 코팅될 수도 있다. 코팅은 정해진 패턴에서 활성 약물질을 방출하도록 적용(예를 들면, 서방성 제재를 획득하기 위한 경우)되거나 위를 통과한 이후까지 활성 약물질이 방출되지 않도록 하기 위해 적용(장용피복)될 수 있다. 코팅은 당입, 필름피복(예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 메틸 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 아크릴레이크 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 또는 장용피복(예를 들면, 메타클릴산 공중합체, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 쉘락 및/또는 에틸셀룰로오즈)일 수 있다. 나아가 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 적용될 수 있다.
고체 정제 조성물은 원하지 않는 화학변화(예를 들면, 활성 약물질의 방출 이전의 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하기 위해 적용되는 코팅을 포함할 수 있다. 코팅은 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology에 개시된 것과 유사한 방법으로 고체 투약형에 적용될 수 있다.
정제 내에서 두가지 약물이 혼합되거나 분획될 수 있다. 한 실시예에서, 제 1약물은 정제의 내부에 있고, 제 2약물은 외부에 존재하여, 제 2약물의 실질적인 부분은 제 1약물보다 먼저 방출된다.
또한 경구 사용을 위한 제재는 저작정으로, 또는 고형 젤라틴 캡슐(여기서 활성 성분은 불활성의 고체 희석제(예를 들면, 감자 전분, 락토오즈, 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈, 칼슘 카보네이트, 칼슘 인산 또는 카올린)와 혼합되어 있고)로, 또는 연한 젤라틴 캡슐(여기서, 활성성분은 물 또는 피넛 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 배지에 혼합됨)로 존재할 수 있다. 정제 및 캡슐 상태의 상기 언급한 성분을 믹서, 유동층 장치 또는 분무 건조기구를 하용한 통상의 방법을 이용하여 분말 및 입자가 제조될 수 있다.
서방성 경구 투여 형태
경구 투여를 위한 서방성 조성물은 예를 들면 활성 약물질의 용해 및/또는 분산을 조절함으로써 활성 약물을 방출하기 위해 구축될 수 있다.
서방성 용해 또는 확산은 정제, 캡슐, 펠렛 또는 화합물의 입자화 제재에 적절한 코팅을 하거나, 또는 적합한 매트릭스에 화합물을 삽입함으로써 달성될 수 있다. 서방성 코팅은 상기 언급한 코팅 물질 및/또는 예를 들면, 쉘락, 밀랍, 글라이코왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이드, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로오즈, 아크릴 레진, d1-폴리락틱산, 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트,메틸메타크릴레이드, 2-하이드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 중에서 하나 이상을 포함할 수 있다. 서방성 매트릭스 제형에서는 매트릭스 물질이 예를 들면 수화 메틸셀룰로오즈, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로카본을 포함할 수 있다.
또한 하나 이상의 청구된 조합의 화합물을 포함하는 서방성 방출 조성물은 부유 정제(buoyant tablet) 또는 캡슐(즉, 경구 투여시 일정 시간 동안 위장 내의 물질 상층에 부유하는 정제 또는 캡슐)의 형태일 수 있다. 화합물의 부유 정제 제재화는 부형제와 약물의 혼합물 및 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈와 같은 하이드로콜로이드 20-75%w/w를 입자화함으로써 제조될 수 있다. 그 뒤 수득된 입자는 정제로 압축될 수 있다. 위액과 접촉시에, 정제는 실질적으로 그 표면이 물에 불침투성인 젤 베리어(gel barrier)로 둘러싸인 형태가 된다. 이 젤 베리어는 1 이하로 밀도를 유지하여 정제가 위액에서 부유할 수 있도록 한다.
경구 투여를 위한 액체
물을 첨가하여 수용성 서스펜젼을 제조하기에 적합한 분말, 분산성 분말, 또는 입자는 경구 투여를 위한 편리한 투약 형태이다. 서스펜젼과 같은 제재는 분산 또는 습윤제 및 1이상의 보존제와의 혼합물 내에서 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제는 예를 들면, 천연의 포스파타이드(예를 들면, 레시틴 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산, 장쇄 지방족 알코올, 또는 지방산의 부분적으로 에스테르화된 유도체의 축합 산물) 및 헥시톨(hexitol) 또는 헥시톨 안하이드라이드(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 및 이들의 유사체)이다. 적합한 서스펜딩제는 예를 들면, 소디움 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 소디움 알지네이트, 및 그 유사체이다.
비경구용 조성물
또한 제약학적 조성물은 주사, 주입, 또는 이식(정맥내, 근육내, 피하, 또는 이들과 유사한 경로)의 투약 형태, 제재, 또는 통상의 무독성의 제약학적으로 허용가능한 담체 및 보조제를 포함하는 적합한 전달 장치 또는 이식물을 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물의 제재화 및 제조는 제약학적 조성물에 관한 본 발명 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 제재화 방법은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.에서 찾을 수 있다.
비경구용 조성물은 단위 용량 형태, 또는 몇 도스를 포함하는 바이알의 형태로 제공될 수 있고, 그 안에 적절한 보존제를 첨가할 수 있다(하기 참조). 조성물은 용액, 서스펜젼, 에멀젼, 주입 장치 또는 이식을 위한 전달 장치의 형태일 수 있고 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 재구성될 수 있는 건조 분말의 상태일 수도 있다. 활성 약물은 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 나노입자, 라이포좀 또는 서방성을 위한 이와 유사한 것들에 삽입될 수 있다. 나아가, 조성물은 서스펜딩제, 용해제, 안정제, pH-조절제, 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
상기에서 지시한 바와 같이, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 멸균된 주사제에 적합한 형태일 수 있다. 그러한 조성물을 제조하기 위해, 적합한 활성 약물은 비경구로 허용가능한 액체 비히클 내에 용해 또는 서스펜젼화될 수 있다. 이용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매에는 물, 염산, 소디움 하이드록사이드 또는 적합한 버퍼, 1,3-부탄디올, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액의 첨가에 의해 pH가 조절된 물일 수 있다. 또한 수용성 제재는 1이상의 보존제(예를 들면, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 n-하이드록시벤조에이트)를 포함할 수 있다. 화합물 중 일종이 단지 드물게 또는 미량으로 물에 용해가능한 경우라면, 용해 상승제 또는 용해제가 첨가될 수 있거나 용매가 10-60%w/w의 프로필렌 글라이콜 또는 이들의 유사체를 포함할 수 있다.
서방성 비경구용 조성물
서방성 비경구용 조성물은 수용성 서스펜젼, 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 마그네틱 마이크로캡슐, 오일용액, 오일서스펜젼, 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 대안으로 활성 약물은 생체친화적 담체, 라이포좀, 나노입자, 이식물 또는 주입 장치에 삽입될 수도 있다.
마이크로스피어 및/또는 마이크로캡슐의 제조에 사용되는 물질은 예를 들면,폴리갈락틴, 폴리-(이소부틸 시아노아크릴레이트), 폴리(2-하이드록시에틸-L-글루타민) 및 폴리(라틱산)과 같은 생분해성/생체침식성(bioerodible) 고분자이다. 서방성 비경구용 제재를 제형화할 때 사용될 수 있는 생체친화성 담체는 탄수화물(예를 들면, 덱스트란), 단백질(예를 들면, 알부민), 지방단백질 또는 항체이다. 이식물 내에서 사용될 수 있는 물질은 비-생분해성(예를 들면, 폴리디메틸 실록산) 또는 생분해성(예를 들면, 폴리(카프로락톤), 폴리(라틱산), 폴리(글라이콜산) 또는 폴리(오르토 에스테르))일 수 있다.
직장투여용 조성물
직장(直腸) 적용을 위한, 조성물의 적합한 투여 형태는 좌약(에멀젼 또는 서스펜젼형), 및 직장 젤라틴 캡슐(용액 또는 서스펜젼)이다. 전형적인 좌약 제재화에서, 활성 약물은 코코아 버터, 에스테르화된 지방산, 글리세린화된 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글라이콜 및 폴복시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터와 같은 다양한 수용성 또는 분산성 베이스와 같은 적합한 제약학적으로 혀용가능한 좌약 베이스와 혼합된다. 다양한 첨가제, 상승제, 또는 표면활성제가 포함될 수 있다.
흡입을 위한 조성물
흡입 투여를 위한 전형적인 투약 형태에는 비강 분무제 및 에어로졸이 포함된다. 전형적인 비강용 제재에서, 활성 성분은 적합한 비히클에 용해 또는 분산된다. 제약학적으로 허용가능한 비히클 및 부형제(희석제, 상승제, 풍미제, 및 보존제와 같은 다른 제약학적으로 허용가능한 조성물 내에 존재하는 물질도 포함)는 약을 제형화하는 기술 분야의 당업자에게 이해되어지는 방식으로 통상의 제약 기준에 따라 선택되어진다.
경피 및 국소용 조성물
본 제약학적 조성물은 또한 통상의 무독성의 제약학적으로 허용가능한 담체 및 마이크로스피어 및 라이포좀을 포함하는 부형제를 포함하는 투약 형태 또는 제재의 상태로 경피 흡수를 통해 피부에 국소적으로 투여될 수도 있다. 제재에는 크림, 연고, 로션, 리니멘트제, 젤, 수화젤, 용액, 서스펜젼, 스틱, 분무제, 페이스트, 플라스터 및 다른 경피 약물 송달 시스템의 종류를 포함할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 에멀젼화제, 항산화제, 버퍼링제, 보존제, 보습제, 침투 향상제, 킬레이트제, 젤-형성제, 연고 베이스, 향료, 및 피부 보호제를 포함할 수 있다,
에멀젼화제의 예는 천연 검(예를들면, 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무) 및 천연의 포스파타이드(예를 들면, 소이빈 레시틴 및 소르미탄 모노올레이트 유도체)일 수 있다. 항산화제의 예는 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르브산 및 그 유도체, 토코페롤 및 그 유도체 및 시스테인이다. 보존제의 예는 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 파라벤이다. 보습제의 예는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 및 유레아이다. 침투 향상제의 예는 프로필렌 글리콜, DMSO, 트리에탄올아민, N,N-디메틸아세타마이드, N,N-디메틸포름아마이드, 2-피롤리돈 및 그 유도체, 테트라하이드로퍼퍼릴 알코올, 및 AZONETM이다. 킬레이트제의 예는 소디움 EDTA, 시트르산, 및 인산이다. 젤 형성제의 예는 CARBOPOLTM, 셀룰로오즈 유도체, 벤토니트, 알지네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈이다. 연고 베이스의 예는 밀랍, 파라핀, 세틸 팔미에이트, 식물성 오일, 지방산의 소르비탄 에스터(Span), 폴리에틸렌 글리콜, 및 지방산의 소르비탄 에스터 및 에틸렌 옥사이드의 축합 반응물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(TWEENTM))이다.
상기 개시된 피부에 대한 국소 투여를 위한 제약학적 조성물은 또한 치료되어야 할 신체 부위 상에 또는 그 주위에 국소 투여하는 것과 관련하여 사용될 수 있다. 상기 조성물은 직접 투여 또는 신체의 관련된 입구(예를 들면, 직장, 요도, 질 또는 경구)로의 주입에 적용될 수도 있다. 상기 조성물은 드레싱 또는 대안으로 플라스터, 패드, 스폰지, 스트립, 또는 적합한 유연성 있는 물질의 형태와 같은 특별한 약물 전달 장치를 통해 투여될 수 있다.
서방성 경피용 및 국소용 조성물
약물의 방출 및 피부 침투시의 속도 조절을 위한 몇가지 접근방식이 있는데, 이하의 것을 포함한다: 막-조절 시스템(membrane-moderated system), 점착 분산-조절 시스템(adhesive diffusion-controlled systems), 매트릭스 분산형 시스템, 마이크로리저버 시스템이 그것이다. 서방성 경피용 및/또는 국소용 조성물은 상기 언급된 접근방식의 적합한 혼합형에 의해 달성될 수도 있다.
막-조절 시스템에서, 활성 약물은 금속 플라스틱 라미네이트와 같은 약물 비투과성 라미네이트 및 마이크로기공성 또는 비기공성 고분자 막(예를 들면, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체)과 같은 속도-조절 고분자 막으로부터 주조된 얕은 구획 내에서 전체가 캡슐화되어 있는 저장소 안에 존재한다. 활성 화합물은 단지 속도-조절 고분자 막을 통과하여서 방출된다. 약물 저장소에서, 활성 약물 물질은 고체 고분자 매트릭스에 분산되거나 또는 실리콘 유체와 같은 점성 액체 배지 내에 현탁될 수도 있다. 고분자 막의 외부 표면에서, 경피 시스템과 피부 표면의 확실한 접촉을 달성하기 위해 점착성 고분자의 박막이 적용될 수 있다. 점착성 고분자는 바람직하게는 활성 약물과 친화성 있는 저알레르기성 고분자이다.
점착성 분산-조절 시스템에서, 활성 약물의 저장소는 활성 약물을 점착성 고분자 내에 직접적으로 분산시킨 후 얇은 약물 저장소 층을 형성하기 위해 활성 약물을 포함하는 점착제를 실질적으로 약물-비투과성인 금속 플라스틱 백킹(backing)의 평평한 시트에 도포함으로써 형성된다. 매트릭스 분산형 시스템은 활성 약물 물질의 저장소가 친수성 또는 친유성 고분자 매트릭스 안에 활성 약물질을 실질적으로 균질하게 분산시킨 후, 실질적으로 잘 정의된 표면적 및 두께를 갖는 디스크에 약물 포함 고분자를 몰딩함으로써 형성되는 것을 특징으로 한다. 디스크 주위의 점착제 띠를 형성하기 위해 점착성 고분자가 주변을 따라 도포될 수 있다.
마이크로리저버 시스템에서, 활성 물질의 저장소는 먼저 약물고체를 수용성 고분자의 수용액에 현탁한 후 다수의 약물 저장소의 미세구를 형성하기 위해 약물 현탁액을 친유성 고분자에 분산시킴으로써 형성된다.
투약량
청구된 조합의 각 화합물의 투약량은 여러가지 요인에 의존하며, 이하의 것을 포함한다: 투여 방법, 치료되어야 하는 상태, 상태의 심각성, 치료 또는 예방 목적인지 여부 및 치료될 환자의 나이, 체중 및 건강이 그것이다. 추가적으로, 특정 환자의 약물유전학 정보(약물동태학, 약물역학 또는 치료의 효능 프로파일)가 사용될 투약량에 영향을 줄 수 있다.
상기 개시한 바와 같이, 문제의 화합물은 정제, 캡슐, 엘리시르 또는 시럽의 형태로 경구 투여, 좌약의 형태로 직장 투여될 수 있다. 화합물의 비경구 투여는 예를 들면 식혐수의 형태 또는 라이포좀에 화합물이 삽임되어 적절히 수행될 수 있다. 화합물 그 자체가 충분히 용해 가능하지 않은 경우, 에탄올과 같은 용해제가 적용될 수 있다. 이하에서, 설명의 목적으로 디피리다몰 및 플루드로코르티손의 투약량이 개시되어 있다.
투약 경로
테트라-치환 피리미도피리미딘의 경구, 근육내, 피하, 국소, 흡입, 직장, 질 및 점안 투여를 위한 투약량은 정상적으로 약 0.5-800mg/일, 바람직하게는 약 18-600mg/일이고, 보다 바람직하게는 50-400mg/일이다. 투여는 1일 내지 1년동안 매일 1회 내지 4회 이루어질 수 있고, 환자의 일생 동안일 수도 있다.
만성, 장기간 투여가 많은 경우에 적용될 것이다. 1600mg/일까지의 투약량이 요구될 수도 있다. 테트라-치환 피리미도피리미딘의 정맥내 투여를 위해, 투약량은 정상적으로 약 0.1-200mg/일, 바람직하게는 약 0.5-150mg/일이고, 보다 바람직하게는 약 1-100mg/일이다. 투약은 1일 1 내지 4회일 수 있다. 전신 투약량은 바람직하게는 0.1-7.0μM, 보다 바람직하게는 0.5-5.0μM, 가장 바람직하게는 1.0-2.0μM의 혈장 농도 항정상태를 가져올 것이다.
테트라-치환 피리미도피리미딘과 조합하여 사용되는 코르티코스테로이드의 투약량은 정상적으로 약 0.1-1500mg/일, 바람직하게는 약 0.5-30mg/일이고, 가장 바람직하게는 약 0.5-10mg/일이다. 투약은 1 내지 1년간 1일 1회 내지 4회일 수 있고, 환자 일생 동안일 수도 있다. 만성, 장기 투여가 많은 경우에 적용될 수 있다. 3000mg/일까지의 투약량이 필요할 수도 있다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 이것은 임의의 방식으로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1: 조합 연속 희석 매트릭스와 혼합된 짝화합물의 제조
16mg/ml의 디피리다몰 및 1.6mg/ml의 플루두로코르티손 아세테이트(순서대로, 시그마-알드리치, St. Louis, MO; 카탈로그 번호 D9766 및 F6127)의 원액이 디메틸설폭사이드(DMSO) 내에서 만들어진다. 75㎕의 무수 DMSO로 이미 채워진 폴리프로필렌 384-웰 저장 플레이트의 3, 9, 15 컬럼(C 내지 N행)에 농축 원액 25㎕를 첨가하여 디피리다몰 마스터 플레이트를 제조하였다.
TomTec Quadra Plus liquid handler를 이용하여, 25㎕의 디필다몰 농축 원액을 옆 컬럼(컬럼 4-7, 10-13, 16-19)으로 4회 연속 희석하였다. 여섯번째 컬럼(8, 14, 및 20)은 어떤 화합물도 포함되지 않고 비히클 대조군으로 제공하였다. 플루드로코르티손 마스터 플레이트는 25㎕의 농축된 원액을 적절한 마스터 폴리프로필렌 384-웰 저장 플레이트의 적절한 웰(C행, 컬럼 3-8; C행, 컬럼 9-14; C행, 컬럼 15-20; I행, 컬럼 308; I행, 컬럼 9-14; I행, 컬럼 15-20)에 첨가함으로써 제조되었다. 이들 마스터 플레이트는 75㎕의 무수 DMSO로 미리 채워져 있다. TomTec Quadra Plus liquid handler를 이용하여, 25㎕의 농축 원액을 옆 행(D-G행, 및 J-M행)으로 4회 연속 희석하였다. 제 6행(H 및 N)에는 어떤 화합물도 넣지 않고 비히클 대조군으로 제공하였다. 마스터 플레이트는 밀봉되어 사용을 위한 준비시까지 -20℃에서 보존하였다.
디피리다몰 및 플루드로코르티손 마스터 플레이트로부터 각각 1㎕를 100㎕의 배지(RPMI ; Gibco BRL,#11875-085), 10%의 우태아 혈청(Gibco BRL,#25140-097), 2%의 페니실린/스트렙토마이신(Gibco BRL,#15140-122))을 포함하는 희석 플레이트에 TomTec Quadra Plus liquid handler를 이용하여 옮김으로써 최종 디피리다몰/플루드로코르티손 조합 플레이트는 제조되었다. 그 후, 이 희석 플레이트를 혼합하고, 이미 TNFα 분비를 활성화시키는 적절한 자극제를 포함하는 40㎕/웰의 RPMI 배지로 채워진 최종 분석 플레이트에 10㎕의 부분표본(aliquot)을 옮겼다.
실시예 2: 디피리다몰 및 플루드로코르티손의 조합에 의한 TNFα 억제 활성의 분석
화합물 희석 매트릭스는 TNFα ELISA 방법을 이용하여 분석하였다. 간단히, 폴리스티렌 384-웰 플레이트(NalgeNunc)의 각 웰에 포함된 100㎕의 희석한 인간 백혈구의 현탁액을 최종 농도 10ng/ml 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(시그마) 및 750ng/㎕의 이노마이신(시그마)으로 처리에 의해 TNFα를 분비하도록 자극하였다. 자극시에 각 시료 화합물을 다양한 농도로 첨가하였다. 습윤된 인큐베이터 안에서 37℃에서 16-18시간 배양한 후, 플레이트를 원심분리하고 상등액을 항-TNF 항체(PharMingen, #18631D)로 코팅된 백색의 불투명 폴리스티렌 384웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 상등액을 옮겼다. 2시간 배양 후, 0.1% Tween 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모놀로레이트)을 포함하는 인산 완충 살린(PBS)로 플레이트를 세정하고(Tecan PowerWasher 384), 비오틴 표지된 다른 항-TNF 항체(PharMingen, 18642D)와 추가 한시간 배양한 후, 홍당무과산화효소(HRP)를 스트레파비딘(PharMingen, #13047E)과 결합시켰다. 플레이트를 0.1% Tween 20/PBS로 세정한 후, HRP 기질(루미놀, 과산화수로 및 파라-아이오도페놀과 같은 상승제를 포함)을 각 웰에 첨가하고 LIJ Analyst 조도계를 이용하여 빛세기를 측정하였다.
디피리다몰 및 플루드로코르티손은 함께 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이노마이신으로 자극된 혈구 내에서 TNFα 분비를 억제할 수 있다. 표 1 및 2에서 보는 바와 같이, 디피리다몰은 60배까지 플루드로코르티손의 효능을 향상시킬 수 있었다. 947nM의 농도에서, 플루드로코르티손 단독으로는 39%까지 TNFα의 분비를 저해하였다. 단지 15nM 농도의 플루드로코르티손에 124nM의 디피리다몰을 첨가함으로써 39%까지 TNFα의 분비를 저해하였다(표 1). 947nM에서 163nM까지, 전체 약물 종이 80%이상 감소되는 동안에 효능이 유지되었다. 2μM의 디피리다몰 존재시에, 단지 4nM의 플루드로코르티손에 의해 50%의 TNFα 분비의 저해가 달성되었다. 이 수준의 저해는 플루드로코르티손이 심각한 무기질코르티코이드 유도에 의한 부작용이 유발될 것이 예상되는 농도에서 단독으로 작용한 경우에도 불가능한 것이다. 플루드로코르티손 활성의 디피리다몰에 의한 향상은 제 2선별에서도 관찰되었다(표 2). 반복하여 495nM의 낮은 도스의 디피리다몰이 135배 이상까지 플루드로코르티손의 효능을 향상시켰다. 특별히, TNFα의 분비를 52% 감소시키기 위해서는 947nM의 플루드로코르티손이 단독으로 필요하였다. 비슷한 감소(49%)가 7nM 플루드로코르티손 및 495nM의 디피리다몰의 조합에서 측정되었다. 나아가 248nM의 디피리다몰의 추가는, 59nM의 낮은 플루드로코르티손 농도에서 TNFα분비 저해의 최대치를 초과하는 결과를 가져왔다.
실시예 3: 조합 연속 희석 매트릭스와 혼합된 짝화합물의 제조
디피리다몰 및 프레드니솔론의 화합물 매트릭스가 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다. 초기 원액은 디피리다몰이 16mg/ml이고, 프레드니솔론이 1.6mg/ml이다
.
실시예 4: 디피리다몰 및 프레드니솔론의 조합에 의한 TNFα 억제 활성의 분석
실시예 3의 화합물 희석 매트릭스를 실시예 2의 TNFα ELISA 방법을 이용하여 분석하였다. 그 결과는 표 3에 나타나 있다. 디피리다몰 및 프레드니솔론은 함께 어느 한 화합물 단독의 경우보다 더 큰 범위로 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 이노마이신으로 자극된 혈액내에서의 TNFα 분비를 억제할 수 있었다. 특히, 디피리다몰이 프레드니솔론의 효능을 크게 증가시켰다. 프레드니솔론 단독의 경우 250nM의 농도에서, 38%까지 TNFα 분비를 억제할 수 있다. 비슷한 수준의 억제(41%)가 2μM의 디피리다몰과 조합된 경우에 단지 1nM의 프레드니솔론을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이것은 프레드니솔론의 효능이 250배까지 상승하는 것을 의미한다. 나아가, 프레드니솔론 단독(38%)의 경우와 비교하여 250nM의 프레드니솔론에 2μM 디피리다몰의 첨가가 최고치 이상(57%)의 효과를 가져온다. 따라서, 상기 프레드니솔론 및 디피리다몰의 낮은 도스의 조합은 종전에 당질코르티코이드 유도 부작용의 높은 위험성 없이는 달성할 수 없었던 수준의 TNFα 저해를 가져온다.
다른 구현예들
본 발명의 개시된 방법 및 시스템의 다양한 변형 및 변화는 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고서 본 기술 분야의 당업자에게 명백한 것들이다. 본 발명이 구체적인 바람직한 구현예들과 연관되어 개시되어 있음에도 불구하고, 청구된 본 발명이 그러한 구체적인 구현예에 의해 과도하게 제한되지 않음을 이해해야 한다. 실제로 의학, 면역학, 약학, 내분비학 또는 관련된 분야의 기술자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위해 개시된 방법의 다양한 변형도 본 발명의 범위 안에 속한다는 의도이다.
명세서 상에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 간행물 또는 특허 출원이 구체적이면서 개별적으로 참조로 포함되는 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

Claims (36)

  1. 면역염증 질환을 갖거나 면역염증 질환의 발병 위험성이 있는 환자의 치료 방법으로, 상기 방법은 상기 환자에게
    (a) 코르티코스테로이드; 및
    (b) 하기식을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함하고:
    상기 식에서 각 Z 및 각 Z'는 독립적으로 N, O, C, , , 또는 이고,
    Z 또는 Z'이 O 또는 일 때, p=1이고,
    Z 또는 Z'이 , 또는 일 때, p=2이며,
    Z 또는 Z'가 C일 때 p=3이고;
    각 R1은 독립적으로 X; OH; N-알킬기; 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비분지형 알킬기; 헤테로고리이거나, p>1일 때, 공통 Z 또는 Z'원자로부터 나온 두 개의 R1기는 서로 조합하여 -(CY2)k-로 표시될 수 있으며(k는 4 부터 6 사이의 정수);
    각 X는 독립적으로 Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY 2)1-5OY, CnY2n-1(n=3-7)이고;
    각 Y는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 또는 I이며,
    여기서, 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드는 동시에 투여하거나 서로 14일 이내의 간격으로, 상기 환자의 치료에 충분한 양 및 기간 동안 투여되는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 2,6-이치환 4,8-디벤질아미노피리미돌[5,4-d]피리미딘인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 디피리다몰(dipyridamole), 모피다몰 (mopidamole), 디피리다몰 모노아세테이트(dipyridamole monoacetate), NU3026(2, 6-디-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥살란-4-일)-메톡시-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘), NU3059(2,6-비스-(2,3-디메티옥시프로폭시)-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘), NU3060 (2,6-비스[N, N-디(2-메톡시)에틸]-4,6-디-피페리도피리미도피리미딘) , 또는 NU3076 (2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디-4-메톡시벤질아미노피리미도피리미딘)인 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화합물은 디피리다몰인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 알게스톤(algestone), 6-알파-플루오로프레드니솔론(6-alpha-fluoroprednisolone), 6-알파-메틸프레드니솔론(6-alpha-methylprednisolone), 6-알파-메틸프레드니솔론 21-아세테이트(6-alpha-methylprednisolone 21-acetate), 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미숙신산 나트륨 염(6-alpha- methylprednisolone 21-hemisuccinate sodium salt), 6-알파, 9-알파-디플루오로프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트(6-alpha, 9-alpha- difluoroprednisolone 21-acetate 17-butyrate), 암시나팔(amcinafal), 비클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베클로메타손 디프로피오네이드 모노하이드레이트(beclomethasone dipropionate monohydrate), 6-베타-하이드록시코르티솔(6-beta- hydroxycortisol), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손-17-발러레이트 (betamethasone-17-valerate), 부데소나이드(budesonide), 클로베타솔 (clobetasol), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 클로베타손 (clobetasone), 클로코르톨론(clocortolone), 클로코르톨론 피발레이트 (clocortolone pivalate), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 코르토독손(cortodoxone), 디플라자코트(deflazacort), 21-디옥시코르티솔(21-deoxycortisol), 디프로돈(deprodone), 디스시놀론(descinolone), 디소나이드(desonide), 디스옥시메타손(desoximethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손-21-아세테이트(dexamethasone-21-acetate), 디클로리손(dichlorisone), 디플로라손(diflorasone), 디플로라손 아세테이트(diflorasone diacetate), 디플루코르톨론(diflucortolone), 독시베타솔(doxibetasol), 플루드로코르티손 (fludrocortisone), 플루메타손(flumethasone), 플루메타손 피발레이트 (flumethasone pivalate), 플루목소나이드(flumoxonide), 플루니솔라이드 (flunisolide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토나이드 (fluocinolone acetonide), 9-플루오로코르티손(9-fluorocortisone), 플루오로하이드록시안드로스테네디온(fluorohydroxyandrostenedione), 플루오로메톨론 (fluorometholone), 플루오로메톨론 아세테이트(fluorometholone acetate), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플루프레디딘(flupredidene), 플루프레디니솔론 (fluprednisolone), 플러안드레놀라이드(flurandrenolide), 폰노코르탈 (fonnocortal), 할시노나이드(halcinonide), 할로메타손(halometasone), 할로프레돈(halopredone), 하이르카노사이드(hyrcanoside), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 하이드로코르티손 시피오네이트 (hydrocortisone cypionate), 하이드로코르티손 나트륨 인산(hydrocortisone sodium phosphate), 하이드로코르티손 나트륨 숙신산(hydrocortisone sodium succinate), 하이드로코르티손 프로뷰테이트(hydrocortisone probutate), 하이드로코르티손 발러레이트(hydrocortisone valerate), 6-하이드록시덱사메타손(6-hydroxydexamethasone), 이소플루프레돈(isoflupredone), 이소플루프레돈 아세테이트(isoflupredone acetate), 이소프레드니딘(isoprednidene), 메클로리손 (meclorisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메틸프레드니솔론 아세테이트(methylprednisolone acetate), 메틸프레드니솔론 나트륨 숙신산 (methylprednisolone sodium succinate), 파라메타손(paramethasone), 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 아세테이트(prednisolone acetate), 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 (prednisolone metasulphobenzoate), 프레드니솔론 나트륨 인산염(prednisolone sodium phosphate), 프레드니솔론 테부테이트(prednisolone tebutate), 프레드니솔론-21-헤미숙신산염 해리산(prednisolone-21-hemisuccinate free acid), 프레드니솔론-21-아세테이트(prednisolone-21-acetate), 프레드니솔론-21(베타-D-글루쿠로나이드)(prednisolone-21(beta-D-glucuronide)), 프레드니손(prednisone), 프레드닐리딘(prednylidene), 프로시노나이드(procinonide), 트랄로나이드(tralonide), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 아세토나이드 21-팔미테이트(triamcinolone acetonide 21-palmitate), 트리암시놀론 디아세테이트(triamcinolone diacetate), 트리암시놀론 헥사아세토나이드(triamcinolone hexacetonide), 또는 워트마닌인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손 또는 프레드니솔론인 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 화합물은 디피리미다몰인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드가 서로 10일 이내에 투여되는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드가 서로 5일 이내에 투여되는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드가 서로 24시간 이내에 투여되는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드가 동시에 투여되는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드가 동일한 제약학적 조성물 내에 있는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 면역염증 질환은 류마티스 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 염증성 피부염, 또는 중풍 유래 뇌세포사인 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 약 0.5-800mg/일의 양으로 투여되고, 상기 코르티코스테로이드는 0.1-1500mg/일의 양으로 투여되는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 화합물은 약 18-600mg/일의 양으로 투여되고, 상기 코르티코스테로이드는 0.5-30mg/일의 양으로 투여되는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 0.5-10mg/일의 양으로 투여되는 방법.
  17. 다음을 포함하는 제약학적 조성물로서:
    (1) 코르티코스테로이드;
    (2) 하기 식을 갖는 화합물로서,
    상기 식에서 각 Z 및 각 Z'는 독립적으로 N, O, C, , , 또는 이고,
    Z 또는 Z'이 O 또는 일 때, p=1이고,
    Z 또는 Z'이 , 또는 일때, p=2이며,
    Z 또는 Z'가 C일때 p=3이고;
    각 R1은 독립적으로 X; OH; N-알킬기; 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비분지형 알킬기; 헤테로고리이거나, p>1일 때, 공통 Z 또는 Z'원자로부터 나온 두 개의 R1기는 서로 조합하여 -(CY2)k-로 표시될 수 있으며(k는 4 부터 6 사이의 정수);
    각 X는 독립적으로 Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY 2)1-5OY, CnY2n-1(n=3-7)이고;
    각 Y는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 또는 I인 화합물; 및
    (3) 제약학적으로 허용가능한 부형제.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 화합물은 2,6-이치환 4,8-디벤질아미노피리미도 [5,4-d]피리미딘인 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 화합물은 디피리다몰, 모피다몰, 디피리다몰 모노아세테이트, NU3026, NU3059, NU3060 또는 NU3076인 조성물.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 알게스톤(algestone), 6-알파-플루오로프레드니솔론(6-alpha-fluoroprednisolone), 6-알파-메틸프레드니솔론(6-alpha-methylprednisolone), 6-알파-메틸프레드니솔론 21-아세테이트(6-alpha-methylprednisolone 21-acetate), 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미숙신산 나트륨 염(6-alpha- methylprednisolone 21-hemisuccinate sodium salt), 6-알파, 9-알파-디플루오로프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트(6-alpha, 9-alpha- difluoroprednisolone 21-acetate 17-butyrate), 암시나팔(amcinafal), 비클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베클로메타손 디프로피오네이드 모노하이드레이트(beclomethasone dipropionate monohydrate), 6-베타-하이드록시코르티솔(6-beta- hydroxycortisol), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손-17-발러레이트 (betamethasone-17-valerate), 부데소나이드(budesonide), 클로베타솔 (clobetasol), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 클로베타손 (clobetasone), 클로코르톨론(clocortolone), 클로코르톨론 피발레이트 (clocortolone pivalate), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 코르토독손(cortodoxone), 디플라자코트(deflazacort), 21-디옥시코르티솔(21-deoxycortisol), 디프로돈(deprodone), 디스시놀론(descinolone), 디소나이드(desonide), 디스옥시메타손(desoximethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손-21-아세테이트(dexamethasone-21-acetate), 디클로리손(dichlorisone), 디플로라손(diflorasone), 디플로라손 아세테이트(diflorasone diacetate), 디플루코르톨론(diflucortolone), 독시베타솔(doxibetasol), 플루드로코르티손 (fludrocortisone), 플루메타손(flumethasone), 플루메타손 피발레이트 (flumethasone pivalate), 플루목소나이드(flumoxonide), 플루니솔라이드 (flunisolide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토나이드 (fluocinolone acetonide), 9-플루오로코르티손(9-fluorocortisone), 플루오로하이드록시안드로스테네디온(fluorohydroxyandrostenedione), 플루오로메톨론 (fluorometholone), 플루오로메톨론 아세테이트(fluorometholone acetate), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플루프레디딘(flupredidene), 플루프레디니솔론 (fluprednisolone), 플러안드레놀라이드(flurandrenolide), 폰노코르탈 (fonnocortal), 할시노나이드(halcinonide), 할로메타손(halometasone), 할로프레돈(halopredone), 하이르카노사이드(hyrcanoside), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 하이드로코르티손 시피오네이트 (hydrocortisone cypionate), 하이드로코르티손 나트륨 인산(hydrocortisone sodium phosphate), 하이드로코르티손 나트륨 숙신산(hydrocortisone sodium succinate), 하이드로코르티손 프로뷰테이트(hydrocortisone probutate), 하이드로코르티손 발러레이트(hydrocortisone valerate), 6-하이드록시덱사메타손(6-hydroxydexamethasone), 이소플루프레돈(isoflupredone), 이소플루프레돈 아세테이트(isoflupredone acetate), 이소프레드니딘(isoprednidene), 메클로리손 (meclorisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메틸프레드니솔론 아세테이트(methylprednisolone acetate), 메틸프레드니솔론 나트륨 숙신산 (methylprednisolone sodium succinate), 파라메타손(paramethasone), 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 아세테이트(prednisolone acetate), 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 (prednisolone metasulphobenzoate), 프레드니솔론 나트륨 인산염(prednisolone sodium phosphate), 프레드니솔론 테부테이트(prednisolone tebutate), 프레드니솔론-21-헤미숙신산염 해리산(prednisolone-21-hemisuccinate free acid), 프레드니솔론-21-아세테이트(prednisolone-21-acetate), 프레드니솔론-21(베타-D-글루쿠로나이드)(prednisolone-21(beta-D-glucuronide)), 프레드니손(prednisone), 프레드닐리딘(prednylidene), 프로시노나이드(procinonide), 트랄로나이드(tralonide), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 아세토나이드 21-팔미테이트(triamcinolone acetonide 21-palmitate), 트리암시놀론 디아세테이트(triamcinolone diacetate), 트리암시놀론 헥사아세토나이드(triamcinolone hexacetonide), 또는 워트마닌인 조성물.
  21. 다음을 포함하는 제약학적 팩(pack):
    (1) 코르티코스테로이드; 및
    (2) 하기 식을 갖는 화합물로서:
    상기 식에서 각 Z 및 각 Z'는 독립적으로 N, O, C, , , 또는 이고,
    Z 또는 Z'이 O 또는 일 때, p=1이고,
    Z 또는 Z'이 , 또는 일때, p=2이며,
    Z 또는 Z'가 C일때 p=3이고;
    각 R1은 독립적으로 X; OH; N-알킬기; 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비분지형 알킬기; 헤테로고리이거나, p>1일 때, 공통 Z 또는 Z'원자로부터 나온 두 개의 R1기는 서로 조합하여 -(CY2)k-로 표시될 수 있으며(k는 4 부터 6 사이의 정수);
    각 X는 독립적으로 Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY 2)1-5OY, CnY2n-1(n=3-7)이고;
    각 Y는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 또는 I인 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 화합물은 2,6-이치환 4,8-디벤질아미노피리미도 [5,4-d]피리미딘인 제약학적 팩.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 화합물은 디피리다몰, 모피다몰, 디피리다몰 모노아세테이트, NU3026, NU3059, NU3060 또는 NU3076인 제약학적 팩.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 화합물은 디피리다몰인 제약학적 팩.
  25. 제 21항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 알게스톤(algestone), 6-알파-플루오로프레드니솔론(6-alpha-fluoroprednisolone), 6-알파-메틸프레드니솔론(6-alpha-methylprednisolone), 6-알파-메틸프레드니솔론 21-아세테이트(6-alpha-methylprednisolone 21-acetate), 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미숙신산 나트륨 염(6-alpha- methylprednisolone 21-hemisuccinate sodium salt), 6-알파, 9-알파-디플루오로프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트(6-alpha, 9-alpha- difluoroprednisolone 21-acetate 17-butyrate), 암시나팔(amcinafal), 비클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베클로메타손 디프로피오네이드 모노하이드레이트(beclomethasone dipropionate monohydrate), 6-베타-하이드록시코르티솔(6-beta- hydroxycortisol), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손-17-발러레이트 (betamethasone-17-valerate), 부데소나이드(budesonide), 클로베타솔 (clobetasol), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 클로베타손 (clobetasone), 클로코르톨론(clocortolone), 클로코르톨론 피발레이트 (clocortolone pivalate), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 코르토독손(cortodoxone), 디플라자코트(deflazacort), 21-디옥시코르티솔(21-deoxycortisol), 디프로돈(deprodone), 디스시놀론(descinolone), 디소나이드(desonide), 디스옥시메타손(desoximethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손-21-아세테이트(dexamethasone-21-acetate), 디클로리손(dichlorisone), 디플로라손(diflorasone), 디플로라손 아세테이트(diflorasone diacetate), 디플루코르톨론(diflucortolone), 독시베타솔(doxibetasol), 플루드로코르티손 (fludrocortisone), 플루메타손(flumethasone), 플루메타손 피발레이트 (flumethasone pivalate), 플루목소나이드(flumoxonide), 플루니솔라이드 (flunisolide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토나이드 (fluocinolone acetonide), 9-플루오로코르티손(9-fluorocortisone), 플루오로하이드록시안드로스테네디온(fluorohydroxyandrostenedione), 플루오로메톨론 (fluorometholone), 플루오로메톨론 아세테이트(fluorometholone acetate), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플루프레디딘(flupredidene), 플루프레디니솔론 (fluprednisolone), 플러안드레놀라이드(flurandrenolide), 폰노코르탈 (fonnocortal), 할시노나이드(halcinonide), 할로메타손(halometasone), 할로프레돈(halopredone), 하이르카노사이드(hyrcanoside), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 하이드로코르티손 시피오네이트 (hydrocortisone cypionate), 하이드로코르티손 나트륨 인산(hydrocortisone sodium phosphate), 하이드로코르티손 나트륨 숙신산(hydrocortisone sodium succinate), 하이드로코르티손 프로뷰테이트(hydrocortisone probutate), 하이드로코르티손 발러레이트(hydrocortisone valerate), 6-하이드록시덱사메타손(6-hydroxydexamethasone), 이소플루프레돈(isoflupredone), 이소플루프레돈 아세테이트(isoflupredone acetate), 이소프레드니딘(isoprednidene), 메클로리손 (meclorisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메틸프레드니솔론 아세테이트(methylprednisolone acetate), 메틸프레드니솔론 나트륨 숙신산 (methylprednisolone sodium succinate), 파라메타손(paramethasone), 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 아세테이트(prednisolone acetate), 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 (prednisolone metasulphobenzoate), 프레드니솔론 나트륨 인산염(prednisolone sodium phosphate), 프레드니솔론 테부테이트(prednisolone tebutate), 프레드니솔론-21-헤미숙신산염 해리산(prednisolone-21-hemisuccinate free acid), 프레드니솔론-21-아세테이트(prednisolone-21-acetate), 프레드니솔론-21(베타-D-글루쿠로나이드)(prednisolone-21(beta-D-glucuronide)), 프레드니손(prednisone), 프레드닐리딘(prednylidene), 프로시노나이드(procinonide), 트랄로나이드(tralonide), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 아세토나이드 21-팔미테이트(triamcinolone acetonide 21-palmitate), 트리암시놀론 디아세테이트(triamcinolone diacetate), 트리암시놀론 헥사아세토나이드(triamcinolone hexacetonide), 또는 워트마닌인 제약학적 팩.
  26. 제 21항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드는 개별적으로 및 개별적인 용량(dosage amounts)으로 제형된 제약학적 팩.
  27. 제 21항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 코르티코스테로이드는 함께 및 개별적인 용량(dosage amounts)으로 제형된 제약학적 팩.
  28. 면역염증 질환을 갖거나 면역염증 질환의 발병 위험성이 있는 환자의 치료 방법으로, 상기 방법이 상기 환자에게
    (a) 코르티코스테로이드; 및
    (b) 하기 식을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함하고:
    상기식에서 각 Z 및 각 Z'는 독립적으로 N, O, C, , , 또는 이고,
    Z 또는 Z'이 O 또는 일 때, p=1이고,
    Z 또는 Z'이 , 또는 일때, p=2이며,
    Z 또는 Z'가 C일때 p=3이고;
    각 R1은 독립적으로 X; OH; N-알킬기; 탄소수 1 내지 20의 분지형 또는 비분지형 알킬기; 헤테로고리이거나, p>1일 때, 공통 Z 또는 Z'원자로부터 나온 두 개의 R1기는 서로 조합하여 -(CY2)k-로 표시될 수 있으며(k는 4 부터 6 사이의 정수);
    각 X는 독립적으로 Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY 2)1-5OY, CnY2n-1(n=3-7)이고;
    각 Y는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 또는 I이며,
    여기서, 상기 화합물 및 상기 2 이상의 코르티코스테로이드는 상기 환자의 치료에 충분한 양으로 투여되는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 화합물은 디피리다몰, 모노피다몰, 디피리다몰 모노아세테이트, NU3026, NU3056, NU3060 또는 NU3076인 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 화합물은 디피리다몰인 방법.
  31. 제 28항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드 중 최소한 1종이 알게스톤 (algestone), 6-알파-플루오로프레드니솔론(6-alpha-fluoroprednisolone), 6-알파-메틸프레드니솔론(6-alpha-methylprednisolone), 6-알파-메틸프레드니솔론 21-아세테이트(6-alpha-methylprednisolone 21-acetate), 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미숙신산 나트륨 염(6-alpha- methylprednisolone 21-hemisuccinate sodium salt), 6-알파, 9-알파-디플루오로프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트(6-alpha, 9-alpha- difluoroprednisolone 21-acetate 17-butyrate), 암시나팔(amcinafal), 비클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베클로메타손 디프로피오네이드 모노하이드레이트(beclomethasone dipropionate monohydrate), 6-베타-하이드록시코르티솔(6-beta- hydroxycortisol), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손-17-발러레이트 (betamethasone-17-valerate), 부데소나이드(budesonide), 클로베타솔 (clobetasol), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 클로베타손 (clobetasone), 클로코르톨론(clocortolone), 클로코르톨론 피발레이트 (clocortolone pivalate), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 코르토독손(cortodoxone), 디플라자코트(deflazacort), 21-디옥시코르티솔(21-deoxycortisol), 디프로돈(deprodone), 디스시놀론(descinolone), 디소나이드(desonide), 디스옥시메타손(desoximethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손-21-아세테이트(dexamethasone-21-acetate), 디클로리손(dichlorisone), 디플로라손(diflorasone), 디플로라손 아세테이트(diflorasone diacetate), 디플루코르톨론(diflucortolone), 독시베타솔(doxibetasol), 플루드로코르티손 (fludrocortisone), 플루메타손(flumethasone), 플루메타손 피발레이트 (flumethasone pivalate), 플루목소나이드(flumoxonide), 플루니솔라이드 (flunisolide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토나이드 (fluocinolone acetonide), 9-플루오로코르티손(9-fluorocortisone), 플루오로하이드록시안드로스테네디온(fluorohydroxyandrostenedione), 플루오로메톨론 (fluorometholone), 플루오로메톨론 아세테이트(fluorometholone acetate), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루프레디딘(flupredidene), 플루프레디니솔론 (fluprednisolone), 플러안드레놀라이드(flurandrenolide), 폰노코르탈 (fonnocortal), 할시노나이드(halcinonide), 할로메타손(halometasone), 할로프레돈(halopredone), 하이르카노사이드(hyrcanoside), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 하이드로코르티손 시피오네이트 (hydrocortisone cypionate), 하이드로코르티손 나트륨 인산(hydrocortisone sodium phosphate), 하이드로코르티손 나트륨 숙신산(hydrocortisone sodium succinate), 하이드로코르티손 프로뷰테이트(hydrocortisone probutate), 하이드로코르티손 발러레이트(hydrocortisone valerate), 6-하이드록시덱사메타손(6-hydroxydexamethasone), 이소플루프레돈(isoflupredone), 이소플루프레돈 아세테이트(isoflupredone acetate), 이소프레드니딘(isoprednidene), 메클로리손 (meclorisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메틸프레드니솔론 아세테이트(methylprednisolone acetate), 메틸프레드니솔론 나트륨 숙신산 (methylprednisolone sodium succinate), 파라메타손(paramethasone), 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 아세테이트(prednisolone acetate), 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 (prednisolone metasulphobenzoate), 프레드니솔론 나트륨 인산염(prednisolone sodium phosphate), 프레드니솔론 테부테이트(prednisolone tebutate), 프레드니솔론-21-헤미숙신산염 해리산(prednisolone-21-hemisuccinate free acid), 프레드니솔론-21-아세테이트(prednisolone-21-acetate), 프레드니솔론-21(베타-D-글루쿠로나이드)(prednisolone-21(beta-D-glucuronide)), 프레드니손(prednisone), 프레드닐리딘(prednylidene), 프로시노나이드(procinonide), 트랄로나이드(tralonide), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 아세토나이드 21-팔미테이트(triamcinolone acetonide 21-palmitate), 트리암시놀론 디아세테이트(triamcinolone diacetate), 트리암시놀론 헥사아세토나이드(triamcinolone hexacetonide), 또는 워트마닌인 방법.
  32. 다음의 단계들을 포함하는 면역염증 질환을 갖는 환자의 치료에 유용한 화합물들의 조합의 동정방법:
    (a) 생체 외에서 면역 세포를 (1) 디피리다몰, 플루드로코르티손 및 프레드니솔론으로 구성된 군에서 선택된 제 1화합물 및 (2) 후보 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 상기 제 1 화합물과 상기 후보 화합물의 조합이, 상기 화합물만 접촉하고 상기 후보 화합물과는 접촉하지 않은 면역 세포 또는 상기 화합물만 접촉하고 상기 후보 화합물과는 접촉하지 않은 말초혈 단핵 세포와 비교하여, 상기 면역 세포 내에서 TNFα의 농도를 감소시키는지 판단하는 단계로서, 상기 TNFα의 농도의 감소가 상기 조합이 면역염증 질환을 갖는 환자를 치료하는데 유용한 조합임을 확인시켜주는 단계.
  33. 제 17항에 따른 제약학적 조성물을 사이토킨 억제량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자 체내에서 1 이상의 염증유발성 사이토킨 (proinflammatory cytokine)의 생산을 억제하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 사이토킨의 하나가 TNFα인 방법.
  35. (1) 제 21항에 따른 제약학적 팩 및 (2) 면역염증 질환으로 진단되거나 위험성이 있는 환자에게 상기 팩을 투여하는데 필요한 지시를 포함하는 키트.
  36. 면역염증 질환을 갖거나 면역염증 질환의 위험성이 있는 환자를 치료하는 방법으로, 상기 방법은 상기 환자에게 (1) 디피리미돌 및 (2) 프레드니솔론 또는 플루드로코르티손을 서로 1시간 이내에 상기 환자를 치료하기에 충분한 지속시간 및 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
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