TWI234468B - Veterinary formulation for administration of a water-insoluble drug to a target animal through a water distribution system - Google Patents

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1234468 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關一種製備獸醫組成物的方法，該組成物 包括一水不溶性獸醫活性化合物，特別是苯并咪唑驅腸蟲 藥’且其適合於經由給水系統投予標的動物供治療性和預 防性醫藥治療目的所用。 發明背景 寄生蟲感染持續爲動物生產的一項重要問題。驅腸蟲 藥的預防性或治療性使用爲飼養豬或所有類別家禽的每一 農場所用標準作業。對於適合用於養豬業和養家禽業所用 的驅腸蟲性產品之要求爲：廣效性活性（對於可能發生於 豬內的所有重要蟲種都有對抗活性），對於蟲的成蟲和幼 蟲階段都有強力活性以及該產品也必須具有廣安全性邊際 0 · 有3個主要組別的產品用於豬的生產： •咪噻D坐（左旋四咪ti坐）(levamisole) •阿維滅停（avermectins)(埃維滅停（ivermectin)，多拉 滅停（doramectin)，·..） •苯并咪坐類（地巴哩（flubendazole))，苯咪哩 (fenbendazole)，甲苯咪 11 坐（mebendazole),氧酉分咪哩 (oxfendazole),丙硫苯咪嗤（albendazole)，噻苯咪 n坐 (cambendazole)，巴咪唑（parbendazole)，氧苯咪唑 (oxibendazole)和環苯咪唑（cyclobendazole))，與原-苯并咪唑 (pro-benzimidazole)(費班帖（febantel)，賽破番內（ thipophanate)和內透比明（net〇bimin))。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234468 A7 B7 五、發明説明（3 ) •最大的藥物可利用率。 •活性化合物在給水系統、醫藥幫浦、乳頭狀突起、 杯子….等之中的最小離析現象。 •非常精確的投藥和在水中的均勻分布 •不論用水的品質爲何都有確保的活性化合物穩定性 〇 許多豬場和家禽場都已裝有必須要的裝置以透過飮水 投予醫藥品。農場上的此種水輸送系統都是含有槽、管、 管圏、欄飮水器和乳頭等的複雜系統。一般的畜舍可能有 數百米可能捲繞的管件和數百個杯子及/或乳頭。豬舍或 禽舍中的供水系統所裝的水係遵照層流原理流經管件和管 圈，且受到所謂的”剪切力”而使流速受到影響。在這種複雜 的供水系統中，醫藥品會有顯著的離析或沉著的危險，且 在關係到水不溶性化合物時必然如此。 飮水量係逐區而異者，某些農場甚至於可能要使用其 本身的供水。如此可能對於醫藥品進入飮水的溶解度或分 散性有非常顯著的影響。 目前用於飮水中的某些產品（如氧四環素）並不會很 輕易地溶解且時常要用到溶解性增強劑例如檸檬酸來增加 溶解度。不過，已知者，以檸檬酸爲基的化合物之使用可 能鬆開沉著物且導致乳頭或飮水器的堵塞。例如，羥氨苄 青黴素的低溶解度可能導致在主要的頭器槽中就飄浮著沒 有用到的均勻粉末塊或導致水配比器的堵塞（L · Reeve. Lolinson，The Pig Journal 1 998，42，74-86 ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234468 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 器或水管內的沉澱或乳狀凝結。直到本發明之前，對於7_K 不溶性獸醫藥物的這種畜養動物投藥途徑尙未有便利的解 決之道可以採用。 發明說明 本發明經由呈出一種新的製劑方法而提出一種對這些 問題的解決之道，其可導致具有下述特性之產品，亦即， 其適合用來透過現行用於動物飼養及/或生產所用的飮水 系統投予水不可溶的活性化合物。 根據本發明提及一種製備穩定性獸醫製劑的方法，其 適合用來將水不溶性獸醫藥物或水溶性和不溶性獸醫藥物 的混合物透過動物飼養場所用的飮水分配系統予以控制投 藥。該方法包括將活性化合物與水不混溶性液體混合其方 式爲使得該活性化合物與水不混溶性液體的混合物具有接 近水的密度之密度，及將該混合物懸浮在水性載體內。該 方法更具有後附申請專利範圍所述特點之特徵。本發明也 提出一種乳液其可根據該方法製得且其適合於經由飮水供 給來投藥。 經由這種新的製劑，可以將獸醫孳物或獸醫藥物的混 合物，另外稱爲”活性化合物”者，投予標的動物，其中係經 由 -裝有該活性化合物的水槽，其係連接到共同的或個 別的將水供給到動物的水分配器，或 -經由具有個別水乳頭的高壓或低壓水路。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-8 - 1234468 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明《 ) 活性化合物可以利用在中央水槽或個別的水槽內將製 劑與水混合和稀釋而投到所選的水系統中。另外可以使用 劑量分配器將製劑連續地注射到給水所用的高壓或低壓環 系統內。該製劑具有長達兩年的顯著穩定性且在每一類型 的給水系統中顯示出驚人的良好”使用中”穩定性。於水槽投 藥系統的情況中，可以直接將有濃活性化合物的製劑直接 投到槽中以得到要在給水系統中給藥的合意濃度水平。於 線內（in-Hne )投藥系統的情況中，原製劑的預一稀釋液 在分配器單元中以及在高剪力注射到給水網路之中和之後 仍保持穩定直到最後被標的動物攝取爲止。採用這種新的 製劑之下，水分配系統不再會觀察到沾污與堵塞且可在出 口測得非常固定的活性化合物水平，其爲標的動物充分攝 取的先決條件。 該供液體投藥懸浮乳液所用的新製劑技術所具的其他 優點爲簡單性及因此的低製備成本，在此製劑中組合不同 活性化合物的可能性及摻加其他佐藥（液體或固體）的容 易性。此外有利者爲不含將水不可溶活性化合物溶解化所 用的非所要的溶劑例如N —甲基吡咯烷酮〔EP 427582, Crook，Μ · J ·〕。製備該懸浮乳液所需的所有成分都符 合指引註解中所述的建議：Development of Pharmaceutics for Veterinary Medicinal Products in Europe [Directive 8 1 /852/ EEC]。 本發明懸浮乳液製劑可依下述而得：該標的水不可溶 活性化合物（或活性化合物的混合物）通常可取得爲具有 (請先閱讀背面之注意事項

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Jm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-9 - 1234468 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 小粒度分布的粉末形式’較佳者在〇至1 0 0微米範圍內 且更佳者其粒度係在約1微米至約3 0微米之間’特別者 4至2 0微米，如可用常用技術例如靜態光散射測量所測 定者。標的活性化合物的一例子爲驅腸蟲藥’更特別者爲 苯并咪唑衍生物，其通常顯示出非常有限水溶度。彼等透 過給水系統的投藥水平通常係在〇 · 〇 1至1重量％之間 ，其可經由用濃懸浮乳液透過前述各種不同的水分配系統 予以稀釋而得。 於本發明一較佳具體實施例中，該活性化合物可經懸 浮到適當的水不混溶性液體中達1至9 0重量％活性化合 物，更佳者1 0至3 0重量％之水平。所選的水不混溶性 液體通常顯示出對固體活性化合物粒子的良好親和性而有 助於對該固體粒子的良好濕潤性。於活性化合物粉末具有 有限的可濕潤性之情況中，可以使用濕潤劑例如木質素磺 酸鹽和非離子性乙氧化物。這些化合物對於較佳調配方法 而言通常爲不需要者。 依活性化合物的密度而定，該水不混溶性液體較佳者 具有可以補整該活性化合物所具密度之密度。如此導致該 固體-不混溶性液體聚集物的組合特定性密度，其或多或 少等於水的密度（視爲1 〇 〇 0公斤/立方米）。如此可 以在貯存和使用中延緩活性化合物的乳狀凝結或沉澱。於 該活性化合物具有高於1 〇 〇 〇公斤/立方米平均密度之 情況中，較佳者爲使用密度低於1 0 0 0公斤/立方米的 水不混溶性液體。於有1 4 2 0公斤/立方米密度的驅腸 (請先閲讀背面之注意事項

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Jm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐）-1〇 - 1234468 A7 B7 五、發明説明$ ) (請先閱讀背面之注意事項本頁) 蟲藥如Flubendazole®之情況中，可以選用密度爲約9 2 0 公斤/立方米的油如葵花油。於有低於1 〇 0 0公斤/立 方米密度的活性化合物之情況中’可以選用密度高於 1 0 0 0公斤/立方米的不混溶性液體，例如蔗糖乙酸酯 異丁酸酯、矽酮油或溴化植物油。要得到1 0 0 0公斤/ 立方米總密度所需的較佳水不混溶性液體的體積可以用式 1計算出：

Vwil = (l〇〇〇/ p ac-l)^Mac/(P wM-1000) (1) v w i i =所需的水不混溶性液體之體積（立方米） M a。二活性化合物重量（公斤） P a。=活性化合物的密度（公斤/立方米） P w i i =水不混溶性液體的密度（公斤/立方米） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 說明密度補整原則的式1所得之水不溶性液體對活性 化合物比例對於製劑中實際採用的水平之選擇不是必要者 。彼等也決定於對所選商業製劑所述及的實際需求。例如 ，法定的醫藥或其他需求及含有水不可溶活性化合物的混 合物之存在可能阻止前述密度補整原則之使用。該水不混 溶液體相甚至可具有與一或多種所選活性化合物相同的相 對於水相之較低密度或較高密度。於此情況中可以經由使 用恰當的後述乳化劑及/或增稠劑成份使所得懸浮乳液可 以對抗物理解穩定化作用。一般而言，一 1 5 %至+ 2 0 %，特別者± 5 %的單位密度偏差係可以容忍者，於需要 時使用適當的乳化劑及/或增稠劑等。 此外，在選用水不混溶性液體時，對於在約0 - 1 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~- 11 - ' 1234468 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明$ ) °c低溫下之貯存穩定性也須採取特別的防備事項以期防止 該液體的可能結晶化作用。結晶作用可能導致懸浮乳液系 統的解穩定化作用。對於植物油，此意謂著應該選用含有 較高水平較低鏈長度甘油三酸酯的油類。對於所製得之懸 浮乳液，可觀察到甚至於一冷凍解凍循環之冷凍解凍穩定 性。 爲了得到活性化合物在水不混溶性液體中的適當懸浮 液，可以使用數種混拌機，例如幫浦與槽並聯、膠體磨機 ，高壓勻化器和其他工業相關的組態。 要得到含有塗覆著適當量水不混溶性液體的粒子之最 後製劑時，係使用混合裝置供給足夠的能量造成固體的恰 當濕潤而將新製備的懸浮液乳化到水相中產生約1 〇 0 0 公斤/立方米的水不混溶性液體-活性化合物聚集物所具 平均特定密度。對此目的而言，可以再度使用製備懸浮液 所用的相同儀器組態。而於事實上，該固相一水不混溶性 液體相係經乳化到水相中，產生所謂的懸浮乳液〔 Knowles, D · A · ， Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations， Dordrecht, Kluwer Academic Publishers，1 998，440 p · IS BN 0-75 1 4-0443-8〕。通常要 使用高能量密度，較佳者1 0 — 5 OMJ/立方米，採用 一或多段的混合處理。該勻化處理不會引起水不可溶活性 化合物粒度分布的變化。固體、水不混溶性液體和水的比 例可以根據劑量和飮水系統所加的流變學需求及上述密度 補整原則來選擇。通常係將製劑最佳化到實際可能的最高 (請先閲讀背面之注意事項

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-12 - 1234468 A7 B7 五、發明説明彳0 ) 活性化合物水平。 要將新製備的懸浮乳液穩定化以對抗異相絮凝（ heterofl〇cculation )和聚結，依該系統的固有穩定性與所要 求的貯存和”使用中”穩定性而定，可以加入乳化劑。有關該 乳化劑，可以選用廣範圍的適當成分和市售成分混合物， 包括蛋白質產品如酪蛋白或乳淸蛋白質分離物或其水解物 ，以醣類爲主的乳化劑如阿拉伯膠或小分子如經檸檬酸酯 化的甘油——或二-脂肪酸酯。正確乳化劑的選擇決定於 標的水不混溶性液體的真正本質及包住固 大小。通常，係在處理之前就將乳化劑以 劑量水平乳化到水相或水不溶性液體相中。 所得懸浮乳液可以經由添加適當的增 丙烯酸、化學該質澱粉、或水膠體如黃原 或其他樹膠、丙二醇海藻酸酯、甲基纖維 上可取得之其他增稠記，予以穩定化而甚 抗因物理程序例如聚結、異相絮凝、乳狀 致之解穩定化。依獸醫藥物製劑所要求的 以及穩定性效能而定，熟練者可以選用增 合物。於像驅腸蟲藥的活性化合物之情況 劑爲黃原膠，可以在較佳者總產物的〇· %的劑量水平下使產品具有高屈服應力（ 因而防止固體粒子在實際貯存條件下發生 或沉澱。 若需要時，經由選用穩定性水不混溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-13 - 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體相所需的液滴 供應商所建議的 稠劑例如交聯聚 膠、鹿角菜膠、 素和許多種商業 至於可更佳地對 凝結或沉澱等所 結構需求和需要 稠劑或增稠劑混 中，較佳的增稠 2至0 . 4重量 yield stress )， 絮凝，乳狀凝結 性液體可以改良 1234468 Α7 Β7 五、發明説明t1 ) 對抗化學降解作用的長期穩定性。於植物油的情況中，此 意謂著在脂肪酸鏈中具有低不飽和鍵含量之油類及高水平 的抗氧化性化合物’如生育酚。此外，也可以將抗氧化性 添加劑加到水及/或水不混溶性液體相中以改良不同組成 分的穩定性。可以加到水相中的氧化限制性添加劑之非限 制性粒子有伸乙二胺四乙酸鹽（E D T A )，典型者係在 40 — 200ppm，如i〇〇Ppm的水平，與檸檬酸 (0 · 1 — 0 · 5 5範圍）。也可以在處理前將甘油一檸 檬酸酯（20 — 1 〇〇ppm)或生育酚、丁基化羥基甲 苯和丁基化羥基茴香醚（1〇 〇至2 0 0 p p m範圍）加 到水不混溶相中。 最後’可以經由將抗微生物添加劑加到水及/或水不 混溶性相中及/或經由將p Η値改變到最佳生長抑制性水 平而改良獸醫藥物製劑對抗微生物腐敗的穩定性。抗微生 物活性化合物的某些例子爲對-羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉 和山梨酸鉀，彼等可在處理前以其活性水平溶解在水相中 (請先閲讀背面之注意事項

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 ·地巴唑懸浮乳液之製備 選擇驅腸蟲藥地巴唑作爲水不可溶活性化合物以製備 獸醫藥物製劑。選用熔點爲〇 °C的高油酸葵花油（ Η〇Z 0 L )作爲水不混溶液體。在使用超渦流混拌機（ ultraturrax mixer )攪拌之下將地巴唑加到油中而使1 〇 〇 克的地巴唑分散到3 8 4毫升的Η〇Z〇L油中。水相係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-14 - 1234468 Α7 Β7 五、發明説明彳2 ) 經由製成1升具有下示組成的緩衝水溶液（劑量以重量％ 表出）：檸檬酸（1重量％)、山梨酸鉀（0.1重量％ )、苯甲酸鈉（〇 · 1重量％ )、伸乙二胺四乙酸鈉（ 〇 · 〇 1重量％ )、和2 Μ氫氧化鈉溶液；將其ρ Η値調 整到5。 將3 6 5毫升的緩衝水溶液與1 5 0克的阿拉伯膠和 2 · 5克的黃原膠攪拌混合并將此混合物於超渦流混扮機 攪拌下加到含有地巴唑的油相中。加入緩衝水溶液而得總 體積爲1升且其地巴唑總含量爲1 〇 % ( w / ν )的懸浮 乳液。最後，將該製備物於三個接續的循環中通過一在 5 0 0巴下的高壓勻化器使該粗懸浮乳液勻化。 在實施例2中所述貯存條件和”使用中”情勢下硏究此製 備物的穩定性。 實施例2 :個別懸浮乳液在貯存條件和”使用中”情勢下的穩 定性評估 爲了評估實施例1所製懸浮乳液的穩定性，乃對所製 成的懸浮乳液及其根據地巴唑含量的在自來水中的 0 · 0 1重量％稀釋液分別測定貯存穩定性和”使用中”穩定 性。該0 . 0 1重量％稀釋液係關聯於該懸浮乳液在給水 系統中的稀釋情勢，於其中通常具有最大3小時的估計滯 留時間。 經由藉助於法國F 〇 r m u 1 a c t i ο η所供應的稱爲” T u r b i s c a η ” 之巨觀光學掃描裝置隨時間測量解穩定化現象如乳狀凝結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-15 - — I 衣-- (請先閲讀背面之注意事項舄本頁) 、11

Jm 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234468 A7 _____B7 五、發明説明f3 ) 或沉澱而監測兩種製備物的穩定性。該〇 . 〇 1重量％地 巴唑稀釋懸浮乳液係在0，3和1 7小時測量。 此外，也使用4 5毫米透鏡和自來水進行靜態光散射 測量而測定原懸浮乳液的粒度分布。以靜態光散射測量來 測定的未稀釋懸浮乳液所具穩定性係監測8個月的期間。 將T u r b i s c a η掃描測量所得結果以圖解方式評估 。這些結果顯示上述1 0重量％地巴唑懸浮液相對於未經 穩定化的1 0重量％地巴唑懸浮液沒有展現可針測出的解 穩定化效應。0 . 0 1重量％稀釋懸浮乳液相對於自由 0 . 0 1重量％地巴唑懸浮液再1 7小時內沒有顯示出重 要的乳狀凝結或沉澱效應。此意謂著該稀釋產物在靜態， 如同在例如自動注射系統的貯存槽中者之下保持穩定。 粒度測量的結果列於表1之中。表1也支持下述發現 ，亦即，未稀釋的懸浮乳液爲一種非常穩定的製劑，在8 個月期間未顯示出聚結或異相絮凝程序。 表1 ·含地巴唑（F b )懸浮乳液的粒度分布隨時間之變 (請先閱讀背面之注意事項

本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化情形。 _____ 製備物 t二0的粒度分布 ，（D[3,2]微米） t = 8個月的粒度分布， iD「3,2]微米） 10重量％Fb懸浮乳液 0 . 99 1 . 00 Fb粉末 1 . 53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-16 -

Claims (1)

1. ABCD

   1234468 六、申請專利範圍 附件4 A : 第89 1 17664號專利申請案 中文申請專利範圍:1替換本 民國94年1月27日修正 1 · 一種製備獸醫用醫藥組成物的方法，其中該組成 物包括水不可溶活性化合物且適合用來透過飮水分配系統 ί又予標的動物’ s亥方法包括將該活性化合物與水不混溶性 液體混合，使得該活性化合物與該水不混溶性液體之用量 比例爲1 0 : 9 0和7 5 : 2 5之間而且該活性化合物與 該水不混溶性液體的混合物具有介於〇 · 8 5和1 · 2間 之密度’以及將該混合物懸浮在水性載體中，其中該活性 化合物包括一或多種驅腸蟲藥，且該水不混溶性液體係爲 植物油。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該驅腸蟲藥 包括苯并咪唑或原—苯并咪唑（pro_benzimidaz〇le)。 3 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中該苯并咪唑 驅腸蟲藥係爲地巴唑（flubendazole )。 4 _如申請專利範圍第1 一 3項中任一項之方法，其 中該活性化合物或該水不混溶性液體中任一者具有比水較 低的密度且另一者具有比水較高的密度。 .5 ·如申請專利範圍第1 一 3項中任一項之方法，其 中該混合物活其在水性載體中的懸浮液更包括一或多種屬 於下列組合中的穩定劑：乳化劑、界面活性劑、增稠劑、 本中國國家標準（cNS ) A4^T^_297公釐 — * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 華· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234468 A8 B8 C8 D8 ---—— _______ ^、申請專利範圍 抗氧化劑和抗微生物劑。 6 _如申請專利範圍第1 — 3項中任一項之方法，其 +該水不混溶性液體爲葵花油。 7 ·如申請專利範圍第1〜3項中任一項之方法，其 中該活性化合物的平均粒子大小係介於1和3 〇微米之間 〇 8 · —種懸浮乳液，其係由申請專利範圍第1項之方 法所製得’其視情況乃經過稀釋，其包括一或多種下列特 點： (a )該活性化合物與該水不混溶性液體係以1〇： 9 0至7 5 : 2 5的重量比例使用； (b )該活性化合物爲苯并咪π坐類驅腸蟲藥； (c )該水不混溶性液體爲植物油； (d )該懸浮乳液更包括一或多種選自下列中的穩定 劑：乳化劑、界面活性劑、增稠劑、抗氧化劑和抗微生物 劑； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (e )該活性化合物與該水不混溶性液體的混合物對 該水的重量比爲8 0 ·· 2 0至1 〇 : 9 〇 ; (f )該活性化合物與該水不混溶性液體的混合物所 具給度係在0 . 9 5至1 . 0 5之間。 9 .如申請專利範圍第8項之懸浮乳液，其中該苯并 咪D坐類驅腸蟲藥係選自地巴D坐（f丨u b e n d a ζ ο 1 e)，苯咪嗤 (fenbendazole),甲苯咪唑（mebendazole)，氧酚咪唑 (oxfendazole)，·丙硫苯咪唑（albendazole)，噻苯咪唑 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - ABCD 1234468 六、申請專利範圍 (cambendazole)， 巴咪哗（parbendazole)， 氧苯咪 口坐 (oxibendazole)或環苯咪 1:1坐（cyclobendazole) 0 1 〇 .如申請專利範圍第9項之懸浮乳液，其中該苯 并咪唑類驅腸蟲藥係爲地巴唑。 I,----Ί 討-------«Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）