CN1372462A - 通过给水系统将水不溶性药物对目标动物给药的兽医制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及悬浮乳液制剂的制备方法,该制剂易于工业规模生产,并且可以通过给水系统将一种或多种水不溶性兽药再现地有效施用。该细磨形式的水不溶性兽药分散在水不混溶液体中,然后将该系统在水相中均化。为了便于制备稳定的制剂,可以使用一种或多种稳定剂如乳化剂、增稠剂、抗氧化剂和抗微生物剂。所得悬浮乳液显示出优良的长期贮存稳定性,并且在容器中稀释后和在所有操作与在给水系统中的输送过程中显示出良好的“使用中”稳定性。
Description
本发明涉及制备兽医组合物的方法，该组合物含有水不溶性兽医活性化合物、特别是苯并咪唑驱肠虫剂，该组合物适于通过给水系统对目标动物给药以达到治疗和预防的目的。
发明背景
寄生虫感染一直是动物生产中的重要问题。驱肠虫药的预防或治疗应用是每个从事猪或所有家禽养殖的农场的常规实践。对于适用于密集的养猪业和家禽养殖业的驱肠虫剂的要求是：具有广谱活性(对所有可能出现在猪上的重要蠕虫均具有活性)、对蠕虫的成虫和幼虫期均具有强活性以及所述产物还应具有广泛的安全界限。
有3组主要的产品用于猪的生产：
*咪唑类(左旋咪唑)。
*阿凡曼菌素类(伊维菌素、doramectin、…)。
*苯并咪唑类(氟苯哒唑、芬苯达唑、甲苯咪唑、奥芬达唑、阿苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、奥苯达唑和环苯达唑)和原-苯并咪唑类(非班太尔、thipophanate和奈托比胺)。
因为具有特殊的毒性，阿凡曼菌素类被排除在家禽养殖业之外，因此选择性受到很大的限制，可供选择的只限于左旋咪唑和少数苯并咪唑化合物。
迄今为止，苯并咪唑化合物仅限于放在饲料的上面或与饲料掺混在一起对猪和家禽经口服给药。苯并咪唑类不溶于水，因此其通过饮用水给药事实上是不可能的。
通过饮用水给药是预防和治疗密集型饲养动物感染疾病的常规途径。与其他非肠道或饲料内给药相比，通过水进行的用药治疗所提供的增加的灵活性使其成为具有吸引力的替代方法。
用饮用水治疗可以避免饲料内投药的主要缺陷：
·当动物生病时，加入药物的饲料可能不能被直接利用
·混合不均匀
·在运输过程中从饲料中离析出来
·可变的个体摄取
·需要大量贮存
·不同批料的饲料在饲料搅拌中交叉污染(转入下一批)
·难以控制撤药时间
·治疗与剂量方案不具有弹性
·生病的动物停止进食，因此停止取用所需量的药物。
通过饮用水进行药物治疗的效力很大程度上取决于制剂的质量和药物的适口性。该制剂应该提供：
·最大的药物可利用性
·活性化合物在给水系统、药物治疗泵、奶嘴、杯子等中的最小离析
·非常精确的给药和在水中均匀的分布
·无论所用水的质量如何，确保活性化合物的稳定性。
许多养猪场和家禽饲养场已经安装了必需的通过饮用水投药的装置。该饲养场给水系统是包括槽、管道、盘管、禽畜饮水器和奶嘴的复杂系统。一般的畜舍可能包括数百米带有许多盘管的管道和数百个杯子和/或奶嘴。猪舍和禽舍中给水系统中的水遵从流经管道和盘管的层流原理，并且受到影响流速的所谓的“剪切力”的作用。在该复杂的管道系统中，存在着药物离析或沉淀的显著危险，当涉及到水不溶性化合物时一定如此。
饮水质量随着地区的不同而明显不同，一些养殖场甚至可能使用自供水。这可能对药物进入饮用水的溶解度或分散性有非常重大的影响。
目前用于饮用水的某些产品(例如土霉素)不是非常易溶，并且经常需要使用溶解度增强剂如柠檬酸来增加其溶解度。然而，已知使用柠檬酸盐为基础的化合物可能造成沉淀，并堵塞奶嘴或饮水器。例如，阿莫西林的低溶解度会导致在主要的高位槽中飘浮着未利用的均匀粉末块，或者导致水配比器的堵塞(L.Reeve-Lolinson，The Pig Journal1998，42，74-86)。
研究工作证明使用一种非常坚固的载体系统可以通过饮用水施用苯并咪唑化合物。在下文中描述的本发明证明具有特定选择的赋形剂的″水包油包固体″乳液为所述问题提供了优良的载体。
通常，水不溶性兽药以干燥的形式通过下列途径之一给药：
-与干饲料掺合物混合、造粒或不造粒，然后以加药饲料的形式给目标动物喂食
-与特殊成分的组合物混合，其可造粒或不造粒，为加药预混合物形式。该预混合物由农夫放到喂饲动物的正常饲料上面对动物给药。
由于在生产设施、通常是饲料磨机中，在掺混与传送设备中其他饲料掺合物可能被活性化合物污染，这些给药途径变得不再受欢迎。有关这些给药途径的其他问题是对于最终使用者、通常是农夫，难以控制每一动物的活性化合物剂量。对于糊状物形式的加药饲料或粉末形式的加药预混物，农夫可能会与活性化合物接触而对健康构成危险。
对于水不溶性兽药的液体剂型，仅对不重要的分批液体剂型的制剂有所描述，其稳定性有限。这些制剂不适于在给水系统中可靠并且可再现地给药。问题是不能将这些不溶的活性化合物直接加入饮水供给系统中、而在通过饮用水系统给药正常施用的3-12小时的实际时间内不发生活性化合物在贮存容器或水管中的沉淀或乳油化(creaming)。直到本发明之前，对于水不溶性兽药的这种养殖动物投药途径尚无适当的解决方法可以采用。
发明描述
本发明通过引入一种新的配制方法提供了这些问题的解决方法，由此得到具有下述特征的产品，即适于通过目前用于动物饲养和/或生产设施的饮水系统施用水不溶性活性化合物。
根据本发明，提供了一种制备稳定的兽药制剂的方法，该制剂适于控制水不溶性兽药或水溶性与水不溶性兽药混合物在动物饲养所用饮水分配系统中的剂量。该方法包括将活性化合物与水不混溶性液体以下列方式混合，即活性化合物和水不混溶性液体的混合物的密度与水的密度接近，并将该混合物悬浮在含水载体中。该方法进一步被所附权利要求书中所述的特征表征。本发明还提供了可以按照本发明方法制备、并适于通过饮水供给给药的乳液。
通过这种新的制剂，可以将兽药或兽药混合物，或者称作“活性化合物”通过以下途径对目标动物给药
-装有活性化合物的水罐，该水罐与公共的或单个的给动物供水的水分配器连接，或者
-通过带有单个供水奶嘴的高压或低压水路。
通过在中央水槽或独立的水槽中将制剂与水混合或用水稀释，可以将活性化合物投至所选择的水系中。或者，可以使用剂量分配器将制剂连续地注射到供水的高压或低压水系中。该制剂具有高达两年的重要的贮存稳定性，并且在每一种给水系统中均显示了出人意料的良好“使用中”的稳定性。对于水槽给药系统，可以将浓缩活性化合物制剂直接加入到水槽中，得到在给水系统中给药所需的浓度水平。对于管道内给药系统，原制剂的预稀释液在分配器单元中以及在高剪切注入到给水网络中的过程中和之后始终保持稳定，直到最终被目标动物摄取。使用这种新的制剂未发现其污染和堵塞水分配系统，并且在出水口测得非常恒定的活性化合物含量，这是目标动物适当摄取的先决条件。
该新的液体剂型悬浮乳液的制剂技术所具有的其他优点是简单并且因此制剂成本低，在此制剂中可以将不同的活性化合物组合并且易于掺入其他辅剂(液体或固体)。此外，不含将水不溶性活性化合物加溶所用的不希望的溶剂如N-甲基吡咯烷酮[EP427582，Crook，M.J.]也是有利的。制备该悬浮乳液所需的所有成分均符合指导性注解中所述的建议：Development of Pharmaceutics for Veterinary MedicinalProducts in Europe[Directive 81/852/EEC]。
可以如下得到本发明的悬浮乳液制剂：所需的水不溶性活性化合物(或活性化合物的混合物)通常可以以具有小粒度分布的粉末形式获得，优选的粒度是0-100μm，更优选的粒度是约1μm至约30μm，尤其是4-20μm，粒度可以通过常规技术如静态光散射测量法测定。令人感兴趣的活性化合物的实例是驱肠虫剂，尤其是苯并咪唑衍生物，它们通常具有非常有限的水溶解度。通过供水系统给药的水平通常为0.01-1重量％活性化合物，该浓度可以通过由上述不同的供水系统稀释浓缩的悬浮乳液获得。
在本发明优选的具体实施方案中，可以将活性化合物悬浮在适当的水不混溶液体中，以达到1-90重量％活性化合物、更优选10-30重量％的浓度。所选择的水不混溶液体通常显示出对活性化合物的固体颗粒具有良好的亲合性，因而有助于固体颗粒的良好润湿性。如果活性化合物粉末具有有限的可润湿性，可以使用润湿剂例如木素磺酸盐类和非离子乙氧化物。对于优选的制剂方法，通常不需要这些化合物。
根据活性化合物的密度，水不混溶液体优选具有补偿活性化合物密度所需的密度。这就导致固体-不混溶液体聚集体的组合比密度(specific density)差不多等于水的密度(即1000kg/m3)。如此可以在贮存和使用过程中减缓活性化合物的乳油化或沉淀。对于平均密度大于1000kg/m3的活性化合物，优选使用平均密度小于1000kg/m3的水不混溶液体。对于密度为1420kg/m3的驱肠虫剂例如氟苯哒唑(Flubendazole)，可以选择密度约为920kg/m3的油如葵花油。对于密度低于1000kg/m3的活性化合物，可以选择密度大于1000kg/m3的不混溶液体，例如蔗糖乙酸酯异丁酸酯、硅油或溴化植物油。为了得到1000kg/m3的总密度所需的水不混溶液体的优选体积可以由式1计算：
Vwil＝(1000/ρac-1)*Mac/(ρwil-1000) (1)
Vwil＝所需的水不混溶液体的体积(m3)。
Mac＝活性化合物的质量(kg)。
ρac＝活性化合物的密度(kg/m3)。
ρwil＝水不混溶液体的密度(kg/m3)。
由式1得到的水不混溶液体与活性化合物的比例(用于描述密度补偿原理)对于制剂中所用实际水平的选择不是必要的。它们还取决于所选择商业制剂规定的实际需求。例如，法定的药物或其他要求以及水不溶性活性化合物的混合物的存在可能会阻止使用上述密度补偿原理。水不溶混液相甚至可能与一种或多种所选择的活性化合物一样具有比水相低或高的密度。在这种情况下，可以使用下文所述的适当乳化剂和/或增稠剂成分保护所需悬浮乳液，以对抗物理去稳定作用。通常，根据需要使用合适的乳化剂和/或增稠剂等，可以调和-15％至+20％、特别是±5％的单位密度偏差。
此外，在选择水不混溶液相时，对于在约0-10℃的低温贮存稳定性也需采取措施以防止该液体可能的结晶作用。结晶会导致悬浮乳液系统的去稳定作用。对于植物油，这意味着应该选择含有较高水平低链长度的甘油三酯的油。对于所制备的悬浮乳液，甚至可以观察到一个冻融循环的冻融稳定性。
为了得到活性化合物在水不混溶液体中的适当悬浮液，可以使用数种搅拌器，例如与槽并联的泵、胶体磨机、高压均化器和其他工业相关的配置。
为了得到其中的颗粒用适当量水不混溶液体涂覆的最终制剂，使用能提供足够能量以适当润湿固体的混合装置，将新制备的悬浮液乳化到水相中，得到平均比密度约为1000kg/m3的水不混溶液体-活性化合物聚集体。为此，可以再使用与制备悬浮液所用相同的仪器配置。事实上，固相-水不混溶液相乳化到水中，形成所谓的悬浮乳液[Knowles，D.A.，Chemistry and Technology ofAgrochemical Formulations，Dordrecht，Kluwer Academic Publishers，1998，440p.ISBN 0-7514-0443-8]。通常使用升高的能量密度，优选10-50MJ/m3，采用一级或多级混合处理。该均化处理不会引起水不溶性活性化合物粒度分布的变化。固体、水不混溶液体和水的比例可以根据剂量和饮水系统所需的流变学要求以及上述密度补偿原理进行选择。通常是使制剂最佳化，达到实际可能的最高活性化合物水平。
为了使新制备的悬浮乳液稳定以防止异相絮凝和凝结，根据系统固有的稳定性和所需的贮存与“使用中”稳定性，可以任选地加入乳化剂。对于乳化剂，可以选择很宽范围的适当成分和市售的成分混合物，包括蛋白质产品如酪蛋白或乳清蛋白分离物及其水解产物、糖基乳化剂如阿拉伯胶或小分子乳化剂如柠檬酸乳化的单-或二脂肪酸甘油酯。正确乳化剂的选择取决于所需水不混溶液体的准确性质和固相周围所需液滴的大小。通常，在处理之前将乳化剂以供应商建议的剂量水平加溶到水相或水不溶的液相中。
通过加入适当的增稠剂例如交联聚丙烯酸、化学改性的淀粉或水胶体如黄原胶、角叉菜胶或其他胶、丙二醇藻酸酯、甲基纤维素和许多其他市售增稠剂，所得悬浮乳液甚至可以更稳定，从而对抗由于物理过程如凝结、异相絮凝、乳油化或沉淀导致的去稳定作用。根据兽医药物制剂所需的结构要求和需要以及稳定性性能，专业人员可以选择增稠剂或增稠剂的混合物。对于活性化合物例如驱肠虫剂，优选的增稠剂是黄原胶，它可以在优选的占总产物0.2-0.4重量％的剂量水平下赋予产品高屈服应力，由此防止固体颗粒在实际贮存条件下絮凝、乳油化或沉淀。
根据需要，通过选择稳定的水不混溶液体，可以改善对抗化学降解的长期稳定性。如果是植物油，这意味着该油在脂肪酸链中具有低含量不饱和键以及高含量抗氧化化合物，如生育酚。此外，可以将抗氧化添加剂加入水相和/或水不混溶液相中以改善不同组分的稳定性。可加入水相中的限制氧化的添加剂的非限制性实例是乙二胺四乙酸(EDTA)的盐，其含量通常为40-200ppm，例如100ppm，以及柠檬酸(0.1-0.5％)。还可以在加工前，向水不混溶相中加入单柠檬酸甘油酯(20-100ppm)或生育酚、丁化羟基甲苯和叔丁对甲氧酚(100-200ppm)。
最后，通过向水相和/或水不混溶相中加入抗微生物添加剂和/或通过改变pH至最佳生长抑制水平，可以改善兽药制剂抗微生物损坏的稳定性。某些抗微生物活性化合物的实例是对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠和山梨酸钾，它们可以在加工前以其活性水平溶解在水相中。
实施例1.制备氟苯哒唑悬浮乳液
选择驱肠虫剂氟苯哒唑作为水不溶性活性化合物，制备兽药制剂。选择熔点为0℃的高油酸葵花油(HOZOL)作为水不混溶液体。在用超涡流搅拌器搅拌下，将氟苯哒唑加入油中，以使100克氟苯哒唑分散到384ml HOZOL油中。通过配制1升含水缓冲液制备水相，该缓冲液具有以下组成(剂量以重量％表示)：柠檬酸(1重量％)、山梨酸钾(0.1重量％)、苯甲酸钠(0.1重量％)、二乙胺四乙酸二钠(0.01重量％)和2M氢氧化钠溶液；将pH调节至5。
将365ml含水缓冲液与150克阿拉伯胶和2.5克黄原胶在搅拌下混合，并在超涡流搅拌器搅拌下，将该混合物加至含有氟苯哒唑的油相中。加入含水缓冲液，得到总体积为1升的悬浮乳液，其中氟苯哒唑的总含量为10％(w/v)。最后，将粗制的悬浮乳液在三个接续的循环中通过高压均化器于500巴均化。
如实施例2所述对该制剂在贮存条件和“使用中”情形下的稳定性进行研究。实施例2.独立的悬浮乳液在贮存条件和“使用中”情形下的稳定性评价
为了评价如实施例1所述制备的悬浮乳液的稳定性，分别对悬浮液本身以及基于氟苯哒唑含量的在自来水中的0.01重量％稀释液的贮存稳定性和“使用中”稳定性进行测定。该0.01重量％稀释液与悬浮乳液在给水系统中的稀释情形有关，通常情况下，悬浮乳液在其中的驻留时间估计最大为3小时。
借助Formulaction(France)提供的所谓″Turbiscan″宏观光学扫描装置测量去稳定作用现象如乳油化或沉淀，来检测两种制剂的稳定性随时间的变化。在0.3-17小时测量该0.01重量％氟苯哒唑稀释悬浮乳液。
此外，通过使用45mm透镜和自来水进行静态光散射测量，测定原始悬浮乳液的粒度分布。通过静态光散射测量对未稀释悬浮乳液稳定性进行为期8个月的监测。以图解方式评估由Turbiscan扫描测量得到的结果。这些结果表明，与未稳定化的10重量％氟苯哒唑悬浮液相比，如上所述的10重量％氟苯哒唑悬浮液没有显示可检测的去稳定作用。与游离的0.01重量％稀释的氟苯哒唑悬浮乳液相比，0.01重量％稀释的悬浮乳液在17小时以内没有显示出显著的乳油化或沉淀。这意味着稀释产物在静态条件下与在例如自动注射系统的配药罐中一样保持稳定。
粒度测量的结果汇总在表I中。表I也支持非稀释悬浮乳液是非常稳定的制剂、在8个月内未显示凝结或异相絮凝的发现。表I.含氟苯哒唑(Fb)悬浮乳液的粒度分布随时间的变化。
| 制剂 | T＝0的粒度分布(D[3，2]，μm) | 8个月时的粒度分布(D[3，2]，μm) |
| 10重量％Fb悬浮乳液 | 0.99 | 1.00 |
| Fb粉末 | 1.53 | - |
Claims (10)
1.制备适于通过给水系统对目标动物给药的含有水不溶性活性化合物的兽医组合物的方法，该方法包括将活性化合物与水不混溶液体以活性化合物与水不混溶液体混合物具有0.85-1.2的密度的方式混合，并将所述混合物悬浮在含水载体中。
2.权利要求1的方法，其中所述活性化合物包括一种或多种驱肠虫剂。
3.权利要求2的方法，其中所述驱肠虫剂包括苯并咪唑类或原苯并咪唑类。
4.权利要求1-3中任何一项的方法，其中活性化合物和水不混溶液体以10∶90至75∶25的重量比使用。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中活性化合物和水不混溶液体之一具有小于水的密度，而另一个具有大于水的密度。
6.权利要求1-5中任何一项的方法，其中所述混合物或其在含水载体中的悬浮液含有一种或多种稳定剂，该稳定剂属于乳化剂、表面活性剂、增稠剂、抗氧化剂和抗微生物剂。
7.权利要求1-6中任何一项的方法，其中所述水不混溶液体是植物油。
8.权利要求1-7中任何一项的方法，其中活性化合物的平均粒度为1-30μm。
9.悬浮乳液，其适于，任选地在稀释后，将兽医活性化合物通过给水系统对目标动物给药，该悬浮乳液含有活性化合物和水不混溶液体的混合物在水中的均匀悬浮液，所述混合物的密度为0.85-1.2。
10.权利要求9的悬浮乳液，包括一种或多种下列特征：
a)所用活性化合物与水不混溶液体的重量比为10∶90至75∶25；
b)活性化合物是苯并咪唑类驱肠虫剂；
c)水不混溶液体是植物油；
d)该悬浮乳液含有一种或多种选自乳化剂、表面活性剂、增稠剂、抗氧化剂和抗微生物剂的稳定剂；
e)所述活性化合物和水不混溶液体的混合物与所述水的重量比为80∶20至10∶90；
f)活性化合物与水不混溶液体混合物的密度为0.95至1.05。
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