JP4754139B2 - 標的動物に対する水分布システムを通す水−不溶性薬品の投与のための獣医学的調合物 - Google Patents
標的動物に対する水分布システムを通す水−不溶性薬品の投与のための獣医学的調合物 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、治療および予防投薬の目的のために水分布システムを通して標的動物に投与するのに適する水−不溶性の獣医学的に活性な化合物、特にベンズイミダゾール駆虫薬を含んでなる獣医学的組成物の製造方法に関する。
発明の背景
寄生虫感染症は相変わらず動物の生産における重要な問題である。駆虫薬の予防または治療的使用は、豚または全種類の家禽種が飼育されている全ての飼育場にとって標準的な慣行である。集約的な豚および家禽産業における使用に適する駆虫薬製品に関する条件は、広域スペクトル活性（豚に発生しうる全ての重大な蠕形動物(worm)種に対して活性である）、蠕形動物の成体段階並びに幼生段階に対する有効な活性、並びに製品が広い安全域も有すべきことである。
【０００２】
豚の生産に関しては、製品の３つの主要群が使用される：
＊イミダチアゾール類（レバミソール(levamisole)）。
＊アベルメクチン類(avermectins)（イベルメクチン(ivermectin)、ドラメクチン(doramectin)、...）。
＊ベンズイミダゾール類（フルベンダゾール(flubendazole)、フェンベンダゾール(fenbendazole)、メベンダゾール(mebendazole)、オクスフェンダゾール(oxfendazole)、アルベンダゾール(albendazole)、カムベンダゾール(cambendazole)、パルベンダゾール(parbendazole)、オキシベンダゾール(oxibendazole)およびシクロベンダゾール(cyclobendazole)）、並びにプロ−ベンズイミダゾール類（フェバンテル(febantel)、チポファネート(thipophanate)およびネトビミン(netobimin)）。
【０００３】
家禽産業に関して、アベルメクチン類は特異的な毒性理由のために除外され、従って選択はレバミソールおよび数種のベンズイミダゾール化合物に大きく限定される。
【０００４】
豚および家禽に対するベンズイミダゾール化合物の投与は、今まで、飼料に対するトップドレッシング(top dressing)としてまたは飼料中に混合しての経口投与に限定されてきた。ベンズイミダゾール類は水中に不溶性であり、従って飲料水を介するそれらの投与は事実上不可能であった。
【０００５】
飲料水を介する投薬は集約的に飼育される動物の感染性疾病の予防および処置のために日常的に用いられている。非経口的または飼料中での投薬と比べて水を介する投薬により提供される増加した融通性のために、それは魅力的な代替法である。
【０００６】
飲料水処置では、飼料中投薬の下記の主な欠点を避けることができる：
・薬品を添加した飼料は動物が病気である時には直ちに有効でないことがある
・混合物の劣悪な均質性
・輸送中の飼料からの分離
・変動しうる個別摂取
・かさばった貯蔵場所を必要とする
・飼料ミル(feed mill)における飼料バッチの交差汚染（持越し(carry-over)）・回収時を管理する難しさ
・処置および投薬スケジュールにおいて融通性のないこと
・病気の動物は食べることをやめ、従って必要量の投薬摂取をやめる。
【０００７】
飲料水を介する投薬の有効性は、調合物の品質および投薬が口に合うかどうか(palatability)に大きく依存する。そのような調合物は、
・薬品の最大のアベイラビリティ
・水分配システム、投薬ポンプ、ニップル、コップなどの中での活性化合物の最少の分離
・非常に厳密な投与および水中での均質な分布
・使用する水の性質に関係のない、活性化合物の保証された安定性
を与えるべきである。
【０００８】
多くの豚および家禽飼育場には、投薬を飲料水を介して行うために必要な装置がすでに装備されている。飼育場におけるそのような水分配システムはタンク、パイプ、コイル、動物水飲み器およびニップルの複合システムである。平均的な小屋は数百メートルのパイプを多くのコイル並びに多数の個別コップおよび／またはニップルと共に含む。豚または家禽小屋内の水やりシステム中の水はパイプおよびコイル中の流線流の原理に従い、そして流速に影響するであろういわゆる「剪断」力を受ける。そのような複合配管システムでは、確かにそれが水不溶性の化合物に関係する場合には、薬品の分離または沈澱に関するかなりの危険性がある。
【０００９】
飲料水の品質は地域毎にかなり変動するであろうし、一部の飼育業者は彼ら自身の水供給源を使用するかもしれない。このことは飲料水中への薬品の溶解性または分散性に非常に有意に影響を与えうる。
【００１０】
飲料水中で現在使用されている一部の製品（例えば、オキシテトラサイクリン）はあまり易溶性でなく、そして例えばクエン酸の如き溶解促進剤をしばしば使用して溶解性を高める。しかしながら、クエン酸塩をベースにした化合物は沈澱を移動させそしてニップルまたはドリンカーを詰まらせるかもしれないことが知られている。例えばアモキシシリン(amoxicillin)の低い溶解性は主要ヘッダータンク中で使用されないで浮遊している粉末の均質な塊を生じたりまたは水配分器を詰まらせることがありうる（L. Reeve - Lolinson, The Pig Journal 1998, 42, 74-86）。
【００１１】
調査研究は、飲料水を介するベンズイミダゾール化合物の投与に関しては非常に強固な担体システムを使用すべきであることを示した。以下に記載する本発明は、特別に選択された賦形剤を有する「水中油中固体(Solid in Oil in Water)」乳化液が提示された問題に対する優れた担体を提供することを示している。
【００１２】
通常は、水不溶性の獣医学的薬品は乾燥形態で下記の方式の１つにより投与される：
−ペレット化されたかまたはされていない乾燥飼料配合物中に混合し、そして次いで問題の標的動物に薬品を添加した飼料として与える。
−薬品を添加した予備混合物としてのペレット化されたかまたはされていない特殊な成分組成物と混合する。このプレミックスを動物に与える普通の飼料の上部に飼育業者が投与する。
【００１３】
これらの投薬方式は、生産施設、普通は飼料ミルにおける配合および輸送装置中の活性化合物による他の飼料配合物の汚染の可能性のために、あまり人気がなくなってきている。これらの投薬方式の別の問題は、最終使用者、通常は飼育業者が動物当たりの活性化合物の薬用量を調節しにくいことである。マッシュ形態(mash form)の薬品を添加した飼料または粉末形態の薬品を添加したプレミックスの場合には、飼育業者も健康上の危険性を与えるかもしれない活性化合物に露呈されうる。
【００１４】
水−不溶性の獣医学的薬品の液体投与の場合には、バッチ方式の液体投与のためには限定された安定性を有する平凡な調合物だけが報告されている。これらの調合物は水分布システム中での信頼性および再現性のある投与には適さない。問題は、飲料水システムを通す薬品投与で通常用いられる３から１２時間までの実際の時間スケールの間に貯蔵容器中または水パイプ中での活性化合物の沈澱またはクリーミングの発生なしに、これらの不溶性の活性化合物を飲料水供給システム中に直接加えるのが不可能なことである。現在まで、水不溶性の獣医学的薬品に関する飼育場動物のこの投薬方式に対する使いやすい解決法は得られていなかった。
発明の記述
本発明は、動物飼育および／または生産施設で現在使用されている飲料水システムを通す水不溶性の活性化合物の投与に適するような特徴を有する製品を生ずる新規な調合方法を提示することによりこれらの問題の解決法を提供する。
【００１５】
本発明に従えば、動物飼育場で使用されている飲料水分布システム中への水不溶性の獣医学的薬品または水可溶性および不溶性の獣医学的薬品の混合物の調節された投与に適する安定な獣医学的調合物の製造方法が記載される。この方法は活性化合物を水−非混和性液体と、活性化合物と水−非混和性液体との混合物が水の密度に近い密度を有するような方法で混合し、そして該混合物を水性担体中に懸濁させることを含んでなる。この方法は、従属請求項の特徴によりさらに特徴づけられる。本発明は、また、この方法に従い製造することができそして飲料水供給による投与に適する乳剤も提供する。
【００１６】
この新規な調合物により、「活性化合物」とも称する獣医学的薬品または獣医学的薬品の混合物を標的動物に
−水を動物に供給する共通のまたは個別の水分配器に連結されている、活性化合物を含有する水タンクを通して、または
−個別の水ニップルを有する高圧または低圧水循環器を通して
分配することができる。
【００１７】
活性化合物は、中央の水タンクまたは別個の貯蔵タンク中での調合物と水との混合および希釈により、選択される水システムの中に投与することができる。或いは、調合物を水分布用の高圧または低圧リングシステムの中に、薬用量分配器を用いて連続的に注入する。調合物は２年間までかなりの貯蔵安定性を有しそして各タイプの水分布システム中の驚異的に良好な「使用時」安定性を示す。水タンク投与システムの場合には、濃縮された活性化合物を含む調合物を直接タンク中に投与して水分布システム中での投薬に望まれる濃度水準を得ることができる。イン−ライン投与システムの場合には、元の調合物の予備希釈物は分配器部品中並びに水分布ネット中への高剪断注入中または後も標的動物による最終的摂取まで安定なままであろう。この新規な調合物では、分布システムの汚染および詰まりは観察されず、しかも標的動物による適切な摂取のための予備条件である非常に一定な水準の活性化合物が出口で測定される。
【００１８】
液体投与懸濁乳剤(suspoemulsion)に関する新規な調合技術の別の利点は簡単なことであり、その結果として、低い製造コスト、この調合物中の異なる活性化合物の組み合わせ可能性および他の添加剤（液体または固体）の添加の容易さである。水不溶性の活性化合物を溶解するためのＮ−メチルピロリドン［ＥＰ ４２７５８２、Crook, M.J.］のような望ましくない溶媒の不存在も有利である。懸濁乳剤の製造に必要な全ての成分は、指導書：Development of Pharmaceutics for Veterinary Medicinal Products in Europe [Directive 81/852/EEC] に関する註に記載されている推奨事項に従う。
【００１９】
本発明に従う懸濁乳剤調合物は下記の通りにして得ることができる：問題とする活性な水不溶性の化合物（または活性化合物の混合物）は通常は例えば静止光散乱測定法のような一般的技術により測定されうる小さい、好ましくは０〜１００μｍの間の範囲内の粒子寸法分布を有する、そしてより好ましくは約１μｍ〜約３０μｍ、特に４〜２０μｍの範囲の粒子寸法を有する、粉末の形態で入手することができる。問題とする活性化合物の例は、通常は水中で非常に限定された溶解度を示す駆虫薬、より特にベンズイミダゾール誘導体である。水分布システムを通すそれらの投与水準は通常は０.０１〜１重量％の間の活性化合物の範囲であり、それは濃縮された懸濁乳剤から以上で記載された種々の水分布システムによる希釈によって得ることができる。
【００２０】
本発明の好ましい態様では、活性化合物を適当な水非混和性液体の中に、１〜９０重量％の間の、より好ましくは１０〜３０重量％の間の範囲の活性化合物水準で懸濁させることができる。選択される水非混和性液体は通常は活性化合物の固体粒子との良好な親和性を示し、固体粒子の良好な湿潤性を増加させる。活性化合物粉末の限定された湿潤性の場合には、例えばリグノスルホネート類および非イオン性エトキシレート類のような湿潤剤を使用することができる。通常は、これらの化合物は好ましい調合方法では必要ない。
【００２１】
活性化合物の密度により、水非混和性液体は好ましくは活性化合物の密度を相殺する密度を有する。これが水の密度（１０００ｋｇ／ｍ3とみなされる）に大体等しい固体−非混和性液体アグリゲートの一緒になった特定の密度をもたらす。これが貯蔵および使用中の活性化合物のクリーミングまたは沈澱を遅らせるであろう。活性化合物が１０００ｋｇ／ｍ3より高い平均密度を有する場合には、１０００ｋｇ／ｍ3より低い密度を有する水非混和性液体が好ましく使用される。１４２０ｋｇ／ｍ3の密度を有するフルベンダゾール(Flubendazole)(TM)のような駆虫薬の場合には、約９２０ｋｇ／ｍ3の密度を有するヒマワリ油のような油を選択することができる。１０００ｋｇ／ｍ3より低い密度を有する活性化合物の場合には、例えばスクロースアセテートイソブチレート、シリコーン油または臭素化された植物油のような１０００ｋｇ／ｍ3より高い密度を有する非混和性液体を選択することができる。１０００ｋｇ／ｍ3の全体的密度を得るために必要な水非混和性液体の好ましい量は式１により計算することができる：
Ｖwil＝（１０００／ρac−１）*Ｍac／（ρwil−１０００） （１）
［式中、
Ｖwil＝必要な水非混和性液体の量（ｍ3）。
Ｍac＝活性化合物の質量（ｋｇ）。
ρac＝活性化合物の密度（ｋｇ／ｍ3）。
ρwil＝水非混和性液体の密度（ｋｇ／ｍ3）。
【００２２】
密度補償原理を記述している式１で得られる水非混和性液体と活性化合物との間の比は式で使用される実際の水準の選択にとって必須ではない。それらは選択される商業用調合物に関して規定された実際的な要望にも依存する。例えば、法的な、製薬学的なまたは他の要求、並びに水不溶性の活性化合物の混合物の存在は以上で記載した密度補償原理の利用を妨害しうるであろう。水非混和性液相は、１種もしくはそれ以上の選択される活性化合物として水相と同じ低いまたは高い密度を有することもできるであろう。この場合、生ずる懸濁乳剤は以下で記載されるような適切な乳化剤および／または濃稠化剤成分を使用することにより物理的な不安定化作用に対して保護することができる。一般的には、−１５％〜＋２０％の、特に±５％の単位密度からの逸脱が、必要に応じて適当な乳化剤および／または濃稠化剤などを使用して、適応させることがでできる。
【００２３】
０−１０℃付近の低温における貯蔵安定性に関しても、水非混和性液相を選択する際にこの液体の起きうる結晶化影響を防止するために特別な注意を払うべきである。結晶化は懸濁乳剤システムの不安定化をもたらすであろう。植物油に関しては、これはより短い鎖長を有するより高水準のトリグリセリド類を含有する油を選択すべきであることを意味する。製造される懸濁乳剤に関しては、凍結−解凍安定性も１つの凍結解凍サイクルに対して観察された。
【００２４】
水非混和性液体中の活性化合物の適当な懸濁液を得るためには、数個のミキサー例えばタンクと平行なポンプ、コロイドミル、高圧ホモジェナイザーおよび他の工業的に適切な配置を使用することができる。
【００２５】
粒子が適量の水非混和性液体でコーテイングされている最終的調合物を得るためには、製造したての懸濁液を水相中に、固体を適切に湿潤させて約１０００ｋｇ／ｍ3の水非混和性液体−活性化合物アグリゲートの平均比密度(mean specific density)を生ずるのに充分なエネルギーを供給する混合装置を用いて乳化させる。この目的のためにも、懸濁液の製造のために使用されたものと同じ器具配置を使用することができる。実際には、固相−水非混和性液相を水相中に乳化させて、いわゆる懸濁乳剤を生成せしめる［Knowles, D.A., Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Dordrecht, Kluwer Academic Publishers, 1998, 440p. ISBN 0-7514-0443-8］。一段階もしくは複数段階の混合処理を用いて、好ましくは１０−５０ＭＪ／ｍ3の間の範囲にある、通常は高められたエネルギー密度が使用される。均質化処理は水−不溶性の活性化合物の粒子寸法分布における変化を引き起こさない。固体、水−非混和性液体および水の比は、薬用量および飲料水システム並びに上記の密度相殺原理により課されるレオロジー条件に基づき選択することができる。通常は、調合物は活性化合物の最高水準を実際に可能にするように最適化される。
【００２６】
製造したての懸濁乳化液をヘテロフロキュレーションおよび凝結に対して安定化させるためには、システムの固有安定性並びに要求される貯蔵および「使用時」安定性により、場合により乳化剤を加えることができる。乳化剤に関しては、カゼインまたは乳漿蛋白質単離体のような蛋白質製品およびそれらの加水分解産物、アラビアゴムのような炭水化物をベースとした乳化剤、または脂肪酸類のクエン酸エステル化モノ−もしくはジグリセリド類のような小分子に及ぶ広範囲の適当な成分および成分の商業的混合物を選択することができる。的確な乳化剤の選択は関係する水非混和性液体の正確な性質および固相周辺で必要な小滴寸法に依存する。通常は、乳化剤を、その供給業者により推奨される薬用量水準における処理前に、水相または水不溶性の液相の中に溶解させる。
【００２７】
得られた懸濁乳剤は、架橋結合されたポリアクリル酸類、化学的に改質された澱粉のような適切な濃稠化剤、またはキサンタン、カラゲナンまたは他のゴムのようなヒドロコロイド類、プロピレングリコールアルギネート、メチルセルロースおよび多くの他の市販されている濃稠化剤を加えることにより、凝結、ヘテロフロキュレーション、クリーミングまたは沈澱のような物理的作用による不安定化に対してさらに良好に安定化させることができる。獣医学的薬品調合物に関して求められる構造上の要望および要求並びに安定性能により、濃稠化剤または濃稠化剤の混合物は当業者により選択することができる。駆虫薬のような活性化合物の場合に好ましい濃稠化剤はキサンタンであり、全製品に対して好ましくは０.２〜０.４重量％の間の範囲にわたる薬用量水準において高い降伏応力を製品に与え、それにより固体粒子が実際の貯蔵条件下でフロキュレート、クリーミングまたは沈澱するのを防止する。
【００２８】
化学的劣化に対する長期安定性は、必要に応じて安定な水非混和性液体を選択することにより改良することができる。植物油の場合には、これは脂肪酸連鎖中の低い含有量の不飽和結合および高水準のトコフェロール類のような酸化防止化合物を有する油を意味する。酸化防止添加剤を水および／または水非混和性液相に加えて種々の成分の安定性を改良することもできる。酸化を限定する添加剤の非限定的例は、典型的には４０−２００ｐｐｍ、例えば１００ｐｐｍの水準のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、およびクエン酸（０.１−０.５％範囲）の塩類であり、それらは水相に加えることができる。クエン酸モノグリセリド（２０−１００ｐｐｍ範囲）またはトコフェロール類、ブチル化されたヒドロキシトルエンおよびブチル化されたヒドロキシアニソール（１００−２００ｐｐｍ範囲）を水−非混和性相に処理前に加えることもできる。
【００２９】
最後に、微生物汚染に対する獣医学的薬品調合物の安定性を抗−微生物添加剤を水および／または水非混和性相に加えることによりおよび／またはｐＨを最良の成長抑制水準に変えることにより改良することができる。抗−微生物活性化合物の数例はパラベン類、安息香酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムであり、それらはそれらの活性水準で処理する前に水相の中に溶解させることができる。実施例１.フルベンダゾール懸濁乳剤の製造。
【００３０】
獣医学的薬品調合物の製造のために、駆虫薬であるフルベンダゾールを水不溶性の活性化合物として選択した。水非混和性液体としては、０℃の融点を有する高オレイン酸ヒマワリ油（ＨＯＺＯＬ）を選択した。１００グラムのフルベンダゾールを３８４ｍｌのＨＯＺＯＬ油の中に、フルベンダゾールをウルトラチュラックス(ultraturrax)ミキサーを用いて撹拌しながら油に加えることにより、分散させた。下記の組成（重量％による薬用量）：クエン酸（１重量％）、ソルビン酸カリウム（０.１重量％）、安息香酸ナトリウム（０.１重量％）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（０.０１重量％）、および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、を有する１リットルの水性緩衝液を製造することにより水相を製造し、ｐＨを５に調節した。
【００３１】
３６５ｍｌの水性緩衝液を１５０グラムのアラビアゴムおよび２.５グラムのキサンタンゴムと撹拌しながら混合し、そしてこの混合物をウルトラチュラックスを用いて撹拌しながらフルベンダゾールを含有する油相に加えた。水性緩衝液を加えて、１０％（ｗ／ｖ）の合計フルベンダゾール含有量を有する１リットルの合計量の懸濁乳剤を得た。最後に、調合物を高圧ホモジェナイザーにより３回の連続サイクルに通すことにより粗製懸濁乳剤を５００バールにおいて均質化した。
【００３２】
この調合物を実施例２に記載されている通りの貯蔵条件下および「使用時」状態に関してその安定性を試験した。
実施例２.貯蔵条件下および「使用時」状態での別個の懸濁乳剤の安定性評価
実施例１に記載されている通りにした製造された懸濁乳剤の安定性を評価するために、貯蔵安定性および「使用時」安定性を懸濁乳剤に関して、フルベンダゾール含有量を基準として、それぞれそのままでそして水道水中０.０１重量％の希釈度で測定した。０.０１重量％の希釈度は、通常最大３時間の推定滞在時間を有する水分布システム中の懸濁乳剤の希釈状態に適する。
【００３３】
両方の調合物の安定性を、フランスのフォーミュラクション(Formulaction)により供給される「タービスカン（Turbiscan)」と称する肉眼光学走査装置を用いてクリーミングまたは沈澱のような不安定化現象を測定することにより、ちょうどよい時に監視された。０.０１重量％のフルベンダゾール希釈懸濁乳化液が０、３および１７時間に測定された。
【００３４】
さらに、元の懸濁乳剤の粒子寸法分布も４５ｍｍレンズおよび水道水を用いる静止光散乱測定法により測定された。静止光散乱測定法により測定される未希釈懸濁乳剤の安定性を８カ月間の期間にわたり追跡した。タービスカン走査測定からの結果をグラフで評価した。これらの結果は、上記の１０重量％フルベンダゾール懸濁液は安定化されなかった１０重量％フルベンダゾール懸濁液と比べて検知可能な不安定化効果を示さないことを示している。０.０１重量％希釈懸濁乳剤は、それぞれフルベンダゾールの無処理の０.０１重量％懸濁液と比べて、１７時間以内に重大なクリーミングまたは沈澱を示さない。これは、希釈生成物が例えば自動注入システムの貯蔵タンク中のような静止条件下で安定なままであることを意味する。
【００３５】
粒子寸法測定からの結果を表Ｉにまとめる。表も、未希釈懸濁乳剤が非常に安定な調合物であり、８カ月間の期間にわたり凝結またはヘテロフロキュレーション作用を示さないという発見をサポートするものである。
【００３６】
【表１】
本発明は、治療および予防投薬の目的のために水分布システムを通して標的動物に投与するのに適する水−不溶性の獣医学的に活性な化合物、特にベンズイミダゾール駆虫薬を含んでなる獣医学的組成物の製造方法に関する。
発明の背景
寄生虫感染症は相変わらず動物の生産における重要な問題である。駆虫薬の予防または治療的使用は、豚または全種類の家禽種が飼育されている全ての飼育場にとって標準的な慣行である。集約的な豚および家禽産業における使用に適する駆虫薬製品に関する条件は、広域スペクトル活性（豚に発生しうる全ての重大な蠕形動物(worm)種に対して活性である）、蠕形動物の成体段階並びに幼生段階に対する有効な活性、並びに製品が広い安全域も有すべきことである。
【０００２】
豚の生産に関しては、製品の３つの主要群が使用される：
＊イミダチアゾール類（レバミソール(levamisole)）。
＊アベルメクチン類(avermectins)（イベルメクチン(ivermectin)、ドラメクチン(doramectin)、...）。
＊ベンズイミダゾール類（フルベンダゾール(flubendazole)、フェンベンダゾール(fenbendazole)、メベンダゾール(mebendazole)、オクスフェンダゾール(oxfendazole)、アルベンダゾール(albendazole)、カムベンダゾール(cambendazole)、パルベンダゾール(parbendazole)、オキシベンダゾール(oxibendazole)およびシクロベンダゾール(cyclobendazole)）、並びにプロ−ベンズイミダゾール類（フェバンテル(febantel)、チポファネート(thipophanate)およびネトビミン(netobimin)）。
【０００３】
家禽産業に関して、アベルメクチン類は特異的な毒性理由のために除外され、従って選択はレバミソールおよび数種のベンズイミダゾール化合物に大きく限定される。
【０００４】
豚および家禽に対するベンズイミダゾール化合物の投与は、今まで、飼料に対するトップドレッシング(top dressing)としてまたは飼料中に混合しての経口投与に限定されてきた。ベンズイミダゾール類は水中に不溶性であり、従って飲料水を介するそれらの投与は事実上不可能であった。
【０００５】
飲料水を介する投薬は集約的に飼育される動物の感染性疾病の予防および処置のために日常的に用いられている。非経口的または飼料中での投薬と比べて水を介する投薬により提供される増加した融通性のために、それは魅力的な代替法である。
【０００６】
飲料水処置では、飼料中投薬の下記の主な欠点を避けることができる：
・薬品を添加した飼料は動物が病気である時には直ちに有効でないことがある
・混合物の劣悪な均質性
・輸送中の飼料からの分離
・変動しうる個別摂取
・かさばった貯蔵場所を必要とする
・飼料ミル(feed mill)における飼料バッチの交差汚染（持越し(carry-over)）・回収時を管理する難しさ
・処置および投薬スケジュールにおいて融通性のないこと
・病気の動物は食べることをやめ、従って必要量の投薬摂取をやめる。
【０００７】
飲料水を介する投薬の有効性は、調合物の品質および投薬が口に合うかどうか(palatability)に大きく依存する。そのような調合物は、
・薬品の最大のアベイラビリティ
・水分配システム、投薬ポンプ、ニップル、コップなどの中での活性化合物の最少の分離
・非常に厳密な投与および水中での均質な分布
・使用する水の性質に関係のない、活性化合物の保証された安定性
を与えるべきである。
【０００８】
多くの豚および家禽飼育場には、投薬を飲料水を介して行うために必要な装置がすでに装備されている。飼育場におけるそのような水分配システムはタンク、パイプ、コイル、動物水飲み器およびニップルの複合システムである。平均的な小屋は数百メートルのパイプを多くのコイル並びに多数の個別コップおよび／またはニップルと共に含む。豚または家禽小屋内の水やりシステム中の水はパイプおよびコイル中の流線流の原理に従い、そして流速に影響するであろういわゆる「剪断」力を受ける。そのような複合配管システムでは、確かにそれが水不溶性の化合物に関係する場合には、薬品の分離または沈澱に関するかなりの危険性がある。
【０００９】
飲料水の品質は地域毎にかなり変動するであろうし、一部の飼育業者は彼ら自身の水供給源を使用するかもしれない。このことは飲料水中への薬品の溶解性または分散性に非常に有意に影響を与えうる。
【００１０】
飲料水中で現在使用されている一部の製品（例えば、オキシテトラサイクリン）はあまり易溶性でなく、そして例えばクエン酸の如き溶解促進剤をしばしば使用して溶解性を高める。しかしながら、クエン酸塩をベースにした化合物は沈澱を移動させそしてニップルまたはドリンカーを詰まらせるかもしれないことが知られている。例えばアモキシシリン(amoxicillin)の低い溶解性は主要ヘッダータンク中で使用されないで浮遊している粉末の均質な塊を生じたりまたは水配分器を詰まらせることがありうる（L. Reeve - Lolinson, The Pig Journal 1998, 42, 74-86）。
【００１１】
調査研究は、飲料水を介するベンズイミダゾール化合物の投与に関しては非常に強固な担体システムを使用すべきであることを示した。以下に記載する本発明は、特別に選択された賦形剤を有する「水中油中固体(Solid in Oil in Water)」乳化液が提示された問題に対する優れた担体を提供することを示している。
【００１２】
通常は、水不溶性の獣医学的薬品は乾燥形態で下記の方式の１つにより投与される：
−ペレット化されたかまたはされていない乾燥飼料配合物中に混合し、そして次いで問題の標的動物に薬品を添加した飼料として与える。
−薬品を添加した予備混合物としてのペレット化されたかまたはされていない特殊な成分組成物と混合する。このプレミックスを動物に与える普通の飼料の上部に飼育業者が投与する。
【００１３】
これらの投薬方式は、生産施設、普通は飼料ミルにおける配合および輸送装置中の活性化合物による他の飼料配合物の汚染の可能性のために、あまり人気がなくなってきている。これらの投薬方式の別の問題は、最終使用者、通常は飼育業者が動物当たりの活性化合物の薬用量を調節しにくいことである。マッシュ形態(mash form)の薬品を添加した飼料または粉末形態の薬品を添加したプレミックスの場合には、飼育業者も健康上の危険性を与えるかもしれない活性化合物に露呈されうる。
【００１４】
水−不溶性の獣医学的薬品の液体投与の場合には、バッチ方式の液体投与のためには限定された安定性を有する平凡な調合物だけが報告されている。これらの調合物は水分布システム中での信頼性および再現性のある投与には適さない。問題は、飲料水システムを通す薬品投与で通常用いられる３から１２時間までの実際の時間スケールの間に貯蔵容器中または水パイプ中での活性化合物の沈澱またはクリーミングの発生なしに、これらの不溶性の活性化合物を飲料水供給システム中に直接加えるのが不可能なことである。現在まで、水不溶性の獣医学的薬品に関する飼育場動物のこの投薬方式に対する使いやすい解決法は得られていなかった。
発明の記述
本発明は、動物飼育および／または生産施設で現在使用されている飲料水システムを通す水不溶性の活性化合物の投与に適するような特徴を有する製品を生ずる新規な調合方法を提示することによりこれらの問題の解決法を提供する。
【００１５】
本発明に従えば、動物飼育場で使用されている飲料水分布システム中への水不溶性の獣医学的薬品または水可溶性および不溶性の獣医学的薬品の混合物の調節された投与に適する安定な獣医学的調合物の製造方法が記載される。この方法は活性化合物を水−非混和性液体と、活性化合物と水−非混和性液体との混合物が水の密度に近い密度を有するような方法で混合し、そして該混合物を水性担体中に懸濁させることを含んでなる。この方法は、従属請求項の特徴によりさらに特徴づけられる。本発明は、また、この方法に従い製造することができそして飲料水供給による投与に適する乳剤も提供する。
【００１６】
この新規な調合物により、「活性化合物」とも称する獣医学的薬品または獣医学的薬品の混合物を標的動物に
−水を動物に供給する共通のまたは個別の水分配器に連結されている、活性化合物を含有する水タンクを通して、または
−個別の水ニップルを有する高圧または低圧水循環器を通して
分配することができる。
【００１７】
活性化合物は、中央の水タンクまたは別個の貯蔵タンク中での調合物と水との混合および希釈により、選択される水システムの中に投与することができる。或いは、調合物を水分布用の高圧または低圧リングシステムの中に、薬用量分配器を用いて連続的に注入する。調合物は２年間までかなりの貯蔵安定性を有しそして各タイプの水分布システム中の驚異的に良好な「使用時」安定性を示す。水タンク投与システムの場合には、濃縮された活性化合物を含む調合物を直接タンク中に投与して水分布システム中での投薬に望まれる濃度水準を得ることができる。イン−ライン投与システムの場合には、元の調合物の予備希釈物は分配器部品中並びに水分布ネット中への高剪断注入中または後も標的動物による最終的摂取まで安定なままであろう。この新規な調合物では、分布システムの汚染および詰まりは観察されず、しかも標的動物による適切な摂取のための予備条件である非常に一定な水準の活性化合物が出口で測定される。
【００１８】
液体投与懸濁乳剤(suspoemulsion)に関する新規な調合技術の別の利点は簡単なことであり、その結果として、低い製造コスト、この調合物中の異なる活性化合物の組み合わせ可能性および他の添加剤（液体または固体）の添加の容易さである。水不溶性の活性化合物を溶解するためのＮ−メチルピロリドン［ＥＰ ４２７５８２、Crook, M.J.］のような望ましくない溶媒の不存在も有利である。懸濁乳剤の製造に必要な全ての成分は、指導書：Development of Pharmaceutics for Veterinary Medicinal Products in Europe [Directive 81/852/EEC] に関する註に記載されている推奨事項に従う。
【００１９】
本発明に従う懸濁乳剤調合物は下記の通りにして得ることができる：問題とする活性な水不溶性の化合物（または活性化合物の混合物）は通常は例えば静止光散乱測定法のような一般的技術により測定されうる小さい、好ましくは０〜１００μｍの間の範囲内の粒子寸法分布を有する、そしてより好ましくは約１μｍ〜約３０μｍ、特に４〜２０μｍの範囲の粒子寸法を有する、粉末の形態で入手することができる。問題とする活性化合物の例は、通常は水中で非常に限定された溶解度を示す駆虫薬、より特にベンズイミダゾール誘導体である。水分布システムを通すそれらの投与水準は通常は０.０１〜１重量％の間の活性化合物の範囲であり、それは濃縮された懸濁乳剤から以上で記載された種々の水分布システムによる希釈によって得ることができる。
【００２０】
本発明の好ましい態様では、活性化合物を適当な水非混和性液体の中に、１〜９０重量％の間の、より好ましくは１０〜３０重量％の間の範囲の活性化合物水準で懸濁させることができる。選択される水非混和性液体は通常は活性化合物の固体粒子との良好な親和性を示し、固体粒子の良好な湿潤性を増加させる。活性化合物粉末の限定された湿潤性の場合には、例えばリグノスルホネート類および非イオン性エトキシレート類のような湿潤剤を使用することができる。通常は、これらの化合物は好ましい調合方法では必要ない。
【００２１】
活性化合物の密度により、水非混和性液体は好ましくは活性化合物の密度を相殺する密度を有する。これが水の密度（１０００ｋｇ／ｍ3とみなされる）に大体等しい固体−非混和性液体アグリゲートの一緒になった特定の密度をもたらす。これが貯蔵および使用中の活性化合物のクリーミングまたは沈澱を遅らせるであろう。活性化合物が１０００ｋｇ／ｍ3より高い平均密度を有する場合には、１０００ｋｇ／ｍ3より低い密度を有する水非混和性液体が好ましく使用される。１４２０ｋｇ／ｍ3の密度を有するフルベンダゾール(Flubendazole)(TM)のような駆虫薬の場合には、約９２０ｋｇ／ｍ3の密度を有するヒマワリ油のような油を選択することができる。１０００ｋｇ／ｍ3より低い密度を有する活性化合物の場合には、例えばスクロースアセテートイソブチレート、シリコーン油または臭素化された植物油のような１０００ｋｇ／ｍ3より高い密度を有する非混和性液体を選択することができる。１０００ｋｇ／ｍ3の全体的密度を得るために必要な水非混和性液体の好ましい量は式１により計算することができる：
Ｖwil＝（１０００／ρac−１）*Ｍac／（ρwil−１０００） （１）
［式中、
Ｖwil＝必要な水非混和性液体の量（ｍ3）。
Ｍac＝活性化合物の質量（ｋｇ）。
ρac＝活性化合物の密度（ｋｇ／ｍ3）。
ρwil＝水非混和性液体の密度（ｋｇ／ｍ3）。
【００２２】
密度補償原理を記述している式１で得られる水非混和性液体と活性化合物との間の比は式で使用される実際の水準の選択にとって必須ではない。それらは選択される商業用調合物に関して規定された実際的な要望にも依存する。例えば、法的な、製薬学的なまたは他の要求、並びに水不溶性の活性化合物の混合物の存在は以上で記載した密度補償原理の利用を妨害しうるであろう。水非混和性液相は、１種もしくはそれ以上の選択される活性化合物として水相と同じ低いまたは高い密度を有することもできるであろう。この場合、生ずる懸濁乳剤は以下で記載されるような適切な乳化剤および／または濃稠化剤成分を使用することにより物理的な不安定化作用に対して保護することができる。一般的には、−１５％〜＋２０％の、特に±５％の単位密度からの逸脱が、必要に応じて適当な乳化剤および／または濃稠化剤などを使用して、適応させることがでできる。
【００２３】
０−１０℃付近の低温における貯蔵安定性に関しても、水非混和性液相を選択する際にこの液体の起きうる結晶化影響を防止するために特別な注意を払うべきである。結晶化は懸濁乳剤システムの不安定化をもたらすであろう。植物油に関しては、これはより短い鎖長を有するより高水準のトリグリセリド類を含有する油を選択すべきであることを意味する。製造される懸濁乳剤に関しては、凍結−解凍安定性も１つの凍結解凍サイクルに対して観察された。
【００２４】
水非混和性液体中の活性化合物の適当な懸濁液を得るためには、数個のミキサー例えばタンクと平行なポンプ、コロイドミル、高圧ホモジェナイザーおよび他の工業的に適切な配置を使用することができる。
【００２５】
粒子が適量の水非混和性液体でコーテイングされている最終的調合物を得るためには、製造したての懸濁液を水相中に、固体を適切に湿潤させて約１０００ｋｇ／ｍ3の水非混和性液体−活性化合物アグリゲートの平均比密度(mean specific density)を生ずるのに充分なエネルギーを供給する混合装置を用いて乳化させる。この目的のためにも、懸濁液の製造のために使用されたものと同じ器具配置を使用することができる。実際には、固相−水非混和性液相を水相中に乳化させて、いわゆる懸濁乳剤を生成せしめる［Knowles, D.A., Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Dordrecht, Kluwer Academic Publishers, 1998, 440p. ISBN 0-7514-0443-8］。一段階もしくは複数段階の混合処理を用いて、好ましくは１０−５０ＭＪ／ｍ3の間の範囲にある、通常は高められたエネルギー密度が使用される。均質化処理は水−不溶性の活性化合物の粒子寸法分布における変化を引き起こさない。固体、水−非混和性液体および水の比は、薬用量および飲料水システム並びに上記の密度相殺原理により課されるレオロジー条件に基づき選択することができる。通常は、調合物は活性化合物の最高水準を実際に可能にするように最適化される。
【００２６】
製造したての懸濁乳化液をヘテロフロキュレーションおよび凝結に対して安定化させるためには、システムの固有安定性並びに要求される貯蔵および「使用時」安定性により、場合により乳化剤を加えることができる。乳化剤に関しては、カゼインまたは乳漿蛋白質単離体のような蛋白質製品およびそれらの加水分解産物、アラビアゴムのような炭水化物をベースとした乳化剤、または脂肪酸類のクエン酸エステル化モノ−もしくはジグリセリド類のような小分子に及ぶ広範囲の適当な成分および成分の商業的混合物を選択することができる。的確な乳化剤の選択は関係する水非混和性液体の正確な性質および固相周辺で必要な小滴寸法に依存する。通常は、乳化剤を、その供給業者により推奨される薬用量水準における処理前に、水相または水不溶性の液相の中に溶解させる。
【００２７】
得られた懸濁乳剤は、架橋結合されたポリアクリル酸類、化学的に改質された澱粉のような適切な濃稠化剤、またはキサンタン、カラゲナンまたは他のゴムのようなヒドロコロイド類、プロピレングリコールアルギネート、メチルセルロースおよび多くの他の市販されている濃稠化剤を加えることにより、凝結、ヘテロフロキュレーション、クリーミングまたは沈澱のような物理的作用による不安定化に対してさらに良好に安定化させることができる。獣医学的薬品調合物に関して求められる構造上の要望および要求並びに安定性能により、濃稠化剤または濃稠化剤の混合物は当業者により選択することができる。駆虫薬のような活性化合物の場合に好ましい濃稠化剤はキサンタンであり、全製品に対して好ましくは０.２〜０.４重量％の間の範囲にわたる薬用量水準において高い降伏応力を製品に与え、それにより固体粒子が実際の貯蔵条件下でフロキュレート、クリーミングまたは沈澱するのを防止する。
【００２８】
化学的劣化に対する長期安定性は、必要に応じて安定な水非混和性液体を選択することにより改良することができる。植物油の場合には、これは脂肪酸連鎖中の低い含有量の不飽和結合および高水準のトコフェロール類のような酸化防止化合物を有する油を意味する。酸化防止添加剤を水および／または水非混和性液相に加えて種々の成分の安定性を改良することもできる。酸化を限定する添加剤の非限定的例は、典型的には４０−２００ｐｐｍ、例えば１００ｐｐｍの水準のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、およびクエン酸（０.１−０.５％範囲）の塩類であり、それらは水相に加えることができる。クエン酸モノグリセリド（２０−１００ｐｐｍ範囲）またはトコフェロール類、ブチル化されたヒドロキシトルエンおよびブチル化されたヒドロキシアニソール（１００−２００ｐｐｍ範囲）を水−非混和性相に処理前に加えることもできる。
【００２９】
最後に、微生物汚染に対する獣医学的薬品調合物の安定性を抗−微生物添加剤を水および／または水非混和性相に加えることによりおよび／またはｐＨを最良の成長抑制水準に変えることにより改良することができる。抗−微生物活性化合物の数例はパラベン類、安息香酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムであり、それらはそれらの活性水準で処理する前に水相の中に溶解させることができる。実施例１.フルベンダゾール懸濁乳剤の製造。
【００３０】
獣医学的薬品調合物の製造のために、駆虫薬であるフルベンダゾールを水不溶性の活性化合物として選択した。水非混和性液体としては、０℃の融点を有する高オレイン酸ヒマワリ油（ＨＯＺＯＬ）を選択した。１００グラムのフルベンダゾールを３８４ｍｌのＨＯＺＯＬ油の中に、フルベンダゾールをウルトラチュラックス(ultraturrax)ミキサーを用いて撹拌しながら油に加えることにより、分散させた。下記の組成（重量％による薬用量）：クエン酸（１重量％）、ソルビン酸カリウム（０.１重量％）、安息香酸ナトリウム（０.１重量％）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（０.０１重量％）、および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、を有する１リットルの水性緩衝液を製造することにより水相を製造し、ｐＨを５に調節した。
【００３１】
３６５ｍｌの水性緩衝液を１５０グラムのアラビアゴムおよび２.５グラムのキサンタンゴムと撹拌しながら混合し、そしてこの混合物をウルトラチュラックスを用いて撹拌しながらフルベンダゾールを含有する油相に加えた。水性緩衝液を加えて、１０％（ｗ／ｖ）の合計フルベンダゾール含有量を有する１リットルの合計量の懸濁乳剤を得た。最後に、調合物を高圧ホモジェナイザーにより３回の連続サイクルに通すことにより粗製懸濁乳剤を５００バールにおいて均質化した。
【００３２】
この調合物を実施例２に記載されている通りの貯蔵条件下および「使用時」状態に関してその安定性を試験した。
実施例２.貯蔵条件下および「使用時」状態での別個の懸濁乳剤の安定性評価
実施例１に記載されている通りにした製造された懸濁乳剤の安定性を評価するために、貯蔵安定性および「使用時」安定性を懸濁乳剤に関して、フルベンダゾール含有量を基準として、それぞれそのままでそして水道水中０.０１重量％の希釈度で測定した。０.０１重量％の希釈度は、通常最大３時間の推定滞在時間を有する水分布システム中の懸濁乳剤の希釈状態に適する。
【００３３】
両方の調合物の安定性を、フランスのフォーミュラクション(Formulaction)により供給される「タービスカン（Turbiscan)」と称する肉眼光学走査装置を用いてクリーミングまたは沈澱のような不安定化現象を測定することにより、ちょうどよい時に監視された。０.０１重量％のフルベンダゾール希釈懸濁乳化液が０、３および１７時間に測定された。
【００３４】
さらに、元の懸濁乳剤の粒子寸法分布も４５ｍｍレンズおよび水道水を用いる静止光散乱測定法により測定された。静止光散乱測定法により測定される未希釈懸濁乳剤の安定性を８カ月間の期間にわたり追跡した。タービスカン走査測定からの結果をグラフで評価した。これらの結果は、上記の１０重量％フルベンダゾール懸濁液は安定化されなかった１０重量％フルベンダゾール懸濁液と比べて検知可能な不安定化効果を示さないことを示している。０.０１重量％希釈懸濁乳剤は、それぞれフルベンダゾールの無処理の０.０１重量％懸濁液と比べて、１７時間以内に重大なクリーミングまたは沈澱を示さない。これは、希釈生成物が例えば自動注入システムの貯蔵タンク中のような静止条件下で安定なままであることを意味する。
【００３５】
粒子寸法測定からの結果を表Ｉにまとめる。表も、未希釈懸濁乳剤が非常に安定な調合物であり、８カ月間の期間にわたり凝結またはヘテロフロキュレーション作用を示さないという発見をサポートするものである。
【００３６】
【表１】
Claims (8)
- 標的動物に経口投与するのに適する水−不溶性活性化合物を含んでなり、該活性化合物がフルベンダゾール、フェンベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、カムベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾールおよびシクロベンダゾール、フェバンテル、チポファネートおよびネトビミンから選ばれる１種もしくはそれ以上の化合物である獣医学的組成物を製造する方法であって、水−不溶性活性化合物を水−非混和性液体と、活性化合物と水−非混和性液体との混合物が０.８５〜１.２の間の密度を有するような方法で混合し、そして該混合物を水性担体中に懸濁させることを含んでなる方法。
- 活性化合物および水−非混和性液体を１０：９０〜７５：２５の重量比で使用する請求項１に記載の方法。
- 活性化合物または水−非混和性液体の一方が水より低い密度を有しそして他方が水より高い密度を有する請求項１または２に記載の方法。
- 該混合物または水性担体中のその懸濁液が乳化剤、界面活性剤、濃稠化剤、酸化防止剤および抗微生物剤の群に属する１種もしくはそれ以上の安定化剤を含んでなる請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 該水−非混和性液体が植物油である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 活性化合物の平均粒子寸法が１〜３０μｍの間にある請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 獣医学的に活性な化合物と水−非混和性液体との混合物の水中均質懸濁液を含んでなり、該混合物が０.８５〜１.２の間の密度を有する、場合により希釈後に、獣医学的に活性な化合物を標的動物に経口投与するのに適する、該活性化合物がフルベンダゾール、フェンベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、カムベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾールおよびシクロベンダゾール、フェバンテル、チポファネートおよびネトビミンから選ばれる懸濁乳剤(suspoemulsion)。
- １つもしくはそれ以上の下記の特徴：
ａ） 活性化合物および水−非混和性液体が１０：９０〜７５：２５の間の重量比で使用されること、
ｂ） 活性化合物がベンズイミダゾール駆虫薬であること、
ｃ） 水−非混和性液体が植物油であること、
ｄ） 懸濁乳剤が乳化剤、界面活性剤、濃稠化剤、酸化防止剤および抗微生物剤から選択される１種もしくはそれ以上の安定化剤を含んでなること、
ｅ） 活性化合物と水−非混和性液体との該混合物および該水の間の重量比が８０：２０〜１０：９０の間にあること、
ｆ） 活性化合物と水−非混合物液体との混合物の密度が０.９５〜１.０５の間にあること、
を含んでなる請求項７に記載の懸濁乳剤。
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