EA004785B1 - Ветеринарная композиция для введения животному не растворимого в воде лекарственного средства через систему распределения воды - Google Patents

Ветеринарная композиция для введения животному не растворимого в воде лекарственного средства через систему распределения воды Download PDF

Info

Publication number
EA004785B1
EA004785B1 EA200200325A EA200200325A EA004785B1 EA 004785 B1 EA004785 B1 EA 004785B1 EA 200200325 A EA200200325 A EA 200200325A EA 200200325 A EA200200325 A EA 200200325A EA 004785 B1 EA004785 B1 EA 004785B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
water
active compound
immiscible liquid
mixture
suspoemulsion
Prior art date
Application number
EA200200325A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200325A1 (ru
Inventor
Петер Франк Экхарт
Марио Ван Ванделен
Ян Маттейс Еттен
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200200325A1 publication Critical patent/EA200200325A1/ru
Publication of EA004785B1 publication Critical patent/EA004785B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к способу получения суспоэмульсионной композиции, которую можно легко производить в промышленных масштабах и которая позволяет осуществлять воспроизводимое и эффективное введение одного или более не растворимых в воде ветеринарных лекарственных средств через системы распределения воды. Не растворимое в воде ветеринарное лекарственное средство в тонко измельченной форме диспергируют в не смешивающейся с водой жидкости, после чего следует гомогенизация этой системы в водной фазе. Чтобы способствовать получению стабильной композиции, можно использовать один или более стабилизирующих средств, таких как эмульгаторы, загустители, антиоксиданты и противомикробные средства. Полученная в результате суспоэмульсия характеризуется отличной долгосрочной стабильностью при хранении и хорошей стабильностью «при использовании» после разведения в емкость и во время всех манипуляций и переноса в систему распределения воды.

Description

Настоящее исследование относится к способу получения ветеринарной композиции, включающей не растворимое в воде, активное в ветеринарном отношении соединение, особенно бензимидазольное противогельминтное средство, подходящей для введения через систему распределения воды в терапевтических и профилактических целях.
Предпосылки изобретения
Паразитарные инфекции продолжают быть важной проблемой в животноводстве. Профилактическое и терапевтическое применение противогельминтных лекарственных средств является стандартной практикой для каждой фермы, где выращивают свиней или домашнюю птицу любых видов. Требования к противогельминтному продукту, который подходит для использования в интенсивном свиноводстве или птицеводстве, таковы: широкий спектр активности (действует против всех важнейших видов глистов, которые могут встречаться у свиней), мощное действие против взрослых, также как и против личиночных стадий глистов, и продукты также должны иметь высокий порог безопасности.
В свиноводстве применяют 3 основных группы продуктов имидатиазолы (левамизол);
авермектины (ивермектин, дорамектин, ...); бензимидазолы (флубендазол, фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, албендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол и циклобендазол) и пробензимидазолы (фебантел, трипофанат и нетобимин).
В птицеводстве авермектины исключаются по причинам специфичной токсичности, и поэтому выбор, главным образом, ограничен левамизолом и немногими соединениями бензимидазола.
Введение производных бензимидазола свиньям и домашней птице до сих пор было ограничено пероральным введением, таким как добавление на корм или подмешивание в корм. Бензимидазолы не растворимы в воде, и поэтому их введение с питьевой водой было фактически невозможным.
Введение лекарственных средств с питьевой водой рутинно используют для профилактики и лечения инфекционных заболеваний интенсивно выращиваемых животных. Повышенная гибкость, имеющая место при введении лекарственных средств с водой по сравнению с парентеральным введением или введением с кормом, позволяет этому способу быть привлекательной альтернативой.
При лечении посредством питьевой воды можно избежать главных недостатков введения лекарственных средств с кормом:
корма с лекарственным средством может не быть в распоряжении немедленно, когда животные заболевают;
малая гомогенность смеси;
сегрегация от корма при транспортировке;
непостоянное индивидуальное потребление;
требует бестарного хранения;
перекрестное загрязнение (перенос) партий корма на кормовой мельнице;
сложности с контролем над временем расхода;
отсутствие гибкости в лечении и регламентах дозировки;
больные животные прекращают кормиться и поэтому прекращают принимать необходимые количества лекарственного средства.
Эффективность введения лекарственных средств с питьевой водой сильно зависит от качества препарата и приятности его введения. Такие препараты должны обеспечивать:
максимальную доступность лекарственного средства;
минимальную сегрегацию активного соединения в системах доставки воды, насосах для введения, сосках, чашках... и т.д.;
очень точную дозировку и равномерное распределение в воде;
гарантированную стабильность активного соединения, независимо от качества используемой воды.
Многие свинофермы и птицефермы уже оборудованы необходимыми устройствами для введения лекарственных средств с питьевой водой. Такие системы доставки воды представляют собой комплексные системы резервуаров, трубок, змеевиков, загонных поилок и сосок. Средний хлев может содержать несколько сотен метров трубок с множеством змеевиков и сотни индивидуальных чашек и/или сосок. Вода в системах водообеспечения в свинарнике или курятнике подчиняется принципам ламинарного потока по трубам и змеевикам и подвергается так называемым «рассекающим» силам, которые влияют на скорость потока. В таких комплексных системах трубок имеется заметный риск сегрегации или седиментации лекарственного средства, особенно, когда это касается не растворимых в воде соединений.
Качество питьевой воды заметно меняется от региона к региону, некоторые фермеры даже могут использовать свои собственные источники воды. Это может оказывать весьма значительное влияние на растворимость или диспергирование лекарственного средства в питьевой воде.
Некоторые продукты, применяемые в настоящее время с питьевой водой (например, окситетрациклин), не очень легко растворимы, и для увеличения их растворимости часто используют средства повышения растворимости, такие как лимонная кислота. Однако, известно, что применение компонентов на основе цитрата может смещать седиментацию и приводить к засорению сосок или поилок. Низкая растворимость амоксициллина может, к примеру, приво дить к возникновению гомогенных комков порошка, плавающих без пользы в главном резервуаре водяного коллектора или ведущих к засорению распределителей воды (Б. Яссу с - Бо Никои. ТНе Рф 1оигиа1 1998, 42, 74-86).
Исследовательская работа продемонстрировала, что для введения производных бензимидазола с питьевой водой должна быть использована очень мощная система доставки. Описанное здесь и далее изобретение демонстрирует, что эмульсия «твердое вещество-в-масле-вводе» со специфично выбранными наполнителями представляет отличный носитель для представленной проблемы.
Обычно не растворимые в воде ветеринарные лекарственные средства вводят в сухой форме одним из следующих путей:
смешивают с сухой кормовой смесью, гранулированной или нет, и впоследствии скармливают интересующим животным в качестве лекарственного корма;
смешивают со специальной композицией ингредиентов, которая может быть гранулированной или нет, в качестве предварительной лекарственной смеси. Данная предварительная смесь прибавляется фермером поверх обычного корма, задаваемого животным.
Эти пути введения лекарственного средства становятся менее популярными в связи с возможностью загрязнения других кормовых смесей активным соединением в устройстве для смешивания и транспортировки на животноводческом сооружении, обычно в кормовой мельнице. Другой проблемой, связанной с этими путями введения лекарственного средства, является то, что конечному пользователю, обычно фермеру, сложно контролировать дозировку активного компонента на животное. В случае лекарственных кормов в виде пойла или предварительных лекарственных смесей в виде порошка фермер также может быть подвержен действию активного соединения, что может привести к риску для здоровья.
В случае жидкой дозировки не растворимых в воде лекарственных веществ описаны только тривиальные композиции для групповых жидких дозировок с ограниченной стабильностью. Эти композиции не применимы для надежной и воспроизводимой дозировки в системе распределения воды. Проблема состоит в невозможности добавлять эти нерастворимые активные соединения непосредственно в систему подачи питьевой воды без осаждения и расслоения эмульсии активного соединения в сосудах для хранения или водопроводных трубах в течение практических периодов времени от 3 до 12 ч, обычно используемых при введении лекарственных средств через системы питьевой воды. До настоящего времени удобный раствор для этого пути введения не растворимых в воде ветеринарных лекарственных средств животным на фермах не был доступен.
Описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает решение данных проблем путем представления нового способа приготовления композиции, который приводит к получению продукта с такими характеристиками, что он подходит для введения не растворимого в воде соединения через системы питьевой воды, применяемые в настоящее время при содержании животных и/или на животноводческих сооружениях.
По изобретению описан способ получения стабильной ветеринарной композиции, которая подходит для контролируемой дозировки не растворимого в воде лекарственного средства или смеси водорастворимого и не растворимого в воде лекарственных средств в системах распределения питьевой воды, применяемых в животноводческом хозяйстве. Способ включает смешивание активного соединения с не смешивающейся с водой жидкостью таким образом, что плотность смеси активного соединения с не смешивающейся с водой жидкостью имеет плотность, близкую к плотности воды, и суспендирование смеси в водном носителе. Способ далее характеризуется в прилагающейся формуле изобретения. Изобретение также относится к эмульсии, которая может быть получена по данному способу и которая подходит для введения при подаче питьевой воды.
С данной новой композицией ветеринарное лекарственное средство или смесь ветеринарных лекарственных средств, называемое по другому «активное соединение», может быть доставлено животному через резервуар для воды, содержащий активное соединение, который соединен с общим или индивидуальными распределителями воды, которые подают воду животным, или через систему циркуляции воды высокого или низкого давления с индивидуальными сосками.
Активное соединение может быть дозировано в выбранной водной системе посредством смешивания и растворения композиции в воде в центральном водяном резервуаре или отдельном резервуаре для хранения. В качестве альтернативы композицию длительно впрыскивают в кольцевую систему распределения воды низкого или высокого давления при помощи дозировочного распределителя. Композиция характеризуется значительной стабильностью при хранении вплоть до двух лет и неожиданно проявляет хорошую стабильность «при использовании» в каждом из типов системы распределения воды. В случае системы дозирования на основе водяного резервуара композиция с концентрированным активным соединением может быть дозирована непосредственно в резервуаре до получения требуемого значения концентрации для введения лекарственного средства посредством системы распределения воды. В случае подключенной системы дозирования предварительное разведение первоначальной композиции остает ся постоянным в блоке распределителя и также в течение и после Ыдй кйеаг впрыскивания в сеть распределения воды до конечного потребления животным. При использовании данной новой композиции не наблюдается засорения и образования комков в системе распределения, и на выходе определяется весьма постоянное содержание активного соединения, что является предпосылкой для его адекватного потребления животными.
Другими преимуществами новой техники композиции жидкой дозированной суспоэмульсии являются: простота, и потому низкая стоимость препарата, возможность сочетать различные активные соединения в данной композиции и легкость включения других добавок (жидких и твердых). Также благоприятным является отсутствие нежелательных растворителей, используемых для солюбилизации не растворимых в воде активных соединений, подобных Νметилпирролидону [ЕР 427582, Сгоок, МД.]. Все ингредиенты, необходимые для получения суспоэмульсии, согласуются с рекомендациями, описанными в примечании к руководству: Эеуе1ортеп1 о£ Рйагтасеийск £ог Уе1егшагуМеб1С1па1 РгобисЬ ίη Еигоре [Инесйуе 81/852/ЕЕС].
Суспоэмульсионные композиции по настоящему изобретению могут быть получены следующим образом: интересующее не растворимое в воде активное соединение (или смесь активных соединений) обычно доступно в виде порошка с распределением размеров малых частиц предпочтительно примерно от 1 до 30 мкм, особенно от 4 до 20 мкм, что можно установить при помощи обычных способов, как, например, измерениями статического светорассеяния. Примерами интересующего активного соединения являются противогельминтные средства, более конкретно, производные бензимидазола, которые обычно характеризуются крайне ограниченной растворимостью в воде. Их содержание при введении через систему распределения воды обычно лежит в пределах между 0,01 и 1 мас.% активного соединения, что можно получить путем разведения концентрированной суспоэмульсии посредством различных систем распределения воды, описанных ранее.
В предпочтительном осуществлении изобретения активное соединение можно суспендировать до содержания, изменяющегося в пределах между 1 и 90 мас.%, предпочтительнее, между 10 и 30 мас.%, в подходящей жидкости, не смешивающейся с водой. Избранная жидкость, не смешивающаяся с водой, обычно характеризуется хорошим сродством к твердым частицам активного соединения, способствуя хорошему смачиванию твердых частиц. В случае ограниченного смачивания порошка активного соединения можно использовать смачивающие средства, такие как, например, лигносульфонаты и неионные этоксилаты. Обычно эти компоненты не являются необходимыми в предпочтительных способах композиции.
В зависимости от плотности активного соединения не смешивающаяся с водой жидкость, предпочтительно, обладает плотностью, которая компенсирует плотность активного соединения. Это приводит к получению комбинированной особой плотности совокупности «твердое вещество - несмешивающаяся жидкость», которая, более или менее, равна плотности воды (принимаемой за 1000 кг/м3). Это будет замедлять расслоение или преципитацию активного соединения во время хранения и применения. В случае, если активное соединение имеет плотность выше, чем 1000 кг/м3, предпочтительно использовать не смешивающуюся с водой жидкость с плотностью ниже 1000 кг/м3. В случае противогельминтного средства Флубендазол® с плотностью, равной 1420 кг/м3, можно выбрать масло, такое как подсолнечное масло с плотностью примерно 920 кг/м3. В случае активного соединения с плотностью ниже 1000 кг/м3 можно выбрать несмешивающуюся жидкость с плотностью выше 1000 кг/м3, такую как, например, ацетат изобутират сахарозы, силиконовое масло или бромированные растительные масла. Предпочтительный объем не смешивающейся с водой жидкости, требуемый для получения общей плотности, равной 1000 кг/м3, можно рассчитать по формуле 1.
У»а = (1000/рас-1)*Мас(рте11-1000) (1), где Уте11 - требуемый объем не смешивающейся с водой жидкости (м3),
Мас - масса активного соединения (кг), рас - плотность активного соединения (кг/м3), рте11 - плотность не смешивающейся с водой жидкости (кг/м3).
Соотношение между не смешивающейся с водой жидкостью и активным соединением, полученное по формуле 1, описывающей принцип компенсации плотности, не является обязательным для выбора актуальных значений, используемых в формуле. Они также зависят от практических требований, установленных для избранного коммерческого препарата. Например, законодательные, фармацевтические и прочие требования и наличие смеси не растворимых в воде активных соединений могут препятствовать использованию вышеописанного принципа компенсации плотности. Не смешивающаяся в водой жидкая фаза может обладать такой же низкой или высокой плотностью по отношению к воде, что и один или более выбранных активных соединений. В этом случае полученную суспоэмульсию можно защитить от процесса физической дестабилизации использованием надлежащих ингредиентов, эмульгаторов и/или загустителей, как описано далее. Во
Ί обще, отклонение от единой плотности от -15 до +20%, в особенности, ±5% можно при необходимости компенсировать с использованием подходящих эмульгаторов и/или загустителей и т.д.
Также при выборе не смешивающейся с водой жидкой фазы следует соблюсти специальные меры предосторожности для обеспечения стабильности хранения при низких температурах около 0-10°С, чтобы предотвратить возможные эффекты кристаллизации жидкости. Кристаллизация повлечет за собой дестабилизацию суспоэмульсионной системы. В отношении применения подсолнечных масел это означает, что следует выбирать масло с более высоким содержанием триглицеридов с меньшей длиной цепей. В отношении приготовленной суспоэмульсии как раз наблюдалась стабильность при замораживании-оттаивании в течение одного цикла замораживания-оттаивания.
Для того, чтобы получить подходящую суспензию активного соединения в не смешивающейся с водой жидкости, можно использовать некоторые миксеры, к примеру, насос в параллели с резервуаром, коллоидные мельницы, гомогенизатор высокого давления и другие распространенные в промышленности конфигурации.
Для получения конечной композиции, в которой частицы покрыты подходящим количеством не смешивающейся с водой жидкости, свежеприготовленную суспензию эмульгируют в водную фазу с использованием устройства смешивания, которое прилагает достаточно энергии для получения надлежащего смачивания твердой поверхности, достигая при этом плотности совокупности «не смешивающаяся с водой жидкость - активный компонент», равной примерно 1000 кг/м2. Для этой цели можно снова использовать те же инструментальные конфигурации, что и для приготовления суспензии. Фактически, твердая фаза - не смешивающаяся с водой жидкая фаза эмульгируются в водную фазу с получением так называемой суспоэмульсии |Кпо\\1с5. Ό.Ά., Сйеш151ту апб Тес1шо1оду о£ Адтосйеш1са1 Рогши1а!юп8, ПотбтесЫ, КРигег Лсабепйс РиЫ15Йег5, 1998, 440р., Ι8ΒΝ 0-75140443-8]. Применяют высокую плотность энергии обычного уровня, предпочтительно лежащую в пределах 10-50 МДж/м3, используя одну или множественные стадии перемешивания. Гомогенизирующая обработка не вызывает изменения распределения размеров частиц не растворимого в воде активного соединения. Соотношение твердых веществ, не смешивающейся с водой жидкости и воды можно выбирать, основываясь на реологических требованиях, сформулированных с учетом дозировки и систем питьевой воды, а также вышеописанного принципа компенсации плотности. Обычно композиция оптимизируется при наивысшем практи чески возможном содержании активного компонента.
Чтобы сделать свежеприготовленную суспоэмульсию устойчивой по отношению к гетерофлокуляции и коалесценции необязательно можно добавить эмульгирующее средство, что зависит от истинной стабильности системы и требуемой стабильности при хранении и «при использовании». Эмульгатор можно выбрать из широкого спектра подходящих ингредиентов и коммерческих смесей ингредиентов, варьирующего от белковых продуктов, таких как казеин или гидролизат сывороточных белков, до основанных на углеводах эмульгаторов, таких как гуммиарабик, или малых молекул, таких как этерифицированные лимонной кислотой моноили диглицериды жирных кислот. Правильный выбор эмульгатора зависит от точной природы интересующей не смешивающейся с водой жидкости и размеров капли, которая должна возникать вокруг твердой фазы. Обычно перед доведением до значения дозировки, рекомендованной его поставщиком, эмульгатор солюбилизируется в водной фазе или в не растворимой в воде жидкой фазе.
Полученную суспоэмульсию можно даже лучше сделать устойчивой по отношению к дестабилизации, обусловленной физическими процессами, такими как коалесценция, гетерофлокуляция, расслоение или преципитация, путем добавления подходящих загустителей, таких как перекрестно связанные полиакриловые кислоты, химически модифицированные крахмалы или гидроколлоиды наподобие ксантана, каррагинан или другие смолы, альгинат пропиленгликоля, метилцеллюлоза, и многих других коммерчески доступных загустителей.
Загуститель или смесь загустителей могут быть выбраны специалистом в зависимости от структурных надобностей и пожеланий, а также характеристик стабильности, требуемых от ветеринарной лекарственной композиции. Предпочтительным загустителем в случае активного соединения, такого как противогельминтное средство, является ксантан, который приводит к возникновению высокого предела текучести продукта при значениях дозировки, лежащих в пределах между 0,2 и 0,4 мас.% от общего продукта, предотвращая таким образом флокуляцию, отстаивание или преципитацию твердых частиц при практических условиях хранения.
Долгосрочная устойчивость к химической деградации при необходимости может быть повышена посредством выбора стабильной не смешивающейся с водой жидкости. В случае растительного масла это подразумевает использование масла с низким содержанием ненасыщенных связей в жирных кислотах и высоким содержанием антиоксидантных соединений, таких как токоферолы. Антиоксидантные добавки могут также быть внесены в воду и/или не смешивающуюся с водой жидкую фазу с целью увеличения стабильности различных составляющих. Неограничивающими примерами добавок, ограничивающих окисление, служат соли этилендиаминотетраацетата (ЭДТА), обычно содержащиеся на уровне 40-200 м.д., например, 100 м.д., и лимонная кислота (диапазон 0,10,5%), которые могут добавляться в водную фазу. Моноглицерид-цитрат (диапазон 20-100 м.д.) или токоферолы, бутилированный гидрокситолуол и бутилированный гидроксианизол (диапазон 100-200 м.д.) могут также добавляться в не смешивающуюся с водой фазу перед обработкой.
Наконец, устойчивость ветеринарной лекарственной композиции к микробному загрязнению может быть повышена путем добавления противомикробных добавок в воду и/или в не смешивающуюся с водой фазу, и/или путем изменения рН до значения наилучшего подавления роста. Некоторыми примерами противомикробных активных соединений служат парабены, бензоат натрия и сорбат калия, которые можно растворить в водной фазе перед доведением до их активной концентрации.
Пример 1. Получение суспоэмульсии флубендазола.
Для получения ветеринарной лекарственной композиции противогельминтное средство флубендазол выбрали в качестве не растворимого в воде активного соединения. В качестве не смешивающейся с водой жидкости выбрали высокоолеиновое подсолнечное масло (ΗΘΖΘΕ) с температурой плавления, равной 0°С. 100 г флубендазола диспергировали в 384 мл масла ΗΘΖΘΕ путем добавления флубендазола в масло при перемешивании на миксере и11га1штах. Водную фазу получали, приготовляя 1 л водного буфера со следующей композицией (дозировка в мас.%): лимонная кислота (1 мас.%), сорбат калия (0,1 мас.%), бензоат натрия (0,1 мас.%), двухзамещенный этилендиаминотетраацетат натрия (0,01 мас.%) и 2М раствор гидроксида натрия; рН доводили до 5.
365 мл водного буфера смешивали со 150 г гуммиарабика и 2,5 г ксантана при перемешивании и эту смесь добавляли в масляную фазу, содержащую флубендазол, во время ее перемешивания на ц11га1штах. Водный буфер добавляли, чтобы получить общий объем, равный 1 л, суспоэмульсии с общим содержанием флубендазола 10% (мас./об.). Наконец, грубую суспоэмульсию гомогенизировали при 500 бар, пропуская препарат тремя последовательными циклами через гомогенизатор высокого давления.
Данный препарат исследовали на предмет его стабильности при условиях хранения и в ситуациях «использования», как описано в примере 2.
Пример 2. Оценка стабильности отдельных суспоэмульсий при условиях хранения и в ситуациях использования.
Чтобы оценить стабильность суспоэмульсии, полученной, как описано в примере 1, определяли стабильность при хранении и стабильность «при использовании» суспоэмульсии как таковой и разведения до 0,1 мас.%, основываясь на содержании флубендазола, в водопроводной воде. Разведение до 0,1 мас.% соответствует ситуации разведения суспоэмульсии в системе распределения воды, где она, по оценке, характеризуется временем присутствия, максимально составляющем 3 ч.
Стабильность всех препаратов отслеживали во времени путем оценки явлений дестабилизации, таких как расслоение или преципитация, с помощью макроскопического оптического сканирующего устройства под названием ТигЫзеаи, поставляемого Вотти1асйои (Франция). Суспоэмульсию, разведенную до 0,01 мас.% флубендазола, оценивали по прошествии 0,3 и 17 ч.
В дополнение, определяли распределение размера частиц в первоначальной суспоэмульсии посредством измерений статического светорассеяния, используя 45 мм линзу и водопроводную воду. Стабильность неразведенной суспоэмульсии, по оценке измерений статического светорассеяния, поддерживалась в течение периода 8 месяцев. Результаты сканирующих измерений ТигЫзсаи оценивали графически. Эти результаты показывают, что 10 мас.% суспензия флубендазола, описанная выше, не проявляет определимого эффекта дестабилизации по сравнению с нестабилизированной 10 мас.% суспензией флубендазола. Разведенная до 0,01 мас.% суспоэмульсия не характеризуется значимым эффектом расслоения или преципитации в течение 17 ч по сравнению со свободной 0,01 мас.% суспензией флубендазола соответственно. Это означает, что разведенный продукт остается стабильным при статических условиях, сходных с таковыми, например, в дозировочном резервуаре автоматической системы впрыскивания.
Результаты измерений размера частиц объединены в таблице. Данные таблицы также подтверждают обнаружение того, что неразведенная суспоэмульсия является очень стабильной композицией, не характеризующейся процессами коалесценции и гетерофлокуляции в течение периода 8 месяцев.
Распределение размеров частиц суспоэмульсии, содержащей флубендазол (ВЬ), не характеризующейся процессами коалесценции и гетерофлокуляции в течение периода 8 месяцев.
Препарат Распределение размеров частиц при 1=0, (Б[3,2] в мкм) Распределение размеров частиц при 1 = 8 месяцев, (Б[3,2] в мкм)
10 мас.% суспоэмульсия ВЬ 0,99 1,00
Порошок ВЬ 1,53

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения ветеринарной композиции, содержащей не растворимое в воде активное соединение для введения животному через систему распределения воды, предусматривающий смешивание активного соединения с не смешивающейся с водой жидкостью таким образом, что смесь активного соединения и не смешивающейся с водой жидкости обладает плотностью между 0,85 и 1,2, и суспендирование смеси в водном носителе.
  2. 2. Способ по п.1, в котором указанное активное соединение включает в себя одно или несколько противогельминтных средств.
  3. 3. Способ по п.2, в котором указанное противогельминтное средство включает в себя бензимидазол или пробензимидазол.
  4. 4. Способ по п.3, в котором указанное бензимидазольное противогельминтное средство представляет собой флубендазол.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором активное соединение и не смешивающаяся с водой жидкость используются в массовом отношении от 10:90 до 75:25.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором одно из активного соединения и не смешивающейся с водой жидкости обладает меньшей плотностью, чем вода, а другое обладает большей плотностью, чем вода.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором указанная смесь или ее суспензия в водном носителе содержит одно или несколько стабилизирующих средств, принадлежащих к группе эмульгаторов, поверхностно-активных веществ, загустителей, антиоксидантов и противомикробных средств.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором указанная не смешивающаяся с водой жидкость представляет собой растительное масло.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором средний размер частиц активного соединения составляет от 1 до 30 мкм.
  10. 10. Суспоэмульсия, подходящая, необязательно после разведения, для введения ветеринарно активного соединения животному через систему распределения воды, содержащая гомогенную суспензию в воде смеси активного соединения и не смешивающейся с водой жидкости, причем указанная смесь обладает плотностью от 0,85 до 1,2.
  11. 11. Суспоэмульсия по п.10, обладающая одним или несколькими из следующих признаков:
    a) активное соединение и не смешивающаяся с водой жидкость используются в массовом отношении от 10:90 до 75:25;
    b) активное соединение представляет собой бензимидазольное противогельминтное средство;
    c) не смешивающаяся с водой жидкость представляет собой растительное масло;
    ά) суспоэмульсия содержит одно или несколько стабилизирующих средств, выбранных из эмульгаторов, поверхностно-активных веществ, загустителей, антиоксидантов и противомикробных средств;
    е) массовое отношение указанной смеси активного соединения и не смешивающейся с водой жидкости и воды составляет от 80:20 до 10:90;
    1) плотность смеси активного соединения и не смешивающейся с водой жидкости составляет от 0,95 до 1,05.
  12. 12. Суспоэмульсия по п.11, где указанное бензимидазольное противогельминтное средство выбрано из флубендазола, фенбендазола, мебендазола, оксфендазола, албендазола, камбендазола, парбендазола, оксибендазола и циклобендазола.
  13. 13. Суспоэмульсия по п.12, где указанное бензимидазольное противогельминтное средство представляет собой флубендазол.
EA200200325A 1999-09-03 2000-08-28 Ветеринарная композиция для введения животному не растворимого в воде лекарственного средства через систему распределения воды EA004785B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99202876 1999-09-03
PCT/NL2000/000596 WO2001017504A1 (en) 1999-09-03 2000-08-28 Veterinary formulation for administration of a water-insoluble drug to a target animal through a water distribution system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200325A1 EA200200325A1 (ru) 2002-08-29
EA004785B1 true EA004785B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=8240608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200325A EA004785B1 (ru) 1999-09-03 2000-08-28 Ветеринарная композиция для введения животному не растворимого в воде лекарственного средства через систему распределения воды

Country Status (35)

Country Link
US (1) US9040571B2 (ru)
EP (1) EP1214052B1 (ru)
JP (1) JP4754139B2 (ru)
KR (1) KR100702540B1 (ru)
CN (1) CN1165289C (ru)
AR (1) AR025470A1 (ru)
AT (1) ATE273000T1 (ru)
AU (1) AU775216B2 (ru)
BG (1) BG65673B1 (ru)
BR (1) BR0013754A (ru)
CA (1) CA2383164C (ru)
CZ (1) CZ301938B6 (ru)
DE (1) DE60012947T2 (ru)
EA (1) EA004785B1 (ru)
EE (1) EE05052B1 (ru)
ES (1) ES2226914T3 (ru)
HK (1) HK1049628B (ru)
HR (1) HRP20020173B1 (ru)
HU (1) HU229311B1 (ru)
IL (2) IL148438A0 (ru)
MA (1) MA25432A1 (ru)
ME (1) ME00132B (ru)
MX (1) MXPA02002360A (ru)
MY (1) MY128072A (ru)
NZ (1) NZ517024A (ru)
PL (1) PL201484B1 (ru)
PT (1) PT1214052E (ru)
RS (1) RS50341B (ru)
SI (1) SI1214052T1 (ru)
SK (1) SK285825B6 (ru)
TR (1) TR200200532T2 (ru)
TW (1) TWI234468B (ru)
UA (1) UA72933C2 (ru)
WO (1) WO2001017504A1 (ru)
ZA (1) ZA200201708B (ru)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2522229C1 (ru) * 2013-03-26 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2522267C2 (ru) * 2012-08-28 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2545742C2 (ru) * 2013-07-23 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции лактобифадола
RU2554759C1 (ru) * 2014-04-07 2015-06-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лозартана калия
RU2555782C1 (ru) * 2014-03-03 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане
RU2555055C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди
RU2557941C1 (ru) * 2014-03-20 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия
RU2558084C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в каррагинане

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050038022A1 (en) * 2001-03-26 2005-02-17 Unisearch Limited Method for treatment of cancer and compositions for use therein
WO2007014846A1 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Intervet International B.V. Novel benzimidazole (thio) carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof
EP2037914B1 (en) * 2006-06-14 2013-10-23 Intervet International BV A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate
TWI400243B (zh) 2009-07-20 2013-07-01 Intervet Int Bv 製造西喹諾（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）粒子的方法
EP2409683A1 (en) 2010-07-06 2012-01-25 KRKA, D.D., Novo Mesto Stable aqueous formulations comprising poorly water soluble active ingredients
EP3448435B1 (en) * 2016-04-29 2022-06-01 Rousselot B.V. Protein based excipient for active pharmaceutical ingredients
CN110151692A (zh) * 2019-06-21 2019-08-23 石家庄九鼎动物药业有限公司 一种兽用抗寄生虫药物阿苯达唑混悬液制备方法
CN110693830B (zh) * 2019-10-10 2021-09-17 华中农业大学 一种兽用奥芬达唑纳米混悬液及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2336931A1 (fr) * 1975-12-30 1977-07-29 Dick Pierre Compositions anthelminthiques a base de benzimidazoles
US5538989A (en) * 1993-11-10 1996-07-23 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Fenbendazole formulations
NZ260018A (en) * 1994-03-03 1995-10-26 Bomac Lab Ltd Benzimidazole compositions and anthelmintic compositions

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2522267C2 (ru) * 2012-08-28 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2522229C1 (ru) * 2013-03-26 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2545742C2 (ru) * 2013-07-23 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции лактобифадола
RU2555782C1 (ru) * 2014-03-03 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане
RU2555055C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди
RU2558084C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в каррагинане
RU2557941C1 (ru) * 2014-03-20 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия
RU2554759C1 (ru) * 2014-04-07 2015-06-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лозартана калия

Also Published As

Publication number Publication date
CN1165289C (zh) 2004-09-08
CA2383164C (en) 2008-07-08
YU14302A (sh) 2004-11-25
UA72933C2 (ru) 2005-05-16
KR100702540B1 (ko) 2007-04-04
US9040571B2 (en) 2015-05-26
TWI234468B (en) 2005-06-21
SK2642002A3 (en) 2002-12-03
MA25432A1 (fr) 2002-04-01
JP2003508482A (ja) 2003-03-04
HK1049628A1 (en) 2003-05-23
HRP20020173B1 (en) 2005-02-28
PT1214052E (pt) 2004-12-31
EP1214052A1 (en) 2002-06-19
EP1214052B1 (en) 2004-08-11
AR025470A1 (es) 2002-11-27
MY128072A (en) 2007-01-31
HRP20020173A2 (en) 2004-04-30
ZA200201708B (en) 2003-08-27
HUP0202686A2 (hu) 2004-05-28
ME00132B (me) 2010-10-10
SI1214052T1 (en) 2005-02-28
HU229311B1 (en) 2013-10-28
IL148438A0 (en) 2002-09-12
DE60012947T2 (de) 2005-08-25
CA2383164A1 (en) 2001-03-15
HUP0202686A3 (en) 2004-06-28
MXPA02002360A (es) 2002-07-30
BR0013754A (pt) 2002-05-21
PL353481A1 (en) 2003-11-17
BG106448A (en) 2002-09-30
IL148438A (en) 2006-12-10
ES2226914T3 (es) 2005-04-01
DE60012947D1 (de) 2004-09-16
NZ517024A (en) 2003-05-30
BG65673B1 (bg) 2009-06-30
TR200200532T2 (tr) 2002-07-22
ATE273000T1 (de) 2004-08-15
AU775216B2 (en) 2004-07-22
KR20020063844A (ko) 2002-08-05
AU7322900A (en) 2001-04-10
JP4754139B2 (ja) 2011-08-24
EE05052B1 (et) 2008-08-15
HK1049628B (zh) 2005-05-13
EE200200094A (et) 2003-04-15
CN1372462A (zh) 2002-10-02
CZ2002630A3 (cs) 2002-09-11
MEP9108A (en) 2010-06-10
SK285825B6 (sk) 2007-09-06
RS50341B (sr) 2009-11-10
CZ301938B6 (cs) 2010-08-04
US20090062362A1 (en) 2009-03-05
EA200200325A1 (ru) 2002-08-29
PL201484B1 (pl) 2009-04-30
WO2001017504A1 (en) 2001-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9040571B2 (en) Veterinary formulation for administration of a water-insoluble drug to a target animal through a water distribution system
KR101403135B1 (ko) 벤지미다졸 카르바메이트 및 폴리솔베이트를 포함하는 현탁물
US5874103A (en) Ionophore antibiotic formulations
US4423043A (en) Aqueous liquid formulations for control of bacterial and protozoal diseases
AU702462B2 (en) Ionophore antibiotic formulations
US20040071782A1 (en) Ionophore antibiotic formulations
RU2218154C2 (ru) Концентрированная и стабилизированная жаропонижающая композиция для использования в ветеринарии, предназначенная для ввода в корм животных, а также способ введения этой композиции в питьевую воду для животных
CA2836497C (en) Fast dissolving azaperone granulate formulation
AU741614B2 (en) Ionophore antibiotic formulations
AU774945B2 (en) ionophore antibiotic formulations
EA006547B1 (ru) Жидкая водосодержащая композиция, содержащая жирорастворимые витамины, и её применение
WO2019101921A1 (en) Solubilized growth promoting product to be applied orally to animals and method for the respective feed preparation
PL192846B1 (pl) Weterynaryjny środek leczniczy zawierający kwas acetylosalicylowy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU