TWI230711B - Phosphonic diester derivatives having an activity of lowing blood sugar - Google Patents

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1230711 A7 __ _B7_______ 五、發明説明（i ) [技術領域] 本發明係關於新穎之膦酸二酯衍生物及含有此膦酸-酯衍生物之糖尿病預防或治療劑者。 [技術背景] _ 本發明衍生物係文獻未記載之新穎化合物者。 [發明之揭示] 如依本發明，可提供下述一般式（1 )所示之新穎衍生 物。

II II 5 —c—Q—P—OR OR6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R1示胺基、N-低級烷基胺基、N-低級烯基胺 基、苯環上具有選自鹵原子及低級烷氧基之1至2個基取 代之N-苯胺基、N-苯基低級烷基fl安基、N，N_二低級烷基 胺基或4-低級烷基哌畊基；R2及R3可相同或不同且爲氫 原子、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、硝基、胺基、N-低級烷基磺醯胺基或N-低級烷醯胺基；R4示氫原子、低 級院基或苯基低級院基；R5及R6可相同或不同之低級院 基；X、Y及Z均爲碳原子或其中一個爲氮原子而其他2 個爲碳原子；又，Q示單鍵或伸烷基]或其藥理學上可容 許之塩。 本發明之膦酸二酯衍生物或其藥理學上可容許之塩， 具有降低血糖作用，舉代表性例子，可做爲糖尿病之預防 或治療劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ '—— 310558 1230711 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 亦即本發明係有關： (1) 一般式（1): 0 R2 N Π 5 3 V /—N—C—Q—P—OR ⑴ R"Y=X R4 OR6 [式中，R1示胺基、N-低級烷基胺基、N-低級基胺 基、苯環上具有選自鹵原子及低級烷氧基之1至2個基取 代之N -苯胺基、N -苯基低級院基胺基、Ν，N -二低級焼基 胺基或4-低級烷基哌畊基；R2及R3示可相同或不相同之 氫原子 '低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、硝基、胺基、 N-低級烷基磺醯胺基或N-低級烷醯胺基；R4示氫原子、 低級院基或本基低級院基，R5及R6不可相同或不相同之 低級烷基；X、Y及Z均爲碳原子或其中一個爲氮原子而 其他2個爲碳原子；又，Q示單鍵或伸院基]所示之膦酸 二酯衍生物或其藥理學上可容許之塩； (2) 前述（1)之膦酸二酯衍生物或其藥理學上可容許之 塩，其中X、Y及Z均爲碳原子或X爲氮原子而Y及z 爲碳原子者； (3) 前述（2)中之膦酸二酯衍生物或其藥理學上可容許 之塩，其中X、Y及Z均爲碳原子者； (4) 前述（3)之膦酸二酯衍生物或其藥學上可容許之 塩，係由一般式 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） 2 310558 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230711 A7 B7 五、發明説明（3 ) [式中，R1、R2、R3、R5、R6及Q之符號與前述同意 義]所示者； (5) 前述（4)之膦酸二酯衍生物或其藥理學上可容許之 塩，其中R2及R3至少一方爲低級烷基、鹵原子或硝基者； (6) 前述（5)之膦酸二酯衍生物或其藥理學上可容許之 塩，其中Q爲三亞甲基者； (7) 前述（6)之膦酸二酯衍生物或其藥理學上可容許之 塩，其中R2爲鹵原子、R3爲氫原子或鹵原子者； (8) 前述（7)之膦酸二酯衍生物或其藥理學上容許之 塩，係選自3-[N-[3,5-二氯-2-(N-甲基胺甲醯基）苯基]胺甲 醯基]丙基膦酸二乙酯、3-[N-[4,6-二氯-2-(N-甲基胺甲醯 基）苯基]胺甲醯基]丙基膦酸二乙酯及3-[N-[3-氯-2-(N-苯 基胺甲醯基）苯基]胺基甲醯基]丙基膦酸二乙酯之1種者； (9) 一種糖尿病預防或治療劑，係含有前述（1)至（8)項 任一項之化合物至少1種做爲有效成分以及無毒性載體； (10) —種前述（1)至（8)項任一項之化合物用以製造糖 尿病預防用或治療用醫藥之用途； (11) 前述（1)至（8)項任一項之化合物，係用以製造糖 尿病之預防或療醫藥； (12) —種醫藥組成物，含有如前述（1)至（8)項任一項 之化合物與藥理學上可容許之載體爲特徵者； (13) —種糖尿病預防或治療方法，係前述（1)至（8)項 任一項之化合物對糖尿病患者投與者； (14) 一種血糖降低劑，係含有前述（1)至（8)項任一項 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 3 310558 ---；-II-----%II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1230711 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 之化合物者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述一般式（1)所示之膦酸二酯衍生物中所定義之各 基，可例示如下。以下說明本發明之說明書中，將「膦酸 二酯衍生物或其藥理學上可容許之塩」簡稱爲「膦酸二酯 衍生物」。 再則，N-低級烷基胺基可例示者有N-甲基胺基、N-乙基胺基、N-丙基胺基、N-丁基胺基、N-戊基胺基、N-己基胺基等之低級焼基部分爲碳原子數1至6個之直鏈或 支鏈狀烷基者。 N-低級烯基胺基可例示者有N-乙烯基胺基、N-烯丙 基胺基、N-異丙烯基胺基、N-(3-丁烯基）胺基、N-(4-戊 烯基胺基、N-(5-己烯基）胺基等之低級烯基部分爲碳原子 數2至6個之直鏈或支鏈狀烯基者。 鹵原子可例示有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。 低級烷氧基可例示者有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等之碳原子數1至6個 之直鏈或支鏈烷氧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-苯基低級烷基胺基可例示者有N-苄基胺基、N-(l-苯基乙基）胺基、N-(2-苯基乙基）胺基、N-( 3-苯基丙基）胺 基、N-(4-苯基丁基）胺基、N-(5-苯基戊基）胺基、Ν_(6·苯 基己基）胺基等之低級烷基部分爲碳原子數1至6個之直 鏈或支鏈狀烷基者。 Ν，Ν-二低級烷基胺基可例示者有Ν，Ν-二甲基胺基、 Ν,Ν-二乙基胺基、Ν,Ν·二丙基胺基、Ν，Ν-二丁基胺基、Ν,Ν- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二戊基胺基、N，N-二己基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N -丙基胺基等之低級院基部分爲碳原子數1至6個 之直鏈或支鏈狀烷基者。 4-低級烷基哌啡基可例示者有4-甲基哌啡基、4-乙基 哌啡基、4-丙基哌啡基、4-丁基哌畊基、4-戊基哌啡基、4-己基哌畊基等之低級烷基部分爲碳原子數1至6個之直鏈 或支鏈狀烷基者。 低級烷基可例示有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第三丁基、戊基、己基等碳原子數1至6個之直 鏈或支鏈狀烷基。 N-低級烷基磺醯胺基可例示者有N-甲基磺醯胺基、N-乙基磺醯胺基、N-丙基磺醯胺基、N-丁基磺醯胺基、N-戊基磺醯胺基、N-己基磺醯胺基等之低級烷基部分爲碳 原子數1至6個之直鏈或支鏈狀烷基者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-低級烷醯胺基可例示者有N-乙醯基胺基、N-丙醯 基胺基、N-丁醯基胺基、N-戊醯基胺基、N-三甲基乙醯 基胺基、N-己醯基胺基、N-庚醯基胺基等之低級烷醯基 部分爲碳原子數2至7個之直鏈或支鏈狀烷醯基者。 苯基低級烷基可例示者有苄基、1-苯基乙基、2-苯基 乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己 基等之低級烷基部分爲碳原子數1至6個之直鏈或支鏈狀 烷基者。 伸烷基可例示有亞甲基、伸乙基、亞乙基、三亞甲基、 四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 310558 1230711 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) (3) 上述（2)之化合物中’以下式一般式 0 V 〇 〇 II II , N一C—Q—P一OR 1 OR6 [式中，R1、R2、R3' R5、R6及Q之符號與前述同蒽 義所示之膦酸二酯衍生物爲佳。 (4) 上述（3)之化合物中，以R2及R3至少一方爲低級 烷基、鹵原子或硝基之膦酸二酯衍生物更佳。 (5) 上述（4)之化合物中，以Q爲三亞甲基之膦酸二酯 衍生物更佳。 (6) 上述（5)之化合物中，以R2爲鹵原子、r3爲氫原 子或鹵原子之膦酸二酯衍生物更佳。 (7) 上述（6)之化合物中，以選自3-[N-[3,5-二氯-2-(N-甲基胺甲醯基）苯基]胺甲醯基]丙基膦酸二乙酯、3-[N-[4,6_二氯-2-(N-甲基胺甲醯基）苯基]胺基甲醯基]丙基膦酸 二乙酯及3-[N-[3-氯-2-(N-苯基胺甲醯基）苯基]胺甲醯基] 丙基膦酸二乙酯之1種之膦酸二酯衍生物爲更佳。 本發明衍生物可依各種方法製造。茲例拳其反應圖 式，詳述如下。 [反應圖式-1]

II

II

-NH + W—C—Q -P—OR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y=X (2)

OR (3) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R1、Rz、R·3、R4、R5、R6、X、¥及 z 之符號 與肖U述同意義。Q’示伸院基，W示鹵原子]。 如反應圖式-1所75方法，將化合物（2 )與髓基鹵（3 )於 惰性溶劑中、脫氧劑之存在下反應，可得本發明化合物 (la)。化合物（2)及（3)均爲公知之化合物。 上述惰性溶劑可例示如苯、甲苯、二甲苯、石油醚等 之芳香族至脂肪族烴類，乙醚、1，2 -二甲氧基乙院、四氫 呋喃（THF)、1,4-二噚院等之鏈狀至環狀醚類，丙酮、甲基 乙基酮、苯乙酮等酮類’二氯甲院、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵化烴類。又，脫氧劑可例示如三乙胺、吡啶、 4-二甲胺基吡啶等3級胺類等較佳者。 上述反應中化合物（2)與醯基鹵（3)之使用比例並無特 別限定，但通常後者對前者以約等莫耳量至稍過量者較爲 適當。又，脫氧劑對醯基鹵通常用等莫耳至過量者較爲適 當。反應於冷卻下、室溫下及加熱下均可進行，但通常於 〇 °C至溶劑之回流溫度範圍之溫度條件下進行爲佳，一般 約0.5至1 〇小時完成。 [反應圖式-2]

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 310558 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1230711 A7 __ B7 五、發明説明（9 ) Λ 〇 0 ^ II II 5 )—N—C—·Q’—P—OR5

/ 14 I

x R OR (la) [式中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6 ' x、Y、z 及 Q，之 符號與前述同意義。] 如反應圖式_2所示之方法，將化合物（2)與化合物（4) 於惰性溶劑中、縮合劑之存在下反應，可得本發明化合物 (la)。化合物（句爲公知之化合物。 本反應中使用之惰性溶劑，可公知之非質子溶劑，特 別以如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)等爲佳。又，縮合劑可例 示如N，N-二環己基碳二醯亞胺（DC C)、1-羥基苯井三唑、 N-羥基琥珀醯亞胺、二乙基磷酸氰化物、二苯基磷酸疊 氮化物等；其中，以二乙基磷酸氰化物與三乙胺同時使用 特別有利。 上述化合物（2)與化合物（4)之使用比例無特別限定， 可廣泛地適當選擇，但通常後者對前者以等莫耳至稍過 量、宜約等莫耳使用者爲佳。又，上述縮合劑對化合物（4) 以等莫耳量至過量、宜爲稍過量使用者較爲適當。反應在 冷卻下至室溫附近之溫度條件下，通常進行約〇 . 5至2小 時。 0 o2n——0"^CI+ p(or5)3 -^ _ (5) (6) ---.--^-----#^1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 310558 1230711 五、發明説明（10 ) Ο,Ν

0 ⑺ P(〇R ),

/—NH Y=X r4 (2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X、γ及ζ之符號與前 述同意義。R6a與R5同意義]。 如上述反應圖式-3所示之方法’將氯甲酸之對-硝基 苯酯（5)與亞磷酸三烷酯（6)於惰性溶劑中反應得化合物（7) 後，不進行分離，而在同一反應液中與化合物（2 )進行反 應，可得本發明化合物（Π>) ° 本反應中使用之惰性溶劑可舉例如二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、乙醚、THF、1，4-二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷、 苯、甲苯等。 上述之各化合物之使用比例無特別限定，可廣泛地適 當選擇，但通常對化合物（2)，氯甲酸之對-硝基苯酯（5)及 亞磷酸三烷酯（6)之使用量各爲1至1.2倍莫耳量者爲佳。 上述中，氯甲酸之對-硝基苯酯（5 )與亞磷酸三烷酯（6) 之反應係於室溫至溶劑回流溫度下、宜爲溶劑之回流溫度 下，通常進行0.5至5小時。又，化合物（7)與化合物（2) 之反應係於室溫至溶劑回流溫度下，宜在室溫附近之溫 度，通常進行1至3 0小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 3L0558 I. ——ϋ - I ϋϋ m In ^ϋ» ϋ— (请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 1230711 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 又，化合物（7 )與化合物（2 )之反應中，必要時，也可 添加對化物（2)爲1莫耳至稍過量之三乙胺、吡啶、Ν,Ν-二甲基苯胺、Ν-甲基嗎啉等之脫氧劑。 由上述各反應圖式所示之方法得到之目的化合物乃至 本發明化合物，可藉一般之分離方法容易地分離純化。該 方法可例示如吸附層析法製備性薄層層析法、再結晶、溶 劑萃取等。若上述原料化合物（1)及（4)等可形成塩之化合 物，亦可以塩之形態使用，該塩可例示如上述之藥理學上 可容許之塩。 又，原料化合物（2)、（3)、（4)、（5)及（6)依一般方法 或本身公知之方法可容易地製造。 本發明之糖尿病預防或治療劑，係以上述一般式（1 ) 所示之化合物或其藥理學上容許之塩做爲有效成分，與適 當之無毒性製劑載體同時使甩，做成一般之醫藥製劑之型 態使用。 本發明之糖尿病治療劑中使用之上述製劑載體，依製 劑之使用型態，可例示有通常使用之塡充劑、增量劑、結 合劑、保濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等之稀釋劑 或賦形劑，這些可依所得製劑之投與單位劑型而適當地選 擇使用。 上述醫藥製劑之投與單位劑型，依治療目的，可選擇 各種劑型，其代表性者可舉例有錠劑、九劑、粉末劑、液 劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑（液 劑、懸濁劑等）、軟膏劑等。 ------1-----暾II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 11 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（12) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製成錠劑劑型時，做爲上述製劑載體者可使用如乳 糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺 土、結晶纖維素、矽酸、磷酸鉀糖賦形劑，水、乙醇、丙 醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維 素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等結合 劑’羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基 纖維素、乾燥澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多糖粉、碳 酸氫鈉、碳酸鈣等之崩解劑，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸 酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯等界面活性劑、白 糖、硬脂精、可可黃油、氫化油等抑制崩解劑，4級氨鹼、 月桂基硫酸鈉等促進吸收劑，甘油、澱粉等保濕劑、激粉、 乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀矽酸等吸附劑，精製滑石、 硬脂酸塩、硼酸粉、聚乙二醇等潤滑劑等。再者，錠劑必 要時施加一般之塗層，可製成如糖衣錠、明膠膜包錠、腸 溶膜錠、膜衣錠或二層錠、多層錠。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製成九劑之劑型時，做爲製劑載體者可使用如葡萄 糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等 之賦形劑、阿拉伯樹膠粉、西黃蓍膠粉、明膠、乙醇等之 結合劑、昆布多糖、瓊脂等之崩解劑等。 製成栓劑之劑型時，做爲製劑載體者可使用如聚乙二 醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油 酯等。 膠囊劑係依照一般法，通常將本發明化合物與上述所 例示之各種製劑載體混合，塡充於硬明膠膠囊、軟明膠膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 12 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（13) 囊等之中調製而成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 調製成液劑、乳劑、懸濁劑等之注射劑時’以滅菌且 與血液等滲壓者爲宜，製成該等劑型時，做爲稀釋劑者可 使用如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、 聚環氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。又’ 調製等滲壓性溶液之際，於醫藥製劑中亦可含有充分量之 食塩、葡萄糖或甘油，還有亦可添加一般之溶解助劑、緩 衝劑、減疼痛劑等。 再者，醫藥製劑中，必要時亦可含有著色劑、保存劑、 香料、風味劑、甜味劑等其他醫藥品。 調製成糊膏、乳膏、凝膠等之軟膏劑劑型時，做爲稀 釋劑者可使用如白色凡士林、石鱲、甘油、纖維素衍生物、 聚乙二醇、矽酮、膨潤土等。 上述醫藥製劑中含有之本發明化合物（有效成分化合 物）之量，無特別限定，可廣泛地適當選擇，但通常醫藥 製劑中以含有約1至70重量％之程度者爲佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述醫藥製劑之投與方法無特別限制，依各種製劑劑 型、患者之年齡、性別、其他之條件、疾病之程度等而決 定。例如錠劑、九劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑及膠 囊係經口投與，注射劑係單獨或與葡萄糖、胺基酸等之一 般補液混合於靜脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹腔內投與， 栓劑係於直腸內投與。 上述醫藥製劑之投與量，可依其用法、患者年齢、性 別、其他條件、疾病程序等適當選擇，但通常爲有效成分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（14 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之本發明化合物之量以1日成人每人每公斤體重爲約0.5 至20mg之程度、宜爲1至10mg之程度者爲佳，該製劑 可1日1次或分2至4次投與。 以下，爲更詳細地說明本發明，特舉本發明化合物之 製造例做爲實施例，然後，舉本發明化合物進行之藥理試 驗例及本發明化合物之製劑例。又，依照各製造例得到之 本發明化合物（油狀時）之1H-NMR光譜數據係使用氘氯仿 爲溶劑；四甲基矽烷（TMS)爲內部標準所測定者。 [實施發明之最佳形態] 實施例1 如下製備3-[N-[5-氯-2-(N-甲基胺甲醯基）苯基]胺甲 醯基]丙基膦酸二乙酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-(二乙氧基膦醯基）丁酸12.13g溶於二氯甲烷 100ml中，於室溫依序添加催化量之DMF及亞硫醯氯 6.44g，加熱回流3小時。然後，反應液冷卻至0°C，於 〇°C滴加4-氯-N-甲基鄰胺基苯甲醯胺9.99g之二氯甲烷 50ml與吡啶19.6ml之溶液，於室溫攪拌一夜。反應液依 序以稀塩酸及飽和食塩水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法（溶離液=二氯甲烷：甲醇 = 20: 1)純化，得褐色油狀之目的化合物14.8 lg。得到之化 合物構造及熔點如表1所示。 實施例2至5 0 與實施例1同樣操作，得表1所示之各化合物。其構 造及物性（熔點或NMR數據）如表1所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 14 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（15 ) 實施例5 1 如下製備N-[5-氯-2-(N-甲基胺甲醯基）苯基]胺基甲 醯基膦酸二乙酯。 將氯甲酸對··硝基苯酯4.3 Og與亞膦酸三乙酯3.66g 溶解於乾燥二氯甲烷20ml中，加熱回流30分鐘。 然後，上述反應液冷卻至室溫，添加N-甲基-2-胺基-4-氯苯甲醯胺3.69g及三乙胺2.22g，於室溫攪拌20小時。 反應混合物中添加水5 0 m 1，以氯仿萃取。氯仿層依 序以飽和碳酸氫鈉水溶液50ml及水50ml洗淨。接著， 以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去，殘渣進行矽膠管 柱層析法（溶出液二氯仿：乙酸乙酯=1 : 1 )，將得到之粗結 晶從乙酸乙酯一正己烷中再結晶，得目的化合物之無色結 晶3.70g。得到之化合物構造及熔點如表i所示。 實施例5 2至5 6 與實施例1同樣操作，得表1所示之各化合物。其構 造及物性（熔點或NMR數據）如表1所示。 下表1中，Me示甲基，Et示乙基，i-Pro示異丙基， Ph75苯基，Bn示事基，Bu示正丁基。 -----^-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 15 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

to — 編號 9 P I ? 1 Μ一32 | ra—:¾ | I 0=0 0=0 1 0=0 i 1 tsD to 取代 位置 W o to 1 Cn 取代 位置 » β 1 1 取代 位置 e W • Γ+ cn W w 1 s to 1 § o CO 1 to 1 N«R(2) NMR(l) 溶點(°c) 或NMR

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)， 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 16 310558 1230711 A7 A 7 B7 五、發明説明（17 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

cn CO 編號 9 9 0 II Ke-N-C— Η 0 II Me—N—C 一 Η 0 II lie—N—C一 A Γ 0=0 1 tSD ω 取代 位置 Ο ο M % CO 1 取代 位置 Μ w w 1 1 1 取代 位置 m a w ra C*3 Γ+ M cm w w W 03 一 (CH2)3- 一 (CH2)3 — 一(CH2)3- ο 101· 5 〜 103 118 〜120 73 〜75 熔點(°c) 或NMR 0 1§ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） 17 310558 1230711 A7 B7 五· \)/ 18 /(V明説明發 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

00 編號 ί 9 9 9 1 w—艺 1 0=0 1 (? 1 W—Ζ 1 0=0 1 0 II Me—N—C一 A Γ 〇=〇 1 ro to N> 取代丨 位置 〇 ο Ο OD σ> 取代 位置 〇 Ο w σ> ϋΐ 1 取代 位置 W w w w s m cn w Pd 一(CH2)3- 一 (CH2)3- 一仰2)3 — ο 149〜150 2 s ^ l 127〜128 熔點(°C) 或NMR 0 1(¾) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（19 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — CD 編號 9 9 9 0 II Me—N-C- i 0 II lie — N—C— i 1 w—^ 1 〇=〇 1 Γ 0=0 1 CO to to 取代丨 位置 •-H o 03 CO _方 I-H M o I CD 1 ⑦ β 3 w w. w m w % 一(C^2)3- -（CH2)3- 一（CH2)3— ο H-k CO to oo CO Μ ^ , . ϊΙΙΠΙ T l l 5ΤΤΙ3 〇〇 CO CJI oo cn 1 2° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 3105581 1230711 A7 B7 五、發明説明（20 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

編號 9 9 9 V 1 ¢23-¾ 1 0=0 1 0 II Ke—N—C一 Η 0 II Jie—N—C— i 1 〇=〇 ! to CO to 取代 位置 穿 σ> 00 取代 位置 td η n 1 1 I . 取代 位置 m Μ w 3 W Γ+ οι w W w α> 一仰2)3 - 一(CH2)3- —(CH2)3- Ο 148· 5 〜 149-5 CO l CO 〇〇 73 〜74 熔點(°c). 或NMR 識 II--丨，-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（2i ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編咸 1 9 9 P Y-X 1 I Φ 1 1 工一士 I SC—— 1 K —s; 1 Γ 0=0 1 〇=〇 1 0=0 1 0=0 1 1 Ν) ¢0 to 取代 位置 1 00 to § § g to cn 取代 位置 3： 3： Λ I 1 | 1 1 f _为 X X ra w w ΡΠ % 1 1 S 1 s Ο CO ! CO 1 CO 1 舡 CO Ol cn JO Μ ^ l l T κ> -Μ g Cl s 1 8° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210Χ 297公釐） 21 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（22 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇〇 編號 P P .03. V I 1 1 1 I 1 03-¾ I 1 m—as I 1 0 = 0 0=0 1 0=0 1 1 0=0 1 1 N) to N> 取代 位置 〇 M eo 0 II Ke-C-NH 取代 位置 a « n % 1 1 1 1 取代. 位置 w « M w w W cn m w 一 (CH2)3 — 一(CH2)3- 一(CH2)3- 40 116〜117 144〜145 173〜175 熔點(°c) 或NMR (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 22 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

to CO to to 編號 9 9 w J w I 55 I w—s: I 1 ¢=3-¾ I w-i I 1 〇=〇 1 0=0 1 1 0=0 1 0=0 1 1 CO Μ to 取代 位置 O O o C7I 仁 取代 位置 « M s 1 1 cn 取代 位置 e 1 W w w pa U1 W m w 一 (CH2)3 — 一 (CH2)3 — 一(CH2)3- 〇 NiiR(7) j 104 〜105 NMR(3) 熔點(°C) 或NMR ------^-----^11 衣--^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1230711 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（24 )

tsD CT3 to cn 編號 9 9 P 1 0 i-Pr-N-t i 0 II i-Pr — N—C— i 0 II i-Pr—N-C— i Γ 0 = 0 1 to CO to 取代 位置 ο o o % CJ1 办 CO 取代 :位置 1 [ u w w 1 1 1 取代 位置 m m e w w w cn m w w W a> 一 (CB!2)3 - 一(CH2)3- 一仰2)3 - ο 98 〜99 129〜130 113 〜114 熔點Γ〇 或NMR (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v'tv 本紙狀度適财國國家標準（⑽）Μ規格⑺0X歸羞） 24 1230711 A7 B7 五、發明説明（25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

to CO to CO to 1 編號 9 P 卜X I 1 H·· 1 -a I H·· 1 I b—* 1 w—:¾ 1 ¢23-¾ | 1 ¢=5-¾ 1 1 0=0 I 1 〇=〇 1 0=0 1 0=0 1 1 to to to 1 取代 讎 o m to § CJ1 私 取代 位置 m m 1 1 1 取代 位置 n w w w w w tn 3 w PO ad 一 (CH2)3- 一(CH2)3- 一（CH2)3— 〇 NMR(8) H-» s o CD 137〜139 熔點(°C) 或NMR (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 25 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（26) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CO to CO 編號 9 9 9 1 | 1 P3一SS I W—=2； | W—艺 1 0=0 1 0=0 1 0=0 1 1 0=0 i 1 to to to 取代 位置 2 o w CO 1 取代 位置 e w 1 1 1 取代 位置 Μ ca a w r-h w c«n S 05 一 (CH2)3- 一 (CHji)3 - 一(CH2)3— 〇 cn ^ CD OO cn 108 〜110 128〜129 熔點(°c) 或NMR ：---：-----— — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（27) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CO CJ1 CO CO GO 編號| 9 P P Ke〇{ o ό I I V y 1 W~^ 1 0=0 T !-U »— I 1 〇=〇 I 1 1 〇=〇 i 〇=〇 1 1 to N) to 取代 位置 o o o CO CO cn 取代 位置 e » e 1 1 1 取代 位置 m a tu w w w pa cn w w w 〇Γ» —(CH2)3- 一 (cm 一(CH2)3- 124〜126 116 〜117 H-k CD OO \ H-· CD CJ1 熔點(°c) .或 NMR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T tfi. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 27 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（28 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CO 〇〇 CO CO C75 編號 9 P 9 1 0=0 1 rg 1 0=0 1 w 1 W—S： 1 0=0 1 Γ 〇=〇 i to ¢0 取代 位置 ο e 〇 CO 1 GO 取代 位置i w C=3 W % 1 1 1 取代 位置 « a m w CJ1 w w w J?d cn 一 (CH2)3 - 一 (CH2)3- 一(CH2)3- ο 100〜101 1—^ CO T CO CD 138 〜139 熔點(°c) 或NMR (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 28 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（29) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CO CO 編號 9 9 P I c? I 1 m—s： 1 1 td—sj 1 W—S2 I 1 0=0 1 0=0 I | 0=0 I 0=0 1 1 to to CO 取代 位置: ο o o W ro σι 00 cn 1 i取代 1 i位置 l β w a % 1 1 1 取代 位置 » m n w w CJ1 w CJ> ! s to Vw/ 1 /^N s to i s CN3 o 1 1 1 NMR(5) 89 〜91 NMR(4) 熔點(°c) 或NMR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（30 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CO CsD 編號 1 9 9 9 | | c? | Pd 1 Μ—Ζ | 1 tn—s： | 1 w—z I 1 0=0 0=0 1 0=0 1 0=0 1 1 to to to 取代i 位置 P o o CJI CO cn 取代: 位置 Μ C=J ta 1 1 I 取代 位置 ta w w w M* 1 w cn m i-Pr w 〇r> 1 CO , 一 (〇玨2)3- 一 (CH2)7 — JO ►—· GO CJI l CD cn /^v H—» CO 0¾ H-* o 05 1 £3°

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（31) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

cn cn 編號 9 9 I 1 I w 1 1 1 a—z I 1 w— | 1 0=0 1 0=0 1 〇=〇 1 〇=〇 1 1 to CO 取代 位置 〇 〇 o % cn cn Ol 取代 位置 w M « 1 I 1 取代 位置 » » a w w W cn W w W CJ> 一 (CH2)2- 一（CH2)2— 1 s CO 1 ο 148· 5〜 149· 5 148· 5〜 149. 5 146· 5〜 148.0 .熔點(°c) 或NMR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 31 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（32) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

S CO CO _ P P P 〇 I (? I 1 W—^ I w—SS I 1 w—ss I 1 0=0 1 0=0 1 0=0 1 0=0 1 1 CO 取代 位置 〇 cf m CO to 1 取代 位置 η w m 1 1 I 取代 |位置 1 W « M W w W C71 W w w cn 一(CH2)3- 一(CH2)3- 一(CH2)3- /〇 CO CO CJ1 CJ1 107〜108 138 〜139 熔點(°c) 或NMR (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（33 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Cn CO cn CsD cn 編號 9 9 9 0 Γ~\ ιι Jie-N N-C-\ / 0 II Ke—N—C一 1 Xe 1 w—S； 1 〇=〇 1 Γ 0=0 1 to to CO 取代丨 位置 o o P CO CO cn 取代 位置 e n w 1 1 1 取代 位置1 1 a a m m w cn w 5 cn 一 (CIl2)3- 一(CH2)3- 単結合 JO NMR(9) 59 〜60 112. 5 〜 113.5 熔點(°cp 或NMR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 33 310558 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

___________衣-------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230711 A7 B7 五、發明説明（35 ¾識 56 NMROl) 麗55函αο) 1¾ NMR(9) mi NNR(8) 識载23 NMR(7) 00 fe NMR(6) 難羱41 NacR(s) aigl.39 2R(4) msl NMR(3) 雛纖2 S3 識難一 NKR(l) »s

L 25> 1· 36(ea ch t, J=6· 9Hz, total 61P 2·8*3· 2(325, 2 4HX 5.38(dJ=14 3HZ,2HX 6.82(dJ"2.0Hz.lIP 7二丨T 1· 25, L 36(s ch t，J=6· 9Hz, total 61Ρ2·8-3· 5(32ΗΧ 2· (each3total 4H)，7· 19(s, 1H)> 7· 40(d>ν8· 4Hz, Itp7· 經濟部智慧財產扃員工湞費合作社印製 86(d, J=3· 5Hz, 30, 3· 9-4· 1,4·τ4· 3(schatotal 4(I361P 7.55(dJ"7.9HZ,llp 7.lco(br·^s 91(dvi,3HX 3」7(s,3Ηλ 3· 914· 1,4· 1-4· 3 61(d.J=lf°4HZ」flp8.4(bnsJH) ^ββ^Δ^β ^s^ps. ^-?u-s- ^βΒ. ^s^fs. ^-2-^ f§. ^ss-^cu^fx s, 1 Η) ^ s. 0? -¾ ^ «· sffH. ^ s. ss, 0· ^ s. ^ β Ξ· X. 0y f Ξ- s. s. H.29(bns,iH) r ΰρ r ^ s. -· s. -· s. ^ s. 374丨 3· 5S5I-lL34(br.s>lH)_— -· 2^· V «· sx -· T-· β ^ $. β v^. 0 X sf s. ^ 0Λ· ^9- s. ^ s. ^ Μβ s- Q- ^ B. ^ X. s. ^ $. s- s. 11· 26(br. s，iH) L 32(t 6HV 6· 7HZ)·Hss-S- w- s-4·?4·2οπ·4Ηλ6·27(1?·π1Η)·6·90(1^1Η)，8·38(5·1Η)Γ11·41αη8>1Η) 11· 3Q(br· s, 1H) 'Η丨 NMR (5: m

Is) ί:—：-----A^—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T 度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 35 310558 A7 B7 123〇711 克、發明説明（36 ) 製劑例1 錠劑之調製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用實施例3 1得到之本發明化合物做爲有效成分， 下列處方調製每錠含有30〇1118有效成分之錠劑（2000錠）。 實施例3 1之本發明化合物 6 〇 〇 g 乳糖（日本藥典品） 67g 玉米澱粉（日本藥典品） Dg 羧甲基纖維素鈣（日本藥典品）25g 甲基纖維素（日本藥典品） 12g 硬脂酸鎂（日本藥典品） 3 g 依照上述處方，將實施例3 1得到之本發明化合物、 乳糖、玉米澱粉及羧甲基纖維素鈣充分混合，使用甲基纖 維素水溶液使混合物製成顆粒，通過24篩孔之篩，與硬 脂酸鎂混合，壓製成錠劑，得到目的錠劑。 製劑例2 膠囊劑之調製 使用實施例8得到之本發明化合物做爲有效成分，依 下列處方調製每一膠囊含有2〇〇 mg有效成分之硬明膠膠 囊（20000個膠囊）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例8之本發明化合物 400g 結晶纖維素（日本藥典品） 60g 玉米澱粉（日本藥典品） 34g 滑石（日本藥典品） 4g 硬脂酸鎂（日本藥典品） 2g 依照上述處方，將各成分硏成細粉末，混合成均勻之 混合物後，塡充於所希望大小之經口投與用明膠膠囊內， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 36 310558 1230711 at B7 五、發明説明（38 ) 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測試化合物 (實施例編號） 血中葡萄糖 降低率（％ ) 測試化合物 (實施例編號） 血中葡萄糖 降低率（％ ) 4 20 2 5 17 5 3 1 3 1 5 9 7 3 0 3 2 16 8 3 9 3 6 1 2 9 3 0 3 8 18 1 2 15 40 14 14 44 44 2 1 15 50 5 1 17 16 22 54 13 1 9 24 與實施例1同樣操作，可得下表3之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 31(^58 1230711 A7 \)/ 9 3 /V 明説 明發五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ΟΊ CO αι 00 CJl M m P P ΓΜ 9 0 ch2=ch-nh-c- m 1 1 〇=〇 1 0 II Me—N—Οι H TO ‘O 1 DO CO CO 取代 位置 CD <D K CO ω 1 取代 位置 a CO 1 1 1 取代 位置 a Φ Η cn m Pi Oi -(CH2)3- I β *Ί 1 s 1 cO

3V m ^-----衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

CilOR 0) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 39 310558 1230711

A

7 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 310558

、1T 1230711 A7 B7 五、發明説明（41 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — -<1 ο σ> CD 00 Oi 編號 Q 0 P 0 Q N m r-f I —ι w I <D 31 CD j- 1 工一2： I 1 工一2： ZC-2： I 1 1 二 一? 工一 T cU。 I 1 0=0 1 cU〇 1 0 = 0 1 OZIO 1 0=0 1 0=0 1 1 00' CO l>0 IN3 ISO CO 取代 位置 1 1 ω MeO o E CO CJl CO 1 1 取代 位置 ω MeO K E w cn cn 1 1 1 1 取代 位置 φ Μ i-Pr H H i-Pr cn Η i-Pr i-Pr 1 to "Ί 1 w "l I a to cn 1 -(CH2)5- 乂 K ND CO 1 1 M to CO 1 JD 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 41 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —· 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（42 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -<1 cn cn 00 IND M m 9 9 9 P Q P N 0 II i 一Pr—Ν一C— 1 Η 0 II Me—N—C— 1 Η 0 /^\ " Et-N^ U-C- 0 II Me 一N 一C— 1 H 0 II Et~N~C— 1 H 3Z O I 3I-Z： 1 o 二o 1 1 r CO CN3 tND 00 ISO 取代 位置 κ g CD K 〇 3 1 1 CO 1 CO 取代 ‘位置 K ο K K X CO 1 1 1 1 1 取代 位置 ω Ρ CD <D Η CD CD CD cn μ Μ w CD cn - (ch2)「 - (CH2)3 - -(CH2)3 - 1 - (CH2)3 - I i - (ch2)「 eO 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 42 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂 310558 1230711 A7

7 B 五、發明説明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 00 CO 00 DO 00 H-1 CO o CD 00 編號 9 0 =9 Ρ Q M 0 11 丨 Me—IJI—C 一 Η 0 11 Me—N一 C— 1 H 0 1 H 0 II Bu—M 一Οι Η w \ 工一之 I 0 = 0 1 0 II Me—(jl一C 一 H ZJO 1 'ISO CO IND ΓΟ CO to 取代 位置 ω 〇 P 勻 .之 P to CO CO CO cn 取代 .位置 Φ 〇 E CO 〇) CJ1 1 1 1 取代 位置 .g 0) CD td 口 Φ Μ Η cn K Μ W H cn -(ch2)厂 - (CH2)2 - 1 s 1 -(ch2)2- Ί ο to "Ί 1 K 1 <〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1¾. 訂 43 310558 1230711 A7B7 五、發明説明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CO 00 00 00 00 Oi CO cn 00 編號 9 9 P P =9 Q 0 II Me—N—C 一 1 Η 2： CD 1 工一z 1 0=0 1 0 II Me—N—C— 1 H 0 II Et—N—C— 1 H 0 II Me 一N—C 一 1 H Fn0 _h_ 1 tN3 IND DO IND ISO 取代 位置 c2h5so2nh Ε 1 c2h5so2nh X 1 1 1 1 取代 •位置 κ K K CO 1 1 1 1 1 1 取代 位置 CD i-Pr td 口 Η CD M cn Η CD σ> to ! K to CO 1 1 a CO 1 - (CH2)3- -(CH2)3 - 1 a to ω 1 . <〇 ---,--^----^衣--(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44 310558 1230711 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 310558 訂 1230711 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 46 310558 1230711 A7 B7 五、發明説明（47 ) [產業上之利用性] 本發明之膦酸二酯衍生物，具有糖尿病之預防•治療 作用，可做爲人或動物用醫藥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 47 310558 :.年 >月丨日慘正/更正/補充 1230711 附件四 申請曰期 9t、h L 1 案 號 i：. ^^7 類 别 (以上各搁由本局填註) π 玉4補㈣ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 U專利説明書 發明 中文 具降血糖作用之膦酸二酯衍生物 英文 PHOSPHONIC DIESTER DERIVATIVES HAVING AN ACTIVITY OF LOWING BLOOD SUGAR 姓 名 1.堺恭大 2.宮田一義 3·河村健一 4.津田可彥 5.井上泰秀 國 籍 日本國 ^ 發明人 住、居所 1·日本國德島縣鳴門市大麻町檜字東張31 2.曰本國德島縣鳴門市撫養町北濱字宮之西14〇番地 陽光公寓203號 3·曰本國德島縣鳴門市撫養町立岩字五枚188番地 愛迪鎭五枚濱D-11 4. 曰本國德島縣鳴門市撫養町小桑島字前濱127 5. 曰本國德島縣鳴門市撫養町弁財天字濱11-54 姓 名 (名稱） 大塚製藥工場股份有限公司 國 籍 日本國 三、申請人 住、居所 (事務所) 曰本國德島縣鳴門市撫養町立岩字芥原115 代表人 姓 名 小松喬一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1(修正頁） 310558 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230711 Α7 五'發明說明（6) 碳原子數約1至8傭〜乏-m-支^狀伸烷基。 苯環上有選自議原子及低級烷氧基之1至2個基取代 之N-苯胺基可例示有1苯胺基、氟苯基）胺基、N-(3-氟苯基）胺基、N-(4_氟苯基）胺基、N-(2-氯苯基）胺基、N-(3-氯苯基）胺基、氯苯基）胺基、溴苯基）胺基、N-(3-溴苯基）胺基、N-(4、漠苯基）胺基、ν·(4 -砩苯基）胺基、 Ν-(3,5 - 一氯本基）胺基、ν-(2,3-二氯苯基）胺基、Ν-(2,4 一氯本基）胺基、1SU(2 -甲氧苯基）胺基、Ν-(3 -甲氧本基）月女 基、Ν-(4-甲氧苯基）胺基、^(4-乙氧苯基）胺基、Ν-(4-丙 氧本基）fec基、Ν-(4、丁氧苯基）胺基、Ν-(4 -戊氧苯基）月女 基、Ν-(4 -己氧本基）胺基、ν-(2,3 -二甲氧苯基）胺基、Ν-(2,4-二甲氧苯基）胺基'1^(2,5-二甲氧苯基）胺基、>1-(2,6-二甲氧苯基）胺基、坟、（3,4_二甲氧苯基）胺基、Ν“3,5 -一甲 氧苯基）胺基等。取代基之鹵原子及低級烷氧基如前所述 者。 本發明之膦酸二酯衍生物之藥理學上可容許之塩可舉 例如與塩酸、硝酸、膦酸等之無機酸之塩、如與草酸、富 馬酸等之有機酸之塩。 上述一般式（1)中，做爲醫藥品中糖尿病治療劑理想之 化合物，可例示屬下列之（1)至（7)各組之各化合物。 (1) 一般式（υ中，X、γ及Ζ均爲碳原子者、或X爲氮 原子而Υ及ζ爲碳原子之膦酸二酯衍生物。 (2) 上述（1)之化合物中，X、γ及ζ均爲碳原子者之膦 酯二酯衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 6(修正頁） 3丨〇558 -------I-----裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)

1230711 A7 B7 37五、發明說明（） 得目的膠囊劑。： I ί J / i .: 藥理試驗例 ·~〜一―一--一』 下列試驗本發明化合物對小鼠降低血糖作用。 亦即，對6週齡威斯特（Wyster)系雄性老鼠每組5隻 (試驗組）腹腔內投與地塞米松（地卡多綸（decadol〇n)S注射 液：萬有製藥公司製）〇.5mg/kg，1日1次，爲時4日，投 與後，馬上每日經口投與溶解於5%阿拉伯樹膠溶液之測 試化合物l〇〇mg/kg。第4日投與地塞米松4小時後，斬首 採取血液，遠心分離（3〇〇〇rpm、4°C、15分鐘）後，使用和 光葡萄糖c Π試驗（和光純藥工業社製）測定得到之血淸中 葡萄糖量。老鼠係自由飮食，採血前24小時斷食。 又，及對對照組投與5 %阿拉伯樹膠溶液以代替測試 化合物，與正常組均僅自由飮食，同樣地測定血淸中葡萄 糖量，從各組之値（平均値），依下式求出血中葡萄糖降低 率。 rfn rh Mi ^ m /料昭姐結、J封臨細値、 100 =(對照組値）-(試驗組値） —(對照組値）-(正常組値） 所得結果如下表2所示。 血中葡萄糖 降低率（％ ) (請先閱讀背面之注意事 填寫本頁) -—裝 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37(修正頁） 310558

Claims (1)

1230711 H3 附件二 第8 8 1 063 3 9號專利申請案 申請專利範圍修正本 今"1 (90年2月1日） 下式（1)之膦酸二酯衍生物或其藥理學上可容許之 塩： *

II II 5 J—c—Q—P—0R ⑴ [式中，R1示胺基、^(:^烷基胺基’ N- C2“烯基胺基、 苯環上具有選自鹵原子及Ci·6烷氧基之1至2個基取代 之N-苯胺基、N-苯基Cm烷基胺基、N，N-二（^.6燒基 胺基或4_ 烷基哌啡基；R2及R3示可相同或不同之 氫原子“烷基、鹵原子、烷氧基、硝基、胺義、 N- C1-6院基磺醯胺基或N- ci·6院醯胺基；R4示氫壞 子、（：！_6烷基或苯基6烷基；R5及R6示可相同或不 同之CV6烷基；X、丫及z均爲碳原子或其中一個馬气 原子而其他2個爲碳原子；及’ Q示單鍵或Cm伸燒 基]。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2. 如申請專利範圍第1項之膦酸二酯衍生物或其藥埋黎 上可容許之塩，其中X、Y及Z均爲碳原子，或X舄觀 原子而Υ及Ζ爲碳原子者。 3. 如申請專利範圍第2項之膦酸二酯衍生物或其藥理黎 上可容許之塩，其中Χ、γ及ζ均爲碳原子者。 4. 如申請專利範圍第3項之膦酸二酯衍生物或其藥埋黎 上可容許之塩，係由下式一般式所示者： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公《) " " 1 310^〇 1230711 H3 0

[式中，R1、R2、R3、R5、R6及Q之符號興申專利範 圍第1項同意義]。 5. 如申請專利範圍第4項之膦酸二酯衍生物或其藥理學 上可容許之塩，其中R2及R3至少一方爲Cl·6焼基、齒 原子或硝基者。 6. 如申請專利範圍第5項之膦酸二酯衍生物或其藥理學 上可容許之塩，其中Q爲三亞甲基者。 7. 如申請專利範圍第6項之膦酸二酯衍生物或其藥理學 上可容許之塩，其中R2爲鹵原子、R3爲氫原子或鹵原 子者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 8. 如申請專利範圍第7項之膦酸二酯衍生物或其藥理學 上可容許之塩，係選自3-[N-[3,5-二氯-2-(N-甲基胺甲 醯基）苯基]胺甲醯基]丙基膦酸二乙酯、3-[N-[4,6-二氯 -2-(N-甲基胺甲醯基）苯基]胺甲醯基]丙基膦酸二乙酯 及3-[N-[3-氯- 2-(N-苯基胺甲醯基）苯基]胺甲醯基]丙基 膦酸二乙酯之1種者。 9. 一種預防或治療糖尿病之醫藥組成物，係含有如申請專 利範圍第1至8項任一項之化合物至少丨種做爲有效成 分以及無毒性載體者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公潑) 2 310558