ES2617878T3 - Inhibidores de tubulina basados en la pirazina - Google Patents

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ES2617878T3 ES03778161.4T ES03778161T ES2617878T3 ES 2617878 T3 ES2617878 T3 ES 2617878T3 ES 03778161 T ES03778161 T ES 03778161T ES 2617878 T3 ES2617878 T3 ES 2617878T3
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Christopher John Burns
Andrew Frederick Wilks
Harrison Sikanyika
Michael Francis Harte
Xianyong Bu
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YM Biosciences Australia Pty Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado de **Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros de los mismos.

Description

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Inhibidores de tubulina basados en la pirazina Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion implica compuestos definidos en las reivindicaciones, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos y su uso en metodos de supresion del crecimiento de canceres y otras enfermedades proliferativas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] Hay muchas enfermedades humanas y veterinarias que se derivan de los procesos de proliferacion celular incontrolada o anormal. La mas importante entre estas enfermedades es el cancer, el nombre generico dado a una amplia gama de malignidades celulares caracterizadas por el crecimiento no regulado y la falta de diferenciacion. La psoriasis es otra enfermedad que se caracteriza por proliferacion celular incontrolada o anormal. La psoriasis es una enfermedad cronica comun de la piel caracterizada por la presencia de escamas y placas secas. La enfermedad resulta de la hiperproliferacion de la epidermis y de la diferenciacion incompleta de los queratinocitos. La psoriasis a menudo involucra el cuero cabelludo, los codos, las rodillas, la espalda, las nalgas, las unas, las cejas y las regiones genitales, y puede variar en gravedad de leve a extremadamente debilitante, dando como resultado artritis psoriasica, psoriasis pustular y dermatitis exfoliativa psoriasica. En la actualidad no existe cura terapeutica general para la psoriasis. Mientras que los casos mas leves a menudo se tratan con corticosteroides topicos, los casos mas graves pueden ser tratados con agentes antiproliferativos, como el metotrexato antimetabolito, el inhibidor de la slntesis de ADN hidroxiurea y el microtubulo disruptor colchicina.
[0003] Otras enfermedades asociadas con un nivel anormalmente alto de proliferacion celular incluyen restenosis, en donde estan implicadas las celulas del musculo liso vascular; estados inflamatorios de la enfermedad, donde estan involucradas celulas endoteliales, celulas inflamatorias y celulas glomerulares; infarto de miocardio, donde estan involucradas las celulas del musculo cardlaco; nefritis glomerular, donde estan involucradas celulas renales; rechazo de trasplante, donde estan involucradas celulas endoteliales; y enfermedades infecciosas como la infeccion por el VIH y la malaria, en las que estan implicadas ciertas celulas inmunes y/o otras celulas infectadas.
[0004] La inhibicion de la proliferacion celular puede ser provocada por varios mecanismos, entre ellos; agentes alquilantes; inhibidores de la topoisomerasa; analogos de nucleotidos; antibioticos; antagonistas hormonales; y agentes daninos de acidos nucleicos; inter alia. Un mecanismo farmacologicamente importante para inhibir la proliferacion celular es mediante la union de tubulina. La tubulina es un dlmero asimetrico compuesto de subunidades alfa y beta, que se polimeriza para formar componentes estructurales del citoesqueleto llamados microtubulos. Los microtubulos deben ser altamente dinamicos para llevar a cabo muchas de sus funciones. En ciertas etapas del ciclo celular, o en particular los tipos celulares o organelos, se requieren microtubulos estables, tales como para el transporte dentro de los axones o para el movimiento ciliar y flagelar. Los microtubulos se ensamblan durante la fase G2 del ciclo celular y participan en la formacion del huso mitotico que facilita la segregacion de las cromatidas hermanas durante el proceso de division celular. El papel esencial de los microtubulos en la division celular y la capacidad de los farmacos que interactuan con la tubulina para interferir con el ciclo celular han hecho de la tubulina un objetivo exitoso para aplicaciones que incluyen farmacos contra el cancer, fungicidas y herbicidas. Ligandos de tubulina tlpicos como la colchicina, el paclitaxel, el alcaloides de la vinca tales como vinblastina, epotilonas, halicondrinas, benomilo y mebendazol inhiben directamente la division celular mediante la union a tubulina que lleva a la detention del ciclo celular en el llmite G2/M de la mitosis. Este mecanismo es la base del valor terapeutico de los compuestos de este tipo, como el tratamiento de la gota con colchicina, la reestenosis con paclitaxel, el cancer con paclitaxel, la vinblastina, las epotilonas y las halicondrinas y las infecciones fungicas con benomilo y malaria y los helmintos con mebenzol.
[0005] La interferencia con la dinamica de microtubulos o estabilidad puede inhibir la division celular de varias maneras. Tanto la estabilizacion de los microtubulos como la inhibicion de su polimerizacion evitaran la reestructuracion del citoesqueleto que se requiere en varios puntos del ciclo celular y conducen a una detencion de la progresion de la celula de una etapa en el ciclo celular a la siguiente. Tres clases principales de farmacos de union a tubulina, a saber, analogos de colchicina, alcaloides de la vinca, y los taxanos, se han identificado, cada uno de los cuales posee un sitio de union especlfico en la molecula p-tubulina. Paclitaxel (TaxolTM) y taxanos relacionados representan una clase de farmacos que estabilizan los microtubulos, un proceso que en ultima instancia conduce a la "congelation" de las estructuras de microtubulos de modo que no se pueden reestructurar (Jordan M A. y Wilson L., 1998). La detencion posterior en la mitosis induce el mecanismo apoptotico a causar la muerte celular. Un numero de analogos de la colchicina, as! como varios otros compuestos que se unen al mismo sitio en p-tubulina como colchicina interrumpen la polimerizacion de tubulina e interrumpen la formacion microtubular. La vinblastina y varios otros farmacos relacionados con la vinca se unen a un sitio que es distinto del sitio de la colchicina. Los compuestos que se unen en el sitio de Vinca previenen la formacion de microtubulos y desestabilizan los microtubulos (Jordan et al., 1986, Rai y Wolff, (1996). Esta invencion esta por lo tanto dirigida a compuestos que potencialmente modulan la dinamica de microtubulos uniendose a la tubulina.
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[0006] De acuerdo con ello, la presente invencion tiene como objetivo proporcionar compuestos que son directa o indirectamente toxicos para celulas que se dividen activamente y son utiles en el tratamiento de cancer, infecciones virales y bacterianas, restenosis vascular, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o la psoriasis. La presente invencion tambien se refiere a composiciones terapeuticas para tratar dichas condiciones. Otros aspectos de la invencion consisten en proporcionar compuestos para uso en metodos para matar celulas activamente proliferantes, tales como celulas cancerosas, bacterianas o epiteliales, y tratando todos los tipos de canceres, infecciones, inflamaciones y condiciones generalmente proliferativas. Un aspecto adicional se refiere a compuestos para uso en metodos para tratar otras afecciones medicas caracterizadas por la presencia de celulas que proliferan rapidamente, tales como psoriasis y otros trastornos de la piel.
[0007] En una realizacion, los compuestos de la invencion se usan en el tratamiento de sarcomas, carcinomas y/o leucemias. Los trastornos ejemplares para los cuales el compuesto en cuestion puede usarse solo o como parte de un regimen de tratamiento incluyen: fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de las glandulas sudorlparas, carcinoma de glandula sebacea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas pequenas, carcinoma de celulas pequenas, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acustico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma.
[0008] En ciertas realizaciones, el compuesto de la invencion se usa para tratar trastornos tales como carcinomas forman a partir de tejido de la mama, prostata, rinon, vejiga o colon.
[0009] En otras realizaciones, el compuesto de la invencion se usa para tratar trastornos hiperplasicos o neoplasicos que surgen en el tejido adiposo, tales como tumores de celulas adiposas, por ejemplo, lipomas, fibrolipomas, lipoblastomas, lipomatosis, hibemomas, hemangiomas y/o liposarcomas.
[0010] En otras realizaciones, los agentes infecciosos y parasitarios (por ejemplo, bacterias, tripanosomas, hongos, etc.) tambien se puede manejar mediante las composiciones y los compuestos en cuestion.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0011] Los presentes inventores han encontrado que un grupo de compuestos en base a un andamio de pirazina disustituido son inhibidores de la proliferacion y el crecimiento de las celulas cancerosas. Los presentes inventores han mostrado ademas que estos compuestos pueden unirse a la tubulina. Tales compuestos tambien serlan utiles en el tratamiento de otros trastornos relacionados con la hiperproliferacion y ademas pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos basados en quinasa de tirosina.
[0012] En un primer aspecto, la presente invencion proporciona los compuestos definidos en las reivindicaciones.
[0013] En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona una composition que comprende un vehlculo y al menos un compuesto del primer aspecto de la invencion.
[0014] En un tercer aspecto la presente invencion proporciona al menos un compuesto del primer aspecto o una composicion del segundo aspecto para uso en un metodo de tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con la hiperproliferacion o trastorno en un sujeto.
[0015] En un cuarto aspecto, la presente invencion proporciona al menos un compuesto del primer aspecto o una composicion del segundo aspecto para uso en un metodo de tratamiento de un estado de enfermedad asociado a quinasa de tirosina o trastorno en un sujeto.
[0016] En un quinto aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto para uso en un metodo para modular la polimerizacion de los microtubulos en una celula.
[0017] Se proporcionan otros aspectos que no se relacionan con el alcance de las reivindicaciones de referencia. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0018] En general, la divulgation proporciona un compuesto de la formula general
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o profarmacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que:
R1 es H, alquilo C1-6, alquiloNR5R6 C1-6, alquiloNR5COR6 C1-6, C1-6 alquiloNR5SO2R6, alquiloCO2R5 C1-6, alquiloCONR5R6 C1-6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1-4, alquilhetarilo C1-4 o puede estar unido para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido conteniendo opcionalmente un atomo seleccionado de O, S, NR7 y R7 se selecciona de H, alquilo C1-4; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, halogeno, alquilo C1-4, OH, alquilo OC1-4, CF3, OCF3, CN, C1-4 alquiloNR8R9, OC1-4alquiloNR8R9, OCONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8SO2R9, COOR8, CONR8R9; y R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, alquilo cicloalquilo C1-4, o se puede unir para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un atomo seleccionado de O, S, NR11; R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4, CF3;
[0019] Alternativamente, dos de R2, R3 y R4, cuando se situen en atomos de carbono adyacentes, pueden estar unidos para formar un sistema de anillo seleccionado de:
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R13
H
• N
=0
H
N
\ *0
sC
/
-O
=0
N
'' 0
R12
R12
R12
donde R12 se selecciona de H, alquilo C1-4, CF3 y R13 se seleccionan de H, alquilo C1-4, CF3, COR14, SO2R14; y R14 se selecciona de H, alquilo C1-4;
Q es un enlace, o alquilo C1-4;
W se selecciona de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-6; donde el alquilo C1-4 o alquenilo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, OH, alquilo OC1-4, NR15R16; y R15, y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, cicloalquilo alquilo C1-4, ciclohetalquilo alquilo C1-4, arilo, hetarilo, o pueden estar unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un atomo seleccionado de O, S, NR17 y R17 se selecciona de H, alquilo C1-4;
A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-4, CF3, arilo, hetarilo, OCF3, alquilo OC1-4, OC2-5 alquiloNR18R19, Oarilo, Ohetarilo, CO2R18, CONR18R19, NR18R19, alquiloNR18R19 C1-4, NR20C1-4 alquiloNR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19,
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NR18SO2R19; y R18, R19 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, ciclohetalquilo alquilo C1-4, arilo, hetarilo, arilo alquilo C1-4, hetarilo alquilo C1-4, o puede unirse para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un atomo seleccionado de O, S, NR21; y R20 se selecciona de H, alquilo C1-4; y R21 se selecciona de H, alquilo C1-4;
Y se selecciona de H, alquilo C1-4, OH, NR22R23, y R22, y R23 son cada uno independientemente H, alquilo
C1-4.
[0020] En la descripcion anterior, se apreciara que:
Alquilo C1-4 significa una cadena de alquilo lineal o ramificada no sustituida u opcionalmente sustituida Arilo significa fenilo o naftilo no sustituido o sustituido opcionalmente.
Hetarilo significa un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros no sustituido o opcionalmente sustituido que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, N, S.
Cicloalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros
Ciclohetalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros que contiene 1-3 heteroatomos seleccionados de O, S, NR18, donde R18 es H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo.
[0021] Tambien se describe un compuesto de la formula general II
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O profarmacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que:
R1 es H, alquilo C1-6, alquiloNR3R4 C1-6, donde R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, o pueden estar unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un atomo seleccionado de O, S, NR5 y R5 se selecciona de H, alquilo C1-4;
A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-4, CF3, arilo, hetarilo, OCF3, alquilo OC1-4, alquiloNR6R7 OC2-5, Oarilo, Ohetarilo, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, alquiloNR6R7 C1-4, alquiloNR6R7 NR8C1-4, NR6COR7, NR8CONR6R7, NR6SO2R7; y R6, R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, ciclohetalquilo alquilo C1-4, arilo, hetarilo, arilo alquilo C1-4, hetarilo alquilo C1-4, o puede unirse para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un atomo seleccionado de O, S, NR9; y R8 se selecciona de H, alquilo C1-4; y R9 se selecciona de H, alquilo C1-4;
R2 es 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-4, OH, alquilo OC1-4, CF3, OCF3, CN, C1-4 alquiloNR10R11, alquiloNR10R11 OC1-4, CO2R10, CONR10R11, NR10R11, NR10COR11, NR12CONR10R11, NR10SO2R11; y R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4; y R12 se selecciona de H, alquilo C1-4; Y es H, OH, NR12R13; y R12, y R13 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, o pueden estar unidos para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un atomo seleccionado de O, S, NR14 y R14 se selecciona de H, alquilo C1-4;
n = 0-4;
W se selecciona de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-6; donde el alquilo C1-4 o alquenilo C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, OH, OC1-4 alquilo, NR15R16; y R15, y R16 son cada uno
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independientemente H, alquilo C1-4, ciclohetalquilo alquilo C1-4, o pueden estar unidos para formar un anillo de 38 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un atomo seleccionado de O, S, NR17 y R17 se selecciona de H, alquilo C1-4.
[0022] En la descripcion anterior, se apreciara que:
Alquilo C1-4 significa una cadena de alquilo no sustituido u opcionalmente sustituido lineal o ramificado Arilo significa fenilo o naftilo no sustituido o opcionalmente sustituido.
Hetarilo significa un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros no sustituido o opcionalmente sustituido que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de O, N, S.
Cicloalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros
Ciclohetalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros que contiene 1-3 heteroatomos seleccionados de O, S, NR18, donde R18 es H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo.
[0023] Los compuestos preferidos de la invencion se seleccionan de entre el grupo que consiste en:
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[0024] Los compuestos de esta invencion incluyen todos los isomeros conformacionales (por ejemplo. Los isomeros cis y trans). Los compuestos de la presente invencion tienen centros asimetricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantiomericas y diastereomericas. Esta invencion se refiere al uso segun las reivindicaciones de todos los
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isomeros opticos y estereoisomeros de los compuestos de la presente invencion, y mezclas de los mismos, y a
todas las composiciones farmaceuticas y usos que
pueden emplearlos o contenerlos de acuerdo con las reivindicaciones.
[0025] Los compuestos de formula I tambien pueden existir como tautomeros.
[0026] Esta invencion se refiere al uso de todos estos tautomeros y mezclas de los mismos.
[0027] Los compuestos de formula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxllico libres pueden convertirse en profarmacos. Los profarmacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoacido o una cadena polipeptldica de dos o mas residuos de aminoacidos (por ejemplo, dos, tres o cuatro) que se unen covalentemente mediante enlaces peptldicos a grupos amino, hidroxi y acido carboxllico libres de compuestos de formula I. Los residuos de aminoacidos incluyen los 20 aminoacidos de origen natural comunmente designados por tres slmbolos de letras y tambien incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta- alanina, acido gamma-aminobutlrico citrulina, homocistelna, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profarmacos tambien incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y esteres alqullicos que estan unidos covalentemente a los sustituyentes de formula I anteriores a traves de la cadena lateral de profarmaco de carbono de carbonilo. Los profarmacos tambien incluyen derivados de fosfato de compuestos de formula I (tales como acidos, sales de acidos o esteres) unidos a traves de un enlace de fosforo-oxlgeno a un hidroxilo libre de compuestos de formula I. Los profarmacos tambien incluyen compuestos en los que los restos aciloxialquilo o fosfonooxialquilo estan covalentemente unidos a compuestos de formula I que poseen un grupo hidroxilo libre. Tambien se pueden unir covalentemente restos de aciloxialquilo o fosfonooxialquilo a compuestos de formula I que poseen un anillo de piridilo mediante la formacion de una sal de N-(aciloxialquilo)- o N-(fosfonooxialquilo)-piridinio. Se describen aqul composiciones farmaceuticas que contienen profarmacos de compuestos de la formula I.
[0028] En una realizacion aun mas preferida el compuesto posee quiralidad S en el cojinete de carbono quiral W, donde W es alquilo C1-4 o alquilalcoxi C1-4. El compuesto se puede usar como un isomero purificado o como una mezcla de cualquier relacion de isomeros. Sin embargo, se prefiere que la mezcla comprenda al menos 70%, 80%, 90%, 95% o 99% del isomero preferido.
[0029] En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona una composicion que comprende un vehlculo y al menos un compuesto del primer aspecto de la invencion.
[0030] En un tercer aspecto la presente invencion proporciona al menos un compuesto del primer aspecto o una composicion del segundo aspecto para uso en un metodo de tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con la hiperproliferacion o trastorno en un sujeto.
[0031] Tal como se utiliza aqul, el termino estado de enfermedad o trastorno relacionado con hiperproliferacion se refiere a aquellas estados de enfermedad o trastornos que resultan de la proliferation celular aberrante.
[0032] Preferiblemente, el estado de enfermedad o trastorno relacionados con la hiperproliferacion es tratable por la modulation de la polimerizacion de microtubulos. Se ha demostrado por los presentes inventores que los compuestos de Formula I son capaces de unirse a la tubulina y por lo tanto pueden usarse para modular la polimerizacion de microtubulos.
[0033] En una realizacion preferida de la presente invencion, el estado de enfermedad se selecciona del grupo que consiste de atopia, tales como el asma alergica, la dermatitis atopica (eczema), y rinitis alergica; mediadas por celulas de hipersensibilidad, tales como dermatitis alergica de contacto y la neumonitis por hipersensibilidad; enfermedades reumaticas, tales como lupus eritematoso sistemico (LES), artritis reumatoide, artritis juvenil, slndrome de Sjogren, esclerodermia, polimiositis, espondilitis anquilosante, artritis psoriasica; otras enfermedades autoinmunes tales como diabetes de tipo I, trastornos de la tiroides autoinmunes y enfermedad de Alzheimer; enfermedades virales, tales como Virus de Epstein Barr (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, VIH, HTLV 1, Virus Varicela- Zoster (VZV), Virus del Papiloma Humano (VPH); cancer, como fibrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioen- doteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cancer de pancreas, cancer de mama, cancer ovario de prostata, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glandulas sudorlparas, carcinoma de glandulas sebaceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cancer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmon, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acustico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma y carcinomas que se forman a partir de tejido de la mama, prostata, rinon, vejiga o colon y trastornos neoplasicos que surgen en el tejido adiposo, tales como tumores de celulas adiposas, por ejemplo lipomas, fibrolipomas, lipoblastomas, lipomatosis, hibemomas, hemangiomas y/o liposarcomas; enfermedades infecciosas tales como infecciones virales, paludicas y bacterianas; restenosis
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vascular; enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades autoinmunes, nefritis glomerular, infarto de miocardio y psoriasis.
[0034] En un cuarto aspecto, la presente invencion proporciona al menos un compuesto del primer aspecto o una composicion del segundo aspecto para uso en un metodo de tratamiento de un estado de enfermedad asociado a quinasa de tirosina o trastorno en un sujeto.
[0035] Tal como se utiliza aqul, el termino "estado de enfermedad asociada a quinasa de tirosina" se refiere a aquellos trastornos que resultan de la actividad de quinasa de tirosina aberrante y/o que se alivian por la inhibicion de una o mas de estas enzimas.
[0036] La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invencion capaces de tratar un estado de enfermedad relacionado con la hiperproliferacion o trastorno en una cantidad eficaz, por lo tanto, y un vehlculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invencion pueden contener otros agentes terapeuticos como se describe a continuacion, y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehlculos o diluyentes solidos o llquidos convencionales, as! como aditivos farmaceuticos de un tipo apropiado para el modo de administracion deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con tecnicas tales como las bien conocidas en la tecnica de la formulacion farmaceutica.
[0037] Los compuestos de la invencion pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por via oral, tales como en forma de comprimidos, capsulas, granulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tales como por inyeccion o tecnicas de infusion subcutanea, intravenosa, intramuscular o intracisternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables esteriles); por via nasal tal como por pulverizacion por inhalacion; topicamente, tal como en forma de una crema o unguento; o rectalmente tal como en forma de supositorios; en dosis
[0038] Las formulaciones unitarias que contienen vehlculos o diluyentes no toxicos, farmaceuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse, por ejemplo, en una forma adecuada para liberacion inmediata o liberation prolongada. La liberacion inmediata o liberacion prolongada puede conseguirse mediante el uso de composiciones farmaceuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de liberacion prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutaneos o bombas osmoticas.
[0039] Ademas de los primates, como los humanos, una variedad de otros mamlferos se pueden tratar de acuerdo con la presente invencion. Por ejemplo, pueden tratarse mamlferos incluyendo, pero sin limitarse a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedor o murinas. Sin embargo, la invencion tambien se puede practicar en otras especies, tales como especies aviares (por ejemplo, pollos).
[0040] Las enfermedades y condiciones asociadas con la inflamacion y la infection se pueden tratar usando la presente invencion. En una realization preferida, la enfermedad o condition es aquella en la que las acciones de eosinofilos y/o linfocitos deben inhibirse o promoverse, con el fin de modular la respuesta inflamatoria.
[0041] Los sujetos tratados, en los cuales el crecimiento celular se desea, son mamlferos, incluyendo, pero no limitado a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedor o murinas, y preferiblemente un ser humano, macho o hembra.
[0042] El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad de la composicion en cuestion que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que esta siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro medico.
[0043] El termino "composicion", como se usa en el presente documento se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as! como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combination de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceptable" se entiende que el vehlculo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el receptor.
[0044] Los terminos "administracion de" y o "administrar un" compuesto deberla entenderse que significan la proportion de un compuesto de la invencion al individuo en necesidad de tratamiento.
[0045] Las composiciones farmaceuticas para la administracion de los compuestos de esta invencion pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia. Todos los metodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociacion con el vehlculo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmaceuticas se preparan poniendo en contacto uniformemente e Intimamente el ingrediente activo con un vehlculo llquido o un vehlculo solido finamente dividido o ambos, y despues, si es necesario, moldeando el producto en la
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formulacion deseada. En la composicion farmaceutica, el compuesto de objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condicion de enfermedades. Tal como se utiliza aqul, el termino "composicion" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as! como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
[0046] Las composiciones farmaceuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabrication de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes para proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato calcico, carbonato sodico, lactosa, fosfato calcico o fosfato sodico; agentes de granulation y desintegracion, por ejemplo, almidon de malz o acido alglnico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse por tecnicas conocidas para retardar la desintegracion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y, de este modo, proporcionar una action sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tambien pueden recubrirse para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para la liberation de control.
[0047] Las formulaciones para uso oral tambien se pueden presentar como capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato calcico, fosfato calcico o caolln, o como capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.
[0048] Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspension, por ejemplo carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga; dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensation de un oxido de alquileno con acidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensacion de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhldridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan de polietileno. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo etilo, o n- propilo, p-hidroxibenzoato, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes, y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
[0049] Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina llquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetllico. Se pueden anadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparation oral aceptable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico.
[0050] Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspension y uno o mas pre conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
[0051] Las composiciones farmaceuticas de la invention tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite- en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina llquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que ocurren naturalmente, por ejemplo goma arabiga o goma de tragacanto, fosfatidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhldridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
[0052] Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
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[0053] Las composiciones farmaceuticas pueden estar en la forma de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular segun la tecnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes que se han mencionado anteriormente de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente parenteralmente aceptable no toxico o disolvente, por ejemplo como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspension. Para este proposito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico encuentran uso en la preparacion de inyectables.
[0054] Los compuestos de la presente invention tambien se pueden administrar en forma de supositorios para la administration rectal del farmaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas ordinarias pero llquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundira en el recto para liberar el farmaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
[0055] Para uso topico, cremas, unguentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invencion se emplean. (Para los fines de esta solicitud, la aplicacion topica incluira enjuagues bucales y gargaras.)
[0056] Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar en forma de liposomas. Como se conoce en la tecnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfollpidos u otras sustancias lipldicas. Los liposomas estan formados por mono- o multilamelares cristales llquidos hidratados que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier llpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas se puede utilizar. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los llpidos preferidos son los fosfollpidos y fosfatidilcolinas, tanto naturales como sinteticos. Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica.
[0057] La composition farmaceutica de la presente invencion pueden comprender ademas otros compuestos terapeuticamente activos como se indica en este documento que normalmente se aplican en el tratamiento de las condiciones patologicas antes mencionadas. La selection de los agentes apropiados para su uso en terapia de combination puede ser realizada por una persona con experiencia ordinaria en la tecnica, de acuerdo con principios farmaceuticos convencionales. La combinacion de agentes terapeuticos puede actuar sinergicamente para efectuar el tratamiento o la prevention de los diversos trastornos descritos anteriormente. Usando este enfoque, uno puede ser capaz de lograr eficacia terapeutica con dosificaciones mas bajas de cada agente, reduciendo as! el potencial de efectos secundarios adversos.
[0058] Ejemplos de otros agentes terapeuticos incluyen los siguientes:
ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticuerpos tales como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti- Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes de bloqueo de la interaction entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos especlficos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), protelnas de fusion construidas a partir de CD40 y gp39 (CD401g y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores nucleares de translocation, de NF-kappa funcion B, tales como desoxiespergualina (DSG), inhibidores de la bioslntesis de colesterol tales como inhibidores de reductasa HMG CoA (lovastatina y simvastatina), farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, aspirina, acetaminofeno y los inhibidores de ciclooxigenasa tales como rofecoxib, esteroides tales como prednisolona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetilo, agentes antineoplasicos tales como azatioprina, VP-16, etoposido, fludarabina, cisplatino, doxorrubicina, adriamicina, amsacrina, camptotecina, citarabina, gemcitabina, vinblastina, vincristina, fluorodesoxiuridina, melfalan y ciclofosfamida, inhibidores TNF-( tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o rapamune) o derivados de los mismos.
[0059] Cuando otros agentes terapeuticos son se emplean en combinacion con los compuestos de la presente invencion se pueden usar por ejemplo en cantidades como se indica en la Physician Desk Reference (PDR) o como se determina de otra manera por un experto habitual en la tecnica.
[0060] La composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender ademas otros compuestos terapeuticamente activos como se ha senalado en el presente documento que son inhibidores o sustratos de los sistemas de eflujo de drogas o de desintoxicacion de drogas y sistemas excretores conocidos. Dichos sistemas incluyen la glicoprotelna P, protelna asociada a la resistencia a multiples farmacos, la protelna de resistencia pulmonar y isoenzimas de glutation S-transferasa alfa, mu, pi, sigma, theta, zeta y kappa. La administracion conjunta de farmacos conocidos para inhibir o reducir la actividad de estos sistemas puede aumentar la eficacia de los compuestos descritos en la presente invencion mediante el aumento de la cantidad de agente terapeutico en la celula. Usando este enfoque, uno puede ser capaz de lograr eficacia terapeutica con dosis mas bajas, reduciendo as! el potencial de efectos secundarios adversos. Ejemplos de inhibidores o sustratos para estos sistemas incluyen; verapamilo, probenecid, dipiridamol, acido etacrlnico, indometacina, sulfasalazina, sulfoximina butionina, ciclosporina
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A y el tamoxifeno.
[0061] En el tratamiento o la prevencion de trastornos relacionados con la hiperproliferacion o estados de enfermedad un nivel de dosificacion apropiado sera generalmente de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por dla que se puede administrar en dosis unicas o multiples. Preferiblemente, el nivel de dosificacion sera de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg por dla; mas preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg por dla. Un nivel de dosificacion adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por dla, aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por dla, o aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg por dla. Dentro de este intervalo la dosificacion puede ser de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg por dla. Para la administracion oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomatico de la dosificacion al paciente a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un regimen de 1 a 4 veces por dla, preferiblemente una o dos veces por dla.
[0062] Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis especlfico y la frecuencia de dosificacion para cualquier paciente particular puede variarse y dependera de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especlfico empleado, la estabilidad metabolica y la duracion de la accion de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administracion, velocidad de excrecion, combinacion de farmacos, la gravedad de la afeccion particular, y el huesped sometido a terapia.
[0063] A lo largo de esta especificacion, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entendera que implican la inclusion de un elemento indicado, numero entero o etapa o grupo de elementos, numeros enteros o etapas, pero no la exclusion de cualquier otro elemento, numero entero o etapa, o grupo de elementos, numeros enteros o etapas.
[0064] Cualquier discusion de documentos, actos, materiales, dispositivos, artlculos o similares que ha sido incluida en la presente memoria es unicamente con el proposito de proporcionar un contexto para la presente invention. No debe tomarse como una admision de que cualquiera o todos estos asuntos forman parte de la base de la tecnica anterior o eran el conocimiento general comun en el campo relevante para la presente invencion, tal como existla en Australia antes de la fecha de prioridad de cada revindication de esta solicitud.
[0065] A fin de que la naturaleza de la presente invencion puede entenderse mas claramente las formas preferidas de la misma se describiran ahora por referencia a los siguientes Ejemplos.
EJEMPLOS
MATERIALES Y METODOS:
Sfntesis de compuesto
[0066] Los compuestos se preparan generalmente en un proceso de 2 etapas a partir de 2,6-dicloropirazina. El primer paso es una sustitucion nucleofila aromatica para generar un intermedio de monoamino-monohalo. (Esquema 1).
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Esquema 1
[0067] La sustitucion aromatica nucleofila se lleva a cabo tlpicamente mediante la adicion de una amina primaria para el heterociclo di-halogenado en un disolvente tal como etanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, THF, DMF, etoxietanol, tolueno o xileno. La reaction se realiza tlpicamente a temperatura elevada en presencia de un exceso de amina o una base no nucleofila tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio.
[0068] Alternativamente, el sustituyente amino se puede introducir a traves de una reaccion de aminacion catalizada por metal de transition. Los catalizadores tlpicos para tales transformaciones incluyen Pd(OAc)2/P(t-Bu)3, Pd2(dba)3/BINAP y Pd(OAc)2/BINAP. Estas reacciones se llevan a cabo tlpicamente en disolventes tales como tolueno o dioxano, en presencia de bases tales como carbonato de cesio o sodio o terc-butoxido potasico a temperaturas que varlan desde la temperatura ambiente a reflujo.
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[0069] Las aminas empleadas en la primera etapa de la slntesis de estos compuestos se obtienen comercialmente o se preparan usando metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica. De particular interes son (- alquilbencilaminas que se pueden preparar a traves de reduccion de oximas (Esquema 2). Reductores tlpicos incluyen hidruro de litio y aluminio, gas hidrogeno en presencia de catalizador de paladio sobre carbon vegetal, Zn en presencia de acido clorhldrico, borohidruro de sodio en presencia de un acido de Lewis tal como TiCl3, ZrCL, NiCl2 y el MoO3, o borohidruro de sodio en combinacion con resina de intercambio ionico Amberlyst H15 y LiCl.
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[0070] a-Alquilbencilaminas tambien se pueden preparar por aminacion reductora de las cetonas correspondientes. Un metodo clasico para una transformacion de este tipo es la reaccion de Leuckart-Wallach, aunque las condiciones catallticas o procedimientos alternativos (por ejemplo, NH4OAC, Na(CN)BH3) pueden tambien utilizarse.
[0071] a-Alquilbencilaminas tambien se pueden preparar a partir de los correspondientes alcoholes a-alquilbencilo. Tales metodos incluyen la derivatizacion del hidroxilo como mesilato o tosilato y desplazamiento con un nucleofilo de nitrogeno, tal como ftalimida o azida que se convierte en la amina primaria usando metodos sinteticos convencionales; o, el desplazamiento del hidroxilo con un nucleofilo de nitrogeno adecuado en condiciones similares a Mitsunobu. alcoholes a-Alquilbencilo se pueden preparar por reduccion de las cetonas correspondientes con un agente reductor tal como borohidruro sodico en un disolvente tal como metanol. Alternativamente, alcoholes a- alquilbencilo se pueden obtener mediante la adicion de una especie de alquilo de metal (tales como un reactivo de Grignard) a un derivado de benzaldehldo, tlpicamente realizado a temperatura ambiente o por debajo en disolventes tales como tetrahidrofurano.
[0072] Bencilaminas a-alquilo de pureza alta optica pueden prepararse a partir de alcoholes bencllicos quirales a- alquilo utilizando los metodos descritos anteriormente. Los alcoholes bencllicos quirales a-alquilo pueden obtenerse mediante la reduccion quiral de las cetonas correspondientes. Metodos reductores quirales son ahora bien conocidos en la qulmica organica e incluyen procesos enzimaticos, procedimientos de hidrogenacion asimetrica y oxazaborolidinas quirales.
[0073] La segunda etapa de la slntesis implica tlpicamente un acoplamiento cruzado mediado por paladio del intermedio monoamino-monocloro con un socio de acoplamiento funcionalizado adecuadamente. Socios de acoplamiento tlpicos son los acidos boricos (acoplamiento de Suzuki: vease, por ejemplo Miyaura, N. y Suzuki, Chem Rev. 1995, 95 2457) o estannanos (acoplamiento de Stille: vease, por ejemplo Stille, J.K., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508) (Esquema 3).
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[0074] El acoplamiento de Suzuki es el metodo de acoplamiento preferido y se realiza tlpicamente en un disolvente tal como DME, THF, DMF, etanol, propanol, tolueno, o 1,4-dioxano en presencia de una base tal como carbonato de potasio, litio hidroxido, carbonato de cesio, hidroxido de sodio, fluoruro de potasio o fosfato de potasio. La reaccion puede llevarse a cabo a temperaturas elevadas y el catalizador de paladio empleado se puede seleccionar a partir de Pd(PPH3)4, Pd(OAc)2, [PdCl2(dppf)], Pd2(dba)3/P(t- Bu)3, Pd/C.
[0075] Los productos formados a partir de esta secuencia de reaccion pueden derivatizarse adicionalmente usando tecnicas bien conocidas para los expertos en la tecnica. Como alternativa, la derivatizacion de la mono-cloropirazina
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mono-amino puede llevarse a cabo antes del desplazamiento del sustituyente 6-cloro. Esta derivatizacion implica tlpicamente funcionalidad originalmente presente en las especies de amina y emplea metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica.
[0076] A continuation se informa la slntesis representativa.
Ejemplo 1
1- [4- (trifluorometilo)fenilo]butano-1-ol
[0077]
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[0078] Una solution 2M de cloruro de propilmagnesio en eter (4 ml, 8 mmol) se anadio a una solution del aldehldo (1,14 g, 6,6 mmol) en THF seco (10 ml) se enfrio a 0°C bajo N2. La mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente, despues de lo cual se anadio una solucion de cloruro de amonio saturado. El producto se extrajo en acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se seco y se concentro para proporcionar el producto puro (1,4 g, 98%).
1H-n.m.r. (CDCb) 5 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H CH3), 1,41 (m, 2H, CH2), 1,75 (m, CH2, 2H), 4,77 (br s, 1H, CH), 7,44-7,62 (m, 4H, ArH)
[0079] Mediante el uso de procemientos identicos se prepararon los siguientes compuestos.
Compuesto
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1H - n.m.r. (CDCI3)______________________________________________
5 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H CH3), 1,39 (m, 2H, CH2), 1,75 (m, CH2, 2H), 4,77 (br s, 1H, CH), 7,41-7,63 (m, 4H, ArH)
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5 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H CH3), 1,40 (m, 2H, CH2), 1,76 (m, CH2, 2H), 2,36 (s, 3H, CHa-Ar), 4,65 (m, 1H, CH), 7.7 a 7.28 (m, 4H, ArH)
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5 0,93 (t, 3H, J = 72 Hz, CH3), 1,37 (m, 2H, CH2), 1,75 (m, CH2, 2H), 3,79 (s, 6H, 2 x CH3O), 4,61 (m, 1H, CH), 6,37 (m, 1H, Ar H), 6,50 (m, 2H, ArH)
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5 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H CH3), 1,47 (m, 2H, CH2), 1,89 (m, CH2, 2H), 2,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 0H), 5,22 (m, 1H, CH), 6,93-7,03 (m, 1H, Ar-H), 7.16 a 7.26 (m, 2H, Ar-H)
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5 0,93 (t, 3H, CH3), 1,16 (t, 6H, 2 x CH3), 1.2 a 1.8 (m, 4H, 2 x CH2), 3,34 (q, 4H, 2 x CH2), 4,56 (m, 1H, CH), 6,65 (m, 2H, Ar-H), 7,19 (m, 2H, Ar-H).
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5 0,93 (t, 3H CH3), 1.2 a 1.8 (m, 4H, 2 x CH2), 3,48 (d, 1H, OH), 3,90 (s, 3H, CH2), 4,60 (m, 1H, CH ), 5,58 (m, 1H, ArOH), 6,80-6,89 ( m, 3H, Ar-H).
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5 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,24-1,48 (m, 2H, CH2), 1,60-1,80 (m, 2H, CH2), 1,92 (d, J = 3,4 Hz, OH ), 4,70-4,78 (m, 1H, CH), 7,41-7,67 (m, 4H, ArH)
Ejemplo 2
1- (1-Azidobutilo)-4-(trifluorometilo)benceno
[0080]
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[0081] Una solucion de 1-[4-(trifluorometilo)fenilo]butano-1-ol (1,4 g, 6,4 mmol) y difenilfosforilazida (2,8 ml, 12,8 mmol) en THF (6 ml) se enfriO a -10°C bajo N2 se trato con DBU (1,9 ml, 12,8 mmol). La soluciOn resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 horas y despues se diluyO con una mezcla de eter y H2O. La fase organica se secO y se concentrO y el residuo se purificO por cromatografla en columna usando hexano: acetato de etilo de dietilo (10: 1) como eluyente para proporcionar azida pura (0,85 g, 54%).
1Hn.mr (CDCb) 5 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H CH3), 1,37 (m, 2H, CH2), 1,75 (m, 2H, CH2), 4,50 (t, 1H, CH), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH)
[0082] Usando procedimientos identicos se prepararon los siguientes compuestos.
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H - n.m.r. (CDCI3)
imagen23
5 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H CH3), 1,38 (m, 2H, CH2), 1,76 (m, 2H, CH2), 4,50 (t, J = 7,4 Hz, 1H, CH), 7,48- 7,61 (m, 4H, ArH)
5 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,36 (m, 2H, CH2), 1,76 (m, 2H, CH2), 2,37 (s, 3H, CH3), 4,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H, CH), 7,7-7,26 (m, 4H, Ar-H)
imagen24
5 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,36 (m, 2H, CH2), 1,72 (m, 2H, CH2), 3,80 (s, 6H, 2 x CH3- O), 4,34 (t, J = 7 Hz, 1H, CH), 6,41-6,45 (m, 3H, Ar-H)
imagen25
5 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,36 (m, 2H, CH2), 1,95 (m, 2H, CH2), 5,10 (t, 1H, OH), 6,98-7,08 (m, 1H, Ar-H), 7,18-7,25 (m, 2H, Ar-H)
imagen26
5 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,22-1,50 (m, 2H, CH2), 1,62-1,94 (m, 2H, CH2), 4,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H, OH), 7,48-7,64 (m, 4H, Ar-H)
Ejemplo 3
1-[4-(trifluorometilo)fenilo]butano-1-amina
[0083]
imagen27
[0084] Una mezcla de 1-(1-azidobutilo)-4-(trifluorometilo)benceno (0,84 g, 3,5 mmol) y trifenilfosfina (1,8 g, 6,9 mmol) en acetato de etilo (6 ml) y 10% HCl (6 ml) se agito a temperatura ambiente durante 64 h. Se recogio la fase acuosa y la fase organica se extrajo con 10% HCl (3 x 5 ml). Las capas acuosas se combinaron y se basificaron con 5M NaOH, y despues se extrajo con acetato de etilo (5 x 15 ml). La fase organica se seco y se concentro para dar la amina pura (0,4 g, 54%).
1Hn.mr (CDCb) 5 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H CH3), 1,31 (m, 2H, CH2), 1,62 (m, 2H, CH2), 3,97 (m, 1H, CH), 7,43 (dd, 2H, Ar-H), 7,58 (dd, 2H, Ar-H)
[0085] Mediante el uso de procedimientos similares se prepararon los siguientes compuestos.
Compuesto
1H - n.m.r. (CDCLs)
cf r xr~
5 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H CH3), 1,29 (m, 2H, CH2), 1,63 (m, 2H, CH2), 3,98 (m, 1H, CH), 7,42-7,59 (m, 4H, Ar-H)
nh2 tr-
5 0,91 (t, J = 6,8 Hz, 3H CH3), 1,31 (m, 2H, CH2), 1,62 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3-Ar), 3,84 (m, 1H, CH), 7,3-7,21 (m, 4 H, Ar-H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen28
OMe
imagen29
imagen30
5 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H CH3), 1,30 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 3,79 (s, 6H, CH3-0 x 2), 3,8 (m, 1H, CH), 6,43 (m, 1H, Ar-H), 6,47-6,48 (m, 2H, Ar-H)
8 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H C H3), 1,26 (m, 2H, CH2), 1,85 (m, 2H, CH2), 4,44 (t, J = 7,4 Hz, 1H, CH), 6,90-7,17 (m, 3H, Ar-H)
5 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H CH3), 1,19-1,39 (m, 2H, CH2), 1,47 (br s, 2H, NH2). 1,57-1,68 (m, 2H, CH2), 3,95 (t, J = 7,0 Hz, 1H, CH), 7,3-7,64 (m, 4H, Ar-H)
Ejemplo 4
3-Fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida
[0086]
imagen31
[0087] A una suspension de 3-acido fluorobenzoico (140 mg, 1 mmol) y N,0-hidrocloruro de dimetilhidroxilamina (107 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (2,5 ml) se anadio 1-[3- (dimetilamino)propilo]-3-etilcarbodiimida (EDC) (211 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 75 h. Los disolventes se retiraron a presion reducida y el residuo se cromatografio usando acetato de etilo-hexano (4: 6) para separar el producto puro (130 mg, 71%).
1Hn.mr (CDCb) 5 3,36 (s, 3H, N-Me), 3,55 (s, 3H, N-OMe), 7,1.-7,2 (m, 1H, Ar), 7,3-7,5 (m, 3H, Ar)
[0088] Mediante el uso de procedimientos similares se prepararon los siguientes compuestos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Compuesto
1Hn.mr (CDCI3)
O rVY°Me
5 3,3 8 (s, 3H, N-Me), 3,55 (s, 3H, N-OMe), 7,3-7,4 (m, 1H, pir), 7,95-8,05 (m, 1H, pir), 8,65-8,70 ( m, 1H, pir), 8,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H, pir)
O jy-r
5 3,36 (s, 3H, N-Me), 3,55 (s, 3H, N-OMe), 7,3-7,12 (m, 2H, Ar), 7,70-7,7 (m, 2H, Ar)
0 1
5 3,35 (s, 3H, N-Me), 3,57 ( s, 3H, N-OMe), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar)
0 H°Vj0A^°Me
5 3,34 (s, 3H, N-Me), 3,57 (s, 3H, N-OMe), 6,93-6,97 (m, 1H, Ar), 7.12 hasta 7.26 (m, 3H, Ar)
Ejemplo 5
1-(3 fluorofenilo)butano-1-ona
[0089]
imagen32
[0090] A una solucion de 3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (130 mg, 0,71 mmol) en THF seco (2 ml) se enfrio a - 10°C se anadio cloruro de magnesio de propilo (532 pl, solucion 2M en eter, 1,1 mmol) bajo nitrogeno. La solucion se agito a -10°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 75 min. La solucion se vertio en cloruro de amonio acuoso saturado y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un aceite de color amarillo palido, que se purifico por cromatografla usando acetato de etilo-hexano (1: 9) para separar el producto puro (78 mg, 66 %).
1Hn.mr (CDCla) 5 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,77 (sep, 2H, CH2CH3), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H, COCH2), 7,15-7,30 (m, 1H, Ar), 7,35-7,50 (m, 1H, Ar), 7,60-7,70 (m, 1H, Ar), 7,70-7,80 (m, 1H, Ar.
[0091] Mediante el uso de procedimientos similares se prepararon los siguientes compuestos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Compuesto
1H - n.m.r. (CDCL)
0 or- N
81,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,80 (sep, 2H, CH2CH3), 2,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H, COCH2), 7,36-7,46 (m, 1H, pyr), 8,20-8,30 (m, 1H, pir), 8,7 (br d J = 4 Hz, 1H, pir), 9,18 (br s, 1H, Pyr).
O
5 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,76 (sep, 2H, CH2CH3), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H, COCH2), 7,11 (t, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,94-8,02 (m, 2H, Ar)
0
5 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,68-1,86 (m, 2H, CH2CH3), 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H, COCH2), 7,36-7,55 (m, 2H, Ar), 7,82-7,93 (m, 3H, A r)
0 X^'
5 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,67-1,85 (m, 2H, CH2CH3), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H, COCH2), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar)
O
5 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,68-1,86 (m, 2H, CH2CH3), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H, COCH2), 6,55 (s ancho, 1H, OH), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H, Ar), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H, Ar)
Ejemplo 6
1-(3-clorofenilo)butano-l-amina
[0092]
imagen33
[0093] A una solucion de 1-(3-fluorofenilo)butano-1-ona (430 mg, 2,4 mmol) y acetato de amonio (1,09 g, 14,1 mmol) en metanol (10 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio cianoborohidruro de sodio (2,35 ml, solucion 1M en THF, 2,35 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 38 h. despues de lo cual HCl conc. se anadio para dar un pH~2. Despues de cesarse el burbujeo, el disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se disolvio en acetato de etilo y agua. Se recogio la fase organica y la fase acuosa se lavo con acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se basifico a pH~10 con KOH solido y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un producto puro (120 mg, 28%).
1H-n.m.r. (CDCla) 5 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH2CH2CH2), 1,17-1,44 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,58-1,69 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,81 (s ancho, 2H, NH2), 3,88 (t, J = 6,8 Hz, CHNH2), 7,20-7,32 (m, 4H, Ar)
[0094] Mediante el uso de procedimientos similares se prepararon los siguientes compuestos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Compuesto
1H-n.m.r. (CDCI3)
nh2 „o^
5 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,16-1,38 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,57-1,69 (m, 2H, CH2CH2CH3), 7.74-2.14 (sa, 2H, NH2), 3,85 (s ancho, 1H, CHNH2), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar )
nh2
5 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18-1,39 (m, 2H CH2CH2CH3), 1,571,69 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,79 (t, J = 6,8 Hz, 1H, CHNH2), 6,74-6,84 (m, 1H, Ar), 7,10-7,19 (m, 1H, Ar)
5 0,88-0,94 (m, 6H, 2xMe), 1,47-1,56 (m, 5H, CH2CH2(CH3) NH2), 3,95 (t, J = 6,6 Hz, 1H, CH2NH2), 7,20 -7,37 (m, 5H, Ar)
nh2
5 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 6H, 2 x CH2CH3), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CHMe), 2,64 (q, 4H, 2 x CH2CH3), 2,87 ( t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2CH2N), 4,1-4,7 (m, 3H, OCH2CH2N + Me CH), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar), 7,25 ( d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar).
nh2
5 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,18 -1,41 (m, 2H, CH2CH3), 1,57-1,68 (m, 4H, COCH2+ NH), 3,90 (t, J = 6,8 Hz, 1H, CHNH2), 6,90-7,15 (m, 3H, Ar), 7,22-7,33 (m, 1H, Ar).
nh2
5 0,89 (t, 3H, Me), 1,14-1,40 (m, 2H, CH2CH3), 1,55-1,70 (m, 4H, COCH2), 3,88 (t, J = 6,8 Hz, 1H, CHNH2), 6,90-7,10 (m, 2H, Ar), 7,23-7,30 (m, 2H, Ar).
nh2 JO"-
5 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,18-1,38 (m, 2H CH2CH2CH3), 1,481,67 (m, 4H, CH2-CH2CH3, NH2), 3,87 (t, J = 6,8 Hz, 1H, CHNH2), 7,21-7,31 (m, 4H, Ar)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(continuacion)
H-n.m.r. (CDCI3)
imagen34
5 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH2CH2CH2), 1,21-1,40 (m, 2H CH2CH2CH3), 1,48 (s ancho, 2H, NH2), 1,57-1,69 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,33 (s, 3H, Ar-Me), 3,85 (t, J = 7,0 Hz, 1H, CHNH2), 7,11-7,26 (m, 4H, Ar)
imagen35
5 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,17-1,35 (m, 2H CH2CH2CH3), 1,43 (s ancho, 2H, NH2), 1,56-1,68 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,80 (s, 3H, OMe), 3,84 (t, J = 6,8 Hz, 1H, CHNH2), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar) 7,24 ( d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar)
Ejemplo 7
3-amino-3-fenilpropano-1-ol
[0095]
imagen36
[0096] A una suspension de 3-amino-3-acido fenilpropanoico (2,0 g, 12,1 mmol) en THF seco (45 ml) se enfrio a 0°C bajo N2 se anadio en porciones durante 20 minutos LiAlH4 solido (920 mg, 24,2 mmol). Se continuo la agitacion a temperatura ambiente durante 24 h. despues de lo cual Na2SO4.10H2O solido se anadio con agitacion hasta que solo estaba presente un precipitado blanco pesado. La capa organica se diluyo con eter y se filtro a traves de Celite® y se concentro a vacio. El residuo se disolvio en acetato de etilo (50 ml) y se extrajo con 1N HCl (3 x 40 ml). Las capas acuosas se combinaron y se basificaron a pH~12 con 5M NaOH. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacio para separar el producto que se utilizo sin purificacion adicional (0,9 g, 49%).
1Hn.mr (CDCla) 5 1,84-1,94 (m, 2H, CH2CH2OH), 2,68 (br s, 1H, NH2), 3,79 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,084,15 (m, 1H, CHNH2), 4,77 (q, 1H, CH), 7,21-7,38 (m, 5H, Ar-H)
Ejemplo 8
6-cloro-N-[1-(4-metilfenilo)butilo]pirazina-2-amina
[0097]
imagen37
[0098] A una solucion de 1-[4-(trifluorometilo)fenilo]butano-1-amina (0,40 g, 1,9 mmol) y 2,6-dicloropirazina (0,55 g, 3,7 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se anadio carbonato de potasio anhidro (0,39 g, 2,8 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 18 h. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y H2O. La fase organica se recogio, se seco y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla ultrarrapida eluyendo con etilo acetato-hexano (1: 1) para dar producto puro (0,03 g, 5%).
1Hn.mr (CDCb) 5 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H CH3), 1,39 (m, 2H, CH2), 1,81 (m, 2H, CH2), 4,77 (q, 1H, CH), 5,09 (br d, 1H, NH), 7,42-7,62 (m, 5H, Ar-H), 7,80 (s, 1H, piraz.-H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0099] Mediante el uso de procedimientos similares se prepararon los siguientes compuestos.
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
1 H-n.m.r. (CDCI3)_________________________________________
5 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,39 (m, 2H, CH2), 1,82 (m, 2H, CH2), 4,78 (q, 1H, CH), 5,12 (br d, 1H, NH), 7,41-7,81 (m, 6H, Ar-H).
8 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H CH3), 1,37 (m, 2H, CH2), 1,81 (m, 2H, CH2), 2,46 (s, 3H, CH3-S), 4,51 (q, 1H, CH), 4,63 (q, 1H, CH), 5,09 (d, 1H, NH), 7,23 (s, 4H, Ar-H), 7,58 (s, 1H, piraz-H), 7,77 (s, 1H, piraz-H).
5 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,37 (m, 2H, CH2), 1,95 (m, 2H, CH2), 5,45 (m, 2H, CH + NH), 6,90-7,18 (m, 3H, Ar-H), 7,76 (s, 2H, Ar-H)
5 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H CH3), 1,38 (m, 2H, CH2), 1,78 (m, 2H, CH2), 3,76 (s, 6H, CH3O), 4,57 (q, J = 6 Hz, 1H, CH), 5,15 (d, 1H, NH), 6,35 (m, 1H, Ar-H), 6,46 (m, 2H, Ar-H), 7,60 (s, 1H, piraz-H ), 7,77 (s, 1H, piraz-H).
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
5 0,96 (t, J = 6,6 Hz, 6H, 2xMe), 1,58-1,80 (m, 3H, CH?CH?Me). 4,674,77 (m, 1H, CHNH), 5,10 (br d, J -6.8Hz, 1H, NH), 7,21-7,33 (m, 5H, Ar) 7,60 (s, 1H, piraz-H), 7,77 (s, 1H, piraz-H)
5 5,38 (br s, 1H, CHNH), 5,95 (br d, J = 6,2 Hz, 1H, NH), 7,21-7,39 (m, 10H, 2xPh) 7,68 (s, 1H, piraz-H), 7,83 (s, 1H, piraz-H)
5 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,17-1,44 (m, 2H CH2CH2CH3), 1,63-1,73 (m, 2H CH2CH2CH3), 4,51-4,62 (m, 1H, CHNH), 5,10 (br d, J = 6,4 Hz, 1H, NH), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ar), 7,58 (s, 1H, piraz-H), 7,77 (s, 1H, piraz-H)
5 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,26-1,44 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,73-1,85 (m, 2H, CH2CH2CH3), 4,52-4,63 (m, 1H, CHNH), 5,22 (br d, J = 6 .8Hz, 1H, NH), 6,69-6,87 (m, 3H, Ar), 7.14 a 7.22 (m, 1H, Ar), 7,57 (s, 1H, piraz-H), 7,76 (s, 1H, piraz-H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Compuesto
1H-n.m.r. (CDCI3)
MeO. X.H U XT N
5 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,30-1,49 (m, 2H, CH2), 1,751,88 (m, 2H, CH2), 3,79 (s, 3H, OMe), 4,62 ( q, J = 7,2 Hz, 1H, CHCH2CH2CH3), 5,13 (br d, J = 6,8 Hz, 1H, NH2), 6,78-6,92 (m, 3H, Ar), 7.21 a 7.29 (m, 1H, Ar), 7,60 (s, 3H, piraz-H), 7,77 (s, 1H, piraz-H)
F.. ]T jj YV >r
5 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,27-1,46 (m, 2 H, CH2), 1,751,86 (m, 2H, CH2), 4,69 (q, J = 7,0 Hz, 1H, CHCH2CH2CH3), 5,16 (br d, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 6,90-7,12 (m, 3H, Ar), 7,247,35 (m, 1H, Ar), 7,61 (s, 1H, piraz-H), 7,79 (s, 1H, piraz-H)
£r\f N
5 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,25-1,47 (m, 2H, CH2), 1,701,87 (m, 2H, CH2), 4,66 (q, J = 7,1 Hz, 1H, CHCH2CH2CH3), 5,13 (br d, J = 6,6 Hz, 1H, NH), 6,97-7,05 (m, 2H, Ar), 7,597,78 (m, 2H, Ar), 7,59 (s, 1H, piraz-H), 7,78 (s, 1H, piraz-H)
TU0JO\y N
5 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 6H, 2x CH2CH3), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CHCH3), 2,64 (q, 4H, 2x CH2CH3), 2,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2CH2N), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2CH2N), 4,80-4,85 (m, 1H, CHMe), 5,03 (br d, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar), 7,60 (s, 3H, piraz-H), 7,78 ( s, 1H, piraz-H)
xAy N
5 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,26-1,44 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,74-1,88 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,32 (s, 3H, Ar- Me), 4,57-4,67 (m, 1H, CHNH), 5,10 (br d, J = 6,2 Hz, NH), 7.11 a 7.20 (m, 4H, Ar), 7,58 ( s, 1H, piraz-H), 7,76 (s, 1H, piraz-H)
xAr N
5 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,26-1,45 ( m, 2H, CH2CH2CH3), 1,74-1,87 (m, 2H, CH2CH2CH3), 4,61-4,71 (m, 1H, CHNH), 5,06 (br d, J = 6,4 Hz, NH), 7,23-7,33 (m, 4H, Ar), 7,58 (s, 1H, piraz-H), 7,79 ( s, 1H, piraz-H)
J2*\f N
5 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,26-1,43 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,74-1,88 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,78 (s, 3H, OMe), 4,55 (m, 1H, CHNH), 5,08 (br d, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar), 7,58 (s, 1H, piraz-H), 7,76 (s, 1H, piraz-H)
?H y.H [T Nyny° TT
5 2.4 a 2.15 (m, 2H, CH2CH2OH), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 2H, CH2CH2OH), 4,98-5,08 (m, 1H, CHNH), 5,69 (br d, J = 7,0 Hz, 1H, NH), 7,39 (m, 5H, Ar), 7,66 (s, 1H, piraz-H), 7,77 (s, 1H, piraz-H)
H?N- ^^s.H xr-tr 7T
5 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H, Me), 1,27-1,46 (m, 2H, CH2), 1,741,86 (m, 2H, CH2), 3,66 (br s, 2H, NH2), 4,48-4,59 (m, 1H, CHCH2CH2CH3), 5,06 (br d, J = 7,0 Hz, 1H, NH), 6,54-6,71 (m, 3H, Ar), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 7,60 (s, 1H, H piraz-), 7,77 (s, 1H, piraz-H)
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Compuesto
1H-n.m.r. (CDCI3)
UiY1
5 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H, Me), 1,26 -1,51 (m, 2H, CH2), 1,77-1,90 (m, 2H, CH2), 4,77 (q, J = 6,8 Hz, 1H, CHCH2CH2CH3), 5,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H, NH), 7,41-7,63 (m, 4H, Ar), 7,64 (s, 1H, piraz-H), 7,81 (s, 1H, piraz-H)
Ejemplo 9
N-(3-{1-[(6-cloropirazina-2-il)amino]butilo}fenilo)acetamida
[0100]
imagen46
[0101] A una solucion agitada de N-[1-(3-aminofenilo)butilo]-6-cloropirazina-2-amina (0,10 g, 0,36 mmol) y trietilamina (100 pl, 0,72 mmol) en diclorometano (3 ml) se enfrio a 0°C se anadio cloruro de acetilo (31 pl, 0,43 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 h. despues se diluyo con diclorometano (10 ml) y se lavo con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml). Se recogio la fase organica, se seco y se concentro y el residuo se purifico por cromatografla ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1: 1) para dar el producto puro (94 mg, 82%).
1Hn.mr (CDCla) 5 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,28-1,43 (m, 2H, CH2), 1,76-1,85 (m, 2H, CH2), 2,16 (s, 3H, COCH3), 4,48-4,59 (m, 1H, CHCH2CH2CH3), 5,15 (br d, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Ar ), 7,23-7,33 (m, 3H, Ar), 7,54 (s, 1H, CONH), 7,60 (s, 1H, piraz-H), 7,7 7 (s, 1H, piraz-H).
Ejemplo 10
6-cloro-N-[1-(4-metilfenilo)butilo]pirazina-2-amina
[0102]
imagen47
[0103] En una atmosfera de nitrogeno una mezcla de 6-cloro-N-[1-(3-metilfenilo)butilo)pirazina-2-amina (0,21 g, 0,76 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol (0,23 g, 91 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (90 mg, 0,08 mmol) en tolueno-n-propanol (4 ml, 3: 1) se trato con solucion de carbonato sodico acuoso 2M (0,4 ml, 0,84 mmol). La mezcla resultante se agito vigorosamente mientras que se calienta a reflujo durante 22 horas. Una vez que se anadio acetato de etilo fresco y la mezcla se seco (MgSO4) y se filtro. La elimination del disolvente a vacio a continuation, produjo el producto crudo, que se purifico por cromatografla en columna usando diclorometano: eter
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dietllico (90:10) como eluyente para proporcionar (0,165 g, 60%).
1Hn.mr (CDCla) 5 0,95 (t, 3H, CH3), 1,42 (m, 2H, CH2), 1,82 (m, 2H, CH2), 2,33 (s, 3H, CH3-Ar), 3,94 (s, 3H, CH3-0), 4,75 (m, 1H, CH), 5,09 (d, 1H, NH), 6,25 (br s, 1H, OH), 6,94-7,50 (m, 7H, Ar - H), 7,66 (s, 1H, piraz.-H), 8,20 (s, 1H, piraz.-H).
[0104] Mediante el uso de procedimientos similares se prepararon los siguientes compuestos.
Compuesto
1H-n.m.r. (CDCI3) m/z (ES)
j OMe jzxft N
5 0,95 (t, 3H, CH3), 1,42 (m, 2H, CH2), 1,85 (m, 2H, CH2), 2,45 (s, 3H, CH3-S), 3,94 (s, 3H, CH3-0), 4,75 (q, 1H, CH), 5,01 (d, 1H, NH), 5,96 (br s, 1H, OH), 6,947,44 (m, 7H, Ar - H), 7,65 (s, 1H, py - H), 8,20 (s, 1H, py - H).
J OMe MeO^^jC fjf 1 OMe
5 0,95 (t, 3H, CH3), 1,43 (m, 2H, CH2), 1,84 (m, 2H, CH2), 3,76 (s, 6H, 2 x CH3o), 3,94 (s, 3H, CH3O), 4,70 (q, 1H, CH), 5,03 (d, 1H, NH), 6,07 (br s, 1H, OH).
OMe 3 N
5 0,98 (t, 3H, CH3), 1,43 (m, 2H, CH2), 1,87 (m, 2H, CH2), 3,92 (s, 3H, CH3O), 4,94 (m, 2H, CH + NH), 6,96 (d, 1H, Ar-H), 7,36-7,64 (m, 6H, Ar-H), 7,69 (s, 1H, piraz.-H), 8,22 (s, 1H, piraz.-H) .
| OMe AA N—
5 0,95 (t, 3H, CH3), 1,42 (m, 2H, CH2), 1,82 (m, 2H, CH2), 2,33 (s, 3H, CH3- Ar), 3,94 (s, 3H, CH3-O), 4,74 (q, 1H, CH), 5,29 (d, 1H, NH), 6,25 (br s, 1H, OH), 6,947,50 (m, 7H, Ar - H), 7,66 (s, 1H, piraz.-H), 8,20 (s, 1H, piraz.-H).
f ArOH |ii yT^OMe T OMe
5 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H CH3), 1,38 (m, 2H, CH2), 1,78 (m, 2H, CH2), 3,76 (s, 6H, CH3O), 4,57 (q, J = 6 Hz, 1H, CH), 5,15 (d, 1H, NH), 6,35 (m, 1H, Ar-H), 6,46 (m, 2H, Ar-H), 7,60 (s, 1H, piraz-H ), 7,77 (s, 1H, piraz-H).
aV*-
5 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,35-1,51 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,78-1,92 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,76-4,86 (m, 1H, CHNH), 5,01 (br d, J = 6,0 Hz, 1H, NH), 5,91 (br s, 1H, OH), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,06-7,42 (m, 6H, Ar) 7,72 (br s, 1H, piraz-H), 8,22 (br s, 1H, piraz-H) 368 (M+H)+
IT
5 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,30-1,48 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,73-1,93 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,73-4,83 (m, 1H, CHNH), 5,02 (br d, J = 6,4 Hz, 1H, NH), 6,02 (br s, 1H, OH), 6,94-7,05 (m, 3H, Ar), 7,30-7,44 (m, 4H, Ar), 7,66 (s, 1H, piraz-H), 8,21 (s, 1H, piraz-H) 368 (M+H)+
^ rra0„. N
5 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,30-1,48 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,72-1,95 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,91 (s, 3H, OMe), 4,72-4,82 (m, 1H, CHNH), 5,07 (br d, J = 6,2 Hz, 1H, NH), 6,25 (br s, 1H, OH), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 7,29 (br s, 4H, Ar), 7,39-7,42 (m, 2H, Ar), 7,76 (s, 1H, piraz-H), 8,21 (s, 1H, piraz-H) 384 (M+H)+
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Compuesto
1H-n.m.r. (CDCI3) m/z (ES)
5 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,30-1,52 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,75-1,94 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,32 (s, 3H, Ar-Me), 3,95 (s, 3H, OMe), 4,70-4,80 (m, 1H, CHNH), 5,03 (br d, J = 6,6 Hz, 1H, NH), 6,04 (br s, 1H, OH), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,65 (s, 1H, piraz-H), 8,19 (s, 1H, piraz-H) 364 (M+H)+
5 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,29-1,51 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,73-1,93 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,77 (s, 3H, OMe), 3,95 (s, 3H, OMe), 4,68-4,78 (m, 1H, CHNH), 5,03 (br d, J = 6,2 Hz, 1H, NH), 6,10 (br s, 1H, OH), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7.40- 7,49 (m, 2H, Ar), 7,65 (s, 1H, piraz-H), 8,20 (s, 1H, H piraz-) 380 (M+H)+
--c/. yOC
5 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,39-1,50 (m, 2H, CH7CH2CH3), 1,79 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,71-4,81 (m, 1H, CHNH), 5,02 (br d, J = 6,0 Hz, NH), 5,98 (s, 1H, OH), 6,74-6,80 (m, 1H, Ar), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,20-7,28 (m, 1H, Ar), 7,41-7,48 (m, 2H, Ar), 7,67 (s, 1H, piraz-H), 8,20 (s, 1H, piraz-H) 380 (M+H)+
5 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 6H, 2x CH2CH3), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHCH3), 2,64 (q, J = 7,2 Hz, 4H, 2x CH2CH3), 2,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2CH2N), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH2CH2N), 4,88-4,97 (m, 2H, CHMe + NH), 6,84-6,98 (m, 3H, Ar), 7,26-7,49 (m, 4H, Ar), 7,65 (s, 1H, piraz-H), 8,21 (s, 1H, piraz -MARIDO) 437 (M+H)+
^'I'T
™ 0,96 (d, J= 9,5Hz, 3H, CH2(CH3)CH3), 0,99 (d, J=9,9Hz, 3H, CH(CH3) CH3), 1,63-1,86 (m, 3H, CH(CH3)CH3y CH2), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,83-4,94 (m, 1H, CHNH), 5,01 (brd, J=7,0Hz, 1H, NH), 6,05 (brs, 1H, OH), 6,96 (d, J=8,4Hz, 1H, Ar), 7,22-7,48 (m, 7H, Ar), 7,67 (s, 1H, piraz-H), 8,19 (s, 1H, pyraz-H) 364 (M+H)+
yOC„ N
™ 0,94 (t, J=7,2Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,32-1,47 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,76-1,90 (m, 2H, CH2CH3CH3), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,57-4,68 (m, 1H, CHNH), 5,11 (br d, J=6,2Hz, 1H, NH), 6,70 (d, J=8,5Hz, 2H, Ar), 6,96 (d, J=7,6Hz, 1H, Ar), 7,16(d,J=8,5Hz, 2H, Ar), 7,41-7,49 (m, 2H, Ar), 7,62 (s, 1H, pyraz-H), 8,19 (s, 1H, piraz-H) 366 (M+H)+
“'0^rxoc"
™ 0,94 (t, J=7,4Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,33-1,49 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,76-1,90 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,65-4,75 (m, 1H, CHNH), 5,04 (br d, J=6,2Hz, 1H, NH), 6,68-6,73 (m, 1H, Ar), 6,82-6,98 (m, 3H, Ar), 7,17 (t, J=7,8Hz, 1H, Ar), 7,45-7,47 (m, 2H, Ar), 7,62 (s, 1H, pyraz- H), 8,18 (s, 1H, piraz-H) 366 (M+H)+
yAo°^ >r
™ 0,96 (t, J 7,2Hz, 3H, C CH2CH2CH3), 1,39-1,50 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,77-1,92 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,74-4,84 (m, 1H, CHNH), 4,99 (br d, J 6,0Hz, 1H, NH), 5,87 (br s, 1H, OH), 6,96 (d,J 8,8Hz, 1H, Ar), 7,69 (br s, 1H, pir), 8,24 (br s, 1H, pir) 384 (M+H)+
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Compuesto
1H-n.m.r. (CDCI3) m/z (ES)
5 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,35-1,50 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,77-1,88 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,64 (br s, 2H, NH2), 3. 96 (s, 3H, OMe), 4,67 (q, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 4,99 (br d, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 5,95 (br s, 1H, OH), 6,53-6,58 (m, 1H, Ar), 6,68 (m, 1H, Ar), 6,75-6,78 (m, 1H, Ar), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 7,41-7,55 (m, 2H, Ar), 7,66 (s, 1H, piraz-H), 8,20 (s, 1H, piraz-H) 365 (M+H)+
Vv/*1
5 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H, Me), 1,35-1,52 (m, 2H, CH2), 1,80-1,92 (m, 2H, CH2), 2,14 (s, 3H, COCH3), 3,95 (s, 3H, OMe), 4,78 (q, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 5,02 (br d, J = 6,2 Hz, 1H, NH), 5,80 (s, 1H, OH), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 7,11-7,22 (m, 2H, Ar), 7,30-7,47 (m, 4H, Ar), 7,57 (s, 1H, CONH), 7,67 (s, 1H, H piraz- ), 8,20 (s, 1H, piraz-H).
r .oh TT
5 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,33-1,52 (m, 2H, CH2), 1,76-1,89 (m, 2H, CH2), 3,94 (s, 3H, OCH3), 4,88 (q, J = 6,8 Hz, 1H, CHCH2CH2CH3), 5,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H, NH), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 7,35-7,46 (m, 3H, Ar), 7,51-7,56 (m, 1H, Ar), 7,60-7,65 (m, 1H, Ar), 7,68-7,71 (m, 2H, Ar + piraz-H), 8,23 (s, 1H, piraz-H)
5 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, Me), 1,32-1,52 (m, 2H, CH2), 1,78-1,92 (m, 2H, CH2), 3,88 (s, 3H, OMe), 4,79 (q, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 5,25 (br d, J = 6,2 Hz, 1H, NH), 6,45 (br s, 1H, OH), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,15-7,53 (m, 6H, Ar), 7,63 (s, 1H, piraz- H), 7,71 (br s, 1H, CONH), 8.10 a 8.17 (m, 1H, pyr-H), 8,14 (s, 1H, piraz-H), 8,51 (m, 1H, pyr-H), 8,67 (dd, 1H, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H, pir-H), 9,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz, 1H, pir-H).
TUjuJCC 6V
5 1,84-2,17 (m, 2H, CH2), 2,34 (s, 3H, NMe), 2,50-2,56 (m, 10H, CH2N), 3,85 (s, 3H, OMe), 4,96-5,03 (m, 1H, CHNH), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 7,20-7,47 (m, 7H, Ar), 7,71 (s, 1H, piraz-H), 8,15 (s, 1H, piraz-H )
Ejemplo 11
3,5-dicloro-2-metilpirazina
[0105]
imagen48
[0106] A una solucion de n-butilo-litio (3,8 ml, 2,5 M en hexano, 9,4 mmol) en THF (40 ml) enfriada a -30°C bajo nitrogeno se anadio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,7 ml, 10,1 mmol). Esta solucion se dejo calentar a 0°C durante 20 min. y se enfrio despues a -70°C. Se anadio una solucion de 2,6-dicloropirazina (1 g, 6,7 mmol) en THF (40 ml) gota a gota y la solucion marron resultante se agito a -70°C durante 30 min. Despues, se anadio yodometano (4,1 ml, 67 mmol) y la solucion se agito a -70°C durante otros 45 min anadiedose despues una mezcla de etanol (5 ml), THF (5 ml) y 1N HCl (1 ml). La solucion se dejo calentar a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en H2O (50 ml) y el producto se extrajo en diclorometano (3 x 30 ml). Las capas organicas
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combinadas se lavaron con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron (Na2SO4). La capa organica se concentro en vacfo y el residuo se purifico por cromatografia en columna eluyendo con diclorometano-hexano (1: 1) para separar el producto como un aceite claro movil (820 mg).
1Hn.mr (CDCla) 5 2,65 (s, 3H, CH3), 8,41 (s, 1H, piraz.-H).
Ejemplo 12
4-(6 - {[(1S)-1-(3-fluorofenilo)butilo]amino}pirazina-2-il)-2-metoxifenilo dihidrogeno fosfato
[0107]
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[0108] Una solucion desgasificada del fenol (0,25 g; 0,72 mmol) en CH3CN anhidro (30 ml) se enfrio a -10°C, CBr4 se anadio y la mezcla se agito durante 10; (3,60 mmol 1,19 g) min antes de anadir N,N-diisopropiletilamina (0,20 g; 1,51 mmol) y 4-pirrolidinilpiridina (0,011 g; 0,072 mmol). Un minuto mas tarde, se inicio la adicion gota a gota de dibencilfosfonato (0,27 g; 1,04 mmol). La reaccion exotermica se controla mediante la velocidad de adicion del fosfonato y enfriamiento adicional, manteniendo la temperatura interna a o por debajo de -10°C. La mezcla de reaccion se volvio de color amarillo claro, y se agito a -10°C hasta que se juzgo completa por TLC (aprox. 45 min). KH2PO4 acuoso (0,5 M, 32 ml/100 ml CH3CN) se anadio y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (1 x 50 ml), salmuera (1 x 75 ml) y se secaron (Na2CO3/Na2SO4) y se concentraron a vacio. La cromatografia del residuo sobre alumina neutra, eluyendo con una mezcla de gradiente acetato de eter de petroleo/acetato proporciono el ester de fosfonato de dibencilo en un rendimiento del 74%. 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,52-1,23 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1,93-1,75 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 4,87-4,83 (m, 1H, NHCHCH2), 5,16 (s, 2H, PhCH2), 5,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH), 5,20 (s, 2H, CH2), 6,97-6,87 (m, 1H, ArH), 7,48-7,06 (m, 16H, ArH), 7,77 (s, 1H, piraz .-H), 8,20 (s, 1H, piraz.-H).
[0109] A una solucion purgada con nitrogeno del fosfonato de dibencilo (0,95 g; 1,51 mmol) en metanol (100 ml) se anadio 10% Pd/C (250 mg) y la mezcla se hidrogeno en un hidrogenador Parr durante la noche. Despues de enfriarse a TA, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite®. Los solidos se lavaron con MeOH (3 x 50 ml) y el MeOH y filtrados combinados se eliminaron a presion reducida, dejando atras un solido de color amarillo que se recristalizo en MeOH/Et2O para proporcionar el producto deseado, 0,48 g; 71%.
m/z (ES) 448,22; (M+1).
CRIBADO
Dilucion del compuesto
[0110] Para fines de cribado, se diluyeron los compuestos en placas de 96 pocillos a una concentracion de 20 pM. Las placas se calentaron a 37°C durante 30 minutos antes del ensayo.
Establecimiento de TEL: lineas celulares JAK
[0111] La region de codificacion que abarca los nucleotidos 1-487 de TEL se amplifico por PCR utilizando los oligonucleotidos 5TEL (5'-GGA GGA TCC TGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC-3') y 3TEL (5'-AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT cTg-3') y el U937 ARNm como plantilla. Un sitio BamH I estaba presente en el Cebador 5TEL, un sitio Sal I fue incorporado en el cebador 3TEL. Las regiones que abarcan los dominios de quinasa de JAK2 (nucleotidos 2994-3914; JAK2F 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3'; JAK2R 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3') y JAK3 (nucleotidos 2520-3469; JAK3F 5'-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3'; JAK3R 5'-GGA TCT AGA CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG GTG TTT -3' ) se generaron por PCR usando polimerasa Taq ADN (Gibco/BRL) y ARNm U937 como plantilla. Un sitio Sall se incorporo en el cebador directo de JAK2 y JAK3, un sitio Not I se incorporo en el cebador inverso JAK2 y un sitio Xba I fue introducido en el cebador inverso de JAK3.
[0112] Una fusion TEL/JAK2 se genero por digestion del producto de TELPCR con BamH I/Sal I, digestion del
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producto de JAK2 PCR con Sal I/Not I seguido de la ligadura y la subclonacion en la expresion de mamlfero Vector pTRE 2 (Clontech) digerido con BamHI-NotI (pTELJAK2). Para JAK3 Sal I/Not I producto de PCR de dominio de quinasa escindido se ligo con producto TEL escindido BamH I /Sal I seguido por ligacion en pTRE2 escindido por BamH I/Not I (pTELJAK3).
[0113] La llnea celular mielomonocltica BaF3 dependiente de factor de crecimiento que lleva el plasmido PTET-off (Clontech) se transfecto ya sea con pTELJAK2 o pTELJAK3 y las celulas seleccionadas para el crecimiento independiente de factores. Celulas de tipo salvaje BaF 3 se cultivaron en DMEM 10% de FCS, 10% WEHI 3B medio acondicionado. Las celulas BaF3 TEL/JAK se cultivaron en DMEM 10% FBS aprobado por sistema Tet (sin medio acondicionado WEHI 3B).
Crecimiento y mantenimiento de ifneas celulares de cancer
[0114] K562 (leucemia mieloide cronica), PC3 (cancer de prostata), y DU145 (cancer de prostata) se obtuvieron de la American Type Culture Collection (aTcC). K562 fue cultivada en RPMI, con 10% de FBS con Glutamx anadido. Celulas DU145 se cultivaron en DMED, con 10% de FBS y Glutamx y aminoacidos no esenciales MEM se anadieron. Celulas PC3 se cultivaron en medio F12K, con 10% de FBS y Glutamx y aminoacidos no esenciales MEM anadidos. Todas las celulas se cultivaron a 37°C en 5% de CO2.
Los ensayos celulares se realizaron de la siguiente manera:
[0115] Se prepararon suspensiones celulares por la recoleccion de celulas del cultivo. (Las celulas utilizadas en esta prueba deben estar en fase de crecimiento posterior de registro y alta viabilidad.) Las celulas se diluyeron en medio de cultivo adecuado a concentracion final 1,1x (de 50.000 celulas/mL a 200.000 celulas/mL, dependiendo de la llnea celular).
[0116] Los compuestos a ensayar se anadieron (10 pl, concentracion final 10X) a una placa de 96 pocillos de fondo plano. La suspension celular (90 pL por pocillo) se anadio, y la placa se incubo durante 40 horas a 37°C, 5% de CO2MTT (20 pl por pocillo, 5 mg/mL en PBS) se anadio y se devolvieron las placas a la incubadora durante otras 6 horas. Tampon de lisis (100 pL por pocillo, 10% de SDS, 0,01N HCl) se anadio y la placa almacenada en la incubadora durante la noche. La placa se leyo a 590 nm.
Ensayo de tubulina
[0117] Los ensayos turbidometricos del ensamblaje de los microtubulos se realizaron incubando la protelna de microtubulos en cubetas a 37°C en un espectrofotometro controlado termostaticamente midiendo el cambio de absorbancia a 340 nm con el tiempo. La protelna de microtubulos se incubo con cada compuesto de ensayo a 0°C y la polimerizacion se inicio por adicion de 1 mM de GTP, antes de calentarse a 37°C.
Resultados
[0118] La actividad de una gama de compuestos se muestra en la Tabla 1. Los compuestos que exhiben una capacidad para inhibir 50% del crecimiento celular a una concentracion de 20 pM o menos se designan como "+". Del mismo modo, los compuestos que inhiben la polimerizacion de tubulina en mas de un 50% a 50 pM se designan como "+"; compuestos que no inhiben la polimerizacion de la tubulina en un 50% a 50 pM se designan como "-"; y compuestos que no fueron probados son designados como "NT".
Tabla 1
QUIMICA
DU145 PC3 K562 TeIJak2 TelJak3 Tubulina
°rcA C21H23N302
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C21H22FN3O2
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C22H25N3O3
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C22H25N3O3
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C21 H22ClN3O2
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C21H22FN3O2
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C22H25N3O2
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DU14
5
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C21H23N3O3
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C21H23N3O3
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C22H25N3O2
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C22H25N3O2S
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C23H27N3O4
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C22H25N3O2
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C21H21N3O2
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TelJak
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C25H32N4O2
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C22H24FN3O
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C21H23FN4O
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vhr
C21H24N4O2
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C23H26N4O3
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C22H22N4O2
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C20H22N4O2
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C23H25N3O4
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C27H27N5O3
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C26H33N5O3
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C28H29N5O3
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C20H22N4O2
NT
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C23H27N5O2
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C21H24N4O2
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\_/
C23H24ClN3O4
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C21H24N4O
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NT
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C23H26N4O2
NT
NT
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C25H32N4O2
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QUIMICA
DU145 PC3 K562 TeIJak2 TelJak3 Tubulina
V"'~0 C23H28N40
+ + + + NT
/° C21H23N303
+ + + + + +
C18H18N402
+ + NT
°rx^r C22H26N40
+ + + + + +
°txA' C22H26N40
+ + + + + +
XyyjXri" C21H23FN3O5P
+ + + + + +
[0119] Se apreciara por los expertos en la tecnica que numerosas variaciones y/o modificaciones se pueden hacer a la invencion, como se muestra en las realizaciones especificas.

Claims (1)

  1. 5
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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto seleccionado de
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    imagen6
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