MXPA06006111A

MXPA06006111A - Inhibidores de tubulina

Info

Publication number: MXPA06006111A
Application number: MXPA/A/2006/006111A
Authority: MX
Inventors: John Burns Christopher; Frederick Wilks Andrew; Francis Harte Michael; Sikanyika Harrison; Fantino Emmanuelle; Gloria Sims Colette
Original assignee: John Burns Christopher; Cytopia Research Pty Ltd; Fantino Emmanuelle; Francis Harte Michael; Sikanyika Harrison; Gloria Sims Colette; Frederick Wilks Andrew
Priority date: 2003-12-03
Filing date: 2006-05-30
Publication date: 2006-12-13

Abstract

Se describen compuestos de las fórmulas generales (I), (II), (III) y (IV) para el uso en la modulación de la polimerización de microtúbulo y en el tratamiento de estados de enfermedad asociados. También se describe el uso de compuestos (I), (III) y (V) en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con quinasa. Además se describen compuestos novedoso de las fórmulas (II), (III) y (IV).

Description

INHIBIDORES DE TUBULINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a métodos para suprimir el crecimiento de cánceres y otras enfermedades proliferativas mediante la administración de compuestos que actúan al enlazar a tubulina, y a compuestos heterociclicos novedosos adecuados para tal administración. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen muchas enfermedades humanas y veterinarias que provienen de procesos de la proliferación celular no controlada o anormal. La más importante entre estas enfermedades es el cáncer, el nombre genérico dado a una amplia gama de malignidades celulares caracterizadas por crecimiento no regulado y la falta de diferenciación. La psoriasis es otra enfermedad que es caracterizada por la proliferación celular no controlada o anormal. La psoriasis es una enfermedad de la piel crónica común caracterizada por la presencia de escamas secas y placas. La enfermedad resulta de la hiperproliferación de la epidermis y la diferenciación incompleta de queratinocitos . La psoriasis frecuentemente involucra el cuero cabelludo, codos, rodillas, espalda, nalgas, uñas, cejas y regiones genitales, y puede variar en severidad de leve a extremadamente debilitante, dando por resultado la artritis psoriática, psoriasis pustular y dermatitis psoriática exfoliativa. En la actualidad no hay cura terapéutica general que exista para la psoriasis. Mientras que los casos más leves son frecuentemente tratados con corticosteroides tópicos, los casos más severos pueden ser tratados con agentes antiproliferativos, tal como el antimetabolito metotrexato, el inhibidor de sintesis de DNA hidroxiurea y la colquicina rompedora de microtúbulo. Otras enfermedades asociadas con un nivel anormalmente alto de proliferación celular incluyen la restenosis, donde las células del músculo liso vasculares están involucradas; estados de enfermedad inflamatoria, donde las células endoteliales, células inflamatorias y células glomerulares están involucradas; infarto al miocardio, donde las células del músculo del corazón están involucradas; la nefritis glomerular, donde las células del riñon están involucradas; el rechazo al trasplante, donde las células endoteliales están involucradas; y las enfermedades infecciosas tal como la infección de VIH y malaria, donde ciertas células inmunes y/o otras células infectadas están involucradas . La inhibición de la proliferación celular puede ser originada por varios mecanismos, incluyendo; agentes alquilantes; inhibidores de topoisomerasa; análogos de nucleótidos; antibióticos; antagonistas de hormona; y agentes que dañan el ácido nucleico; inter alia . Un mecanismo farmacológicamente importante de inhibición de la proliferación celular es por medio del enlace de tubulina. La tubulina es un dimero asimétrico compuesto de subunidades alfa y beta, que se polimeriza para formar componentes estructurales de los microtúbulos llamados citoesqueléticos . Los microtúbulos deben ser altamente dinámicos con el fin de lleva a cabo muchas de sus funciones . En ciertas etapas del ciclo de la célula, o en particular los tipos de células u organelos, se requieren microtúbulos estables, tales como para el transporte dentro de axones o para el movimiento ciliar y flagelar. Los microtúbulos se ensamblan durante la fase G2 del ciclo de la célula, y participan en la formación de eje mitótico que facilita la segregación de cromátidas hermanas durante el proceso de la división de la célula. La función esencial de los microtúbulos en la división de la célula y la habilidad de los fármacos que interactúan con tubulina para interferir con el ciclo de la célula han hecho a la tubulina un objetivo exitoso para aplicaciones que incluyen fármacos anticáncer, fungicidas y herbicidas. Los ligandos de tubulina típicos tales como colquicina, paclitaxel, los alcaloides de vinca tal vinblastina, las epotilonas, las halicondrinas, benomilo y mebendazol directamente inhiben la división de la célula al enlazar a tubulina que conduce a la detención del ciclo de la célula en el limite G2/M de la mitosis. Este mecanismo es la base del valor terapéutico de los compuestos de este tipo, tal como el tratamiento de la gota con colquicina, restenosis con paclitaxel, cáncer con paclitaxel, vinblastina, epotilonas y halicondrinas, e infecciones fúngales con benomilo y malaria y helmintos con mebendazol. La interferencia con la dinámica de microtúbulo o la estabilidad por inhibir la división de la célula en varias maneras. Tanto la estabilización de los microtúbulos o la inhibición de su polimerización prevendrá la restructuración del citoesqueleto que es requerido en varios puntos en el ciclo de la célula y conduce a una detención de la progresión de la célula de una etapa en el ciclo de la célula a la siguiente. Tres principales clases de fármaco' que enlazan tubulina, específicamente análogos de colquicina, alcaloides vinca y los taxanos, se han identificado, cada uno de los cuales posee un sitio de enlace especifico en la molécula de beta-tubulina. Paclitaxel (Taxol™) y taxanos relacionados representan una clase de fármacos que estabilizan microtúbulos, un proceso que finalmente conduce a la "congelación" de las estructuras de microtúbulo de modo que no pueden estar reestructuradas (Jordán M A. y Wilson L., 1998) . La detención subsecuente en mitosis induce el mecanismo apoptótico para causar la muerte celular. Un número de análogos de colquicina, asi como otros diversos compuestos que enlazan al mismo sitio en ß-tubulina como colquicina rompe la polimerización de la tubulina e rompe la formación microtubular. La vinblastina y otros diversos fármacos relacionados con vinca se enlazan a un sitio con distinto de sitio de colquicina. Los compuestos que enlazan en el sitio de vinca previene la formación de microtúbulo y desestabilizan los microtúbulos (Jordán y colaboradores, 1986; ai y Wolff (1996) . Esta invención por lo tanto es dirigida a compuestos que potencialmente modulan la dinámica del microtúbulo al enlazar a tubulina. Por consiguiente, la presente invención se dirige a proporcionar compuestos que son directamente o indirectamente tóxicos a las células que se dividen activamente y son útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones virales y bacterianas, restenosis vascular, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes o psoriasis. La presente invención se dirige a composiciones terapéuticas para tratar las condiciones. Aspectos adicionales de la invención son proporcionar métodos para exterminar células que proliferan activamente, tales como células cancerosas, bacterianas o epiteliales, y tratar todos los tipos de cánceres, infecciones, condiciones inflamatorias y condiciones generalmente proliferativas. Un aspecto adicional se relaciona a proporcionar métodos para tratar otras condiciones médicas caracterizadas por la presencia de células que proliferan rápidamente, tal como psoriasis y otros desórdenes de la piel.

En una modalidad, el método de la invención se utiliza en el tratamiento de sarcomas, carcinomas y/o leucemias. Los desórdenes ejemplares para los cuales el presente método puede ser utilizado solo o como parné de un régimen de tratamiento incluyen: fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordo a, angiosarcoma, endoteliosarcoma, limfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesoteliona, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de seno, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudoripora, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de ducto viliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wil s, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de célula pequeña, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma. En ciertas modalidades, el método de la invención va a ser utilizado para tratar desórdenes tales como carcinomas que se forman del tejido del seno, próstata, riñon, vejiga o colon. En otras modalidades, el método de la invención se utiliza para tratar desórdenes hiperplásicos o neoplásicos que surgen en el tejido adiposo, tales como tumores de célula adiposa, por ejemplo, linfomas, fibrolipomas, lipoblastomas, lipomatosis, hibemomas, hemangiomas y/o liposarcomas . En todavía otras modalidades, los agentes infecciosos y parasíticos (por ejemplo, bacterias, tripanosomas, hongos, etc) también se pueden controlar utilizando las presentes composiciones y los compuestos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han encontrado que un grupo de compuestos basados en una estructura heterociclica sustituida inhiben el crecimiento y la proliferación de las células de cáncer. Los presentes inventores han mostrado opcionalmente que estos compuestos pueden enlazar a tubulina. Tales compuestos serian útiles en el tratamiento de otros desórdenes relacionados con la hiperproliferación. Por consiguiente, en un primer aspecto la presente invención proporciona un método para modular la polimerización del microtúbulo en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula general I o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Rl es H, alquilo de C?_4; Q es un enlace o alquilo de C?-4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, arilo, hetarilo, OCF3, O-alquilo de C?-4, O-alquilo de C2-5-NR4R5, O-arilo, O-hetarilo, COR4, CONR4R5, nitro, NR4R5, alquilo de C?_4-NR4R5, NR6-alquilo de C?_4-NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4S02R5; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-4, alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de C?-4-ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R6 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; R7 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo; R2 es 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, OH, 0-alquilo de C1-4, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, CN, alquilo de QL_4-NR8R9, O-alquilo de C?_4-NR8R9, CO;R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8S02R9; R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C?_4 ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C_?--arilo, alquilo de C?_4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR11; RIO es seleccionado de H, alquilo de Ci_4, arilo o hetarilo; Rll es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo; Y es halógeno, OH, NR12R13, NE14COR12, NR14CONR12R13, N14S02R13; R12 y R13 son cada uno independientemente H, CH2F, CHF2, CF3, CN, alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de C1-4 o NR15NR16, cicloalquilo; ciclohetalquilo, alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de C1-4- ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R1 , R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-4; n = 0-4; W es seleccionado de H, alquilo de C?_ / alquenilo de C-ß; donde alquilo de C?_4 o alquenilo de C-_e pueden ser opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4, OH, O-alquilo de C?_ , NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_ / alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de C?--ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?_ . En un segundo aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general p o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Rl es H, alquilo de C1-4; Q es un enlace o alquilo de C?_4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, arilo, hetarilo, OCF3, O-alquilo de C?~4/ O-alquilo de C2-5-NR4R5, O-arilo, O-hetarilo, C02R4, CONR4R5, nitro, NR4R5, alquilo de C?_4-NR4R5, NR6-alquilo de C?-4-NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4S02R5; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_ , alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de C?_ -ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de Ca-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R6 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; R7 es seleccionado de H, alquilo de C?_4/ arilo, hetarilo, alquilo de C?_-arilo, alquilo de C?_4-hetarilo; R2 es 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_ y O-alquilo de C?_4; Y es CH2OH, O-alquilo de C?_4-OH, O-alquilo de C1-4- R12, O-alquilo de C?-4~NR12NR13, C(0)R12, CHCR12, COOR12, C0NR12R13, OCONR12R13, CH2NR12R13, NHCOR12, NHCONR12R13, R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo de d-4, (CH2)3NEt2, (CH-)2NMe?, (CH2)5NH2, (CH2)2OH, n = 0-4; W es seleccionado de H, alquilo de C?~4, alquenilo de C2-6; donde alquilo de C?_ o alquenilo de C;_e pueden ser opcionalmente sustituidos con alquilo de L-4, OH, O-alquilo de C1-4, NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_ - alquilo de C?_4_cicloalquilo, alquilo de C?-4-ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; en donde cuando Y es CH2RI2 entonces R12 no es H, alquilo de C?_2. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un portador y por lo menos un compuesto del segundo aspecto. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un desorden relacionado con hiperproliferación en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto del segundo aspecto o una composición del tercer aspecto. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general m o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Xx, X , X3, X4 son seleccionados de los siguientes: (i) Xi y X2 son N y X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (ii) Xi y X son N y X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (iii) Xi y X3 son N y X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (iv) X2 y X4 son N y Xx y X2 son C independientemente sustituido con Y; (v) i es N y X2, X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (vi) X3 es N y Xl r X2 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (vii) X es N y Xi, X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (viii) X2 es N y Xl f X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; y (ix) Xi, X2 y X3 con N y X4 es C sustituido con Y; Rl es H, alquilo de C?-e, alquilo de C?-e-NR5R6, alquilo de C?-6-NR5COR6, alquilo de L-6-NR5S02R6, alquilo de C;L_6-C02R5, alquilo de C?_6-CONR5R6; R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_ , arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-hetarilo o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R7 es seleccionado de H, alquilo de C?_ ; R2 es seleccionado alquilo de C?_6-OH, O-alquilo de C2-6-OH, alquilo de C?-6-NR8R9, O-alquilo de C-6-NR8R9, alquilo de C_6-NR8COR9, O-alquilo de C2-6-NR8COR9, alquilo de C?_6-hetarilo, O-alquilo de C -ß-hetarilo, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9, NR8COR12; R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?-4-NRllR13, hetarilo, ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R12 es alquilo de C2-4, alquilo de C?--NRllR13, hetarilo, ciclohetalquilo; Rll, R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C?-4 ; RIO es H, alquilo de C?- ; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C?-4, OH, O-alquilo de C1-4, CF3, OCF3; Q es un enlace o alquilo de C?_4; es seleccionado de H, alquilo de C?_ , alquenilo de C2-6; donde alquilo de C?_ o alquenilo de C2-6 puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C1--4, OH, O-alquilo de C?_4, NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C?--cicloalquilo, alquilo de C?-4-ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?_ ; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_ / CF3, arilo, hetarilo, O-alquilo de C2-5-NR18R19, O-arilo, O-hetarilo, CO2RI8, CONR18R19, NR18R19, alquilo de C?_4-NR18R19, NR20-alquilo de C?_4-NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19, NR18S02R19; R18, R1 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C?_- ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR21; R21 es seleccionado de H, alquilo de C?-a; R20 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Y es seleccionado de H, alquilo de C?_ , OH, NR22R23; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo de C?- . En un sexto aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un portador y uno o más compuestos del quinto aspecto. En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un desorden relacionado con hiperproliferación en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos dei quinto aspecto o una composición de acuerdo con el sexto aspecto. En un octavo aspecto, la presente invención consiste en un método de tratamiento de un desorden relacionado con quinasa de proteina en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos del quinto aspecto o una composición de acuerdo con el sexto aspecto. En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Xi, X , X3, X4 son seleccionados de los siguientes: (i) Xi y X2 son N y X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (ii) X y X4 son N y X y X3 son C independientemente sustituido con Y; (iii) X2 y X4 son N y Xi y X4 son C independientemente sustituido con Y; (iv) X es N y X2 X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (v) X3 es N y Xl r X2 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (vi) X4 es N y Xx, X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (vii) X2 es N y Xi, X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (viii) Xi, X2 y X3 son N y X4 es C independientemente sustituido con Y; Rl es H, alquilo de C?_6, alquilo de C?_6-NR5R6, alquilo de C?_6-NR5COR6, alquilo de C?_6-NR5S02R6, alquilo de C?_6-C02R5, alquilo de C?~6-CONR5R6; R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo, alquilarilo de C1-4, alquilhetarilo de C?_4 o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R7 es seleccionado de H, alquilo de C?~4; R2 es seleccionado OH, O-alquilo de C2-ß, alquilo de C1-6-OH, O-alquilo de C2-S-OH, alquilo de C?-5-NR8R9, O-alquilo de C2-6-NR8R9, alquilo de C?-6-NR8COR9, 0-alquilo de C2-6-NR8COR9, alquilhetarilo de C?_6, 0-alquilhetarilo de C2-6, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9, NR8COR12; R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C?-4-NRllR13, hetarilo, ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R12 es alquilo de C2_ , alquilo de C?_-NR11R13, hetarilo, ciclohetalquilo; Rll, R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_ / o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C?-4 ; RIO es H, alquilo de C?_4; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C1-4, OH, O-alquilo de C1-4, CF3, 0CF3; O es un enlace o alquilo de C1--4; W es seleccionado de H, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6; donde alquilo de C?_4 o alquenilc de C2-e puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4, OH, O-alquilo de C?_4, NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_ , alquil-cicloalquilo de C?-4, alquilo de C?-4-ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_ , CF3, arilo, hetarilo, 0CF3, O-alquilo de C?-4, O-alquilo de C2-5-NR18R19, O-arilo, 0-hetarilo, C02R18, CONR18R19, NR18R19, alquilo de C?_4-NR18R19, NR20-alquilo de C?_4-NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19, NR18S02R19; R.18, R19 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C?_4- ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR21; R21 es seleccionado de H, alquilo de C_4; R20 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Y es seleccionado de H, alquilo de C?_ , OH, NR22R23; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4. En un décimo aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un portador y uno o más compuestos del noveno aspecto. En un onceavo aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un desorden relacionado con hiperproliferación en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos del noveno aspecto o una composición de acuerdo al décimo aspecto. En un doceavo aspecto, la presente invención consiste en un método de tratamiento de un desorden relacionado con quinasa de proteina en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos dei noveno aspecto o una composición de acuerdo con el décimo aspecto. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto la presente invención proporciona un método para modular la polimerización de microtúbulo en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula general o sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Rl es H, alquilo de C?_ ; 0 es un enlace o alquilo de C?_4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, CH2F, CHF , CF3, CN, arilo, hetarilo, OCF3, O-alquilo de C?- , O-alquilo de C2-s-NR4R5, O-arilo, O-hetarilo, C02R4, CONR4R5, nitro, NR4R5, alquilo de C?_4-NR4R5, NR6-alquilo de C?_4-NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4S02R5; y R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C?_4- ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4- arilo, alquilo de C?_-hetarilo, o pueden ser unidos para forma un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R6 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; y R7 es seleccionado de H, alquilo de C_4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo; R2 es 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_ , OH, 0- alquilo de C?-4, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, CN, alquilo de C?-4-NR8R9, O-alquilo de C?_4-NR8R9, C02R8, NR8COR9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8S02R9; y R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C?_-cicloalquilo, alquilo de C?_4 ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C1-4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR11; y RIO es seleccionado de H, alquilo de C1-4, alquilo o hetarilo; y Rll es seleccionado de H, alquilo de C?_ , arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo; Y es halógeno, OH; NR12R13; NR14COR12; NR14CONR12R13; N14S02R13; y R12 y R13 son cada uno independientemente H; CH2F; CHF2; CF3; CN; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de C1-4 o NR15NR16, cicloalquilo; ciclohetalquilo, alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C1-4-ciclohetalalquilo; o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14 y R14, R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-4 ; n = 0-4; W es seleccionado de H, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-6,' donde alquilo de C?_4 o alquenilo de C2_6 pueden ser opcionalmente sustituidos con alquilo de C?_4, OH, O-alquilo de d-4, NR15R16; R15 y Rlß son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C?_-cicloalquilo, alquilo de C?_- ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR17 y R17 es seleccionado de H, alquilo de C1-4. De preferencia, el método se utiliza en el tratamiento de un desorden relacionado con hiperproliferación. De preferencia, el compuesto es seleccionado de los compuestos expuestos en la Tabla 2. En un segundo aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general p o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Rl es H, alquilo de C?_4; Q es un enlace o alquilo de C?_4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, arilo, hetarilo, OCF3, O-alquilo de C?_4, O-alquilo de C2-5-NR4R5, O-arilo, 0-hetarilo, C02R4, CONR4R5, nitro, NR4R5, alquilo de C?_4-NR4R5, NR6-alquilo de C!_4-NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4S02R5; y R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C?_4- ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4- arilo, alquilo de C?_4-hetarilo, o pueden ser unidos para forma un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R6 es seleccionado de H, alquilo de C?-4; y R7 es seleccionado de H, alquilo de C-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_-arilo, alquilo de C?--hetarilo; R2 es 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_ y O-alquilo de C?_4; Y es CH2OH, O-alquilo de Ci-4~OH, O-alquilo de C?-4- R12, O-alquilo de C?-4-NR12NR13, C(0)R12, CH2R12, COOR12, CONR12R13, 0C0NR12R13, CH2NR12R13, NHCOR12, NHCONR12R13, y R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-4, (CH2)3Net2, (CH2)2NMe2, (CH2)5NH2, (CH2)2OH, n = 0-4 ; W es seleccionado de H, alquilo de C?_4, alquenilo de C2_6; donde alquilo de C?_ o alquenilo de C2-ß pueden ser opcionalmente sustituidos con alquilo de C?-4, OH, O-alquilo de C?_4, NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4/ alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C?_4- ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR17 y R17 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; en donde cuando Y es CH2R12 entonces R12 no es H, alquilo de C?-2. En un tercer aspecto, la presente invención comprende una composición que comprende un portador o por lo menos un compuesto de un segundo aspecto. En un cuarto aspecto, la presente invención comprende un método de tratamiento de un desorden relacionado con hiperproliferación en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto del segundo aspecto o una composición del tercer aspecto. De preferencia, el desorden relacionado con hiperproliferación es tratado mediante la modulación de la polimerización de microtúbulo. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general m o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Xi, X2, X3, X4 son seleccionados de los siguientes: (i) Xx y X2 son N y X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (ii) Xi y X4 son N y X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (iii) Xi y X3 son N y X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (iv) X2 y X4 son N y Xx y X2 son C independientemente sustituido con Y; (v) Xx es N y X2, X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y, (vi) X3 es N y Xl r X2 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (vii) X es N y Xl f X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (viii) X2 es N y Xi, X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; y (ix) X? r X2 y X3 con N y X es C sustituido con Y; Rl es H, alquilo de C?-ß, alquilo de C?_6-NR5R6, alquilo de C?_6-NR5COR6, alquilo de C?_6-NR5S02R6, alquilo de C?_6-C02R5, alquilo de C?-6-CONR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-hetarilo o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R7 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; R2 es seleccionado alquilo de C?_6-OH, O-alquilo de C2-6-OH, alquilo de C?-6-NR8R9, O-alquilo de C2_6-NR8R9, alquilo de C?_5-NR8COR9, O-alquilo de C2_6-NR8COR9, alquilo de C?-6-hetarilo, O-alquilo de C2_6-hetarilo, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9, NR8COR12; R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C?-4-NRllR13, hetarilo, ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R12 es alquilo de C2- , alquilo de C?_-NR11R13, hetarilo, ciclohetalquilo; Rll, R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C?- ; RIO es H, alquilo de C?-4; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C?_4, OH, O-alquilo de C?_4, CF3, 0CF3; Q es un enlace o alquilo de CX-? ; es seleccionado de H, alquilo de C?_4, alquenilo de C2_6; donde alquilo de C?_ o alquenilo de C2_e puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C?-4, OH, O-alquilo de C?_4/ NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de C?_4-ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_ , CF3, arilo, hetarilo, O-alquilo de C2_5-NR18R19, O-arilo, O-hetarilo, C02R18, CONR18R19, NR18R19, alquilo de C?_4-NR18R19, NR2 O-alquilo de C?-4- R18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19, NR18S02R19; R18, R19 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4/ alquilo de C?_4- ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR21; R21 es seleccionado de H, alquilo de C?~4; R20 es seleccionado de H, alquilo de QL_4; Y es seleccionado de H, alquilo de C?_4, OH, NR22R23; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4. En la descripción anterior será apreciado que: Alquilo de C?_ significa una cadena de alquilo recta o ramificada no sustituida u opcionalmente sustituida. Arilo significa fenilo o naptilo no sustituido u opcionalmente sustituido. Hetarilo significa un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros no sustituido u opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S. Cicloalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros . Ciclohetalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene un 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S, NR24, donde R24 es H alquilo de C?_4, arilo, hetarilo. En una modalidad preferida, el compuesto es seleccionado de compuestos de la fórmula general IV o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros f rmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Xi, X2, X3, X4 son seleccionados de los siguientes: (i) Xi y X2 son N y X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (ii) Xi y X4 son N y X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (iii) Xx y X3 son N y X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (iv) X2 y X4 son N y Xi y X2 son C independientemente sustituido con Y; (v) X es N y X , X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (vi) X3 es N y Xi, X2 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (vii) X4 es N y Xi, X y X3 son C independientemente sustituido con Y; (viii) X2 es N y Xi, X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; y (ix) X? f X2 y X3 con N y X4 es C sustituido con Y; Rl es H, alquilo de C?-6, alquilo de C?_6-NR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R7 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; R2 es seleccionado de alquilo de Ci-e-OH, O-alquilo de C2-6-OH, alquilo de C?_5-NR8R9, O-alquilo de C2_6-NR8R9, alquilo de C?_6-NR8COR9, O-alquilo de C2_6-NR8COR9, alquilo de C?-6-hetarilo, O-alquilo de 6-hetarilo, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9, NR8COR12; R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4-NR11R13, hetarilo, ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R12 es alquilo de C2_ , alquilo de C?-4-NRllR13, hetarilo, ciclohetalquilo; Rll, R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C1-4 ; RIO es H, alquilo de C?_ ; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C1-4, OH, O-alquilo de C1-4, CF3, OCF3; Q es CH; W es seleccionado de alquilo de C?_4, alquenilo de C2-6; donde alquilo de C1-4 o alquenilo de C2_5 puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C?_4, OH, O-alquilo de C?-4, NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-4, alquilo de C?--cicloalquilo, alquilo de C?- -ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4, CF3, arilo, hetarilo, O-alquilo de C2-5-NR18R19, O-arilo, O-hetarilo, CO2RI8, CONR18R19, NR18R19, alquilo de C?-4-NR18R19, NR20-alquilo de C?_4-NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19, NR18S02R1 ; R18, R19 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4- ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR21; R21 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; R20 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Y es seleccionado de H, alquilo de C?_ / NR22R23; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4. En la descripción anterior será apreciado que: Alquilo de C?_4 significa una cadena de alquilo recta o ramificada no sustituida u opcionalmente sustituida. Arilo significa fenilo o naptilo no sustituido u opcionalmente sustituido. Hetarilo significa un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros no sustituido u ópcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N, S. Cicloalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros . Ciclohetalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene un 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, S, NR24, donde R24 es H alquilo de C?_4, arilo, hetarilo. En un sexto aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un portador y uno o más compuestos del quinto aspecto. En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un desorden relacionado con hiperproliferación en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos del quinto aspecto o una composición de acuerdo con el sexto aspecto. De preferencia, el desorden relacionado con hiperproliferación es tratado mediante la modulación de la polimerización de microtúbulo. En un octavo aspecto, la presente invención consiste en un método de tratamiento de un desorden relacionado con quinasa de proteina en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos del quinto aspecto o una composición de acuerdo con el sexto aspecto. En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Xi X21 X3 X4 son seleccionados de los siguientes: (i) Xi y X2 son N y X y X4 son C independientemente sustituido con Y; (ii) Xi y X4 son N y X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (iii) X2 y X son N y Xi y X4 son C independientemente sustituido con Y; (iv) Xx es N y X2 X3 y X son C independientemente sustituido con Y; (v) X3 es N y Xl r X2 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (vi) X es N y Xl r X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (vii) X2 es N y Xi, X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (viii) Xi, X2 y X3 son N y X es C independientemente sustituido con Y; Rl es H, alquilo de C?~s, alquilo de C?_6-NR5R6, alquilo de C?_6-NR5C0R6, alquilo de C?-6-NR5S02R6, alquilo de C?_6-C02R5, alquilo de C?_6-CONR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-4, arilo, hetarilo, alquilarilo de C1-4, alquilhetarilo de d_4 o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR7; R7 es seleccionado de H, alquilo de d_4; R2 es seleccionado OH, O-alquilo de C2_6, OH-alquilo de C?-6, O-alquilo de C2_6-OH, alquilo de C?_6-NR8R9, O-alquilo de C2_6-NR8R9, alquilo de C?-6-NR8COR9, 0-alquilo de C2-6-NR8COR9, alquilhetarilo de C?-6, 0-alquilhetarilo de C2-6, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9, NR8COR12; R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4-NR11R13, hetarilo, ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R12 es alquilo de C2- , alquilo de C?_4-NR11R13, hetarilo, ciclohetalquilo; Rll, R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C1-4 ; RIO es H, alquilo de C?_ ; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C1-4, OH, O-alquilo de C?_ , CF3, OCF3; Q es un enlace o alquilo de C?_ ; W es seleccionado de H, alquilo de C1-4, alquenilo de -e; donde alquilo de C?-4 o alquenilo de _0 puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C?_4, OH, O-alquilo de C?-4, NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquil-cicloalquilo de C1-4, alquilo de C?-4-ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?_4.

A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, CF3, arilo, hetarilo, OCF3, O-alquilo de C2_5-NR18R19, O-arilo, 0-hetarilo, C02R18, CONR18R19, NR18R19, alquilo de Ci- 4-NR18R19, NR20-alquilo de C?-4-NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19, NR18S02R19; R18, R19 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C1-4- ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquil-arilo de C?_4, alquil-hetarilo de C1- , o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR21; R21 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; R20 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Y es seleccionado de H, alquilo de C?_ , OH, NR22R23; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4 • En la descripción anterior será apreciado que: Alquilo de C1-4 significa una cadena de alquilo recta o ramificada no sustituida u opcionalmente sustituida. Arilo significa fenilo o naptilo no sustituido u opcionalmente sustituido. Hetarilo significa un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros no sustituido u opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S. Cicloalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros . Ciclohetalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene un 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, S, NR24, donde R24 es H alquilo de C?_ , arilo, hetarilo. En un décimo aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un portador y uno o más compuestos del noveno aspecto. En un onceavo aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un desorden relacionado con la hiperproliferación en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos del noveno aspecto o una composición de acuerdo al décimo aspecto. De preferencia, el desorden relacionado con la hiperproliferación es tratable mediante la modulación de la polimerización de microtúbulo. En un doceavo aspecto, la presente invención consiste en un método de tratamiento de un desorden relacionado con quinasa de proteina en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos del noveno aspecto o una composición de acuerdo con el décimo aspecto.

Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo isómeros cis y trans) . Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se relaciona al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplear o contener estas. Los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V también pueden existir como tautómeros. Esta invención se relaciona al uso de todos los tautómeros de tal clase y mezclas de los mismos. Los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V que tienen grupos amino libres, amido, hidroxi o carboxilicos se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido que son unidos covalentemente a través del enlace de péptido a grupos amino libre, hidroxi y ácido carboxilico de compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V. Los residuos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos que ocurren naturalmente comúnmente designados por los símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutirico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metioina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en donde los carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo que son covalentemente unidos a los sustituyentes de las fórmulas I, II, III, IV y V a través de la cadena lateral de profármaco del carbono de carbonilo. Los profármacos también incluyen derivados de fosfato de compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V (tales como ácidos, sales de ácidos o esteres) unidos a través de un enlace de fósforo-oxigeno a un hidroxilo libre de compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V. Los profármacos también incluyen compuestos en donde las porciones aciloxialquilo o fosfonooxialquilo son covalentemente unidas a compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V en un grupo hidroxilo libre. Las porciones de aciloxialquilo o fosfonooxialquilo también pueden ser unidas covalentemente a compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V que poseen un anillo de piridilo a través de la formación de N- (aciloxialqil) - o N- (fosfonooxialquil) -piridinio . Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V. Además, esta invención comprende métodos para tratar o prevenir desórdenes que pueden ser tratados o prevenidos mediante la modulación de la dinámica del microtúbulo que comprende administrar profármacos de los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V. Esta invención además comprende métodos para tratar o prevenir desórdenes que pueden ser tratados o prevenidos mediante la interrupción de los microtúbulos que comprenden administrar profármacos de compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V. En todavía una modalidad preferida adicional el compuesto posee quiralidad S en el carbono quiral que lleva W, donde W es alquilo de C?_4. El compuesto puede ser utilizado como un isómero purificado o como una mezcla de cualquier relación de isómero. Sin embargo se prefiere que la mezcla comprenda por lo menos 70%, 80%, 90%, 95% o 99% del isómero preferido. En todavía otra modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de los compuestos de la Tabla 1; composiciones que comprenden un portador o un o más compuestos de la Tabla 1; y, un método de tratamiento de un desorden relacionado con la hiperproliferación de un sujeto, el método que comprende administrar por lo menos uno de los compuestos de la Tabla 1. Más de preferencia, el desorden relacionado con la hiperproliferación es tratable mediante la modulación de la polimerización de un microtúbulo. La presente invención además proporciona un método para modular la polimerización de un microtúbulo en un sujeto, el método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I, II, III, IV y V. En una modalidad preferida, se proporciona un método para modular la polimerización de microtúbulo en un sujeto, el método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de los compuestos de la tabla 1. La presente invención proporciona que los compuestos de la fórmula I, II, III, IV y V se pueden administrar para el tratamiento de desórdenes relacionados con la hiperproliferación. De preferencia, el desorden relacionado con la hiperproliferación es tratable mediante la modulación de la polimerización de un microtúbulo. En una modalidad preferida, el desorden relacionado con la hiperproliferación o estado de enfermedad es seleccionado del grupo que consiste de cáncer, tal como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, 1imfangicsarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesoteliona, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de seno, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudoripora, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de célula pequeña, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependi oma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma y carcinomas que se forman del tejido del seno, próstata, riñon, vejiga o colon, y desórdenes neoplásicos que surgen en el tejido adiposo, tales como los tumores de célula adiposa, por ejemplo, lipomas, fibrolipomas, lipoblastomas, lipomatosis, hibemomas, hemangiomas y/o liposarcomas; enfermedades infecciosas tales como infecciones virales, maláricas y bacterianas; restenosis vascular; enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades autoinmunes, infarto miocardiaco de nefritis glomerular y psoriasis . Los compuestos de las fórmulas II, II y IV también se pueden utilizar en el tratamiento de un desorden relacionado con la hiperproliferación o de enfermedad y/o un desorden relacionado con quinasa de proteina o estado de enfermedad. De referencia, el estado de enfermedad es seleccionado del grupo que consiste de Atopia, tal como asma alérgico, dermatitis atópica (Eczema) y Rinitis Alérgica; Hipersensibilidad Mediada por Célula; tal como la Dermatitis de Contacto Alérgica e Pneumonitis de Hipersensibilidad; Enfermedades Reumáticas, tal como Lupus Eritomatoso Sistémico (SLE) , Artritis Reumatoide, Artritis Juvenil, Síndrome de Sjogren, Escleroderma, Polimiositis, Espondilitis Anquilosante, Artritis Psoriática; Otras enfermedades autoinmunes tales como diabetes de Tipo I, desórdenes de tiroides autoinmune, y enfermedad de Alzheimer; Enfermedades virales, tal como el Virus de Eptein Barr (EBV) , Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV-1, Virus de Varicela-Zoster (VZV) , Virus de Papiloma Humano (HPV) . En el tratamiento o la prevención de desórdenes relacionados con hiperproliferación y/o desórdenes relacionados con quinasa de proteina un nivel de dosificación apropiado generalmente será de aproximadamente 0.01 a 500 mg por kg de peso del cuerpo del paciente por dia que puede ser administrado en dosis individuales o múltiples. De preferencia, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por dia; más de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por dia. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por dia, aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por dia, o aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por dia. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser 0.05, 0.5 a 0.5 o 5 a 50 mg/kg por dia. Para la administración oral, las composiciones de preferencia se proporcionan en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que es tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por dia, de preferencia una vez o dos veces por dia. Sin embargo, será entendido que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede ser variado y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto, la edad, el peso cuerpo, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, proporción de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular y la terapia a la que se somete el hospedero. Además de los primates, tales como humanos, una variedad de otros mamíferos pueden ser tratados de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos que incluyen, pero no limitados a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otras especies de bovino, ovino, equino, canino, felino, roedor o murino pueden ser tratados. Sin embargo, el método también puede ser practicado en otras especies, tales como especies de aves (por ejemplo pollos) . Las enfermedades y condiciones asociadas con la inflamación e infección se pueden tratar utilizando el método de la presente invención. En una modalidad preferida, la enfermedad o condición es una en la cual la acción de los eosinófilos y/o linfocitos van hacer inhibidas o promovidas, con el fin de modular la respuesta inflamatoria. Los sujetos tratados en los métodos anteriores, en quienes se desea la inhibición del crecimiento de la célula, son mamíferos, incluyendo pero no limitados a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otras especies de bovino, ovino, equino, canino, felino, roedor o murino, y de preferencia un ser humano, hombre o muj er . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de la presente composición que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor médico u otro médico clinico. Los términos "administración" y "administrando un" compuesto deben ser entendidos que significan la producción de un compuesto de la invención al individuo en necesidad del tratamiento.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos de la fórmula I, II, III, IV y V capaz de tratar un desorden relacionado con la hiperproliferación en una cantidad efectiva para el mismo, y un vehiculo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como es descrito enseguida y se pueden formular, por ejemplo, al emplear vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, asi como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado, (por ejemplo, excipientes, adulterantes, conservadores, estabilizantes, saborizantes, etc.) de acuerdo a las técnicas tales como aquellas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica. Los compuestos de la fórmula I, II, III, IV y V se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, oral, tal como en la forma de tabletas, cápsulas, granulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intracisternal o técnicas de la infusión (por ejemplo como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables, estériles) ; nasalmente tal como mediante roció por inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o ungüento; o rectalmente tal como la forma de supositorios; en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Los compuestos, por ejemplo, se pueden listar en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación prolongada. La liberación inmediata de liberación prolongada se puede lograr mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o particularmente, en caso de la liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas . El término "composición" como se utiliza en la presente se propone comprender un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se propone el portador, diluyente o excipiente que debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales al recibidor de la misma. Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar convenientemente en forma unitaria de dosificación y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el portador que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan al llevar uniformemente e intimamente el ingrediente activo en asociación con un portador liquido o portador sólido finalmente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objetivo activo se incluye una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre en el proceso o condiciones de enfermedades. Como se utiliza en la presente, el término "composición" se propone para comprender un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas . Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones propuestas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maiz o ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no cubiertas o ellas se pueden recubrir mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida sobre un periodo más largo. Por ejemplo, un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser empleado. Ellas también pueden ser recubiertas para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación de control. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina liquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura y suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes que suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes puede ser una fosfátida que ocurre de manera natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácido grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y en hexitol tal como monoliato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídrido de hexitol, por ejemplo monoliato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente, y agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporciona el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión son ejemplificados por aquellos ya mencionados en lo anterior. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes colorantes, también pueden estar presentes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vege al, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que ocurren de manera natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidas que ocurren de manera natural, por ejemplo, soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa, tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aleoginosa inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que sean mencionado en lo anterior. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución 1,3-butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados o estando en agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero liquido en la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Para uso tópico, se emplean cremas como ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc, que contienen los compuestos de la presente invención. (Para propósitos de esta aplicación, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gárgaras) . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas son generalmente derivados de fosfolipidos y otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multilaminares que son dispersados en un medio acuoso. Cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas puede ser utilizado. Las presentes composiciones en forma de liposoma puede contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y los similares. Los lípidos preferidos son los fosfolipidos y fosfatidilcolinas, tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. La composición farmacéutica y método de la presente invención además puede comprender otros compuestos terapéuticamente afectivos como es mencionado en la presente que usualmente son aplicados en el tratamiento de las condiciones patológicas mencionadas en lo anterior. La selección de los agentes apropiados para el uso en la terapia de combinación se puede hacer mediante una persona de habilidad ordinaria en la técnica, de acuerdo con los principios farmacéuticos convencionales. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar sinergísticamente para efectuar el tratamiento o la prevención de los diversos desórdenes descritos en lo anterior. Utilizando este procedimiento, se puede hacer capaz de lograr eficacia terapéutica con dosis inferiores de cada agente, reduciendo de esta manera el potencial para efectos secundarios adversos . Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen los siguientes : Inhibidores de tirosina quinasa tal como imatinib (Glivec™) y gefitinib (Iressa™) inter alia, ciclosporina (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticuerpos tales como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac) , anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas de CD40 y gp39 (CD401g y CD8gp39) , inhibidores, tales como inhibidores de translocación nuclear, de la función B de NP-kappa, tal como deoxiespergualina (DSG) , inhibidores de biosíntesis de colesterol tales como inhibidores de HMG CoA reductasa (lovastatin y simvastatin) fármacos antiinfImatorios no esferoidales (NSAIDs) tales como ibuprofeno, aspirina, acetaminofen o inhibidores de cicloxigenasa tales como rofecoxib, esteroides tales como prednisolona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos, tal como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf) , micofenolato mofetil, agentes antineoplásicos, tales como azatioprina, VP- 16, etoposido, fludarabina, cisplatina doxorubicina, adriamicina, amsacrina, camptotecina, citarabina, gemcitabina, fluorodeoxiuridina, melfalan y ciclofosfamida, inhibidores de TNF-a tal como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos. Cuando otros agentes terapéuticos se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención ellos se pueden utilizar por ejemplo en cantidades como es mencionado en el Physician Desk Referente (PDR) o de otra manera determinado por un experto ordinario en la técnica. La composición farmacéutica y método de la presente invención además puede comprender otros compuestos terapéuticamente activos como es mencionado en la presente que so inhibidores o substratos conocidos de los sistemas de flujo de fármaco y detoxificación de fármaco y los sistemas excretorios. Tales sistemas incluyen P-glicoproteína, proteínas asociada a la resistencia de multifármaco, proteína de resistencia de pulmón e isoenzimas de glutationa S-transferasa alfa, mu, pi, sigma, teta, zeta y kapa. La condensación de fármacos conocidos que inhiben o reducen la actividad de estos sistemas pueden incrementar la eficacia de los compuestos descritos en la presente invención a través del incremento de la cantidad del agente terapéutico en la célula. Utilizando este procedimiento, se puede ser capaz de lograr eficacia terapéutica con dosificaciones menores, reduciendo de esta manera el potencial para efectos secundarios adversos. Ejemplos de inhibidores o substratos para estos sistemas incluyen; verapamil, probenecid, dipiridamol, ácido etacrínico, indomethacina, sulfasalazina, butionina, sulfoximina, ciclosporina A y tamoxifen. Por toda esta especificación la palabra "comprende" o variaciones tales como "se comprende" o "que comprende" seria entendido que implica la inclusión de un elemento establecido, número entero o etapa, grupo de elementos, números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas. Todas las publicaciones mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente por referencia. Cualquier discusión de los documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o los similares que se han incluido en la presente especificación es solamente para el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. No se va ha tomar como una admisión de que cualquiera o todas de estas materias forman parte de la base de la técnica previa o fueron del conocimiento general común en el campo relevante a la presente invención como existió en Australia antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud. Con el fin de que la naturaleza de la presente invención pueda ser más entendida claramente, las formas preferidas de la misma ahora serán descritas por referencia a los siguientes Ejemplos no limitativos. EJEMPLOS MATERIALES Y MÉTODOS Síntesis de Compuestos Los compuestos generalmente se preparan en un proceso de 2 etapas partiendo de un dihaloheterociclo. La primera etapa es una sustitución aromática nucleofilica para generar un intermediario DE monoamino-monohalo . La sustitución aromática nucleofilica típicamente se lleva a cabo mediante la adición de una amina primaria o secundaria al heterociclo di-halogenado en un solvente tal como etanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, THF, DMF, etoxietanol, tolueno o xileno. La reacción típicamente se realiza a temperatura elevada en la presencia de amina en exceso o una base no nucleofilica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. Alternativamente, el sustituyente de amino puede ser introducido a través de una reacción de afinación catalizada con metal de transición. Los catalizadores típicos para tales transformaciones incluyen Pd(OAc) 2/P (t-Bu) 3, Pd2(dba)3/BINAP y Pd(0Ac)Ac)2/BINAP. Estas reacciones típicamente se lleva a cabo en solventes, tales como tolueno o dioxano, en la presencia de base tal como carbonato de cesio o t-butóxido de sodio o potasio a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a reflujo. Las aminas empleadas en la primera etapa de la sintesis de estos compuestos se obtienen comercialmente o se preparan utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. De particular interés son a-alquilbencilaminas que pueden ser preparadas a través de la reducción de oximas . Los reductores típicos incluyen aluminio hidruro de litio, gas hidrógeno en la presencia de paladio sobre catalizador de carbón vegetal, Zn en la presencia de ácido hidroclórico, borohidruro de sodio en la presencia de un ácido de Lewis tal como TiCl3, ZrCl4, NiCl2 y M0O3, o borohidruro de sodio en conjunción con la resina de intercambio iónico Amberlyst H15 y LiCl. Las a-alquilbencilaminas también se pueden preparar mediante la aminación reductora de las cetonas correspondientes. Un método clásico para tal transformación es la reacción de Leuckart-Wallach, aunque también se pueden utilizar condiciones catalíticas (CH02NH, [ (CH3) 5C5RhCl2l2) o procedimientos alternativos (por ejemplo NH40Ac, Na(CN)BH3). Las a-alquilbencilaminas también se pueden preparar a partir de los alcoholes a-alquilbencílicos correspondientes. Tales métodos incluyen la derivación del hidroxilo como un mesilato o tosilato y el desplazamiento con un nucleófilo de nitrógeno tal como ftalimída o azida que se convierte a la amina primaria utilizando métodos sintéticos convencionales; o, ' el desplazamiento de hidroxilo con un nucleófilo de nitrógeno adecuado bajo condiciones similares a Mitsunobu. Los alcoholes a-alquilbencílicos se pueden preparar mediante la reducción de las cetonas correspondientes o un agente de reducción tal como borohidruro de sodio en un solvente tal como metano. Alternativamente, los alcoholes a-alquilbencílicos se pueden obtener a través de la adición de una especie de metal alcalino, (tal como un reactivo de Grignard) a un derivado de benzaldehído, típicamente realizado a temperatura ambiente o por debajo de un solvente tal como tetrahidrofurano. Las a-alquilbencilaminas de alta pureza óptica se pueden preparar a partir de los alcoholes a-alquilbencílicos quirales utilizando los métodos resumidos en lo anterior. Los a-alquilbencílicos quirales se pueden obtener a través de la reducción quiral de las cetonas y correspondientes. Los métodos de reducción 'quiral son ahora bien conocidos en la técnica orgánica e incluyen procesos enzimáticos, procedimientos de hidrogenación asimétricos y oxazaborolidinas quirales.

La segunda etapa de la síntesis típicamente involucra un acoplamiento cruzado mediado por paladio del intermediario de monoamido-cloro con una pareja de acoplamiento adecuadamente funcionarizada. Las parejas de acoplamiento típicas son los ácidos borónicos o esteres (acoplamiento de Suzuki: ver por ejemplo Miyaura, -N. y Suzuki, Chem Rev. 1995, .952457), estáñanos (acoplamiento de Stille: ver por ejemplo Stille, J. K., Angew. Chem. , Int . Ed. Engl . , 1986, 25, 508), reactivos Grignard (acoplamiento de Kumada: Kumada, M. ; Tamao, K. ; Sumitani, K. Org. Synth . 1988, Coll. Volumen 6, 407) o especies de organozinc (acoplamiento de Negishi: Negishi, E.; J. Organomet . Chem. 2002, 653, 34). E.l acoplamiento de Suzuki es el método de acoplamiento preferido y típicamente se realiza en un solvente tal como DME, THF, DMF, etanol, propanol, tolueno o 1,4-dioxano en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidróxido de litio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, fluoruro de potasio o fosfato de potasio. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas y de catalizadores de paladio empleado puede ser seleccionado de Pd(PPh3)4, Pd(AOc)2, [PdCl2 (dppf) ] , Pd2 (dba) 3/P (t-Bu) 3. Los productos formados de esta secuencia de reacción se pueden .derivar adicionalmente utilizando técnicas bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, la derivación del intermediario de mono- amino mono-halo se puede realizar antes del desplazamiento del sustituyente halo. Esta derivación típicamente involucra la funcionalidad originalmente presente en las especies de amina y emplea métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, la secuencia de preparación se puede invertir comenzando con la reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio para producir una especie heterocíclica de mono-halo. El desplazamiento de amina del sustituyente de halo luego se puede llevar a cabo utilizando procedimientos resumidos en lo anterior. Con el fin de que la naturaleza de la presente invención pueda ser más claramente entendida, las formas preferidas de la misma ahora serán descritas con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. EJEMPLO 1 1- [4- (Trifluorometil) fenil] butan-1-ol Una solución 2M de cloruro de propilmagnesio en éter (4 ml, 8 mmol) se adicionó a una solución del aldehido (1.14 g, 6.6 mmol) en THF seco (10 ml) enfriado a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, tiempo después del cual se adicionó una solución de cloruro de amonio saturada. El producto se extrajo en acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se secó y se concentró para producir el producto puro (1.4 g, 98%) . lH.n.m.r. (CDC13) d 0.94 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3) , 1.41 ( , 2H, CH2) , 1.75 (m, CH2, 2H) , 4.77 (br s, 1H, CH) , 7.44-7.62 ( , 4H, ArH) EJEMPLO 2 1 - (1-Azidobutil) ~4- (tri f luorometil) benceno Una solución de 1- [4- (trifluorometil) fenil] butan-1-ol (1.4 g, 6.4 mmol) y difenilfosforil azida (2.8 ml, 12.8 mmol) en THF (6 mL) enfriada -10°C bajo N2 se trató con DBU (1.9 mL, 12.8 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se diluyó con una mezcla de . éter y H20. La fase orgánica se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando hexano: acetato de etilo (10:1) como eluyente para producir azida pura (0.85 g, 54%) . lH.n.m.r. (CDC13) d 0.94 (t, 3H, J= 7.2Hz, CH3) , 1.37 (m, 2H, CH2) , 1.75 (m, 2H, CH2) , 4.50 (t, 1H, CH) , 7.42 (d, J = 1 .8 Hz, 2H, ArH), 7.64 (d, 2H, J= 7.8Hz, ArH) EJEMPLO 3 1 - [4- (Trifluorometil) fenil] butan-1 -amina Una mezcla de 1- (1-azidobutil) -4- (trifluorometil) benceno (0.84 g, 3.5 mmol) y trifenilfosfina (1.8 g, 6.9 mmol) en acetato de etilo (6 mL) y HCl al 10% (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La fase acuosa se recolectó y la fase orgánica se extrajo con HCl al 10% (3 x 5mL) . Las capas acuosas se combinaron y se basificaron con NaOH 5M y luego se extrajeron con acetato de etilo (5 x 15 mL) . La fase orgánica se secó y se concentró para dar la amina pura (0.4 g, 54%) . IH.n.m.r. (CDC13) d 0.9 (t, J = 7.4 Hz, 3H CH3) , 1.31 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 2H, CH2) , 3.97 (m, 1H, CH) , 7.43 (AA'XX', 2H, ArH), 7.58 (AA'XX', 2H, ArH) EJEMPLO 4 3-F1 uoro-N-metoxi -N-metilbenzamid-a A una suspensión de ácido 3-fluorobenzoico (140 mg, 1 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (107 mg, 1.1 mmol) en diclorometano (2.5 mL) se adicionó a clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3etilcarbodiimida (EDC) (211 mg, 1.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 75 h. Los solvente se removieron bajo presión reducida y el residuo se cromatografió utilizando acetato de etilo-hexano (4:6) para separa el producto puro (130 mg, 71%) . ^.n.m.r. (CDC13) d 3.36 (s, 3H, N-Me) , 3.55 (s, 3H, N-OMe) , 7.1-7.2 (m, ÍH, ArH), 7.3-7.5 (m, 3H, Ar) EJEMPLO 5 1 - (3-Fluorofenil) butan-1 -ona A una solución de N-metoxi-N-metilbenzamida (130 mg, 0.71 mmol) en THF seco (2 mL) enfriada a -10°C se adicionó cloruro de propil magnesio (532 µl, solución 2M en éter, .1.1 mmol) bajo nitrógeno. La solución se agitó a -10°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 75 min. La solución luego se vació en cloruro de amonio acuoso saturado y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 L) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un aceite amarillo pálido, que se purificó mediante la cromatografía utilizando acetato de etilo-hexano (1:9) para separar el producto puro (78 mg, 66%) . .n.m.r. (CDC13) d 1.01 (t, 3H, J = 1 . A Hz, Me), 1.77 ( , 2H, CH2CH3) , 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H, COCH2) , 7.15-7.30 (m, ÍH, Ar) , 7.35-7.50 (m, ÍH, Ar) , 7.60-7.70 (m, ÍH, Ar) , 7.70-7.80 (m, 1H, Ar) . EJEMPLO 6 1- (5-Metilpiridin-3-il) butan-1-amina A una solución de 1- (5-metilpiridin-3-il)butan-l-ona (800 mg, 4.9 mmol) y formiato de amonio (1.55 g, 24.5 mmol) en metanol (5 mL) bajo nitrógeno se adicionó el dímero dicloro (pentametilciclopentadienil) rodio (III) (45 mg, 0.074 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 8 h., tiempo después del cual la solución se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH ~2 con HCl 2M. La mezcla se lavó con diclorometano (3 x 15 L) y la fase acuosa luego se basificó a pH ~12 mediante la adición de KOH sólido'. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un producto puro (620 mg, 77%) . ^-H.n.m.r. (CDC13) d 0.91 (t, 3H, J =7. Hz, CH2 CH2 CH3) , 1.14-1.82 (m, 6H, 2 x CH2, NH) , 2.33 (s, 3H, CH3) , 3.91 (t, ÍH J = 6.8 Hz, CHNH2), 7.47 (s, 1H, ArH), 8.32 (br s, 2H, Ar) . EJEMPLO 7 (IR) -1 - (4-Fluorofenil) butan-1 -ol Complejo de dietilanilina-borano (2.4 mL, 13.4 mmol) se adicionó gota a gota durante 5 min. a una solución de (lS,2R)-l-aminoindan-2-ol (201 mg, 1.4 mmol) en THF seco (20 mL) enfriado a 0°C bajo nitrógeno. Después de 40 min. una solución de la cetona en THF (40 mL) se adicionó gota a gota durante 90 min. El baño de enfriamiento luego se removió y la solución luego se agitó RT durante 5h. Acetona (6 mL) se adicionó y la solución resultante se agitó a RT durante 60 min. antes de que .los solventes se removieran bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (100 mL) y se lavó sucesivamente con H2S04 ÍM (4 x 50 mL) , H20 (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) y luego se secó (NaS04) . ^.n.m.r. (CDC13) d 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2 CH2 CH3) , 1.17-1.51 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1.58-182 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 4.66 (t, J = 6.6 Hz, CHNH2) , 6.98-7.07 ( , 2H, ArH), 7.26-7.34 ( , 2H, ArH) . EJEMPLO 8 (IR) -l -Piridin-3-ilbutan-l-ol A una solución de s- (-) -a,a-difenil-2-pirrolidinmetanol (500 mg, 2 mmol) y trimetilborato (0.27 ml, 2.4 mmol) en THF (20 mL) se adicionó complejo de borano-dimetil sulfuro (20 mL, 2M en THF, 40 mmol) . La mezcla se enfrió a 0°C y l-piridin-3-ilbutan-l-ona se adicionó gota a gota durante 4 h. La solución se agitó a RT durante la noche y luego se trató con HCl 2M (175 mL)y la agitación se continuó durante 4 h. Los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida y la solución turbia resultante se basificó a pH 11 con amoníaco acuoso. El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (Na2S0 ) . La remoción del solvente bajo presión reducida proporcionó ~3g de producto. ^H.n.m.r. (CDC13) d 0.94 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH2 CH2 CH3) 1.20-1.54 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1.60-1.91 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 2.64 (br s, 1H, OH), 4.73 (t, ÍH, J= 6.6 Hz, CHOH) , 7.24-7.30 ( , ÍH, Ar) , 7.68-7.74 (m, ÍH, Ar) , 8.47-8.52 (m, 2H, Ar) . EJEMPLO 9 3-Amino-3~fenilpropan-l-ol A una suspensión de ácido 3-amino-3-fenilpropanoico (2.0 g, 12.1 mmol) en THF seco (45 mL) enfriad a 0°C bajo N2 se adicionó en porción, porción durante 20 minutos LiAIH4 sólido (920 mg, 24.2 mmol). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 24 h. tiempo después de lo cual se adicionó Na2SO4.10H2O sólido con agitación hasta que solamente estuvo presente un precipitado blanco denso, la capa orgánica se diluyó con éter y se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo . El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se extrajo con HCl 1N (3 x 40 mL) . Las capas acuosas se combinaron y se basificaron a pH ~12 con NaOH 5M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para separar el producto que se utilizó sin purificación adicional (0.9 g, 49%). ^-H.n.m.r. (CDC13) d 1.84-1.94 (m, 2H, CH2CH2OH) , 2.68 (brs, ÍH, NH2), 3.79 (t, 2H, J = 5.8 Hz, CH2CH2OH) , 4.80-4.15 (m, 1H, CHNH2), 4.77 (q, ÍH, CH) , 7.21-7.38 (m, 5H, ArH) EJEMPLO 10 6-Cloro-N- [1- (4-metilf enil) butIl]pirazin-2 -amina A una solución de 1- [4- (trifluorometil) fenil]butan- 1-amina (0.40 g, 1.9 mmol) y 2, 6-dicloropirazina (0.55 g, 3.7 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) se adicionó carbonato de potasio anhidro (0.39 g, 2.8 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y H20. La fase orgánica se recolectó, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía instantánea fluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar el producto puro (0.03 g, 5%). ^.n.m.r. (CDC13) d 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz, 1.39 (m, 2H, CH2) , 1.81 (m, 2H, CH2) , 4.77 (q, ÍH, CH) , 5.09 (br d, 1H, NH) , 7.42-7.62 (m, 5H, ArH), 7.80 (s, 1H, piraz.-H) EJEMPLO 11 N- (3-{l- [ (6-Cloropirazin-2-il) amino] butil} fenil) acetamida A una solución agitada de N- [ l- ( 3-aminofenil) butil] -6-cloropirazin-2-amina (0.10 g, 0.36 mmol) y trietilamina (100 µl, 0.72 mmol) en diclorometano (3 mL) enfriada a 0°C se adicionó cloruro de acetilo (31 µL, 0.43 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. luego se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con H20 (10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica se recolectó, se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía instantánea fluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para dar el producto puro (94 mg, 82%). ^.n.m.r. (CDC13) d 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz, Me), 1.28-1.43 (m, 2H, CH2), 1.76-1.85 (m, 2H, Ch2) , 2.16 (s, 3H, COCH3) , 4.48-4.59 (m, ÍH, CHCH2CH2CH3) , 5.15 (br d, J = 6.3Hz, 1H, NH) , 7.06 (d, 1H, J = 7.4 Hz, Ar) , 7.23-7.33 (m, 3H, Ar) , 7.54 (s, 1H, CONH), 7.60 (s, ÍH, piraz-H) , 7.77 (s, 1H, piraz-H) . EJEMPLO 12 N-[2-Metoxi-4- (6-{ [ (ÍS) -l-piridin-3-ilbutil] amino) pirazin-2-il) fenil) ~N' -etilurea Bajo una a atmósfera de nitrógeno una mezcla de 6-cloro-N- [ (1S) -l-piridin-3-ilbutil]pirazin-2-amina (53 g, 0.2 mmol) , y diéster de pinacol de ácido 4- {[ (etilamina) carbonil] amino] -3-metoxifenilborónico (69 mg, 0.23 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (23 mg, 0.02 mmol) en tolueno-propanol (2.6 mL, 3:1) se trató con una solución de carbonato de sodio acuosa 2M. La mezcla resultante se agitó vigorosamente mientras que es calentada a 100°C durante 22 horas. Una vez frió el acetato de etilo (10 mL) se adicionó y la mezcla se lavó con H20 y (6 x 10 mL) y salmuera (10 mL) y luego se secó (Na2S04) . La remoción del solvente in vacuo luego produjo el producto crudo, que se purificó mediante la cromatografía- en columna utilizando diclorometano-metanol-amoníaco acuoso (93:7:1) como eluyente para producir el producto (60 mg) . ^.n.m.r. (CDC13) d 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) , 1.14 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 1.36-1.52 (m, 2H, CH2) , 1.78-1.98 (m, 2H, CH2) , 2.27 (s, 3H, CH3) , 3.23-3.37 (m, 2H, CH2) , 4.84-4.94 (m, 2H, CH, NHCONH) , 5.19 (d, 1H, J = 6.2 Hz, CHNH) , 6.31 (s, 1H, ArNH) , 7.24-7.30 (m, ÍH, ArH), 7.55-7.73 (m, 4H, ArH), 7.75 (s, ÍH, piraz.-H), 8.21 (s, 1H, piraz.-H), 8.49-8.52 ( , ÍH, ArH), 8.69 (d, ÍH, J = 2.0 Hz, ArH). EJEMPLO 13 Diéster de pinacol de ácido 4- { [ (Etilamino) carbonil J amino} -3-metilfenílboróni co La anilina (500 mg, 2.7 mmol) se disolvió en piridina (5 mL) y esto se adicionó a isocianato de etilo (424 µl, 5.4 mmol) . La solución resultante se agitó durante la noche tiempo durante el cual un precipitado espeso se formó el cual se filtró y se secó in vacuo para dar la etil urea (595 mg, 86%). ^.n.m.r. (d5~DMS0) d 1.05 (t, 3H, J =-- 7.4 Hz, CH3) , 2.15 (s, 3H, CH3), 3.09 (dq, 2H, J = 7.4, 5.4 Hz, CH2) , 6.55 (br t, 1H, J = 5.4 Hz, NH) , 7.24 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.2 Hz, Ar-H) , 7.30 (d, 1H, J = 2.2 Hz, Ar-H) , 7.66 (s, ÍH, NH) , 7.82 (d, ÍH, J = 8.8 Hz, ArH). A una suspensión desgasificada del bromuro de etilurea (514 mg, 2 mmol) , acetato de potasio (514 mg, 8 mmol) y bis (pinacolato) diboro (508 mg, 2 mmol) en una mezcla de etanol (10 mL) y dioxano (2 mL) , se adicionó el aducto de [1, l'-bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio (II) diclorometano (44 mg, 0.06 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 2 h. y luego se dejo enfriar a RT. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (60 mL) . Este se lavó con H20 (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) , se secó y se concentró in vacuo . El residuo se cromatografió utilizando acetato de etilo-hexano (1:1) como eluyente para separar el producto puro como un sólido (351 mg, 58%) . .n.m.r. (CDC13) d 1.12 (t, 3H, J = 6.8 Hz, CH3) , 1.34 (s, 12H, CH3) , 2.26 (s, 3H, CH3) , 3.09 (dq, 2H J = 6.8, 5.2 Hz, CH2) , 4.69 (br t, ÍH, NH) , 6.06 (s, 1H, NH) , 7.49 (d, ÍH, J = 7.8 Hz, Ar-H), 7.67 (m, 2H, ArH). EJEMPLO 14 5-Bromo-N- (l-fenilbutil)piridin-3-amina A una solución desgasificada de 3, 5-dibromopridina (0.4 g, 1.7 mmol=, ter-butóxido de sodio (227 mg, 3.6 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (145 mg, 0.09 mmol) y rac-BINAP (105 mg, 0.2 mmol) en tolueno seco (10 mL) se adicionó 1-fenilbutan-a-amina (0.2 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h y en el enfriamiento a temperatura ambiente se diluyó con éter y se lavó con salmuera (3 x 30 mL) . La solución se secó (Na2S04) y se concentró y el residuo se cromatografió utilizando acetato de etilo-hexano (40:60) como eluyente. De las fracciones tempranas 97 mg del producto puro se obtuvieron. LH.n.m.r. (CDC13) d 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 1.21-1.53 (m, 2H, CH2), 1.68-1.87 (m, 2H, CH2) , 4.19-4.32 (m, 2H, CH y NH) , 6.86 (t, J = 2.0 Hz, ArH), 7.20-7.38 (m, 5H, ArH), 7.88 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH), 7.92 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH). EJEMPLO 15 5- [4- (Benciloxi) - 3 -metoxif enil J -3-cloro-6-metil-l r2 r 4-triazina Una solución desgasificada de 3, 5-dicloro-6-metil- 1, 2, 4-triazina (151 mg, 0.9 mmol) ácido 4- (benciloxi) -3-metoxibenceno borórino (236 g, 0.9 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (55 mg, 0.05 mmol) y fosfato de tripotasio (249 mg, 1.2 mmol) en dimetoxietano (5 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. En el enfriamiento a temperatura ambiente la solución se diluyó con CHCI3 y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró in vacuo y el producto se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando acetato de etilo-hexano (25:75) como eluyente para producir (75 mg, 22%) . ^?.n.m.r. (CDCI3) d 0.88 (s, 3H, Ar-CH3) , 3.98 (s, 3H, OCH3) , 5.26 (s, 2H, CH2) , 6.99 (d, ÍH, J = 8.5 Hz, ArH), 7.25-7.44 (m, 7H, ArH) . EJEMPLO 16 5- [4- (Benciloxi) -3 -metoxi fenil] -6-metil-N- (1 -fenilpropil) -1 , r 4-triazin-3-amina Una solución del triaceno (50 mg, 0.14 mmol) en etoxietanol (2.5 mL) se trató con diisopropilamina (50 µL, 0.28 mmol) y 1-fenilbutan-1-amina (46 µL, 0.28 mmol) y la solución resultante se calentó a 110°C durante 3 días. El solvente luego se removió in vacuo para dar un residuo naranja que se cromatografió utilizando acetato de etilo-diclorometano (20:80) como eluyente para separar el producto co o un sólido amarillo pálido (60 mg, 90%) . ^.n.m.r. (CDC13) d 0.94 (t, 3H, CH3) , 1.21-1.53 (m, 2H, CH2) , 1.78-1.97 (m, 2H, CH2) , D.62 (s, 3H, Ar-CH3) , 3.89 (s, 3H, OCH3) , 5.10 (br q, 1H, CH2) , 5.22 (s, 2H, CH2) , 5.65 (br s, 1H, NH) , 6.87 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.12-7.44 (m, 12H, Ar-H) . EJEMPLO 17 2-Cloro-5-metil-N- [ (1S) -l-piridin-3-ilbutil]pirimidin-4-amina A una solución de (1S) -l-piridin-3-ilbutan-l-amina (600 mg, 4.0 mmol) en etanol (20 mL) se adicionó 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (717 mg, 4.4 mmol) y diisopropiletilamina (1.4 mL, 8 mmol) . La solución se calentó a reflujo durante 24 h tiempo después del cual el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mL) y se lavó con H2O (2 x 15 mL) , salmuera (15 mL) y se secó (NaS04) . El residuo que queda después de la concentración in vacuo se cromatografió utilizando acetato de etilo-hexanos (9:1) como eluyente para separ el producto deseado (370 mg) . ^.n.m.r. (CDC13) d 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 1.23-1.52 (m, 2H, CH2) , 1.85-1.99 (m, 2H, CH2) , 2.03 (d, 3H, J= 0.8 Hz, Ar-Me) , 5.03 (br d, ÍH, J = 7.2 Hz, NH) , 5.22-5.33 ( , 1H, CH) , 7.24-7.30 (m, 1H, ArH), 7.65-7.71 (m, ÍH, ArH), 7.81 (d, 0.8 Hz, ArH), 8.51 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz ÍH, ArH) , 8.64 (d, ÍH, J = 1.8 Hz, ArH) . EJEMPLO 18 N-Etil-N' - [2-metoxi~4- (5-metil-4-{ [ (ÍS) -l-piridin-3-ilbutil] amino }pirimidin-2-il) fenil] urea Bajo una atmósfera de nitrógeno una mezcla de 2-cloro-5-metil-N- [ (1S) -l-piridin-3-ilbutil]pirimidin-4-amina (277 mg, 1.0 mmol), diéster de pinacol de ácido 4-{[ (etilamina) carbonil] amino}-3-metoxifenilborónico (416 mg, 1.3 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladia (0) (116 mg, 0.1 mmol) en tolueno—-propanol (12 mL, 3:1) se trató con una solución de carbonato de sodio acuoso 2M (750 µl, 1.5 mmol). La mezcla resultant se agitó vigorosamente mientras que se calentó a 100°C durante 17 horas. Una vez que se adiciona acetato de etilo frío (25 mL) y la mezcla se lavó con H20 (6 x 15 mL) , salmuera (20 mL) y se secó. La remoción del solvente in vacuo luego produjo el producto crudo, que se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando diclorometano-metanol-amoníaco acuoso (93:7:1) como eluyente para producir el producto (110 mg, 57%) . ^.n. .r. (CDC13) d 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) , 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.33-1.60 (m, 2H, CH2) , 1.82-2.02 ( , 2H, CH2) , 2.11 (s, 3H, Ar-Me) , 3.25-3.39 (m, 2H, CH2) , 3.87 (s, 3H, OMe), 4.96 ( , 2H, 2 x NH) , 5.26-5.36 (m, ÍH, CH) , 6.98 (br s, ÍH, Ar-NHCONH) , 7.22-7.28 (m, 1H, ArH), 7.67-7.72 (m, 2H, ArH), 7.83-7.88 (m, ÍH, ArH), 8.05 (d, ÍH, J = 0.8 Hz, ArH), 8.10 (d, ÍH, J = 8.2 Hz, ArH), 8.47 (dd, ÍH, J = 6.6, 1.8 Hz, ArH), 8.69 (d, 1H, J= 2.0 Hz, ArH). EJEMPLO 19 6-Cloro-N- (l-piridin-3-ilbutil) -pirimidin-4-amina A una solución de l-piridin-3-ilbutan-l-amina (100 mg, 0.67 mmol) en etanol (4 mL) se adicionó 4,6-dicloropirimidina (109 mg, 0.73 mmol) y diisopropiletilamina (232 µL, 1.33 mmol) . La solución se agitó durante 3 dias tiempo después del cual el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mL) y se lavó con H20 (3 x 15 mL) , salmuera (15 mL) y se secó. El residuo que queda después de la concentración in vacuo se cromatografió utilizando acetato de etilo-hexanos (4:6—9:1) como eluyente para separar el producto deseado (28 mg) . ^.n.m.r. (CDC13) d 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 1.22-1.51 ( , 2H, CH2) , 1.76-1.96 (m, 2H, CH2) , 4.76 (br s, 1H, CH) , 5.63 (br s, NH) , 6.23 (s, ÍH, ArH), 7.26-7.32 (m, ÍH, ArH), 7.59-7.65 (m, ÍH, ArH), 8.33 (s, 1H, ArH), 8.53-8.56 (m, ÍH, ArH), 8.60 (d, 1H, J= 1.8 Hz, ArH). EJEMPLO 20 2~Metoxi-4- { 6- [ (l -piridin-3-ilbutil) amino]pirimidin-4-il } fenol Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 12, la reacción de 6-cloro-N- (1-piridin-3-ilbutil) pirimidin-4-amina (24 mg, 0.09 mmol) con 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol (27 mg, 0.11 mmol) proporcionó el producto deseado como una espuma café (12 mg) . .n.m.r. (CDC13) d 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 1.32-1.55 (m, 2H, CH3), 1.83-1.95 (m, 2H, CH2) , 3.94 (s, 3H, OMe), 4.87 (br s, ÍH, CH) , 5.43 (br s, NH) , 6.50 (s, ÍH, ArH), 6.93 (d, ÍH, J = 8.4 Hz, ArH), 7.25-7.31 (m, 2H, ArH), 7.55 (d, ÍH, J = 2.0 Hz, ArH), 7.66-7.71 ÍH, ArH), 8.53 (dd, ÍH, J = 4.9, 1.6 Hz, ArH), 8.58 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 8.66 (d, 2.0 Hz, ArH) .

CLASIFICACIÓN Dilusión del Compuesto Para propósitos de clasificación, los compuestos se diluyeron en placas de 96 cavidades a una concentración de 20 µM. Las placas se calentaron a 37 °C durante 30 minutos antes del ensayo. Crecimiento y Mantenimiento de Líneas de Células de Cáncer K562 (Leucemia Mieloide Crónica) , PC3 (Cáncer de Próstata) y DU145 (Cáncer de la Próstata) se obtuvieron de la Colección de Cultivos Tipo Americana (ATCC) . K562 se cultivó en RPIM, con FBS al 19% con Glutamx adicionado. Las células DU145 se cultivaron de DMED, con FBS al 10% Glutamx y aminoácidos no esenciales MEM se adicionaron. Las células PC3 se cultivaron en el medio F12K, con FBS al 10% Glutamx y aminoácidos no esenciales MEM adicionados. Todas las células se cultivaron a 37 °C en C02 al 5%. Establecimiento de líneas de células TEL: JAK La región de codificación que comprende los nucleótidos 1-487 TEL se amplificó mediante PCR utilizando los oligonucleótidos 5TEL (5' -GGA GGA TCC TGA TCT CTC CTG TGA GAC-3') y 3TEL (5'-AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG-3' ) y mRNA de U937 como plantilla. Un sitio de BamH I estuvo presente en el Cebador 5TEL, un sitio Sal I se incorporó ene. cebador 3TEL. Las regiones que comprenden los dominios de quinasa de JAK2 (nucleótidos 2994-3914; JAK2 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3' ) JAK2R 5' -ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3' ) y JAK3 (nucleótidos 2520-3469; AJK3F 5' -GAA GTC GAC TAT GCC TGC CA GAC CCC ACG ATC TT-3' ; JAK3R 5' -GGA TCT AGA CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG GTG TTT-3' ) se generaron mediante PCR utilizando DNA Taq Polimerasa (Gibco/BRL) y U937 como plantilla. Un sitio Salí se incorporó en el cebador delantero de JAK2 y JAK3, un sitio Not I se incorporó en el cebador trasero JAK2 y un sitio Xba I se adicionó al cebador trasero de JAK3. Una fusión de TEL/Jak2 se generó mediante la digestión del producto de TELPCR con BamH I/Sal I, digestión del producto de PGR de JAK2 con Sal I/Not I seguido por la ligación y el subclonamiento en el vector de expresión mamífero pTRE 2 (Clontech) digerido con BamH I (pTELJAK2) . Para JAK3 el producto de PCR del dominio de quinasa segmentado de Sal I/Not I se ligó con el producto TEL segmentado de BamH I/Sal I seguido por la ligación en pTRE2 segmentado de BamH I/Not I (pTELJAK3) . La linea de células mielomonocíticas dependiente de factor de crecimiento BaF3 que lleva el plásmido pTET-off (Clontech) se transfectó con ya sea pTELJAK2 o pTELJK3 y las células se seleccionaron para el crecimiento independiente del factor. Las células de tipo silvestre BaF 3 se cultivaron en DMEM, FCS al 10%, medio acondicionado WEHI 3B al 10%. Las células BaF3 TELJAK se cultivaron en DMEM FBS aprobado de Tet-System al 10% (sin el medio condicionado WEHI 3B) . Los ensayos celulares se realizaron como sigue: Suspensiones de células se prepararon al recolectar células del cultivo. (Las células utilizadas en esta prueba deben estar en la fase de crecimiento log y alta viabilidad.) Las células se diluyeron en el medio de crecimiento correcto a una concentración final de l.lx (de 50000 células/mL a 200,000 células/mL, dependiendo de la línea de células). Los compuestos a ser probados se adicionaron (lOµL, concentración final 10X) a una placa de 96 cavidades de fondo plano. La suspensión celular (90 µL por cavidad) se adicionó y la placa se incubó durante 40 horas a 37 °C, C02 al 5%. MTT (20 µL por cavidad, 5 mg/mL en PBS) se adicionó y las placas se regresaron a la incubadora durante 6 horas adicionales. La solución reguladora de lisis (100 µL por cavidad, SDS al 10%, HCl 0.01N) se adicionó y la placa se almacenó en incubadora durante la noche. La placa luego se leyó a 590 nm. Ensayo de Tubulina Ensayor Turbidométricos del ensamble de microtúbulo se realizaron al incubar la proteína de microtúbulo en probetas a 37 °C en un espectrofotómetro termostáticamente controlado que mide el cambio en la absorbencia en 340 nm a través del tiempo. La proteina de microtúbulo se incubó con cada compuesto de prueba a 0°C y la polimerización se inició mediante la adición de GTP 1 mM, antes del calentamiento a 37°C. Resultados La actividad de una gama de compuestos se muestra en las Tablas 1 y 2. Los compuestos que exhibieron una capacidad para inhibir mayor que 50% de crecimiento celular a una concentración de 20 µM son designados como "+"; los compuestos que no exhibieron 50% de crecimiento celular en 20 µM son designados como "-"; los compuestos que no se probaron son designados como "NT". Del mismo modo, los compuestos que inhibieron la polimerización de tubulina por mayor de 50% de 50 µM son designados como "+"; los compuestos que no exhibieron polimerización de tubulina por 50% a 50 µM son designados como "-" y los compuestos que no se probaron son designados como "NT".

Tabla 1 Por toda esta especificación la palabra "comprende" o variaciones tales como "se comprende" o "que comprende", será entendido que implica la inclusión de un elemento establecido, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas, pero no la exclusión de algún otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas. Todas las publicaciones mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente por referencia. Cualquier discusión de los documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o los similares que se han incluido en la presente especificación es solamente para el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. No se va a tomar como una admisión de que cualquiera o todas de estas materias forman parte de la base de la técnica previa o fueron del conocimiento general común en el campo relevante a la presente invención, como ésta existió en alguna parte antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud. Será apreciado por las personas expertas en la técnica que numerosas variaciones y/o modificaciones se pueden hacer a la invención como es mostrado en las modalidades específicas sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como es descrita ampliamente. Las presentes modalidades, por lo tanto, se van a considerar en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas REFERENCIAS 1. Jordán M A. y Wilson L. (1998) Microtubules and actin filaments: dynamic targets for cáncer chemotherapy. Curr. Op. Cell Biol . , 10 123-130. 2. Jordán MA, Margolis RL, Himes RH, Wilson L., (1986) Identification of a distinct class of vinblastine binding sites on microtubules. J. Mol . Biol . 187:61-73 3. Rai SS, y olff J., (1996) Localization of the vinblastine-binding site on ?-tubulin. J. Biol . Chem. 271:14707-11.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para modular la polimerización de microtúbulo en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) i o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Rl es H, alquilo de C?- ; Q es un enlace o alquilo de C?-4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, arilo, hetarilo, OCF3, O-alquilo de C?_ , O-alquilo de C2_5-NR4R5, O-arilo, O-hetarilo, C02R4, CONR4R5, nitro, NR4R5, alquilo de C?--NR4R5, NR6-alquilo de C?-4-NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4S02R5; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4/ alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de C?-4-ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de d_4-arilo, alquilo de C?_4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR7; R6 es seleccionado de H, alquilo de C?_ ; R7 es seleccionado de H, alquilo de C?-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?--arilo, alquilo de C?_4-b.etarilo; R2 es 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?-4, OH, 0-alquilo de C?_4, CH2F, CHF2, CF3, 0CF3, CN, alquilo de L_4-NR8R9, O-alquilo de C?-4-NR8R9, C02R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8S02R9; R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?- -cicloalquilo, alquilo de C?_4 ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR11; RIO es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo o hetarilo; Rll es seleccionado de H, alquilo de C?-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?--arilo, alquilo de C?_4-hetarilo; Y es halógeno, OH, NR12R13, NR14C0R12, NR14CONR12R13, N14S02R13; R12 y R13 son cada uno independientemente H, CH2F, CHF2, CF3, CN, alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de C1- o NR15NR16, cicloalquilo; ciclohetalquilo, alquilo de C?--cicloalquilo, alquilo de C1-4- ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R14, R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de C?-4; n = 0-4; es seleccionado de H, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6; donde alquilo de C1-4 o alquenilo de C2_6 pueden ser opcionalmente sustituidos con alquilo de d-4, OH, O-alquilo de C?_4, NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C?--ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?_4.

2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el método se utiliza en el tratamiento del desorden o estado de enfermedad relacionado con hiperproliferación.

4. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el desorden o estado de enfermedad relacionado con hiperproliferación se selecciona del grupo que consiste de Cáncer, enfermedades infecciosas, restenosis vascular y enfermedades inflamatorias.

5. Un compuesto de la fórmula general (II) II o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Rl es H, alquilo de C?-4; Q es un enlace o alquilo de C?_ ; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, CH2F, CHF2, CF3, CN, •arilo, hetarilo, OCF3, O-alquilo de C?_4, O-alquilo de C2-5-NR4R5, O-arilo, 0-hetarilo, C02R4, CONR4R5, nitro, NR4R5, alquilo de C?_4-NR4R5, NR6-alquilo de C?_4-NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4S02R5; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo de C?- / alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de Cj.-4-ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7 ; R6 es seleccionado de H, alquilo de C?- ; R7 es seleccionado de H, alquilo de C?-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de Cj.-4-hetarilo; R2 es 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-4 y O-alquilo de C?_ ; Y es CH2OH, O-alquilo de C?_4-OH, O-alquilo de C?_4-R12, O-alquilo de C?_4-NR12NR13, C(0)R12, CH2R12, COOR12, CONR12R13, OCONR12R13, CH2NR12R13, NHCOR12, NHCONR12R13, R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, (CH2)3NEt2, (CH2)2NMe2, (CH2)5NH2, (CH2)2OH, n 0-4 ; W es seleccionado de H, alquilo de C?_4, alquenilo de C2-e; donde alquilo de C?_4 o alquenilo de C2-e puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C?_ , OH, O-alquilo de d_4 NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C3.-4, alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C?_4-ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C3.-4; en donde cuando Y es CH2 I2 entonces R12 no es H, alquilo de C?-2.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 25

7. Un compuesto de la fórmula general (III] m o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Xi, X2, X3, X4 son seleccionados de los siguientes: (i) X y X2 son N y X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (ii) X y X4 son N y X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (iii) Xj. y X son N y X y X4 son C independientemente sustituido con Y; (iv) X2 y X4 son N y Xi y X3 son C independientemente sustituido con Y; (v) Xa es N y X2, X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (vi) X3 es N y Xl f X2 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (vii) X4 es N y Xl f X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (viii) X2 es N y Xi, X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; y (ix) Xi, X2 y X3 son N y X4 es C sustituido con Y; Rl es H, alquilo de C?_6, alquilo de C?_6-NR5Rß, alquilo de C?_6-NR5COR6, alquilo de C?_6-NR5S02R6, alquilo de C?-6-C02R5, alquilo de C?-6-CONR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R7 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; R2 es seleccionado alquilo de C1-6-OH, O-alquilo de C2-6-OH, alquilo de C?_6-NR8R9, O-alquilo de C2_6-NR8R9, alquilo de C?_6-NR8COR9, O-alquilo de C2_6-NR8COR9, alquilo de C?_6-hetarilo, O-alquilo de C2_6-hetarilo, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9, NR8COR12; R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_6, alquilo de C?_6-NR11R13, hetarilo, ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R12 es alquilo de C2-4/ alquilo de C?_4-NR11R13, hetarilo, ciclohetalquilo; Rll, R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_4 ; RIO es H, alquilo de Ci_ ; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C?_4, OH, O-alquilo de C?_ , CF3, OCF3; Q es un enlace o alquilo de C?- ; W es seleccionado de H, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-6/ donde alquilo de C?_4 o alquenilo de C2-ß puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C?_4, OH, O-alquilo de C?_4, NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C?- , alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C?_4-ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?-4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?- , CF3, arilo, hetarilo, OCF3, O-alquilo de C?_4, O-alquilo de C2-5-NR18Rl9, O-arilo, O-hetarilo, CO2RI8, CONR18R19, NR18R19, alquilo de C?--NR18R19, NR20-alquilo de CL_4-NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19, NR18S02R19; R18, R19 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4- ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C?_4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR21; R21 es seleccionado de H, alquilo de C?-4; R20 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Y es seleccionado de H, alquilo de C?_4 OH, NR22R23; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4.

8. Un compuesto de conformidad con la fórmula (III) de la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula general (IV) IV o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Xi, X2, X3, X4 son seleccionados de lo siguiente: (i) Xi y X2 son N y X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (ii) Xi y X4 son N y X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (iii) Xi y X3 son N y X2 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (iv) X2 y X4 son N y X y X3 son C independientemente sustituido con Y; (v) Xx es N y X2, X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (vi) X3 es N y Xa, X2 y X son C independientemente sustituido con Y; (vii) X es N y X , X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (viii) X2 es N y Xl f X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; y (ix) Xi, X2 y X3 son N y X es C sustituido con Y; Rl es H, alquilo de Ci-e, alquilo de C?_6~NR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-4, arilo, hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R7 es seleccionado de H, alquilo de C!_4; R2 es seleccionado de alquilo de C?-6-OH, O-alquilo de C2_6-OH, alquilo de C?_6-NR8R9, O-alquilo de C2_6-NR8R9, alquilo de C?_6-NR8COR9, O-alquilo de C¿_6-NR8COR9, alquilo de C?-6-hetarilo, O-alquilo de C2_6-hetarilo, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9, NR8COR12; R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?-4-NRllR13, hetarilo, ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R12 es alquilo de C2- , alquilo de C?-4-NRllR13, hetarilo, ciclohetalquilo; Rll, R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_ , o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C -4; RIO es H, alquilo de C?-4; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C?_4, OH, O-alquilo de C?-4, CF3, 0CF3; Q es CH; W es seleccionado de alquilo de C?_4, alquenilo de C2_ß; donde alquilo de C1-4 o alquenilo de C2-e puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4, OH, O-alquilo de C?-4, NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?-4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, CF3, arilo, hetarilo, OCF3, O-alquilo de C?_4, O-alquilo de C2_5-NR18R19, O-arilo, O-hetarilo, C02R18, CONR18R19, NR18R19, alquilo de C3._4-NR18R19, NR2O-alquilo de C?_-NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19, NR18S02R19; R18, R19 son cada uno independientemente E, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4- cíclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C?--hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR21; R21 es seleccionado de H, alquilo de C?-4; R20 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Y es seleccionado de H, alquilo de C?_4, NR22R23; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4 •

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:

10. Un compuesto de la fórmula general (V) V o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Xi, X2, X3, X4 son seleccionados de los siguientes: (i) Xi y X2 son N y X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (ii) Xi y X4 son N y X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (iii) X2 y X4 son N y Xx y X3 son C independientemente sustituido con Y; (iv) Xi es N y X2 X y X4 son C independientemente sustituido con Y; (v) X3 es N y Xi, X2 y X son C independientemente sustituido con Y; (vi) X4 es N y Xl r X2 y X3 son C independientemente sustituido con Y; (vii) X2 es N y Xx , X3 y X4 son C independientemente sustituido con Y; (viii) Xi, X2 y X3 son N y X4 es C sustituido con Y; Rl es H, alquilo de C?-6, alquilo de C?_6-NR5R6, alquilo de C?_6-NR5COR6, alquilo de C?_6-NR5S02R6, alquilo de C?_6-C02R5, alquilo de C?_6-CONR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-4 arilo, hetarilo, alquilo de C?-4~arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7; R7 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; R2 es seleccionado OH, O-alquilo de C2_6, alquilo de Ci-6-OH, O-alquilo de C2-6-OH, alquilo de C?_6-NR8R9, O-alquilo de C2_S-NR8R9, alquilo de C!_6-NR8COR9, 0-alquilo de C2_6-NR8COR9, alquilo de C?_6-hetarilo, 0-alquilo de C2-5-hetarilo, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9, NR8COR12; R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4-NR11R13, hetarilo, ciclohetalquilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R12 es alquilo de C2-4/ alquilo de C?_4-NR11R13, hetarilo, ciclohetalquilo; Rll, R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_4 ; RIO es H, alquilo de C?_ ; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C?_4, OH, O-alquilo de C?_4, CF3, OCF3; Q es un enlace o alquilo de C?_4; W es seleccionado de H, alquilo de C?_4, alquenilo de C2-6; donde alquilo de C?_4 o alquenilo de C2_6 puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C?_4 OH, O-alquilo de C?_4, NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C?_4-ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR17; R17 es seleccionado de H, alquilo de C?-4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_ , CF3, arilo, hetarilo, 0CF3, O-alquilo de C?_4, O-alquilo de C2-.5-NR18R19, O-arilo, O-hetarilo, CO2RI8, CONR18R19, NR18R19, alquilo de C?-4~NR18R19, NR20-alquilo de C1-4- NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19, NR18S02R19; R18, R1 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C1-4- ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?--arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR21; R21 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; R20 es seleccionado de H, alquilo de C?_ ; Y es seleccionado de H, alquilo de C?_4, OH, NR22R23; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: o un profármaco, sal, hidrato, solvato, forma de cristal o un diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Un compuesto de la fórmula: o un profármaco, sal, hidrato, solvato, forma de cristal o un diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Una composición, caracterizada porque comprende un portador y por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13. 15. Un método de tratamiento de un desorden o estado de enfermedad relacionado con hiperproliferación en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición de conformidad con 14. 16. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el desorden o estado de enfermedad relacionado con hiperproliferacion es tratable mediante la modulación de la polimerización de microtúbulo. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, caracterizado porque el desorden o estado de enfermedad relacionado con hiperproliferación se selecciona del grupo que consiste de Cáncer, enfermedades infecciosas, restenosis vascular o enfermedades inflamatorias . 18. Un método de tratamiento de un desorden o estado de enfermedad relacionado con quinasa de proteína en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición de conformidad con 14. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el desorden o estado de enfermedad relacionado con quinasa de proteína se selecciona del grupo que consiste de Atopia, Hipersensibilidad Mediada por Célula; Enfermedades Reumáticas, otras Enfermedades Autoinmunes y Enfermedades Virales. 20. Un método de tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con inflación e infección en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición de conformidad con la reivindicación 14.