TW593318B - Process for the preparation of guanine - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593318 Α7 Β7 五、發明說明（1) 本發明係關於自2,4-二胺基-5-甲醯胺基-6-羥嘧啶 (DAFHP)開始而製備鳥嘌呤（2-胺基-1,9-二氫嘌呤-6 -嗣）之方法。 作為一種用於翳藥有效化合物合成之重要中間物，尤 其是在抗病毒的活性化合物中> 核酸基鳥嘌呤甚為重要。 鳥嘌呤被用作例如Acyclouir之前驅物，其為依據DE-A -35 44 461適合用於病毒感染之治療者。 4,5-二胺基嘧啶之硫酸鹽與甲醯胺之反應，生成對應 之嘿呤，已見於文獻（Robins等人，J. Am. Chem. Soc. 75(1953)263)。2,4,5-三胺基-6-羥嘧啶之硫酸鹽（TAHP 硫酸鹽）被用於鳥嘌呤之合成。根據DE-A-37 29 471, 鳥嘌呤可Μ獲自加熱TAHP硫酸鹽在甲醯胺中之懸浮液中 ，至達200 °C, Μ蒸餾除去反應所形成之水而成。其缺 點為甲醯胺在高溫作局部分解之性質，並且形成一氧化 碳和氨而造成有色的鳥嘌呤粗產品，導致其純化需高成 本。由於ΤΑΗΡ在自由形態中的不穩定性，須採用其硫酸 鹽形態而造成高鹽負荷，此為其另一缺點。 根據ΕΡ-Α-0 41 5 028,鳥嘌呤係獲自ΤΑΗΡ硫酸鹽與鹼 金鼷甲酸鹽和甲酸之反應。雖然此方法避免採用甲醯胺 所引起之缺點，然而也導致在反應混合物中形成鹸金屬 硫酸鹽，產生在經濟上和環境中無可避免的高鹽負荷而 不利。 在上述基於ΤΑΗΡ硫酸鹽之方法中，2,4-二胺基-5-甲 醯胺基-6-羥嘧啶（下文稱為DAFHP)是以中間物之身份而 -3 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----.—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593318 A7 B7 五、發明說明（2) 於原來位置上反應產生鳥嘌呤。

根據DE-A-41 36 114,鳥嘌呤也可從已分離之DAFHP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 開始，在甲醢胺中加熱，達於至少140°C而獲得。DAFHP對 甲醯胺之比率為1:2至1:3。至高10¾的甲酸可加入到該 反應混合物中。在此所用之DAFHP是得自於例如根據 EP-A-0 267 594之方法，在其中2,4 -二胺基-6-羥-5-亞 硝基嘧啶用觸媒氫化而反應生成T ΑΗΡ硫酸鹽。在氫化之 後，反應混合物被用甲酸處理，如若適合，也加入礦酸 ,Μ便從量的著眼獲得DAFHP 。雖然DE-A-41 36 114所 述之方法為無鹽，然而隨著使用甲醯胺而有上述之缺點 (其如最終產物的分解、和昂貴的純化花費）。根據DE - A - 41 36 114所得之鳥嘌呤，其純度低於98.0UHPLC)。 純化之後，因此發生產率上的損失。 因此本發明之目的為提供一種產業上的方法，用Μ製 備鳥嘌呤而無上述先前技術之缺點，所得鳥嘌呤在時空 關係上有高產率和純度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此項目的是依據本發明方法達成，由2,4-二胺基-5 -甲醯胺基-6-羥嘧啶（DAFHP)開始而製備鳥嘌呤，其包括 在無需甲醯胺而使分離之DAFHP在甲酸中反應，於加水 或不加水而在迴流之狀況下，產生鳥嘌呤。分離之DAFHP 是易於獲得，例如，用在EP-A-02 67 5 94中所述之方法。 MDAFHP為基礎計，在此所使用的水量較佳用最高為 2當量之水，特佳為0.5至1.5當量。使用多於2當量之 水將造成所得鳥嘌呤在純化中增加花費而不合宜。反應 一 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593318 Α7 Β7 五、發明說明（3) 進行於正常壓力和使含水甲酸沸騰於迴流下之溫度。 令人驚奇而非能預見者，根據本發明之方法已顯示得 Μ利用高容積莫耳濃度之DAFHP ,無疑非常有利。在不 加水之具體例中，重量莫耳濃度（基於DAFHP)最高為 2.5 ,較佳為1.80至2.25。反應時間為12至24小時，較 佳為15至18小時。更長的反應時間原則上為可行，但不 會有明顯的改善；甚至與根據本發明高時空產率之目的 背道而馳。較佳的反應時間則因有未反應之DAFHP而明 顯損失產率。然而，已經發琨令人驚奇者，在較佳具體 例中，加水不但可Μ再次明顯的增大DAFHP的容積莫耳 濃度，而且更能明顯減少反應時間。此時重量莫耳濃度 最高達5.0 ,較佳為3.2至4.2。反應時間為9至15小時 ,較佳為10至12小時。比用EP-A-041 5028 (0, 9重量莫耳 濃度之TAHP硫酸鹽為基礎）高出達於四倍Μ上的時空產 率〇 在依據本發明之方法中，反應之後甲酸和水Κ蒸餾而 完全被除去，較佳是用減壓蒸餾。如此回收之含水甲酸 極純而可Κ用於其他程序。尤其，回收的含水甲酸可被 用於起始物質①AFHP的製備，成為本發明之另一優點。 所得鳥嘌呤可在已知情況中被純化。例如，粗生成物 可被溶解於鹼金靥氫氧化物水溶液中並用活性碳處理。 然後鳥嘌呤依習慣Μ沉澱法分離，較佳根據DE-A-37 23 874 ,用水解沉澱法。根據本發明方法提供極佳產率之 鳥嘌呤，例如，依理論之9 8 S；之粗生成物。於純化之後 一 5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593318 A7 B7 五、發明說明（4) ，鳥嘌呤可MM通常為理論之92¾之良好產率而獲得最 終產品。在此方法中所得純鳥嘌呤具有高於9 9 . 5 ：«之純 度（HPLC)。 根據本發明方法所製之鳥嘌呤，於合成藥理學的活性 化合物時，可被用作中間物。 Μ下各實施例意在更詳细說明本發明，並非K此等實 施例作為對本發明之限制。 實施例1 Κ67.6克（0·4莫耳）之DAFHP逐份攪拌加入於222.2 克甲酸（98-100¾強度）中（MDAFHP為基礎之重量莫耳濃 度為1.8)。加熱此混合物至沸，然後將此可輕易搅拌之 懸浮液保持在迴流之下歷1 8小時。然後用水力噴射真空 蒸餾幾近完全除去甲酸和水。所得粗之鳥嘌呤於習知方式 在鹼金鼷氫氧化物水溶液中溶解，用活性碳（15重量》：) 處理，繼而K水解沈澱，予Μ提純。從10克粗生成物 (等份）開始，經過單用此項提純程序，可得9.61克（理 論上為95.9¾)具99.8¾純度（HPLC)之鳥嘌呤。 實施例2 在搅拌中先用7.2克（0.4莫耳）之水，然後用67.6克 (0.4莫耳之DAFHP加至111.1克甲酸（98 - 1 00¾強度）之 中（該重量莫耳濃度於DAFHP計為3.4 )。加熱此混合物 至沸，然後保持此可輕易攪拌之懸浮液在迴流之下歷經 12小時。再在水力噴射真空中蒸餾近乎完全而除去甲酸 與水。提純工作與實施例1相同而進行。於是可得91.8% 一 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----.— ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593318 A7 _B7_ 五、發明說明（5 ) 理論產率而純度（HPLC)為99.9¾之鳥嘌呤。 比較例（根據EP-A-0415028) 在此比較例反應混合物中TAHP硫酸鹽之濃度之高為在 EP - A-041 5028 中之二倍。 含111.1克甲酸（98 - 1 00%強度），47.8克（0.2莫耳） TAHP硫酸鹽和28,6克（0.42莫耳）之甲酸納等之混合物被 加熱至沸。達到迴流溫度之後，反應混合物變成不穩定 。其可搅抨性歷經數小時而逐漸改善。在大約5小時之 後始成為可攪拌之懸浮液。反應混合物被保持於迴流之 下共經18小時。經過在水力噴射真空中K蒸餾除去水和 甲酸之後，所得粗生成物，根據HPLC,除84.2¾鳥嘌呤 之外，尚含14.3!1!未反應之中間物0&?評。 ------—訂---------線 41^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 593318

   六、申請專利範圍 第8 8 1 1 4 6 9 9號「鳥嘌呤之製法」專利案 (92年1月15日修正） 六申請專利範圍： 1 . 一種製備鳥嘌呤之方法，從2，4 -二胺基-5 -甲醯胺 基-6-羥嘧啶（DAFHP)開始’包括在無甲醯胺而於 甲酸中，使經分離之DAFHP在迴流狀況下，加水 使反應生成鳥嘌呤； 其中，以DAFHP爲基礎，所使用的水量係爲〇 . 5 至1 . 5當量之水，且加水9至1 5小時； 其中之反應係於正常壓力和使含水甲酸在迴流 中沸騰之溫度下進行；以及 其反應混合物中DAFHP之重量莫耳濃度爲5.0。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中，以DAFHP爲 基礎，所使用的水量爲0 . 5至1 . 5當量之水。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中反應時間 在加水之情形中爲1 0至1 2小時。 4 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中在加水情形 下反應混合物中DAFHP之重量莫耳濃度爲3 . 2至 4.2° 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中在反應後， 全部甲酸和水在減壓下以蒸餾法除去，如此用活 性碳在鹼金屬水溶液中之已知方式純化，所得鳥 嘌呤繼續予以沈澱，以水解沈澱分離之。

   593318 六、申請專利範圍 6 · —種製備鳥嘌呤之方法，從2，4 -二胺基-5 -甲醯胺 基-6-羥嘧啶（DAFHP)開始，包括在無甲醯胺而於 甲酸中，使經分離之DAFHP在迴流狀況下，以不 加水使反應生成鳥嘌呤； 其中在不加水之情形下之·反應時間爲1 2至24 小時； 其中在不加水情形中反應混合物中DAFHP之重 量莫耳濃度最高爲2.5。 7 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中在不加水之 情形中之反應時間爲1 5至1 8小時。 8 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中之反應進行 於正常壓力和使含水甲酸在迴流中沸騰之溫度。 9 ·如申δΒ專利車E圍第6項之方法，其中在不加水情 形下反應混合物中DAFHP之重量莫耳濃度爲180 至 2 · 25。 1 〇 .如申請專利範圍第6項之方法，其中在反應後， 全部甲酸和水在減壓下以蒸餾法除去，如此用活 性碳在驗金屬水溶液中之已知方式純化，所得鳥 嘌呤繼續予以沈澱，以水解沈澱分離之。 1 1 ·如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之方法， 其中所製侍之鳥嘌D令係做爲一種合成藥理學的活 性化合物之中間物使用。