TW593284B

TW593284B - Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4

Info

Publication number: TW593284B
Application number: TW089100997A
Authority: TW
Inventors: Francine S Grant; Michael A Pleiss; Eugene D Thorsett; Andrei W Konradi
Original assignee: Elan Pharm Inc
Priority date: 1999-01-22
Filing date: 2000-01-21
Publication date: 2004-06-21
Also published as: AR035476A1; WO2000043371A3; US7452912B2; US6545003B1; JP2002535316A; IL143928A; HK1043794A1; NZ512565A; WO2000043371A2; EP1147091A2; CA2359112A1; IL143928A0; US20040029873A1; CN1336921A; AU769741B2; AU2513500A

Description

593284 A7 B7 五、發明說明（）發明背景本發明係有關抑制白血球附著，及特別地VL A - 4中介之白血球附著之化合物。以下之出版物、專利及專利申請案以上標數字引用於本説明書中：

Hemler和Takada，歐洲專利中請案公佈號 3 30,506，1989年8月30日公佈 2 Elices 等，細胞，纽：57T-584 (1990) 3 Springer，自然，346 ： 425-434 (1990) 4 Osborn，細胞，: 3 - 6( 1990) ) Vedder 等，手術，： 509 (1989) 6 Pretolani 等，J. Exp. Med，1M : 795 (1994) 7 Abraham 等，J. Clin· Invest., £1 : 776 (1994) 8

Mulligan等，免疫學會刊，逝：2407 (1993) 9 Cybulsky 等，科學，211: 788 (1991) 10 Li 等，Arterioscler. Thromb.，U : 197 (1993) 1 1 Sasseville 等，Am· J. Path., 144 ： 27 (1994) 12 Yang 等，Proc. Nat. Acad. Sci.(美國），姐：10494 (1993) 13 Burkly 等，糖尿病，虹，529 (1994) 14 Baron 等 ^ J. Clin. Invest., 93 ： 1770 (1994) 1 > Hamann 等，免疫學會子j，1J2 ： 3238 (1994) -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ίι — h--------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 ---2 ：五、發明說明（） · 16 Yednock 等，自然，: 63 (1992) 17 Baron 等，J· Exp· Med.，177 : 57 (1993) 18 Van Dinther-Janssen 等，免疫學會刊，147 : 4207 (1991) 19 Van Dinther-Janssen 等，Annals. Rheumatic Dis·， 52 ： 672 (1993) 20 Elices 等，J. Clin. Invest·，: 405 (1994) 21 Postigo 等，J. Clin· Invest·, 89. ： 1445 (1991) 22 Paul 等，Transpl. Proceed·，21 : 813 (1993) 23 Okarhara 等，Can· Res·，: 3233 (1994) 24 Paavonen 等，Int. J. Can.，ϋ : 298 (1994) 2) Schadendorf等，J· Path·，170 : 429 (1993) 26 Bao 等，Diff·，ϋ : 239 (1993) 27 Lauri等，英國癌症會刊，丛：862 (1993) 28 · Kawaguchi等，日本癌症研究會刊，: 1304 (1992) 29 Kogan等，美國專利號5,5 10,332，1996年4月23曰公佈經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線： 3 G·國際專利申請案公佈號WO 96/01644 所有以上之出版物、專利及專利申請案在此以其全體以提及方式併入與各個別出版物、專利或專利申請案經特定與個別指示以其全體以提及方式併·入係相同的。進步現況 VLA-4(亦稱爲〜仏整合素及CD49d/CD29)，先由 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593284 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ ^mler和Takadal鑑定爲細胞表面受體卢i整合素族之成員，其各包括2個次單π，〇鏈和卢鏈。VLA _ 4含從4鏈及 /?1鏈。有著至少9個々丨整合素，全部享有相同卢丨鏈及各具不同β鏈。此些9個受體全部結合不同細胞基質分子之不同補體，如纖維結合素、板素和膠原。¥[八_4例如盥纖維結合素結合。VLA_4亦結合由内皮和其他細胞表現之非基質分子。此些非基質分子包括VCAM“，其在培養物中在細胞素活化人臍靜脈内皮細胞上表現。vla_42不同表位負責纖維結合素和V C A Μ. 1結合活性及各活性經顯示獨立地受抑制2。 ·. VLA-4和其他細胞表面受體中介之細胞内附著與多數炎性反應有關。在受傷或其他炎性刺激物之部位上，活化寫管内皮細胞表現附著至白血球之分子。白血球附著至内皮細胞之機制部分包含白血球上細胞表面受體識別與結合至内皮細胞上之相對應細胞表面分子。一旦結合，白血球遷移過血管壁而進人受傷部&，及釋出化學介體以搏鬥感染。爲回顧免疫系統之附著受體，見例如Springer3和 Osborn4 。炎性腦疾病，如實驗性自免疫腦脊髓炎（eae)、多發性硬化（M S )及腦膜炎，爲中樞神經系、統障礙之實例，其中内皮/白血球附著機制造成對其他健康腦組織之破壞。大數目之白血球在具此些炎性疾病之個體中遷移過血腦阻隔 (ΒΒΒΡ白血球釋出導致過度組織傷害之毒性介體，造成損傷之神經傳導與麻痒。 ‘------------«衣 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線I -6 4593284 A7 五、發明說明（在其他备Ί*系統中’组織傷害亦經附著機制發生白血球之遷移或活化。例如，經顯示最初之損傷，接著心 ..·且織之心肌缺血可進-步併發白血球進人受損㈣，致進-^傷害（Vedder等V附著機制中介之其他炎性病狀包括’猎實例’氣喘6-8、阿兹海默氏症、動脈硬化Μ。、 U、糖尿病A、包括急性青年開始糖尿病）、腸火疾病穴包括潰瘍性結腸炎和克隆氏症）、多發性硬化丨“ 丨7、類風澄性關節炎1"、组織移植22、腫瘤轉移23·28、腦膜炎、腦炎、中風和其他腦重傷、腎炎、視網膜炎、異位皮膚炎、乾癖、心肌缺血及急&白血球中介之肺傷害/，、如成人呼吸困苦徵候群中發生者。訂鑒於以上，測足含VLA _ 4之生物樣品中VLA _ 4量之分析法應有用於，例如診斷VLA_4*介病狀。此外，儘管此些在瞭解白血球附著上之進步，技藝最近僅陳述使用附著抑制劑以治療炎性腦疾病及其他炎性病狀29,3。。本發明陳述此些及其他需求。線發明簡要本發明提供與VLA - 4結合之化合物。如此化合物可用以例如’分析樣品中及醫藥組合物中Vl a - 4之存在，以.抑制 VLA - 4中介之細胞附著，例如vcam -丨與VLA - 4結合。本發明之化合物有以I C 5 〇表示，約1 5微莫耳濃度或更少之 VL A - 4結合親和力（如使用以下實施例a中所述之程序測定）’其化合物係由以下式Z a和丨b界定： -7 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽x 297公复） A7

X la and

X 中式1a中’ R和及2與其分別結合之碳原子和W-起〜2形成融合環雜芳基或融合環雜環基，視情況含選^ 群由乳、氮和硫組成之1至3個附加雜原子；式lb中’ R和R2與其分別結蚤之碳原子和w，一起結合，形成融合環料基，視情況含選自—群由氧、氮和確組成之1至3個附加雜原子；及進步，其中式Ia或lb之該融合環雜芳基或融合環雜環基在能取代之任何環原子上以選自一群由以下組成之工_ 3個取代基視情況取代：烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、醯基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、胺基、曱脒基、烷基甲脒基、硫申脒基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、_素、每基、确基、竣基、竣基燒基、&基取代之基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、叛基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取玳之雜芳基、羧基雜環、

I 羧基取代之雜環、環烷基、取代環跪基、狐基、胍基减、硫醇、硫烷基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫環 ^纸張尺度_巾關家鮮（CNS)A4規格（210 x 297公髮） --------訂.--------線· ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 593284 A7 B7 6 五、發明說明（） _ 燒基、取代硫環烷基、硫雜芳基、取代硫雜务基、硫雜環、取代硫雜環、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、·08(0)2-烷基、-〇S(0)2-取代烷基、-0S(0)2-芳基、 -os(o)2-取代芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-取代雜芳基、-os(o)2-雜環、-os(o)2-取代雜環、-oso2-nrr，其中各R獨立爲氫或烷基、-NRS(0)2-烷基、-NRS(〇)2-取代烷基、-nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2-取代芳基、_nrs(0)2-雜芳基、-NRS(0)2-取代雜芳基、-Nrs(0)2-雜環、-NRS(〇)2-取代雜環、-nrs(o)2-nr-烷基、-nrs(o)2-nr_取代燒基、-NRS(0)2-NR-芳基、-NRS(0)2-NR-取代芳基、 -NRS(0)2-NR-雜芳基、-NRS(0)2-NR-取代雜芳基、 -NRS(0)2-NR -雜環、_NRS(0)2-NR -取代雜環，其中R爲氫或烷基、-叫5(0)2-11，]2和-1^[5(0)2411，]2，其中各11，獨立選自一群由以下組成：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環、單和二炉基胺基、單和二（取代烷基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜芳美胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基、不對稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：烷基、取代燒基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜-芳基、雜環和取代雜環y 及取代燒基，具由傳統封阻基如BGe、Cbz、曱醯基及類似基封阻之胺基，或烷基/取代烷基，以·S02_烷基、_ ----^---------«衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 « -9-

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）取代燒基、-S〇2_晞基、-S02-取代綿基、-S02-環燒基、 -S02-取代環烷基、-S02_芳基、-S02-取代芳基、_s〇2-雜芳基、-S〇2_取代雜芳基、-S〇2-雜環、- S〇2_取代雜環及 • SO2NRR取代’其中R爲氫或燒基； R3係選自一群由以下組成： (a)-(CH2)x-Ar-R33，其中 R35 係選自一群由-〇-Ζ-NR36R36’和-0-Z-R37組成，其中R36和RW獨立選自一群由氫、烷基、取代烷基、環烷基、取代環烷基、雜環、取代雜環組成’及其中R 3 6和R 3 6經連結以形成雜環或取代雜環’ R3 7係選自一群由雜環和來代雜環組成，及Z係選自一群由- C(0) -和-S〇2-組成，

Ar爲芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基， X爲自1至4之整數；及 (tOAr^Ai^-C^o 烷基、Ai^-ArlCno 烯基及八^· A^-C^ 〇炔基，其中Ar 1和Ar2獨立爲芳基或雜芳基，其各視情況以獨立選自以之1至4個取代基取代；烷基、締基和块基視情況以獨立選自R a之1至4個取代基取代： r3係選自一群由以下組成··氫、C丨· 1 〇烷基、C 2 ·丨〇烯基、C 2 · ! 〇炔基、芳基、芳基C i i Q烷基、雜芳基及雜芳基 C 1 · 1 G垸基，其中燒基、烯基和炔基視情況以選自R a之1至 4個取代基取代，及芳基和雜芳基視情況以獨立選自Rbii 至4個取代基取代； ~ Q 係選自一群由-0 -、- S -、· s ( Ο ) -、- S (〇）2 和· NR4 -組成； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n ^ββ i-i βϋ ϋ n ϋ ·ϋ ϋ n ·ϋ iHi ϋ n ·ϋ 一δ、I I I n ϋ n (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 線‘ 593284 A7

R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4係選自-群由以下組成：氫、烷基、取代烷基、埽基、取代烯基、魏基、取代環垸基、料基、取代環缔基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環及取代雜環，或視情況R4和R 1或R4和R2與其結合之原子一起連結，形成雜芳基、取代雜芳基、雜環或取代雜環基； W係選自一群由氮和碳組成；及 W，係選自一群由氮、碳、氧、硫、s(〇)和s(〇)2組成； X係選自一群由以下組成：羥基、烷氧基、取代烷氧基、烯氧基、取代烯氧基、環烷氧基、取代環烷氧基、環烯氧基、取代環烯氧基、芳氧墓·、取代芳氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基及_ N R ” R，， ’其中各R 1 1獨立選自一群由以下組成：氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環及取代雜環：係選自一群由以下組成：Cy、-〇Rd、-N02、鹵素、 -S(0)mRd、-SRd、-S(0)2〇Rd、-S(0)mNRdRe、…NRdRe 、-0(CRfRg)nNRdRe、-C(0)Rd、-C02Rd、_c〇2(CRfRg)n CONRdRe、-〇C(0)Rd、-CN、-C(〇)NRdRe、-NRdC(0)Re 、-0C(0)NRdRe、-NRdC(0)0Re、-NRdC(〇)NRdRe、· -CRd(N-ORe)、CF3及-〇CF3 ;其中Cy視情況以獨立選之1至4個取代基取代；

Rb係選自一群由Ra、C丨·丨〇虎基、c 2 - 1 〇烯基、C 2 · 1 〇块基、芳基C丨·丨〇烷基、雜芳基C丨-1 〇烷基組成，其中烷基、烯基、芳基、雜芳基視情況以一群獨立選自Re取代： 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 訂---------線鱗· 593284

五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π "RC係選自一群由鹵素、胺基、羧基、（：卜4烷基、Cl_4菸氧基d、方基、芳基Ci·4烷基、羥基、cf3及芳氧基組成； R和Re係獨立選自氧、C11G烷基、烯基、C2」0 炔基、Cy及Cy-C1-1〇烷基，其中烷基，晞基，块基和cy 視丨目況以獨互選自R。之i至4個取代基取代；或…和^^與二連〜之原子一起，形成5至7員之雜環，含獨立選自氧、硫和氮之0 - 2個附加雜原子； R和^係獨立選自氫、CH〇垸基、Cy和Cy-Cuo垸基，或R和Rg與其連結之碳一起，形成5至7員之環，含獨互選自氧、硫和氮之0 - 2個雜原子·.；

Cy爲環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； m爲自1至2之整數； η爲1至1 〇之整數；及其在醫藥上可接受之鹽。本發明之較佳化合物係由以下式ΙΗ<

其中R 、R 3、Q和X係如上界定、 5衣A形成雜芳基、取代雜芳基、雜環或取代雜環；環B形成芳基、取代芳基、雜芳基 '取代雜芳基、環烷 -12· 本纸張尺度適iri國家標準（CNS)A4規格(210^TiiT^---一 ----衣--------訂---------線. 广請先閲面之注意事項再填寫本頁) 10593284 五、發明說明（基、取代疼垸基、環晞基、取代環晞基、雜環或取代雜環；及其在醫藥上可接受之鹽。本發明之更佳化合物係由以下式IIIa

其中R3、R3’和X係如上界定； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y爲氧、硯、-S(0)-、-S(0)2-、>NR5 或N-S(0)2R6 : R4係選自一群由氫和燒基組成； R3係選自一群由以下組成：氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環烷基、取代環烷基、雜環、取代雜環、雜芳基及取代雜芳基； R6係選自一群由以下組成：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、雜環、取代雜環、雜芳基及取代雜芳基： . R7和R8係獨立選自一群由以下組成：氫、烷基、取代烷基、燒氧基、取代烷氧基、醯基、醯基胺基、硫黢基胺基、醯氧基、胺基、甲脒基、烷**基甲脒基、硫甲脒基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取-13- 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A1 格（210 x 297公爱） . •線‘ 593284 A7 B7 11 五、發明說明（） — 代芳氧基芳基、氰基、自素、羥基、硝基、羧基、羧基燒基、羧基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、環烷基、取代環燒基、胍基、胍基颯、硫醇、硫烷基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫環烷基、取代硫環烷基、硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫雜環、取代硫雜環、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、-os(o)2-烷基、-os(o)2-取代烷基、 •〇s(o)2-芳基、-os(o)2-取代芳基、-os(o)2-雜芳基、 -os(o)2-取代雜芳基、-os(o)2-雜環、-os(o)2-取代雜環、-0S02-NRR，其中各R獨立爲氫或烷基、-nrs(o)2-烷基、-nrs(o)2-取代烷基、-nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2-取代芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-取代雜芳基、 -nrs(o)2·雜環、-nrs(o)2-取代雜環、-nrs(o)2-nr-燒基、-nrs(o)2-nr-取代烷基、-nrs(o)2-nr-芳基、 -nrs(o)2-nr-取代芳基、-nrs(o)2-nr-雜芳基、 -nrs(o)2-nr-取代雜芳基、-nrs(o)2-nr-雜環、 -NRS(0)2_NR-取代雜環，其中R爲氫或烷基、-N[S(〇）2-R1；^及-NtSCOh-NR1；^，其中各R1獨立選自一群由以下组成：烷基、取代烷基、芳基、~取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環、單和二烷基胺基、單和二（取代烷基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ t— I I» I I I I I I ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· I I I 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 B7

593284 五、發明說明（）二雜芳基胺基、單和二取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基、不對稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：垸基、取代燒基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及取代烷基，具由傳統封阻基如Boc、Cbz、甲醯基及類似基封阻之胺基，或烷基/取代烷基，-S02-烷基、-SOy取代烷基、-S〇2··烯基、 -S02-取代烯基、-S02-環烷基、-S02-.取代環烷基、_S02-芳基、-S02-取代芳基、。(^-雜芳基、-S02-取代雜芳基、-S02 -雜環、-S02 -取代雜環及-s〇2NRR取代，其中R 爲氫或烷基； … w ”係選自一群包括氮和碳（即c Η )組成；及其在醫藥上可接受之鹽。本發明之特別佳化合物係由以下式111 b代表：

其中R4’、R7、R8、W”、又和*^係如上界定：r9係選自一群由-O-Z-NRHR11’和_〇_Z_R12組成，其中r11和RU. 獨立選自一群由以下組成：氮、fe基、取代燒基、環燒 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 593284 A7 '------------B7 五、發明說明（13 ) · I---^---------^^衣 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ^、取代㈣基、料基、取代料基、雜環、取衣及其中R # R 1 1經連結，形成雜環或取代雜環，汉" 係選自一群由雜環和取代雜環組成，及z係選自一群由 -和 β〇2_ 組成； χ爲自1至4之整數；及其在醫藥上可接受之鹽。 . 本發明之其他較佳化合物包括該等具式111(^者：

其中R3、R3’、R4’、R7、R8和X係如在此界定：及線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 係選自·一群由以下組成：鼠、燒基、取代坑基、燒氧基、取代烷氧基、醯基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、胺基、甲脒基、烷基曱脒基、硫甲脒基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、芳基.、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、自素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基' 羧基雜環、羧基取代之雜環、環烷基、取代環烷基、狐 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 14 _ 五、發明說明（） _ 基、胍基颯、硫醇、硫烷基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫環烷基、取代硫環烷基、硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫雜環、取代硫雜環、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、-0S(0)2-烷基、-0S(0)2-取代烷基、 -0S(0)2-芳基、-0S(0)2-取代芳基、-os(o)2-雜芳基、 -os(o)2-取代雜芳基、-os(o)2-雜環、-os(o)2-取代雜環、-0S02-NRR，其中各R獨立爲氫或烷基、-nrs(o)2-烷基、-NRS(0)2-取代烷基、-NRS(0)2-芳基、-NRS(〇)2-取代芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-取代雜芳基、 -nrs(o)2-雜環、-nrs(o)2-取代雜環、-nrs(o)2-nr-烷基、-nrs(o)2-nr-取代烷基、-nrs(o)2-nr-芳基、 -NRS(0)2-NR-取代芳基、-NRS(0)2-NR-雜芳基、 -NRS(0)2-NR-取代雜芳基、-NRS(0)2-NR-雜環、 -NRS(0)2-NR-取代雜環，其中R爲氫或烷基、·N[S(〇）2-1^]2及- NfSCOh-NR1]:，其中各R1獨立選自一群由以下組成：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環、單和二烷基胺基、單和二（取代烷基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基、不對~稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及取代烷基，具由傳 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） ---------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 A7 B7 15 五、發明說明（統封阻基如Boc、Cbz、甲酿基及類似基封阻之胺基，或垸基/取代燒基，-S02-烷基、-S02-取代燒基、-S〇2·烯基、 -S02·取代晞基、-S02-環烷基、-S〇2-取代環烷基、-S02-芳基、· S〇2 -取代芳基、_ S〇2 -雜芳基、-so2 -取代雜芳基、-S02 _雜環、-S02 -取代雜環及· S02NRR取代，其中R 爲氫或烷基； · . 及其在醫藥上可接受之鹽。本發明之再其他較佳化合物係由以下式IVa和iVb代表：

IVa

IVb (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，式IVa中，…和尺2與其分別結合之碳原子和w j連結，形成融合雜環基或融合環雜環基，視情況含選一群由氧、氮和硫组成之出個附加雜原子；式1 Vb中，R和r2與其分別結合之碳原子和W. -起 ^形成融合環雜環基，視情況含選自—群由氧、氮和組成之1至3個附加雜原子；環；Ϊ:二其中式1h和1Μ該融合環雜芳基或融基視“在能取代之任何環原子上下組成…個取代基取代：燒基、嫩基、燒氧基結石足合由以

訂---------線I 本紙張尺 -18- 593284 A7 B7 16 五、發明說明（）取代烷氧基、醯基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、胺基、甲脒基、烷基曱脒基、硫甲脒基、胺基醯基、胺基羧基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、卣素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、環烷基、取代環烷基、胍基、胍基颯、硫醇、硫烷基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫環烷基、取代硫環烷基，硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫雜環、取代硫雜環、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、-os(o)2-烷基、-os(o)2·取代烷基、-os(o)2-芳基、-os(o)2-取代芳基、-os(〇)2-雜芳基、-os(o)2-取代雜芳基、-os(o)2·雜環、-os(o)2-取代雜環、-oso2-NRR，其中各R係獨立爲氫或烷基、-NRS(〇)2-烷基、 -nrs(o)2-取代烷基、-nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2-取代芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(〇)2-取代雜芳基、-nrs(〇)2-雜環、-nrs(o)2-取代雜環、-nrs(o)2-nr-烷基、 -nrs(o)2-nr-取代烷基、-nrs(〇)2-nr-芳基、-nrs(〇)2-NR-取代芳基、-NRS(〇)2-NR-雜芳基、-NRS(0)2-NR-取代雜芳基、-NRS(0)2-NR-雜環、-NRS(〇)2-NR-取代雜環，其中R爲氫或烷基、-N[S(0)2-R1]2和-N[S(0)2- -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :—\--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 17 五、發明說明（） · N R 1 ] 2，其中各r 1係選自一群由以下組成：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環、單和二烷基胺基、單和二（取代烷基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和一取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基、不對稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及取代烷基，具由傳統封阻基如Boc、 Cbz、甲醯基及類似基封阻之胺基，或烷基/取代烷基，以 •S02-烷基、-S〇2-取代烷基、烯基、-S〇2-取代烯基、-S02-環烷基、-s〇2-取代環烷基、_s〇2-芳基、-S〇2-取代芳基、_S02-雜芳基、-S02·取代雜芳基、-S02-雜環、-S〇2«•取代雜環及_S〇2NRR取代，其中R爲氫或烷基； R13係選自一群由氫、Cl_1〇烷基、Cy和Cy-Cuo烷基組成，其中烷基視情況以獨立選自Ra之i至4個取代基取代；及Cy視情況以獨立選自以之1至4個取代基取代： R係選自一群由以下組成： (a)-(CH2)x-Ar-R35，其中 R35 係選自一群由-0-Z-NR R3 6和-Q · Z _ R 3 7組成，其中R 3 6和R 3 6 ’係獨立選自一群由氫、烷基、取代烷基、環烷基、取代環烷基、雜環、取代雜環組成，及其中r3 6和R36’經連結，形成雜環或取代雜環，R3 7係選自一群由雜環和取代雜環組成，及z係遠自一群由-C(O)-和-S02-組成，

Ar爲芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基， -20- 不成艾過用中國國家標準(CNS)A4ii7iFx 公爱y V i ϋ— ϋ i^i m in ml I n · n —ϋ ϋ ϋ ϋ 1^1 ϋ> ον I I n ϋ ϋ I I ^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 3 9 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 _— 一 18 五、發明說明（） ' X爲自1至4之整數；及 (lOAr^Ai^-Ci-io 烷基、Ari-Ai^-Cn。烯基及八!·1-八1*2-(：2-1()炔基，其中八1*1和八1*2係獨立爲芳基或雜芳基，其視情況以獨立選自R b之1至4個取代基取代；坑基、歸基和块基視情況以獨立選自R a之1至4個取代基取代； R _係選自一群由鼠、Ci-i〇：fe基、C2-10婦基、C2-10決基、芳基、芳基C i - 1 0燒基、雜芳基及雜芳基C i _ 1 0燒基祖成，其中烷基、烯基和炔基視情況以選自Ra之1至4個取代基取代，及芳基和雜芳基視情況以獨立選自Rb之1至4個取代基取代； ~

Ra係選自一群由以下組成：Cy、-ORd、-N02、鹵素、 -S(0)mRd、-SRd、-S(0)20Rd、-S(0)mNRdRe、-NRdRe 、-0(CRfRg)nNRdRe、-C(0)Rd、-C02Rd、-C02(CRfR”n CONRdRe、-〇C(0)Rd、-CN、-C(0)NRdRe、-NRdC(0)Re 、-0C(0)NRdRe、-NRdC(0)0Re、_NRdC(〇)NRdRe、 -CRd(N-ORe)、CF3及-OCF3 ;其中Cy視情況以獨立選Rc 之1至4個取代基取代； R係選自一群由R a、c 1 _ 1 〇基、C 2 - 1 〇綿基、C 2 · i 〇块基、芳基C i · i 〇烷基、雜芳基c i i 〇烷基組成，其中烷基、烯基、芳基、雜芳基視情況以獨立選自Re之一群取代：

Re係選自一群由鹵素、胺基、羧基、Ci-4烷基、氧基、芳基、芳基Ci-4烷基、羥基、CF3及芳氧基組成：

Rd和Re係獨立選自氧、C i ·丨〇烷基、C 2 · i 〇烯基、c 2 _ i。炔基、C y及C y · C ! -! 〇烷基，其中烷基，烯基，炔基和c y -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） n —9^ϋ ϋ —.1 I I ϋ n · ϋ in «ϋ nai ϋ n i^i 一 · ·ϋ ϋ ·ϋ ϋ I —ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 A7 一· B7_ 19 ---------- 五、發明說明（）視情況以獨立選自R。之個取代基取代；或…和…與其連結之原子一起形成5至7員之雜環，含獨立選自氧、硫和氮之0 - 2個附加雜原子； 4 R^Rg係獨立選自氫、Ci i()烷基、Cy*Cy_Ci i〇垸基；或Rf*Rg與其連結之碳一起形成5至7員之環，含獨2 選自氧、硫和氮之0 _ 2個雜原子；

Rh係選自一群由氫、Cl i〇烷基、C2 i〇埽基、q，炔基、氰基、芳基、芳基Cl_1G烷基、雜芳基、雜芳基(：1^ 烷基或-SC^R1組成；其中烷基、烯基和炔基視情況以獨2 選自Ra之1至4個取代基取代；及-芳基和雜芳基各視情況以獨立選自Rb之1至4個取代基取代； R1係選自一群由C^o烷基、C2-1〇烯基、C2 i〇炔基及芳基組成；其中烷基、烯基、炔基和芳基各視情況以獨立選自Re之1至4個取代基取代；

Cy爲環烷基、雜環基、芳基或雜芳基： m爲自1至2之整數； η爲1至1 〇之整數； W係選自一群由碳和氮組成； w ’係選自一群由碳、氮、氧、硫、s (〇）及s ( 〇 ) 2組成： X’係選自一群由-C(0)0Rd、-P(0)(0Rd)(0Re)、 -P(〇)(Rd)(ORe)、-S(0)m0Rd、-C(〇）NRdRh 及 5-四唑基；及其在醫藥上可接受之鹽。 … 本發明之其他較佳化合物係由式V a代表： -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T -ϋ I Βϋ mMmt n ^^1 n-a n ϋ ·ϋ 11 ·ϋ n —κι I 兮口經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 20 五、發明說明（ R14 R15

其中 W”、Y、R7、R8、R13、R1·4、R15 及 X，係如上界定；及其在醫藥上可接受之鹽。其他較佳之化合物係該等式Vb著： --I—%--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R 7、R 8、R 1 0、R 1 3、R 1 4、R 1 5及X，係如在此界定； … 及其在醫藥上可接受之鹽。在其他較佳之化合物包括該等由式VI a和V I b代表者： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593284 A7 B7 ^ _____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明 21 R2\ wR1 R24 R25 V R23 Via and R2、 W， WanX, R1 N A R23 VIb 其中，式Via中，R1和R2與其分別結合之碳原子和w-起連結’形成融合環雜芳基或融合環雜環基，視情況含選自一群由氧、氮和硫組成之1至3彳固附加雜原子；式V I b中，R 1和R 2與其分別結合之碳原子和w，一起連結’形成融合環雜環基，視情況含選自一群由氧、氮和硫組成之1至3個附加雜原子；及進一步，其中式Via或VIb之該融合環雜芳基或融合環雜環基視情況在能取代之任何環原子上，以選自一群由以下組成之1 - 3個取代基取代：烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、醯基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、胺基、甲脒基、烷基甲脒基、硫甲脒基、胺基醯基、月女基談基版基、胺基硫藏基胺基、胺基談氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基 ^'基、氰基、_素、技基、硝基、複基、複基燒基、叛基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、環烷基、取代環烷基、胍 -24 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------' 2 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 22 五、發明說明（）基、胍基颯、硫醇、硫烷基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫環烷基、取代硫環烷基、硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫雜環、取代硫雜環、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、-os(o)2-烷基、-os(o)2-取代烷基、-os(o)2-芳基、-os(o)2-取代芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-取代雜芳基、-os(o)2-雜環、-os(o)2-取代雜環、-oso2-NRR，其中各R係獨立爲氫或烷基、-NRS(〇)2-烷基、 -NRS(0)2-取代烷基、-NRS(O)〆芳基、-NRS(0)2-取代芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-取代雜芳基、-nrs(o)2-雜環、·νι^(ο)2-取代雜環、-nrs(o)2-nr-烷基、 NRS(0)2-NR-取代烷基、-NRS(〇）2-NR-芳基、-nrs(o)2-nr-取代芳基、-nrs(o)2-nr-雜芳基、-nrs(o)2-nr-取代雜芳基、-nrs(o)2-nr-雜環、-NRS(0)2-NR-取代雜環，其中R爲氫或烷基、-N[S(〇）2-R 1 ] 2和-N [ S ( 0 ) 2 - N R 1 ] 2，其中各R 1係獨立選自一群由以下組成：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環、單和二烷基胺基、單和二（取代烷基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基、不對~稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及取代烷基，具由傳 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)/V1規格（210x297公釐） ?—-----------------訂·--------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593284 A7 B7 23 五、發明說明（） · 統封阻基如Boc、Cbz、甲醯基及類似基封阻之胺基’或垸基/取代烷基，以-S02-烷基、-S02-取代烷基、-S〇2-晞基、-S02-取代晞基、-S02-環烷基、- S〇2-取代環烷基、 -S02-芳基、-S02-取代芳基、-S02-雜芳基、-so2-取代雜芳基、_so2-雜環、-so2-取代雜環及-so2nrr取代，其中 R爲氫或院基； R2 3係選自一群由以下組成：氫、C i -丨〇烷基、視情況以獨立選自Ra’之1至4個取代基取代，及Cy，視情況以獨立選自Rb'之1至4個取代基取代·，尺24係選自一群由八1*1-八1*2-€1:1()烷基、八1*1-八1*2-〇：1.1() 綿基及A r 1 - A r2 - C 1 · 1 〇块基組成，其中A r 1和A r 2係獨立爲芳基或雜芳基，其各視情況以獨立選自Rb’之1至4個取代基取代；燒基、締基和炔基視情況以獨立選自Ra _之1至4 個取代基取代； R25係選自一群由氫、Cy。烷基、C2_10烯基、（：2-1〇决基、芳基、芳基C i i 〇烷基、雜芳基及雜芳基c」_ i G烷基組成，其中烷基、晞基和炔基視情況以選自Ra·之1至4個取代基取代，及芳基和雜芳基視情況以獨立選自r b ·之丨至4 個取代基取代；

Ra係選自一群由以下組成：Cy、-〇Rd’、-N02、卣素、 _s(〇)mRd、-SRd’、-S(0)20Rd’、-S(〇)mNRd.Re·、 -NRd，Re’、-0(CRf’Rg )nNRd，Re，'、c(〇)Rd.、c〇2Rd·、 -C〇2(CRf’Rg’)nCONRd’Re，、-〇C(〇)Rd，、-CN、 _C(0)NRd Re、_NRd C(0)Re、-〇c(〇)NRd Re、 -26- ,* ί丨1Γ —------ -衣·丨丨—丨丨丨丨^ --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 24 五、發明說明（） · _NRd’C(0)0Re’、_NRd’C(0)NRd’Re’、_ CRd，(N-〇Re ’）、 CF3 及-〇CF3 ; 其中Cy視情況以獨立選{^’之丨至彳個取代基取代；

Rb係選自一群由Ra’、Cho烷基、C2-10晞基、C2-io炔基、芳基C^o烷基、雜芳基烷基組成，其中烷基、晞基、芳基、雜芳基視情況以獨立選自R e ·之一群取代；

Re’係選自一群由自素、胺基、羧基、Cl-4烷基、Ci 4烷氧基、芳基、芳基Ci_4烷基、羥基、cf3及芳氧基組成：

Rd’和Re，係獨立選自氧、Cl_1(；烷基、C2-1G晞基、C2-i〇炔基、C y及C y - C i - i 〇烷基，其中烷基，烯基，炔基和c y 視情況以獨立選自11。_之1至4個取代基取代；或化心和^^•與其連結之原子一起形成5至7員之雜環，含獨立選自氧、硫和氮之0 - 2個附加雜原子；

Rf•和Rg·係獨立選自氫、Cl_1G烷基、c>^Cy_Cii〇fe 基：或Rf’和Rg’與其連結之碳一起形成5至7員之環，含獨立選自氧、硫和氮之0 · 2個雜原子；

Rh係選自-群由氫、C"。烷基、C21。烯基、Cn。炔基、氰基、芳基、芳基c i i G烷基、雜芳基、雜芳基匚^ 1 〇烷基或-SC^Ri，組成；土 lM〇其中烷基、晞基及炔基視情況以獨立選自， 11至4個取代基取代；及芳基和雜芳基各視I況以獨立選自Rb.之工至 4個取代基取代；土 R1係選自一群由Cl-10：fe基、c2.1〇晞基、C2i〇块基及本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卞衣--------訂---------: -27- 25 593284 五、發明說明（芳基組成；其中燒基、烯基、炔基和芳基各視情況以獨立選自，之 1至4個取代基取代；

Cy爲環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； X’ 係選自一群由- C(〇)〇Rd，、_p(〇)(〇Rd )(〇Re )、 •P(0)(R )(〇Re )、·VCOmORd’、_C(〇)NRd’Rh’及四唑基組成； ηι爲自1至2之整數； n爲1至10之整數；及其在醫藥上可接受之鹽。 - 本發明之再一個較佳組化合物係該等由以下式V π a代表者： r------------%衣 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

Vila 訂--------- 其中 R7、R8、R2 3、R2 4、r25、w”、γ 係如上界定經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 X” 係選自一群由- C(0)0Rd、-P(〇)(〇Rd)(〇Re)、 -P(〇)(Rd)(〇Re)、-S(〇)m〇Rd、_c(〇)NRdRh 及-5-四唑基成； -. 及其在醫藥上可接受之鹽。其他較佳之化合物爲該等式v 11 b者： -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 ---~-----B1 26 五、發明說明（） *

其中 R7、R8、Rio、R23、r24、r2^x，，係如在此界定；及其在醫藥上可接受之鹽。 - 在以上Ia-b、Π、ma-c中，當X不爲·〇Η或其醫藥鹽， X爲將體内轉化（例如水解、代謝等）成其中χ爲_〇H或其鹽之二合物之取代基。於是，合適之X基爲任何技藝認知在醫樂上可接受之基團，其將水解或者體内轉化成羥基或其鹽，藉實例包括酯（X爲烷氧基、取代烷氧基、環烷氧基/、' 取，環燒氧基、晞氧基、取代晞氧基、環晞氧基、取二環晞氧基、芳氧基、取代芳氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基其類似物）。在以上式Ia-b、IVa-b、VIa_b之化合物中，r1*r 佳地經連結，形成苯幷咪吐基、苯幷，唾基、苯幷喧： =代苯幷咪峻基、取代苯幷^基、取代苯林基、取代峻如休基，式IIIa_b中，…較佳地爲本發明 <較佳具體實施例中，R3係選自所有可能之異構 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（Ci\S)A4規格（21〇 x 297公釐）粟--------訂---------線00- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 — 27 五、發明說明（）物，由以下基團取代產生： 3- [(CH3)2NC(0)0-]苄基， 4- [(CH3)2NC(0)0-]苄基， 4-[(CH3)2NS(0)20-]苄基， 4-[(穴鼠p比淀-1’ -基）〇(0)0_]爷基， 4 - [ ( 7T 氮 p比咬-4 ’ -基）C(0)0-]宇基， 4-[(1、甲基·六氫吡啶_4’-基）C(0)0_]芊基， 4-[(4’-每基77氫卩比淀-1’-基）(^(〇)〇-]:^:基， 4-[(4·-曱醯氧基六氫吡啶-1，-基）(：（〇)〇-]苄基， 4-[(4·-乙氧基羰基六氫吡啶-1’·-基）(：（0)0-]芊基， 4-[(4’-叛基77氮叶匕淀-1’-基）(!!（0)0-]:^:基， 4-[(3’-羥基甲基六氫吡啶-Γ-基）C(0)0-]芊基， 4-[(4’-羥基甲基六氫吡啶-1、基）C(0)0-]苄基， 4-[(4’-苯基- l’-Boc-κ 氯 ρ 比淀- 4’·基）C(0)0-]节基， 4 - [ (4 ’ -六氫吡啶酮-Γ ·基伸乙基縮醛）C ( Ο ) Ο -]芊基， 4-[(六氫吡岍-4’-基）C(0)0-]苄基， 4-[(l’-Boc-7T 氣口比口井-^·’ -基）C(0)0-]宇基， 4-[(4’-甲基六氫吡畊-1’-基）C(0)0·]芊基， 4-[(4’-曱基高六氫吡畊-1’ -基）C(0)0-]芊基， 4-[(4··(2 -羥基乙基）六氫吡畊-1’·基）C(0)0-]苄基， 4-[(4’ -苯基六氫吡畊-1’-基）C(0)0-]苄基， 4 - [( 4 ’ -(吡啶-2 -基）六氫吡畊-厂-基）C ( Ο ) Ο -]芊基， 4 - [( 4 ’ - ( 4 -三氟甲基吡啶-2 -基）六氫吡畊-Γ -基） C(0)0·]苄基， -30- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） ^--------訂---------線 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 ^ ____Β7__ 五、發明說明（） . 4·[(4^嘧啶-2_基）六氫吡畊- i，_基）c(〇)〇-]苄基， 4-[(4* -乙醯基六氫吡畊-1，-基）c(〇）〇-]爷基， 4·[(4’-(苯基C(0) -六氫吡畊-1，-基）c(〇)〇_]芊基， 4 · [ ( 4 ’ - 〇(;啶 _ 4 ·基 C ( 0 )-)六氫吡畊-i，-基）c ( 〇) 〇 _ ]; 基， 4 - [(4 (苯基NHC(O) -六氫咐啩-1，_ 基）c ( 〇)〇·]苄基， 4 - [(4’-(苯基NHC(S) -六氫吡畊-1，·基）c (〇)〇_]芊基， 4-[(4 \甲橫醯基六氫吡畊-1，·基）c(〇)〇」苄基， 4-[(4’-三氟甲績醯基六氫吡p井·r -基）_c(〇)〇_]苄基， 4-[(嗎啉-4’-基）C (0)0-]芊基·， 3 -硝基-4 -[(嗎琳-4 ’ -基）C ( Ο ) 〇 -]苄基， 4 -[(硫嗎啉-4 ’ ·基）C ( Ο ) 0 -]苄基， 4 -[(硫嗎啉_ 4，-基颯）C ( Ο ) 0 -]苄基， (另一命名4 - [ ( 1，1 -二氧硫嗎啉_ 4，-基）C ( 0 ) Ο -]苄基， 4 -[(吡咯啶-1，-基）c ( 〇 ) 〇-]芊基， 4_[(2’-甲基吡咯啶-1’ -基）C(〇)〇_]苄基， 4 · [ ( 2 ’ -(曱氧基羰基）吡咯啶-1，-基）C ( 〇 ) 〇 -]苄基， 4·[(2，·(羥基甲基）吡咯啶·丨，_基）c(〇)〇-]芊基， 4-[(2’-(N，N-二曱基胺基）乙基）（CH3)NC(0)0-]宇·基， 4·[(2’·（Ν-甲基-N-曱苯-4-磺醯基胺基）乙基）（CH3) NC(0)〇-]爷基， 4-[(2’·（嗎啉-4’-基）乙基）（CHV)NC(0)0-]芊基， 4_[(2’-(羥基）乙基）（CH3)NC(0)0-]芊基， 4_[雙（2’-(羥基）乙基）NC(0)0-]苄基， -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------B7 29 五、發明說明（） — 4-[(2’-(甲醯氧基）乙基）（CH3)NC(0)0·]芊基， 4-[(CH30C(0)CH2)HNC(0)0-]芊基， 4-[(2’-(苯基NHC(0)0-)乙基-]HNC(〇)0-]芊基， 3-氣-4_[(CH3)NC(0)0-]苄基， 3_氣-4-[(4’ -甲基六氫吡畊-1 基）c(0)0-]苄基， 3_氣-4-[(4’-(吡啶-2-基）六氫吡畊-1，-基）(：（0)0-]芊基， 3-氯-4-[(硫嗎啉-4’-基）C(0)0-]苄基，及 3-氟_4-[((：113)2-1^(：(0)0-]芊基。在本具體實施例中，Ar較佳地爲芳基或取代芳基，及甚更佳地，爲苯基或取代苯基。較佳地，X爲1。在另一個較佳具體實施例中，R3對應於R6基（包括較佳之具體實施例），見於國際專利申請案公佈號w〇 98/53817，其説明書在此以其全體以提及方式併入。在本具體實施例中，R3較佳爲-CH^ArlAr1。較佳地’在以上式Ia-b、II、ilia，c之化合物中，r3· 較佳爲氫。較佳地’在以上式Ia-b、II、ilia，c之化合物中，R4及 R4’較佳爲氫，及X較佳爲羥基或烷氧基。較佳地，在以上式π I a - b、V a和V11 a之化合物中，R 5 爲-CH2_C(0)X，其中X係如在此界定。較佳地，在以上式IIIa_b、νέ和Vila之化合物中，R6 係選自一群由烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜環、取代雜環、雜芳基及取代雜芳基組成。甚更佳地，R0係選 -32· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇x 297公餐] ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · tm§ 11 1 1_1>· tmmm —a— tmmi I" II ψ I in 1_1 11 11 ·1- an n I 7^=° 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 30 ~ 五、發明說明（） . 自一群由以下組成：4 -甲基苯基、甲基、芊基、正丁基、 4 -氣苯基、1-莕基、2-¾:基、4 -甲氧基苯基、苯基、 2，4,6 -三甲基苯基、2-(甲氧基羰基）苯基、2 -羧基苯基、 3，5·二氣苯基、4-三氟曱基苯基、3，4-二氯苯基、3,4-二曱氧基苯基、4-(CH3C(0)NH-)苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-氰基苯基、異丙基、3，5-二（三氟甲基）苯基、4 -第三丁基苯基、4 -第三丁氧基苯基、4 -硝基苯基、2 -嘧吩基、1-N_甲基-3-甲基_5 -氯吡唑-4-基、苯乙基、bN -甲基咪唑-4-基、4 -溴苯基、4 -甲脒基苯基、4 -甲基甲脒基苯基、4-[CH3SC(=NH)苯基、5-氣-2〇塞吩基、5-二氯-4-17塞吩基、1-N -甲基-4-说峻基、2-p塞峻基、5 -甲基-1，3,4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-胺基苯基、4-氟苯基、2 -氟苯基、3 -氟苯基、3，5 -二氟苯基、吡啶-3 -基、嘧啶-2-基、4-(3、二甲基胺基正丙氧基）苯基及卜曱基吡峻-4 -基。在另一個較佳之具體實施例中，在以上式nia彳、Va和 Vllb之化合物中之R6經選定與尺1基對應，包括較佳之具體實施例，揭示於國際專利申請案公佈號w〇98/538 14 , 其説明書在此以其全體以提及方式併入。在式IVa-b和Va-b之化合物中，rm係選自所有可能之異構物，由以下基團取代產生： 3- [(CH3)2NC(0)0-]苄基， - 4- [(CH3)2NC(0)0·]芊基， 4-[(CH3)2NS(0)20·]苄基， -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公复） .—·-----------------訂---------線' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 A7 B7 31 五、發明說明（） 4·[(六氫吡啶-1’-基）C(0)0-]苄基， 4-[(六氫吡啶- 4’-基）C(0)0-]苄基， 4-[(1’·曱基六氫吡啶-4·-基）C(0)0-]芊基，羥基六氫吡啶-1’-基）C(0)0-]芊基， 4·[(4’·甲醯氧基六氫吡啶-1’ -基）C(0)0-]苄基， 4_[(4*_乙氧基羰基六氫吡啶-1，-基）c(〇)〇-]芊基， 4-[(4’-羧基六氫吡啶-Γ-基）C(0)〇-]苄基， 4-[(3f-羥基甲基六氫吡啶-1’·基）c(〇)〇-]苄基， 4-[(4f -羥基甲基六氫吡啶-1’ -基）c(〇)〇_]苄基， 4-[(4、苯基-1 ’-Boc -六氫吡啶：4，_基）c(0)〇-]苄基， 4 - [ ( 4 ’ -六氫吡啶酮-Γ -伸乙基縮醛）c ( 〇 ) 〇 -]芊基， 4-[(六氫吡_-4’-基）C(0)0-]苄基， 4-[(lf-Boc-六氫吡畊-4’-基）C(0)〇-]苄基， 4-[(4f -甲基六氫吡畊-1’-基）C(〇)〇-]苄基， 4-[(4·-甲基高六氫吡畊-1’ -基）c(〇)〇_]芊基， 4-[(4*-(2 -羥基乙基六氫吡畊-1，-基）c(〇）〇-]苄基， 4 - [( 4 * -苯基六氫吡畊-1 ’ -基）c ( 〇 ) 〇 -]芊基， 4 - [ (4 * -(吡啶_ 2 -基）六氫吡畊-1，_基）c (〇）〇 -]芊基， 4-[(4’-(4-三氟甲基叶1:淀-2-基）六氫？比口井-1，7基） C(0)0·]苄基， 4-[(4’ -嘧啶-2 -基）六氫吡畊- i，_基）c(〇）〇_]芊基， 4-[(4’ -乙醯基六氫吡畊-1，-基jc(〇）〇-]芊基， 4-[(4’-(苯基C(0) -六氫吡畊-1，-基）C(〇)〇·]芊基， 4-[(4’-(口比淀-4-基 C(0)-)六氫 p 比 p井- i，_ 基）(2(0)0-]1^ -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----%--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 593284

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基， 4 - [(4’-(苯基NHC(O) -六氫吡畊-1，_ 基）c(〇)〇-]芊基， 4 · [ (4 ’ -(苯基NHC(S)-六氫说畊-1 ’ _ 基）c ( 〇 ) 〇 —]芊基， 4-[(4、甲續醯基六氫吡畊_1，_基）c(〇)〇_]芊基， 4-[(4’-三氟甲磺醯基六氫吡p井-1，·基）c(〇)〇-]芊基， 4 -[(嗎啉-4 ’ -基）C ( Ο ) Ο -]芊基， 3 -硝基_ 4 -[(嗎淋· 4 ’ -基）C ( Ο ) 〇 -]芊基， 4-[(硫嗎啉-4、基）C (0)0_]芊基， 4 -[(硫嗎啉-4 ’ -基颯）C ( Ο ) 0 -]苄基， (另一命名4 - [( 1，1 -二氧硫嗎啉·_ 4，-基）c (〇）〇-]芊基， 4 -[(吡咯啶-1 ’ ·基）C ( 0 ) 0 -]苄基， 4-[(2’-甲基吡咯啶-1· -基）C(0)〇·]字基， 4-[(2’-(甲氧基羰基）吡咯啶-1’ -基）c(〇)〇」苄基， 4·[(2’-(羥基甲基）吡咯啶-1’-基）c(〇)〇_]苄基， 4-[(2’-(N，N-二甲基胺基）乙基）（CH3)NC (0)〇-]芊基， 4·[(2’·（Ν -甲基-N -曱苯-4 -磺醯基胺基）乙基）（CH3) NC(0)〇-]苄基， 4-[(2’-(嗎啉-4，-基）乙基）（(：^13如(：（0)0-]苄基， 4-[(2*-(羥基）乙基）（CH3)NC(0)0-]苄基， 4_[雙（2’_(羥基）乙基）NC(0)0-]芊基， 4_[(2’-(甲醯氧基）乙基）（CH3)NC(0)0-]苄基， 4-[(CH30C(〇)CH2)HNC(0)0·]芊基， 4-[(2’-(苯基1^11(：(0)0-)乙基-]1^<：(〇）0-]_基， 3-氯·4-[((：Η3)Ν(：(0)0-]芊基， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .*---5-----------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線, 593284 A7 B7 33 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-氯-4-[(4’-甲基六氫吡畊-1’-基）(：(〇)〇-]芊基， 3 -氣·4_[(4 比咬 _2_ 基）氣1^比呼-1，-基）C(0)0-]爷基， 3-氯-4-[(硫嗎啉-4，-基）C(0)0-]苄基，及 3-氟-4-[(CH3)2-NC(0)0-]芊基。在本具體實施例中，A r較佳地爲芳基或取代芳基，及甚更佳地’爲苯基或取代苯基。較佳地，χ爲1。在另一個較佳之具體實施例中，R 1 4與R6基對應（包括較佳之具體貫施例），見於國際專利申請案公佈號 98/53817，其説明書在此以其全體以提及方式併入。在本具體實施例中，R14較佳爲。 R 15較佳爲氫。在式Vla-b和VII之化合物中，較佳之r23、R24和r25基分別與R5、R6和R7基對應，見於國際專利申請案公佈號 W0 98/53817，其説明書在此以其全體以提及方式併入。在較佳之具體實施例中，在式IVa_b*VIIa_bi化合物中 ’ R24 爲-CHrAi^Ar1 及 Rh爲氫。本發明亦提供在生物樣品結入v 。口 VLA-4之万法，其方法包括以上式I-VII之化合物在龙ψ今a人此匕 "、甲咸化合物與VLA - 4結合之條件下接觸。以上式un之-些化合物亦有用於降低體内vla_4中介炎症。 ~ 本發明亦提供醫藥組合物，句紅十p 一 ^ 包括在醫樂上可接受之載體與治療有效量之1或多種以上Χ7ττ、工式I - V11炙化合物。較佳地， 36. Γ%先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 衣訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 : 297公釐） 593284 A7 B7 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R及R係衍生自L -胺基酸或其他相似組態之起始物質。可替代地，消旋混合物可予使用。醫藥组合物可用以治療似.4中介之疾病狀態。如此疾病狀態藉實例包括氣喘、阿兹海默氏症、動脈硬化、細凝呆、糖尿病（包括急性青年開始糖尿病）、腸炎疾病（包括項癌ί·生、腸火和克隆氏症）、多發性硬化、類風澄性關節炎、組織㈣、腫瘤轉移、職炎、腦炎、中風和其他腦重傷、腎炎、視網膜炎、異位皮膚炎、乾癬、心肌缺血及 ^ 求中^之肺傷害，如成人呼吸困苦徵候群中發生者0 一 =疾1狀態包括，但不限於發炎狀態如結狀紅斑、過敏性、..口膜炎、視神柄士：、箭篇少、、工人匍匈恥犬、過敏性鼻炎、關節椎欠：乾癖關節炎、血管炎、雷透氏徵候群、全身紅斑性狼瘡、進行性全身 μ “ 身多肌炎、皮肌炎、韋 =牙腫病、主動脈炎、肉狀瘤病、淋巴球過少症、時性動脈炎、心今枣、，、久：、 fill ^ ^ 、。火无血性心衰竭、結狀多脈太、過敏性徵候群、過敏、克-史錯斯氏徵候群、慢性阻二紅血㈣徵候群、Γ二V:膀耽炎、自免疫内分泌衰竭、初級膽肝於ί免：發育不全貧血、慢性持續性肝炎及甲狀腺炎. : '、發明吓提供方法以治療病人中VLA]中介之、正太：万法包括施至病人，上述之醫藥組合物。 A月〈車又佳化合物包括茲等在以下表!説明者：連性格暫徹活炎 —*-----------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37 木纸張尺度適用中規格⑵〇 χ 297 ^ 593284 A7 B7 明說明發

X

實施例號 R R1 X 1 1-(CH3CH20C(0)CH2-)-苯幷味峻-2-基對-[(ch3)2nc(o)o-]亨基 _oc(ch3)3 2 1-(CH3CH20C(0)CH2-)-苯幷咪唑-2-基對-[(CH3)2NC(0)0-]苄基 -OH 3 苯幷喝唑-2-基對-[(ch3)2nc(o)o-]爷基 -OC(CH3)3 4 苯幷4峻-2-基對-[(ch3)2nc(o)o-]节基 -OH 5 苯幷嘍吃-2-基對-[(CH3)2NC(0)0-]爷基 -OC(CH3)3 6 苯幷嘍唑-2-基對-[(ch3)2nc(o)o-]亨基 -OH 7 2-環己基喹唑-4-基對-[(ch3)2nc(o)o-]爷基 -〇c(ch3)3 8 2-環己基喹唑-4-基對-[(CH3)2NC(0)0-]节基 -OH 9 2-(六氫p比咬-1-基)p奎也-4·基對-[(CH3)2NC(0)0-]辛基 -〇c(ch3)3 10 2-(ττ鼠口比淀-1-基)口奎也-4-基對 _[(CH3)2NC(0)0_];基 -OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 於是，本發明亦有關各以下之化合物： Ν-[1·(乙氧基羰基曱基）苯幷咪.峻-2-基]-L-4-(N，N 甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯，

N-[l-(乙氧基羰基甲基）苯幷咪唑-2-基]-L-4-(N,N -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593284 A7 B7 36 五、發明說明（曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， N-(苯幷口号峻-2-基）-L-4-(N，N-二甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯， N-(苯幷崎唑-2-基）_L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， N-(苯幷遠峻-2_基）-L-4-(N，N-二甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯， N-(苯并嘧唑-2-基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， N-(2-%己基喹唑-4-基）-L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）冬丙胺S父弟二丁基g旨， N-(2-環己基喹唑_4_基）_L_4_(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， Ν-[2-(π氫吡啶-：[ -基）喹唑_4_基卜l_4“n,n_二甲基胺曱酿氧基）苯丙胺酸第三丁基g旨， Ν·[2-(τγ氫吡啶_；[_基）喹唑_4_基卜l_4气N,N -二甲基胺甲酿氧基）苯丙胺酸，及其在醫藥上可接受之鹽。發明之詳細説明如上，本發明係有關抑制白血球附著，及特別地“ 中介I白血球附著之化合物。然而，在進一步詳述本發明前，以下名詞將先予界定。 … 定義如在此所用，”烷基”指較佳具自1至1〇個碳原子，及更 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · a— I n I — - - ----- n 一口，I - - ϋ ϋ ϋ ί— ϋ I I ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 37 五、發明說明（）佳地1至6個碳原子之烷基。此詞由以下基團例舉，如甲基、第三丁基、正庚基、辛基及類似物。 ”取代烷基”指較佳具1至1 0個碳原子，具自1至5個選自一群由以下組成之取代基之燒基：燒氧基、取代燒氧基、酿基、S&基胺基、硫談基胺基、驢氧基、胺基、曱脉基、烷基甲脒基、硫甲脒基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、函素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基呆基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、環燒基、取代環燒基、狐基、狐基颯、硫醇、硫燒基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫環烷基、取代硫環烷基、硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫雜環、取代硫雜環、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、-os(o)2-烷基、-os(o)2-取代烷基、-os(o)2-芳基、-〇s(o)2-取代芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-取代雜芳基、-os(o.)2-雜環、-0S(0)2-取代雜環、-0S02-NRR，其中R爲氫或烷基、-nrs(o)2-烷基、-nrs(o)2-取代烷基、-nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2-取代芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-取代雜芳基、-nrs(o)2-雜環、-nrs(o)2-取代雜環、 -nrs(o)2-nr-烷基、-nrs(o)2-nr-取代烷基、-nrs(o)2- -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） -W--I.-----------------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 A7 __B7 38 ---- 五、發明說明（) NR-芳基、_NRS(0)2_NR-取代芳基、_NRS(0)2-NR-雜芳基、_NRS(0)2-NR-取代雜芳基、-NRS(〇)2-nr-雜環、 -NRS(0)2_NR-取代雜環，其中R爲氫或烷基、單和二烷基胺基、單和二（取代烷基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基、不對稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及取代烷基，具由傳統封阻基如Boc、cbz、甲醯基及類似基封阻之胺基，或烷基/取代烷基，以-S〇2-烷基、_s〇2-取代烷基、-S02-烯基、-S02-取代烯基、-S02-環烷基、 -S02-取代環烷基、-S02-芳基、-S02_取代芳基、-S02-雜芳基、-S〇2_取代雜芳基、-S02-雜環、-S02-取代雜環及· SO2NRR取代，其中R爲氫或燒基。 ’’烷氧基”指基團”烷基-〇 - 其藉實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2 -二曱基丁氧基及類似物。 ’’取代烷氧基·•指基團”取代烷基-〇 - ”。 · ’’晞氧基”指基團”烯基。 · π取代烯氧基’’指基團”取代烯基-〇 _ ”。 ”醯基”指基團Η - C (0)-、蜣基-C (0)-、取代烷基_ C (0)-、烯基-C ( 0 )-、取代烯基-C ( 0 )-、炔基 _ c ( 0 )-、 -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS)Α4規格（210 x 297公釐） Γ-------------衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 Α7 Β7 39 五、發明說明（） ‘ 取代块-C(0)-、環坑基-C(0)-、取代環坑基-C(0)·、芳基- c(o)-、取代芳基- c(o)-、雜芳基- c(o)-、取代雜芳基- C(0)·、雜環-c(0) -及取代雜環-C(0)-，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環及取代雜環係如在此界定。 ’’醯基胺基”指基團- C(0)NRR，其中各R係獨立選自一群由以下組成：氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、環烷基、取代環烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜環'取代雜環，及其中各R 與氮原子一起連結，形成雜環或取代雜環，其中烷基、取代烷基、烯基、取代晞基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環及取代雜環係如在此界定。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V---^--------丨^一衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’’碳羰基胺基’·指基團· c ( S ) NRR，其中R係獨立選自一群由以下組成··氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、環烷基、取代環烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環，及其中各r與氮原子一起連結，形成環或取代雜環，其中烷基、取代烷基、晞基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環燒基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環及取代雜環係如在此界定。 … ’’醯氧基’’指基團烷基_ c ( 〇 )〇-、取代烷基 c ( 〇 ) 〇 -、烯基-C ( 0 ) 〇 -、取代晞基_ c ( 〇 ) 〇 _、炔基_ c ( 〇 ) 〇 _、取代炔 •42- 本纸張尺度適用甲囚國家標準（CNS)A4 ^γ2ι〇 χ 297公釐） --1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 40 五、發明說明（）基- C(0)0-、芳基- C(0)0-、取代芳基_c(0)0_、環燒基 -C(0)0-、取代環燒基-C(0)0-、雜芳基- c(0)0-、取代雜芳基- C(0)0-、雜環-C(0)0 -及取代雜環_c(0)0-，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環燒基、取代環燒基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環及取代雜環係如在此界定。 ’’缔基”指稀基’具自2至1 0個碳原子及更佳地2至6個碳原子，及具至少1個及較佳地自1 - 2個晞基不飽和部位。 π取代晞基”指具自1至5個選自一群由以下組成之取代基之晞基：烷氧基、取代烷氧基、磕基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、胺基、甲脒基、燒基甲脒基、硫甲脉基、胺基醯基、胺基馥基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、鹵素、經基、硝基、獲基、叛基烷基、竣基取代之烷基、叛基環烷基、叛基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、環烷基、取代環fe基、脈基、脈基ί風、硫醇、硫燒基、取代硫、坑基、硫芳基、取代硫芳基、硫環燒基、取代硬環'j：完基、硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫雜環、取代硫雜環、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧**基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫談基胺基、-〇S(0)2-’坑基、-0S(0)2_取代燒基、-0S(0)2-芳基、-05(0)2-取代芳基、-0S(0)2-雜芳 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ‘ Γ*-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 A7 B7 41 五、發明說明（） · 基、-0S(0)2-取代雜芳基、-〇S(0)2-雜環、-os(o)2-取代雜環、-0S02-NRR，其中R爲氫或烷基、-NRS(0)2-烷基、 -NRS(0)2-取代烷基、-NRS(0)2-芳基、-nrs(o)2·取代芳基、-NRS(0)2•雜芳基、-NRS(0)2-取代雜芳基、 -nrs(o)2-雜環、-nrs(o)2-取代雜環、-NRS(0)2-NR-^· 基、-nrs(o)2-nr·取代烷基、-NRS(0)2-NR-芳基、 -NRS(0)2-NR-取代芳基、-NRS(0)2_NR-雜芳基、 -NRS(0)2-NR-取代雜芳基、_NRS(0)2-NR-雜環、 •NRS(0)2-NR-取代雜環，其中R爲氫或烷基，單和二烷基胺基、單和二（取代烷基）胺基、萆和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基、不對稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及取代烯基’具由傳統封阻基如Boc、Cbz、甲疏基及類似基封阻之胺基，或烯基/取代烯基，以_S〇2·烷基、-S〇2-取代烷基、- S〇2-#基、-S〇2-取代烯基、-S02-環烷基、 -S02-取代環坑基、-S02-芳基、-S02-取代芳基、-S02-雜芳基、-S〇2_取代雜芳基、- S02-雜環、_s〇2-取代雜環及 -SO2NRR取代’其中R爲氮或貌基。 "块基”指炔基’較佳具自2至1 〇個碳原子及更佳地3至6 個碳原子，及具至少1個及較佳**地自1 - 2個炔基不飽和部位。 ”取代炔基”指具自1至5個選自一群由以下組成之取代基 -44- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印： 593284 A7 B7 42 — 五、發明說明（) 之块基：烷氧基、取代烷氧基、醯基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、胺基、甲脒基、烷基甲脒基、硫甲脒基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、_素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、環烷基、取代環烷基、胍基、胍基颯、硫醇、硫烷基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫環烷基^取代硫環烷基、硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫雜環、取代硫雜環、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、-os(o)2-烷基、-os(o)2-取代烷基、-os(o)2-芳基、-os(o)2-取代芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-取代雜芳基、-os(o)2-雜環、-os(〇)2·取代雜環、-0S02-NRR，其中R爲氫或烷基、-NRS(0)2-烷基、 -NRS(0)2-取代烷基、-NRS(0)2-芳基、-nrs(o)2-取代芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-取代雜芳基、 -NRS(0)2-雜環、-NRS(0)2-取代雜環、-NRSCOh-NR-烷基、-nrs(o)2-nr-取代烷基、-nrs(o)2-nr-芳基、 -nrs(o)2-nr-取代芳基、-nrs(o)2-nr-雜芳基、 -NRS(0)2-NR-取代雜芳基、-NRS(0)2-NR-雜環、 -NRS(0)2-NR-取代雜環，其中R爲氫或烷基，單和二烷基 -45- 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ”----..--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

n ·ϋ II 一口， ϋ ϋ n —ϋ Bn «ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則农經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 _____B7 43 -------— 五、發明說明（）胺基、單和二（取代燒基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基、不對稱二取代胺’具選自以下之不同取代基：燒基、取代燒基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及取代炔基，具由傳統封阻基如Boc、Cbz、甲醯基及類似基封阻之胺基，或決基/取代炔基，以-S〇2-烷基、_S〇2_ 取代燒基、-S〇2·烯基、-S〇2·取代晞基、-S02-環燒基、 -S02-取代環烷基、-S02-芳基、-so2-取代芳基、_s〇2-雜芳基、-S〇2_取代雜芳基、-S〇2_錐環、-S〇2-取代雜環及 -S02NRR取代，其中R爲氫或燒基。 M甲脒基”指基團Η 2 NC(=NH)-及”坑基甲腩基”一詞指具1 至3個烷基之化合物（例如烷基HNC(=NH)-)。 •’硫甲脒基”指基團RSC(=NH)-，其中R爲氫或烷基。 ”胺基醒基’’指基團-NRC(O)燒基、-NRC(O)取代境基、 -NRC(O)環烷基、-NRC(O)取代環烷基、-NRC(O)烯基、 -NRC(O)取代烯基、_NRC(0)炔基、-NRC(O)取代炔基、 -NRC(O)芳基、-NRC(O)取代芳基、-NRC(〇）雜芳基、 -NRC(O)取代雜芳基、細NRC(O)雜環及-NRC(〇)取‘代雜環，其中R爲氫或烷基，及其中烷基、取代烷基、晞基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜-芳基、雜環和取代雜環係如在此界定。 ”胺基羰氧基’’指基團-NRC(0)0·烷基、-NRC(0)0-取代 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一 -------— II-----------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 44 五、發明說明（） · 烷基、-NRC(0)0-晞基、-NRC(0)0-取代烯基、-NRC(0)0-块基、·ΝΙΙ<：(0)0-取代炔基、·ΝΓΙ(：(0)0-環烷基、-NRC(0)0-取代環烷基、-NRC(0)0-芳基、-NRC(0)0-取代芳基、 -NRC(0)0-雜芳基、-NRC(0)0-取代雜芳基、-NRC(0)0-雜環及-NRC(0)0-取代雜環，其中R爲氫或烷基，及其中烷基、取代燒基、烯基、取代晞基、块基、取代块基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環及取代雜環係如在此界定。 ’’氧羰基胺基’’指基團-〇C(0)NH2、-0C(0)NRR、-0C(0)NR-烷基、-0C(0)NR-取代烷基、-0C(0)NR-烯基、-0C(0)NR-取代晞基、-0C(0)NR-炔基、-0C(0)NR-取代炔基、 -0C(0)NR-環烷基、-0C(0)NR-取代環烷基、-0C(0)NR-芳基、-0C(0)NR-取代芳基、-0C(0)NR-雜芳基、 -0C(0)NR-取代雜芳基、-0C(0)NR-雜環和-0C(0)NR-取代雜環，其中R爲氫、烷基，或其中各R與氮原子一起連結，形成雜環或取代雜環，及其中烷基、取代烷基、晞基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環係如在此界定。 ’’氧硫羰基胺基”指基團-〇C(S)NH2、-〇C(S)NRR、 -OC(S)NR-烷基、-OC(S)NR-取代烷基、_OC(S)NR-烯基、 -〇C(S)NR-取代烯基、-OC(S)NR:炔基、-OC(S)NR-取代炔基、-OC(S)NR-環烷基、-OC(S)NR-取代環烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC^NR-取代芳基、-OC(S)NR-雜芳基、-OC(S)NR- -47- 本紙張&度適用中國國家標準（CISTS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------' 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 45 五、發明說明（) 取代雜芳基、-〇C(S)NR-雜環及-OC(S)NR-取代雜環，其中 R爲氫、燒基，或其中R與氮原子一起連結’形成雜環或取代雜環，及其中坑基、取代燒基、烯基、取代烯基、块基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環係如在此界定。胺基羰基胺基”指基團-NRC(0)NRR、-NRC(0)NR-烷基、-NRC(0)NR-取代烷基、-NRC(0)NR-晞基、-NRC(0)NR-取代烯基、-NRC(0)NR-炔基、-NRC(0)NR_取代炔基、 NRC(0)NR-芳基、-NRC(0)NR-取代芳基、-NRC(0)NR-環烷基、-NRC(0)NR-取代環烷基、-NRC(0)NR-雜芳基和 -NRC(0)NR-取代雜芳基、-NRC(0)NR-雜環及-NRC(0)NR-取代雜環，其中各R爲獨立爲氫、烷基，或其中各R與氮原子一起連結，形成雜環或取代雜環，以及其中胺基之一由傳統封阻基如Boc、Cbz、甲醯基及類似基封阻，及其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環係如在此界定。 ’’胺基硫羰基胺基”指基團- NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、-NRC(S)NR-取代烷基、-NRC(S)NR-烯基、-NRC(S)NR-取代烯基、-NRC(S)NR-炔基、-NRC(S)NR-取代炔基、 -NRC(S)NR-芳基、-NRC(S)NR-取代芳基、·ΝΙΙ(：(5)ΝΙΙ-環烷基、-NRC(S)NR-取代環烷基、、NRC(S)NR_雜芳基和 -NRC(S)NR-取代雜芳基、-NRC(S)NR-雜環及 _NRC(S)NR-取代雜環，其中各R獨立爲氫、烷基，或其中各R與氮原子 -48- 本紙張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 A7 B7 46 "-- 五、發明說明（）一起連結，形成雜環或取代雜環，以及其中胺基之一由傳統封阻基如Boc、Cbz、甲醯基及類似基封阻，及其中燒基、取代燒基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環燒基、取代環燒基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環係如在此界定。芳基”或” A r ’’指自6至1 4個碳原子之不飽和芳族碳環基，具單環（例如苯基）或多縮合環（例如莕基或蒽基），其縮合環可或不可爲芳族（例如2 -苯幷吟唑啉酮、2 Η - 1，4 -苯幷嘮畊-3(4Η)-酮-7-及類似物）。較佳之芳基包括苯基和萘基。一取代芳基指以選自一群由以下組成之1至3個取代基取代之芳基：羥基、醯基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、曱脒基、烷基甲脒基、硫曱脒基、胺基、胺基醯基、胺基羰氧基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、羧基、羧基烷基、羧基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、羧基甲脒基、氰基、硫醇、硫烷基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫**雜芳基、取代硫雜芳基、硫環烷基、取代硫環烷基、硫雜環、取代硫雜環、環烷基、取代環烷基、孤基、胍基楓、函素、硝基、雜芳基、 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) pr.裝----- 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 47 五、發明說明（） _ 取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷養基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、-s(o)2-烷基、-s(o)2-取代烷基、-s(o)2·環烷基、-s(o)2-取代環烷基、-s(o)2-烯基、_s(o)2·取代烯基、_s(o)2-芳基、-s(o)2-取代芳基、 -s(o)2-雜芳基、-s(o)2-取代雜芳基、-s(o)2-雜環、-s(o)2-取代雜環、-os(o)2-烷基、-os(o)2-取代烷基、-os(o)2-芳基、-os(o)2-取代芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-取代雜芳基、-os(o)2-雜環、-os(o)2-取代雜環、-oso2-NRR，其中R爲氫或烷基、-NRS\〇)2·烷基、-NRS(0)2-取代烷基、-nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2-取代芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-取代雜芳基、-nrs(o)2-雜環、 -nrs(o)2-取代雜環、-nrs(o)2-nr-烷基、-nrs(o)2-nr-取代烷基、-nrs(o)2-nr·芳基、-nrs(o)2-nr-取代芳基、 -NRS(0)2-NR-雜芳基、-NRS(0)2-NR-取代雜芳基、 -NRS(0)2-NR -雜環、-NRS(0)2-NR -取代雜環，其中R爲氫或燒基，單和二燒基胺基、單和二（取代燒基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基，不對稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及在取~代芳基上之胺基由傳統封阻基如Boc、Cbz、甲醯:基及類似物封阻，或以_S〇2NRR取代，其中R爲氫或烷基。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------. 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 48 五、發明說明（） _ ”芳氧基’’指基團芳基-0 -，其藉實例，包括苯氧基、莕氧基及類似物。 ”取代芳氧基’’指取代芳基-〇 -基團。 ”芳氧基芳基”指基團·芳基·0 -芳基。 ”取代芳氧基芳基”指在1或2個芳基環上以1至3個選自一群由以下組成之取代基取代：羥基、醯基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、甲脒基、烷基甲脒基、硫甲脒基、胺基、胺基醯基、胺基羰氧基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、芳基'取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、環烷基、取代環烷基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、叛基、叛基燒基、竣基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、羧基胺基、氰基、硫醇、硫烷基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫環烷基、取代硫環烷基、硫雜環、取代硫雜環、環烷基、取代環烷基、胍基、胍基颯、iS素、硝基、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、.取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、-S(0)2-烷基、 -S(0)2-取代烷基、-S(0)2-環烷基、-s(o)2-取代環烷基、 -S(0)2-烯基、-S(0)2-取代晞基、-s(o)2-芳基、_s(o)2-取代芳基、-s(o)2-雜芳基、-S(0)2-取代雜芳基、-s(〇)2-雜 -51 - 本紙張&度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111 ·11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 49 五、發明說明（）環、· s(0)2-取代雜環、-0 S(0)2-烷基、-0 s(o)2-取代烷基、-os(o)2-芳基、-os(o)2-取代芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-取代雜芳基、_os(o)2-雜環、-os(o)2-取代雜環、_0S02-NRR，其中R爲氫或烷基、-nrs(o)2-烷基、 -nrs(o)2-取代烷基、-nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2-取代芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-取代雜芳基、 -nrs(o)2-雜環、-nrs(o)2-取代雜環、-nrs(o)2-nr-烷基、 -nrs(o)2-nr-取代烷基、-nrs(o)2-nr-芳基、-nrs(o)2- NR-取代芳基、-NRS(0)2-NR-雜芳基、-NRS(0)2-NR-取代雜芳基、-nrs(o)2-nr-雜環' -nrs(o)2-nr-取代雜環，其中R爲氫或烷基，單和二烷基胺基、單和二（取代烷基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基、不對稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：坑基、取代基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環及在取代芳基上由傳統封阻基如Boc、Cbz、甲醯基及類似基封阻，或以- S〇2NRR取代之胺基，其中R爲氫或烷基。 ”環烷基”指具單環，自3至8個碳原子之環狀烷基v藉實例環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及類似物。自此定義包括的是多環燒基如金剛基等。 ’’環烯基”指具單或多重不飽和袒不爲芳族，自3至8個後原子之環狀烯基。 ”取代環烷基”及”取代環烯基”指環烷基和環烯基，較佳 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·*--------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 50 — 五、發明說明（) 具自3至8個碳原子，具自1至5個選自一群由以下組成之取代基：氧（ = 0)、硫氧（ = S)、燒氧基、取代燒氧基、酿基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、胺基、甲脒基、烷基甲脒基、硫甲脒基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、自素、羥基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、環烷基、取代環烷基、胍基、胍1颯、硫醇、硫烷基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫環烷基、取代硫環丈充基、硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫雜環、取代硫雜環、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、-os(o)2-烷基、 -os(o)2-取代烷基、-os(o)2-芳基、-os(〇)2-取代芳基、 -os(o)2-雜芳基、-os(o)2-取代雜芳基、-os(o)2·雜環、 -0S(0)2-取代雜環、-OS02-NRR，其中R爲氫或烷基、 -nrs(o)2-烷基、-nrs(o)2-取代烷基、-nrs(o)2-芳基、 -nrs(o)2-取代芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-取代雜芳基、-nrs(o)2-雜環、-nrs(o)2-取代雜環、-nrs(〇)2-NR-烷基、-NRS(0)2-NR-取代-烷基、-NRS(0)2-NR-芳基、-nrs(o)2-nr-取代芳基、·νι^(ο)2-νιι-雜芳基、 -nrs(o)2_nr-取代雜芳基、-nrs(o)2-nr-雜環、 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 51 五、發明說明（） -NRS(0)2-NR-取代雜環，其中R爲氫或烷基，單和二烷基胺基、單和二（取代烷基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環，不對稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及取代炔基，具由傳統封阻基如Boc、Cbz、甲醯基及類似基封阻之胺基，或炔基/取代炔基，以-S02-烷基、-S02·取代烷基、-S02-烯基、-S02-取代烯基、-S02-環烷基、 -S02-取代環烷基、-S02-芳基、」S02·取代芳基、-S02-雜芳基、-S02-取代雜芳基、-S02-雜環、-so2-取代雜環及 -S02NRR取代，其中R爲氫或烷基。 ’’環烷氧基’’指-0-環烷基。 ”取代環烷氧基”指-0 -取代之環烷基。 ’’環烯氧基’’指-0 -環烯基。 ’’取代環烯氧基’’指-0 -取代之環烯基。 '，胍基’’指基團-NRC(=NR)NRR、-NRC(=NR)NR-烷基、 -NRC(=NR)NR-取代烷基、-NRC(=NR)NR-烯基、 -NRC(=NR)NR-取代烯基、-NRC(=NR)NR-炔基、 -NRC(=NR)NR-取代炔基、-NRC(=NR)NR-芳基、 -NRC(=NR)NR·取代芳基、-NRC(=NR)NR-環烷基、 -NRC(=NR)NR-雜芳基、-NRC(=NR)NR-取代雜芳基、 -NRC(二NR)NR·雜環及-NRC(=NR)NR-取代雜環，其中各R 獨立爲氫和燒基，以及其中胺基之一由傳統封阻基如 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------訂---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 Α7 Β7 五、發明說明（）

Boc、Cbz、甲臨基及類似基封阻’及其中燒基、取代燒基、晞基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環係如在此界定。，，胍基颯”指基團-nrc(=nr)nrso2-烷基、-nrc(=nr)nrso2-取代烷基、-nrc(=nr)nrso2-烯基、-nrc(=nr)nrso2-取代烯基、-nrc(=nr)nrso2-炔基、-nrc(=nr)nrso2-取代炔基、-nrc(=nr)nrso2-芳基、-nrc(=nr)nrso2-取代芳基、-nrc(=nr)nrso2-環烷基、-NRC(=NR)NRS02-取代環烷基、-nrc(=nr)nrso2-雜芳基·及-NRC(=NR)NRS02-取代雜芳基、-NRC(=NR)NRS02-雜環及-NRC(二NR)NRS02-取代雜環，其中各R獨立爲氫和烷基，及其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環係如在此界定。 ’’鹵基’’或’’鹵素’’指氟、氯、溴或破，及較佳爲氯或溴。 ”雜芳基”指具自2至1 0個碳原子及在環内具1至4個選自氧、氮和硫之雜原子之芳族碳環基。如此雜芳基可具單環 (例如说淀基或呋喃基）或多縮合環（例如吲畊基或苯幷嘧吩基）。較佳之雜芳基包括P比淀基、P比啥基、啕嗓基及吱喃基。”融合環雜芳基”指具2或多個融合環之雜芳基。較佳之融合環雜芳基包括啕哚基、1 Η -蚓唑基、苯幷咪唑基、嘌呤、苯幷呤唑基、苯幷ρ塞唑基及類似物ΰ ”取代雜芳基”指雜芳基，其以1至3個選自一群由以下組 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ ϋ n H ϋ n Hi h°JI I ϋ n ϋ ϋ I ϋ , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 53 五、發明說明（) _ 成之取代基取代：羥基、醯基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、烯基、取代晞基、块基、取代块基、甲脉基、燒基曱脒基、硫曱脒基、胺基、胺基醯基、胺基羰氧基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、羧基、羧基烷基、羧基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、羧基胺基、氰I、硫醇、硫烷基、取代硫燒基、硫芳基、取代硫芳基、硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫環烷基、取代硫環烷基、硫雜環、取代硫雜環、環烷基、取代環烷基、胍基、胍基颯、鹵素、硝基、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷養基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、-s(o)2-烷基、- s(o)2·•取代烷基、-s(o)2-環烷基、-s(o)2-取代環烷基、-s(o)2-烯基、- s(o)2-取代烯基、- s(o)2-芳基、- s(o)2-取代芳基、 -s(o)2-雜芳基、-s(o)2-取代雜芳基、-s(o)2-雜環、-s(o)2-取代雜環、-os(o)2-烷基、_os(o)2-取代烷基、-os(〇)2-芳基、_os(o)2-取代芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-取代雜芳基、-os(o)2-雜環、-os(o)2-取代雜環、-oso2-NRR，其中R爲氫或烷基，-NRS(〇)2·烷基、-NRS(〇)2-取代烷基、-nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2取代芳基、-nrs(o)2· -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H· ϋ ·ϋ n ϋ— ϋ ϋ 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 __ B7 54 - 五、發明說明（）雜芳基、-NRS(0)2-取代雜芳基、-NRS(0)2-雜環、 -NRS(0)2-取代雜環、-NRS(0)2_NR-烷基、-NRS(0)2-NR-取代烷基、-NRS(0)2-NR-芳基、_NRS(0)2-NR_取代芳基、 -NRS(0)2-NR-雜芳基、·νκ^(0)2_νιι·取代雜芳基、 -NRS(0)2-NR-雜環、_nrs(0)2_nr-取代雜環，其中r爲氫或烷基，單和二烷基胺基、單和二（取代烷基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基，不對稱二取代胺，具選自以下之不同取代基·貌基、取代燒基、芳基、取枚芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及在取代芳基上之胺基由傳統封阻基如Boc、Cbz、甲醯基及類似基封阻，或以_ s〇2NRR取代，其中R爲氫或烷基。 ”雜芳氧基”指基團-〇 -雜芳基，及”取代雜芳氧基”指基團-0 -取代雜芳基。 ’’雜環”或’’雜環基”指具單環或多縮合環之飽和或不飽和基圑’具自1至10個碳原子及在環内具自丄至4個選自氮、硫或氧之雜原子，其中在融合環系統中，1或多個環可爲芳基或雜芳基。π融合雜環”指具2或多個融合環之雜環基。較佳之融合環雜環基包括吲哚啉基、丨，2，3,4 _四氫喹啉基、1，2，3,4 -四氫異喳啉基及類似物。 ’’取代雜環”指以自1至3個選自-一群由以下組成之取代基取代之雜環基：氧（=〇 )、硫氧（=S )、烷氧基、取代烷氧基、醯基、醯基胺基、硫羰基胺基、醯氧基、胺基、甲胲 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------一 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 55 五、發明說明（）基、烷基甲脒基、硫甲脒基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、函素、經基、氰基、硝基、羧基、叛基烷基、叛基取代之烷基、羧基環烷基、羧基取代之環烷基、羧基芳基、羧基取代之芳基、羧基雜芳基、羧基取代之雜芳基、羧基雜環、羧基取代之雜環、環烷基、取代環烷基、胍基、胍基颯、硫醇、硫烷基、取代硫烷基、硫芳基、取代硫芳基、硫環烷基、取代硫環烷基、硫雜芳基、取代硫雜芳基、硫雜環、取代硫雜環、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧羰基胺基、氧硫羰基胺基、 0S(0)2-烷基、-0S(0)2-取代烷基、-〇s(o)2-芳基、 -os(o)2-取代芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(〇)2-取代雜芳基、-os(o)2-雜環、-os(o)2-取代雜環、-oso2-nrr，其中R爲氫或烷基、-NRS(0)2-烷基、-NRS(〇)2-取代烷基、 -NRS(0)2-芳基、-NRS(0)2-取代芳基、-nrs(o)2-雜芳基、 -NRS(0)2-取代雜芳基、-NRS(0)2-雜環、-nrs(o)2-取代雜環、-nrs(o)2-nr-烷基、-nrs(o)2-nr-取代烷基、 -nrs(o)2-nr-芳基、-nrs(o)2-nr-取代芳基、-nrs(o)2- NR-雜芳基、-NRS(0)2-NR-取代雜芳基、-NRS(0)2-NR-雜環、-NRS(0)2-NR-取代雜環其中R爲氫或烷基，單和二烷基胺基、單和二（取代烷基）胺基、單和二芳基胺基、單和二取代芳基胺基、單和二雜芳基胺基、單和二取代雜 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方】0 ·ϋ I 1__« I —ϋ ·ϋ 一口- * Μ·· taw aw w μ··· i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 Α7 Β7 56 五、發明說明（）芳基胺基、單和二雜環胺基、單和二取代雜環胺基、不對稱二取代胺，具選自以下之不同取代基：烷基、取代垸基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環和取代雜環，及取代炔基，具由傳統封阻基如Boc、Cbz、甲醯基及類似基封阻之胺基’或块基/取代炔基，以-S02-烷基、 -S02-取代烷基、-S〇2-烯基、-S02-取代晞基、-S02-環烷基、- S02-取代環烷基、-so2-芳基、-S02-取代芳基、 -S〇2 -雜芳基、-取代雜方基、-S〇2·雜壤、-S〇2-取代雜環及-S02NRR取代，其中R爲氫或烷基。雜環及雜芳基之實例包括，但；限於一氮四圜、吡咯、咪峻、p比吐、P比淀、P比P井、喊淀、塔P井、Η卜井、異4卜朵、嗓、二氫口弓丨啤、4丨峻、口票吟、峻_、異峻淋、峻琳、吹畊、莕基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、唓啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異嘧唑、啡畊、異哼唑、啡呤 Ρ井、啡Ρ塞Ρ井、味也咬、味峻Ρ林、六氫Ρ比症、六氫？比ρ井、σ弓丨哚啉、酞醯亞胺、1，2，3，4 -四氫異4啉、4,5，6，7 -四氫笨幷[b ]遠吩、喧吃、邊峻淀、遠吩、苯幷[b ] ρ塞吩、嗎嘴基、硫嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯啶、四氫呋喃基及類似物0 ，，雜環氧基，，指基團0 -雜環及，，取代雜環氧基"指基團0 -取代之雜環。 ”硫醇”指基團· S Η。 … 硫坑基”指基團S -燒基。 ’’取代硫烷基”指基團s _取代之烷基。 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^衣---- · I I II I I . 593284 A7 B7 57 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（） ”硫環烷基”指基團-S -環烷基。 ”取代硫環烷基”指基團5_取代之環烷基。 ”硫芳基”指基團-S -芳基，及”取代硫芳基”指基團· s _取代之芳基。 ”硫雜芳基"指基團-S -雜芳基，及”取代硫雜芳基，，指基團 -S -取代之雜芳基。 ’’硫雜環”指基團-S -雜環，及”取代硫雜環”指基團_ s _ 代之雜環。 ”在醫藥上可接受之鹽”指式I化合物在醫藥上可接受鹽，其鹽係衍生自技藝中熟知乏多種有機和無機對偶子’及僅藉實例’包括鈉、卸、妈、鍰、铵、四垸基按類似物；及在分子含鹼性官能性時，有機或無機酸鹽，氫氣鹽、氫溴鹽、酒石酸鹽、甲績酸鹽、乙酸鹽、馬來鹽、草酸鹽及類似物。化合物製備本發明化合物可自易得之起始物質製備，使用以下之通用方法及程序。應認知給定典型或較佳之操作條件（即反應溫度、時間、反應物之莫耳比値、溶劑、壓力等）時，其: 知Ά件亦可使用’除非另有説明。最適反應條件可隨使特殊反應物或溶劑而變化，但如此條件可由熟諳此技藝者由例行最適化程序決定。此外:如對熟諳此技藝者明㈣，傳統保護基可爲必要的以保瘦一些盲能基於經 . 人心要炙反應。不同盲能基之。遇保mm保護與去保護特殊t能基之合適條件在技取之離及如酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------' -60 - 297公釐） 593284 A7 B7 五、發明說明（藝中係熟知的。例如，多種保護基係述於了 w以⑽和^ M. ，有機合成之保護基，第2版，懷尼，紐約， 1991 ’及在此所引之文獻。再者，本發明之化合物典型地將含丨或多個對掌中心。於是’在想要時，如此化合物可製備或分離爲純立體昱構物，即爲個別鏡像異構物或非鏡像異構物，或立體異構物增純I混合物。所有如此立體異構物（及增純混合物）係包括在本發明之範疇内，除非另有説明。純立體異構物（或增純混合物）可使用例如，技藝中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑製備。可替代地％如此化合物之消旋混合物可使用例如對掌體管柱層析法、對掌體解析劑及類似物分開。在合成之較佳方法中，本發明之化合物由以下製備：將式1之胺基酸衍生物： :---«.---------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------Ja 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R 、R3和X係如在此界定，與合適官能化之融合環雜芳基或雜環中間物，如式2之化合物偶合：

-61 -

H0N

本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS)A4規格（210 x 297公釐） 593284 A7 _ B7___ 59 " " -------〜五、發明說明（） · 其中R7、R>Y係如在此界定，以形成偶合之反應產物，如式3之化合物：

(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本反應典型地由/莫耳當量雜芳基或雜環中間物，如2與至少1莫耳當量胺基酸衍生物丨接觸，在惰性稀釋液，如 DMSO中，在自約6(TC至約25(TC範圍之溫度下進行約12 至約48小時。反應完成時，生成之偶合產物3由傳統方法回收，包括中和、萃取、沉澱、層析、過濾及類似法。除氣付生物2外，具其他合適脱離基如溴、琪、甲苯確碎基、甲&醯基及類似物之雜芳基中間物亦可用於偶合反靡中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 用於以上反應之胺基酸衍生物1或爲已知化合物，或可自已知化合物由傳統合成程序製備之化合物。例如，胺基酸衍生物可由烷基或取代烷基鹵化物C -烷化商業可得2 乙g盛胺基丙二酸二乙酯（Aldrich，米渥奇，威斯康辛州，美國）製備。此反應典型地由2 -乙醯胺基丙二酸二乙g旨與至少i 當量乙氧化鈉及至少1當量燒基或取代燒基_化物反應，在迴流之乙醇中加熱進行約6至約1 2小時。生成之c -力充化丙二fei基然後由在水性鹽故中在迴流下加熱約6至約1 2小 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______Β7_____ 60 五、發明說明（）時而去乙醯化、水解及去羧基，以提供胺基酸，典型爲氫氯酸鹽。適合用於以上反應之式1胺基酸衍生物之實例包括，但不限於L 酪胺酸甲基酯、L · 3，5 -二碘酪胺酸甲基酯、L - 3 ·琪酪胺酸甲基酯、yS-(4-羥基莕-1-基）丙胺酸甲基g旨、卢 -(6-¾基奈-2·基）_L -丙胺酸曱基@旨、L-4-(N,N -二甲美胺甲醯氧基）苯丙胺酸乙基酯及類似物。在想要時，當然，上述化合物之其他酯或醯胺亦可使用。同樣地，用於偶合反應之雜芳基或雜環中間物或爲商業可得的，或可自商業可得之起始杨質，使用技藝中熟知之程序與試劑製備。例如，2-氣·3-硝基喹啉之合成述於 Chem· Pharm· Bull· 1959, 7, 273。用於此反應之較佳雜芳基中間物包括2 -氣苯幷咪唑衍生物、2 -氣苯幷呤峻衍生物、2 -氣表开p塞π坐竹生物及4 -氯峻吨ρ林衍生物。當化合物2爲2 -氣苯幷咪唑衍生物（即γ爲-Ν η _)時，氣原子可在想要時，在與胺基酸衍生物1偶合前，輕易$ 化。典型地，此烷化反應由2 -氣苯幷咪唑與鹼，如碳酸鉀接觸，在烷化劑如氣乙酸乙酯之存在下，在惰性稀釋劑中，在自約〇°C至約100°C範圍之溫度下進行約6至約48小時。烷化產物然後經用於上述之偶合反應。可替代地，2-氣苯幷咪唑衍生物可在偶合反應前，由二與下式之磺醯氯反應而磺酸化：R6vs(〇)2_c卜其中Μ係二在此界足，以提供磺醯胺中間物。此反應典型地由2 •氯苯

幷咪唾衍生物與至少1當量，較佳妯 ” T 田平又住地約1 ·1至約2當量磺醯 -63- 本纸張尺度財S g家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公复1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .1 11 ϋ 11 ϋ n ϋ 訂---------' 61593284 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明說明（：，反應’在惰性稀釋液如m及類似物中進行。通常，反應在自約.7(rc至約4(rc範圍之溫度下進行約工至約 24小時。較佳地，此反應在合適驗存在下進行，以清除反應期間生成之酸。合適鹼藉實例包括三級胺如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎琳及類似物。可替代地，反應可在Sch〇ttern-Baumann型條件下進行，使用水性鹼，如氫氧化納及類似物作爲驗。反應完成時，生成之績醯胺由傳統方法回收，包括中和、萃取、沉澱、層析、過濾及類似法。用於以上反應之磺醯氣或爲已&之化合物，或可自已知化合物由傳統合成程序製備之化合物。如此化合物典型地自對應磺酸，即自式r6-S〇3H之化合物，其中…係如在此界疋，使用二氣化磷和五氣化磷製備。此反應通常由磺酸與約2至5莫耳當量三氣化磷和五氯化磷接觸，或爲純的或在惰性落劑如二氣甲烷中，在約〇 t至約8 〇範圍之溫度下進行約1至約4 8小時，得到磺醯氯。可替代地，磺醯氯可自對應硫醇化合物，即自式r6 _ S Η之化合物，其中R6係如在此界定，由硫醇與氣氣（cl2)和水反應，在傳統反應條件下製備。適合用於本發明之磺醯氣之實例包括，但不限於甲磺醯氯、2 -丙績醯氯、1 - 丁磺醯氣、苯磺醯氣、丨_莕磺醯氯、 2 -莕磺醯氯、對甲苯磺醯氣、y -甲苯磺醯氯、4 _乙醯胺基苯磺酿氯、4 -甲脒基苯磺醯氯、4 -第三丁基苯磺醯氯、 4_溴苯績醯氯、2 -羧基苯磺醯氣、4 -氰基笨磺醯氯 -64 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---- 訂-------- 4 593284 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 62五、發明說明（） · 二氣苯磺醯氯、3,5 -二氣苯磺醯氣、3,4 -二甲氧基苯磺醯氯、3,5 -二三氟甲基苯磺醯氣、4 -氟苯磺醯氣、4 -甲氧苯磺醯氣、2 -甲氧基羰基苯磺醯氣、4 -甲基胺基苯磺醯氯、 4 -硝基苯續醯氯、4 -硫胺基苯橫驢氣、4 -三氟甲基苯續醯氣、4-三氟甲氧基苯磺醯氯、2,4,6_三甲基苯磺醯氯、2_ 苯基乙續醯氣、2 -嘍吩續醯氯、j -氯-2-嘧吩績醯氯、 2，5 -二氣-4-嘍吩磺醯氯、2 -嘍唑磺醯氯、2 -甲基-4-嘧唑續SS氯、1-甲基-4-咪峻績龜氯、1-甲基-4-外I：峻績醯氯、 5 -氣-1,3-二甲基-4-ρ比峻橫酿氯、3 -p比淀績Si氟、2 -p密淀績醯氣及類似物。在想要時，績綠氟、績溴或績酸奸可使用，以在以上反應中替代磺醯氣，形成磺醯胺中間物 5 〇在另一個較佳之具體實施例中，本發明化合物可由置換脱離基製備，如示於反應圖式1 : 反應圖式1

其中R3、Q和X係如在此界定；A，爲雜芳基’取代雜芳基、雜環和取代雜環；B，爲芳基、取代芳基、雜芳基，取 -65- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鲁™0«. ( ·ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ I ' 593284 A7 、發明說明（代雜芳基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環埽基、雜環或取代雜環；及L 1爲脱離基，如氣、溴、破、績酸酉旨及類似物。典型地’此反應由合併約計量化學當量之4和5，在合適惰性稀釋劑如水、二甲亞颯（DMSO)及類似物中進行，具過量之合適鹼，如碳酸氫鈉、氫氧化鈉等，以除去由反應生成之酸。反應較佳在自約2 5 °C至約.1 〇〇 °C下進行，直至反應芫成，其典型發生在1至約2 4小時内。此反應進一步述於美國專利號3,598,859，其在此以其全體以提及方式併入。反應芫成時，產物6由傳統方法回收，包括沉澱、層析、過;慮及類似法。在再一個可替代之具體實施例中，本發明化合物，其中 Q爲NR4，可由還原性胺化合適2-氧羧酸酯8，如丙酮酸酯製備，如示於反應圖式2 : 反應圖式2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·----- Θ2> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3 7

X

X 其中A’、Β，、R3及χ係如在此界定。通常，此反應由合併等莫耳量之7和8，在惰性稀釋劑如 66 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

X

X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 — - - - - » B/ 64 1 ----------« 五、發明說明（）曱醇、乙醇及類似物中，在提供亞胺形成之條件（未示出）下進行。形成之亞胺然後在傳統條件下由合適之還原劑如氰基氫硼化鈉、鈀在碳上及類似物還原，形成產物9。在特別佳之具體實施例中，還原劑爲Η"鈀在碳上，其經併入初反應媒液中，因而允許在丨鍋程序中原位亞胺還原以提供9。反應較佳在自約2(rc至約8〇。〇下在自·丨至1〇大氣壓下進行，直至反應完成，其典型發生在1至約24小時内。反應完成時，產物9由傳統方法回收，包括層析、過濾及類似法。可替代地，本發明之一些化合杨可經鍺催化之插入反應製備，如示於反應圖式3 : 反應圖式3 R3

05Vii"V 12〇其中A ’、B ’、R3及X (較佳地烷氧基）除在此界定。典型地，此反應使用乙酸鍺二體RhdOAc) 4，在惰性稀釋劑如甲苯中，在自約2 5 °C至約8 0 °C範圜之溫度下進行約1至1 2 + 時，得到12。此反應係進一步述於B. R. Henke等，J. Med Chem. 1998, 41，5020-5036，及在此所引之文獻。 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t r--I---------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 593284 A7 B7 65 五、發明說明（同樣地’本發明之一些化合物可由銅催化之偶合反應製備，如示於反應圖式4 : 反應圖式4 B，J Af Κχ3 + h0n

X 〇 14 13

12 〇 x 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中A’、B’、R3及χ(較佳地烷氧基）係如在此界定，及χ3 爲鹵素，如氣、溴或硤（較佳地破）。典型地，此反應使用蛾化銅（Cul)及碳酸4甲在惰性稀釋劑如n，n -二甲基乙醯胺 (DMA)中，在自約60°C至約12〇。〇範圍之溫度下進行約12 至3 6小時，得到1 2。此反應進一步述於D Ma等，j Am Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467，及在此所引之文獻。爲合成之簡單，式I · V11之化合物典型地經製備爲酯，即其中X爲烷氧基或取代烷氧基及類似物。在想要時，酯基可使用傳統條件和試劑水解，提供對應之羧酸。典型地，此反應由酯與至少丨當量之鹼金屬氫氧化物如氫氧=鋰、鈉或鉀反應，在惰性稀釋劑如甲醇或甲醇與水之混合液中，在約or至約24 Ό範圍之溫度下進行約1至^^2小時。可替代地，爷基醋可由氬解除去，使用鈀觸媒，如銳在碳上，及第三丁基酯可使用甲酸除去，得到對應之羧 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 -----;-----------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 A7 __ B7 66 五、發明說明（） - 酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如對熟諳此技藝者明顯地，在式I - V11化合物之任何取代基上存在之其他官能基，除胺甲酸根型官能性外，可在上述合成反應前或之後，使用熟知之合成程序，輕易修飾或衍生化，例如，在式I-VII化合物或其中間物之取代基上存在之硝基可易於由氫解在細觸媒，如纪在碳上存在下還原’提供對應之胺基。此反應典型地在自約2 0 °C至約5 0 °c 之溫度下在惰性稀釋劑如甲醇中進行約6至約2 4小時。在 R3和/或R3’取代基上具硝基之化合物可例如，由使用4_硝基苯丙胺酸衍生物及類似物在上述之偶合反應中製備。同樣地，p比淀基可在鉑觸媒，如氧化鉑存在下，在酸性稀釋劑中氫化，提供對應之六氫吡啶基類似物。通常，此反應由吡啶化合物與氫反應，在自約20 psi至約60 psi範圍之壓力下，較佳地約40 psi，在觸媒存在下，在約2 〇。〇至約5 0 C之溫度下，在酸性稀釋劑如曱醇與水性鹽酸之混合液中進行，約2至約2 4小時。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此外’當式I - V 11化合物或其中間物之r 3和/或r 3 ·取代基含初級或二級胺基時，如此胺基可在以上偶合反應前或之後，進一步衍生化，以提供（除胺甲酸根型官能性外），藉實例，S盛胺、磺醯胺、脲、硫脲、胺甲酸酯、二及或三級胺及類似物。在R3和/或R3’取代基上具初級胺基之化合物可例如由還原如上述之對應硝基化合物製備。藉说明，具含初級或一級胺基之取代基，如其中R 3爲 (4 -胺基苯基）曱基之式I - v 11化合物或其中間物可易於使用 -69- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 B7 67 五、發明說明（） · 傳統醯化試劑和條件N-醯化，提供對應之醯胺。此醯化反應典型地由胺基化合物與至少1當量，較佳約1.1至約1.2當量之羧酸反應，在偶合試劑如羰二亞胺、BOP試劑（苯幷三咬氧基-二（一曱基胺基）鱗六氣騰酸鹽）及類似物存在下’在惰性稀釋劑如二氣甲燒、氣仿、乙腈、四氫吱喃、 N，N -二甲基甲醯胺及類似物中，在自約〇至約3 7 °C範圍之溫度下進行約4至約2 4小時。較佳地，促進劑如N -羥基琥抬醯亞胺、1 -無基苯幷三吐及類似物經用以促進醯化反應。適合用於此反應之羧酸實例包括，但不限於Ν -第三丁氧基羰基甘胺酸、Ν -第三丁氧基·羰基-L-苯丙胺酸、Ν -第三丁氧基羰基-L-天冬胺酸苄基酯、苯甲酸、Ν -第三丁氧基羰基異六氫菸鹼酸、Ν -曱基異六氫菸鹼酸、Ν -第三丁氧基羰基異六氫菸鹼酸、Ν -第三丁氧基羰基-L-四氫異喹啉-3 -羧酸、Ν -(甲苯-4 -磺醯基）-L -脯胺酸及類似物。可替代地，含初級或二級胺基之式I - V 11化合物或其中間物可使用醯基卣化物或羧酸酐Ν -醯化，以形成對應之醯胺。此反應典型地由胺基化合物與至少1當量，較佳地約 1.1至約1 · 2當量之酿基齒化物或幾酸酐接觸，在惰性稀釋劑，如二氣甲烷中，在自約_ 7 〇。〇至約4 〇範圍之溫度下進行約1至約2 4小時。在想要時，醯化觸媒如4 - (Ν , N -二曱基胺基）吡啶可用以促進醯化反應。醯化反應較佳在合適鹼存在下進行，以清除反應期間**生成之酸。合適鹼藉實例包括三級胺，如三乙胺、二異丙基乙基胺、N -甲基嗎啉及類似物。可替代地，反應可在Schotten - Baumann型條件 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝--------訂·-------- 593284 A7 B7 68 五、發明說明（）下，使用水性鹼’如氫氧化納及類似物進行。適合用於此反應之醯基自化物和叛酸Sf*之實例包括，但不限於2·甲基丙醯氣、三甲基乙醯氣、苯乙醯氣、芊醯氯、2 -溴芊醯氯、2_甲基苄醯氣、2 -三氟甲基苄醯氯、異菸鹼醯氣、菸鹼醯氯、吡啶曱醯氣、乙酸酐、琥珀酸酐及類似物。胺甲醯氯如N，N 二甲基胺甲醯氣、N , N -二乙基胺甲醯氣及類似物可用於本反應以提供脲。同樣地，二碳酸鹽如二第三丁基二碳酸鹽亦經使用以提供胺甲酸鹽。同樣方式下，含初級或二級胺基之式I - V 11化合物或其中間物可經N -磺酸化，以形成磺醯_胺，使用磺醯基鹵化物或績酸纤。適合用於此反應之績8&基_化物或績酸gf包括，但不限於曱磺醯氣、氣甲磺醯氣、對甲苯磺醯氣、三氟甲磺酸酐及類似物。同樣地，胺磺醯氯如二甲基胺磺醯氣可經使用以提供胺績龜胺（例如〉N - S〇2- N <)。此外，在式I-VII化合物或其中間物之取代基上存在之初級及二級胺基可與異氰酸鹽或硫異氰酸鹽反應，分別得到脲或硫脲。此反應典型地由胺基化合物與至少1當量，較佳約1· 1至約1.2當量之異氰酸鹽或硫異氰酸鹽接觸，在惰性稀釋劑如甲苯及類似物中，在自約2 4 °C至約3 7 °C範圍之溫度下進行約1 2至約2 4小時。用於此反應之異氰酸鹽和硫異氰酸鹽係商業可得的，或可自商業可得之化合物，使用熟知之合成程序製備。例如，異-氰酸鹽和硫異氰酸鹽易於由適當胺與光氣或硫光氣反應製備。適合用於此反應之異氰酸鹽和硫異氰酸鹽之實例包括，但不限於異氰酸乙酯、 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·.裝丹填寫士 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 -ϋ-— 五、發明說明（） ’ 異氰酸正丙酯、異氰酸4 -氰基苯酯、異氰酸3·甲氧基笨酯、異氰酸2 ·苯乙酯、硫異氰酸甲酯、硫異氰酸乙酯、石危異氰酸2 ·苯乙醋、硫異氰酸3 -苯丙g旨、硫異氰酸3 - (N，N 〇二乙基胺基）丙酯、硫異氰酸苯酯、硫異氰酸苄酯、硫異氰酸3-吡啶酯、硫異氰酸螢光素（異構物〇及類似物。再者，當式I - V 11化合物或其中間物含初級或二級胺基時，胺基可使用醛或酮還原性烷化，形成二級或三級胺基。此反應典型地由胺基化合物至少1當量，較佳約1 ·丨至約1.5當量之醛或酮及至少1當量基於胺基化合物之金屬氫化物還原劑如氰基氫硼化鈉接觸％在惰性稀釋劑如甲醇、四氫吱喃、其混合液及類似物中，在自約〇 °C至約5 0 °C範圍之溫度下進行約1至約7 2小時。適合用於此反應之趁和酮藉實例，包括苯甲趁、4 -氯苯甲路、戊酸及類似物。相似方式下，當式I - V11化合物或其中間物含具羥基之取代基時，羥基可在以上偶合反應前或之後進一步修飾或衍生化，以提供，藉實例，醚、胺甲酸酯及類似物。在R3取代基上具羥基之化合物例如，可使用自酪胺酸及類似物在上述反應中衍生之胺基酸衍生物製備。藉實例，含具羥基之取代基，如其中R3爲（仁羥基苯基）甲基之式I - V11化合物或其中間物可易於〇 -燒化，形成鍵。此0 -燒化反應典型地由經基化合物與合適驗或驗土金屬鹼，如竣酸鉀接觸，在惰性稀釋劑如丙酮、2 - 丁酮及類似物中進行，形成羥基之鹼或鹼土金屬鹽。此鹽通常未經分離，但原位與至少1當量烷基或取代烷基自化物或磺酸 -72- 本^中關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公Μ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} |裝--------訂-------- 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 70----— 五、發明說明（) 鹽’如垸基氣化物、溴化物、硤化物、甲橫酸鹽或曱苯橫酸鹽反應’得到醚。通常，此反應在自約6 〇 I至約15〇 t 聋已圍之溫度下進行約2 4至約7 2小時。較佳地，催化量之碘化納或钾在坑基氣化物或溴化物經用於反應時，經加入反應混合液中。適合用於此反應之烷基或取代烷基卣化物及磺酸鹽之實例包括’但不限於溴乙酸第三丁酯、氯乙醯胺N -第三丁酉旨、1-溪乙苯、2·溴苯乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基胺基）乙基氣、2-(N，N -乙基胺基）乙基氣、2-(N，N -二異丙基胺基）乙基氣、2-(N，N -二芊基·胺基）乙基氯、3-(N，N_ 乙基胺基）丙基氣、3-(N -芊基-N -甲基胺基）丙基氣、N-(2 -氣乙基）嗎啉、2_(六伸曱亞胺基）乙基氯、3_(ν·曱基氲咐^井）丙基氯、1-(3 -氯苯基）-4-(氣丙基）六氫井、 2- (4 -羥基-4-苯基六氫吡啶）乙基氣、甲苯磺酸N -第三丁氧基窥基-3 -六氫p比淀甲g旨及類似物。可替代地，在式I - V 11化合物或其中間物之取代基上存在之無基可使用Mitsunobu反應Ο -燒化。在此反應中，醇如 3- (N，N -二甲基胺基）-1-丙醇及類似物與約1()至約13當量之三苯基膦及約1 ·〇至約1.3當量之偶氮二羧酸二乙酯反應，在惰性稀釋劑如四氫呋喃中，在自約-1 〇至約5 °C範圍之溫度下約0.25至約1小時。約1.〇至約1.3當量之羥基化合物如N -第三丁基酪胺酸甲基酯**然後經加入，及反應混合液在約0 °C至約3 0 °C之溫度下攪拌約2至約4 8小時，以提供0-烷化產物。 •73- 本紙張尺度適用中國國家標準（Ci\S)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 71 "" " 五、發明說明（） · 相似方式下，含芳基羥基之式I - V 11化合物或其中間物可與芳基碘化物反應，提供二芳基醚。通常，此反應由形成羥基之鹼金屬鹽，使用合適鹼如氫化鈉，在惰性稀釋劑如二甲苯中，在約-2 5 °C至約1 〇 X：之溫度下進行。鹽然後以約1 · 1至約1 · 5當量之溪化亞銅二曱硫複合物，在自約1 〇。〇至約3 0°C範圍之溫度下處理約0 5至約2.0小時，接著約1.1 至約1.5當量芳基碘化物，如2 _碘苯甲酸鈉及類似物。反應然後經熱至約7 0 °C至約150 °C下約2至約2 4小時，以提供二芳基酸。此外，含經基化合物亦可易炎衍生化，以形成胺甲酸醋。在製備如此胺曱酸酯之方法中，式卜V丨丨之羥基化合物或其中間物與約i .〇至約丨2當量氣甲酸4 _硝基苯酯，在惰性稀釋劑如二氣甲烷中，在自約_25。〇至約〇。〇範圍之溫度下接觸約〇·5至約2.0小時。生成之碳酸酯與過量，較佳約2至約5當量之三烷基胺如三乙胺處理約〇5至2小時，接著約1.0至約1.5當量之初級或二級胺，提供胺甲酸酯。適泛用於此反應之胺實例包括，但不限於六氫P比呼、1 -甲基 ”氫吡畊、1 -乙醯基六氫吡畊、嗎啉、硫嗎啉、吡咯啶、六氫吡啶及類似物。可替代地，在製備胺甲酸酯之另一個方法中，含羥基化，物與約1.0至約15當量之胺甲醯氯，在惰性稀釋劑如二氯甲烷中，在自約25r至約7(rc範圍之溫度下接觸約2至約7 2小時。典型地，此反應在合適鹼存在下反廡，以清昤在反應期間生成之酸。合適驗藉實例包括三：胺如三;; 本纸張尺細中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ n ϋ ϋ I ϋ n ·ϋ 一OJ ϋ ·ϋ II ϋ ϋ ϋ ϋ I ' -74 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 72 五、發明說明（）胺、二異丙基乙基胺、N -甲基嗎vr林及類似物。此外，至少 1當量（基於羥基化合物）之4 _( N , N -二甲基胺基）吡啶較佳地經加入反應混合液中，以促進反應。適合用於此反應之胺甲醯氣之實例藉實例包括二甲基胺甲醯氯、二乙基胺甲醯氣及類似物。同樣地，當式I - V11化合物或其中間物含初級或二級羥基時，如此羥基可易於轉化成脱離基，及經置換形成，例如胺、硫化物和氟化物。通常，與對掌體化合物經用於此些反應時，連結至衍生化羥基之碳原子上立體化學典型地經轉化。一此些反應典型地由先轉化羥基成脱離基如甲苯磺酸根而進行，由羥基化合物與至少1當量磺醯基自化物與對曱苯磺醯氣及類似物在吡啶中處理。此反應通常在自約〇。〇至約7 0 C之溫度下進行約1至約4 8小時。生成之曱苯橫酸g旨然後可易於0疊氮化鈉置換，例如由甲苯績酸酯與至少1 當量疊氮化鈉，在惰性稀釋劑如N，N -二甲基曱醯胺和水之混合液中，在自約0 °C至約3 7 °C範圍之溫度下接觸約i至約 1 2小時，以提供對應之疊氮基化合物。疊氮基然後可例如由氫解使用把在碳觸媒上還原，以提供胺基（_ NH2).化合物。同樣地，甲苯磺酸根可易於由硫醇置換，以形成硫化物。此反應典型地由甲苯磺酸醑與至少1當量之硫醇如硫酚接觸，在合適鹼如1，8 -二吖雙環[5 · 4.0 ]十一碳-7 _晞 (DBU)存在下，在惰性稀釋劑如n，N-二甲基曱醯胺中，在 -75- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· 11 11 emmmmm 11 I aiBi n ^1« 1_1 in an i^i I 73 五、發明說明（自約〇°c至約3rc之溫度下進行小時，化物。此夕卜，甲苯續酸醋與三氣化嗎淋I硫 =劑如二氯甲燒中，在自約。。c至約3rc範圍之= 为12至約24小時，得到對應之氟化合物。再者，具含碘芳基之取代基，例如其中r3爲（4·碘苯基） :基之式I_VII化合物或其中間物可易於在以上偶合反土應前或之後轉化成二芳基化合物。典型，此反應由^基^ 合物與約Μ至約2當量之芳基鋅碘化物，如2•(甲氧二苯基鋅碘處理，在鈀觸媒如四（三苯基膦）鈀存在下，^惰性稀釋劑如四氫吱喃中’在自約i4X：至約贼範圍之溫度下進行直至反應完成。此反應進一步述於例如，Rieke，^ 〇rg· Chem. 1991，56,丨445。製備二芳基衍生物之附加方法係揭示於國際公佈號W0 98/53817，1998年12月3日公佈，其説明書在此以其全體以提及方式併入。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一些例中，式I - V11化合物或其中間物可含具丨或多個硫原子之取代基。在存在時，如此硫原子可在以上偶合反應蓟或之後經氧化，以提供亞礙或颯化合物，使用傳統試劑及反應條件。氧化硫化物化合物成亞礙之合適試劑藉實例 G括’過氧化風、3 -鼠過氧苯甲酸（MCPBA)、過硤酸納及類似物。氧化反應典型地由硫化物化合物與約〇·95至約L 1 當量之氧化劑接觸，在惰性稀釋劑如二氣甲烷中，在自約 -5 0 °C至約7 5 °C範圍之溫度下進-行約！至約2 4小時。生成之亞颯然後可進一步氧化成對應之颯，由亞颯與至少1個附加當量之氧化劑如過氧化氫、MCPB A、高錳酸_及類似 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593284 A7

請先閱讀背之注意 I 寫本頁訂

593284 A7 B7 75 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（組份合併前提供適當之粒度。若活性化合物實質地不溶時，其通常經磨至少於200目。若活性化合物實質地爲水溶性時，粒度常由研磨調整，以提供調配物中實質之均勻分佈，例如約4 0目。合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配可附加地包括：潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂及礦油：濡溼劑；乳化和懸浮劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和丙酯―；甜味劑；及香味劑。本發明之組合物可經調配，使採用技藝中所知之程序施至病人後’也提供快速、持續或延遲之活性組份釋出。組合物較佳以單位劑量形式調配，各劑量含自約5至 1〇〇毫克’更常約1 〇至約3 〇毫克之活性組份。”單位劑量式’’ 一詞指適合作爲人個體及其他哺乳類單位劑量之物理離單位，各單位含預定量之活性物質，經計算以產生想之’cr療效果’聯結著合適之醫藥賦形劑。 —活性化合物在廣劑量範圍内有效，及通常以治療有效她用。當然’然而’眞實施用之化合物量將由醫師決定鑒於有關之情況，包括要治療之病症、選定之施用途徑施用之眞實化合物、個別病患之年齡、重量和反應、病徵兆之嚴重性，及類似情形。… ^ 爲製備固體組合物如鍵劑，主要之活托 —Η人芡古性組份與醫藥職形，组合’以形成固體預調配組合物，含本發明化合物之均 78 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 約形分要量患訂-- 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格 (210 x 297 公釐） 593284 A7 B7 五、發明說明（ 76 經濟部智慧財產局消費合作社印制質混合物。當指此些預調配組合物爲均質時，其意指活性組份均勻地分配在組合物内，使組合物可易於次區分成相同有效之單位劑量形式，如錠劑、丸劑及膠囊。固體預調配物然後經次區分成上述型之單位劑量形式，含自例如〇1 至約500毫克之本發明活性組份。本發明之錠劑或丸劑可經塗布或者複合，以提供得到延長作用優點之劑量形式。例如，錠劑或丸劑可包括内劑量及外劑量成份，後者爲前者之封套形式。2種成份可由腸層分開，其在胃中供以抵抗解離’及允許内成份完整通過至十二指腸’或延遲釋出。多種物質可作爲如此腸層或塗布物，如此物f包括多數聚合酸及聚合酸與如此物質如蟲膠、鯨壞醇及乙酸纖維素之混合物。本發明新穎组合物可口服或由注射施用而併入之液體形式包括水溶液、適合調味之糖漿、水性或油懸浮液，^鱼食用油如㈣油、u油、椰子油或花生油之調味乳化液，以及藥酒及相似之醫藥載體。吸入或吹氣之组合物包括在醫藥上可接受之溶劑中之溶液和懸浮液，或其混合液，及粉末。液體組合物可含如前述之合適醫藥上可接受賦形劑二車地，組合物由口腔或鼻内呼吸途徑爲局部或全又施用。在較佳地醫藥上可接受溶劑中之組合物，政果而性氣體噴務。噴霧溶液可直接自噴霧設備呼吸 =:μ 備可連結至面具罩，或間歇正壓呼吸機器。溶圹」務汉或粉末組合物可較佳地Π内或鼻内自以$ 每子及八傳送調配 79- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（2]〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------- 593284 A7 B7 77 五、發明說明（物之裝置施用。以下之調配物實施例説明本發明之醫藥組合物。調配物實施例1 含以下組份之硬明膠囊經製備：組份量（毫克/膠囊）活性組份 30.0 澱粉 305.0 硬脂酸鎂 5.0 以上組份經混合及以340毫克量填入硬明膠囊。調配物實施例2 一錠劑配方係使用以下組份製備：組份量（毫克/錠） 25.0 200.0 10.0 5.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製活性組份纖維素，微晶膠體狀二氧化矽硬脂酸成份經拌合及壓製形成錠劑，各重240毫克。調配物實施例3 含以下成份之乾粉吸入劑調配物經製備：組份重量％活性組份乳糖活性混合物與乳糖混合備0 5 … 9 5 及混合物經加入乾粉吸入設 80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂---------' 組份活性組份澱粉微晶纖維素 593284 Α7 Β7 78 五、發明說明（調配物實施例4 錠劑，各含3 0毫克活性組份，經製備如下：量（毫克/艘） 30.0毫克 45.0毫克 35.0毫克聚乙烯基吡咯啶酮（以10%在水之溶液）40毫克羧基甲基澱粉鈉 g 1 硬脂酸鎂 0.5毫克滑石 ' 1.〇毫克總計 120毫克活性組份、澱粉及纖維素通過美國2 〇號篩目及徹底湛合。聚乙烯基吡咯啶酮之溶液與生成之粉末混合，其然捐通過美國1 6號篩目。因此產生之粒子在5 〇 °C至6 0 °C下驾燥及通過美國16號篩目。先前通過美國3〇號篩目之幾基甲基;知粉鈉、硬脂故錢和滑石然後經加入粒子，其在混洽後，在製錠機上壓製生成錠劑，各重150毫克。調配物實施例5 膠囊’各含4 0毫克藥劑，經製作如下： ----；-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製組份活性組份澱粉硬脂酸鎂總計量（毫克丄 30.0毫克 109.0毫克1·〇毫^___ 150.0毫克 -81 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 x 297公釐） 593284 Α7 Β7 五、發明說明（ 79 活性組份、纖維素、澱粉和硬脂酸锃 %軼麵掉合，通過美 20號篩目及以15〇毫克量填入硬明膠囊。同調配物實施例6 栓劑，各含2 5毫克活性組份，經製作如i 組份活性組份飽和脂防酸甘油S旨至 25毫克 2,000毫克活性組份經通過美國6 0號篩目及懸浮於先前使用最^ 要之熱融化之飽和脂肪甘油酯中。混合液然後倒入名義"^ 2·〇克容量之栓劑模子及允許冷卻' 調配物實施例7 必懸浮液，各含每5.0毫升劑量5 0毫克藥劑組份經製作如下：量經濟部智慧財產局員工消費合作社印製活性組份 50.0毫克黃原膠 4.0毫克羧基甲基纖維素鈉（1 1 %) 微晶纖維素（8 9 %) 50.0毫克蔗糖 1.75 克苯曱酸納 10.0毫克香味及色素適量純化水至 5.0毫升藥劑、蔗糖及黃原膠經拌合， ~通過美國1 0號篩目，後與先前製成之微晶纖維素和羥基甲基纖維素鈉在水之2 液混合。苯曱酸鈉、香味及色素以一些水稀釋，及在授4 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

593284 A7 B7 80五、發明說明（） · 下加入。足夠的水然後經加入，以生成想要之體積。詷配物實施例8 組t 量（毫克/膠壹、活性組份 15.0毫克澱粉 407.0毫克硬脂酸鎂 3.0毫克總計 425.0毫克活性組份、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂經拌合、通過美國 20號篩目，及以560毫克量填入硬明膠囊。調配物實施例9 一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製靜脈内調配物可製備如下組份活性組份等張鹽水調配物實施例1 0 局部調配物可製備如下：組份活性組份乳化蠟液石蠟白軟石蠟 250.0毫克 1000毫升至 1-10 克 3 0克 20克 100克白軟石蠟經加熱直至熔化。液*石蠟及乳化蠟經併入及损拌直至溶解。活性組份經加入及攪拌繼續直至分散。混名液然後經冷卻直至固化。 -83 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593284 A7 B7 81 ------- 五、發明說明（） - 用於本發明方法中之另一種較佳調配物採用經皮傳送裝置（”貼片"）。如此經皮貼片可用以提供控制量之連續戈不連續之本發明化合物之灌注。供醫藥劑傳送之經皮貼片之構成與用途在技藝中係熟知的。見例如，美國專利號 5,〇23,252，1991年6月1 1日公佈，在以以提及方式併入。如此貼片可經構成供連續、悸動或在需要下傳送醫藥劑。直接或間接配置技術可在想要或必要地引導醫藥組合物至腦時使用。直接技術常包含配置藥物傳送導管至宿主心 ▲系統中，以繞道血腦阻隔。用以傳送生物因子至身體特定解剖區域之一種如此可植入傳逛系統係述於美國專利號 5,〇11，472，其在此以提及方式併入。間接技術，其通常爲較佳的，常包含調配組合物以提供藥物潛在化，由轉化親水性藥物成脂溶性藥物。潛在化通常經封阻藥物上存在之羥基、羰基、硫酸根及初始胺基而達成，使得藥物更脂溶性及經修正以運送過血腦阻隔。可替代地，親水性藥物之傳送可由高張溶液之動脈内灌注增強，其可短暫打開血腦阻隔。 t .\k_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物可用以結合生物樣品中之VL a - 4 ( α 4 /5 !整合表）’及於是具實用性於例如，分析如此VL a - 4之樣品。如此分析中，化合物可結合至固體撑體，及VLa_4樣品加至其上。樣品中VLA - 4之量可由-傳統方法決定，如使用三明治ELISA分析法。可替代法，標示vLA_4可用於競爭性分析法，以測定樣品中VLA_4之存在。其他合適之分析法 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 593284 A7 ____ B7 82 -- 五、發明說明（） · 在技藝中係熟知的。此外，本發明之一些化合物體内抑制VL A _ 4中介之白血球附著至内皮細胞，及於是，可用於治療VLA _ 4中介之疾病。如此疾病包括哺乳類病患中之炎性疾病，如氣喘、阿茲海默氏症、動脈硬化、AIDS癡呆、糖尿病（包括急性青年開始糖尿病）、腸炎疾病（包括潰瘍性結腸炎和克隆氏症）、多發性硬化、類風溼性關節炎、組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風和其他腦重傷、腎炎、視網膜炎、異位皮膚炎、乾癬、心肌缺血及急性白血球中介之肺傷害，如成人呼吸困苦徵候群中發生者。以上鑑定之化合物之生物活性可在多種系統中分析。例如，化合物可在固體表面上固定，及表現VLA-4之細胞附著可經測定。使用如此格式，大數目之化合物可經篩選。適合此分析之細胞包括已知能表現VLA-4之任何白血球、如T細胞、B細胞、單核血球、嗜伊紅血球及嗜鹼白血球。夕數之白血球細胞株亦可使用，實例包括J urkat和U93 7。試驗化合物亦可測試競爭性抑制VL A - 4和VC AM - 1間，或VLA - 4和已知能結合VLA - 4之標示化合物，如本發明之化合物或VLA - 4之抗體間結合之能力。在此些分析·中， VCAM- 1可在固體表面上固定。VCAM - 1亦可表現爲具Ig 尾（例如IgG)之重組融合蛋白質，使得與vla - 4之結合可在免疫分析法中檢出。可替代地-，VCAM - 1表現細胞如活化内皮細胞或VCAM · 1轉移感染之纖維胚母細胞可使用。爲測定封阻附著至腦内皮細胞之能力之分析，國際專利申 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l」Ar>v meal emmt i n i·— tM§ n ^ ^ n 11 amm§ I emmt *ϋ t =口

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 83 五、發明說明（請案公佈號W0 91/05038中所述之分析法係特別佳的。此申請案在此以其全體以提及方式併入。 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 許多分析格式採用標示分析成份。標示系統可爲多種开3 式。標示可直接或間接偶合至分析法之想要成份，根據技藝中熟知之方法。多種標示可使用。成份可由許多方法之任一標示。檢測之最常用方法爲使用具3 Η、1 2 5 J、3 5 s、 14 C或3 2 p標示化合物或類似物之自動放射照相術。非放射性標示包括配體，其結合至標示抗體、螢光物、化學發光劑、酵素及抗體，其可作爲標示配體之特定結合對成員。標示之選擇依想要靈敏度、與化奋物共軛之容易性、穩定性需求及可得之儀器而定。展現治療炎性反應效力之適當體内模式包括eaE(實驗性自免疫腦脊髓炎）在小鼠、大鼠、天竺鼠或靈長類中，以及其他依賴α 4整合素之炎性模式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣具想要生物活性之化合物可在需要時修飾，以提供想要之性質，如改進藥理性質（例如體内穩定性、生物有效性），或在診斷應用中檢出之能力。例如，在本發明之磺醯胺中包含1或多個D -胺基酸典型地增加體内穩定性。穩定性可以多種方式分析，如在與肽酶或人血漿或血清培養期間測定蛋白質之半生期。多數之如此蛋白質穩定性分析經描述（見例如 Verhoef 等，EUr· J. DrugMetab phamac〇kinet 1990, : 83-93 )。 … 爲診斷目的，多種標示可連結至化合物，其可直接或間接提供可檢出之訊息。因此，本發明之化合物可以多種方 86- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Q x撕公髮） 593284 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（式，爲多種終目的修飾，而仍維持生物活性。此外，不同反應部位可在終點上引入，以連結至粒子、固體受質、巨分子或類似物。 >標示化合物可用於多種體内或試管中應用。多種標示可採用，如放射核種（例如放射r之放射性同位素如鉻_ 9 9或銦111 )、螢光劑（例如螢光素）、酵素、酵素受質、酵素輔因子、酵素抑制劑、化學發光化合物、生物發光化合物及類似物。熟諳此技藝者將知道結合至複合物之其他合適標不，或將能確定如此，使用例行性實驗。此些標示之結合使用對熟諳此技藝者很普通之標準技術達成。口口試管中用途包括診斷應用，如監測炎性反應，由檢測表現VLA-4之白血球之存在。本發明之化合物亦可使用以分離或標示如此細胞。此外，如上述，本發明化合物可用分析VLA-4/VCAM-1交互作用之潛在抑制劑。爲體内診斷影像以鑑定例如，炎症部位，放射性同位典型地與熟知技術一致地使用。放射性同位素可直接戈接與肽結合，使用中間官能基。例如，螯合劑如二乙二五乙酸（DTPA)及乙二胺四乙酸（EDTA)及相似分子經用結合蛋白質至金屬離子放射性同位素。複合物亦可以爲體内診斷目的之順磁同位素標示，士磁共振影像（MRI)或電子旋轉共振（ESR)中，兩者皆爲^ 的。通常’顯像診斷影像之任何**傳統方法可使用。時常射Γ -和正子之放射性同位素經用於相機影像及順磁同二經用於MRI。因此，化合物可用以監測個體中炎性反^ 87- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）以素間胺以於知放素改 > ^ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 85 五、發明說明（）善之過程。藉測定表現VL A - 4之淋巴球之增加或降低，可能地決定是否目標在改善疾病之特殊治療法有效。本發明之醫藥組合物可用以封阻或抑制與多數疾病和障礙有關之細胞附著。例如，多數炎性障礙與整合素或白血球有關。可治療之障礙包括例如，移植排斥（例如同種異體移植排斥）、阿兹海默氏症、AIDS癡呆、糖尿病（包括急性青年開始糖尿病）、視網膜炎、癌症轉移、、類風澄性關節炎、急性白血球中介之肺傷害（例如成人呼吸困苦徵候群）、氣喘、腎炎及急性和慢性發炎，包括異位皮膚炎、乾癬、心肌缺血，及腸炎疾病（包捂克隆氏症和潰瘍性結腸炎）。在較佳之具體實施例中，醫藥組合物經用以治療炎性腦障礙，如多發性硬化（MS)、病毒腦膜炎和腦炎。腸炎疾病爲2種相似疾病之集合名詞，指克隆氏症和潰瘍性結腸炎。克隆氏症爲自發慢性潰瘍破壞炎性病，其特徵爲尖銳限定及典型透壁牵連所有腸壁層，由肉芽腫炎性反應。任何段之胃腸道，自口至肛門，可包含，但疾病最常影響末端迴腸和/或結腸。潰瘍性結腸炎爲炎性反應，大爲限制至結腸黏膜和黏膜下層。淋巴球和巨嗤細胞多在腸炎疾病之病灶中，及可賦予炎性傷害。氣喘爲一種疾病，其特徵爲氣管和支氣管樹對支氣管道之不同潛在陣發緊壓刺激物之增加反應。刺激物導致不同炎症介體自IgE-塗布肥胖細胞之-釋放，包括組織胺、嗜伊紅血球和嗜中性白血球趨藥性因子、白三烯、前列腺素和血小板活化因子。此些因子之釋出召集嗜驗細胞、嗜伊紅 -88 - 本紙張尺度適用+ @ 0家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公爱j ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ n an I .^1 Lr i —J ϋ ϋ I n I n 1 » ϋ ·ϋ i^i m ϋ ϋ I 一°JI ·ϋ I ϋ II ϋ an I ' 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ 〇l 、發明說明（細胞及嗜中性白血球，其導致炎性傷害。動脈硬化爲動脈之疾病（例如冠狀動脈、頸動脈、主動脈和腸骨動脈）。基本損害，動脈粥瘤，由血管内膜之生成病灶斑組成。具脂質核心及覆蓋之纖維蓋。動脈粥瘤危及動脈血流及弱化影響之動脈。心肌衰弱和腦梗塞爲此病之主要結果。巨嗟細胞害白血球經召集至動脈粥瘤及賦予炎性傷害。類風溼性關節炎爲慢性、再發炎性疾病，其主要導致關節之損傷和破壞。類風溼性關節炎常先影響手和腳之小關即，但然後可包含腕、肘、踝和·昧。關節炎源自滑液細胞與白血球之交互作用，其自循環滲透至關節之滑液内層。見例如，保羅，免疫學（第3版，拉文出版社，1993 )。本發明化合物之另一個指徵爲治療VLA _ 4中介之器官或考夕植排斥。近年來，在移植組織和器官之手術技術效率上有著相當之改進，如皮膚、腎、肝、心、肺、騰及骨髓。或許主要凸顯之問題爲在接受者對移植同種異體移植或器耳中缺少誘生免疫耐性之滿意劑。當同種異體細胞或器官、二和植至佰主（即供者和爻者爲自同種之不同個體）時，宿主免疫系統似乎登上對移植物中外來抗原之免疫反應（宿主對移，物疾病），導致移植組織破壞。cd8•細胞、⑽細胞和早核細胞皆涉及在移植組織之排斥中。結合至整合素之本發明化合物尤其有用於在受體中封阻；種異體：，m &反應’因而防止如此細胞免於參與移植組織或為百之破壞。見例如，保羅等，國際移植9, 420 - 425 -89 本纸張尺度刺中_鮮7¾¾格⑵Q x挪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裂--------訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 心 87 五、發明說明（） ‘ (1996) ; Georczynski 等，免疫學 87，573-580 (1996);

Georczynski等，移植免疫學 3, 55-61 (1995 ) ; Yang等，移植學 60，71-76 (1995 ) ; Anderson 等，APMIS 102，23-27 (1994) 。與VL A - 4結合之本發明化合物之有關用途在調節涉及’’移植物對宿主’’疾病（GVHD)之免疫反應。見例如，Schlegel 等，J· Immunol. 155，3856-3865 (1995 )。GVHD爲潛在致命疾病，其在免疫勝任之細胞經轉入同種異體之受者時發生。在此情況下，供者免疫勝任細胞會攻擊受者之組織。皮膚、腸上皮和肝之組織爲最常'之標的物，及可在GVHD 過程間破壞。疾病在免疫組織經移植時呈現出特別嚴重之問題，如於骨髓移植；但較不嚴重之GVHD亦曾報導於其他例中，包括心和肝移植。本發明之治療劑特別地用於封阻供者下細胞之活化，因而干擾其在宿主中解離標的細胞之能力。本發明化合物之進一步用途爲抑制腫瘤轉移。一些腫瘤細胞經報導能表現VL A - 4及結合VLA - 4之化合物封阻如此細胞附著至内皮細胞。Steinback等，Urol. Res. 23, 175-83 (1995) ; Orosz 等 ’ Int. J. Cancer 60，867-71 (19·95): Freedman 等，Leuk Lymphoma 13，47-52 (1994) ; Okahara 等，癌症研究 54, 3233-6 (1994)。本發明化合物之進一步用途爲治療多發性硬化。多發性硬化爲進展性神經自體免疫疾病，其影響美國估計250,000 至3 50,000人。多發性硬化經認爲是特定自免疫反應之結 -90- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' f I I* — I — — — — — — -111 — — — — — — — — — — — — I. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 88593284 A7 五、發明說明（濟員工消費果，其中一些白血球攻擊及起始髓質之破壞，其髓質爲覆蓋神經纖維之絕緣稍。在多發性硬化之動物模式中，^丨導對抗VLA · 4之鼠單株抗體經顯示能封阻白血球附著至内皮，及因此防止中樞神經系統發炎及其後動物中之麻痹本發明之醫藥組合物係適合用於多種藥物傳送系統。用於本發明之合適調配物係見於萊明頓氏醫藥科學，美斯出版公司，費城，賓州，17版（1985 )。以期增強血清半生期，化合物可經膠囊化、導入微脂粒心腔中，製備爲膠體，或其他傳說技術可採用，並提長血清半生期之化合物。多種方法可得以製備微脂粒; 述於例如Szoka等，美國專利號4 235 87i、4 5〇1，728 4,837,028，其各在此以提及方式併入。施至病患之量將依要施用之物、施用目的，如預防或療、病患之狀態、施用方式及類似情形而定。在物經施至已受害於疾病之病患，以足以絲：遏止疾病徵狀及其併發症之量。適當以完成此之，，…a ’冶療有效劑量、有效於之病狀及由隨診醫生之判斷而定里杆依要-療之嚴重性、病患之年齡、重量和 & F因子’如發炎施至病患之組合物係以上述之二=類似情形。合物可由傳統殺菌技術殺菌，或=式。此些組溶液可經包裝以此使用，或經冷凍乾护1^ ^成（水在施用前與無菌水性載體合^纪冷凌乾燥製備物化合物製備物2pH典型地如及治至量療 Λ 印制本紙張尺度刺t關家祕 -91 593284 A7 ---- B7 89 一-- 五、發明說明（） · 將在3至1 1間，更佳地自5至9，及最佳地自7至8。當然地’使用一些前面賦形劑、載體或穩定劑將造成醫藥鹽之形成。本發明化合物之治療劑量將根據例如要治療之特殊用途、化合物之施用方式、病患之健康與病狀及處方醫生之判斷而變化。例如，爲靜脈内施用，劑量典型地將在每公斤體重約2 0微克至約500微克之範圍，較佳地每公斤體重約100微克至約300微克。鼻内施用之合適劑量範圍通常爲每公斤體重约〇· 1微微克至1毫克。有效劑量可自試管中或動物模式试驗系統衍生之劑量-反為曲線推算。本發明之化合物亦能結合或拮抗泛6冷i、a 9 1、α 4 7 、“dy52、整合素之作用（雖然和“9/^在本發明中係較佳的）。於是，本發明之化合物亦有用於防止或逆轉由此些整合素與其個別配體結合而謗生之徵狀、障礙或疾病。例如，國際公佈號WO 98/53817，1998年12月3日公佈 (其揭示書在此以其全體以提及方式併入），及在此所引之文獻描述α 4 7中介之障礙。此文獻亦描述測定泛4彡7依賴結合至VC AM -1 g融合蛋白質之拮抗之分析法。此外’結合a d /? 2和以e 7整合素之化合物係特別有用於治療氣喘及有關之肺病。見例如M.H. Grayson等，J. Exp·

Med· 1998, 188(1 1) 2187-2191。結合 7 整合素之化合物亦有用於治療全身性紅斑狼瘡（見例如，M· Pang等，類風溼性關節炎1998, 41(8)，1456-1463 );克隆氏症、潰瘍性結 -92- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ?---Γ--------«裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂---------一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 90 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腸炎及腸炎疾病（IBD)(見例如，D. Elewaut等，Scand J· Gastroenterol 1998，33(7)，743-748);素格偷氏症候群（見例如，U. Kroneld 等，Scand J. Gastroenterol 1998，27(3)，215-218);及類風溼性關節炎（見例如，Scand J. Gastroenterol 1996, 44(3), 293-298)。結合π 6 /5 任何化合物可有用於防止受孕（見例如，H. Chen 等，Chem· Biol. 1999，6，1-10) 〇以下之合成與生物實施例經提供以説明本發明，及不以任何方式構成限制本發明之範疇。除非另有説明，所有溫度皆爲攝氏度數。實施例 =水性 =乙酸 =廣二重線 =廣多重線 =廣單線甘 =卞基 · =N-第三丁氧基黢基 =二-第三丁基二碳酸酯 =苯並三唑-1:氧基三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽 =羰芊氧基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

在以下之實施例中，以下簡寫具以下之意義。若簡寫未經界定，則其具其常接受之意義。 a q 或 a q AcOH bd b m b s Bn Boc Boc20 BOP

Cbz -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593284 A7 B7 91 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CHCI3 CH2C12 (C0C1)2 d dd d t DBU DCC DMAP DME DMF DMSO EDC Et3N Et2〇 EtOAc EtOH e q 或 e q · Fmoc Fmoc ONSu g h H20 =氣仿 =二氣甲烷 =草醯氣 =二重線 =二重線之二重線 =三重線之二重線 =1，8 -二吖雙環[5.4 · 0 ]十一碳-7 -晞 =1，3 _二壤己基談亞胺 = 4-N，N-二甲基胺基吡啶 =乙二醇二甲基醚 = N，N-二甲基甲醯胺 =二甲亞颯 = 1- (3 -二曱基胺基丙基）-3 -乙基羰二胺氫氯鹽 =三乙胺 =乙酸 =乙酸乙酉旨二乙醇 =當量 . 二N-(9-苐基甲氧基羰基） =N - ( 9 -苐基曱氧基羰基）-琥珀醯亞胺 =克 ** =小時 =水 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亞 ------訂--------- 593284 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 92五、發明說明（） HBr HC1 HOBT hr K2C03 L m MeOH mg MgS04 m L mm nM mmol mp N NaCl N 3-2 C O 3 NaHC03 NaOEt NaOH NH4C1 NMM Phe 氫溴酸鹽酸 1 -羥基苯幷三唑水合物小時碳酸鉀升 =多重線 =甲醇 =毫克 =硫酸鎂 =毫升二愛米 =毫莫耳濃度 =毫莫耳 =溶點 =當量濃度二氯化鈉二碳§父納二破酸氫納二乙氧化納 =氫氧化鈉 =氯化銨 … 二N -曱基嗎啉二L-苯丙胺酸 -95- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) pr.裝---- 訂------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593284 A7 _B7 93 五、發明說明（） _

Pro =L-脯胺酸 psi =每平方呎上之碎數 Pt02 =氧化鉑 q =四重線 quint. =五重線 r t =室溫 s =單線 sat =飽和 t =三重線 t-BuOH =第三丁醇 TFA =二氣乙§父 THF =四氫吱喃 TLC 或 tic =薄層層析法 Ts =甲苯績臨基 TsCl 二甲苯績酿氯 TsOH =苯苯績酸 μ L =微升以下之方法可用以製備本發明之化合物。

方法A 甲基酯製備程序胺基酸甲基酉旨可使用Brenner和Huber Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1 109之方法製備。

方法B BOP偶合程序 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 94 五、發明說明（）想要二肽酯由羧酸（1當量）與適當之胺基酸酯或胺基酸酯氫氣鹽（1當量）、苯幷三唑-氧基三（二甲基胺基）鳞六氣磷酸鹽[ΒΟΡ](2·0當量）、三乙胺（1.1當量）和DMF反應製備。反應混合液在室溫下攪拌過夜。粗產物經快速層析法純化’得到二肤g旨。

方法C 氫化程序I 氫化使用1 0 %鈀在碳上（1 〇 %重），在甲醇中，在3 0 psi下進行過夜。混合液經矽藻土墊過濾，及濾液經濃縮，生成想要之化合物。 ·

方法D 水解程序I 在適當酯之冷（0°C)THF/H2O溶液（2 : i，5_10毫升）中，加入LiOH (或NaOH)(0.95當量）。溫度維持在〇°c及反應在1 · 3小時内完成。反應混合液以乙酸乙醋萃取，及水層經冷凍乾燥，生成想要之羧酸鹽。

方法E 酯水解程庠Π 在適當醋之冷（(TC)THF/H2〇溶液（2 : !，5_10毫升）中，加入LiOHd.i當量）。溫度維持在〇1下，及反應在^ 3】時内元成。反應^合液經濃縮，及殘留物在η 2 〇中提取，及pH以水性HC1調至2-3。產物以乙酸乙酯萃取，及合併之有機層以鹽水清洗，在MgS〇4中脱水，過濾及濃縮，生成想要之酸。 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593284

五、發明說明（）

方法F g旨水解程序111 ----:--------«裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適S酯經溶於二氧六圜/H2 0 ( 1 : 1 )及加入〇 9當量〇 5當量濃度NaOH。反應經攪拌3 _丨6小時，及然後濃縮。生成之殘留物經溶於Η 2 0，及以乙酸乙酯萃取。水層經冷康乾燥，生成想要之羧酸鈉鹽。

方法G BOC除去程序無水氣化氫（HC1)氣體在〇°C下經起泡通入適當b〇c -胺基酉父g旨之甲醇溶液1 5分鐘，及反應^昆合液經攪拌3小時。溶液經;辰縮成漿’及溶於EhO中和再濃縮。此程序經重複，及生成之固體置於高眞空下過夜。方法Η

第三丁基醋水解程序I 第三丁基酯經溶於CHAb及以TFA處理。反應在1-3小時内完成，在此時反應混合液經濃縮，及殘留物溶於H 2 〇和經冷凍乾燥，生成想要之酸。

方法I E D C偶合程序I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在羧酸（1當量）之CHKh溶液（5-20毫升）中，適當胺基酸酯氫氣鹽（1當量）、N -甲基嗎啉（1 · 1 · 2.2當量）和1 -羥基笨幷三峻（2當量）經混合，置於冰浴中，及加入1 - ( 3 -二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺（1.1當量）。反應允許升至室溫及攪拌過夜。反應混合液經倒入HsO中，及有機層以飽和 -98- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A-丨規格（210 X 297公釐） 593284 Α7 _ Β7 五、發明說明（）

NaHC03、鹽水清洗，脱水（MgS〇4*Na2S04)，過濾及濃縮。粗產物由管柱層析法純化。

方法J E D C偶合程序11 在羧酸（1當量）之DMF溶液（5-20毫升）中，適當胺基酸酉曰鼠氣鹽（1 i里）、Et^n (1.1當量）和1-起基苯幷三吐（2當量）經混合，置於冰浴中，及加入1 - ( 3 -二甲基胺基丙基）_ 3 -乙基羰二亞胺（1.1當量）。反應允許升至室溫及攪掉過夜。反應混合液在EtOAc與Η: Ο間分配，及有機層以〇 2當量濃度檸檬酸、hO、飽和NaMC03、鹽水清洗，脱水 (MgS〇4或NadO4) ’過遽及濃縮。粗產物由管柱層析法或製備TLC純化。

方法K 第三丁基酯水解程序11 第三丁基酯經溶於CH2C12( 5毫升）及以TFA (5毫升）處理。反應在1 - 3小時内完成，在此時反應混合液經濃縮，及殘留物溶於Η 2 0和濃縮。殘留物再溶於Η 2 0及經冷;東乾燥，生成想要之產物。

方法L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

胺甲酸酯形成程序I 在反應小藥瓶中，合併著15.2毫莫耳，1.0當量之起始經基化合物（典型地酪胺酸衍生物）和1.86克（15.2毫莫耳，10 當量）DMAP。然後加入二氣甲烷（50毫升）、三乙胺（2.12 毫升，1.54克，15.2毫莫耳，1·〇當量）及二甲基胺甲醯氣 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 97 五、發明說明（） (1·68毫升，1.96克，18.2毫莫耳，1.2當量）。藥瓶經蓋緊，及反應溶液經旋流，以得到均質溶液。反應溶液然後經熱至4 0 °C。4 8小時後，生成無色溶液之TLC指出完全轉化。反應溶液之後續步驟係如下：5 0毫升EtOAc和5 0毫升己燒經加入反應混合液，及反應混合液以〇 · 5莫耳濃度檸檬酸（3x50 毫升）、水（2x50 毫升）、10%K2CO3(2x50 毫升）及飽和NaCl(lx50毫升）清洗；以MgS04脱水，過濾及蒸發，得到想要之化合物。方法Μ 胺甲酸酯形成粒序Π 在反應小藥瓶中，合併著84.34毫莫耳（1·〇當量）之起始經基化合物（典型地酪胺酸衍生物）和17.0克（84.34毫莫耳， 1 ·〇當量）氯甲酸4 -硝基苯酯。加入二氣甲烷（7〇〇毫升）及藥瓶以隔膜蓋上。氮氣線經連結，及藥瓶浸入4 : 1水/乙醇乾冰漿中，以攪拌冷至-15°C。三乙胺（ 29.38毫升，21.33 克’ 210.81¾吴耳’ 2.5當量）在5分鐘内以揽掉加入，及揽拌在-1 0至-15 °C下繼續1小時。N -曱基六氫吡畊（9.35毫升，8.45克，84.34毫莫耳，1·〇當量）在3分鐘内以攪拌加入’及攪:拌經繼續過夜，而溫至室溫。反應混合液以7〇〇毫升己烷稀釋，及生成之混合液重覆以丨〇% K2C03清洗，直至水層中未見到黃色（自4 -硝基酚）。混合液然後以飽和 NaCl清洗，在無水MgSCU中脱水 ' 過濾及蒸發。殘留物經溶於500毫升乙醇及蒸發以除去三乙胺。殘留物再溶於5〇〇毫升乙醇及蒸發以除去三乙胺。殘留物然後溶於4〇〇毫升 • 100- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----》-----I-----------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 593284 A7 _ B7_一五、發明說明（） · 乙醇及600毫升水在攪拌下加入，以沉澱固體或油。若油形成，則此油經劇烈攪拌，以謗其固化。固體然後由過濾分離。解離、沉澱及過濾經重複一次及生成之固體以水潤洗，除去少量之黃色。固體然後接受高眞空，直至質量保持恆定，因而得到想要之胺甲醯氧基化合物。實施例1 N-[l-(乙氧基羰基甲基）苯幷咪唑-2-基]-L-4-(N，N -二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯之合成 2 -氣苯幷咪唑以碳酸鉀和氣乙酸乙酯處理，生成1·(乙氧基羰基甲基）-2 -氯苯幷咪唑。此化合物（丨當量）與4 _ (Ν,Ν-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯（11當量，如方法L所述地製備）及2滴乙腈在密封試管中合併，及反應在120 °C下加熱2天，及生成之混合液由管柱層析法（i : 3乙酸乙酯/己烷）純化，生成標題化合物。 NMR數據係如下： iH NMR (CDC13) K.51 (d，1H)，7.15 (m，3H)，7·07 (m， 1H)，6.97 (m，1H)，5.26 (m，1H)，4.98 (m，1H)，4.60 (m, 2H), 4.22 (q，2H)，3.32 (m，2H)，3·07 (s, 3H)，2.99 (S，3H)，1.43 (s’ 9H), 1.26 (t，3H)。 13C NMR (CDC13) : 4=171.4, 167.8, 153, 150.51，134.57 133.4, 130.64, 121.84, 121.49, 120.14, 116.94, 107 15, 82 47’’ 19，56.54，44.21，36.94，36.57，36.33，27.9，13.88。實施例2 ^[1_(乙氧基羰基甲基）苯幷咪唑-2-基]4-4-(1^，1二甲 -101 - 本紙張尺度適國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n I I n 1 n ϋ ϋ n _ut 41ϋ n n ϋ n n ϋ i^i n ϋ · n i_i ϋ *I=°J·11111 A7

593284 五、發明說明（）基胺甲醯氧基）苯丙胺酸之合成 ‘題化口物係自實施例丨之產物製備，使用方法Η中所述之程序。 NMR數據係如下： H NMR (CDC13) ·· d=7.3 (m, 4Η)，7.1-6.9 (m, 4Η)，4.2 (m， 2H)，3.1 (m，4H)，2.95 (m，4H)。實施例3 N-(苯幷π唑-2-基）-L-4_(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯 2 -氣苯幷访唑、L-4-(N，N·二申基胺曱醯氧基）苯丙胺酸第二丁基酯（如方法L所述地製備）；及漢尼格氏鹼（二異丙基乙基胺）在反應容器中混合，及在迴流下揽拌1 8小時。有機層以水和鹽水清洗數次，在Mgs〇4中脱水，生成標題化合物。 NMR數據係如下： ]H NMR (CDC13) ： ά=7Α (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.07 (m, 3H)，5.54 (bs，1H)，4.75 (bs，1H)，3.33 (ddd，2H)，3.18 (s， 3H)，3.07 (s, 3H)，1.47 (s，9H)。 C NMR (CDC13) ·· 6=170.26，160.84，150.71, 1 148.72, 142.80， 132.61， 130.45， 123.95， 121.71， 121.19， 116.67, 108.91，82.86, 56.7, 37.04, 36.55, 36.3, 27.82。實施例4"" Ν·(苯幷噚唑-2-基）-L-4-(N,N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸之合成 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（標題化合物係自實施例3之產物製備’使用方純所述之程序。 NMR數據係如下： lU NMR (CD3OD) ： =7.22 (m au\ π λλ r vm, 4Η), 7.14 (m, 2Η), 6.92 (m，2Η)，4.57 (m，1Η) 3·28 (m 2m，, ’ v，ZH)，2.95 (s, 3H)，2.84 (s， 3H) 。 ^ ， 13C NMR (CD3OD) ： d =156 96 ίςι 〇〇 • b，151.88，149.74，143.33, 135.83, 131.40, 125.24, 122.92 ’ 122·46，116.76，109.96, 37.94, 36.77, 36.61。實施例5 Ν·(苯幷心_2_基）_L-4_(H甲基胺甲酿氧基）苯丙胺酸第三丁基騮之合成標題化合物依所述爲製備實施例 ,,. j J足私序製備，以2 -氣苯幵P塞唑替代2 _氣苯並4唑。實施例6 N-(苯幷嘧唑-2-基）-L-4-(N,N一田 m k , N —甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸標題化合物係自實施例5之產物製 . 表備，使用万法Η所述之程序。 NMR數據係如下； 4 NMR (CDC13) : d=7.57 (m，lm 7 4 , 5 AH)^ 7.4 (m, 1H), 7.29 (m? 3H)，7.02 (m，3H)，4.94 (m，1H)， …/ 1 ’，02 (m，⑴)，3·13 (m，1H)， 3·〇7 (s，3H)，2·95 (s，3H)。實施例7 -103- 表紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Gx 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----------- 593284 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 101 ----- 五、發明說明（） · Ν·(2-%己基喹唑-4·基）-L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯之合成步驟a- m 丄苯曱醯胺之製備鄰胺苯甲醯胺以環己烷羰氣和三乙胺在二氣甲烷中處理，接著清洗（10%檸檬酸；水；飽和碳酸氫鈉；及飽和氣化鈉）和蒸發，得到近乎定量產量之2_(環己基羰基胺基）苯甲醯胺爲白色固體，其立即用於下一步驟。步驟B -圣-環己基· 4 -輕某4啥说夕，備 2-(¾己基羰基胺基）苯甲醯胺在過量1莫耳濃度Na〇H和 EtOH之混合液中攪拌1 6小時，犮生成之溶液以Ηα處理至 pH = 7，導致形成沉澱物。沉澱物由過濾收集，清洗（以水和己：fe)，及在眞2下乾燥，得到近乎定量產量之2 -環己基 -4··羥基喹峻啉爲白色固體，其立即用於下一步驟。步驟C - 2 -環己基-4 -氣tr奎峻淋之製備 2 -環己基-4 -羥基喳唑啉以氫氧化磷和N，N -二甲基苯胺處理，根據 S· Lee 等，J. Med· Chem· 1995, 38(18)，3457 所述之程序’得到近乎定量產量之2 -環己基· 4 ·氣4唑啉爲黃色固體，其立即用於下一步驟。

步驟D - 2-(環己基ττ套也-4-基）二甲基H 醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯之製在2-環己基-4-氯4也琳（〇·42克，1.7毫莫耳）在3毫升二氣甲：ki和3毫升曱醇之落液中’加入4 -甲基嗎。林（q · 2 9毫升，0.26克，2.6毫莫耳）及L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯（0.62克，2·0毫莫耳）。混合液經經揽 -104- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ' --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

> 1_1 «1^ —aai I 1>ϋ Mmmmmm I II ϋν 0 an n·· n i-i n n口、I i i_^i n 1 1 mmtt Hi I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 B7 102 - 五、發明說明（) 拌及熱至40°C下16小時，及然後揮發物經蒸發。殘留物由快速層析法純化’使用EtOAc /己燒在碎膠上，得到標題化合物（0.40克，0·77毫莫耳，45%)爲澄清油。實施例8 Ν-(2 -環己基峻峻-4-基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸之合成 N-(2 -環己基喹啉-4-基）-L-4-(N，N -二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯（0.10克，0.19毫莫耳）經溶於3毫升 9 6%甲酸，及然後混合液經熱至40 °C下16小時，在此時 TLC指出起始物質之轉化。大部务甲酸在氮氣流下蒸發，及然後殘留物置於南眞空下4 8小時，得到標題化合物（〇 9 7 克，0·19毫莫耳，100%)爲澄清油。實施例9 N-[2-(k氫口比咬-1-基）ρ奎峻-4-基]-L-4-(N，N -二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯之合成步驟A - 2,4 -二氪喹唑啉之製備伸苯曱醯脲以氧氣化磷及N，N_二甲基苯胺處理，根據R.

Ife 等，J. Med· Chem. 1995，38(14)，2763 所述之程序，得到近乎定量產量之2,4 -二氯4唑啉爲近白色固體，其立即用於下一步驟。步驟B - N (2 -氯。套哇-4-基）-L-(4-N，N -二甲基胺甲醯氧基）笨丙胺酸第三丁基酯之劍借在2,4-二氣喹唑啉（2.55克，13毫莫耳）在30毫升DMF之溶液中，加入L-(4-N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三 -105- 本紙張K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 593284 A7 B7 103 --— 五、發明說明（）丁基酯（4.32克，14毫莫耳）及二異丙基乙基胺（3.3毫升， 2.48克，19毫莫耳），及生成之溶液經攪拌2小時，在此時 TLC指出起始物質之轉化。揮發物經蒸發及殘留物溶於2〇〇毫升EtOAc。生成之溶液經清洗（pH = 4.5緩衝液；飽和碳酸氫鈉；飽和氯化鈉）；脱水（MgSCU)，過濾及蒸發，得到 N-(2 -氣喹唑-4_基）-1^(4-1>^ -二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯（3.2克，7.1毫莫耳，54%)爲黃色油，其立即用於下一步驟。步驟C - 2 -(六氫吡啶-1 -基）喹唑_ 4 -基1 · L - Μ- ΐ， N - 二甲基胺甲醯氧基）笨丙胺酸第三丁其酿之製備在Ν-(2-氣喹唑-4-基）-L-(4-N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯（0.35克，0.75毫莫耳）在2毫升乙醇之溶液中，加入六氫p比咬（0.22毫升，0.19克，2.25毫莫耳）及生成之溶液在密封試管中加熱至1 1 0 °C下2 0小時，在此時，TLC指出起始物質之轉化。揮發物經蒸發及殘留物溶於6毫升EtOAc。生成之溶液經清洗（p Η = 4.5緩衝液；飽和碳酸氫鈉；飽和氯化鈉）、脱水（MgS〇4)、過遽及蒸發，得到殘留物，其由快速層析法在矽膠上，使用MgS04/己燒純化，得到標題化合物（0.30克，0.57毫莫耳，76%)爲澄清油0 實施例1 〇 N-[2_(：rc氮口比咬-1·基）口奎峻-4_基]-L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸之合成 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 593284 A7 __ B7 104 五、發明說明（) . Ν-[2·(六氫吡啶_1_基）喹唑-4-基]-L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯（0.12克，〇·23毫莫耳）經溶於3毫升9 6 %甲酸及然後混合液經熱至4 0 °C下1 6小時，在此時TLC指出起始物質之轉化。大部分曱酸在氮氣流下蒸發，及然後殘留物置於高眞空下4 8小時，得到標題化合物（0.117克，0.23毫莫耳，100%)爲澄清油。

實施例A 測定候選化合物與VL A - 4結合之試管中分析試管中分析法經用以評估候選化合物與α 4 /5 !整合素之結合。在本分析法中結合之化合刼可用以評估在生物樣品由傳統分析法（例如競爭性分析法）之VC AM - 1量。此分析法靈敏度至低至約1毫微莫耳濃度之IC 5 〇値。 ^ 4卢i整合素之活性由可溶性Vc AM · 1與Jurkat細胞（例如美國菌種保存中心號TIB 152、TIB 153及CRL 8 163)之交互作用而測定，其細胞爲人T -細胞株，其表現高量之〜卢i整合素。VC AM - 1與細胞表面以π 4 1整合素依賴方式交互作用（Yednock 等，J. Biol. Chem·，1995, 270 : 28740)。重組之可落性VC AM -1經表現爲在N -端上含7個VCAM-1 細胞外功能部位及在C 端上含人IgG〗重鏈恆定區域之嵌合型融合蛋白質。VCAM- i融合蛋白質經製成及由如上 Yednock所述之方式純化。

Jurkat細胞在RPMI 1640中生長…，補充以如以上Yednock 所述之10%牛胎兒血清、青黴素、鏈黴素及麩醯胺酸。 Jurkat細胞在冰上與1.5毫莫耳濃度MnCl2和5微克/毫升 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)a4規格（210 X 297公釐） ϋ eml 1 n ϋ I —Bi «ϋ iai · ϋ n i_ai ϋ I— 一> l n ·1 n i^i an . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 _ B7 105 --- 五、發明說明（） 1 5 / 7抗體培養3 0分鐘。Μ η 2 ^活化受體以增強配體結合，及1 5 / 7爲單株抗體’其識別α i整合素之活化/配體佔有之組您’及鎖住分子至此組態，因而穩定VC AM - 1 / or 4 i 整合素叉互作用。Yednock等，如前。與15/7抗體相似之抗體已由其探討者製備（Luque等，1996，J. Biol. Chem. 221: 11067)及可用於本分析法中。細胞然後在室溫下與候選化合物培養30分鐘，以自66微莫耳ί辰度至0.01微莫耳濃度範圍之不同濃度，使用標準5_ 點系列稀釋。1 5微升可溶性重組VC AM - 1融合蛋白質然後經加入Jufkat細胞，及在冰上培養3〇分鐘（Yedn〇ck等，如前）。細胞然後經清洗2次及以1 : 200再懸浮於p E -共軏山羊 F(ab’)2抗小鼠IgG Fc (免疫技術，西布魯克，緬因州），和在冰上’在暗中培養3 〇分鐘。細胞清洗2次及以、標準勞光-活化細胞選別者（，，FACS ”）分析器分析，如以上Yedn〇ck等所述。具少於約15微莫耳濃度之IC 5 G之化合物擁有與〜a之結合親和力。當在本分析法中測試時，在以上實施例中製備之各化合物具或預期具15微莫耳濃度或更少之IC5()(或預期在體内活化）。實施例測定候選化合物與q/? i結合之試管中飽和分析法以下描述試管中分析法，以測定化合物在實驗性自免疫 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΓΙΙ — — — — — — — — ·1111111 · I I I - -----^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593284 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 106 五、發明說明（）腦脊髓炎（π EAE ”）模式中，述於下一實施例，或其他體内模式中活化所需之血漿量。對數生長Jurkat細胞經清洗及再懸浮於含2 〇微克/毫升 1 5 / 7抗體之正常動物物血漿中（述於以上實施例）。

Jurkat細胞經2倍稀釋至含已知候選化合物量，以自6 6微莫耳濃度至0.01微莫耳濃度範圍之不同濃度之正常血漿樣品，使用標準12點系列稀釋之標準曲線，或至自候選化合物處理動物之周圍血液所得之血漿樣品。細胞然後在室溫下培養3 〇分鐘，以含2 %牛胎兒血清及各 1耄莫耳濃度氣化鈣和氣化鎂之酸鹽緩衝鹽水（” PBS，，） (分析媒液）清洗2次，以除去未結合之丨5/7抗體。細胞然後暴露至藻紅質共軛之山羊F(ab，)2抗小鼠IgG Fc (免疫技術，西布魯克，緬因州），其已吸附任何非特異之交聯反應性，由與自要研究之動物種之血清，以1 : 200共同培養，及在暗中在4 t下培養3 〇分鐘。細胞以分析媒液清洗2次，及再懸浮於相同媒液。其然後以標準螢光活化細胞選別者（，，FACS”）分析器分析，如述於

Yedn〇ck 等 ’ J· Bio1· Chem.，1995, 270 : 28740。、數據然後以螢光對劑量作圖，例如以正常劑量-反應方式。造成曲線之上平台之劑量値代表在體内模式中獲得效力所需之値。此刀析法亦可用以測定飽和其-他整合素，如…0 1整合素 <結合邵位所需之血裝値’纟“仏整合素爲最接近以1 心整合素（Palmer 等，1993, j CeU Bi〇丨 123 : 1289)。如 -109 規格（210 X 297公爱） -fc.---^-----------------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 593284 A7 _ _ B7 107 - 五、發明說明（） _ 此結合爲以9 /? 1整合素中介之炎性病狀體内實用性之預測，藉實例包括氣道過度反應和閉合，其與慢性氣喘一起發生、動脈硬化之平滑肌增殖、血管造形後之血管閉合、腎病造成之纖維變性和腎小球結症、主動脈狹窄、類風溼性關節炎中滑膜之肥大及與潰瘍性結腸炎和克隆氏症之進展一起發生之發炎和結疤。於是，上述之分析法可以人結腸癌細胞株SW 480 (ATCC 號CCL228 )進行，其細胞株以編碼泛9整合素之cdna轉移感染（Yokoski 等 ’ 1994，J. Biol. Chem·，269 : 26691 )，取代

Jurkat細胞，以測定〗整合素乏結合。作爲控制組，表現其他α和0 1次單元之SW 480細胞可使用。方；疋’本發明之另一個樣態係有關在哺乳類病患中治療疾病之方法，其疾病係由中介，及其包括施至該病患，治療有效量之本發明化合物。如此化合物較佳地在上述之醫藥組合物中施用。有效每日施劑將依病患之年齡、體重、病狀而定，其因子可易於由隨於醫生確定。然而，在車又佳之具體實施例中，化合物係以自每天2 〇至5⑼微克/ 公斤施用。實施例C 體内評估 “準多發性硬化模式，實驗性自免疫（或過敏）腦脊聽炎 ("EAE”），經用以測定候選化合物在大鼠或天竺鼠中降低運動損害之效果。運動損害之降低係基於封阻白血球與内皮間之附著，及與候選化合物中之消炎活性成相關。此模 # -------------------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -110-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 _____B7 108 ----- 五、發明說明（） · 式先岫已由Keszthelyi等，神經學，1996, 47 : 1〇53-1〇59所述，及測定疾病開始之延遲。成年哈特里天竺鼠之腦和脊髓在等體積之磷酸鹽緩衝鹽水中均質。等體積 < 弗洛德氏完全佐劑（1〇〇毫克結核分枝桿菌加上10毫升弗洛德氏不完全佐劑）經加入均質液中。混合液由蠕動泵循環其重複至20毫升注射筒約2〇分鐘而乳化。雌路易士大鼠（2-3個月大，17〇_22〇克）或哈特里天竺鼠 (20天大，180-200克）以異第烷麻醉，及乳化液之3次注射，每次0.1笔升，在各腰窩進行。運動損害開始見於約9 天。候選化合物治療在第8天開始，正在徵狀開始之前。化合物經皮下（S C ’）、口服（” p 〇 ”）或腹膜内（”丨p ”）施用。劑量給定在10毫克/公斤至200毫克/公斤之範圍，共五天，而典型施劑爲1 0至100毫克/公斤S C，i 〇至5 〇毫克/公斤 PO，及10至100毫克/公斤IP。抗體GG5/3對抗i整合素（Keszthelyi等，神經學， 1996, 47 : 1053-1059)，其延遲徵狀之開始，經作爲正控制組及以3毫克/公斤，在第8和11天時皮下注射。體重和運動扣害經每天測定。運動損害以下列臨床評分表評定： 0 無變化… 1 尾軟弱或麻痺 2 後肢軟弱 -111 - 本紙張反度適用中國國家標準（CN:S)A4規格（210 χ 297公爱） ίΓ—τ--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 - _B7 109 ------------ 五、發明說明（） 3 後肢麻痺 4 垂死或死亡候選化合物若其延遲徵狀之開始時，經認爲有效，例如與控制组比較下，產生臨床分數不大於2或減緩體重喪失。實施例D 氣喘模式 …丨整合素中介之炎性病狀包括，例如氣道過度反應與閉合，其與慢性氣喘一起發生。以下描述氣喘模式，其可用以研究用以治療氣喘之本發明化合物之體内效果。依循 Abraham 等，乂 Clin· Invest, 93 : 776-787 (1994)和

Abraham 等，Am J. Respir Crit Care Med, 156 : 696-703 (1997)所述之程序，其兩者以其全體以提及方式併入。本發明又化合物經調配成噴霧液，及施至對蛔蟲抗原過敏之綿羊。降低早期抗原謗生支氣管反應和/或封阻後期氣道反應 < 化合物，例如具保護作用對抗抗原誘生後期反應及氣道過度反應（’’ AHR ”），在本模式中係認爲有效的。經頭不發展對吸入蛔蟲抗原之早期和後期兩者支氣管反應之過敏綿羊經用以研究候選化合物之氣道作用。鼻道以 2%林杜卡因局部麻醉後，氣管導管經一鼻孔至下食道。動物然後插以環氣管内管，經另一鼻孔，而以彈性纖維光學支氣管鏡作爲引導。 - 胸壓根據Abraham( 1994)估計。噴霧液（見以下調配物）使用可丟棄醫學噴霧器生成，其提供具質量中値氣體動力直 -112- 本紙張尺度適用中關家標準（(:卿以規格⑵Qx 297公餐） II11 — — — — — — · 111--— — ^--------- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593284 五、發明說明（徑3.2微米之噴霧，如以安得生串級衝擊器測定連至劑量計_，由螺㈣開和壓縮空氣（2Qpsi)源组成喷霧為（輸出經引至塑膠τ•件，其—端經連至活塞呼吸機之呼吸部位。螺線管閥在呼吸機之呼吸循環開始時經活化/ 秒。噴霧在乂丁 500毫升及2〇次呼吸/分之速率下傳送。 0.5 %竣酸氫鈉溶液僅作爲控制組。爲評估支氣管反應性，對碳醯膽鹼之累積濃度_反應曲線可根據Abraham( 1994)生成。支氣管切片可在治療起始前與其後，及抗原激發後24小時取樣。支氣管切片可根據 Abraham( 1994 ) 〇 - 肺泡巨噬細胞之試管·中附著研究亦可根據Abraham( 1994) 進行，及附著細胞之百分比經計算。噴霧調配物候選化合物在30.0毫克/毫升之濃度下，在〇 5 %碳酸氫鈉 /鹽水（w / v )之溶液使用以下程序製備： _ 組份克/100.0毫升最後濃度碳酸氫鈉 0.5克 0.5% 鹽水適量加至100.0毫升適量加至100% 程序： 1 . 加入〇·5克碳酸氫鈉至100毫升量液瓶。 2 . 加入約9 0.0毫升鹽水及超音波振盛直至溶解 3 . 以鹽水適量加至100.0毫升及徹底混合。 Β.3〇.〇臺克/毫升候選化合物之製備·· 10.0毫升 113- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） U---'---------衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593284 A7 ____JB7 111 五、發明說明（）組份克/10.0毫升最後濃度 __候選化合物 0.300 克 3〇.〇毫克/毫升瑗酸氫鈉/鹽水母液適量加至10.0毫升適量加至100% 程序：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1· 加入0.300克候選化合物至1〇.〇毫升量液瓶。 2· 加入約9.7毫升0.5 %碳酸氫鈉/鹽水母液。 3· 超骨波振盡直至候選化合物完全溶解。 4·以0.5%碳故氫鈉/鹽水母液適量加至1〇〇毫升及徹底混合。使用傳統口服调配物’本發明化合物在此模式中將爲有效的。

實施例E 同種異體移植模式同種異體移植排斥，與炎性細胞之滲透有關，爲長期同種異體殘存之主要障礙。細胞表面附著分子促進試管中同種異體抗原識別，及爲體内淋巴球交流很重要的。以下描述一種模式’其可用以研究本發明化合物在同種異體移植排斥之控制組中之體内作用。以下程序經述於（^⑹等，移植（1998) 65(6) : 699-706及於Korom等，移植（1998) 65(6) : 854-859，其兩者以其全體以提及方式併入。依述於Coito和Korom之程序/重約200 _ 250克之雄成年大鼠經用於此模式中。路易士大鼠經作爲路易士 χ棕挪威大鼠之心同種異體移植之受者。心經移植至腹腔内，使用 -114- 本紙張尺度適用中國(CNS)Aum^'x 29? — — — — — — · I I I 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 593284 A7 B7 112 五、發明說明（）標準微血管技術。候選化合物在合適之醫藥載體中施至移植受體共7天之治療時程，自移植曰開始。劑量係自0.3至3 0毫克/公斤/天之範圍。控制組受者僅接受醫藥載體。大鼠經安樂死，及其心同種異體移植物經分析，如述於 Coito 和 Korom 〇使用傳統調配物，本發明之化合物將在此模式中有效。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Ai規格（210 X 297公釐）

Claims

12 號申請專利案專利範圍替換本(93年^月）申請專利範圍 1 · 一種下式之化合物：

其中： R係為氫或C u燒基； R30和R36’獨立為C1-4烷基； % B與環A之兩個碳原子一起形成苯并咪唑、苯并哼唑或苯并噻唑，其可經由_CH2c(0)0CH2CH3所取代；及其在醫藥上可接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為： (乙氧基羰基甲基）苯并咪唑-2-基]-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯， N-[l-(乙氧基羰基甲基）苯并咪唑-2-基]_L-4-(n，n-一甲基胺甲酸氧基）苯丙胺酸， N-（苯并呤吐-2-基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯， 1(苯并呤唑-2-基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， N-(苯并噻唑-2-基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁基酯，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 593284 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 N-(苯并嘧唑-2 -基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸，及其在醫藥上可接受之鹽。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）