TW590773B - COX-2 selective carprofen for treating pain and inflammation in dogs - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 __B7 五、發明説明) 本發明的範圍 本發明與以類固醇抗發炎藥物（NSA I D s )來治 療犬隻疼痛與炎症有關，特別是這種藥物的胃腸道副作用 的發生率較低，而這種副作用對犬類是一個較顯著、較嚴 重的問題。 本發明的背景 本領域中之內行人士（例如獸醫）都知道：犬科物種 (即：狗類）特別是較老的狗很容易產生慢性發炎，如： 退化性關節疾病。因爲有很多的狗是做爲寵物，或者是做 爲功能犬（如：看守犬和導盲犬），所以製藥界一直在找 能夠延緩或完全終止在犬隻中之此類發炎疾病的發展，或 者至少能夠阻止發炎症狀，如：疼痛和水腫。製藥人員一 直對非類固醇抗炎症藥物（NSA I D s )做硏究，希望 能發展出用於人類和犬隻的抗發炎、此痛劑。硏究者對這 類抗炎_物有很廣、很新的硏究，在這數十年的期間也發 現並發展出可用於人類的改良製劑。 然而，能用於犬隻的N S A I D s有較多的限制，如 :只有二種此類NSA I D s爲食品藥物管理局、獸類藥 物委員物（FAD/CVM)所核准，即： ARQUEL®、甲氨滅酸及RIMADYL®、卡伯分 。因此：對於將NSA I D s用於犬隻中的安全和效力問 題，獸醫界在這方面的知識和經驗較少。在獸類藥品中， NSA I D s最常用來治療退化性關節疾病（D J D)這 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' " -4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Γ - • -r· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 B7 五、發明説明（2 ) 種疾病通常是由多種疾病發展而來的結果，如：臀部結構 不良和骨軟炎及關節傷害。另外，除了治療慢性疼痛和炎 症外，N S A I D s對治療犬隻開刀後的急性疼痛及與骨 關節炎有關的臨床症狀都同樣有效。 在對於犬科物種之N S A I D治療有大量需求但又缺 乏用於此目的之被核准的NSA I D s的情形下，造成被 迫使用核准用於人體但未被批准用於犬隻的藥物，由於缺 乏適合劑量的數據，有時被造成了很槽的結果。獸醫界的 文獻中有很多關於批准用於人類的NSAIDs，如：消 炎痛（Indomethacin)、萘普生（Naproxen)、阿斯匹靈 、布洛芬（Ibuprofen )和布他酮（Phenylbutazone )。這 些藥當用於犬隻時常之會引起胃腸道出血、穿孔以及腹膜 炎，雖然在人類病患身上也會發生這些副作用，但犬隻常 因缺乏適合劑量的資料而給予過高的劑量。因爲遺傳上， 犬科物種特別容易產生這種胃腸道副作用，也因此特別需 要安全又有效的NSA I D s來治療犬隻的疼痛和炎症。 在尋找治療犬科物種之安全又有效的製劑時，除了要 考慮到胃腸道反應的副作用外，其它如腎臟和肝臟毒性無 副作用也要注意。然而，其中最嚴重的副作用還是胃腸道 的反應，如：一次或多次的潰瘍，包括：食道、胃、十二 指腸或小腸和大腸的穿孔和出血。這些副作用通常可以慢 慢消退’但是也可能很嚴重，有時甚至有生命危險。因此 ，在犬隻中使用N S A I D s的治療指數可能低到必須避 免這種治療。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、tr Γ 590773 A7 ____B7__ 五、發明説明（3 ) \治療指數"通常的定義爲一種藥物的LD5〇對 E D5〇的比例，這個指數可以做爲用來決定一種藥物是否 達到某種治療效果的好選擇。但是，此處 >治療指數^^ 一 詞與獸類健康領域所使用的定義較爲一致，也就是動物所 能接受的最高劑量與產生效用的最低劑量的比例。本發明 中動物一詞所指的是犬類。特定犬科物種所能接受的最高 劑量可以經由不同的分析和技術來決定。例如：腸胃出血 可以經由一般用來測定糞便中隱藏的血的分析方法來決定 。在硏究中將實驗用的動物安樂死後，解剖也能提供有價 値的資料。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 直到目前爲止，我們都知道可選擇的NSA I D s， 尤其是用來治療犬科·物種的，都擁有較低的治療指數。獸 醫界一直希望治療指數能夠不要這麼低，以致於被迫放棄 將這些藥物用於犬隻身上。因此，本發明一個重要的因素 是意外發現了一種抗炎成分，當使用它來治療犬隻的發炎 和疼痛時可以得到很高的治療指數。本發明的該抗發炎組 成物有一個令人意外的與其它N S A I D s都不相同的獨 特性質。 最近幾年累積了不少有關NSA I D s達成其抗炎治 療效果及造成胃腸道副作用機轉的知識。雖然大部分 NSA I D s機轉的知識都是跟人類有關，但有很大部分 的知識也可延伸到犬隻上。如下所述，有些部分也因a種 的不同而有些差異。關於NSA I D s的治療效果，很久 以前我們所知道NSA I D s減輕發炎的機轉是由於中斷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 590773 A7 B7 五、發明説明（4 ) 花生四烯酸階式反應的結果。這個花生四烯酸階式反應的 最終產物爲內分泌產品-前列腺素、血栓烷和白三素。這 些脂化合物被指爲二十烷酸聚合體，因爲它們通常是c20 聚不飽和脂肪酸的衍生物，其中最多的爲花生四烯酸。爲 Cis—Δ5、Cis - Δ8、Cis - Δ11、Cis — △ 14二十烷酸的花生四烯酸爲最大部分之前列腺素和白三 素的先驅物質，而前列腺素和白三素又爲炎症的介體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在花生四烯酸階式形成反應的第一階段中，花生四烯 酸是經由荷爾蒙或蛋白酶的組織特定性刺激而釋放出來或 者經由與一種特定的磷脂酶A2有關的細胞膜微擾而形成。 所得之游離的花生四烯酸鹽接著在此階式形成過程的第二 階段中，由雙官能酶前列腺素內過氧化合物合成酶（也可 稱爲前列腺素Η合成酶，以下稱爲P GH合成酶）作用其 上，這種酶的第一個活性是做爲一種環-氧合酶，第二個 活性則與二個電子還原作用有關。大部分的NSA I D s 爲P GH合成酶之環氧合酶活性的抑制劑，因此會阻止不 同的前列腺素的形成，而這些前列腺素爲局部的作用荷爾 蒙，它們能經由與特定的細胞接受器結合來完成其功能。 這些前列腺素的作用能力很強，但也很快的被分解掉，一 部分的這些前列腺素爲發炎過程的介體，一部分則具有保 護胃腸道的功能。阻止這些有利的前列腺素形成便成爲使 用NSA I D s治療胃腸道之副作用的主要原因之一。相 對的，硏究者也一直在找尋一種藥劑，當它做爲環一氧合 酶抑制劑時，也可經由其它外加的作用方式來降低胃腸道 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V/ 590773 A7 _____B7_ 五、發明説明（c ) 0

I 及其它副作用。 從最近對人類及所有其它哺乳類做的硏究得知：環-氧合酶（COX)含有二種同功酶：①一種爲組成性酶（ C〇x—1)，②一種爲可誘導性酶（COX—2)，它 們在不同的系統中有不同的活性。COX— 2同功酶的確 認是指向早先的推測，也就是C OX - 2可能完全或大部 分與發炎部位所產生的前列腺素有關。目前已證明上述所 指爲事實，所以選擇性的抑制C Ο X - 2同功酶能降低發 炎症狀，但却沒有胃腸道毒性的副作用。C 0 X — 1及 C OX — 2有6 0%的同源性，類似的Km値以及相同的 花生四烯酸結合部位。但是COX — 2較COX — 1能接 受較廣範圍的作用物。 另一種代謝過程是將上述花生四烯酸鹽經由脂氧合酶 的作用來製造白三素。部分的這些白三素也是發炎作用的 介體，相對的，硏究人員花了很多精力來尋找環氧合酶和 脂氧合酶的雙重抑制劑。 被用來治療犬隻炎症的一種特殊NSA I D s，且爲 目前爲止被食品和藥物檢驗局獸類藥物委員會（以下稱爲 FDA/CVM)所批准的二種藥物中的一種即是上述的 卡伯分。卡伯分，外消旋性6 —氯基一 α -甲基咔唑一 2 一醋酸，是屬於芳基丙酸類的NSAIDs。其它屬於此 類的藥物有：苯H惡丙酸（benoxaprofen)、西多普芬（ C *, ^ f 〇 、 cidoprofen )、苯氧苯丙酸（fenoprofen)、氟洛畢普芬（ flurbiprofen)、氟如普芬（furaprofen)、β 丨 D朵洛芬（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?! -8- 590773 A7 _B7_ 五、發明説明（6 ) eindoprofen )、酮洛芬（ketoprofen )、D比丙芬（pirprofen )及噻丙吩（supirofen )。雖然這些化合物的結構很相近 ，却擁有不同的抗炎和其它生物性質。例如：卡伯分是一 種相當弱的環氧合酶抑制劑，但却能明顯地降低人類及其 它動物的疼痛、浮腫和發炎症狀。這些有關卡伯分的評估 都列在專門的文獻中，我們將在下面文章中截錄並討論其 中的一部分。同時，卡伯分對抑制鼠數的脂氧合酶無效， 相對的，對抑制白三素的產生也無效。雖然目前對卡伯分 的作用模式仍然不淸楚，但可知的是卡伯分擁有一些抑制 磷脂酶A 2的活性。 先前技藝的說明 如下列參考資料內容所載，目前本領域的知識範圍對 於爲什麼卡伯分在犬類身上能夠有很好的抗發炎活性而沒 有胃腸道及其它方面的副作用仍然沒有很好的解釋。上述 文章中，'我們曾提到卡伯分具有很弱甚至沒有環氧合酶抑 制劑的活性，因此我們可確定卡伯分擁有不同的作用機轉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 如上述，目前已經證實組成性C 0 X — 1和可誘導性 C0X - 2同工酶的存在，並且對它們在保護腸胃道黏膜 及調節發炎的角色也有相當的報導。因此導出尋找一種當 用於犬隻、人類及其它動物時只會抑制可誘導性COX-2，也就是選擇性的COX - 2抑制劑的硏究。這些硏究 包括：評估不同種的N S A I D s鏡像體的抑制活性，這 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 590773 A7 B7_ 五、發明説明（7 ) 些NSAIDs鏡像體包括：酮洛芬、酮洛來克（ Ketorolaac )及氟洛畢普芬（flurbiprofen ) ^評估的項目 包括比較①各個鏡像體間抑制力的效價，以及0個別處理 時各鏡像體對COX — 1及COX — 2酶的抑制力。結果 得知··①上述三種NSA I D s對C0X—1和C0X — 2酶有相同的抑制力，②任何一種NSA I D s的R或S 鏡像體對C0X - 1或C0X - 2都不具有任何選擇性， ③不同的鏡像體有不同的抑制力，一般而言，S鏡像體有 較強的抑制力，④各鏡像體對C0X — 1和C0X — 2有 相同的抑制力，亦即是：沒有一種鏡像體能區分這二種同 工酶。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據先前技藝之結果，得知：帶有羧酸部分的 NSA I D s或卡伯分對在犬隻或任何其它種的動物體內 C〇X - 2的抑制力都沒有選擇性，這些結果也再一次確 認前述技藝硏究結果中所揭示的C 0X — 1同工酶及 C〇X = 2同工酶與不同之抑制劑複合而成之序列構造中 ，其基本官能基分子結構層次中的構造體。硏究這些報告 後得知，含羧酸的抑制劑，如：卡伯分，先天上無法成爲 選擇性的C0X-2抑制劑。目前，只有含磺醯部分的化 合物及一種萘基- 2 - 丁酮的化合物，也就是那巴米同（ nabumetone )，對C0X — 2同工酶具有選擇性的抑制作 用。 目前本領域中，經由上述證實組成性C0X — 1和可 誘導性C 0X - 2同工酶的存在後便有很多硏究是以不同 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -10- 590773 A7 B7 五、發明説明（8 ) 種類的動物爲對象來進行，爲的是找出是否有任何對一或 多種該類動物之特定立體選擇性抑制作用的存在。'這些針 對某些NSA I D s的R和S -鏡像體對不同種動物的 C OX — 1和C OX — 2的抑制力差異硏究中得到一個一 致的結果，便是：所有硏究的手性型NSA I D s的R -和S -鏡像體具有不同效價的抑制力。同時，也得知任何 一種手性型NSA I D s的R -或S -鏡像體對COX -1，和COX — 2都不具選擇性。例如：雖然在某種動物 身上，S —鏡像體對COX - 1和COX — 2同功酶的抑 制力較R -鏡像體對相同之同功酶的抑制力強三倍，但S 一鏡像體對COX-1及COX—2同功酶的抑制力是相 同強度的，亦即：S‘一鏡像體在該物種中沒有COX — 2 的選擇性抑制力。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 從上述的所有硏究來看，我們完全沒有預期到卡伯分 在犬隻內是一種很強的C OX - 2同功酶抑制劑，而且還 是選擇性的C Ο X - 2抑制劑。更甚者，卡伯分抑制 COX—2的能力爲其它NSAIDs (包括含羧酸部分 的N S A I D s )的2倍，其中含磺醯部分的 NSA I D s有顯著的COX - 2選擇性。在所有 NSA I D s中，選擇卡伯分爲用於犬隻之優良的COX - 2同功酶選擇性抑制劑，雖然不違反本領域目前的觀念 ，但確實也是令人意外的發現。在本實驗中，所有其它的 NSA I D s都是美國或國際貿易上核准使用於人類的， 而在這所有評估的NSA I D s中（包括核准使用於人類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 · 590773 A7 B7____ 五、發明説明（。） y 或還在臨床實驗階段），卡伯分在犬隻中有特殊的效用。 從上述本領域對犬隻的硏究中得知，卡伯分的s -鏡 像體對C OX — 2同工酶及c OX — 1同功酶有高度的選 擇性抑制力，同樣令人意外的是，這種對COX — 2的選 擇性比其它NSA I D s之S —鏡像體（包括含羧酸部分 的NSA I D s )高過很多，其中含磺醯部分的 NSA I D s有顯著的COX - 2選擇性。在所有 NSA I D s中選擇卡伯分的S -鏡像體來做爲犬隻中 COX - 2同功酶之選擇性抑制劑，且僅有很少或完全沒 有胃腸道副作用，完全與本領域所教導的理念相反，也是 令人意外的發明結果，這點包括所有在美國及國際貿易上 核准用於人類的N S‘A I D s。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 從本領域上述情況的觀點看，尤其是對犬隻做的硏究 得到的結果，雖然完全出乎意外，但却也跟本發明的結果 論相符合，也就是卡伯分的S —鏡像體因爲對C OX — 2 同工酶的高度選擇性，在與所有其它的NSA I D s (包 括那些常有羧酸部分者或它們的S-鏡像體）相比時有令 人意外之良好的抗發炎止痛和抗熱活性，當與所有其它的 NSAIDs (包括那些帶有羧酸部分者或它們的鏡像體 )比較時，也會有令人意外之低度的胃腸道及其它方面的 副作用。 如上述，卡伯分屬於芳基丙酸類的NSAIDs ，同 時也屬於被取代之咔唑醋酸類化合物的次型中的一員。這 些用來做爲抗炎、止痛和抗風濕痛的製劑都記錄於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12· 590773 A7 __B7__ 五、發明説明（1〇 ) u · S · 3，896，145中，卡伯分在犬隻中的抗炎 活性由’馬克樂'（McKellar)等人一起硏究並報告於、 藥效動力學，卡伯分在犬隻中的抗藥性以及對血漿血栓烷 的抑制力，小動物應用雜誌，31，443〜448， 1 9 9 0 "。卡伯分的個別（一）（R)和（+ ) ( S ) 鏡像體及卡伯分外消旋化合物在犬隻中的生物活性又由馬 克樂再做進一步的硏究，並且報告於、卡伯分在犬隻中的 立體選擇藥效學及藥物動力學，J . Ve t藥理治療學， 17，447—454，1994中"，當在報告這些硏 究結果時，這些作者下了下列結論： >〔t〕〃 CPE〔卡伯分〕的作用模式仍然未知·· ····當CPF以外消旋混合物或者（+ ) (S)或（一） (R )鏡像體的形式給予時，並不會顯著的抑制從血中產 生TxB2或者是從發炎滲出液中產生PEG2和12-HE F T。這樣的反應模式告訴我們C P F與傳統 NSAID的作用模式不同。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 大部分的NSA I D s的主要作用模式是抑制由花生 四烯酸衍生成發炎性前列腺素時所需要的環氧合酶。·· ·· ••目前所知與發炎症狀有關的多種介體提供了很多抗炎藥 物可能的作用目標，而很可能的是C P F有它自己的還沒 被確認出來的一個或多個介體。 因此本領域的工作人員得到的結論就是：卡伯分有一 種a並不屬於"環氧合酶抑制劑的作用膜式。事實上，卡 伯分對環氧合酶、脂氧合酶和磷脂酶的低活性指出也許其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 13 - 590773 A7 B7 五、發明説明（n ) 主要的作用模式並不同於廿酸鹽抑制作用的機轉。基於上 述的發現和結論也讓很多本領域中的工作人貝偏離本發明 的方向，也就是：給予犬隻幾乎能完全抑制P G E 2合成的 卡伯分劑量。下列爲一個實際的實施例： 另一個卡伯分在犬隻中之作用的硏究是由$郝思格' 等人發表於卡伯分（雷米迴-V，Rimadyl-VTM )在2 0 9 個犬科動物退化性關節疾病之臨床病例中的治療效用"， V.C.O.T，1992;5:140-4中。這幾位 作者從體外的硏究中得到一個卡伯分可能經由抑制嗜中性 細胞轉移而產生抗發炎作用的理論。這也許能解釋爲什麼 卡伯分在做爲抗發炎劑時跟消炎痛有相同的效力，但產生 潰瘍釣機率却1 6倍低於消炎痛（Indomethacin )但這些作 者對他們自己的結論也有很多的保留，因此並沒有指向本 發明之硏究方向。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) $維蘇爾"（Vasseur )等人以卡伯分治療犬隻的骨質 疏鬆症，'並發表於a卡伯分效能之隨機的經控制的試驗， 一種用於治療犬隻骨質疏·鬆症的非類固醇類抗發炎藥物，J Am Vet Med Assoc，206(6):867-81 1，1995 〃 一文中，這些 硏究者也同樣無法解釋卡伯分的活性。另一方面，他們得 到的結論爲：前列腺素可以保護胃腸道黏膜以及$如同其 它N S A I D —樣，卡伯分可以抑制前列腺素合成酶的合 成，阻礙前列腺素的生物合成"，但是，這個結論與他們 的硏究結果不一致，也就是a卡伯分在犬隻的胃腸道黏膜 上僅有極少甚至沒有作用"。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 590773 A7 B7 五、發明説明（12 ) 拉賽爾（Lascelles)等人以卡伯分來治療犬隻的急性 手術後疼痛，並且發表於a卡伯分和哌替啶（Pethidine) 對手術後犬隻之止痛和鎭定效果，獸醫學記錄，134: 187〜191，1994，一文中。這些硏究者同樣的 也對卡伯分的作用模式不了解，一方面認爲a卡伯分··· · ••在治療的劑量時，很像一種不好的前列腺素合成酶（或 環氧合酶的抑制劑，這種酶負責合成由受傷組織所製造的 發炎介體"，另一方面，然而，硏究指出：卡伯分對急性 或慢性疼痛都是很好的止痛劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 更早時，由高特（Gant)等人對消炎痛及卡伯分的立 體異構物和外消旋物進行它們在人體中之生物活性的比較 ，並且發表於％在抗發炎活性、血小板聚集的抑制作用， 及前列腺素合成酶之抑制作用間的立體異構物關係"一文 中，載於〜前列腺素，第10冊，第1輯，七月， 1975"。這個硏究得到的結論是：卡伯分外消旋體跟 消炎痛的不同處是：對血小板的凝聚力沒有作用，因此在 具有抗發炎活性的劑量下並不會延長血流時間，從這個硏 究數據也得知：卡伯分外消旋體和〔S〕異構物之對抗關 節炎的活性有較大的特定性，與消炎痛相比之下也較不會 引起潰瘍。 在第九屆有關前列腺素及其相關化合物的世界會議中 發表的一部分有關前列腺素的先進硏究報告大部分都集中 在討論COX— 2的選擇性。由巴茲提尼（Battistini )等 人所發表，標題爲>COX—l和COX — 2 :趨向較具 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 590773 A7 B7 五、發明説明（13 ) 選擇性之NSAIDs的發展"，刊登於DN&P，7 ( 8) ，10月，199 4的報告中包括··以不同種的細胞 (如：人類、小老鼠、和大老鼠）得到之比較性數據，其 中所使用的不同的刺激方法是參照巴茲提尼等人於技術文 獻中所提供的方法。數據中列有不同的抗發炎化合物，包 括卡伯分的I C5Q値與COX—1和COX — 2的比例， 而COX—2/COX—1則用來決定對COX—2的選 擇性。爲了更於比較，將巴茲提尼等人發表的比例顛倒， 如此才能與本發明的其它數據一致。最具C OX — 2選擇 性的化合物，其比例爲1，4 2 8 . 5 7至 50 ，000 . 00。卡伯分的 C〇x-1 和 COX — 2 同工酶的1<：5。（以1^)値完全相同（10.96)，因 此其比例爲1 · 0，這也很淸楚的告訴我們卡伯分對 C OX - 2沒有選擇性。這些由巴茲提尼等人所使用的數 據原先是由：①阿克沙濃等人發表於a非類固醇抗發炎藥 物在做爲環氧合酶- 1或環氧合酶- 2之抑制劑時的相對 強度 > 載於Br.：[.藥學發展支援，183號，5〜7頁， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 9 9 4年1月〃的文章中，及②由米契等人發表於 >非 類固醇抗發炎藥在做爲組成性或可誘發性環氧合酶抑制劑 時的選擇性"，載於國家學院科學發展，USA，90: 1 1693〜7，1993的文章中。卡伯分對C〇X — 1 (從牛動脈之內皮細胞所衍生來的）及COX — 2 (從 受脂多糖刺激之J 7 7 4 · 2巨噬細胞衍生而來）的抑制 作用的I C5〇 (eg/m£)値分別爲3±0 · 41和3 土 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16· 590773 A7 ___B7_ 五、發明説明（14 ) 1 · 72，同樣的，所得比例爲1 · 〇〇。這與許多種對 C OX — 2多出1 0 0 0至4 0 0 0倍選擇性之化合物的 數據相比是完全相反的。這篇報告同時觀察到在大多數對 COX — 2有選擇抑制作用的NSA I D s中（包括卡伯 分在內）沒有一種爲羧酸。的確，所有對COX—2有選 擇性的抑制劑都帶有一個磺醯基於其分子中，例如：美洛 斯肯（meloxicam )其磺醯基則倂入1，2 —苯並噻嗪一 1 ，1 -二氧化物的環結構中。如果這個相關性成立的話， 這篇報告中推測·· C 0 X蛋白質中的A r g 1 5 0剩餘物 不是是C OX - 2選擇性抑制劑的一個必要的結合部位。 A r g爲COX活性的必要元素，因爲A r g能與花生四 烯酸的終端羧基結合，因此也可能爲大部分已有之 NSA I D s的羧酸官能基的結合部位。相對的，一種抑 制劑結果對C〇X — 2有選擇性，則必須能與C 0 X — 2 同功酶的蛋白質結構中的一個特殊結構相結合，而不是 C〇X二1和C0X— 2同功酶的蛋白質結構中共有的部 分。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

柯倫波等人在|具有選擇性環氧合酶抑制力的抗發炎 製劑的基本結構載於a自然'，384，644〜 648，1996年12月）一文中對典型的 NSA I D s和COX - 2選選性抑制劑與PCH合成酶 (一般稱爲環氧合酶）的蛋白質結構間的分子作用有較詳 細的解釋。這些解釋是以下列幾種在3 . 0至2 · 5A之 解析作用中所決定的結構爲根據：①未配位的老鼠C OX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 590773 A7 B7 五、發明説明（u ) 15 一 2的結構，②與氟洛畢普芬（flurbiprofen )和消炎痛及 S C - 5 5 8 (此爲一種具有苯基氨磺醯基團但沒有羧酸 基的C 0X - 2選擇性抑制劑）複合的結構。 上述報告指出由於8 7 %的相同性以及在環氧合酶活 性部位中嚴格的序列保守性二種因素可推論人類和鼠類的 C〇X — 2酶應該很類似。氟洛畢普芬（Flurbiprofen )爲 一種屬於C 0X - 1和C 0X — 2的慢速連結競爭性抑制 劑，它連結在長的疏水性溝槽上並將受質自環一氧合酶的 活性部位排除。S C — 5 5 8爲一種帶有一個中心吡唑環 及一個連接至芳環上的氨磺醯基團之二芳基雜環抑制劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在C0X - 2中，從細胞膜延伸至環氧合酶的活性部位的 溝槽在S C - 5 5 8·的結合部位成岔形，這個溝槽的一個 分支形成可接受S C - 5 5 8的溴苯基環的洞穴，另一個 分支則形成小袋子，這個小袋子沒有辦法接納C 0 X - 1 的結構，但却可以完全納入C 0X — 2的整個苯基氨磺醯 的部分。‘這種袋子比較能接納C 0X - 2是因爲纈氨酸取 代了在5 2 3位置有一個很大側鏈的異S氨酸。將苯氨磺 酸基團加至C 0X - 2的新袋子是藉著以纈氨酸取代另一 個位於4 3 4的異白氨酸來促成，藉著這種取代形成一種 跨過新親水性袋子的分子門。最後，以C 0X — 2上的精 氨酸來取代C0X—1 513位置的組氨酸，然後將這 二種酶重疊放置可發現C 0X - 1酶上組氨酸的咪唑環無 法如C0X - 2酶上的精氨酸充分延伸到能與S C — 5 5 8上的氨磺醯基團直接作用。這篇報告主要的發現便 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（2ΐ〇χ297公釐） -18- 590773 A7 B7 五、發明説明（u ) 16 是：在上述的三種情形看來，C OX — 2的抑制能力可以 經由改變一種氨基酸而有很大的改變。 這篇報告同樣也得到一個結論：決定S C - 5 5 8所 屬之二芳基雜環類的抑制劑對C 0X — 2的選擇性主要是 在苯基氨磺醯的部分。但是，缺乏羧酸基團也是很重要的 原因，位於1 2 0位置的帶有胍基的精氨酸是在疏水性環 氧合酶溝槽中少數幾個帶電位的剩餘物之一，它可以經由 電位間的作用來穩定N S A I D s (如：氟洛畢普芬（ Flurbiprofen )的羧酸鹽。在S C — 5 5 8中缺少這種羧酸 鹽基團是造成C 0X — 2選擇性的重要因素之一。上述的 結論也同樣支持：當藉著將一個酸性基團倂入二芳基雜環 結構的吡唑上以改良·對C 0X - 2抑制力時往往會造成較 差的選擇性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本篇報告設立第一個被成功硏究之細胞膜蛋白質的範 例來做爲以構造爲基礎之藥物設計的標的並模擬本領域目 前所知之關於NSA I D s對環氧合酶間之構造/活性的 關係以及它們所產生之抗發炎活性對它們在胃腸道副作用 的關係。本領域認爲本發明提供令人意外之理想有效/安 全之用來治療犬隻發炎狀況的方法是個意料之外的發展。 卡洛巴扎等人在a由手性之非類固醇類抗發炎藥品對 可誘發之環氧合酶所產生的立體選擇性抑制作用"（載於 臨床藥學期刊1996;36:505〜512中）一文 中對C 0X — 2同功酶之鏡像選擇性抑制作用的可能性進 行硏究。由酮洛芬、氟洛畢普芬、及酮洛來克所產生之對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 - 590773 A7 B7 五、發明説明（17 ) C OX - 2的立體選擇性抑制作用是在三種不同的玻管內 系統進行硏究，而所得結果則與在三種相同之玻管內模式 中進行硏究的C OX — 1抑制作用相比較。結果發現：二 種同功酶都會受所有的三種NSA I D s以相等效力加以 抑制；但三種NSA I D s的R —鏡像體對二種同功酶的 抑制效力都明顯地較低。換一種說法，所有的三種R -鏡 像體在抑制C0X — 1和C0X - 2上顯示出相等的效力 ，但在三種情況下，所有它們的效力強度都比相對應之S -鏡像體較低。a鏡像選擇性的有意義程度"在本硏究中 僅指> r 一 〃對> s 一〃 ，且根據本發明並沒有指出 C 0X - 2選擇性是由卡伯分之S -鏡像體所獨特地顯現 出來的。 本發明的摘要 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明提供一種用來治療或預防在犬科物種中與 可誘導之環一氧合酶一2 (C0X-2)有關的疼痛及發 炎過程和疾病，而且可藉著參考C0X - 1活性而選擇性 地抑制C 0 X - 2活性來同時降低或排除由於組成性環-氧合酶一1(C0X—1)同時受到抑制而引起之不想要 的副作用，其中C〇X — 2 : C〇X — 1活性之抑制作用 的選擇性比例至少爲3 : 1，此數値是以給予一個可對> 80%C〇X — 2產生抑制作用的劑量（以對29 0%的 C 0 X - 2產生抑制作用的劑量較佳）時，於體外所測得 之全血中的抑制程度爲根據。此方法包含給予該犬科物種 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ -20- 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（HQ ) 18 的成員一根據上述限制之用來治療疼痛及發炎之有效量的 抗發炎選擇性C OX - 2抑制性化合物，此抗發炎化合物 包含一種獨立地選自主要由下列各項抗發炎化合物所組成 之群體中的化合物：水楊酸衍生物；對一胺基苯酚衍生物 :吲哚及茚醋酸；雜芳基醋酸；芳基丙酸；氨茴酸；烯酸 醇；及烷酮類。 本發明的範圍也包含了實行上述治療或預防疼痛及發 炎疾病及過程的方法，此方法是藉著給予超過一種選自上 述群體中之抗發炎化合物來進行。對此種抗發炎活性劑之 任一種組合的需要性可能是以得到各相關作用劑之藥效動 力性質的較佳平衡爲根據。例如：作用開始的迅速性可以 藉著延長的治療半生期來平衡，或是，在某些組織中形成 大型細胞貯存庫的趨勢可以利用較高速率的血漿蛋白質連 結來加以平衡。所有此類組合都可包含在本發明的範圍內 〇 本發明提供任何能合乎上述限制之抗發炎的選擇性 C〇X - 2抑制劑。在這種選擇性抑制化合物中，較合適 的爲一種下式所示之用來治療或預防犬科物種之疼痛和發 炎過程及疾病的卡伯分化合物次層，及其（一）（R)及 (+)(S)鏡像體；和其所有用來治療或預防疼痛及發 炎之治療上活性的藥學上可接受的鹽類，先驅藥物及代謝 物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-21 - 590773 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) R9

此處A爲經基；（Ci— C4)院氧基、胺基、經基__ 胺基、 （Cl— C2)院胺基、二一（Cl 一 C2)燒胺 基；X和Y獨立地爲Η或（Ci—CO烷基；且η爲1或 2 ； R 6爲鹵素，（Ci 一 C3)烷基、三氟甲基、或硝基 f R9爲Η ; (Ci— C3)烷基、苯基或苯基—（Cl — C2)烷基，此處苯基係隨意地被氟基或氯基所單一取代； 或一（C = 0) - R1，此處 R1 爲（Ci-Cz)烷基； 其中X和Y並不相同。此處式（I )之抑制劑是以（ 一）（R)及（+)(S)鏡像體存在，根據本發明僅單 獨提供（+)(S)鏡像，或在二種鏡像體一同存在時， 本發明還提供其外消旋混合物或非外消旋性混合物。 本發明還提供較佳形式之上述用來治療或預防犬科物 種之疼痛及發炎過程和疾病的方法，此較佳形式是給予該 動物一用來治療疼痛和發炎之治療上有效量的抗發炎選擇 性C 0X - 2抑制化合物，在該動物中此化合物之體外 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T -22· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 B7 五、發明説明（） 20 COX — 2 I C5〇效價需至少大於它對COX — 1之體 外I C5Q效價的30倍，以至少大於40倍較佳丨再好一 點是至少大於5 0倍，更好一點是至少大於6 0倍，再更 好是至少大於8 0倍，而以至少大於1 0 0倍最好，且其 中該抑制劑係選自由如下之抗發炎化合物所組成的群體中 :此群體主要爲水楊酸衍生物；對-胺基苯酚衍生物；吲 哚及茚醋酸；雜芳基醋酸；芳基丙酸；氨茴酸；烯酸醇； 及院酮類。 本發明還進一步提供另一較佳形式之上述用來治療或 預防犬科物種之疼痛及發炎過程和疾病的方法，此方法是 給予該動物一用來治療疼痛及發炎之治療上有效量的抗發 炎選擇性C OX - 1抑制化合物，此化合物大體上會僅選 擇性地抑制可誘導的C OX - 2，並且大體上對於對應的 組成性C 0 X - 1沒有抑制性。 本發明提供之上述方法其中該治療上有效量之式（I )所定義的抗發炎化合物，尤其是該6 —氯基一 α —甲基 一 9Η —咔唑一 2—醋酸之（+ ) (S) —鏡像體是以系 統給予途徑來·給予該犬科動物，其中該系統給予途徑包括 :(1)將一種含有該抑制劑的藥學組成物以下列之系統 給予途徑將之注射入或輸入適合的體組織或體腔中：動脈 內、皮內或經皮膚的、皮下的、肌肉內的、脊柱內的、鞘 內的、或靜脈內的途徑（此藥學組成物中的抑制劑是含於 一種適合用來遞送該抑制劑的液體中），此處該抑制劑爲 :(a)爲一種溶質含於溶液中；（b)含於一種乳液之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "~~一 -23 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 B7 五、發明説明（21 ) 不連續相中，或含於一種逆轉乳液之不連續相中，此種逆 轉乳液在注射或輸入時會逆轉，該乳液含有適合的乳化劑 ，或（C )爲一種懸浮的固體含於膠體或微粒形式之懸浮 液中；（2 )將含有該抑制劑之藥學組成物經系統給予途 徑注射入或輸入合適的體組織或體腔中，而此藥學組成物 中之抑制劑是溶於可做爲用來遞送該抑制劑之貯存庫的合 適液體中，其中該組成物提供貯存庫給該抑制劑，然後， 再以延遲一、持續一、及/或經控制釋出的方式釋出該抑 制劑以分佈至全身系統中；（3 )將含該抑制劑之組成物 以滴注法、吸入法或吹氣法遞送至適合的體組織或體腔中 ，而此抑制劑是在一種適合用來遞送該抑制劑的固體形式 中，此處該抑制劑含於：（a) —種固體的植入組成物中 而此組成物是裝置在合適的體組織或體腔中，該組成物會 延遲一、持續、及/或控制釋出的方式釋出該抑制劑；（ b ) —種可吸入肺部的微粒組成物中；或（c ) 一種可吹 入合適的體組織或體腔中的微粒組成物中，此處該組成物 隨意地以延遲一、持續一、及/或控制釋出的方式釋出該 抑制劑；或（4 )食入一種含該抑制劑的藥學組成物，而 此抑制劑是含於可經由口服遞送該抑制劑之合適的固體或 液體中，此處該抑制劑是：（a )含於一種固體劑型中； 或（b )含於一種液體劑型中。栓劑可被視爲一種特殊型 式的移植物，這是因爲它們含有的基質在室溫時爲固體， 但在體溫時則會溶化，因此可慢慢釋出活性成分使它們浸 注入身體的周圍組織，然後，該活性成分被吸收後再遞送 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • L— · 訂 -24- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 ___B7_ 五、發明説明（22 ) 至系統中。能經皮膚及經黏膜給予達到系統遞送目的之劑 也型包含在本發明中，尤其是本發明還包含了皮膚貼片技 術。 上述治療或預防疼痛及發炎的方法還包括食入或給予 一種選自如下群體的固體口服劑型：①延遲釋出的口服錠 片、膠束、大錠劑、藥片、糖劑、及多微粒、腸衣包膜錠 片及膠束，這些劑型可預防組成物在胃部釋出及被吸收， 以便於遞送至狗胃的尾端，②持續釋出的口服錠片、膠束 及超微粒，這些劑型可將活性成分以經控制的方法在至少 1 0小時的期間內遞送至系統中，③迅速溶解的錠片、未 包膠束的溶液口服糊劑，倂入或可被倂入受治療之狗的食 物中的顆粒，④可咀嚼的劑型，在此種劑型中，該活性成 份是伴隨著令人愉悅的咀嚼而被食入體中的，或者也可在 需治療的狗咀嚼該劑型時經由未被食入之咀嚼物中濾取出 組成物而將它遞送至系統中。任一種根據本領域中所熟知 的方法來製劑的液體劑型都可直接給予該需要治療的狗， 或者是加入該需要治療的狗的飮水中。另一方面，濃縮的 液體劑型是製劑成需先將它加入指定量的水中，再從其中 取出一份的量來直接給予狗或加入狗的飮水中。 本發明提供之上述方法，其中該如定義之式（I )所 示抗發炎化合物的治療上有效量是以局部給予的方式給予 該犬科動物的發炎部位上。本發明還提供該局部給予的方 法，其中該局部給予的方式包括：①將一種含該抑制劑的 藥學組成物注射或輸入發炎部位中，而此抑制劑是含於用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4· ( 210X297公釐） 一 ' •25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 峰· 590773 A7 B7 五、發明説明（23 )

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 來遞送該抑制劑的合適液體形式中’再經局部給予途徑（ 包括：動脈內、關節內、軟骨內、肋骨內、束內、皮內或 經皮膚的、束內的、韌帶內的、髓內、肌肉內、神經內、 骨內、骨盒腔內、心包內、脊柱內、長骨內、滑膜內、跗 骨內、或鞘內）給予動物；注射或輸入的組成物包括能使 該抑制劑以延遲釋出，經控制釋出及/或持續釋出的方式 遞送至該局部之發炎部位的成分；此處該抑制劑是：（a )做爲溶質含於溶液中；（b)含於乳液之不連續相，或 逆轉乳液之不連續相（此種逆轉乳液在注射或輸入時會逆 轉中，該乳液中含有合適的乳化劑；或（c )做爲一種懸 浮固體含於膠體或微粒形式之懸浮液中，該懸浮液含有適 合的懸浮劑；（2广注射或輸入一種含該抑制劑的藥學組 成物，此組成物中的抑制劑是含於一種適合的液體中，該 液體可做爲一個用來遞送該抑制劑至局部之發炎部位的貯 存庫；其中該組成物可提供該抑制劑貯存之處所，然後， 將該抑制劑以延遲釋出，持續釋出，及/或經控制釋出的 方式送至該局部的發炎部位；或（3)將一種含該抑制劑 之組成物以滴注法、吸入法或吹氣法遞送至該局部的發炎 部位，而該抑制劑是在一種適合用來遞來該抑制劑的固體 形式中，此抑制劑可含於：（a ) —種固體的植入組成物 中，此組成物是裝置在該局部的發炎部位中，該組成物可 隨意地延遲釋出、持續釋出、及/或經控制釋出該抑制劑 至該局部的發炎部位；（b)—種可吸入局部之發炎部位 (包括肺部）的微粒組成物中，或（c ) 一種可吹入局部 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •26- 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 之發炎部位的微粒組成物中，此處該組成物可隨意地延遲 釋出、持續釋出、及/或經控制釋出該抑制劑至該局部的 發炎部位。另一種用於局部給藥之特殊劑型也包含在本發 明的範圍內。例如··用來敷用在皮膚上的組成物（尤其是 藉著加上摩擦來加強組成物之吸收更好）可用來將抑制劑 舉 的活性成分遞送入需要此種治療的局部區域中，如：發炎 的關節。此種組成物可爲凝膠、洗液、香脂、油膏、及其 它設計成用於局部塗敷之製劑等類型。 還有，本發明所提供之上述方法，其中給予該犬科物 種之動物的治療上有效量的抗發炎抑制劑其治療量的表示 法爲：該動物每天每公斤體重給予的毫克數，其範圍約從 0 · 0 1毫克/公斤至20.0毫克/公斤/天，以約 0·1毫克/公斤至12·0毫克/公斤/天較佳，以約 0·5毫克/公斤至10·0毫克/公斤/天更佳，而最 合適的爲約0·5毫克/公斤至8·0毫克/公斤/天。 一般，6 -氯基一 α -甲基-9H —咔唑一 2 —醋酸的給 予劑量是以約4·0毫克/公斤/天的速率給予。 另外，根據本發明，一種用來治療或預防犬科物種之 動物的疼痛和發炎過程以及疾病的藥學組成物，它含有一 種藥學上可接受的載體及治療疼痛和發炎上有效量的環-氧合酶一 2 (COX—2)其中 COX—2 對 COX — 1 的選擇性比例至少爲3 : 1，此比例是以給予一個能對2 8 0% COX — 2產生抑制作用的劑量時，於體外全血 中所測量到的抑制程度爲根據（以使$ 9 0 % C Ο X — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -27- 590773 A7 _____B7__ 五、發明説明（％ ) 2受到抑制的劑量較佳）。在一種較佳形式之用來治療或 預防疼痛及發炎過程和疾病的藥學組成物中，該治療上有 效之抗發炎選擇性COX - 2之抑制劑的體外I C5〇效價 至少需大於環一氧合酶一1(COX—1)之體外IC5〇 效價的3 0倍，以至少大於COX— 1之I C5Q效價的 4 0倍較佳，再好一點爲至少大於5 0倍，更好一些爲至 少大於6 0倍，再更好一些爲至少大於8 0倍，最好則是 至少大於1 0 0倍，其中該抑制劑係選自主要由如下之抗 發炎化合物所組成的群體中：水楊酸衍生物、對-胺基苯 酚衍生物；吲哚及茚醋酸；雜芳基醋酸；芳基丙酸；氨茴 酸；烯酸醇；及烷酮類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 再者，上述藥學組成物其中該抑制劑係選自由芳基丙 酸類所組成的群體中；而且，該抑制劑爲一種上述所定義 之式（I )所示的化合物。還有，上述藥學組成物，其中 該式（I )所示之抑制性化合物在體外的環-氧合酶- 2 (C0X - 2) IC5Q效價至少大於其體外的環一氧合酶 一 1 (COX—l) IC5〇效價的100倍；且其中X及 Y二者之一爲Η，另一個爲甲基；且其中當所產生的二個 鏡像體都存在時，（+)(S)鏡像異構物的存在量至少 爲7 5%。特別是上述藥學組成物其中對式（I )而言， 在R2方面，η = 1 ，X和Υ其中之一爲Η且另一個爲甲基 ，而Α爲羥基，（Ci — C2)烷氧基、或胺基；R6爲氯 基或三氟甲基；且R9爲Η、甲基、乙醯基、苯甲醯、或乙 醯氧基；且其中當所產生的二種鏡像體一同存在時’ （+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -28- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（26) )(s)鏡像體的存在量至少爲85%，以至少爲90% 較佳，更好爲至少爲9 5%，而以至少爲9 9%最好。 還有，在上述藥學組成物中，該抑制劑含有6 —氯基 —α —甲基一 9H —咔唑一 2 —醋酸；且其中當所產生的 二種鏡像體一同存在時，（+ ) (S)鏡像體的存在量至 少爲8 5%，以至少9 5%較佳，以至少9 5%更合適， 而以至少9 9%最佳。詳細地說，前述及以下所說明的藥 學組成物中，該抑制劑全部由6 —氯基一 α —甲基一 9Η 一咔唑一 2 -醋酸的（+ ) (S)鏡像體所組成。 還有，就所使用的劑量攝生法和給藥參數而言，上述 藥學組成物其中所存在之抗發炎抑制劑的治療上有效量爲 可提供給該受治療之·動物充分量的該抑制劑，其藥量的表 示法是以該動物每天每公斤體重給予的毫克數來表示，其 範圍是在約0 · 0 1毫克/公斤至2 0 · 0毫克/公斤/ 天之間，以約0 · 1毫克/公斤至1 2 · 0毫克/公斤/ 天較佳/以約0·5毫克/公斤至10·0毫克/公斤/ 天更佳，且最佳爲約0 · 5毫克/公斤至約8 . 0毫克/ 公斤/天之間。一般而言，6 —氯基_α —甲基一9Η — 咔唑一2—醋酸的給藥速率爲約4·0毫克/公斤/天。 本發明之藥學組成物的較佳形式爲一種抗發炎選擇性 C Ο X - 2抑制劑，此組成物大體上僅選擇性地抑制可誘 導的C Ο X - 2，而大體上不會抑制相對應的組成性 C ΟΧ - 1。詳細地說，其較佳的體系包括一種藥學上可 接受的載體與一用來治療疼痛及發炎之治療上有效量的抗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ -29- 590773 A7 ____B7__ 五、發明説明（27 ) 發炎選擇性C Ο X - 2抑制劑，此抑制劑含有一種式（I )所示之化合物，其中在R2方面，n = l，X及Y其中之 一爲Η，且另一個爲甲基，而A爲羥基，（Ci—Cs)烷 氧基、或胺基；R 6爲氯基或三氟甲基；且R9爲Η，甲基 、乙醯基、苯甲醯、或甲氧羰基；且（+ ) (S)鏡像體 的存在量至少爲9 9%。尤其是，該抑制劑全部由6 -氯 基一 α —甲基一 9Η —咔唑一 2—醋酸的（+ ) (S) — 鏡像體所組成。較佳的情形是：在該藥學組成物中，就所 使用的劑量攝生法和給藥參數來說，該抑制劑的治療上有 效量爲能提供一受治療之動物充分量的該抑制劑，此藥量 的表示法爲該動物每天每公斤體重給予的毫克數，其範圍 約爲0 · 5毫克/公‘斤/天至8 · 0毫克/公斤/天之間 〇 還有，含有上述藥學組成物的劑型爲一種方便劑型， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 它能提供用來治療疼痛及發炎之治療上有效量的抗發炎選 擇性C ΟΧ — 2抑制劑。然而，許多前述及下面說明之藥 學組成物都是製成長期作用型，即：提供較數小時或較一 天爲長的抑制活性，甚至取而代之的提供數天至一星期或 更長的抑制活性。植入物和貯存庫爲此類長期作用之藥學 組成物的實施例，且某些此類組成物可提供長至一個月或 更久之抑制活性。這類可用來治療或預防疼痛及發炎之治 療上有效量的抑制劑，其表示法是以該犬科物種之動物每 天每公斤體重給予的毫克數表示，其範圍約爲0 · 0 1毫 克/公斤至20 · 0毫克/公斤/天，以約0 · 1毫克/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） • 30 - 590773 A7 B7 五、發明説明（。。） 28 公斤至約12·0毫克/公斤/天較佳，以約0.5毫克 /公斤至1 0 · 0毫克/公斤/天更佳，且以約〇· 5毫 克/公斤至8 · 0毫克/公斤/天最佳。一般而言，6 -氯基一 α 一甲基一 9 Η 一咔唑一 2 一醋酸的給藥速率約爲 4.0毫克/公斤/天。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 詳細地說，上述藥學組成物其中該用來治療疼痛及發 炎之治療上有效量的抗發炎抗制劑是以一種適合系統給藥 的劑型提供給該犬科物種動物，其中該藥學組成物中所含 有的該抑制劑是含在一種適合用來遞送該抑制劑的液體形 式中，並且以下列方勻遞送：（1)經由動脈內、波內或 經皮膚、皮下、肌肉內、脊柱內、鞘內、或靜脈內等途徑 以注射或輸入法遞送，其中該抑制劑是：（a )做爲溶質 含於溶液中；（b)含於一種乳液的不連續相中，或含於 一種逆轉乳液的不連續相中，此種逆轉乳液會在注射或輸 入時會發生逆轉，該乳液中含有適合的乳化劑；或（c ) 爲一種懸浮固體含於膠體或微粒形式的懸浮液中，該懸浮 液含有合適的懸浮劑；（2 )以一種貯存庫形式注射或輸 入合適的體組織或體腔中，其中該組成物可貯存該抑制劑 ，然後，必延遲一、持續一、及/或經控制釋出的方式將 該抑制劑分布至系統中；（3 )將該藥學組成物以滴注法 、吸入法或吹氣法送至適合的體組織或體腔中且此組成物 是含在一種適合的固體形式中，此處該抑制劑是：（a) 含於一種可延遲一、持續一、及/或經控制釋出該抑制劑 的固體植入組成物中；（b)含於一種可吸入肺部之微粒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 B7 五、發明説明（29 )

I 組成物中；或（C )含於一種可吹入適合之體組織或體腔 中的微粒組成物中，此處該組成物隨意地以延遲一、持續 一、及/或經控制釋出的方式釋出該抑制劑；或（4 )食 入一種含於合適之固體或液體形式中的該藥學組成物’此 種形式之組成物是以口服方式遞送該抑制劑的’此處該抑 制劑是：（a )含於一種固體劑型中；或（b )含於一種 液體劑型中。 在上述可持續釋出一、延遲釋出一、及/或經控制釋 出該抗發炎選擇性C Ο X - 2抑制劑的較佳的藥學組成物 中，還包括了所有如下述的劑型，這類劑型可使至少8 0 %之C〇X — 2同工酶活性受到抑制，且所產生之該抑制 劑的血漿濃度至少爲‘ 1 0 // g / 2並可維持至少4小時； 以至少8小時較佳，再稍佳者爲至少1 2小時；更適合的 爲至少1 6小時；再更爲適合的爲至少2 0小時；且最佳 者爲至少2 4小時。較適合的情況是，本發明包括上朮能 使至少S 0 %之C Ο X - 2同工酶活性受到抑制的劑型， 且此劑型可使該抑制劑的血漿濃度至少爲1 5 // g / m«並 維持至少4小時，以至少8小時較佳，更佳者爲至少1 2 小時，再適合一些的爲至少1 6小時，更適合的爲至少 2 0小時，且最佳者爲至少2 4小時。更適合的情況是， 本發明還包括能使至少9 0%之C OX - 2同工酶活性受 到抑制的上述劑型，此劑型能使該抑制劑的血漿濃度至少 爲2 0 // g / J，並維持至少4小時，以至少8小時較佳 ，再好一點者爲至少1 2小時，更適合一些者爲至少1 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -32· 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（⑽）

〇U 小時，再更佳者爲至少2 0小時，而以至少2 4小時者最 佳。 上述藥學組成物的特殊劑型包括可做爲一種特殊型式 之植入物的栓劑在內，此種栓劑含有在室溫時爲固體在體 溫時會溶解的基質，它會慢慢地釋出活性成分浸潤至身體 的周圍組織，然後，該活性成分會被吸收再運送至系統中 ;經口服途徑的固體劑型係選自如下之群體中：①延遲釋 出的口服錠片、膠束、大錠劑、藥片、糖劑及多微粒、腸 衣包膜的錠片及膠束，這些劑型可預防組成物在胃部釋出 並被吸收，以便於將組成物遞送至狗胃的尾端，②持續釋 出的口服錠片、膠束及微粒劑型，此種劑型能將活性成分 以一種經控制的方法在至多2 4小時的期間內遞送至系統 中，③迅速溶解的錠片、未包膠束的溶液及口服糊劑，已 倂入或可被倂入受治療的狗的食物中的顆粒，及④一種可 咀嚼的劑型，在此劑型中，該抑制劑的活性成分是伴隨著 令人愉悅的咀嚼而被攝入體中，或者，也可在需要治療的 狗咀嚼該劑型時從未被食入之咀嚼物中濾取該活性成分而 將它遞送至系統；經口服之液體劑型係選自如下之群體中 :溶液、懸浮液、乳液、轉逆乳液、弛劑、萃取液、酊劑 、及濃縮液，這些劑型可隨意地加入受治療之狗的飮水中 。任一種根據本領域中所熟知之方法所製劑之這些液態劑 型都可以直接給予受治療的狗或將它加入狗的飮水中。另 一方面，濃縮液體劑型是製劑成先將它加入一定量的水中 再從其中取出部分來直接給予狗或加至狗的飮水中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、^T -33- 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^ ) όί 還有，上述藥學組成物，其中該用來治療疼痛及發炎 之治療上有效量的該抗發炎抑制劑是以一種適合在該犬科 物種動物中之發炎部位局部給藥的劑型來提供，其中該藥 學組成物所含有的該抑制劑是在一種適合用來遞送該抑制 劑的液體型式中，藉著下列方式遞送：（1)經由動脈內 、關節內、軟骨內、肋骨內、束內、皮內、或經皮膚的、 束內的、韌帶內的、髓內、肌肉內、神經內、鼻內、眼內 (即：眼部給藥）、骨內、骨盆腔內、心包內、脊柱內、 長骨內、滑膜內、跗骨內、或鞘內等途徑以注射法或輸入 法遞送至局部的發炎部位；組成物中包含了能使該抑制劑 以延遲釋出、經控制釋出、及/或持續釋出的方式釋出該 抑制劑以送至局部發·炎部位的成分；此處該抑制劑是：（ 1)做爲溶質含於溶液中；（b)含於一種乳液的不連續 相中，或含於一種逆轉乳液的不連續相中，此種逆轉乳液 在注射或輸入時會發生逆轉，該乳液中含有合適的乳化劑 :或（c' )以一種懸浮固體含於膠狀或微粒形式的懸浮液 中，該懸浮液中含有合適的懸浮劑；或（2 )以一種用來 遞送該抑制劑的貯存庫形式經注射或輸入方式遞送至該局 部的發炎部位；其中該組成物提供該抑制劑貯存的地方， 然後，以延遲釋出一、持續釋出一、及/或經控制釋出的 方式將該抑制劑送入局部的發炎部位，且其中該組成物也 包含能確保該抑制劑具有主要的局部活性而帶有少量系統 存留活性的成分；或其中該藥學組成物所含有的該抑制劑 是在一種適合用來遞送該抑制劑的固體中以（3 )滴注法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T •34- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 B7 五、發明説明（32 ) 、吸入法或吹氣法遞送至該局部的發炎部位’此處該抑制 劑是含於：（a)—種固體植入的組成物中，此組成物是 裝置在該局部的發炎部位，該組成物可隨意地以延遲釋出 、持續釋出、及/或經控制釋出的方式將該抑制劑遞送至 該局部的發炎部位；（b)在一種微粒組成物中，此組成 物再被吸入局部的發炎部位（包括肺部）中；或（c)在 一種微粒組成物中，此組成物可被吹入局部的發炎部位， 此處該組成物中含有能確保該抑制劑具有主要的局部活性 ，而帶有不明顯的存留活性的成分，並隨意地以延遲釋出 、持續釋出、及/或經控制釋出的方式將該抑制劑遞送至 該局部的發炎部位。 本發明還提供由一或多種其它治療上之活性作用劑與 用來治療疼痛及發炎之本發明藥學組成物中之活性成分所 組成的組成物。當一處關節發炎情況嚴重且同時受微生物 (如：細菌、黴菌、原蟲、病毒及此類物）感染時，本發 明的活性成分需與一或多種抗細菌的、抗黴菌的、殺原蟲 的、抗病毒的或類似的治療作用劑合倂使用。還有，本發 明的活性成分不僅可與其它NSA I D s合倂使用，也可 與其它發炎介體的抑制劑合倂使用，這些抑制劑包括了一 或多種選自主要由下列抑制劑及其範例所組成的群體中， 包括：Hi -接受器拮抗劑；激肽一 81及6 2 —接受器拮 抗劑；前列腺素抑制劑如：P G D -、P G F —、 PG 12，及PGE —接受器拮抗劑；血栓烷A2 ( T X A 2 )抑制劑；5 -及1 2 -脂氧化酶抑制劑；白三素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -35- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 __B7_ 五、發明説明（33 ) LTC4 一 LTD4/LTE4 —、及 LTB4 — 抑制劑； P A F —接受器拮抗劑；在帶有不同之親水基團的硫代亞 金基團此種形勻中的金；免疫抑制作用劑，如：環孢菌素 、硫唑嘌呤、及甲氨喋呤；抗發炎類皮質糖；青黴胺；羥 基氯奎寧；抗痛風作用劑，如：秋水仙素、黃嘌呤氧化酶 抑制劑，如：別嘌呤醇，促排尿酸尿作用劑，如：丙磺舒 、磺吡唑酮。還有，本發明的抗發炎作用劑是與用來治療 在老狗中所發現的疾病狀況、症候群及症狀之治療作用劑 合倂使用，這些治療作用劑包括一或多種選自主要由下列 各治療作用劑所組成的群體中的試劑，而所治療的狀況包 括認知治療以拮抗記憶損失及障礙；抗高血壓及其它心血 管病的藥劑以抵消動‘脈粥狀硬化的結果，包括：高血壓、

心肌缺血（包括：心絞痛、充血性心臟衰竭、及心肌梗塞 )，這些藥劑係選自如下之群體中：①利尿劑：血管擴張 劑（如：肼肽嗪（hydralazine ))、冷一腎上腺素激導接 受器捨抗劑（如：心得安（propranolol)血管緊張素一 I I轉化酶作用劑（A C E -抑制劑）（如：用來治療有 僧帽瓣不全疾病的老狗的乙氧苯丙脯酸（enalapril)與中 性的內肽酶抑制劑合倂使用的乙氧苯丙脯酸血管緊張素 I I接受器拮抗劑（如：艾歐沙擔（Iosartan )腎活素抑制 劑）、鈣道阻斷劑（如：硝苯吡啶（nifedipine ))抑交感 的作用劑（如··甲基多巴（methydopa ) ) α —腎上腺素激 導的拮抗劑（如：可樂定（clonidine )) α —腎上腺素激 導的接受器拮抗劑（如··普羅柔心（prazosin ))及Η M G 本紙張尺度適财關家料（CNS ) A4規格（21GX297公釐) """" -36- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 _ B7 五、發明説明（34 ) 一 C ο A —還原酶抑制劑（抗高膽硬脂血劑（如：艾歐華 史汀（Iovastatin )或艾妥華史汀），②抗贅瘤作用劑，抗 有絲分裂藥物，包括長春花膺鹼，如：長春花鹼及長春新 鹼；③生長激素促泌素；④強效止痛劑；⑤局部及系統麻 醉藥；及⑥H2 —接受器拮抗劑和其它⑦胃部保護劑。上述 治療劑的組合還可用來①治療狗的急症，包括：與退化性 關節疾病同時發生的細菌感染；0治療狗的慢性疾病，包 括：滑關節炎，其中用於此目的的攝生法包括給予本發明 之抗發炎作用劑再與其它一般用來治療慢性疾病的基本藥 品合倂使用；③將本發明之抗發炎劑與一或多種其它治療 劑共同組合製劑以製成所想要的一種含有所有形成此組合 之藥物的方便劑型，此劑型中所包括的不同的藥物具有不 同的半生期，因此可將這些具不同之釋出時間的藥物們製 成經控制釋出的形式而得到相當一致的劑型；④製成一種 藥用食物劑型，在此組合劑型中所使用的藥物是與餵食動 物的組成物一同存在。還有，本發明還提供~共同-給藥 "，在此種劑型中的藥物組合是藉著將必須合倂使用的該 藥物們同時給予動物來取得組合藥物；本發明的共同給藥 方式是藉著給予不同劑型和不同的給藥途徑來進行的；本 發明也可根據不同，但正常且持續給藥的安排來利用組合 藥物，藉此，所需用的該藥物們可維持它們狗體內所需要 的血漿濃度，即使是組合成該組合物之單一藥物並不同時 給予該隻狗。 本發明也要提供一種適合商業上用來治療或預防犬科 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •37- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 __B7 _ 五、發明説明（） 35

I 物種動物之疼痛及發炎過程和疾病的包裝，此包裝包括① 一個合適的容器，該容器可爲一個外包裝加上一個可移動 的內容器；在該容器內則裝有一種含活性成分的合適劑型 ，此劑型包含了一種C OX — 2的選擇性抑制劑，其中該 COX—2對COX—1的選擇性比例至少爲3:1，此 此例是如本文中其它處所說明的，以給予一個可使g 8 0 %之C Ο X — 2受到抑制的劑量時，於體外所測到之全血 中的抑制程度爲根據（以$9 0%的COX - 2抑制程度 較佳）；及②與該容器一圖之印上指示和資料的物質此指 示和資料的物質可黏附至該容器上或附於該容器中，或做 爲該容器主要之部分的展示，該指示及資料的物質以文字 陳述的方法告訴其讀者，當將該活性成分給予需治療的狗 時，可有效地抑制C OX - 2在該隻狗體中疼痛和發炎之 存在處或預期存在處被誘導出，其中C OX — 2對C〇X - 1之選擇性比例至少爲3 : 1 (此比例是以給予一個可 對至少8 0%之COX — 2產生抑制作用的劑量時，於體 外所測得之全血中的抑制程度爲根據），藉著這種對C 0 X - 2的抑制作用可以治療或預防由C OX — 2而來的疼 痛及發炎，在一該種包裝之較佳的適用產品中，該指示和 資料的物質會對其讀者說明當將該活性成分給予至需要治 療的狗體中時，會在該狗中，對被誘導出之COX — 2進 行有效的完全抑制作用，然後藉此來治療狗體中之疼痛及 發炎；但是，當將該成分依此途徑給予該狗時，大體上它 對該狗體中之組成性C 0 X - 1沒有抑制作用，因此，在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •38- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 ___B7_ 五、發明説明（) 36 大多數的狗中，也可有效地避免因爲該COX - 1受到抑 制而產生的腸胃疾病及其它不良作用。 本發明還提供了緊接之上述說明中的該類包裝，此包 裝包含了一個如說明中之合適的容器；在該容器中裝有一 種式（I )所示之化合物的口服劑型，此種口服劑型可爲 下列形式：可咀嚼的或可食入的口服錠片，做成小袋形的 單一劑量，由一個單一劑量的小包所製成的懸浮液，一種 口服懸浮液的粉末，或本身爲一種口服懸浮液（這些劑型 本身不能帶有不良的食物作用）：及與該容器相組成之印 好的指示及資料物質，而不論該口服劑型可與食物一同食 用或不能與食物一同服用，該指示及資料物質的說明都沒 有或暗示著任何的限‘制。 本發明的詳細說明 本發明的目的是找出一種解決一個嚴重問題的辦法， 此問題是數十年來在家畜領域中需要一種對狗有效又安全 的抗炎治療法。此問題的嚴重性和難處理是由於幾乎所有 曾試用於狗的抗炎劑（尤其是NSA I D s )都伴隨著令 人無法接受的且有時是非常危險的不良反應，因而減少了 這些抗炎劑的用途。目前爲止，這些不良反應中最普遍和 最具威脅性的是對腸胃黏膜的干擾和刺激會導致潰瘍、出 血且甚至是穿孔和腹膜炎。這些不想要有的不良反應是由 N S A I D抑制劑對不同的前列腺素的抑制作用所促成的 ，這結果使得對保護腸胃道的黏膜的血液供應受到限制’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -39- 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37 ) 也就是血液供應量和保護作用嚴重減少。 由NSA I D s所造成的胃部損害至少是由二種不同 的機制所引起的。由口服N S A I D s引起的局部刺激會 便酸回流入胃部黏膜而引起組織受損。另一方面，腸胃道 外的給予途徑也可以造成損害及出血，這是與胃部前列腺 素的生物合成受到抑制有關，而前列腺素對胃部黏膜具有 細胞保護的作用。這些前列腺素（尤其是 P G I 2及P G E2)可抑制胃分泌酸，增加黏膜血流並促 成腸內細胞保護性黏液的分泌。其它不想有的 NSA I D s的副作用包括：對血小板功能的干擾、懷孕 或自動分娩的延滯、腎功能的改變，及過敏反應。 所有上述之不想有的N S A I D s副作用可能是在內 生性前列腺素的合成被阻斷時決定的。於是，對於找到不 會產生這些系統中不想有的副作用的NSA I D s就有很 大的需求了。狗不僅容易受到發炎過程和疾病（如：退化 性關節炎）的侵害，也對不良腸胃反應所引起的倂發症特 別易感。 如此處所使用的a狗'一詞是代表犬科物種中的任一 員，而在犬科物種中有許多不同的種型。在實驗室中使用 的是一種特殊的種型來進行生物活性的測定，可預期到的 是，本發明的抑制性化合物可用來治療任一種型之成員的 疼痛和發炎。 就最廣泛的觀點而言，本發明主要是意外發現了一小 族抗炎劑，這類抗炎劑具有一高度的犬類環氧合酶- 2 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?T- -40- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 _B7 _ 五、發明説明（38 ) COX— 2)選擇性，而此族抗炎劑的卡伯分，6 -氯基 一α—甲基一9H—咔唑一2—醋酸爲最好的範例，且此 選擇性在廣大類型的羧基-及羧一基（ Ci—Ca)烷芳基 及/或、雜芳基抗炎劑中是很獨特的，而卡伯分屬之化合 物也屬於此族群。目前爲止，此種化合物在狗體中之獨特 且令人意外的選擇性對於受任何一種發炎過程和疾病所苦 的狗具有令人滿意之安全、有效的療效。 在治療發炎過程和疾病的領域中（尤其是狗的疾病領 域）已普遍接受，體內製造不同前列腺素化合物的內生式 串聯反應是先從花生四烯酸開始再由稱爲環-氧合酶的必 須酵素來帶動。此種酵素以二種同功酶的形式存在，但它 們彼此分開各自獨立作用，此二種同功酶一爲組成性環-氧合酶一1(C0X—1)同功酶，一爲環一氧合酶一2 (C0X - 2 )同功酶。狗的COX— 1同功酶是負責製 造前列腺素，這些前列腺素在胃、腸、腎及血小板中行使 重要功能，有些在自然中爲保護性質的，尤其是與胃腸道 的黏膜有關。狗的C 0X — 2同功酶負責製造如P G E 2的 前列腺素，此種前列腺素促成嗜中性白血球、巨噬細胞、 內皮細胞及纖維母細胞中的急性和慢性發炎，在這些細胞 中會表現出C0X — 2的基因。C0X — 2可被內毒素、 脂多糖（LPS)，不同的細胞素（如：IL一1及 TNF)、生長因子（如：EGF及PDGF)以及其它 作用劑所誘發。例如：在老鼠模型中以角叉藥膠誘發胸膜 炎後，可利用免疫點墨法來偵測胞膜滲出液之單核細胞中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 S: •41 - 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（抑） 的COX—2同功酶。 最後，此領域中的目標一直是找出能百分之百有效地 抑制狗的C0X — 2同功酶的活性，但同時不對C0X -1同功酶的活性產生任何抑制作用的化合物。因爲實際問 題，便改成尋找能選擇性地抑制C 0 X - 2同功酶的化合 物，亦即，此種化合物能使C OX - 2同功酶的作用受到 相當高程度的抑制，但同時在此劑量時，對COX - 1同 功酶則僅有相當低的抑制作用，因而只會產生最少量的不 想要的副作用。一直到有了本發明的發現，雖一顯示出具 有C 0X — 2選擇性的化合物爲那些帶有磺醯或磺醯胺基 團的化合物，而非常羧基團的化合物（此爲絕大多數之典 型N S A I D s的特性）。這些觀察可得到一個推測： C〇X — 1同功酶的A r g 1 5 0剩餘物並非C0X-2 選擇性抑制劑的必須連結處，然而，A r g 1 5 0剩餘物 對C〇X - 1活性是很必要的，因爲它連接到花生四烯酸 之尾端羧基上，而類似地，上述之典型NSA I D s的羧 酸官能的基也有相似的作用。可預期的是，C 0X — 2選 擇性抑制劑會連結在狗的C 0X - 2同功酶的某些獨特部 件上，而非連接在狗的C0X - 1和C0X—2同功酶的 共通部位上。 於是，本發明提供一個顧及對相對應之組成性環-氧 合酶一 1 (C0X - 1)的抑制作用來選擇性地抑制可誘 導的環一氧合酶一 2 (C0X - 2)的方法，並藉此治療 或預防在犬科物種之成員中與此酶相關的疼痛與發炎，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-42- 590773 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) COX—2:COX—1的選擇性比例至少爲3:1，此 比例是以給予一個可對0% C0X - 2產生抑制作 用之劑量或劑量範圍時，於體外及體內所測得之全血中的 抑制程度爲根據，此方法包括給予該成員一種與上述限制 一致之用來治療疼痛及發炎的治療上有效量之抗發炎化合 物。 本發明還提供上述之治療或預防在犬科物種動物中之 疼痛及發炎過程和疾病的方法，其中該抗發炎之選擇性 C OX— 2抑制劑包含了 ：①一種下式所示的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R9

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： X 0 R2 is—C —ci-A 一々一 η 此處Α是羥基，（Ci-Ca)烷氧基胺基、羥基一胺 基、一一（Ci — C2)烷胺基、二一（Ci—Cs)烷胺基· ;X和Y獨立地爲氫或（Ci—Cs)烷基；且η爲1或2 9 R6爲鹵素，（Ci—Cs)烷基；三氟甲基、或硝基 > R9爲H; (Ci — C2)烷基；苯基或苯基一（Ci- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 B7 __ 五、發明説明（41 ) C2)烷基，此處苯基係隨意地被氟基或氯基所單取代；一 C ( = 0) — R，此處R爲（Ci—Cs)烷基或举基，隨 意地被氟基或氯基所單取代；或一 C ( = 0) - 0 - R1， 此處R1爲（Ci — Cz)烷基； 此處X和Y並不相同，②其（一）（R)及（+ )( S)鏡像體；及③所有其用來治療或預防疼痛及發炎之治 療上活性的藥學上可接受的鹽類，先軀藥物及代謝物。此 處式（I )之抑制劑是以（一）（R )及（+ ) ( S )鏡 像體存在，根據本發明所提供的（+ ) (S)鏡像體是單 獨存在的，或者，當二種鏡像體共同存在時本發明提供的 爲一種其外消旋性或非外消旋性混合物。 令人驚訝的是較隹的卡伯分屬化合物（以一個α -甲 基-醋酸官能度爲其特徵）較任何羧基基之典型 NSA I D s具有數倍強之狗C0X — 2選擇性，並且較 某些含磺醯及磺醯胺之NSA I D s具有數倍強的狗 C0X」2選擇性，該NSA I D s在本領域中被認爲是 高度C OX - 2選擇性化合物。本發明的這個觀點具體表 現在一個用來治療或預防狗的發炎過程或疾病的方法中， 此方法包括了給予該動物們一種治療上有效量之抗發炎的 狗環一氧合酶一2 (C0X-2)抑制劑，在該隻狗中， C〇X - 2的體外I C5Q效價至少50倍大於狗環氧合酶 _ 1 ( COX — 1 )之體外I C50效價；其中該抑制劑係 選自主要由下列抗發炎化合物所組成的群體中：水楊酸衍 生物類；對-胺基苯酚衍生物類；吲哚及茚醋酸類；雜芳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ -S; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 __B7_ 五、發明説明（42 ) 基醋酸類；芳基丙酸類；氨茴酸類；烯醇酸類；及烷酮類 ;以及，特別是一種選自由下列作用劑所組成之群體中的 化合物：羧基一及羧基（c i — C4)烷芳基及/或雜芳基 抗發炎作用劑。特別是，該抑制劑係選自由非類固醇抗發 炎藥物之芳基丙酸屬所組成的群體中。 本方法中較適合使用卡伯分及卡伯分屬衍生物，且本 發明的組成物可依一般有機化學家所熟知的合成方法加以 製備。例如：式（I )所示之化合物（此處R 6爲鹵素，（ Ci—Cs)·院基，三氟甲基、或硝基；且此處R9爲Η或 甲基）可依下列方法來製備：將（1 )苯基聯氨（其中之 苯基部分具有所需要的R6取代作用且該聯氨的α -氮具有 所需要的R =取代作用）與（2)環己酮（具有所需要的 R 2取代作用）進行反應。然後，將所產生的1，2，3， 4 -四氫咔唑加以芳構化以產生所需要之式（I )的咔唑 。芳構化作用可利用下列方式來進行：（1 )以一種芳構 化作用劑，如：對一氯醌、鄰一氯醌、2，3 -二氯基一 5，6 —二氰基苯醌（DDQ)、硫、碳一上一鈀、或氧 化鉛；在（2 ) —種溶劑（如：二甲苯、苯、喹啉、二甲 基亞碾（DMSO)、及二甲基甲醯胺（DMF))的存 在下；（3)於室溫至反應混合物的回流溫度範圔（以後 者較佳）內。 爲酸類之式（I )所示之化合物（即：此處之Α爲羥 基及此類酸與鹼所形成的鹽）可以依下列步驟被轉化成式 (I )之醯胺類，此處A爲胺基、羥胺基、一一（Ci — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•45- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 _B7_ 五、發明説明（43 ) C2)烷胺基、及二一（Ci—Cs)烷胺基：（1)以五 氯化磷（PC 1 5)處理而形成相對應的醯基氯，接著再（ 2 )於一等價的吡啶或三乙胺的存在下，與適當的胺反應 以形成所需要的醯胺，來做爲質子轉移步驟中之鹼，並藉 以移去所形成的H + C 1 —。該於步驟（1 )中所形成之相 同的醯基氯可與適當的烷醇反應以提供其中之Α爲（C C4)烷氧基的式（I )所示的酯類。此反應在一種鹼（如 :吡啶）的存在下進行較好，此種鹼可以中和所形成之 H+C 1 —，如此一來，H+C 1 _便不會干擾任何對酸敏感 的烷醇反應物。 上述用手製備於本方法及本發明組成物中所使用之較 佳的卡伯分屬化合物的合成方法詳述於美國專利號 3，896，145中，此篇全文在倂入做爲參考資料。 當X和Y在R 2取代基中的定義不相同時，則會有一 手性的（不對稱的）碳原子存在。當有（R) —及（S) 一兩種鏡像體的5 0 : 5 0混合物存在時會產生（R) -及（S ) -鏡像體的外消旋混合物。依照本發明，已發現 :具有一個手性型碳原子之較佳的式（I )卡伯分屬化合 物（S) -鏡像體擁有出人意表的狗COX - 2選擇性能 力，幾乎沒有一種帶有羧酸部分之典型的NSA I D s具 有獨特的生物活性，尤其是它們的S -鏡像體。因此，帶 有一個手性碳原子的式I化合物卡伯分屬（S ) -鏡像體 與幾乎所有的其它帶有羧酸部分之NSA I D s相比下， 有令人驚訝之降低狗體中不良的腸胃及其它反應的能力， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ^wi. •46- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 ___B7 _ 五、發明説明（44 ) 尤其是與其它NSA I D s的（S) —鏡像體相比時。因 此，也令人相當意外的是，由於它爲一種狗C 0X4— 2同 功酶高選擇性抑制劑，卡伯分的S —鏡像體在與幾乎其它 所有帶有羧酸部分之NSA I D s相比時有令人意外之改 良的抗發炎性、止痛及抗發熱活性。 本發明中一種特別好的體系是僅利用卡伯分的（S) 一鏡像體，6 —氯基一 α —甲基一 9Η —咔唑一 2 —醋酸 來做爲本發明之方法及組成物中的活性成分或處理作用劑 。然而，其它體系也欲包含在本發明較合適之體系的範圍 中。例如：可使用（R) —及（S) —鏡像體的非外消旋 性混合物，而且，在此體系中，（S)-鏡像體的存在量 至少爲8 5 %，以至少9 0%較佳，更佳者爲至少9 5% ，而最佳者爲至少99%。既然（R) -及（S) —鏡像 體的分子量、密度，等等都相同便沒有必要說明上述百分 比的任何算法。換言之，它們可以重量、體積、化學當量 ，等等來算百分率。包含上述指定量之（R) -鏡像體在 內的原因只是爲了實用上不需要，自外消旋混合物中絕對 淸除任何一點（R ) —鏡像體的痕量，還有，也爲了有利 的生物性質而有這種安排。 對本領域中的人來說，在本文中他處所提到之較佳的 卡伯分化合物的劑量範圍最好能參考鏡像體的一種5 0 : 5 0外消旋混合物（此種混合物中牽涉到一種手性的化合 物）來說明，這主要是爲了求方便的緣故。當用來做爲治 療作用劑的活性成分中所含有的鏡像體混合物不同於5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " •47- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -#i. 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（45 ) :5 0混合物，或當治療劑實質上僅單獨含1 0 0%之（ + ) (S)或（_) (R)鏡像體時，內行人士可以利用 直接的方法來計算所需之實際劑量，亦即是，僅需將所提 出的劑量乘上一個因子，此因子能反應出所使用的鏡像體 量與提出之劑量（以鏡像體的一種5 0 : 5 0混合物爲基 礎）所對應的鏡像體量之間的比例。因此，當對應於5 0 :50外消旋混合物所提出的劑量爲4mg/kg/天時 ，若使用的爲實質上100%(+)(S)鏡像體時，其 相對應的劑量爲提出之劑量的一半，即2mg/k g/天 〇 既然含有一種較佳之卡伯分屬化合物的本發明藥學組 成物所要利用的爲①含5 0%之（S ) —鏡像體的外消旋 混合物及②含約9 9%或少於9 9%之（S ) -鏡像體及 少於5 0 %之（R ) —鏡像體的非外消旋性混合物，則必 須將帶有一個手性型碳原子的式（I )所示之卡伯分屬化 合物外消旋物加以解析成光學上活性的異構物。此解析反 應可利用本領域中已知步驟及技術很容易地完成。例如： 某些外消旋混合物可以以低共熔混合物的形式被沈澱下來 然後再將它們分開。然而，利用化學步驟來進行解析通常 爲較合適的情況，依據化學步驟，可利用一種光學上活性 的解析作用劑自該外消旋混合物形成非對映異構體。例如 ，可將一種光學活性的基質（如：D - α -甲苄胺）與羧 基團進行反應。由此形成的非對映異構體再以選擇性結晶 化作用加以分離並轉化成相對應的光學異構物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） "~ -48- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 _B7_ 五、發明説明（46 ) 本發明中所使用的所有較佳之卡伯分屬化合物的抗發 炎之治療上活性及藥學上可接受的鹽類型，前驅藥物和代 謝物都包含在本發明的範圍內。特別是，還包含了其酸加 成鹽（此處A的定義爲除了 a羥基"外的任何東西），這 些酸加成鹽是以藥學上可接受的有機及無機酸（例如：氫 鹵化物，如：氯化氫、溴化氫、碘化氫；其它礦物酸，及 它們相對應的鹽類，如：硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、等； 及烷基-及——芳基磺酸鹽，如：乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽 、及苯磺酸鹽；以及其它有機酸和它們相對應的鹽，如： 醋酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲 酸鹽、水楊酸鹽、菸鹼酸鹽等）處理式（I )所示之化合 物而形成的。 ^ 當本發明中所用使用之較佳的卡伯分屬化合物中的a A 〃定義爲$羥基〃時，其鹽類可以利用藥學上可接受的 鹼加以處理而形成。此類鹼的實施例有：鹼金屬氫氧化物 ，如：乙醇酸鉀及丙醇酸鈉；及不同的有機鹼，如：哌啶 、二乙醇胺、及N —甲基各醯胺。式（I )所示之化合物 的鋁鹽也包括在內。 除了上述式（I )化合物之不同鹽類的用途外，本發 明的範圍還包括了利用上述化合物所有止痛及抗發炎之治 療上活性及藥學上可接受的前軀藥物和代謝物來做爲活性 成分。特別是，包括了那些衍生物，其中之R9的定義爲（ Cx—Ca)烷基，尤其是甲基；苯基或苯基一（Ci 一 C2 )烷基，尤其是苄基，此處之苯基係隨意地被氟基或氯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -^91. -49- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 B7 五、發明説明（47 ) ，尤其是4 一氟基一苯基所單取代；一 C ( = 0) - R， 此處R爲（Ci 一 C2)焼基或苯基’尤其是乙酿基及苯甲 醯，此處苯基係隨意地被氟基或氯基所單取代；或 —C ( = 0) — 0 — R1，此處 R1 爲（Ci-CO 烷基， 尤其是乙醯氧基。這些N -部分在式（I )所示之化合物 的代謝過程中會裂解而使這些特定的衍生物成爲所需要的 前驅藥物。 就在前述的段落中說明了本發明特別與較佳之式（I )所示的卡伯分屬化合物有關。然而，本發明還包含了較 廣的範圍來提供抗發炎的選擇性C 0 X - 2抑制劑。如已 說明的，此種選擇性C 0X — 2抑制劑包含了那些其中之 C〇X — 2對COX — 1的選擇性比例至少爲3 : 1的抑 制劑（此比例是以給予一個能產生2 8 0 %之C 0 X — 2 抑制作用的劑量時於體內及體外所測得之全血中的抑制程 度爲根據）。根據下述之藥物動力學（PK)的數據，證 實了犬隻體內對本發明之抗發炎選擇性C 0X - 2抑制劑 的藥學或毒性反應與該抑制劑可測得之濃度（如：在該狗 類動物之血中或血漿中的濃度）間存著某種關係。爲了立 即說明本發明，在此，將該犬隻體內的藥學反應當做是由 C 0X - 2同功酶所產生的抗發炎反應；而將犬隻體內的 毒性反應當成不想要的副作用（如：由對C 0 X - 1同功 酶之抑制作用所產生的腸胃反應）。因此，在該犬隻之系 統循環中的抑制性藥物的濃度會與在作用處之抑制性藥物 的濃度有關。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -50- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 B7_ 五、發明説明（48 ) 如爲人所熟知的，最重要的藥物動力學參數爲①生物 利用性，此爲犬隻體內吸收入系統中循環的該藥物部分； ② 分佈的體積（此與體中可含該藥物的空間量有關）；及 ③ 淸除率（此與身體排除一種特殊藥物的能力有關）。根 據本發明，C Ο X — 2對C Ο X — 1的選擇性比例（必須 爲至少3 : 1 )是以在體外所測量到之犬隻全血中各該同 功酶的抑制百分比（％ )爲基礎。體外的測量步驟可以簡 單摘要如下：首先，給予預先選出的犬隻一個事先決定好 全血劑量（如：2 m g / 1 b )含量的選擇性抑制劑的測 試化合物。此劑量的給予方式是根據一個事先決定好的劑 量攝生法來進行，如：一天一次（s · i · d)，一天二 次（b · i · d)等等，然後，自各測試動物中收集全血 樣本。對COX - 1及COX — 2所進行的分析是利用下 列方法對該血液樣本進行刺激來做基礎··以鈣離子載體來 刺激血栓烷B 2 ( C Ο X — 1活性），或以脂多糖（L P S )來刺激前列腺素E2(COX - 2活性）。這些步驟在下 列實施例的說明中會有較詳細的敘述。 C〇X - 2選擇性爲本發明中所用之抗發炎抑制劑的 必須特性，而且與對C 0 X - 1活性的抑制作用相比時’ 其比例必須至少爲3 : 1。因爲所給予的化合物也許可在 它的全部劑量範圍中的某些點擁有所需要的選擇性比例’ 可是最終却無法提供對C Ο X - 2活性適當的抑制作用’ 所以對一種指定給予的化合物而言僅擁有一個3 ·· 1的選 擇性比例是不夠的。於是，對一種本發明範圍內的抗發炎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 ___B7_ 五、發明説明（49 ) 抑制劑而言，還必須能對C Ο X - 2的活性具有至少8 0 %的抑制作用且以能抑制至少9 0 % C Ο X — 的活性 較佳。這種抑制程度是提供適當之藥學活性以治療及預防 疼痛和發炎所需之最低的抑制程度。 還有，對一種指定給予的化合物而言，若僅是在給予 的劑量下擁有一個3:1的選擇性比例，且在某些其它的 劑量時，能對2 8 0 % C Ο X — 2活性產生抑制作用（ 以至少9 0 %較佳）仍是不夠的，它還必須達到下列條件 :以上二種標準必須在給藥後同時達到同一個程度。因此 ，本發明中之抑制劑也必須能在一個給予的藥劑濃度或一 個藥劑濃度範圍內，既有3 : 1的選擇性比例也能對至少 8 0 %的C〇X — 2活性產生抑制作用。 爲了示範將上述限制應用至一種可能的選擇性C OX - 2抑制劑上的方法，可考慮下列實施例。於全部給藥劑 量爲2mg/l b，s · i · d的全血樣品中，根據上述 步驟來測量C Ο X - 1及C Ο X - 2活性的抑制情況以評 估該候選之抑制劑，其中C Ο X - 1及C Ο X — 2的活性 程度需在給藥後的2，4及1 2小時測量。當將C Ο X -1，COX - 2及未處理樣本的數據點畫在一個抑制百分 比對時間的圖形上時，可發現：C Ο X — 1曲線自2小時 處的a %陡降至1 〇〜1 5 %，而在1 2小時後無抑制情 形。另一方面，COX — 2曲線在相同時期內僅輕微程度 地降下，在2小時處，自a %僅稍降到9 5 %，而1 2小 時後，自a%的抑制作用降至約9 0%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 舞· -52- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 __B7_ 五、發明説明（5〇 ) 因此，在給藥劑量爲2mg/lb，每天一次時，該 可能的抑制劑可符合下列幾項標準（1 )至少爲^ : 1的 選擇性比例，及（2 )成爲本發明範圔內之抗發炎選擇性 C〇X—2抑制劑所需具有的對^80 COX—2的抑 制力。由於來自此二圖的數據已在相同劑量（2 mg/ 1 b )及相同時間期（1 2小時）內進行比較，因此也就 可符合第3項了，亦即，需在相同劑量或劑量範圍內合乎 前二項標準。 對於該候選化合物的其它許多種劑量可再進行類似的 測試並將所得數據畫成圖形。然而，組合結果則是利用一 個COX-1及COX-2的抑制百分比對劑量濃度或血 漿濃度（不是時間的圖形來示範。代表C Ο X — 2數據 的曲線首先出現並迅速上升，在產生可辨認之抑制百分比 的最低劑量濃度點開始，並且在劑量接近較高濃度時，達 到^ 8 0 %的抑制程度，然後變成漸近線。代表C Ο X -1數據的曲線稍後出現並且上升較C OX - 2數據的曲線 緩慢，在一個有意義的較低抑制百分比處變成漸近線。如 果有一個候選化合物的線與Y軸平行且在某些劑量濃度處 截取二條曲線產生的數據點可符合3:1比例及^80% 的活性抑制此二種限制，則此候選化合物是在本發明的範 圍內。 與那些包含在本發明內之抗發炎選擇性抑制劑有關的 本發明內容可以用不同的觀點或方法來表示（雖然是大致 上與上述使用的名詞相當）。例如··本發明可被認爲是特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -53 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 ___B7__ 五、發明説明（51 ) 別提供一個用來治療或預防一隻犬科物種動物之疼痛及發 炎過程和疾病的方法，它包含了給予該動物一個治療上有 效量之用來治療疼痛及發炎的環氧合酶-2抗發炎抑制劑 ，在該動物中之COX— 2體外I C5〇效價至少較在該動 物中之環氧合酶一 1 (COX — 1)體外IC5Q效價大了 3 0倍，而以至少大4 0倍較佳，以至少大5 0倍更佳， 再更好一些爲至少大6 0倍，還要更好者爲至少大8 0倍 ，而以至少大1 0 0倍爲最好；其中該抑制劑係選自主要 由下列化合物所組成之群體中：水楊酸衍生物；對-胺基 苯酚衍生物；吲哚及茚醋酸；雜芳基醋酸；芳基丙酸類； 氨茴酸；烯醇酸；及烷酮類。 根據本發明之上述，用來治療或預肪疼痛及發炎過程 和疾病的方法，其中式I所示之環氧合酶一 2 (COX — 2 )抑制性化合物的體外I C5〇效價係至少大於該環氧合 酶一 1 (C0X — 1)體外IC5〇效價的100倍；其中 X和Y其中之一爲Η且另一個爲甲基；且其中當所產生的 二種鏡像體一同存在時，（+)(S)鏡像體的存在量至 少爲7 5 %。特別是，上述提供之方法，其中在式（I ) 中，在R2方面，η=1，X和Υ其中之一爲Η且另一個爲 甲基，而Α爲羥基，（Cx—Ca)烷氧基，或胺基；R6 爲鹵基，特別是氯基，或三氟甲基；且R9爲Η，甲基、乙 醯基、苯甲醯、或甲氧羰基；且其中當所產生的二種鏡像 體一同存在時，（+)(S)的存在量至少爲85%，以 至少9 0%較佳，以至少9 5%更佳，且以至少9 9%爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- -54- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 __B7_ 五、發明説明（52 ) 最佳。 還有，本發明提供之上述方法，其中該抑制劑包含了 6 —氯基一 α —甲基一9H —咔唑一 2 —醋酸；且其中當 所產生的二種鏡像體一同存在時，（+ ) (S)的存在量 至少爲85%，以至少90%較佳，至至少95%，更佳 ，且以至少9 9%爲最佳。特別是，本發明提供之上述方 法，其中該抑制劑全部由6 —氯基一 α —甲基_9Η -咔 唑一 2 -醋酸所組成。 本發明也可被描述爲提供一個方法，此方法大體上僅 選擇性地抑制可誘導的環一氧合酶一2(COX—2)而 大體上不會抑制相對應之組成性環氧合酶一 1 ( C 0 X -1)，且因此可用來治療或預防在犬科物種動物中與此有 關之疼痛及發炎過程和疾病。此方法包含給予該動物一個 治療上有效量之用來治療疼痛和發炎之上述式（I )所示 的抗發炎化合物，在此式（I)所示之化合物中，R2、 X 、Y、ri、A、R6、及R9與定義同；所給予的包含了該 (一）（R)及（+ ) (S)鏡像體；以及所有上述化合 物的抗發炎之治療上活性的及藥學上可接受的鹽類型、先 驅藥物和代謝物。再來，當式（I )所示之抑制劑是以（ 一）（R)及（+ ) (S)鏡像物存在時，根據本發明僅 提供（+ ) (S)鏡像體，或當二種鏡像體一同存在時， 本發明提供的爲其外消旋的或非外消旋的混合物。 在一個與上述類似的方法中，本發明還可說成是包含 上述之大體上僅選擇性地抑制環氧合酶—2 (COX - 2 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -55- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

590773 A7 ___B7_ 五、發明説明（53 ) )的方法，其中該抑制劑包含6—氯基一α—甲基一9H -咔唑- 2 -醋酸；且其中當所產生的二種鏡像體都存在 時’ （+ ) (S)鏡像體的存在量至少爲85%，以至少 9 0%較佳，以至少9 5%更佳，而以至少9 9%最佳。 特別是，上述提供之方法中，其中該抑制劑係全部由6 -氯基—甲基一 9Η —咔唑一2 —醋酸之（+ ) ( S ) -鏡像體所組成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當式（I )所示之化合物，或它們的鏡像體或鹽類爲 本發明之方法及組成物中的活性成分時便可被倂入標準的 藥學劑型中。例如：它們可用於系統或局部、口服或腸胃 道外的給藥途徑中，而且爲了這個目的，它們需與有用的 藥學賦形劑、稀釋劑及佐劑（如：有機及無機的惰性載體 ，如：水、凝膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂滑石粉、蔬菜油 、樹膠、聚二醇、等等）合倂。這些藥學製品可以以固體 形式（如：錠片、糖錠、栓劑、膠束，尤其是與一種適合 狗的美食合倂或混合在一起）使用；或者，它們也可以液 體形式給藥（如：爲溶液、懸浮液、標準及轉化乳液、及 弛劑等形式）。可以加入的藥學賦形劑及其它佐劑包括： 防腐劑、抗氧化劑、抗微生物劑及其它穩定劑；潤濕劑、 乳化劑、及懸浮劑、抗結塊化合物；香料及顏色添加劑； 用來改良可壓縮性的組成物，或製造以延遲一、持續一、 或經控制釋出的方式釋出的活性成分；及用來改變藥學製 品之滲透壓或做爲緩衝劑之不同的鹽類。曾成功使用過的 特殊劑型包括：一種用於血管內注射之卡伯分的5%混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） -56- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 590773 A7 _B7_ 五、發明説明（54 ) 微膠粒溶液，一種3%美味糊劑及劑量爲25mg、 75 mg、及100mg的口服錠片。 在本發明之方法和組成物中，特別是當其中之抑制劑 包含了 6 —氯基—甲基一 9H —咔唑一 2 -醋酸，且 所產生的二種鏡像體一同存在時，使用外消旋性混合物爲 一種較佳的體系。特別是，在此種較佳之非外消旋混合物 中，最好其中之（+ ) (S)鏡像體至少存在85%以上 ，以至少9 0%較佳，以至少9 5更佳，而以至少9 9% 最佳。因此，在此種非外消旋混合物中，該（+ ) ( S ) 鏡像體爲佔絕大多數的成分，不僅是因爲它較（-）（R )鏡像體在抑制環氧合酶一 2 (COX - 2)時很明顯地 較具潛力，也因爲它·在抑制環氧合酶一 2 (COX— 2) 與抑制環氧合酶一1(COX—1)二方面相比時具有高 度的選擇性。該相對較少量的（一）（R)鏡像體（即： 各少於1 5 %，少於1 0 %及少於5 % )的存在係由於對 環氧合酶或其它酶的抑制性質的平衡需要而隨意地包含在 內。當（一）（R)鏡像體的存在量少於5%及少於1% 時，其包含在內的理由通常會反應用來解析該鏡像體之方 法的實際性。從一個實際的標準觀點來說，不論此方法會 耗費時間或需要許多時間，它通常只是單純地希望能使該 小量的（-）（R )鏡像體遺留至該最後的，非外消旋性 混合物的最後產物。 本發明之式（I )所示的抗發炎抑制劑可以以一種含 於適合之液體中的藥學組成物的形式經由注射或輸入的系 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-57- 590773 A7 _ B7_ 五、發明説明（55 ) 統給藥方式給予一隻欲接受治療的狗。在犬隻體內有許多 部位及器官系統可讓此正確製劑的藥學組成物一經注射或 輸入後能滲透至被治療之犬隻的全身及所有器官系統。注 射法通常是將一個單一劑量的藥學組成物以針筒強制送入 相關的組織中。最普遍的注射形式爲肌肉內、血管內及皮 下。相對地，輸入法是將藥學組成物逐漸引入相關的組織 內。最普遍的輸入形式是靜脈內。其它的注射或輸入形式 包括：動脈內、皮內或徑皮膚的（包括皮下的），或脊柱 內（尤其是鞘內的）。在些液態藥學組成物中，該抗發炎 抑制劑可做爲溶質含於溶液中。此爲此類組成物中最普遍 也最佳之形式，但需要一種具有好的水溶解度的處於鹽形 式中的抑制劑。水（或生理食鹽水）爲目前爲止此類組成 物之最好的溶劑。偶而可使用過飽和溶液，但這些溶液存 在了穩定性的問題使得它們實際上較不適於每日使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同有時會發生的，若是無法得到具有所需之水溶解 度的某種式（I)所示之化合物，內行人士可以製備一種 乳液，此種乳液是將一種不連續相或內相之液體小顆粒分 散在第二種與此液體互不相溶的連續相或外相液體中。此 二種液體利用藥學上可接受的乳化劑來維持在乳化狀態。 因此，如果該抗發炎抑制劑爲一種不溶於水的油，則它可 以一種乳液形式來給予，在此乳液中，它爲該不連續相。 還有，當該抑制劑不溶於水但可溶於一種與水不相溶的溶 劑中時，也可使用乳液的形式。而抑制劑最常做爲一種油 -中-水乳液中的不連續相或內相，它也可做爲一種逆轉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 ____B7 _ 五、發明説明（56 ) 乳液中的不連續相或內相，此種逆轉乳液通常爲水-中-油乳液，此處之抗發炎抑制劑可溶於水中且可以一種簡單 的水溶液形式給予。然而，當將逆轉乳液注射或輸入一種 水溶性介質（如：血液）中時它可較水溶液更迅速且有效 的將抑制劑分散至水溶性介質中。逆轉乳液可利用本領域 中所熟知之合適的藥學上可接受的乳化劑來製造。在該抗 發炎抑制劑僅具有限之水溶解度時，也可利用適合之藥學 上可接受的懸浮劑將該抑制劑製成一種懸浮於懸液中之膠 狀或微粒形式的懸浮固體。含有該抑制劑之懸浮固體也可 製劑成延遲一、持續一、及/或經控制釋出的組成物。 雖然系統給藥最常利用注射或輸入一種液體的方式來 進行，但是有很多情況下，將該抗發炎抑制劑以固體的方 式遞送較爲有利或甚至是必須如此。固體的系統給藥法通 常是將一種合適之含該抑制劑的固體藥學組成物以滴注法 、吸入法或吹氣法來進行給藥。滴注該抑制劑的方法可能 需要將一種固體的植入物植入適合的體組織或體腔中。此 植入物可能含有一種由生物相容及生物可蝕之物質所製成 的母質，在該母質中，固體抑制劑之顆粒可分散於其中， 或也可能將一種液體抑制劑的小水液或分離的小單位包陷 在其中，該母質可如所需要的情況崩解並完全由身體所吸 收。此母質組成物也可被送來在一段延長的時間內，甚至 是數個用內以經控制的、持續的、及/或延遲釋出的方式 釋出該抑制劑。 此處所描述之大部分的劑型可以製劑成可自該劑型中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' •59- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

590773 A7 ____B7_ 五、發明説明（57 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經控制一、持續一、及/或延遲釋出活性成分的形式。在 一種能將抗發炎選擇性C Ο X - 2抑制劑之活性成分以延 遲一、持續一、及/或經控制釋出之方式釋出的本發明較 佳之藥學組成物4包括了所有如下之口服劑型：這類口服 劑型能對至少8 0 %之C Ο X - 2同功酶活性產生抑制作 用並使該抑制劑的血漿濃度至少爲1 0 // 2/』且持續至 少4小時；以至少8小時較佳；以至少1 2小時更佳；以 至少1 6小時更好一些；甚至以至少2 0小時還要更好； 而以至少2 4小時爲最好。較合適的情況是本發明包括如 下之劑型：此種劑型能對至少8 0%之COX - 2同功酶 活性產生抑制作用，使該抑制劑的血漿濃度至少爲1 5 // g / ，並且持續至少4小時，以至少8小時較佳，而 以至少1 2小時更佳，以至少2 0小時再更佳，而以至少 2 4小時最好。更合適的情況是：本發明包括如下之劑型 :此劑型能對至少9 0%之COX — 2同功酶活性產生抑 制作用，'使該抑制劑之血漿濃度至少爲2 0 // g / ，且 持續至少4小時，而以至少8小時較佳，以至少1 2小時 更佳，以至少2 0小時還更好，而以至少2 4小時最好。 於是，一種根據本發明之有用的卡伯分經控制釋出的 劑型可在口服單一劑量2 m g / 1 b後，在一天大部分的 時間內維持高於2 // g/m£之卡伯分血漿濃度。根據本發 明，較佳之卡伯分經控制釋出的口服劑型爲如下述者：當 經控制釋出與立即釋出之劑型以相同的劑量（如：2、 1.8、1.6、或1.4mg/lb)給予時，較佳之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 ____B7 _ 五、發明説明（58 ) 經控制釋出的劑型可維持高於1 〇 # g/4之卡伯分血漿 濃度持續一段時間，此段時期較那些可維持與此種劑型相 當之血漿濃度的立即釋出劑型所持續的時期爲長。例如： 本發明之較佳的2 m g / 1 b 口服經控制釋出劑型維持高 於1 0 // g/m£之血漿卡伯分濃度超過1 〇 · 5小時。 含劑量爲1.8、 1·6及1.4mg/lb的立即 釋出卡伯分劑型可維持高於1 0 // g/^之血漿濃度各自 達9 · 5小時，8 · 5小時，及7 · 5小時之久。較佳的 1 · 9 m g / 1 b 口服經控制釋出卡伯分劑型可維持高於 1 0 V g/m«之血漿卡伯分濃度超過9 · 5小時。類似地 ’ 1·6mg/lb及1·4mg/lb二種劑量之臨界 持續時間各自爲8 ·· 5小時及7 · 5小時。較佳之經控制 釋出卡伯分口服劑型在高於2mg/lb或低於1·4 mg/1b劑量時的作業特性可依假定之線性藥效動力學 以類似方法計算出。更合適之經控制釋出卡伯分口服劑型 爲那些可維持高於1 〇 # g/2之血漿卡伯分濃度超過一 段時期的劑型，此段時期需較任何較高劑量之卡伯分立即 釋出劑型所持續的時間期爲長或是與此相等。因此，這些 經控制釋出之劑型在犬科物種動物的血中維持對至少8 0 %之C Ο X - 2的抑制作用所持續的時間較一種較高劑量 的立即釋出劑型所持續的時間長。 最佳之經控制釋出卡伯分口服劑型爲那些能維持高於 1 0 V g/m£的卡伯分血漿濃度超過一段時期的劑型，此 段時期超過或等於劑量爲2mg/lb之卡伯分立即釋出 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 考· -61 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 __B7_ 五、發明説明（59 ) 劑型所持續的時期（1 0 · 5小時）長。劑量爲2 m g / 1b之口服立即釋出劑型的執行效果可做爲比較用的基本 標準，而這是因爲2mg/ 1 b/天爲本發明目前所推薦 且令人接受之有效的口服劑量。 a植入物"一詞都是代表一種含抗發炎抑制劑的固體 藥學組成物，而 >貯存庫"一詞通常指一種含抗發炎抑制 劑的液體藥學組成物，此貯存庫可貯存於任何一種合適的 體組織或體腔中以形成一種貯存所或貯存池再慢慢地移行 至周圍組織和器官中，最後可分散至系統中。然而，這些 區分在本領域中並不總是如此嚴格，因此，本發明的領域 中也包括液體植入物及固體貯存庫，且甚至含有混合了固 體及液體的型式。栓劑可被視爲一種植入物的型式，這是 因爲它們包含了在室溫時爲固體在體溫時會溶化的基質。 栓劑會慢慢釋出所含之活性物質使之滲入身體周圍組織， 而活性成分便可在該處被吸收並運送至組織以達到系統給 藥。 · 系統給藥的方式也可以藉著將一種粉末吸入或用吹氣 的方法來達成，此粉末即爲含該抑制劑的微粒組成物。例 如，於粉末型式中的抑制劑可利用傳統用於噴霧微粒配方 之裝置吸入肺臟中。此做成微粒配方的抑制劑也可以吹氣 法給予，亦即：藉著簡單撒佈法或利用傳統用於噴霧化微 粒配方的傳統裝置讓組成物以吹入法或分散法進入適合的 體組織或體腔中。這些微粒組成物也可依所熟知及已知的 步驟製成延遲一、持續一、及/或經控制釋出之抗發炎抑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -62- 590773 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 制劑的組成物。 其它可能用於液體或固體形式之本發明抑制劑的系統 給藥方式包括：經皮膚的、鼻內的及經眼睛的途徑。特別 或根據爲人所熟知之藥物遞送技術製備皮膚貼片，並將此 貼片敷用於需治療之犬隻的皮膚上，然後，經由此貼片的 溶解特性，讓該活性成分通過表皮移行進入狗皮的皮層（ 此爲狗之一般循環的一部分），最後，經過一段所需要的 延長時期來將活性成分分佈至系統中。本發明還包括可置 於皮膚表皮層下之植入物（即：在治療中之狗的表皮及真 皮之間）。此種植入物是依據爲人熟知之常用於遞送技術 中的方法和物質來製劑的，且也可將活性物質以經控制製 釋出、持續釋出、及/或延遲釋出的方式遞送入犬隻的系 統循環中。此種表皮下（皮下）的植入物提供與經皮膚的 貼片相同的裝置設備及遞送效率，但不會有因爲暴露於狗 皮膚的上層而導致降解，損害或意外移除的限制。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 也可設計製備成適合經口服途徑給予犬隻的特殊型式 之藥學組成物。適合口服給予（即由口食入或經由口部給 藥）的藥學組成物可爲固體或液體。較佳之系統給予的口 服劑型爲①固體，如：好吃的口服組成物，如：迅速溶解 的美味鬆餅、錠片、膠束、喉片、藥錠、等等，及②液體 ，如：溶液、懸浮液、乳液、弛劑、酊劑、等。適合經口 服途徑給予狗的特殊型式藥學組成物可以以下列形式使用 :①以口服糊劑的形式遞送至狗的舌部後方，②以顆粒形 式倂入狗食中，③以可咀嚼之形式讓其中之活性成分與美 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63 - 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61 ) 味的咀嚼物一同食入，或④以可咀嚼的形式藉著被治療的 狗在咀嚼不被食入的咀嚼物時讓活性成分自其中濾出來以 遞送此活性成分。如本領域中所已知的，此種美味組成物 的配方需考慮狗咀嚼該劑型的程度，及所產生的劑量濃度 〇 在其它給予途徑及此處所描述之對應劑型方面，可供 口服之劑型也可製劑成經控制釋出、持續釋出、及/或延 遲釋出活性成分的劑型。典型劑型可包括：延遲釋出的口 服錠片、膠束及多微粒和腸衣包膜的錠片和膠束，這些劑 型會防止活性成分在胃中釋出及被吸收並促使活性成分經 腸遞送至胃部尾端（即：狗的小腸）。其它典型的口服劑 型包括持續釋出的口服錠片、膠束、及多微粒，這些劑型 會以一種經控制的方式在一段延長的時間內（即：2 4小 時的期間）將活性成分做系統遞送。在需要活性成分快速 遞送的地方，經控制釋出的口服劑型也可以製備成快速溶 解的錠片形式，這種劑型也可包含活性成分的高溶解性鹽 類爲較佳。 此處所描述之包含在本發明範圍內的劑型主要是爲了 方便起見而被分類成供局部給藥及系統給藥，以及分類成 固體和液體等形式。然而，這些區分相當模糊並且不該在 任何方面限制本發明關於給藥途徑和劑型的範圍。例如： 此處的描述可淸楚的發現某些給予途徑表面上看來是局部 給予，但也會有系統作用或系統反應的結果。液體及固體 劑型間的界限在實際操作時也可能很模糊。例如：適合用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ -64 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 ___B7 _ 五、發明説明（62 ) 於本發明中的口服劑型包括了包於膠束內的溶液，因此這 是一種混合固體及液體的配方。包含在本發明範圍內的微 乳液配方的特徵爲一種混合的固體及液體劑型。 抗發炎抑制劑可以經局部給藥的方式遞送至需治療之 犬隻的發炎處。局部給予是以較集中的方式，而系統給予 是以較廣泛的方式將含抗發炎抑制劑的藥學組成物遞送至 受疼痛及發炎之苦的狗身上。然而，貯存庫和植入物以及 延遲釋出一、持續釋出一、及經控制釋出之配方的使用則 模糊了這些區分。所以，上述大部分含抗發炎抑制劑之液 體及固體藥學組成物可著重於選擇該組成物中之成分來加 強該抑制劑在給藥處的局部組織的吸收以適用於局部給藥 的目的，此種劑型也會預防此抑制劑過濾及移行至更遠的 組織和系統而導致系統留存。 局部給藥的方式是集中在合適的組織和體腔內，而抗 發炎抑制劑可經由注射、輸注、植入、貯存、插入、滴注 或肺吹氣等方式進入該部位。這種局部給藥的方勻特別適 用於與發炎的關節及退化性關節疾病相關的病症。藉由將 抑制劑直接注射入關節可在短時間內獲得高濃度的抑制劑 。如此，不僅可加強抑制劑進入發炎部位獲得治療上的活 性，也可同時將可能發生的不良反應降至最低。此方法可 得到局部濃度的抑制劑及相對較低的留存濃度。 延遲釋出型之含抑制劑的藥學組成物也可製成注射劑 型。這些已知組成物的配方可以爲固體、半固體、凝膠或 其它液體/固體組合物，在這些配方中可利用可被蝕去的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 舞· -65- 590773 A7 B7 五、發明説明（63 ) 母質或一系列包膜來使抑制劑以一個事先決定的速率或依 所需要的不同速率來連續釋出。所有這些所使用的生物可 蝕聚合物的不同組合（如：不同的纖維素聚合物，及天然 物質，如：玉米粉及硬脂酸鎂）是含在母質中以使抑制劑 慢慢地及/或均勻地散出。這些藥學組成物可以以液體（ 如果合適的話）或懸浮於液體中的型式注射入局部，或者 ，如果本質上較傾向固體則可以其它方式來遞送。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該用來治療疼痛及發炎的治療上有效量的式（I )所 示之抑制性化合物在給予需治療之狗時，其劑量的表示法 爲每天該犬隻的每公斤體重所給予的毫克數a毫克/公斤 /天"。在此所使用的表示法a每天'不應該被解釋成必 須將任何一種用來給予的特定劑型每天給予該受治療的狗 。表示法a每天"只是用來表示一段不定的但又不太方便 表示的時間，它是做爲用來測量所給予之抗發炎抑制劑劑 量的全部單位中的一部分。抑制劑的劑量（即：用來治療 疼痛及發炎的治療上有效量）通常是由約0·01毫克/ 公斤/天至約20.0毫克/公斤/天，以約0·1毫克 /公斤/天至約1 2 . 0毫克/公斤/天較佳，以約 0·5毫克·公斤/天至約10·0毫克/公斤/天更佳 ，且以約0.5毫克/公斤/天至約8·0毫克/公斤/ 天最佳。例如，一隻5 0磅重2 3公斤的狗（1公斤= 2 · 2磅）以約每天1 0毫克至1 8 0毫克的治療劑來治 療最好。分割量並不具有意義，而該給藥劑量會大約接近 一個與方便有效之單一給藥劑量相對應的數字。當劑型爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -66- 590773 A7 _____B7_ 五、發明説明（64 ) ’如：一種可注射的液體時則可獲得較精確之較佳劑量。 另一方面，當劑型爲，如：一種口服錠片時，則必須將此 劑量製成更接近較佳之給藥劑量。因此，1 〇毫克的劑量 約可以將一個2 5毫克的錠片分成二半而得，而1 8 0毫 克劑量則可將一個1 0 0毫克的淀片和一個7 5毫克的錬 片一同使用或與三個2 5毫克錠片一同使用，而這些爲典 型的口服錠片給藥量。如內行人士所淸楚明白的，當使用 最爲頻繁的劑型爲口服錠片且許多此類疾病的犬隻都是每 曰接受治療時，可藉著使用一種內含該錠片所有可用劑量 (如：25毫克、75毫克及100毫克）的發藥機，以 使操作更爲方便。利用這種方式，幾乎任何較佳的給藥劑 量都可由該錠片及/和其半片的組合而取得近似値。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對內行人士而言，（如：獸醫）不僅要決定較佳的給 藥途徑及相對之給藥劑型和劑量，還要決定較佳之劑量攝 生法，即：給劑量的頻率。一般而言，就是決定一天給藥 一次（s·· i · d)及一天給藥二次（b · i · d)，前 者提供較迅速且深廣的治療，而後者則是較持續的治療。 然而，此一般化的給藥法並未考慮到重要差異，如：牽涉 的疼痛或發炎的特殊類型，牽涉的特殊治療及它的藥物動 力學和牽涉的特殊病人（狗）。對市面上改良的產品而言 ，許多此類資料已由所進行的臨床硏究結果來提供。在另 一情況中，此類資料也可根據內行人士所有的知識和技術 依當時情況直接取得。 上述劑量範圍（也已在此文中其它處說明）是適用於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67- 590773 A7 B7 五、發明説明（65 ) 具有一個手性型碳原子之式（I )所示化合物的外消旋混 合物，或適用於無手性型碳原子存在之式（I )所示的單 一化合物如本領域中一般人（即：臨床獸醫或在動物健康 方面上有較高程度及經驗的人）所感知的，當牽涉到除了 式（I )所示之化合物的外消旋混合物外的化合物時，該 抗發炎的治療上有效量會有所不同。例如：當混合物中的 85%爲（S)—鏡像體時，會傾向降低所需要的給藥劑 量。這些考量都是基於相等效價的假設以及（S) -鏡像 體較（R) -鏡像體活躍的事實。然而，在決定正確的給 藥劑量時介於二種鏡像體之間差異程度的高低也必須考慮 到其它的差異，尤其是二種鏡像體之間在藥物動力學上的 差異。例如，已發現（+ ) (S)及（-)(R)鏡像體 在淸除率上。有很明顯的差異。換言之，這對所給予的活 性化合物的量會有一個可計算的影響。一般而言，此類決 定是由內行人士依個案來進行，但這些步驟都是屬於本領 域中的=般技術，藉著這些已建構好的方法可以得到用來 協助計算的必須數據。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 典型的劑型和用量包括（1 )以血管內途徑給予卡伯 分的劑量速率爲4 · 0毫克/公斤/天（體重），注射進 入的部位爲頭部靜脈；（2)以口服途徑給予卡伯分的劑 量速率爲4 · 0毫克/公斤/天（體重），這是將口服糊 劑置於舌頭後面，且在飯前1小時餵食；（3 ) 口服給予 25毫克、75毫克、及100毫克的卡伯分錠片製劑， 給予速率爲4 · 0毫克/公斤/天，且此製劑是在飯前1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -68- 590773 A7 B7 五、發明説明（66 ) 小時餵予犬隻，置於的位置爲舌頭後方。 本發明之活性成分也可與其它本領域之內行人士所熟 知之治療上的活性成分合倂使用，而這通常是在給予本發 明之治療劑的情況下來決定。例如：當關節也同時由微生 物（如：細菌、黴菌）引起嚴重發炎及感染時，本發明之 活性成分需與一或多種抗菌、抗黴、抗原蟲、抗病毒或類 似的治療劑合倂使用。本發明之活性成分不只可與此處所 詳述之其它類型的NSA I D s合倂使用，也可與其它發 炎促成因子的抑制劑合倂使用。其它此類抑制劑的群體及 其實施例包括，如：Hi -接受器拮抗劑；激肽一 Bi -及 B 2 -接受器拮抗劑；前列腺素抑制劑，如：p G D -、 PGI2 —、及PGE -接受器拮抗劑；血栓烷A2 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T X A 2 —）抑制劑；5 —及1 2 -脂氧合酶抑制劑；白三 素 LTC4 一 LTD4/LTE4 —，及 LTB4 — 抑制劑； P A F接受器拮抗劑；帶有不同親水基團之硫代亞金基團 中的金r免疫抑制劑，如：環孢菌素、硫唑嘌呤及甲氨喋 呤；抗發炎糖類皮質激素；青黴胺；羥氯喳啉；抗痛風劑 ，如：秒水仙素、植物黃質氧化酶抑制劑，如：別嘌呤醇 、及促排尿酸尿的作用劑，如：丙磺舒、磺吡唑酮、及苯 溴馬隆。 由於發炎在老狗體中最爲盛行，因此內行人士會覺得 將本發明之抗發炎劑與用來治療大量發現於老狗之疾病的 治療劑合倂給予是一件很好的事。此類治療劑及它們用來 治療的狀況包括，如：與記憶力喪失和記憶不良對抗的認 本*氏張尺度適用中關家標準（CNS ) A4· ( 21GX297公釐) 一 -69- 590773 A7 _____B7_ 五、發明説明（67 ) 知治療。另一大類此種治療劑，包括：抗高血壓及其它心 血管藥以用來對抗高血壓和心肌缺血（包括：心絞痛、充 血性心力衰竭、及心肌梗塞），這類藥如：利尿劑、血管 擴張劑（如：肼肽嗪）、yS —腎上腺素接受器拮抗劑（如 :心得安）、血管緊張素一 I I轉化酶抑制劑（A C E -抑制劑）（如：用來治療有二尖瓣功能不足之老狗的乙氧 苯丙脯酸，及與中性內肽酶抑制劑合倂使用的乙氧苯丙脯 酸）、血管緊張素I I接受器拮抗劑（如：艾歐沙坦（ Iosartan ))腎活素抑制劑、鈣道阻斷劑（如：硝苯吡啶） 、抗交感作用劑（如：甲基多巴）、α2-腎上腺素激動劑 (如：可樂定）、α -腎上腺素接受器拮抗劑（如：哌唑 嗪）、及HMG - CoA -還原酶抑制劑（抗一高膽固醇 血症）（如：艾歐華史汀（Iovastatin))。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此類治療劑還有其它類型，包括：抗腫瘤作用劑，尤 其是抗絲狀分裂的藥品，包括：長春花膺鹼，如：長春花 鹼及長春新鹼等可用來治療不同的癌症；用來治療腎衰竭 的藥；用來治療狗身上多餘體重問題的抗肥胖藥物；用來 治療使狗很不舒服之內-及外寄生蟲疾病的抗寄生蟲藥； 及用來治療狗之不同癢症的抗癢藥。 可用來與本發明之抗發炎劑合倂使用的藥物包括：生 長激素促分泌劑；強力止痛藥；局部及系統麻醉藥；及H2 -接受器拮抗劑及其它胃部保護作用劑。本領域中之內行 人士所已知的某些上述治療劑的組合最常用來治療不同的 急性情況（於狗體內），如：與退化性關節炎同時發生之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -70- 590773 A7 B7 五、發明説明（68 ) 細菌感染。然而，內行人士對治療狗的慢性疾病如果沒有 較大興趣時也仍會與對急性疾病一樣注意。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之抗發炎作用劑可根據用於此目的的攝生法而 與其它經常使用之用來治療如骨關節炎類慢性疾病的藥物 合倂使用。可推想到之合倂給藥的形式有很多種，而這些 都仍在本發明的範圍內。例如，本發明之抗發炎劑可以僅 與其它一或多種可用來形成所要之組合物的治療劑合倂製 劑成一種方便的劑型，如：含所有形成該組合物之藥品的 口服錠片。不同藥品所具有之不同半生期可由內行人士在 製備配方時將該藥物們製成帶有不同釋放時間之經控制釋 出的型式而獲得相當一致的給藥劑量以解決此問題。根據 製劑領域中所熟知的·方法也可製備一種藥用飼料的劑型， 在此劑型中用於組合物中的藥品僅共同存在於與飼料組成 的混合物中。本發明也包含共同給予的方式，在此方式中 可藉著同時給予欲合倂給予的藥物而將藥品組合。此種共 同給予的方式甚至可以藉著給予不同的劑型及給予途徑的 方式來進行。本發明還包含對這類組合物的使用。本發明 還可根據不同但規律且持續給藥的搖劃來使用此種組合物 ’藉著此種方式可使所牽涉到的藥品在受治療之狗的血漿 中維持在所需要的濃度，即使組合此組合物的個別藥品並 沒有同時給予該狗也可達到此目的。所有這類組成物的設 計與給予方式都在本領域的技術範圍中。 本發明的方法與組成物可用來治療或預防狗體內的疼 痛及/或發炎。由特定神經尾端所引起之局部的不舒服、 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4· ( 210X297公釐) -71- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 __^B7___ 五、發明説明（69 ) 痛苦、或劇痛可能是由與發炎無關的原因所引起或被視爲 與發炎分開且不同的疼痛。例如··慢性疼痛及由外科手術 所引發及/或與外科手術相關（如：手術中及手術後的疼 痛）的疼痛最初可能與發炎沒有什麼關聯。類鴉片止痛劑 在治療術後疼痛上有效但並不會影響發炎。然而， N S A I D s在治療某些術後疼痛的類型中較此種類鴉片 止痛劑優越，且它們在將由發炎而引起疼痛接受器敏感化 的刺激變成正常無痛的機械性或化學性刺激上特別有效。 N S A I D S可抑制做爲發炎促成因子之前列腺素的生物 合成與釋出，數據顯示NSA I D s的止痛效果可由非抑 制前列腺素合成的機制而來。 如前所述，本發明是以用來治療和預防疼痛和發炎的 觀點來說明，因爲在由C OX - 2所促成之組織傷害和疾 病過程以及狀況中它們最常一同發生。然而，在本發明之 用來預防和治療疼痛和發炎的用途中，也不需要將它們一 直纏連在一起；因此，它們或者是個別分開的或者是合倂 在一起都可被視爲包含在本發明之方法，組成物及其它方 面之陳述內容的主題。 發炎過程本身有許多參與的因素，包括：感染劑、缺 血、抗原抗體的交互反應，及熱或其它物理傷害。各個因 素所引起的反應特徵並不相同，但它們都有很強的共同性 。臨床症狀包括：紅斑、水腫、觸痛及疼痛。可識別的有 三個階段，但各階段是由不同的機制所促成的。首先是與 血管擴張及微血管滲透性增加有關的急性過渡期；第二階 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -72- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 B7 五、發明説明（7()) 段是與白血球和噬細胞浸潤有關的延遲的次急性期；第三 階段是與組織退化及纖維化有關的慢性增生期。' NSA I D s爲一種抗發炎劑的類型，它顯示出是藉著抑 制酵素的製造及前列腺素的釋出來作用的，這二種作用參 與了發炎及發燒的發病原理。然而，NSA I D s並不會 抑制也會造成發炎之花生四烯酸衍生物（如：白三素）的 形成，也不會干擾其它許多發炎介質的形成。 根據本發明已發現到式（I )所示之卡伯分層化合物 ，尤其是卡伯分本身，且最爲特別的是卡伯分（S ) -鏡 像體，在NSA I D s中只有此層化合物具有一羧酸部分 ，且有令人料想不到的對C OX - 2同功酶的高選擇性。 而此種特殊同功酶爲一種重要的發炎介質，另外還有許多 其它重要的發炎促成劑，它們或者與NSA I D s不會相 互作用，或者與N S A I D s之作用間的關係並不十分淸 楚。此種介質包括數種白血球；細胞附著分子；可溶性介 質，如：‘C5a、PAF及白三素B4;細胞素如IL 一 1 及TNF ;生長因子，如：GM—CSF及TGF — ySi ; 組織胺、緩激肽及5 - Η T。而此處所顯示之式（I )所 示的化合物則爲COX - 2的獨特的抑制劑，將式（I ) 所示之化合物的抗發炎活性攀附於任何特殊之作用機制是 沒有意義的。 確實，上述已進一步指出卡伯分及其它式（I )所示 之化合物的抗發炎作用模式並不十分淸楚，且至目前爲止 所推想的真正作用模式可能與嗜中性白血球（也稱爲多形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' ~ -73- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（71 )

I 核白血球）。有關PAF會刺激此類細胞聚集，釋出白三 素及溶酶體酵素’並產生超氧化物，而這些都會促成發炎 〇 卡伯分及式（I )所示之化合物在NSA I D s中的 獨特性質已被歸於一般名詞。同樣地，式（I )所示之化 合物無疑地爲NSA I D s，它們還未被置於任何已識別 之N S A I D s的化學類別中： 水楊酸.....'.......阿斯匹靈 P -氨基苯酚......醋氨酚 吲哚/茚醋酸.......消炎痛、舒靈酸、乙哚來克 雜芳基醋酸........·痛減定、載克洛分、奇多米克 芳基丙酸..........布洛芬、萘普生、氟洛畢普芬（消炎 止痛藥）、酮洛芬 氨茴酸............甲滅酸、甲氨滅酸 烯醇酸·：.......... 歐西肯類，如：炎痛喜康 吡唑烷二酮........苯丁唑酮 烷酮··............ 那巴米同_ 雖然卡伯分及式（I )所示之化合物爲丙酸類’但它 們並不屬於芳基丙酸次群’這是因爲卡伯分的咔唑基團爲 雜芳基而非芳基。而卡伯分類不屬於雜芳基醋酸類’是因 爲卡伯分類爲丙酸類而非醋酸類。該卡伯分類無法在不違 反某些分類的準則下而置於任何其它的次群中。上列表中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -74- 590773 A7 _B7 _ 五、發明説明（72 ) 唯一被核准用來治療人類之具有人類c OX - 2選擇性活 性的N S A I D爲’那巴米同〃 (nabumetone )，此化合 物並非一種酸而爲一種丁酮。雖然酸性代謝物爲活性類， 但比代謝物在犬隻中僅有一小部份卡伯分的C 0X - 2選 擇性。 下列表格中列出了許多種包含在此廣大群體中之 NSA I D s的典型化合物，其中列出了各化合物的一般 名稱及IUPAC學名及其構造。所有列舉出的化合物都 出現在a洛克維爾醫師所著，美國法馬可皮爾康維遜公司 1 9 9 5年夫利格版的USAN及國際藥物名稱字典〃中 。U S A N (聯邦所採用的名稱）計劃爲藥品創造簡單而 有用之非專利名稱，而選擇名稱的過程是在藥品進入臨床 檢驗階段時開始的。卡伯分的名字和構造列於表格開端以 便於進行比較。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25)7公釐） -75- 590773 A7B7 五、發明説明（73 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 一般名稱 IUPAC名稱 構造 卡伯分 6-氯基-α -甲基-9H-咔 唑-2-醋酸 烯氯苯乙酸馬 耳芬 3-氯基-4-(2-丙烯氧基） -苯醋酸 Cl 阿斯匹靈 2-(乙醯氧基）-苯甲酸 ο 1 丨 0 二氟尼索 2 /，4 '二氟基-4-羥 基-3-二苯基羧酸 f-^-(3^〇h F 戴克洛芬 2-[(2,6-二氯苯基）胺基 ]-苯醋酸 0 Λ〇"Ν^ Cl 乙哚來克 1，8-二乙基 1，3,4,9-四 氫-叱喃[3,4-b]吲哚-1-醋酸 苯爾比內克 [1,1 -一苯基]-4-醋酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76- 590773 B7 五、發明説明（74 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一般名稱 IUPAC名稱 構造 氟苯滅酸 2-{[3-(三氟甲基）苯基] °γ0ΗΗ 胺基卜苯甲酸 ax7CFi 氟尼辛美格明（ 2-{[2-甲基-3-(三氟甲 班那邁⑧）1 基）-苯基]胺基卜3-吡啶 \/CF3 μ Η 羧酸；與卜去氧基-1-( (X~P 甲胺基）-D -葡糖醇複合 Τη (1:1) 氟洛畢普芬 2-氟基-α -甲基[1， 0 1 -一苯基]-4-醋酸 F 布洛芬 α -甲基-4-(2甲丙基） 苯醋酸 註冊商標；准許在美國以外用於狗中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -77- 590773 A7B7 五、發明説明（75 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一般名稱 IUPAC名稱 構造 伊羅尼戴普 6-氯基-5-氟基-2,3-二 氫-(羥基-2-噻嗯基甲 撐）-2-氧代-1H-吲哚-1-羧醯胺 〇 丫，2 F 0 消炎痛 1-(4·氯苯甲醯）-5-甲氧 基-2-甲基-1H-吲哚-3-醋酸 ΰγΌτα OH 吲哚洛芬 4-(1，3-二氫-1-氧代·2Η -異吲哚-2-基）-苯醋酸 CdN~O-^0H 0’ 異塞派克 6,11-二氫-U-氧代-二 苯並[b，e]雜雜箄-2_醋 酸 〇6σ^ΟΗ 酮洛芬I (酮芬®) 1 3_苯甲醯-α -甲基-苯 醋酸 甲氨滅酸 (艾克爾®)i 2-[(2,6-二氯基-3-甲苯 基）胺基]-苯甲酸 〇V〇H Cl 甲滅酸 2-[(2,3-二甲苯基）胺基 ]苯甲酸 0、/0H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78- 590773

7 7 A B 五、發明説明（76 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

一般名稱 IUPAC名稱 構造 美洛斯肯 (邁它肯®) 4-羥基-2-甲基-N-(5-甲 基-2-噻唑基）-2Η-1，2-苯並噻嗪-3-羧醯胺 …cTo 那巴米同 及 6-MNA 4-(6-甲氧基-2-萘基）-2 -丁酮；先驅藥物；於體 外代謝以活化描述於 右的6-甲氧基-2-萘基-醋酸 _0j3O^0H 萘普生 6-甲氧基-α -甲基-2-萘 醋酸. 萘氟滅酸 2-[3-(三氟甲基）苯胺基 ]菸鹼酸 0’ 〃 萘美沙賴得 (沙賴汀 4 / -硝基-2 / -苯氧基 甲磺醯基苯胺 h3cso2nh <Τ°Ό no2 NS-398 Ν-[2-(環己氧基）-4-硝 苯基]·甲磺醯胺 P V h3cso2n<<^s^ H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -79- 590773 五、發明説明（77 ) 7 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

一般名稱 IUPAC名稱 構造 布他酮 4-丁基-1，2-二苯基-3,5 吡唑烷二酮 9 . 比洛斯肯 (費爾汀 4-羥基-2-甲基-N-2-D比 啶基-2H-1，2-苯並噻嗪 -3-羧醯胺-1，1-二氧化 物 OH 0 \ 〇y« n o/vo 泰尼戴普 5-氯基-2,3-二氫-3-(羥 基-2-噻嗯基甲叉）-2-氧 代-1H-吲哚-1-羧醯胺 0 丫 nh2 。难 多芬滅酸 N-(3-氯基·鄰-甲苯基）-氨茴酸 維達洛芬 (± )-4-環己基-α ·甲基 -1-萘醋酸 O&^3〇 HO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80- 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（78 ) 較佳體系的說明 以一個α —甲基-醋酸官能度爲其特徵的卡伯分屬化 合物放犬隻體內較任何上表所例之含羧基或含磺醯-，或 含磺胺一的NSA I D s多出好幾倍的COX—2選擇性 。爲了證明此意料外的性質可將本發明之化合物-卡伯分 的C ΟΧ — 2選擇性與自上表所選出的某些化合物的 C〇Χ - 2選擇性進行比較。結果說明於下述之工作實施 例中。 如上述，對COX-2的選擇性傳統上是以對COX - 1的抑制作用相對於C Ο X - 2之抑制作用的比例來決 定的（或是反過來）。在本說明中，於狗體內對COX — 1的抑制作用相對於對C〇X - 2之抑制作用的比例主要 是爲了簡單的原因而使用。二種抑制作用値都是I C5〇値 ，此値表示當一種測試化合物愈活躍時，I C 5 〇値愈小。 實際上，這會使比例反轉，因此，當一種測試化合物對狗 的C0X—2具有很好選擇性時，C0X—1 : C0X — 2的比例爲較大的數字在上，較小的數字在下。因此，對 狗C 0 X - 2最具選擇性的測試化合物會是擁有最高比例 數字的那些。 實施例1 由卡伯分及其它NSA I D s對狗之環一氧合酶一 1 及- 2所產生之抑制作用的比較性評估。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-81 - 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7。） # y 對犬隻cox—1活性的評估計劃 在進行分析的前一天先將測試藥品化合物以0· 1毫 升DMS0/9 · 9毫升滿克斯（Hank / s )平衡鹽溶液 (HB S S )溶解並稀釋，再貯存於4°C中一整晚。在進 行分析當天，自狗捐贈者身上取得檸檬酸化的血，於室溫 ，1 9 0 X g下離心2 5分鐘，並將所得到之含血小板豐 富的血漿移至一根新管中以進行下面的步驟。淸洗該血小 板後於室溫，150〇xg下離心10分鐘。以含滿克斯 緩衝液（無C a存在）的血小板緩衝液與〇 . 2%牛血淸 白蛋白（BSA)及20mM HEPES來淸洗血小板 。然後將血小板樣品調整成1 · 5 X 1 0 7 / ，再將5 0 J之鈣離子載體（A2 3 1 87)與氯化鈣溶液加入盤中 之5 0 的測試化合物稀釋液中以得到最後濃度爲 1 · 7//M 的A23187 及 1 · 26mM 的 Ca。然後 ，將1 0 0 之冲洗好的狗血小板加入其中並將樣本於 37°C溘育15分鐘，接著，再加入20// <之77mM EDTA以終止反應。將盤子於4°C，200〇xg下 離心1 0分鐘，再取5 0 的上淸液以酵素免疫分析（ E I A)法進行血栓烷B2 (TXB2)的分析。 TXB2的p g/m£是從包含在每一盤之標準線中計算得到 的，由此數據可算出C 0 X - 1的抑制百分比及測試藥物 的I C 5 0値。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，tT t. -82- 590773 A7 B7 五、發明説明（8()) 對狗C OX - 2活性的評估計劃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 取來自a美國型培養收存處'編爲DH 8 2的犬類組 織細胞瘤（類似巨噬細胞）細胞株以用於評估不同測試藥 物對COX — 2之抑制活性的計劃中。將1 0#g/m£2 L P S加入這些細胞的培養盒中，再將培養盒培養一整晚 。在進行分析的前一天製備用於C 0X — 2分析的測試藥 物稀釋液，而這些測試藥物與上述C 0 X - 1計劃中所使 用的爲相同藥物。將細胞自培養盒中刮下收集起來，再以 合倂了 1%胎失血淸的”最低伊高氏介質'（MEM)淸 洗之，然後於1 5 0 0 r pm下，離心2分鐘，並將細胞 濃度調整爲3 · 2xl 05細胞/毫升。將含花生四烯酸的 MEM 5 0 加入5 0 之測試藥物稀釋液中，使 最後濃度成爲1 0 // Μ，再將1 0 〇 //<的細胞懸浮液加 入其中使最後濃度爲1 · 6 X 1 0 5細胞/毫升。將測試樣 品懸浮液溫育1小時於1 0 0 0 r p m，4 °C下離心1 0 分鐘，再取各測試藥物樣品一小份5 0 v <至E I A盤中 ，進行E I A分析以測試前列腺素E 2 ( P G E 2 )，而 PGE2的p g/2濃度則自包含在各E I A盤中的標準線 計算得到。由此數據中可計算出C 〇 X - 2的抑制百分比 及各測試藥物的I C 5 〇値。在數個月的過程中重覆檢測對 COX - 1及COX - 2的抑制作用。將結果加以平均後 計算出一個COX-1:COX-2的比例。由此獲得的 數據與各測試樣本所進行的測試數且均列於下列數値表格 中0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -83- 590773

7 B 五、發明説明（81 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NSAID 測試 數目 COX-1 IC50 β Μ COX-2 IC50 β Μ COX-1/COX-2 比例 卡伯分（外消旋） 9 13.2 0.102 129 卡伯分（S-) 3 6.71 0.0371 181 卡伯分（R-) 4 >25.0 5.97 >4.19 氟芬滅酸 6 2.31 0.0475 48.6 萘美沙賴得 6 2.15 0.0565 38.0 萘氟滅酸 6 1.03 0.0464 22.2 甲氯滅酸 5 0.737 0.0478 15.4 多芬滅酸 4 0.206 0.0137 15.0 萘普生 3 7.08 0.626 11.3 甲滅酸 4 0.403 0.0362 11.1 苯爾比內克 3 2.54 0.362 7.01 6-MNA 6 28.3 4.21 6.72 NS-398 .7 0.587 0.137 4.28 氟洛畢普芬 4 0.505 0.123 4.10 戴克洛芬 3 0.246 0.778 3.16 美洛斯肯 5 0.891 0.307 2.90 布他酮 5 >10.0 3.79 >2.46 布洛芬· 4 1.03 0.391 2.63 泰尼戴普 12 0.469 0.228 2.06 烯氯苯乙酸馬耳芬 3 13.2 7.41 1.78 伊羅尼戴普 16 0.472 0.270 1.75 氟尼辛 5 0.00768 0.0121 0.635 乙哚來克 3 1.33 2.57 0.517 比洛斯肯 6 0.223 0.585 0.381 酮洛芬 5 0.0286 0.123 0.232 消炎痛 6 0.0558 0.366 0.152 阿斯匹靈 3 34.3 >100 >0.343 維達洛芬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -84· 590773 A7 ______B7__ 五、發明説明（82 ) 實施例2 卡伯分在犬類全血中對COX - 1及COX - 2活性之抑 制作用的體外測是 本硏究的目的是利用一個體外步驟來評估卡伯分對犬 類全血中之COX — 1及COX—2的抑制效能。經由口 服給予的方式給予3隻狗劑量爲l〇mg/kg (毫克/ 公斤）之外消旋6—氯基一甲基一9H-昨哗一2-醋酸（卡伯分）的膠束劑型，另外三隻狗給予相同之卡伯 分劑型，但劑量爲2mg/kg (毫克/公斤），還有另 外三隻狗則不做任何處理。在給藥之前先從所有的狗體中 收集0 -小時血液樣品，接著再取1 一小時、3 -小時、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 -小時的給藥後血液樣品。準備下列（A )或（B )的 試管，（A):含之最後濃度爲50//M的鈣離子 載體Α23187，此化合物會刺激血栓烷Β2 (ΤΧΒ2 )的製造以用來測試C Ο X — 1的活性，（Β ):含2 之最後濃度爲10//g/me的脂多糖（LPS)，此 化合物會刺激前列腺素（P G E 2 )的製造，以用來測定 C〇X - 2的活性。將含賦形劑的試管拿來做爲對照組， 其中不含任何作用劑來刺激任何物質的製造。在上述各試 管中加入5 0 0 的樣品血液，然後將含鈣離子載體的 試管於3 7°C下溫育1小時，將含C P S的試管在3 7°C 下溫育一整晚。溫育完畢後，加入10# <的EDTA使 最後濃度爲0 · 3%以防止血漿凝固（這種情形有時會在 冷凍血漿解凍後發生）。將溫育過的樣本於4 °C下離心’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） -85- 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83 ) 並取出所產生的血漿約200# <，於一 2 0 °C下，貯存 於聚丙烯9 6凹槽培養盤中。利用來自卡曼（Cayman )的 酵素免疫分析（E I A)套件，以追踪物對抗體之競爭性 聯結的原理來測量TXB2及PGE2的製造量，並以比色 法來決定終點。將血漿樣本稀釋至約爲檢驗或硏究試驗套 件（即 TXB2:爲 1/500，GPE2 爲 1/750) 中的標準量範圍內。 列於表3中的數據可證明在0小時的時候，COX — 1及C 0 X — 2活性的抑制百分比。此數據爲治療組中每 一個樣本所製造之TXB2及PGE2的均値（單位爲p g /m£)。血漿稀釋液在該數據値中並沒有影響。 表3中的數據顯示出2mg/k g的劑量在所有的時 間點都能產生有意義的C Ο X - 2抑制作用。與給藥劑量 爲1 0 m g / k g的實驗組相比較，可發現在給藥後3 -及6 -小時之時間點處的C Ο X - 2抑制作用有些許降低 。表3中的數據也顯示出2mg/k g的劑量在所有的時 間點都無法產生有意義的C OX — 1抑制作用。此結果與 硏究中所觀察到的狗對卡伯分的優越耐受性一致。1 〇 m g / k g實驗組的數據顯示出在每個時間點都能對 C〇X - 2產生完全的抑制作用且在開始的第1小時對 C〇X - 1活性有很強的抑制作用並在3 -至6 —小時的 時間點時維持在停頓期。由上述可知，表3中的數據淸楚 證實2mg/k g的卡伯分劑量濃度具有很好的COX — 2選擇性，當給藥劑量由2mg/k g增至1 Omg/ ---------L---0------IT------^--r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -86- 590773 A7 B7 五、發明説明（84 ) k g時，C 0 X —1活性的抑制作用也明顯地增加。 表3 COX-1活件抑制作用一群體平均値 小時 TXB2 Ps/me/凹槽 0-小時1-小時3-小時6-小時 抑制百分比 1-小時3-小時6-小時 未處理 2mg/kg 10mg/kg 102 134 77 65 72 75 66 46 51 31 6 7 0% 25% 36% 0% 8% 36% 39% 88% 86% COX-2活性抑制作用一群體平均値 小時 PGE2 P2/m£/凹槽 抑制百分比 0-小時1-小時3-小時6-小時 1-小時3-小時6-小時 未處理 2mg/kg 10mg/kg 393 900 349 405 5 1 1 33 98 190 336 19 12 12 0% 11% 0% 94% 81% 63% 94% 96% 96% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當測試組所測量到的抑制百分比大於未處理之對照組 時可觀察到對c 0 X的抑制作用。上表中之抑制百分比可 根據下列方程式直接計算而得： %抑_! ( 1 一小時）=(户從2在…〇)-(户從2在’ =1) X 1 0 0 (尸從2在/ = 0) 實施例3 卡伯分對犬類全血中C 0 X - 2活性之抑制作用的體外測 定 本硏究依照上述實施例2的步驟進行，但其中有些下 述的修正細節。 於0 -小時的時間點經口服給予的方式給予3隻狗錠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -87- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590773 A7 B7 五、發明説明（85 ) 片劑型的外消旋6—氯基一α—甲基一咔唑一2-醋酸（ 卡伯分），劑量爲2 m g / k g ;另給3隻狗同樣劑型之 卡伯分，劑量爲4mg/k g ;而有3隻狗來做任何處理 。在給藥前先於0小時的時間點自所有的犬隻收集血液樣 本，然後在給藥後的- 2及4 -小時收集血液樣本。製備 內含，最後濃度爲10/ig/m£脂多糖（LPS) 的試管。未處理的試管則做爲對照組。將5 0 0 之血 液樣本加入上述各試管中，並於3 7 °C下溫育一整晚。溫 育後，加入1 0// <之EDTA，使最後濃度爲〇 · 3% 。將溫育好的樣本在4 °C下離心並將所得之血漿樣本取約 2 0 0 貯存於一 2 0°C的丙烯9 6 —凹槽培養盤中。 利用來自 > 卡曼〃 （Cayman)的酵素免疫分析（E I A) 套件來測量P G E 2的製造量，以比色法來決定終點。將血 漿濃度稀釋成1 / 7 5 0以測量P G E 2。 利用一個5微米，100x4 · 6mm ’克羅泰克" 手性型的AGP分析柱並使用由10 : 90v/v 2 — 丙醇：0 · 1 Μ磷酸緩衝液（p Η 6 · 0 )所組成的流動 相和螢光偵測（285nm激發，345nm發射）來進 行HP L C，以分析血漿樣本中之全部血漿卡伯分濃度。

以0 · 05M檸檬酸（ρΗ5 · 1)將血漿樣本（0 · 2 加以緩衝，接著，再加入（S)—萘普生做爲內標準 ，然後，以4:lv/v二乙醚：二氯甲烷萃取之。將乙 醚層分離出來，再以0.005M NaC〇3重新萃取， 然後，再將有機層吸除。以0·05M檸檬酸（pH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----.--：----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 590773 A7 B7 五、發明説明（86 ) 5 . 1)將水溶液層加以緩衝，然後再以二乙醚：二氯甲 烷萃取之。然後，將乙醚層移至乾淨的試管中，於氮流下 蒸發掉，再將剩餘物重建於Η P L C的流動相中以進行分 析。 下列表4中所列的數據顯示出P G E 2 ( p g / /凹 槽）的製造量，以各犬隻之0小時數値爲基礎來計算 C〇X — 2活性的抑制百分比，以及各犬隻之血漿化合物 的暴露量。 表4中的數據顯示出給藥後2 -及4 -小時處可觀察 到劑量組間的結果有一點不同，4 m g / k g劑量的一組 顯示出具有稍強之COX - 2抑制作用。體外COX — 2 抑制作用與血漿卡伯·分濃度有很好的關取性。 -----·—：—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89 - 590773 A7B7 五、發明説明（87 ) 表4 COX-2活性的抑制作用及卡伯分血漿濃 度 狗 劑量 PEG2 抑制百分比 血漿濃度 編號 (ms/kg) (Ρβ/ηΛ/ 凹槽） U g/m£ 0-小時 2-小時 4-小時 2-小時 4-小時 2-小時 4-小時 35769 0 426 340 439 20% 0% — 一 05690 0 130 239 219 0% 0% — 一 06044 0 860 660 632 23% 27% — 一 35773 2 293 35 69 88% 77 21.9 13.4 35742 2 541 113 223 79% 59% 8.6 5.7 36184 2 409 46 90 89% 78% 17.2 10.6 05717 4 471 * 25 20 95% 96% 37.6 29.1 05704 4 393 21 25 96% 94% 29.9 21.1 36185 4 622 14 14 98% 98% 29.0 27.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上表中之抑制百分比可根據下列方程式直接計算出： %抑制（2 -小時）=2在(’：在(二在100 實施例4 於角義菜膠所誘發之發炎模型中卡伯分對犬類C OX - 2 活性之抑制作用的體內測定 本硏究的目的是偵測體內一個經誘發的發炎過程中， 於一個皮下植入的小室中的COX - 2活性。COX — 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590773 A7 B7 五、發明説明（88 ) 酵素可以在角義菜膠處理後的5小時以a西方分析法〃偵 測（T ·克尼等人著，藥學實驗理論期刊（1 9 9 7) 282，1094—1101)。另外，0：0又一1的活 性可以利用實施例2中的體外方法同時進行測定。將聚乙 烯 > 閃動"高爾夫球（外徑約4 · 2公分）以外科手術植 入六隻獵犬肩胛骨後的皮下。在成爲實驗組之前牠們可以 有一個月的時間自手術中復原。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 準備二組重複的實驗組。在實驗當天，在誘發發炎前 3 0分鐘，經口服途徑給予三隻狗劑量爲2 mg/k g的 卡伯分而其它三隻狗則做爲對照組，將球周圍的毛髮剔除 並探查該區域以定位在閃動高爾夫球中間的洞。將此區域 做下記號並以2 %碘酊加以消毒。將一隻針插入洞中取出 1 · 5 c c的液體，以下稱此滲出液體稱爲。在 取出1 · 5cc的ET後，將1 · 5cc的0 · 33%角 義菜膠水溶液加入球中，以引發發炎反應。在注射入角義 菜膠後的0·5及24小時後取出ET樣本。同時亦取出 血液樣本，如此可同時進行體外的COX — 1全血分析（ 以實施例2中的方法進行）。 在進行分析前需先將E T樣本加以純化，這是因爲體 內樣本中的P G E 2量很低。該純化的工作是利用4 P EG2親和分析柱（卡曼化學公司）來完成。首先，以 1 0毫升0 · 1M磷酸緩衝液冲洗分析柱，然後再以1 0 毫升水冲洗之。以0·1M磷酸緩衝液將ET稀釋成1: 5的比例，並將它加入分析柱中。以1 〇毫升之磷酸緩衝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590773

7 7 A B 五、發明説明（89 ) 液冲洗該分析柱，再以1 0毫升水冲洗之。最後，以 2 · 5毫升9 5%乙醇將PGE2自分析性中移去。將樣本 於氮流下蒸發，再將它稀釋，以根據實施例2和3的方法 ，利用卡曼E IA PGE2 (COX—2)套件來分析 P G E 2。 表5中說明由角義菜膠所誘發，在$閃動'高爾夫球 中所合成的P G E 2幾乎爲背景濃度的4倍。此增加量在第 5小時可見到並至少持續至第2 4小時。施以卡伯分劑量 爲2m g/k g的動物顯示出P G E2的合成幾近被完全抑 制，且這數據在5小時及2 4小時爲統計上有意義的數據 ，其P —値分別爲0 · 1 3及0 · 1 5。體外測定C Ο X - 1的數據顯示出在任何測試的時間點對T X B 2都沒有抑 制作用。這表示卡伯分在體內對C Ο X - 2有抑制作用， 而同時對體外C OX - 1的活性沒有任何作用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表5 體內c〇x· 2活性抑制一組平均値 給藥劑量 PGE2 抑制百分比 (mg/kg) k/m£/凹槽 0-小時 5-小時 24-小時 5 -小時 24-小時 0 3.4 17.1 13.0 0% 0% 2 6.5 1.9 3.2 71% 51% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92- 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（90 ) 實施例5 計算經控制釋出劑型之口服藥物的遞送輸出速率和劑量’ 此速率和劑量可使犬隻體內8)% COX-2受到抑制 並且其持續時間較立即釋出劑型所維持之時間長 此硏究是爲了得到能用來決定本發明中有用的、較佳 的、更佳的、及最佳之口服卡伯分經控制釋出劑型的數據 〇 於上述實施例3中自犬隻體內所收隻到之血漿樣本也 以一根5微米，100x4 · 6mm a克羅泰克"手性型 的A G P分析柱利用Η P L C來分析全部血漿卡伯分濃度 ，使用的流動相是由10 : 90ν/ν 2 —丙醇： 0 · 1 Μ磷酸緩衝液ρ Η 6 · 0 )所組成，並利用螢光 偵測（2 8 5 n m激發，3 4 5 n m發射）。以0 · 0 5 Μ檸檬酸（ρΗ5 · 1)將血漿樣本（0 . 2毫升）加以 緩衝，接著，再加入（S) -萘普生以做爲內標準，然後 ，以4 :‘lv/v二乙醇：二氯甲烷萃取之。將乙醚層分 離出，再以0 · 005M Na2C〇3重新萃取，然後， 將有機相吸出。以0 · 05M檸檬酸（ρΗ5 · 1)將水 溶液相加以緩衝，再以二乙醚：二氯甲烷重新萃取。然後 ’將乙醚層移至乾淨的試管內，於氮流下蒸發掉，並於 Η P L C流動相中重建該剩餘物以進行分析。 將卡伯分血漿濃度對COX - 2之抑制百分比（來自 實施例3 )畫圖·檢查此圖形可發現到：可使8 0% COX - 2受到抑制的作用是在血漿卡伯分濃度約爲1 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Jn - I I * - = I n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -93· 590773 A7 _B7_ 五、發明説明（91 ) /z g/m£處發生，而使5 0% COX - 2受到抑制的作 用則發生在血漿卡伯分濃度約爲2 //运/2處，使9 0% C Ο X - 2受到抑制的作用則發生在血漿卡伯分濃度約 爲 20#g/m£ 時。 接著，以口服途徑將劑量爲2mg/ 1 b的立即釋出 型卡伯分配方給予犬隻服用，而血漿卡伯分濃度可維持在 10//g/J以上持續約1〇 · 5小時。根據本發明，2 mg/1b/天的劑量是在卡伯分較佳之給藥劑量的範圍 內。 根據本發明之一種有用的卡伯分經控制釋出劑型，它 可在給予2mg/lb之單一口服劑量後可使一天中大部 分時間之卡伯分血獎·濃度維持高於2 // g/m£。 根據本發明之較佳的卡伯分口服經控制釋出劑型爲那 些可將血漿卡伯分濃度維持超過1 0 // g/m£，並且持續 一段時間。而此後時間較相同劑量（如：2、1.8、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 1 · 6 /或1 · 4 )之立即釋出劑型，維持在與經控制釋 出劑型相當之血漿濃度時所持續的時間爲長。例如：本發 明之較佳的口服經釋出劑型（劑量爲2 m g / 1 b )將血 漿卡伯分濃度維持高於1 0 // g/m£的時間超過1 〇 . 5 小時。 含劑量爲1·8、 1.6及1.4mg/lb的卡伯 分立即釋出劑型可維持高於1 0 // g/^之血漿卡伯分濃 度的時間分別爲9 · 5小時、8 · 5小時及7 · 5小時。 較佳之劑量爲1 · 8 m g / 1 b的口服經控制釋出卡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94- 590773 A7 B7 五、發明説明（92 ) 伯分劑型將血漿卡伯分濃度維持高於1 〇 # g/m£的時間 超過9 · 5小時。同樣的，對1 · 6 m g / 1 b和1 · 4 m g / 1 b的劑量而言，其臨界持續時間分別爲8 . 5小 時及7 · 5小時。較佳之口服經控制釋出卡伯分劑型於高 於2mg/lb或低於1·4mg/lb的劑量時，其作 用特性也可依假定的線性藥效動力學以類似方法計算出。 更佳之口服經控制釋出的卡伯分劑型爲那些可維持高 於1 0 A g/m£之血漿卡伯分濃度的時間等於或超過較高 劑量之立即釋出卡伯分劑型所能維持的時間。這些經控制 釋出的劑型可對狗血中8 0%之COX - 2持續產生抑制 力的時間超過一個較高劑量之立即釋出劑型所能維持的時 間。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 大部分較佳的口服經控制釋出卡伯分劑型爲那些能將 血將卡伯分濃度維持在約1 0 V g/me上的劑型並且維持 的時間需等於或超過劑量爲2mg/lb之口服立即釋出 劑型所能維持的時間，而該口服經控制釋出卡伯分劑型的 劑量是低於2mg/l b。劑量爲2mg/l b之口服立 即釋出劑型的作用情形可做爲此種比較目的之基礎標準， 因爲，目前根據本發明之口服劑型的建議劑量及可接受的 有效口服劑量爲2mg/l b。 依照下述，可計算出經控制釋出之口服劑型的卡伯分 釋出速率，此速率可使犬類卡伯分血漿濃度高於1 0 // g 。爲了便於計算，這些計算出來的速率爲零階速率； 因此，該計算出來的速率是用於經控制釋出的設計，這些 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（93 ) 一 一 一 設計使卡伯分在固定速率（即：零階速率）下釋出。內行 人士將感知，實用劑型在★零階〃釋出的僅爲它們的藥物 釋出時間的一部分，之後，它們則在 > 第一階〃釋出，或 在a混合階"釋出。爲了讓內行人士對下列分析中卡伯分 遞送速率（或釋出速率）的定義更爲明白，有用的釋出速 率的定義爲：使8 0%的卡伯分自劑型中釋出所需的時間 (不論藥物釋出的機制爲何）。 使被刺激之血漿的卡伯分濃度高於1 0 // g/m£的零 階釋出速率可由’饒（Zhou )及諾泰利（Notari )"的方 法來測定，見由〜繞，Μ及N · R e "所著a利用口服給 藥劑量的藥物動力數據來選擇延長釋出配方的方法學〃及 使用a被刺激數據之‘方法的確認"一文（載於”生物藥學 藥品分配，1995，16，319〜331"中）。將 由口服給予犬類2mg/l b卡伯分立即釋出配方所得之 平均數據配入下列方程式。 C，= C,(e'v _e'v) 此處Ci ，S2,及31爲參數，t爲時間。在零階釋出時 ，血漿卡伯分濃度所受的刺激是以下列方程式計算： C = (λ〇ς /Dnf )[(e^ -1) /5, -^l)/S2] 此處ko爲零階釋出速率而爲參考劑量。當完全釋出 後，可應用下列方程式： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -96- -----.—^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（94 ) C = (k.Q / ϋηΙ )[[〇 - ) / >"*v - [(1 ~ es^r) / 52 )e^] 此處T = DcR/kG，而Dcr爲經控制釋出的給藥劑量。 較佳之口服經控制釋出卡伯分劑型 下列表6證明能在1 · 6至1 9 · 2小時中釋出倂於 其中之8 0 %卡伯分的口服經控制釋出卡伯分劑型（2 mg/ 1 b給藥劑量）具有將血獎卡伯分濃度維持在1 〇 //g/J以上，超過10 · 5小時的能力。因此，這些劑 型是劑量爲2 m g / 1 b時的較佳劑型。 下列表7證明能在1 · 6至1 9 · 2小時中釋出倂於 其中之8 0%卡伯分·的口服經控制釋出卡伯分劑型（ 1 · 8mg/l b的給藥劑量）具有能維持高於1 之卡伯分血漿濃度超過9·5小時的能力。因此’這 些是劑量爲1 · 8 m g / 1 b時的較佳劑型。 表8證明能在1·6至19·2小時中釋出併於其中 之8 0 %卡伯分的口服經控制釋出卡伯分劑型（ 1 · 6mg/l b的給藥劑量）具有能維持高於1 之卡伯分血漿濃度超過8 · 5小時的能力。因此’這 些是劑量爲1·6mg/lb時的較佳劑型。 表9證明能在1·6至19·2小時中釋出倂於其中 之8 0 %卡伯分的口服經控制釋出卡伯分劑型（ i · 4mg/l b的給藥劑量）具有能維持高於1 〇eg 之卡伯分血漿濃度超過7 · 5小時的能力。因此’這 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） •97- -----.--：----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（95 )

I 些是劑量爲1 · 4 m g / 1 b時的較佳劑型。 更佳之口服卡伯分經控制釋出劑型 本發明之經控制釋出卡伯分的劑型特別有用，因爲它 們能維持高於1 0 // g/m£之卡伯分血漿濃度超過 1 0 · 5小時，即使所給予的劑量低於較佳的2 m g / 1 b。表7證明能在4 · 8至1 9 · 2小時中釋出倂於其 中之8 0 %卡伯分的口服經控制釋出卡伯分劑型（1 . 8 mg / 1 b的給藥劑量）具有能維持高於1 0 // g/m«之 卡伯分血漿濃度超過1 0 · 5小時的能力。這些是劑量爲 1.8mg/lb時的更佳劑型。 表8證明能在4_ · 8至1 9 · 2小時期間釋出倂於其 中之8 0 %卡伯分的口服經控制釋出卡伯分劑型（1 . 6 mg/ 1 b的給藥劑量）具有能維持高於1 〇 # g/“之 血漿卡伯分濃度超過9 · 5小時的能力。亦即：比1 . 8 m g / Γ b立即釋出劑型所能達到之期間爲長。因此，這 些是劑量濃度爲1·6mg/lb時之更佳劑型。 表9證明能在4 · 8至1 9 · 2小時期間釋出倂於其 中之8 0 %卡伯分的口服經控制釋出卡伯分劑型（給藥劑 量爲1 · 4mg/l b)具有能維持高於1 Ο/zg/me之 血漿卡伯分濃度超過或等於8 · 5小時的能力，亦即：比 1 · 6 m g / 1 b立即釋出劑型所能達到之期間更長。因 此，這些爲劑量濃度1·4mg/lb時之更佳劑型。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J----,--.---MWII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -98- 590773 A7 B7 五、發明説明（96 ) 最佳之口服卡伯分經控制釋出劑型 最佳之口服經控制釋出劑型爲那些當所給予之劑量爲 2mg/l b或少於2mg/l b時’能維持血漿卡伯分 濃度高於1 〇 # g/J ’且持續的時間等於或較劑量爲2 m g / 1 b的立即釋出卡伯分劑型所維持的時間（ 1 0 · 5小時）長的劑型。劑量2 m g / 1 b之口服立即 釋出劑型可做爲用來比較的基礎標準爲，因爲2 mg/ 1b/天的劑量爲目前根據本發明所推薦之有效的口服劑 量。表6 - 9中的數據是用來定義本發明之最佳的口服經 控制釋出劑型的特徵。 在劑量爲1 · 6 m g / 1 b時，最佳之口服經控制釋 出卡伯分劑型爲那些·能在6 · 4至1 9 · 2小時期間釋出 倂於其中之80%卡伯分的劑型。在1·6mg/lb劑 量時，最佳之口服經控制釋出卡伯分劑型爲那些能在約 1 2 · 8小時（1 〇〜1 4小時）期間釋出倂於其中之 8 0 %卡伯分的劑型。 --------:----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 99- 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（97 ) 表6 在給予能於不同速率（經計算的）下釋出卡伯分之經控制 釋出劑型後，血漿卡伯分濃度維持高於1 0 Ag/me的小 時數；給藥劑量=2 m g / 1 b_ 口服釋出速率 自劑型中釋出80%之 血漿卡伯分濃度高於10 (mg/lb/hr) 卡伯分的時間（小時） // g/m£的期間（小時） 0.084 19.2 17.50 0.100 16 16.5 0.125 12.8 15.5 0.165 9.6 13.5 0.250 6.4 12.5 0.330 、4.8 12 1.0 1.6 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -100- 590773 A7 B7 五 .、發明説明（98 ) 表7 在給予能在不同速率（經計算的）下釋出卡伯分之經控制 釋出劑型後，血漿卡伯分濃度維持高於1 〇 # g/w的小 時數；給藥劑量=1 · 8 m g / 1 b ____. 口服釋出速率 (m.g/lb/hr) ο 自劑型中釋出80%之 卡伯分的時間（小時） 血漿卡伯分濃度高於1 β g/m£的期間（小時）> 0.075 0.090 0.113 0.150 0.225 0.3 0.9 19.2 16 12.8 9.6 6.4 4.8 1.6 14 14.5 14.5 13 11 11 10 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 590773 A7 B7 五、發明説明（99 ) 表8 在給予能在不同速率（經計算的）下釋出卡伯分之經控制 釋出劑型後，血漿卡伯分濃度維持高於1 0 // 的小 7—i —ϋ Bui n alBi 11 —ϋ ·ϋϋ ϋ· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 時數；給藥齊!ί量=1 · 6 m g / 1 b_ 一 口服釋出速率 劑型中釋出80%之卡 血漿卡伯分濃度高於10 (mg/lb/hr) 伯分的時間（小時） /i g/m£的期間（小時） 0.067 19.2 11 _ 0.080 16 13 一 0.100 12.8 12.5 0.135 9.6 11.5 0.2 6.4 11 0.27 4.8 10 0.8 1.6 9 102- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210x297公釐） 590773 A7B7 五、發明説明（100) 表9 在給予能在不同速率（經計算的）下釋出卡伯分之經控制 釋出劑型後，血漿卡伯分濃度維持高於1 〇 # g/m«的小 時數；給藥劑量=1 · 4 m g / 1 b 口服釋出速率 自劑型中釋出80%之 血漿卡伯分濃度高於10 (mg/lb/hr) 卡伯分的時間（小時） V g/m£的期間（小時） 0.059 19.2 0 0.07 16 9 0.088 12.8 10.5 0.115 9.6 10 0.175 6.4 9.5 0.23 4.8 8.5 0.7 1.6 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 實施例6 犬隻的卡伯分植入物 卡伯分植入物可用來在一般延長的期間內（如：3天 、7天、30天、等等）遞送卡伯分。下列詳述的實施例 說明了自含卡伯分的植入物中釋出卡伯分的較佳速率，及 相關的劑量。 利用下列方程式（來自由a吉巴迪，Μ及D ·沛利爾 "所著ν藥學動力學〃第2版，>藥物及藥理科學"J · 史瓦布利克版，第15冊，1982年，紐約：馬賽戴克 公司）可計算出能使犬隻之血漿卡伯分濃度穩定維持在 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -103· 590773 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（101) 1 0 # g/2的卡伯分輸入速率： 此處Css爲穩定狀態之血漿卡伯分濃度，rq爲輸入速率 ，而C <爲系統淸除率。系統淸除率是在經口服給予狗2 m g / 1 b卡伯分後由觀察到之藥物動力學利用下列方程 式所估計的z

… FD 此處F爲生物利用率（假定一個植入物爲1 )，D爲口服 給藥劑量，而A U C爲將血漿卡伯分濃度對時間之曲線外 推至無限遠時其下方之平均面積。 結果可得：每磅體重之淸除率爲C < = 5m£/h r。 利用此淸除率及Css爲1 〇 // g/4的目標，可計算出 5 0 // g / 1 b/h r的卡伯分釋出速率R。，此速率乘上 24hr/天時可得到1·2mg/lb/天之每曰輸出 速率。全部給藥劑量爲3 · 6mg/l b或8 · 4mg/ 113，或36111忌/11)時，則各需要3、7、或30天 的治療期。總括，一個每磅體重含8·4mg卡伯分的植 入物，以每磅體重每小時釋出5 0 // g卡伯分的速率可維 持1 0 // 2/2的血漿卡伯分濃度持續7天。此濃度可維 持抑制80% COX-2持續7天。 爲了得到植入物的給藥劑量及維持2 // g/m£ ( 5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .-----Μ----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -104- 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇2) % C 0 X — 2受到抑制）之血漿卡伯分濃度所需的卡伯 分釋出速率，可將維持血漿卡伯分濃度在目標1 〇 # g/ 時所需的劑量及所需的釋出速率乘上〇 · 2來做線性調 整。因此，目標爲0 · 2//g/m£之血漿卡伯分濃度需要 10/zg/lb/hr的卡伯分釋出速率’或0 · 24 mg/1b/天。全部劑量爲0·72mg/lb或 1 · 68mg/l b 或 7 · 2mg/l b 則各需要 3、7 、或30天的治療期。 爲了得到能維持20#g/nv£ (使9 0% COX — 2受到抑制）之血漿卡伯分濃度，所需要的植入物劑量及 卡伯分釋出速率，必須將目標爲1 0 // g / 時的所需劑 量和釋出速率乘以2 ·以做線性調整。因此，對目標2 0 // 2/2的血漿卡伯分濃度來說則需要1 0 0 # g/1 b /h ι*的卡伯分釋出速率，或2 · 4mg/l b天。全部 劑量爲7·2mg/lb或16·8mg/lb或72 mg/ rb則各需要3、7、或30天的治療期。 本發明之有用的卡伯分植入物是以0 · 2 4mg/ 1b/天或更多的釋出速率將卡伯分釋入狗體內。 本發明之較佳的卡伯分植入物是以0.24至1.2 mg/1b/天的釋出速率將卡伯分釋出狗體內。 本發明更佳之卡伯分植入物是以1 . 2至2 . 4mg /1b/天的釋出速率將卡伯分釋入狗體內。 有用之卡伯分植入物所具有的全部卡伯分劑量可高至 2克，比數値是受限於可給予狗的植入物的合理大小。當 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------:----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T' -105- 590773 A7 B7 __ 五、發明説明（1〇3) 然，也可同時給予超過一個的植入物。 實施例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (S) — 6 —氯基一 α —甲基一咔唑—2 —醋酸的解析 將2 0毫升含4 · 3克之（R) — ^一甲苄胺的丙酮 溶液加入一個含9·7克部分溶解的6—氯基一α—甲基 一咔唑一 2 一醋酸（自一個先前溶解之外消旋物的過濾物 中回收）的溶液中。在室溫下置放2 4小時後，將混合物 加以過濾並以冷丙酮冲洗過濾塊，乾燥後可得7.3克重 的物質。自丙酮中另外再進行再結晶二次，如此可得到 1 · 9克之（S) — 6 —氯基一 α —甲基一昨哩一 2 —醋 酸（R ) - α -甲节·胺鹽，〔α〕”22— 13.6° ，若 從丙酮中再做更進一步的再結晶也不會改變此旋光度。將 此鹽溶於5 0毫升溫丙酮中，並在過濾後將溶液倒入 5 0 0毫升之稀釋的鹽酸中。經過過濾和乾燥後可得 1·4克物質，此物質從氯仿中結晶化後可得0·9克之 (S) — 6 —氯基一 甲基一咔唑一 2 —醋酸，m · ρ • 198° 〜201。，〔α〕，22+53·2° ，（ cl.33，CH3〇H)。 實施例8 C〇X - 2選擇性的種特異性：比較在犬科種動物（狗） 中的活性與在白兔（Rattus norvegicus)和人類（Homo sapiens )中的活性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -106- 590773 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇4) 卡伯分所展現出之在老鼠體內的高度C OX - 2選擇 性已在實施例1中充分證明。同樣令人驚訝的發現是，此 時C Ο X — 2酶的選擇性抑制活性僅將定於犬科物種而不 會發生在其它物種中。此發現是根據在Rattus norvegicus (白兔）和Homo sapiens (人類）之動物中，對外消旋卡 伯分的抑制活性進行評估後所得的結果。 對體內環-氧合酶選擇性的評估是利用〜格利弗斯〃 所著，說明於Μ乍用劑和作用"，3 2 ( 1 9 9 1 )， 3 1 3 — 3 2 0中的方法於老鼠體內進行的。對COX — 2的抑制活性的評估是根據外消旋卡伯分在前列腺素 P G E 2之製造上的效果來進行的，測量處爲老鼠的滑膜液 。滑膜液是由滑膜所分泌並含於關節腔中。在關節發炎時 ，COX - 2會於關節組織中被引發出來而使前列腺素產 物於滑膜腔中堆積。該對C OX - 1活性的抑制是根據在 老鼠胃部黏膜界限處所測得之前列腺素P G E2的製造來評 估，因爲此外消旋卡伯分會影響前列腺素P G E2的製造， 而老鼠胃部黏膜處含有多量之組成性C OX — 1同功酶， 當此種胃部同功酶受到抑制時會產生不良的腸胃副作用。 C Ο X - 1 ED5〇爲 6 · 4mg/kg ，而 COX — 2 ED5Q爲〇 · 6 3mg/kg。這些結果顯示出在老鼠體 內，外消旋卡伯分對COX - 2同功酶的選擇性僅有1 0 倍。 在人類方面，對C OX - 2之抑制活性是根據在人類 臍靜脈中受I L 一 1及佛波醇內豆蔻酸鹽醋酸酯（PA Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -----.I------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 107· 590773 A7 B7 五、發明説明（1〇5)

Phorbol myristate aceta)所刺激之內皮細胞中，外消旋 卡伯分對C OX — 2濃度的作用來評估，此方法是根據> 哈比"等人所著，載於$生物化學，268，23448 〜23454，1993〃中的方法來進行的。這些內皮 細胞在介白素一 1 (IL 一 1)及PMA的刺激下會含有 多量之可誘發的C0X — 2同功酶。而COX — 1的抑制 活性是根據a葛羅斯曼"等人所著，載於A發炎硏究， 44，253〜257，1995"中的步驟來進行的， 他們利用人類經過淸洗的血小板（H W P ) T X B 2的生物 化學分析來測量外消旋卡伯分對C 0 X - 1濃度的作用， 以評估C 0 X - 1的抑制活性。這些經過淸洗的血小板很 像含有多量之組成性C0X-1同功酶。HUVEC( C0X — 2) IC5〇(#M)爲 1 · 20 ，而 HWP TXB2(C〇X — 1) IC5〇(/zM)爲 0.77。這 些結果顯示出，在人類體中，外消旋卡伯分對C 0X - 2 同功酶沒有選擇性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -108- 590773 A7 B7 五、發明説明（1〇6) 實施例9 (S)—6—氯基—甲基一咔唑_2—醋酸的錠片配 方 錠片配方 成分 每錠片的重量 (S)-6-氯基-α -甲基-咔唑-2-醋酸 25.00毫克 乳糖，U.S.P. 64.50毫克 玉米粉 10.00毫克 硬脂酸鎂 0.50毫克 實施例1 0 (S) — 6 —氯基_、一甲基一 咔唑- 2 -醋酸的膠束配 方 膠束配方 成分 每膠束的重量 (S)-6-氯i-α -甲基-咔唑-2-醋酸 50毫克 乳糖，U.S.P. 124毫克 玉米粉 30毫克 滑石粉，U.S.P. 5毫克 全部重量210毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -109- 590773 A7 B7 五、發明説明（1〇7) 實施例1 1 (S) _6 —氯基—甲基一咔唑一 2 -醋酸的腸胃道 外配方 -----rL---------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 腸胃道外配方 每1 C C安瓶內的成分 每安瓶的重量 (S)-6-氯基-α -甲基-咔唑-2-醋酸 10.2毫克 對位羥基過苯甲酸甲酯，U.S.P. 1.8毫克 對位羥基過苯甲酸丙酯，U.S.P. 0.2毫克 氫氧化鈉，U.S.P.q..ph 9.0毫克 注射用水，U.S.P.q..ph 1 .Occ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -110- 附件3:第87106689號專利申請案 中文說明書無劃線替換頁民國92年9月10日修正 申請曰期 87年 4月30日 案 號 87106689 類 別 (以上各欄由本局填註） A4 C4 經濟部中央標孪局員工消費合作社印^ 雲！ 專利説明書 590773 鬌 發明 一、 名棋 新型$ 中 文 治療犬隻疼痛與炎症之C ΟΧ— 2選擇性卡伯分（C a r P r 〇 f e η ) 英 文 Cox~2 selective carprofen for treating pain and inflammation in dogs 姓 名 (1)克利斯汀•嵐迪 Lundy, Kristin M. £2)安索尼· Hfl特 Ricketts, Anthony Pau】 一發明 一創作 國 籍 住、居所 (1)美國 （2)英國 (1)美國康乃狄格州·葛洛頓馬瑞迪恩街六〇〇第 六三一號公寓 600 Meridian Street, Apt. 631, Groton, CT 06340, U. S< A.' C2)美國康乃狄格州史湯尼頓彼革特街1 3 0 6號 1306 Pequot Trail, Stonington, CT 06378, U. S· A· 姓 名 (名稱） (1)輝瑞股份有限公司 Pfizer Inc· 國 籍 (1)美國 三、申請人 住、居所 (事務所） (1)美國纽约州•紐约•東四二街二三五號 235 East 42nd Street, New York, NY 10017, U.S.A· 代表人 姓 名 (1)艾倫•史匹戈爾 Spiegel, A1 len J. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) 見格（2!〇X29*7公釐） 裝 訂 線

Claims (1)

1. 590773 A 8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件2A ··第87 1 06689號專利申請案 •中文申請專利範圍替換本 民國93年3月23日修正 1. 一種可咀嚼的調和物，包括卡伯分（c a r p r 〇 f e η )與 美味的咀嚼物，其中卡伯分係隨著該咀嚼物而消耗。 2. 一種可咀嚼的調和物，包括卡伯分與咀嚼物，其中 卡伯分係由該咀嚼物濾漏出而遞送。 3. —種植入物，包括卡伯分，其中該植入物以約50 μ g/磅/小時的速率釋出卡伯分。 4. 一種用來預防或治療在犬科物種中與可誘發之環一 氧合酶-2 ( COX - 2 ).的活性相關之疼痛及發炎過程和疾病 的藥學組成物，包括治療有效量之式（I )化合物：

   其中： R 2爲

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此處Α爲羥基；（C i — C 4 )烷氧基、胺基、羥基一 胺基、一一（Cl— C2)院胺基、二一（Cl — C2)院胺 基；X和Y係獨立地爲氫或（Ci 一 C2)院基； 且η爲1或2 ; I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠] -1 : 590773 A8 r B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R6爲鹵素，（（^一（：3)烷基、三氟甲基或硝基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R9爲H; (Ci— C3)烷基、苯基或苯基一（C! — C 2 )烷基，此處苯基係隨意地被氟基或氯基所單取代；或 一 C ( = 〇）一R，此處R爲（Cx— C2)烷基或苯基， 隨意地被氟基或氯基所單取代；或一 C (二〇）一 ◦ — R1 ，此處R1爲（Ci—Cs)烷基； 此處X和Y不相同； 以及其（一 .）（R )與（+ ) ( S )鏡像體；醫療可接 受鹽形式，先驅藥物和代謝物質， 且呈足以維持高於約10// g/mL血漿濃度超過10.5小 時之控制釋出劑型。 5.如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該式（ 2)化合物爲卡伯分。 6·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該化合 物之投予劑量爲約1.4 mg/磅至2.0 mg/磅。 7·如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該化合 物之投予劑量爲約1.4 mg/磅至2.0 mg/磅。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 Lk 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）