KR20010012300A - 개의 통증 및 염증을 치료하기 위한 콕스-2 선택적카르프로펜 - Google Patents

개의 통증 및 염증을 치료하기 위한 콕스-2 선택적카르프로펜 Download PDF

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런디크리스틴마리에
리켓츠안토니폴
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 유도성 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)의 활성과 관련된 개의 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하면서, 동시에 COX-1 활성에 대하여 COX-2 활성을 선택적으로 억제함으로써 항구성 사이클로-옥시제나제-1(COX-1)의 활성의 동시 억제와 관련된 원하지 않는 부작용을 감소시키거나 제거하는 방법 및 약학 조성물에 관한 것이고, 이 때 COX-2:COX-1 활성 억제가 전혈에서 측정되는 생체외 억제 수준을 기준으로 3:1 이상이고, 억제제는 살리실산 유도체; p-아미노페놀 유도체; 인돌 및 인덴 아세트산; 헤테로아릴 아세트산; 아릴프로피온산; 안트라닐산; 에놀산; 및 알카논으로 필수적으로 구성된 항염증성 화합물의 군으로부터 선택된 요소이고; 특히 억제제는 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 (+)(S)-거울상이성질체로 구성된다.

Description

개의 통증 및 염증을 치료하기 위한 콕스-2 선택적 카르프로펜{COX-2 SELECTIVE CARPROFEN FOR TREATING PAIN AND INFLAMMATION IN DOGS}
당해 분야의 숙련가, 예를 들면 수의사에게 널리 알려진 바와 같이, 개 종, 즉 개, 특히 노령의 개는 변성 관절 질환과 같은 만성 염증 과정에 걸리기 매우 쉽다. 애완용으로서 또는 경호견 및 맹인견과 같은 실용적인 목적으로 다수의 개들이 사육되는 상태에서, 개의 염증 질환 과정의 진행을 저지하거나 완전히 중지시키거나, 또는 적어도 통증 및 부종과 같은 염증의 증후를 개선시키는 약제를 찾기 위한 지속적인 노력이 있어 왔다. 인간, 및 최근에는 개에서의 항염증 및 진통용으로 널리 연구된 약제의 한 부류는 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDs)이다. 항염증성 약물의 이러한 유형은 널리 개척되었고 인간에서의 사용을 위한 이러한 유형의 새롭게 개선된 제제가 지난 10년동안 발견되었고 개발되어 왔다.
그러나, 개에서의 NSAIDs의 사용은 더욱 제한되었고, 예를 들면, 단지 두개의 NSAIDs, 즉 메클로페나믹산인 아르켈(ARQUEL: 등록상표) 및 카르프로펜인 리마딜(RIMADYL: 등록상표)이 미국 식품 의약국/수의학 협회(FDA/CVM)에 의해 미국에서의 개에 대한 사용이 승인되었다. 결과적으로, 개에서의 NSAIDs의 사용을 둘러싼 안전 및 효능에 대한 수의학에서의 경험 및 지식이 적다. 수의학 분야에서, 예를 들면 NSAIDs에 대한 가장 통상적인 처방은, 다양한 발전성 질환(예를 들면, 둔부 형성장애증 및 골연골증) 뿐만 아니라 관절에 대한 외상으로부터 종종 유래되는 개의 변성 관절 질환(degenerative joint disease: DJD)의 치료법이다. 만성 통증 및 염증의 치료에 더하여, NSAIDs는 개의 외과수술후 급성 통증의 치료 뿐만 아니라 골관절염과 관련된 임상적 징후의 치료에 유용하다.
이러한 용도의 승인된 NSAIDs가 없는 것과 관련하여 개의 NSAID 치료법에 대한 이러한 요구는 인간용으로 승인된 NSAIDs를 개에게 무분별하게 사용함으로써 종종 불행한 결과를 초래한다. 수의학 문헌에는 인도메타신, 나프록센, 아스피린, 이부로펜 및 페닐부타존과 같은 인간용으로 승인된 NSAIDs의 사용과 관련된 개에서의 위장 출혈, 천공 및 복막염에 관한 보고가 많다. 이러한 위장 역반응은 인간 환자도 괴롭히지만, 개에 대한 적정 투여량에 관한 정보가 부족하고 위장 역반응에 본래 쉽게 영향받기 때문에 종종 부적절하게 높은 투여량을 받는다. 따라서, 개의 통증 및 염증의 치료에서 안전하고 효과적인 NSAIDs에 대한 절박한 필요성이 있다.
개 치료에서의 안전하고 효과적인 NSAID 제제에 대한 연구가 심각한 위장 역반응에 대한 가능성을 다루는 반면, 다른 역반응은 신장 및 간 독성을 포함한다. 그러나, 이중 가장 심각한 것은 식도, 위, 십이지장 또는 소장 및 대장의 천공 및 출혈을 포함하는 단일 또는 복합의 궤양 형성과 같은 위장 효과이다. 이러한 역반응은 일반적으로 약하지만, 종종 심각하게 될 수 있고 때때로 생명을 위협할 수도 있다. 실제로 개에서의 NSAIDs의 사용에 대한 치료 지수는 너무 낮아서 상기의 치료를 금기시할 수 있다.
"치료 지수"라는 표현은 종종 약의 LD50대 ED50의 비율로서 일반적으로 정의되고, 약이 바람직한 효과를 얼마나 선택적으로 생성하는 지를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료 지수"라는 표현은 동물에서의 최대로 수용되는 투여량 대 동물에서의 최소 유효 투여량의 비율인, 동물 건강 분야에서 사용된 정의와 더욱 관련된다. 본 발명에서, "동물"이라는 용어는 물론 개를 말한다. 특정 실험 대상인 개에서의 최대 수용되는 투여량은 다수의 상이한 검정법 및 기술에 의해 전형적으로 결정된다. 예를 들면, 위장 출혈은 변의 표본에 엄폐된 혈을 검출하기 위해 보통 사용되는 검정 방법에 의해 결정될 수 있는 반면, 내시경 검사는 궤양형성 또는 천공의 발생을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 동물이 연구의 일부로서 안락사되는 경우, 부검은 또한 가치있는 정보를 제공할 수 있다.
특히 개의 치료를 위한 임의의 NSAIDs 후보는 낮은 치료 지수를 가질 것으로 이제까지 당해 분야에서 예상되었다. 치료 지수는 후보 물질이 개에게 사용하기에 허용될 수 없을 정도로 낮지는 않는다는 희망은 항상 있었다. 따라서, 본 발명의 중요한 양태는, 본원에 기재된 항염증성 조성물이 개의 통증 및 염증 치료에 사용된 경우 매우 높은 치료 지수를 갖고, 상기 항염증성 조성물이 실제로 모든 다른 NSAIDs에 없는 이러한 예상치 않은 성질을 유일하게 갖는다는 놀라운 발견이다.
지식의 주요부는, NSAIDs가 그의 항염증성 치료학적 결과를 수득하고 동시에 심각한 위장 역반응을 발생시키는 작용 메카니즘과 관하여 최근 몇년동안 축적되었다. 지식의 주요부의 대부분은 인간에서의 NSAID 작용 메카니즘에 관하여 수집되었지만, 추가로 하기에 설명된 바와 같이 임의의 종 특이성이 명백하게 존재함에도 불구하고 개에서의 동일한 작용 메카니즘에 광범위하게 적용될 수 있다. NSAIDs의 치료 효능에 관하여, NSAIDs가 염증을 감소시키는 작용의 메카니즘이 프로스타글란딘, 트롬복세인 및 류코트라이인의 내인성 제조에 이르는 아라키돈산 캐스케이드(cascade)를 붕괴시키는 능력이라는 것은 오래전부터 공지되었다. 이러한 지질 화합물은 보통 C20다중불포화된 지방산인 아이코세노산으로부터 유도되기 때문에 집합적으로 "아이코사노이드"로 불리고, 아라키돈산이 가장 흔하다. 시스-△5, 시스-△8, 시스-△11, 시스-△14아이코사테트라에노산인 아라키돈산은 감염의 매개체인 많은 프로스타글란딘 및 류코트라이인에 대한 주요한 전구체이다.
아라키돈산 캐스케이드의 첫번째 단계에서, 아라키돈산은 호르몬 또는 프로테아제에 의하거나 막 요동에 의한 조직-특이적 자극의 결과로서 방출되고, 특이적 포스포리파제 A2의 작용을 포함한다. 다단계의 두번째 단계에서, 프로스타글란딘 H 신타제(이후에 PGH 신타제로서 언급됨)로서 언급되고, 그의 첫번째 활성이 사이클로-옥시제나제로서인 반면 두번째 활성이 2개의 전자 감소를 포함하는 이작용성 효소 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 신타제에 의해 작용되어 아라키도네이트의 유리를 가져온다. 대부분의 NSAIDs는 PGH 신타제의 사이클로-옥시제나제의 억제제로서 작용하고, 그로 인해 특정 세포의 수용체에 결합하여 작용을 수행하는 호르몬을 부분적으로 작용시키는 다양한 프로스타글란딘의 제조를 차단한다. 프로스타글란딘은 매우 강력하지만 또한 신속하게 이화작용된다. 이러한 프로스타글란딘의 일부는 염증 과정의 매개체이지만, 이러한 프로스타글란딘의 일부는 또한 위장 보호 기능을 갖는다. 이러한 이로운 프로스타글란딘의 제조의 차단은 NSAID 치료법의 사용으로 경험되는 위장 역반응에 기여하는 주요한 원인중 하나이다. 따라서, 사이클로-옥시제나제 억제제로서의 작용하면서, 작용의 일부 추가 방식 또는 다른 추가 방식에 의해 위장 역반응 및 결과의 부작용을 실질적으로 감소시키는 약제에 대한 연구가 계속되었다.
최근에, 인간 및 연구되어온 실제적인 모든 다른 포유동물 종에서, 사이클로-옥시제나제(COX)가 다양한 시스템에서 상이한 활성을 갖는 두개의 동위 효소인 항구성 효소(COX-1) 및 유도성 효소(COX-2)를 포함함이 밝혀졌다. COX-2 동위 효소의 검증은, COX-2 동위 효소가 염증 부위에서 배타적으로 또는 우선적으로 프로스타글란딘의 제조에 책임이 있을 수 있다는 추측에 이르게 되었다. 이러한 사정으로 인해, COX-2 동위 효소의 선택적 억제는 위장 독소의 부작용없이 염증을 감소시킨다. COX-1 및 COX-2는 60% 동질성, 유사한 Km값 및 동일한 아라키돈산 결합 부위를 갖지만, COX-2는 COX-1에 비해 보다 넓은 범위의 기질을 수용한다.
상기 언급된 다른 대사 경로는 아라키도네이트로부터 리폭시제나제의 작용을 통한 류코트라이인의 제조에 이르게 된다. 이러한 류코트라이인의 일부는 또한 염증의 매개체이고, 따라서 사이클로-옥시제나제 및 리폭시제나제의 이중 억제제인 약제에 대한 연구로 많은 노력이 확장되었다.
개에서의 염증 질환을 치료하기 위해 사용되었고 현재까지 미국 식품 의약국/수의학 협회(이후부터 FDA/CVM)에 의해 상기 용도로 미국에서의 사용이 승인된 두가지 물질중 하나인 특정 NSAID은 상기 언급된 카르프로펜이다. 카르프로펜인 라세믹 6-클로로-α-메틸카바졸-2-아세트산은 NSAIDs의 아릴 프로피온산 부류에 속한다. 이 부류의 다른 요소는 예를 들면 베녹사프로펜, 시클로프로펜, 페노프로펜, 플러비프로펜, 푸라프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 피르프로펜 및 수프로펜이다. 이러한 화합물들은 구조상 밀접하게 관련되지만, 이들은 상이한 항염증성 및 다른 생물학적 성질을 가질 수 있다. 예를 들면, 카르프로펜은 사이클로-옥시제나제의 비교적 약한 억제제로서 나타나지만, 인간 및 다양한 동물 모델에서, 통증 및 종기, 및 다른 염증의 증상을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 카르프로펜의 평가는 기술 문헌에 기재되어 있고, 이들의 일부는 추가로 하기에 인용되고 논의된다. 카르프로펜은 래트에서 리폭시제나제에 관하여 불활성인 것으로 나타나고 추측컨대 류코트라이인의 생성을 차단하지 않는다. 카르프로펜의 작용 방식은 공지되지 않은 것으로 나타나지만, 포포리파제 A2에 대해 일부 활성을 갖는 것으로 증명되었다.
하기 논의된 참고문헌의 개시에 의해 나타나는 바와 같이 현재 당해 분야의 지식의 상태는, 카르프로펜이 양호한 항염증성 활성을 포함할 수 있지만 동시에 감소된 위장 역반응 및 다른 반응을 나타내는, 개에서의 작용의 메카니즘을 설명하기 위해 노력하는 경우 매우 혼동되어 왔다. 선행 기술은 카르프로펜을 약한 사이클로-옥시제나제 억제제 활성 내지 전혀 활성이 없는 것으로 특징화하고, 결국 일부의 완전히 상이한 메카니즘에 의해 작동되는 것이어야 한다고 결론지었다.
상기 추가로 이미 언급한 바와 같이, 최근 각각 위장 점막을 보호하고 염증을 매개하는 데에서의 다양한 반응을 포함하는 항구성 COX-1 및 유도성 COX-2 동위 효소가 보고되었다. 이것은 자연스럽게 개 뿐만 아니라 다른 동물 및 인간에서 사용되는 경우 선택적 COX-2 억제제인 유도성 COX-2 동위 효소를 억제할 수 있기 위한 화합물의 조사에 이르게 되었다. 특히, 이러한 조사는 특히 케토프로펜, 케토롤락 및 플러르비프로펜을 포함하는 다양한 NSAIDs의 거울상이성질체의 억제 활성의 평가를 포함하였다. 이러한 특정 NSAIDs에 대하여, 하나의 거울상이성질체 대 다른 거울상이성질체의 억제 능력의 차이를 검사하였을 뿐만 아니라 각 거울상이성질체가 별도로 처리된 경우에 COX-2 효소에 대한 억제 능력에 비해 COX-1 효소에 대한 억제 능력을 검사하였다. 이러한 조사의 결과는 상기 세가지의 모든 NSAIDs에 대하여 거울상이성질체가 동일하게 COX-1 및 COX-2 효소 둘다에 대하여 효력이 있음을 나타냈다. 따라서, 임의의 이들 NSAIDs의 R- 또는 S-거울상이성질체는 COX-1 또는 COX-2에 대하여 어떠한 선택성도 나타내지 않았다. 실제로 S-거울상이성질체가 각 경우에 더욱 효력을 나타내면서 거울상이성질체 사이의 효력의 차이가 있었지만, COX-1 대 COX-2 억제에 관해서 각 거울상이성질체는 동일한 억제 효력을 나타냈고, 즉 거울상이성질체는 두가지의 동위 효소를 구별하지 못했다.
따라서, 선행 기술에서의 이러한 조사 결과로서 당해 분야의 현재 상태에서는, 카프로펜 또는 카복실산 잔기를 갖는 임의의 다른 전통적인 NSAIDs는 개 또는 임의의 다른 종에서의 선택적인 COX-2 억제제가 아님이 밝혀졌다. 이러한 결론은 기본적 기능 분자 형태의 수준에서 다양한 억제제와 착체를 이룬 COX-1 동위 효소 뿐만 아니라 COX-2 동위 효소의 서열 구조 형성에 관한 선행 기술의 개시에 의해 보강되었다. 이러한 보고된 연구의 결과로서, 당해 분야는 카르프로펜과 같은 카복실산 그룹을 함유하는 억제제는 본래 선택적인 COX-2 억제제일 수 없음을 교시한다. 따라서, 지금까지 단지 설포닐 잔기를 함유하는 화합물 및 나부메톤, 나프탈레닐-2-부타논 화합물이 COX-2 동위 효소의 선택적 억제제로서 보고되었다.
또한, 상기 언급한 항구성 COX-1 및 유도성 COX-2 동위 효소의 존재의 발견과 함께 최근 당해 분야에서는, 하나 이상의 종에 특이적인 임의의 입체선택적 억제의 존재를 확인하기 위한 연구가 다양한 종을 사용하여 진행되었다. 이러한 다양한 종에서의 COX-1 대 COX-2 억제에 대한 특정 NSAIDs의 R- 및 S-거울상이성질체의 개별적인 활성의 연구는, 조사된 모든 키랄성 NSAIDs의 R- 및 S-거울상이성질체 사이에 일정한 효력 차이가 있음을 보고하였다. 그러나, 이러한 연구는 또한 COX-1 및 COX-2에 대해 조사된 임의의 키랄성 NSAIDs의 R- 또는 S-거울상이성질체에 의한 종 특이적 선택성이 없음을 보고하였다. 예를 들면, S-거울상이성질체는 주어진 종에서 COX-1 및 COX-2 동위 효소 둘다를 억제하는 데에서 R-거울상이성질체에 비해 3배의 효력이 있지만, 이러한 동일한 동위 효소중 어느 하나에 대하여, S-거울상이성질체는 COX-1 및 COX-2 동위 효소를 억제하는 데에 동일한 효능을 나타냈고, 즉 S-거울상이성질체는 그 종에서 COX-2의 선택적 억제를 나타내지 않음을 보였다.
당해 분야의 상기 기재된 논의의 관점에서, 특히 개가 조사된 종인 경우, 본 발명에 따라서 카르프로펜이 개에서 COX-2 동위 효소의 놀라운 효력의 억제제로 밝혀졌다는 사실과, 추가로 개에서의 선택적 COX-2 억제제라는 사실은 전혀 예상하지 못했다. 또한, COX-2에 대한 카르프로펜의 선택성은 실제로 카복실산 잔기를 함유하는 NSAIDs를 포함하는 모든 다른 NSAIDs 및 COX-2 선택적인 것으로 알려진 설포닐 잔기를 함유하는 NSAIDs에 비해 두배 더 크다. 개에서의 COX-2 동위 효소의 탁월한 선택적 억제제로서 모든 다른 NSAIDs중에서 카르프로펜을 선택하는 것은 당해 분야의 현재 교시에 역행하는 것일 뿐만 아니라, 또한 수득된 놀라운 결과의 관점에서 전혀 예상하지 못한 발견이다. 본원에서 평가된 모든 대표적인 다른 NSAIDs가 현재 시판중인 NSAIDs를 포함하여 미국에서의 인간에 대한 투여에 대하여 승인되었다는 사실은 이러한 결과의 확실성에 추가로 신뢰를 부여한다. 카르프로펜은 인간용으로 또는 임상 시험의 평가용으로 승인된 것을 포함하여 본원에서 평가된 모든 다른 NSAIDs중에서 가장 뛰어나다.
당해 분야의 상기 기재된 논의의 관점에서, 특히 개가 조사된 종인 경우, 본 발명에 따라서 카프로펜의 S-거울상이성질체가 개에서 COX-2 동위 효소 대 COX-1 동위 효소의 고도의 선택적 억제제로 밝혀졌다는 사실 및 이것이 카복실산 잔기를 함유한 NSAIDs 및 COX-2에 선택적인 것으로 알려진 설포닐 잔기를 함유한 NSAIDs를 비롯한 모든 다른 NSAIDs 또는 그의 S-거울상이성질체에 비해 상당히 선택의 정도가 크다는 사실은 추가로 매우 예상하지 못했다. 개에서의 COX-2 동위 효소의 탁월하고 선택적이고, 동시에 개에서의 위장 역반응 또는 다른 반응을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 억제제로서 모든 다른 NSAIDs중에서 카르프로펜의 S-거울상이성질체를 선택한 것은 당해 분야의 현재 교시에 역행할 뿐만 아니라 수득된 놀라운 결과의 관점에서 전혀 예상하지 못한 발견이다. 본원에서 평가된 모든 대표적인 다른 NSAIDs가 현재 시판중인 NSAIDs를 포함하여 미국에서의 인간에 대한 투여여 대하여 승인되었다는 사실은 이러한 결과의 확실성에 추가로 신뢰를 부여한다.
당해 분야의 상기 기재된 논의의 관점에서, 특히 개가 조사된 종인 경우, 본 발명에 따라서 카프로펜의 S-거울상이성질체는 COX-2 동위 효소의 고도의 선택적 억제제이기 때문에 카복실산 잔기를 갖는 NSAIDs 또는 그의 S-거울상이성질체를 포함하는 모든 다른 NSAIDs에 비해 항염증, 진통 및 해열 활성의 놀랍게 개선된 수준 뿐만 아니라 카복실산 잔기를 갖는 NSAIDs 또는 그의 S-거울상이성질체를 포함하는 모든 다른 NSAIDs에 비해 위장 역반응 및 다른 반응의 놀랍게 감소된 수준을 가짐이 밝혀졌다는 사실은 또한 추가로 예상하지 못했다.
이미 언급되 바와 같이, 카르프로펜은 NSAIDs의 아릴 프로피온산 부류에 속하고 또한 치환된 카바졸 아세트산인 화합물의 소부류의 요소이다. 이러한 화합물 및 항염증제, 진통제 및 항류마티스제로서의 그의 용도는 미국 특허 제 3,896,145 호에 기재되어 있다. 개에서의 카르프로펜의 항염증 활성은 맥켈라(McKellar) 등에 의해 조사되었고, 문헌("Pharmacokinetics, tolerance and serum thromboxane inhibition of carprofen in the dog", Journal of Small Animal Practice, 31, 443-448, 1990)에 보고되었다. 개에서의 라세믹 카프로펜 뿐만 아니라 카르프로펜의 개별적인 (-)(R) 및 (-)(S) 거울상이성질체의 생물학적 활성은 맥켈라 등에 의해 추가로 조사되었고 문헌["Stereospecific pharmacodynamics and phamacokinetics of carprofen in the dog", J. Vet. Pharmacol. Therap. 17, 447-454, 1994]에 보고되었다. 본 조사의 결과에 대한 보고로서, 멕켈라 등은 하기와 같이 결론지었다:
"CPF[카르프로펜]의 작용 방식은 공지되지 않았다...라세믹 혼합물, 또는 (-)(R) 또는 (-)(S) 거울상이성질체로서 투여된 CPF는 혈액으로부터의 TxB2또는 염증 분비물중의 PGE2및 12-HETE 생성을 크게 억제하지 않고 통상적인 NSAID로서 작용하지 않음을 제시한다.
대부분의 NSAIDs의 주요한 작용 방식은 아라키돈산으로부터의 염증성 프로스타글란딘의 생성에서 효소 사이클로옥시제나제의 억제로서 공지되어 있다...염증에 포함되는 것으로 현재 공지된 수많은 매개체들은 항염증성 약에 대한 다수의 가능한 목표를 제공하고 CPF는 아직 검증되지 않은 하나 또는 다수의 매개체에 대한 주요한 작용 활성을 가질 수 있다"
따라서, 당해 분야의 숙련가들은 카르프로펜이 사이클로-옥시제나제 억제에 주로 기여하지 않는 작용 방식을 갖고, 실제로 "사이클로-옥시제나제, 리폭시제나제 및 포스포리파제에 대한 카르프로펜의 양호하지 않은 활성은 그의 주요한 작용 방식이 아이코사노이드 억제 이외의 다른 메카니즘에 의할 수 있음을 제시한다고 결론지었다. 이러한 발견 및 결론은 본 발명의 놀라운 발견을 알지 못하는 당해 분야의 다른 숙련가에게 하기 실시예에서 추가로 증명된 바와 같이 카르프로펜이 투여된 개가 거의 완전한 PGE2합성 억제를 보임을 교시하였다.
개에서의 카르프로펜의 다른 연구는 홀트싱어(Holtsinger) 등에 의해 문헌["The Therapeutic Efficacy of Carprofen (Rimadyl-VTM) in 209 Clinical Cases of Canine Degenerative Joint Disease", V.C.O.T. 1992; 5: 140-4]에 보고되었다. 홀트싱어 등은 시험관내 연구로부터 카르프로펜이 적어도 부분적으로 호중구 이동을 억제함으로써 항염증성 작용을 수행할 수 있고, 이것이 카르프로펜이 항염증제로서 인도메타신과 동일한 효력일 수 있는 이유 및 또한 16배 미만의 궤양유발성 효력을 가질 수 있는 이유를 설명할 수 있음을 이론화하였다. 그러나, 홀트싱어 등은 그의 결론에 관하여 많은 조건을 표명했고 그로 인해 본 발명이 근거로 하는 발견의 방향과 일치하지 않았다.
개에서의 골관절염을 치료하기 위한 카르프로펜 사용의 연구가 바쉐르(Vasseur) 등에 의해 문헌["Randomized, controlled trial of the efficacy of carprofen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, in the treatment of osteoarthritis in dogs", J Am Vet Med Assoc, 206(6): 807-811, 1995]에 보고되었다. 또한 바쉐르 등은 카르프로펜의 활성을 설명할 수 없었다. 그들은 다른 한편으로 프로스타글란딘이 위장 점막에 보호적이고, "다른 NSAID과 같이 카르프로펜이 프로스타글란딘 신타제를 억제하여 프로스타글란딘 생합성을 차단한다"고 결론지었다. 그러나, 이러한 결론은 "카르프로펜이 개에서의 위장 점막에 최소의 영향을 갖거나 또는 전혀 영향을 미치지 않는다"고 결정된 그들의 연구 결과와 일치하지 않았다.
라셀스(Lascelles) 등은 개에서의 수술후 급성 통증을 치료하기 위한 카르프로펜의 사용 연구를 문헌["Postoperative analgesic and sedative effects of carprofen and pethidine in dogs", Veterinary Record, 134: 187-191, 1994]에 보고하였다. 라셀스 등은, 한편으로는 "치료적 투여량에서 카르프로펜이 조직 손상에 의해 생성된 염증 매개체의 합성에 책임이 있는 효소인 프로스타글란딘 신타제(또는 사이클로-옥시제나제)의 양호하지 않은 억제제일 수 있음"을 주지하면서, 다른 한편으로는 "그럼에도 불구하고 연구가 급성 및 만성 통증에 대하여 양호한 진통성임을 나타냈음"을 주지하여, 카르프로펜의 작용 방식에 대하여 유사하게 혼동하였다.
인간에서의 인도메타신의 생물학적 활성을 카르프로펜의 입체이성질체 및 라세믹체의 활성과 비교하는 아주 초기의 연구가 가우트(Gaut) 등에 의해 수행되었고 문헌("Stereoisomeric Relationships Among Anti-Inflammatory Activity, Inhibition of Platelet Aggregation, and Inhibition of Prostaglandin Synthetase", PROSTAGLANDINS, Vol. 10. NO. 1, July 1975]에 보고되었다. 이 연구는 인도메타신과 달리 카르프로펜 라세믹체가 혈소판 응집에 영향을 미치지 않고 따라서 항염증 활성을 진행시키는 투여량에서 출혈 시간을 연장시키지 않는다고 결론지었다. 상기 연구로부터의 자료는 또한 카르프로펜 라세믹체 및 [S] 이성질체가 항관절염 활성에 대한 보다 큰 특이성을 갖고 인도메타신에 비해 작은 궤양형성임을 제시하였다.
1994년 프로스타글란딘 및 관련 화합물에 대한 제 9 회 국제 회의에서 제시된 일부 발전된 프로스타글란딘 연구는 COX-2 선택성에 초점을 두었다. 바스티스티니(Battistini) 등에 의해 제시된 회의 기록["COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs", and published in DN＆P, 7(8), October 1994]에는 바티스티니에 의해 개정되고 주지된 기술 문헌에 기록된 바와 같은 상이한 자극을 사용하여 인간, 마우스 또는 래트 유형을 포함하는 매우 다양한 세포 유형으로부터 수득된 비교 자료가 담겨 있다. 카르프로펜을 포함하는 다양한 항염증성 화합물에 대한 COX-1 및 COX-2에 대한 IC50값을 결정하는 자료가 제시되었고 COX-2/COX-1의 비율을 사용하여 COX-2 선택도를 결정하였다. 본원에서 사용한 비율과 일치시켜 비교를 용이하게 하기 위해 바티스티니 등에 의해 보고된 비율을 변화시키는 경우, 가장 COX-2 선택적인 화합물은 1428.57 내지 50,000.00의 비율을 가졌다. COX-1 및 COX-2 동위 효소 둘다에 대한 카르프로펜의 IC50(μM) 값이 정확하게 동일하여(10.96) 카르프로펜이 COX-2 선택성을 갖지 않음을 뚜렷하게 증명하는 1.00의 비율을 제공하는 것으로 나타났다. 바티스티니 등에 의해 주지된 값은 본래 아카라세레에논트(Akarasereenont) 등에 의해 문헌["Relative Potency of Nonsteroid Anti-Inflammatory Drugs As Inhibitors of Cyclo-oxygenase-1 or Cyclo-oxygenase-2", Br. J. Pharmacol., Proceedings Supp. No. 183P, 5-7 January 1994]에 기록되었고, 미첼(Mitchell) 등의 동일한 그룹에 의해서 문헌["Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase", Proc Nat Acad Sci USA, 90: 11693-7, 1993]에 기록되었다. COX-1(소의 대동맥 내피 세포에서 유래) 및 COX-2(리포폴리사카라이드 자극된 J774.2 대식세포로부터 유래)의 카르프로펜 억제의 IC50(㎍/mL) 값(n=g)은 각각 3±0.41 및 3±1.72이고 1.00의 비율을 제공하였다. 이것은 COX-2에 대하여 1000 내지 4000배 더 선택성을 갖는 것으로 나타났던 여러가지 화합물에 대한 자료와 완전히 반대이다. 본 보고서는 기재된 선택적 COX-2 억제제가 카르프로펜을 포함하는 존재하는 NSAIDs의 대다수와 같이 모두 카복실산이 아님을 관찰하였다. 실제로, 모든 COX-2 선택적 억제제는 분자내에, 멜록시캄의 경우에 1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드 고리 구조에 혼입되는 설포닐 그룹을 갖는다. 본 보고서는, 이러한 상관 관계가 유지된다면 COX 단백질의 Arg 150 잔기가 COX-2의 선택적 억제제에 대한 필수 결합 부위가 아닌 것으로 추론한다. Arg는 아라키돈산의 말단 카복실 그룹을 결합시키기 때문에 COX 활성에 필수적이고, 따라서 가장 많이 존재하는 NSAIDs의 카복실산 작용기에 대한 가장 알맞은 결합 자리이다. 따라서, COX-2에 선택적인 억제제는 COX-1 및 COX-2 동위 효소 단백질 구조 둘다에 공통적인 형상이 아닌, COX-2 동위 효소 단백질 구조에 특정적인 형상에 결합하는 것으로 예상된다.
고전적인 NSAIDs 및 COX-2 선택적 억제제와 사이클로-옥시제나제 효소로 더 일반적으로 공지된 PGH 신타제 효소의 단백질 구조와의 분자 상호작용의 더욱 구체적인 해석은 쿠룸바일(Kurumbail) 등의 문헌["Structural Basis for Selective Inhibition of Cyclo-oxygenase-2 by Anti-Inflammatory Agents", NATURE 384, 644-648, December 1996]에 보고되어 있다. 이러한 해석은 리간드가 없는 쥐의 COX-2 및 플러르비프로펜, 인도메타신 및 SC-558과의 착체의 보고된 구조에 근거하고, 이 때 선택적인 COX-2 억제제는 3.0 내지 2.5Å 분해능으로 측정된 페닐설폰아미드 그룹을 갖지만 카복실산 그룹을 갖지 않는다.
상기 보고는 인간 및 뮤린의 COX-2 효소가 사이클로-옥시제나제 활성 부위에서의 87%의 동일성 및 엄격한 서열 보존성 때문에 매우 유사할 것으로 예상됨을 지적한다. COX-1 및 COX-2의 둘다에 느린 결합 경쟁의 억제제인 플러르비프로펜은 긴 소수성 채널에 결합하고 기질을 사이클로-옥시제나제 활성 부위로부터 배제시킨다. SC-558은 중심의 피라졸 고리 및 아릴 고리중 하나에 부착된 설폰아미드 그룹을 갖는 디아릴 헤테로사이클릭 억제제이다. COX-2에서, 막으로부터 사이클로-옥시제나제 활성 부위에 이르는 채널은 SC-558 결합 부위에서 갈라지고, 하나의 분지는 SC-558의 브로모페닐 고리를 수용하는 공동을 형성하는 반면, 다른 분지는 COX-1 구조에서 실질적으로 근접할 수 없지만 COX-2의 전체 페닐설폰아미드 잔기를 수용하는 포켓을 형성한다. 이러한 포켓은 발린이 더 큰 측쇄를 523 위치에서 갖는 이소류신으로 치환되기 때문에 COX-2에 더욱 접근가능하다. COX-2에서의 새로운 포켓에 대한 페닐설폰아미드 그룹의 접근은 새로운 친수성 포켓을 가로질러 연장되는 분자 문을 형성하는 434 위치에서의 다른 이소류신의 발린으로의 변화에 의해 용이해진다. 마지막으로, COX-1에서의 513 위치의 히스티딘은 COX-2의 아르기닌으로 치환되고 COX-2 효소에서의 아르기닌의 경우와 마찬가지로 두가지 효소의 중첩은 COX-1 효소에서 히스티딘의 이미다졸 고리가 SC-558의 설폰아미드 그룹과 직접적인 상호작용을 위해 충분히 연장하지 않음을 제시한다. 상기 보고는 상기 기재된 3가지 예의 각각에서 COX-2의 억제 형태가 단일 아미노산의 돌연변이에 의해 극적으로 변화됨을 주지한다.
상기 보고는 SC-558이 속하는 억제제의 다이아릴 헤테로사이클릭 부류에서의 COX-2 선택도의 주요한 결정인자는 페닐설폰아미드 잔기인 것으로 보인다는 결론에 근접한다. 그러나, 카복실레이트 그룹이 없다는 것도 또한 중요하다. 구아니디늄 그룹을 갖는 위치 120의 아르기닌은 소수성 사이클로-옥시제나제 채널에서 몇가지 하전된 잔기중 하나이고, 이것은 전하-전하 상호작용의 방식으로 플러르비프로펜과 같은 전통적 NSAIDs의 카복실레이트를 안정화시킨다. SC-558에 카복실레이트 그룹의 부재도 COX-2 선택의 중요한 요소일 수 있다. 이러한 결론은 계속해서 양호하지 않은 선택성에 이르는 디아릴 헤테로사이클릭 구조의 피라졸에 대해 산성 그룹을 혼입함으로서 COX-2에 대한 효력을 개선시키는 노력의 결과에 의해 지지된다.
상기 보고는 구조에 기초한 약 고안에서 목표물로서 성공적으로 연구되는 막 단백질의 첫번째 예를 구체화하고, 사이클로-옥시제나제 동위 효소에 대한 NSAIDs의 구조/활성 관계 및 그의 결과적인 항염증 활성 대 그의 위장 역반응에 관한 당해 분야의 현재 상태를 개요한다. 당해 분야의 현재 상태의 전후관계에서, 본 발명은 개의 염증 치료를 위해 놀랍게도 최적의 효능/안전성 형태를 제공하는 전혀 예상하지 못한 발전으로 보여진다.
카라바자(Carabaza) 등에 의해 COX-2 동위 효소에 대한 거울상선택적 억제의 가능성이 조사되었고 문헌["Stereoselective Inhibition of Inducible Cyclooxygenase by Chiral Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs", J Clin Pharmacol 1996; 36:505-512]에 보고되었다. 케토프로펜, 플러르비프로펜 및 케토롤락에 의한 COX-2의 입체선택적 억제가 3가지의 상이한 시험관내 시스템에서 연구되었고, 그 결과가 3가지의 평행한 시험관내 모델에서 COX-1의 억제와 비교되었다. 동위 효소 둘다가 동일한 효능 기준으로 모든 3가지 NSAIDs의 S-거울상이성질체에 의해 억제되지만 모든 3가지 NSAIDs의 R-거울상이성질체는 상당히 상응하게 더 낮은 효력으로 동위 효소 둘다를 억제함이 밝혀졌다. 다른 방향으로, 모든 3가지 R-거울상이성질체는 COX-1 및 COX-2 둘다를 억제하는 데에서 동일한 효력을 나타냈지만, 그의 모든 효력 수준은 모든 경우에서 상응하는 S-거울상이성질체에 비해 휠씬 낮았다. 상기 보고된 문헌에서 언급된 "거울상선택성의 상당한 정도"란 단지 R- 대 S-를 나타내고, 본 발명에 따른 카르프로펜의 S-거울상이성질체에 의해 독특하게 나타나는 COX-2 선택성을 말하는 것은 아니다.
발명의 요약
본 발명에 따라서, 치료를 필요로 하는 카니스 파닐리아리스(Canis familiaris) 종의 구성원에서 유도성 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)의 활성과 관련된 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하면서, 동시에 COX-1 활성에 비해 COX-2 활성을 선택적으로 억제함으로서 항구성 사이클로-옥시제나제-1(COX-1) 활성의 동시 억제와 관련된 원하지 않은 부작용을 감소시키거나 제거하고, 카니스 파밀리아리스 종의 구성원에게 살리실산 유도체; p-아미노페놀 유도체; 인돌 및 인덴 아세트산; 헤테로아릴 아세트산; 아릴프로피온산; 안트라닐산; 에놀산; 및 알카논으로 필수적으로 구성된 항염증성 화합물의 군으로부터 독립적으로 선택된 요소를 포함하는 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물을 상기 언급된 한계치에 따라서 통증 및 염증 치료에 효과적인 양으로 투여함을 포함하는 방법이 제공되고, 여기서 COX-1:COX-2 활성 억제의 선택비는 80% 이상의 COX-2 억제, 바람직하게는 90% 이상의 COX-2 억제를 제공하는 투여량에서 측정된 전혈중 생체내 억제 수준을 기준으로 3:1 이상이다.
항염증성 화합물의 상기 주지된 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소를 투여함으로써 통증 및 염증의 질환 및 과정을 치료 또는 예방하는 상기 기재된 방법을 수행함이 또한 본 발명의 범주내이다. 바람직한 항염증성 활성 제제의 임의의 조합은 포함된 개별 제제의 약물동태학 특성의 바람직한 균형을 수득하는 데에 기초를 둔다. 예를 들면, 작용 시작의 신속성은 연장된 치료 반감기와 균형을 이룰 수 있거나, 특정 조직에서의 큰 세포 저장소의 형성에 대한 경향은 혈장 단백질 결합의 보다 높은 속도와 균형을 이룰 수 있다. 모든 이러한 조합은 본 발명의 범주내로 고려된다.
본 발명은 상기 기재된 제한을 만족시키는 임의의 항염증성 선택적 COX-2 억제제를 제공한다. 상기 선택적 억제 화합물중에서 카니스 파밀리아리스 종의 구성원의 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료하기에 유용한 카르프로펜 화합물의 바람직한 부류는 하기 화학식 1의 화합물, 및 통증 및 염증을 치료 또는 예방하기에 치료 활성인 약학적으로 허용가능한 그의 염 형태, 프로드럭 및 대사물질이다:
상기 식에서,
R2는이고[여기서, A는 히드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 히드록시-아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 디-(C1-C2)알킬아미노이고; X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이고; n은 1 또는 2이다];
R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고;
R9은 수소; (C1-C2)알킬; 페닐 또는 페닐-(C1-C2)알킬(여기서, 페닐은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된다); -C(=O)-R[여기서, R은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된 (C1-C2)알킬 또는 페닐이다]; 또는 -C(=O)-O-R1[여기서, R1은 (C1-C2)알킬이다]이고;
X와 Y가 상이한 경우, 그의 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체가 존재한다.
화학식 1의 억제제가 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체로서 존재하는 경우, 본 발명에 따라서 (+)(S) 거울상이성질체가 단독으로 제공되거나, 둘다의 거울상이성질체가 함께 존재하는 경우 그의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물이 제공된다.
본 발명은 추가로 치료를 필요로 하는 카니스 파밀리아리스 종의 구성원의 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하기 위한 상기 기재된 방법의 바람직한 양태에서, 상기 구성원에서의 COX-2에 대한 시험관내 IC50효력이 COX-1에 대한 시험관내 IC50효력에 비해 30배 이상, 바람직하게는 40배 이상, 더욱 바람직하게는 50배 이상, 또한 더욱 바람직하게는 60배 이상, 또한 더더욱 바람직하게는 80배 이상, 가장 바람직하게는 100배 이상 큰, 통증 및 염증 치료 효과량의 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물의 상기 구성원에 대한 투여를 제공하고, 억제제는 살리실산 유도체; p-아미노페놀 유도체; 인돌 및 인덴 아세트산; 헤테로아릴 아세트산; 아릴프로피온산; 안트라닐산; 에놀산; 및 알카논으로 필수적으로 구성된 항염증성 화합물의 군으로부터 선택된 요소이다.
본 발명은 또한 추가로 치료를 필요로 하는 카니스 파밀리아리스 종의 구성원의 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하기 위한 상기 기재된 방법의 바람직한 양태에서, 실제적으로 단지 유도성 COX-2만을 억제하고 상응하는 항구성 COX-1은 실제적으로 억제하지 않는 통증 및 염증 치료 효과량의 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물의 상기 구성원에 대한 투여를 제공한다.
정의된 바와 같은 치료 효과량의 화학식 1의 항염증성 화합물, 특히 상기 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 (+)(S)-거울상이성질체를 카니스 파밀리아리스에게 전신적으로 투여하는 방법이 추가로 제공되고, 전신 투여는 (1) (a) 용질로서 용액에 함유되고, (b) 적합한 에멀젼화제를 함유하는 에멀젼의 불연속상 또는 주사 또는 주입시에 전환되는 전화 에멀젼의 불연속상으로 함유되고, (c) 콜로이드 또는 미립자 형태로 현탁된 고체로서 적합한 현탁제를 함유하는 현탁액에 함유된 억제제를, 동맥내, 피내, 경피성, 피하, 근육내, 척수내, 초내 또는 정맥내의 전신 투여에 의해 전달하는 적합한 액체형에 함유하는 약학 조성물의 적합한 신체 조직 또는 관강내로 주사 또는 주입; (2) 전신 투여에 의해 억제제를 전달하기 위해 저장소로서 작용하는 적합한 액체형에 억제제를 함유하고, 억제제의 저장 및 이후에 전신 분포를 위한 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하는 약학 조성물의 적합한 신체 조직 또는 관강내로 주사 또는 주입; (3) (a) 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하는, 적합한 신체 조직 또는 공동에 정착된 고형의 주입 조성물에 함유되고, (b) 폐로 흡입되는 입자 조성물에 함유되거나, 또는 (c) 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 선택적으로 제공하고, 적합한 신체 조직 또는 공동에 날려지는 입자화된 조성물에 함유된 억제제를 전달하기 위한 적합한 고형에 억제제를 함유하는 약학 조성물의 적합한 신체 조직 또는 관강내로 점적주입, 흡입 또는 통기법; 또는 (4) (a) 고체 투여형에 함유되거나 또는 (b) 액체 투여형에 함유된 억제제의 경구적 전달을 위하여 적합한 고체 또는 액체로 억제제를 함유하는 약학 조성물의 섭취를 포함한다. 좌약은 실온에서는 고체이지만 신체 온도에서 용융되는 기재를 포함하기 때문에 신체의 주변 조직으로 스며드는 활성 성분을 천천히 방출하는 특별한 유형의 이식물로서 고려될 수 있고, 여기서 활성 성분은 흡수되고 전달되어 결과적으로 전신 투여가 된다. 특히, 경피성 패치(patch) 기술을 포함하는, 전신 전달을 달성하기 위한 경피성 및 경점막성 투여를 허용하는 투여형이 또한 고려된다.
지연된 방출을 위한 경구 정제, 캡슐, 캐플렛, 로젠지, 구내정 및 다중입자로 구성된 군으로부터 선택된 고체 경구 투여형, 개의 위장에서 먼곳으로의 전달을 용이하게 하기 위해 위장에서의 방출 및 흡수를 방지하는 장용제피 정제 및 캡슐; 10시간 이상동안 조절된 방식으로 활성 성분의 전신 전달을 제공하는 지속된 방출을 위한 경구 정제, 캡슐 및 미립자; 빠른 용해성의 정제; 캡슐화된 용액; 경구 페이스트; 치료되는 개의 음식에 혼입되거나 혼입될 입자형; 및 활성 성분이 입에 맞는 분량으로 소비되거나 다르게는 치료되는 개에 의한 저작동안 소모되지 않은 츄의 몸체로부터 스며나와서 전달될 수 있는 씹을 수 있는 형태의 섭취 또는 투여를 포함하는, 통증 및 염증을 치료 또는 예방하는 상기 기재된 방법이 추가로 제공된다. 또한, 정제, 캡슐 또는 다른 최종 배합물에 혼입될 수 있는 활성 성분의 미세 캡슐화된 배합물이 상기 기재된 투여형으로의 사용을 위해 포함된다. 또한 추가로, 치료되는 개의 음용수에 임의로 첨가되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 전화 에멀젼, 엘릭서제, 추출액, 팅크제 및 농축액으로 구성된 군으로부터 선택되는 액체 경구 투여형의 섭취를 포함하는 방법이 제공된다. 당해 분야에 잘 알려진 방법에 따라서 배합되는 경우, 이러한 임의의 액체 투여형은 치료되는 개에게 직접 투여될 수 있거나, 치료되는 개의 음용수에 첨가될 수 있다. 다른 한편으로 농축액 형태는 우선 주어진 양의 물에 첨가되어 배합되고, 그로부터의 일정 분량을 회수하여 개에게 곧바로 투여하거나 또는 개의 음용수에 첨가한다.
또한 추가로, 치료 효과량의 정의된 바와 같은 화학식 1의 항염증성 화합물을 카니스 파밀리아리스의 구성원의 염증 부위에 국부적으로 투여하는 방법이 제공된다. 또한 추가로, (1) (a) 용질로서 용액에 함유되고, (b) 적합한 에멀젼화제를 함유하는 에멀젼의 불연속상 또는 주사 또는 주입시에 전환되는 전화 에멀젼의 불연속상으로 함유되거나, (c) 콜로이드 또는 미립자 형태로 현탁된 고체로서 적합한 현탁제를 함유하는 현탁액에 함유된 억제제를, 동맥내, 심방내, 연골내, 늑골내면, 낭내, 피내, 경피성, 속내, 인대내, 연수내, 근육내, 신경내, 골내, 골반내, 심막내, 척수내, 흉골내, 활액낭내, 족근내면 또는 초내의 국소 투여에 의해 전달하기 위한 적합한 액체형에 함유하고, 억제제의 염증 국소 부위로의 지연된 방출, 조절된 방출 및/또는 지속된 방출을 제공하는 성분을 포함하는 약학 조성물의 염증의 국소 부위로의 주사 또는 주입; (2) 염증의 국소 부위로 억제제를 전달하기 위한 저장소로서 작용하는 적합한 액체형에 억제제를 함유하고, 억제제의 저장 및 이후에 염증의 국소 부위로의 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하는 약학 조성물의 주사 또는 주입; (3) (a) 염증의 국소 부위로의 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 임의로 제공하고 염증의 국소 부위에 정착되는 고형의 이식 조성물에 함유되고, (b) 폐를 포함하는 염증의 국소 부위로 흡입되는 입자 조성물에 함유되거나, 또는 (c) 억제제의 염증의 국소 부위로의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 선택적으로 제공하고, 염증의 국소 부위로 날려지는 입자화된 조성물에 함유된 억제제를 염증의 국소 부위에 전달하기 위한 적합한 고형으로 함유하는 약학 조성물의 점적주입, 흡입 또는 통기법을 포함하는 국소 투여 방법이 추가로 제공된다. 국소적 투여를 위한 다른 특이적 투여형은 본 발명의 범주내이다. 예를 들면, 피부에 적용되는 조성물은 바람직하게는 문지름에 의한 것과 같이 조성물의 피부에 대한 기계적 작용에 의해 흡수를 증진시키면서 사용되어 억제제 활성 성분을 치료를 필요로 하는 염증 관절과 같은 국소 부위로 전달할 수 있다. 상기 조성물은 겔, 로션, 고약, 연고 및 다른 국소 적용을 위해 고안된 배합물의 형태일 수 있다.
또한, 추가로 치료 효과량의 항염증성 억제제를 카니스 파밀리아리스 종의 구성원에게, 하루당 구성원의 체중 kg당 mg으로 표현되는, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 20.0mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.1mg/kg/day 내지 약 12.0mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 약 0.5mg/kg/day 내지 약 10.0mg/kg/day, 가장 바람직하게는 약 0.5mg/kg/day 내지 약 8.0mg/kg/day의 범위로 투여하는 상기 기재된 방법이 제공된다. 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 투여는 전형적으로 약 4.0mg/kg/day의 비율로 투여하여 제공된다.
또한, 통증 및 염증 치료를 위한 치료 효과량의 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)의 항염증성 선택적 억제제와 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 치료를 필요로 하는 카니스 파닐리아리스 종의 구성원에서 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물이 본 발명에 따라 제공되고, COX-1:COX-2 활성 억제의 선택비는 80% 이상의 COX-2 억제, 바람직하게는 90% 이상의 COX-2 억제를 제공하는 투여량에서 측정된 전혈중 생체외 억제 수준을 기준으로 3:1 이상이다. 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물의 바람직한 양태에서, 치료 효과량의 항염증성 선택적 COX-2 억제제는 사이클로-옥시제나제-1(COX-1) 시험관내 IC50효력에 비해 30배 이상, 바람직하게는 40배 이상, 더욱 바람직하게는 50배 이상, 더더욱 바람직하게는 60배 이상, 또한 더더욱 바람직하게는 80배 이상, 가장 바람직하게는 100배 이상의 IC50효력을 갖고, 억제제는 살리실산 유도체; p-아미노페놀 유도체; 인돌 및 인덴 아세트산; 헤테로아릴 아세트산; 아릴프로피온산; 안트라닐산; 에놀산; 및 알카논으로 필수적으로 구성된 항염증성 화합물의 군으로부터 선택된 요소이다.
추가로, 억제제가 아릴프로피온산으로 구성된 군으로부터 선택된 요소이고, 또한 추가로 억제제가 상기 정의된 화학식 1의 화합물인 상기 기재된 약학 조성물이 제공된다. 추가로, 화학식 1의 억제 화합물의 사이클로-옥시제나제-2(COX-2) 시험관내 IC50효력이 사이클로-옥시제나제-1(COX-1) 시험관내 IC50효력에 비해 100배 이상 큰 상기 기재된 약학 조성물이 제공되고, 이 때 X 및 Y중 하나가 H이고 다른 하나가 메틸이고, 결과의 거울상이성질체 둘다가 존재하는 경우, (+)(S) 거울상이성질체가 75% 이상의 양으로 존재한다. 특히, 화학식 1에 있어서, R2에서 n이 1이고, X 및 Y중 하나가 H이고 다른 하나가 메틸이고, A가 히드록시, (C1-C2)알콕시 또는 아미노이고; R6이 클로로 또는 트리플루오로메틸이고; R9가 H, 메틸, 아세틸, 벤조일 또는 아세틸옥시이고 결과의 거울상이성질체 둘다가 존재하는 경우, (+)(S) 거울상이성질체가 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 양으로 존재하는 상기 기재된 약학 조성물이 제공된다.
또한, 추가로 억제제가 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산을 포함하는 상기 기재된 약학 조성물이 제공되고, 이 때 결과의 거울상이성질체 둘다가 함께 존재하는 경우, (+)(S) 거울상이성질체가 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 양으로 존재한다. 특히, 억제제가 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 (+)(S) 거울상이성질체만으로 구성된 상기 및 하기 기재된 약학 조성물이 제공된다.
존재하는 항염증성 억제제의 치료 효과량이, 사용되는 투여 요법 및 투여 변수의 관점에서, 하루당 구성원의 체중 kg당 mg으로 표현되는, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 20.0mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.1mg/kg/day 내지 약 12.0mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 약 0.5mg/kg/day 내지 약 10.0mg/kg/day, 가장 바람직하게는 약 0.5mg/kg/day 내지 약 8.0mg/kg/day의 범위의 억제제의 양을 치료되는 구성원에게 제공하기에 충분한 상기 기재된 약학 조성물이 제공된다. 전형적으로 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 투여는 약 4.0mg/kg/day의 비율로 투여하여 제공된다.
또한 본 발명의 약학 조성물의 바람직한 추가의 양태에서, 실제적으로 단지 유도성 COX-2만을 선택적으로 억제하지만 상응하는 항구성 COX-1을 실제적으로 억제하지 않는 항염증성 선택적 COX-2 억제제가 제공된다. 특히, 바람직한 본 발명의 양태는 R2에서 n이 1이고, X 및 Y중 하나가 H이고 다른 하나가 메틸이고, A가 히드록시, (C1-C2)알콕시 또는 아미노이고; R6가 클로로 또는 트리플루오로메틸이고; R9가 H, 메틸, 아세틸, 벤조일 또는 메톡시카보닐이고; (+)(S) 거울상이성질체가 99% 이상 존재하는 화학식 1의 화합물을 포함하는 COX-2의 항염증성 선택적 억제제의 통증 및 염증의 치료를 위한 치료 효과량과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 특히, 억제제는 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 (+)(S) 거울상이성질체만으로 구성된다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물에서 억제제의 치료 효과량은, 사용되는 투여 요법 및 투여 변수의 관점에서, 치료되는 구성원에게 하루 구성원의 체중 kg당 mg으로 표현되는, 약 0.5mg/kg/day 내지 약 8.0mg/kg/day 범위의 억제제의 양을 제공하기에 충분하다.
또한, 추가로 편리한 요법으로 통증 및 염증을 치료하기 위해 요구되는 치료 효과량의 항염증성 선택적 COX-2 억제제를 제공할 수 있는 투여형의 상기 기재된 약학 조성물이 제공된다. 그러나, 다수의 상기 및 하기에 기재된 약학 조성물은 장기간 작용하는 경향이 있는데, 즉, 수시간 또는 하루보다 더 긴 시간동안 억제 활성을 제공하고, 또한 수일 내지 일주일 이상 동안 활성을 제공한다. 특히 이식물 및 저장물은 장기간-작용의 약학 조성물의 예이고, 이중 일부는 한달 이상의 억제 활성을 제공한다. 하루당 카니스 파밀리아리스 종의 구성원의 체중 kg당 mg으로 표현되는, 통증 및 염증을 치료 또는 예방하기 위해 필요한 억제제의 요구되는 치료 효과량은 약 0.01mg/kg/day 내지 약 20.0mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.1mg/kg/day 내지 약 12.0mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 약 0.5mg/kg/day 내지 약 10.0mg/kg/day, 가장 바람직하게는 약 0.5mg/kg/day 내지 약 8.0mg/kg/day 범위이다. 전형적으로 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 투여는 약 4.0mg/kg/day의 비율로 투여하여 제공된다.
특히, 통증 및 염증을 치료하기 위한 치료 효과량의 항염증성 억제제가 카니스 파밀리아리스의 구성원에게 전신 투여하기에 적합한 투여형으로 제공되는 상기 기재된 약학 조성물이 추가로 제공된고, 약학 조성물은, (1) (a) 용질로서 용액에 함유되고, (b) 적합한 에멀젼화제를 함유하는 에멀젼의 불연속상 또는 주사 또는 주입시에 전환되는 전화 에멀젼의 불연속상으로 함유되거나, (c) 콜로이드 또는 미립자 형태로 현탁된 고체로서 적합한 현탁제를 함유하는 현탁액에 함유된 억제제를, 동맥내, 피내, 경피성, 피하내, 근육내, 척수내, 초내 또는 정맥내로의 주사 또는 주입; (2) 억제제의 저장 및 이후에 전신 분포를 위한 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하는 약학 조성물의 적합한 신체 조직 또는 관강내로 주사 또는 주입; (3) (a) 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하는 고형의 주입 조성물에 함유되고, (b) 폐로 흡입되는 입자 조성물에 함유되거나, 또는 (c) 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 선택적으로 제공하고, 적합한 신체 조직 또는 공동에 날려지는 입자화된 조성물에 함유된 억제제를 적합한 고형으로 약학 조성물의 적합한 신체 조직 또는 관강내로 점적주입, 흡입 또는 통기법; 또는 (4) (a) 고체 투여형에 함유되거나 또는 (b) 액체 투여형에 함유된 억제제의 경구적 전달을 위한 적합한 고체 또는 액체의 약학 조성물의 섭취에 의해 억제제를 전달하기에 적합한 액체형에 억제제를 함유한다.
항염증성 선택적 COX-2 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하는 상기 기재된 약학 조성물의 특히 바람직한 양태에서, COX-2 동위 효소 활성의 80% 이상의 억제를 제공하고 4시간 이상 동안, 바람직하게는 8시간 이상 동안, 더욱 바람직하게는 12시간 이상 동안, 더더욱 바람직하게는 16시간 이상 동안, 보다 더욱 바람직하게는 20시간 이상 동안, 가장 바람직하게는 24시간 이상 동안 10㎍/mL 이상의 억제제의 혈장 농도를 가져오는 모든 투여형이 포함된다. 바람직하게는, COX-2 동위 효소 활성의 80% 이상의 억제를 제공하고 4시간 이상 동안, 바람직하게는 8시간 이상 동안, 더욱 바람직하게는 12시간 이상 동안, 더더욱 바람직하게는 20시간 이상 동안, 가장 바람직하게는 24시간 이상 동안 15㎍/mL 이상의 억제제의 혈장 농도를 가져오는 상기 기재된 투여형이 포함된다. 더욱 바람직하게는, COX-2 동위 효소 활성의 90% 이상의 억제를 제공하고 4시간 이상 동안, 바람직하게는 8시간 이상 동안, 더욱 바람직하게는 12시간 이상 동안, 더더욱 바람직하게는 20시간 이상 동안, 가장 바람직하게는 24시간 이상 동안 20㎍/mL 이상의 억제제의 혈장 농도를 가져오는 상기 기재된 투여형이 포함된다.
상기 기재된 약학 조성물의 특정 투여형은 실온에서는 고체이지만 신체 온도에서 용융되는 기재를 포함하고, 신체의 주변 조직으로 스며드는 활성 성분을 천천히 방출하고, 활성 성분이 흡수되고 전달되어 결과적으로 전신 투여가 되는 특별한 유형의 주입으로서의 좌약; 지연된 방출을 위한 경구 정제, 캡슐, 캐플렛, 로젠지, 구내정 및 다중입자로 구성된 군으로부터 선택된 고체 경구 투여형, 개의 위장에서 먼곳으로의 전달을 용이하게 하기 위해 위장에서의 방출 및 흡수를 방지하는 장용제피 정제 및 캡슐, 24시간 이상동안 조절된 방식으로 활성 성분의 전신 전달을 제공하는 지속된 방출을 위한 경구 정제, 캡슐 및 미립자, 빠른 용해성의 정제, 캡슐화된 용액, 경구 페이스트, 치료되는 개의 음식에 혼입되거나 혼입될 입자형, 및 억제제 활성 성분이 입에 맞는 분량으로 소비되거나 다르게는 치료되는 개에 의한 저작동안 소모되지 않은 츄의 몸체로부터 스며나와서 전달될 수 있는 씹을 수 있는 형태로 구성된 군으로부터 선택된 고체의 경구 투여형; 치료되는 개의 음용수에 임의로 첨가되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 전화 에멀젼, 엘릭서제, 추출액, 팅크제 및 농축액으로 구성된 군으로부터 선택되는 액체 경구 투여형을 포함한다. 당해 분야의 공지된 방법에 따라사 배합되는 경우 이러한 임의의 액체 투여형은 치료되는 개에게 직접 투여될 수 있거나 치료되는 개의 음용수에 첨가될 수 있다. 다른 한편으로 농축액 형태는 우선 주어진 양의 물에 첨가되어 배합되고, 그로부터의 일정 분량을 회수하여 개에게 곧바로 투여하거나 또는 개의 음용수에 첨가한다.
추가로, 통증 및 염증을 치료하기 위한 치료 효과량의 항염증성 억제제가 카니스 파밀리아리스의 구성원의 염증 부위로 국소 투여에 적합한 투여형으로 제공되는 상기 기재된 약학 조성물이 제공되고, 약학 조성물은 (1) (a) 용질로서 용액에 함유되고, (b) 적합한 에멀젼화제를 함유하는 에멀젼의 불연속상 또는 주사 또는 주입시에 전환되는 전화 에멀젼의 불연속상으로 함유되거나, (c) 콜로이드 또는 미립자 형태로 현탁된 고체로서 적합한 현탁제를 함유하는 현탁액에 함유된 억제제의 염증 국소 부위로의 지연된 방출, 조절된 방출 및/또는 지속된 방출을 제공하는 성분을 포함하고, 동맥내, 심방내, 연골내, 늑골내면, 낭내, 피내, 경피성, 속내, 인대내, 연수내, 근육내, 비강내, 신경내, 안내(즉, 눈에 대한 투여), 골내, 골반내, 심막내, 척수내, 흉골내, 활액낭내, 족근내면 또는 초내의 염증의 국소 부위로의 주사 또는 주입에 의해 억제제를 전달하기에 적합한 액체 형태로 억제제를 함유하고; 또는 (2) 염증의 국소 부위로 억제제를 전달하기 위한 저장물로서의 주사 또는 주입에 의해 억제제를 전달하기에 적합한 액체 형태로 억제제를 함유하고 억제제의 저장 및 염증 국소 부위로의 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하고, 또한 상기 조성물은 억제제가 전신적으로 밀린 활성을 갖지 않고 주로 국소적 활성을 갖도록 보장하는 성분을 포함하거나; 또는 (3) (a) 염증의 국소 부위로의 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하는, 염증의 국소 부위에 정착된 고형의 주입 조성물에 함유되고, (b) 폐를 포함하는 염증의 국소 부위로 흡입되는 입자 조성물에 함유되거나, 또는 (c) 억제제의 염증의 국소 부위로의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 선택적으로 제공하고, 염증의 국소 부위로 날려지는 입자화된 조성물에 함유된 억제제를 염증의 국소 부위에 점적주입, 흡입 또는 통기법에 의해 전달하에 적합한 고형으로 함유하고, 억제제가 경미하게 전신적으로 밀린 활성과 함께 주로 국소적 활성을 갖고, 염증의 국소 부위로의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 억제제의 방출을 선택적으로 제공함을 보장하는 성분을 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 상기 기재된 약학 조성물로 구성된 통증 및 염증을 치료하기 위한 활성 성분과 함께 하나 이상의 치료적으로 활성인 제제와의 혼합물이 제공된다. 관절이 심각하게 염증이 생기고 동시에 미생물(예를 들면, 박테리아, 곰팡이, 원생류 및 바이러스 등)에 의해 감염된 경우, 본 발명의 활성 성분은 바람직하게는 하나 이상의 항생제, 항진균제, 항원생동물제, 항바이러스제 또는 유사한 치료제와 혼합하여 투여된다. 추가로, 본 발명의 활성 성분은 다른 NSAIDs와 혼합하여 투여될 뿐만 아니라 H1-수용체 길항제; 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; PGD-, PGF-, PGI2- 및 PGE-수용체 길항제와 같은 프로스타글란딘 억제제; 트롬복세인 A2(TAX2-) 억제제; 5- 및 12-리폭시제나제 억제제; 류코트라이인 LTC4-, LTD4/LTE4- 및 LTB4-억제제; PAF-수용체 길항제; 다양한 친수성 그룹을 함께 갖는 오로티오 그룹 형태의 금; 사이클로스포린, 아자티오피린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 억제성 제제; 항염증성 글루코코르티코이드; 페니실라민; 히드록시클로로퀸; 콜키신, 알로푸리놀을 포함하는 크산틴 옥시다제 억제제, 및 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론으로부터 선택된 요산요 유인제를 포함하는 항통풍제를 포함하는 억제제 및 그의 예의 부류로 필수적으로 구성된 군으로부터의 하나 이상의 요소를 포함하는 다른 염증 매개체의 억제제와 혼합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항염증성 제제는, 기억력 감퇴 및 악화를 중화시키는 인지적 치료제; 이뇨제, 하이드라라진과 같은 혈관확장제, 프로프라놀롤과 같은 β-아드레날린성 길항제, 승모판 부족을 갖는 노령의 개를 치료하기 위해 단독 및 중성의 엔도펩티다제 억제제와 조합하여 사용되는 에날라프릴과 같은 안지오텐신-II 전환 효소 억제제(ACE-억제제), 로사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 길항제, 레닌 억제제, 니페디핀과 같은 칼슘 채널 차단제, 메틸도파와 같은 교감신경 차단제, 클론디닌과 같은 α2-아드레날린성 작용물질, 프라조신과 같은 α-아드레날린성 수용체 길항제 및 로바스타틴 또는 아토르바스타틴과 같은 HMG-CoA-리덕타아제 억제제(항고콜레스테롤혈증제)로부터 선택된, 고혈압을 포함하는 동맥경화증, 협심증을 포함하는 심근허혈, 출혈성 심장 질환 및 심근 경색의 결과를 상쇄시키도록 의도된 항고혈압제 및 다른 심장혈관 약; 항종양제, 특히 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알카로이드를 포함하는 항유사분열약; 성장 호르몬 분비 촉진제; 강력 진통제; 국소 및 전신 마취제; 및 H2-수용체 길항제 및 다른 위장 보호제를 포함하는 치료제 및 치료될 상태로 필수적으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 요소를 포함하는 노령의 개에서 발견되는 질병 상태, 증후 및 증상의 치료를 위한 치료제와 혼합하여 투여된다. 치료제의 상기 혼합물은 변성 관절 질환과 동시에 발생하는 박테리아성 감염을 포함하는 개에서의 급성 상태 및 만성 상태를 치료하기 위해 사용되고, 상기 목적으로 사용되는 요법은, 골관절염을 포함하는 만성 상태를 치료하기 위해 규칙적으로 예정된 원리로 사용된 다른 약물과 함께 혼합한 본 발명의 항염증성 제제의 투여; 상대적으로 일정한 투여를 완수하고, 상이한 방출 시간을 갖는 약의 조절된 방출 형태를 제조함으로서 상이한 약들이 다양한 반감기를 갖는 혼합물을 형성하는 모든 약을 함유하는 편리한 투여형으로의 의도되는 혼합물을 형성하는 본 발명의 항염증성 제제와 하나 이상의 다른 치료제의 배합; 조합에서 사용된 약이 공급 조성물에서 부가 혼합물로 함께 존재하는 매개된 공급 투여형을 포함한다. 본 발명에 따라, 약의 혼합이 혼합으로 제공되는 약의 동시 투여에 의해 완수되는 동시-투여가 제공되고, 이는 상이한 투여형 및 투여 경로에 의한 동시-투여를 포함하고, 상이하지만 일정하고 계속적인 투여 예정에 따른 혼합물의 사용으로 인해 조성물을 구성하는 개별적인 약이 동시에 개에게 투여되지 않는 경우에도 불구하고 포함된 약의 원하는 혈장 수준이 치료되는 개에서 유지된다.
또한, 본 발명에 따라서, 외부 포장물 및 그안에 제거가능하게 배치된 내부 용기의 형태일 수 있는 적합한 용기를 포함하는, 치료를 필요로 하는 카니스 파밀리아리스 종의 구성원의 통증 및 염증의 과정 및 질환의 치료 또는 예방을 위하여 상업적으로 사용하기에 적합한 포장물이 제공됨이 고려되고, 상기 용기에는 본원의 다른곳에서 기재된 바와 같이, 80% 이상의 COX-2 억제, 바람직하게는 90% 이상의 COX-2 억제를 제공하는 투여량에서 측정된 전혈중 생체외 억제 수준을 기준으로 COX-1 대 COX-2의 선택비가 3:1 이상인 COX-2 선택적 억제제를 포함하는 활성 성분의 적합한 투여형이 담기고, 용기에 부착되고 용기에 포함되거나 용기의 적층부로서 표시될 수 있는 인쇄된 지시적이고 안내적인 자료가 결합되고, 지시적이고 안내적인 자료는, 치료받는 개에게 투여되는 경우 상기 활성 성분이 개의 통증 및 염증이 존재하거나 예측된 부위에서 유도된 COX-2를 효과적으로 억제함을 그것을 읽는 이에게 전달되는 언어로 상술된다. 상업적 용도에 적합한 포장물의 바람직한 양태에서 지시적이고 안내적인 자료는, 치료될 개에게 투여되는 경우 활성 성분이 개에서의 유도된 COX-2의 완전한 억제를 효과적으로 제공하고 그로 인해 통증 및 염증을 치료 또는 예방하지만, 또한 성분이 개에게 투여되는 경우 개에서의 항구성 COX-1을 실제적으로 억제하지 않고 그로 인해 COX-1의 실제적인 억제로부터 유도된 원하지 않는 위장 역반응 및 다른 역반응이 효과적으로 대부분의 개에서 없음을 자료를 읽는 이에게 전달되는 언어로 상술된다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 기재된 바와 같은 적합한 용기를 포함하는, 바로 위에서 기재된 유형의 포장물이 추가로 제공되고, 씹을 수 있거나 섭취가능한 경구 정제, 주머니로 불리는 단위 투여 묶음, 단위 투여 묶음으로 제조된 현탁액, 경구 현탁액을 위한 분말 또는 자체로서 반대 식품 효과를 나타내지 않는 경구 현탁액의 형태일 수 있는 화학식 1의 화합물의 경구 투여형이 상기 용기에 담기고, 경구 투여형이 식품과 함께 섭취할 수 있는 지의 여부에 관련된 임의의 표현 또는 함축된 제한이 없는 상기 기재된 바와 같은 인쇄된 지시적이고 안내적인 자료가 용기에 결합된다.
본 발명은, 비스테로이드성 항염증성 약물(non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs)인 항염증제, 특히 주로 개에게 상당히 심각한 문제인 위장내 부작용의 발생률을 감소시키는 항염증제로 개의 통증 및 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 개를 위한 효과적이지만 안전한 항염증성 치료제에 대한 필요에 관하여 수십년 동안 수의학 분야에서 대두되었던 심각한 문제에 대한 해결 방안을 찾는 것이다. 이러한 문제점의 중요성 및 어려움은 개에서의 사용을 위해 시험된 실질적으로 모든 항염증성 제제, 특히 NSAIDs가 그의 사용이 크게 단축되는 개에서의 허용될 수 없고 종종 위험한 역반응을 갖는다는 사실로부터 발생한다. 지금까지 가장 널리 퍼지고 위협하는 이러한 역반응은 궤양형성, 출혈 및 결국 천공 및 복막염에 이르는 위장 점막의 장애 및 자극이다. 이러한 원하지 않는 부작용은, 보호 위장 점막으로의 제한된 혈액 공급을 가져오고 이후에 보호 위장 점막의 총 질량 및 보호 기능에서 감소하는 결과를 가져오는, NSAIDs 억제제에 의한 다양한 프로스타글란딘의 억제에 의해 매개된다.
NSAIDs에 의한 위의 손상은 둘 이상의 구별되는 메카니즘에 의한다. 경구적으로 투여되는 NSAIDs에 의한 국소적 자극은 위장 점막으로의 산의 역 확산을 허용하고, 이로 인해 조직 손상을 유도한다. 다른 한편으로 비경구적 투여는 또한 위장 점막에서 세포 보호 작용을 제공하는 위장 프로스타글란딘의 생합성 억제와 관련된 손상 및 출혈을 유발시킬 수 있다. 이러한 프로스타글란딘, 특히 PGI2및 PGE2는 위에 의한 산 분비를 억제하고, 점막 혈류를 증가시키고, 장에서의 세포 보호 점액의 분비를 증진시킨다. NSAIDs의 다른 원하지 않은 부작용은 혈소판 작용에서의 장애, 임신 또는 자연적인 진통의 연장, 신장 기능에서의 변화 및 과민성 반응을 포함한다.
상기 기재된 원하지 않은 NSAIDs의 부작용 모두는 내인성 프로스타글란딘의 합성의 차단에 의할 수 있다. 따라서, 원하지 않는 부작용의 조직적 생성을 유발하지 않는 NSAIDs의 발견에 상당한 관심이 있다. 개는 특히 변성 관절 질환과 같은 염증 과정 및 질환에 영향받기 쉬울 뿐만 아니라 계속되는 위장 역반응으로부터의 합병증에 걸리기 쉽다.
본원에 사용된 용어 "개(들)"는 다수의 다른 품종이 존재하는 카니스 파밀리아리스 종의 임의의 구성원을 나타낸다. 생물학적 활성도에 대한 실험적 측정은 특정 품종을 사용하여 수행될 수 있었지만, 본 발명의 억제 화합물이 이러한 임의의 다수의 품종의 통증 및 염증 치료에 유용한 것으로 밝혀질 것임을 고려하였다.
가장 넓은 양태에서, 본 발명의 요점은 카르프로펜, 즉 6-클로로-α-메틸-9H-카르바졸-2-아세트산이 가장 좋은 예인 작은 부류의 항염증성 제제가 고도의 개의 사이클로-옥시제나제-2(COX-2) 선택성을 갖고, 이러한 선택성이 카르프로펜 종류의 화합물이 속하는 넓은 부류의 카복실- 및 카복시(C1-C2)알킬 아릴 및/또는 헤테로아릴 항염증성 제제중에서 유일하다는 놀라운 발견이다. 이러한 유일하고 예상하지 못한 개에서의 선택성은 많은 염증 과정 및 질환중 임의의 것으로부터 고통받는 개의 안전하고 효과적인 치료에 매우 밀접한 관계를 갖는다.
아라키돈산으로 개시하는 체내의 다양한 프로스타글란딘 화합물을 제조하는 내인성 반응 캐스캐이드가 사이클로-옥시제나제라고 불리는 필수 효소에 의해 진행됨은 특히 개의 염증 과정 및 질환을 치료하는 당해 분야에서 이성적으로 잘 받아들여진다. 상기 효소는 분리되고 독립적으로 작용하는 항구성 사이클로-옥시제나제(COX-1) 동위 효소 및 사이클로-옥시제나제-2(COX-2) 동위 효소의 두가지 동위 효소로 존재함은 입증되어 있다. 개의 COX-1 동위 효소는 위, 장, 신장 및 혈소판에서 중요한 작용을 수행하는 프로스타글란딘을 제조하는 데에 중요한 역할을 하고, 그러한 작용의 일부는 특히 위장 점막에 대한 사실상의 보호이다. 개의 COX-2는 COX-2 유전자가 발현되는 호중구, 대식세포, 내피세포 및 섬유 아세포내에서 급성 및 만성 염증을 매개하는 PGE2와 같은 프로스타글란딘을 생성시키는 데에 중요한 역할을 한다. COX-2는 엔도톡신, 리포폴리사카라이드(LPS), 다양한 사이토킨(예를 들면, IL-1 및 TNF), 성장 인자(예를 들면, EGF 및 PDGF), 및 다른 많은 제제에 의해 유도될 수 있다. 예를 들면, COX-2 동위 효소는 래트 모델에서 카라게난(carrageenan)에 의해 유도된 흉막염 이후에 흉막 삼출액중 단핵 세포의 이뮤노블로팅(immunoblotting)에 의해 검출될 수 있다.
궁극적으로, 당해 분야의 목적은 개에서 COX-2 동위 효소의 활성을 효과적으로는 100% 억제할 수 있는 반면, 동시에 COX-1 동위 효소의 활성을 효과적으로는 0% 억제하는 화합물을 발견하는 것이다. 실제적인 문제로서, COX-2 동위 효소를 선택적으로 억제하는 화합물, 즉 비교적 낮은 수준의 COX-1 동위 효소 억제를 통하여 최소한의 원하지 않은 부작용을 생성시키는 투여량에서 비교적 높은 수준의 COX-2 억제를 통하여 최적의 항염증성 치료를 제공하는 화합물에 대한 연구에 이르게 되었다. 본원에 기재된 본 발명의 발견까지, COX-2 선택성을 나타낸 유일한 화합물은 대다수의 고전적인 NSAIDs의 특징인 카복실 그룹을 갖지 않고 설포닐 또는 설폰아미드 그룹을 갖는 화합물이다. 이러한 관찰들은 COX-1 동위 효소의 Arg 150 잔기는 COX-2의 선택적 억제제에 대한 필수 결합 부위가 아니고, 반면 Arg 150 잔기는 아라키돈산의 말단 카복실 그룹 및 유사하게 상기 언급된 전통적 NSAIDs의 카복실산 작용을 결합시키기 때문에 COX-1 활성에 필수적이라는 추측에 이르게 되었다. COX-2 선택적 억제제가 개의 COX-1 및 COX-2 동위 효소에 공통적인 형태에 결합하지 않고 개의 COX-2 동위 효소의 독특한 형태에 결합함이 예상되었다.
따라서, 본 발명은 상응하는 항구성 사이클로-옥시제나제-2(COX-1)의 억제에 비해 유도성 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)를 선택적으로 억제하는 방법 및 치료를 필요로 하는 카니스 파밀리아리스 종의 구성원에 관련된 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 이 때 90% 이상의 COX-2 억제를 제공하는 투여량 또는 투여 범위에서 측정된 전혈의 생체내 및 생체외 억제 수준을 기준으로 COX-2 대 COX-1의 선택비는 3:1 이상이고, 상기 방법은 상기 주지된 제한에 따라 통증 및 염증을 치료하기 위한 치료 효과량의 항염증성 화합물을 상기 구성원에게 투여함을 포함한다.
추가로, 본 발명은 항염증성 선택적 COX-2 억제제가 하기 화학식 1의 화합물 및 통증 및 염증을 치료하거나 예방하기에 치료 효과적인 그의 염 형태, 프로드럭 및 대사물질을 포함하는, 카니스 파밀리아리스 종의 구성원의 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료하거나 예방하는 상기 기재된 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R2는이고[여기서, A는 히드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 히드록시-아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 디-(C1-C2)알킬아미노이고; X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이고; n은 1 또는 2이다];
R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고;
R9은 H; (C1-C2)알킬; 페닐 또는 페닐-(C1-C2)알킬(여기서, 페닐은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된다); -C(=O)-R[여기서, R은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된 (C1-C2)알킬 또는 페닐이다]; 또는 -C(=O)-O-R1[여기서, R1은 (C1-C2)알킬이다]이고;
X와 Y가 상이한 경우, 그의 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체가 존재한다.
화학식 1의 억제제가 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체로서 존재하는 경우, 본 발명에 따라서 (+)(S) 거울상이성질체만으로 제공되거나, 거울상이성질체 둘다가 함께 존재하는 경우 라세믹 또는 그의 비-라세믹 혼합물이 제공된다.
α-메틸-아세트산 작용기로 특징되는 바람직한 카르프로펜 부류의 화합물은 카복실 그룹을 함유한 전통적인 임의의 NSAIDs에 비해 수배 더 큰 개의 COX-2 선택성을 가질 뿐만 아니라 COX-2에 매우 선택적인 화합물로서 당해 분야에 알려진 설포닐 및 설폰아미드를 함유하는 NSAIDs 일부에 비해 수배 더 큰 개의 COX-2 선택성을 갖는다는 사실은 매우 놀랍다. 본 발명의 이러한 양태는 개의 사이클로-옥시제나제-1(COX-1) 억제의 시험관내 IC50효력에 비해 50배 이상 큰 개의 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)의 억제제의 항염증성 치료 효과량을 개에게 투여함을 포함하는 개의 염증 과정 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로 구체화되고, 억제제는 살리실산 유도체; p-아미노페놀 유도체; 인돌 및 인덴 아세트산; 헤테로아릴 아세트산; 아릴프로피온산; 안트라닐산; 에놀산; 및 알카논으로 필수적으로 구성된 항염증성 화합물의 군으로부터 선택된 요소이고, 특히 카복실- 및 카복시(C1-C4)알킬 아릴 및/또는 헤테로아릴 항염증성 제제로 구성성 군으로부터 선택된 요소이다. 특히, 억제제는 비스테로이드성 항염증성 약의 아릴 프로피온산 부류로 구성된 군으로부터 선택된 요소이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 바람직하게 사용된 카프로펜 및 카프로펜 유도체의 부류는 유기 화학 분야의 숙련가에게 잘 알려진 합성 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들면, R6이 할로겐, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고 R9가 H 또는 메틸인 화학식 1의 화합물은 (1) 페닐 부분이 원하는 R6치환기를 갖고 하이드라진의 α-질소가 원하는 R9치환기를 갖는 페닐하이드라진을 (2) 원하는 R2치환기를 갖는 사이클로헥사논과 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 이어서, 생성물 1,2,3,4-테트라하이드로카바졸을 방향족화시켜서 화학식 1의 원하는 카바졸을 제조한다. 방향족화는 (1) 예를 들면, p-클로라닐, o-클로라닐, 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(DDQ), 황, 탄소상의 팔라듐, 또는 산화납과 같은 방향족화제를 사용하여 (2) 크실렌, 벤젠, 톨루엔, 퀴놀린, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매의 존재하에 (3) 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서, 바람직하게는 환류 온도에서 수행될 수 있다.
A가 히드록시인 경우, 산인 화학식 1의 화합물 및 염기에 의한 상기 산의 염은 (1) 오염화인(PCl5)으로 처리하여 상응하는 산 염화물을 형성하고, 이어서 (2) 양성자 전달 단계를 위한 염기로서 작용하고 형성된 H+Cl-를 제거하는 당량의 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행되는 적절한 아민 반응물과의 반응으로 원하는 아미드를 형성함으로써 A가 아미노, 히드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노 및 디-(C1-C2)알킬아미노인 화학식 1의 아미드로 전환될 수 있다. 단계 (1)에서 형성된 동일한 산염화물은 적절한 알칸올과 반응하여 A가 (C1-C2)알콕시인 화학식 1의 에스테르를 제공할 수 있다. 또한, 이 반응은 형성되는 H+Cl-를 중성화시킬 수 있는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 바람직하게 수행되어 임의의 산 민감성 알칸올 반응물에 간섭하지 않도록 한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용된 바람직한 카르프로펜 부류의 화합물의 제조에 대한 상기 기재된 합성 접근은 본원에 전체가 참고로 인용된 미국 특허 제 3,896,145 호에 기재되어 있다.
"R2" 치환기의 정의에서 "X" 및 "Y"가 상이한 경우, 키랄성(비대칭) 탄소 원자가 존재한다. 두가지 거울상이성질체가 50:50 혼합물로 존재하는 경우 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 라세믹 혼합물이 된다. 본 발명에 따라서, 키랄성 탄소를 갖는 바람직한 카르프로펜 부류의 (S)-거울상이성질체는 카복실산 잔기를 갖는 전통적인 임의의 NSAIDs도 갖지 않고 특히 NSAIDs의 S-거울상이성질체가 갖지 않은, 놀라울 정도의 예상치 않은 개의 COX-2 선택성 및 독특한 생물학적 활성을 갖는 거울상이성질체임이 발견되었다. 결국, 키랄성 탄소를 갖는 바람직한 카르프로펜 부류인 화학식 1의 화합물의 (S)-거울상이성질체는 카복실산 잔기를 갖는 모든 다른 NSAIDs 및 특히 NSAIDs의 S-거울상이성질체에 비해 개에서의 위장 역반응 및 다른 반응의 놀랍게도 감소된 수준을 갖는다. 따라서, 카르프로펜의 S-거울상이성질체가 개의 COX-2 동위 효소의 매우 고도의 선택적 억제제라는 이유로 카복실산 잔기로 특징되는 사실상의 모든 다른 NSAIDs에 비해 놀랍게도 개선된 수준의 항염증성, 진통성 및 해열성을 갖는다는 것은 전혀 예상하지 못한 것이었다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는 본 발명의 방법 및 조성물에서 활성 성분 또는 치료제로서 카르프로펜인 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 (S)-거울상이성질체만을 사용한 것이다. 그러나, 다른 양태도 물론 본 발명의 바람직한 부류의 범주내로 고려된다. 예를 들면, (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 비라세믹 혼합물이 사용될 수 있고, 그 경우 (S)-거울상이성질체는 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이다. (R)- 및 (S)-거울상이성질체는 분자량, 밀도 등에서 동일하기 때문에, 상기 주지된 백분율에 대한 임의의 기준을 언급할 필요가 없다. 다시 말해서, (R)- 및 (S)-거울상이성질체는 중량, 용적, 화학 당량 등에 의해 백분율화될 수 있다. (R)-거울상이성질체의 상기 나타낸 양을 포함하는 이유는 라세믹 혼합물로부터 (R)-거울상이성질체의 모든 마지막 흔적을 완전히 제거할 필요가 없다는 실용면에서 단순할 수 있다. 또한 유익한 전체적인 생물학적 특성에 관련된 것이 수행에 대한 이유일 수 있다.
카르프로펜 화합물의 바람직한 부류에 대하여 본원에서 주지된 투여량 범위는 키랄성 화합물이 포함된 거울상이성질체의 50:50 라세믹 혼합물에 대한 기재일 수 있음은 당해 분야의 숙련가들은 이해할 것이다. 이것은 편리하다는 이유로 널리 수행되었다. 치료제로서 사용된 활성 성분이 50:50 혼합물이 아닌 거울상이성질체 혼합물을 포함하거나, 치료제가 실질적으로 100%의 (+)(S) 또는 (-)(R) 거울상이성질체만을 포함하는 경우, 당해 분야의 숙련가는 50:50의 거울상이성질체 혼합물에 기준한 주지된 투여량에 대해 존재하는 양으로 사용된 거울상이성질체의 양의 비율을 반영하는 인자에 의해 주지된 투여량을 단순히 곱함으로서 매우 간단한 방식으로 실제의 원하는 투여량을 계산할 수 있다. 따라서, 주지된 투여량이 50:50 라세믹 혼합물에 대하여 4mg/kg/day인 경우, 실질적으로 100%의 (+)(S) 거울상이성질체가 사용될 때 상응하는 투여량은 주지된 양의 1/2, 즉 2mg/kg/day이다.
카르프로펜 화합물의 바람직한 부류를 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 50%의 (S)-거울상이성질체를 함유하는 라세믹 혼합물 뿐만 아니라 50% 미만의 (R)-거울상이성질체와 함께 약 99% 이하의 (S)-거울상이성질체를 함유하는 비-라세믹 혼합물의 사용을 고려하기 때문에, 키랄성 탄소를 갖는 화학식 1의 카르프로펜 부류의 화합물의 라세믹체의 광학 활성 이성질체로의 분리가 수행되어야 한다. 이것은 당해 분야에 공지된 방법 및 기술을 사용하여 쉽게 수행될 수 있다. 예를 들면, 일부 라세믹 혼합물은 공융물로서 결정화될 수 있고, 이어서 이를 분리될 수 있다. 그러나, 분리를 위해서는 화학적 방법을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하고, 화학적 방법에 따라서, 광학 활성인 분리제와 라세믹 혼합물로부터 부분입체이성질체가 형성된다. 예를 들면, 광학 활성인 염기(예를 들면, D-α-메틸벤질아민)는 카복실기와 반응할 수 있다. 따라서, 형성된 부분입체이성질체는 선택적 결정화에 의해 분리되고 상응하는 광학 이성질체로 전환된다.
본 발명에 사용된 바람직한 카르프로펜 부류의 화합물의 모든 항염증 치료 활성이고 약학적으로 허용가능한 염 형태, 프로드럭 및 대사물질은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이것은 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산, 예를 들면 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소와 같은 할라이드화수소; 다른 무기산 및 황산염, 질산염, 인산염 등과 같은 그의 상응하는 염; 및 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트와 같은 알킬- 및 모노-아릴설포네이트; 및 다른 유기산 및 아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등의 그의 상응하는 염으로 처리하여 형성된, 특히 카르프로펜 부류의 화합물의 산 부가염을 포함하고, 여기서 "A"는 "히드록시"가 아닌 다른 것으로 정의된다.
본 발명에서 사용된 바람직한 카르프로펜 부류의 화합물에서 "A"가 "히드록시"로서 정의되는 경우, 그의 염은 약학적으로 허용가능한 염기로 처리하여 형성될 수 있다. 그러한 염기의 예는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 포타슘 에탄올레이트 및 소듐 프로판올레이트과 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 또한, 화학식 1의 화합물의 알루미늄 염도 포함된다.
화학식 1의 화합물의 다양한 상기 기재된 염 형태의 사용뿐만 아니라, 상기 주지된 화합물의 모든 진통성 및 항염증성 치료 활성이고 약학적으로 허용가능한 프로드럭 및 대사물질의 활성 성분으로서의 사용도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 특히, R9가 (C1-C2)알킬, 특히 메틸; 페닐 또는 페닐-(C1-C2)알킬, 특히 벤질(여기서, 페닐은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된다), 특히 4-플루오로-페닐; -C(=O)-R(여기서, R은 (C1-C2)알킬 또는 페닐이다), 특히 아세틸 및 벤조일(여기서 페닐은 선택적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 일치환된다); 또는 -C(=O)-O-R1(여기서, R1은 (C1-C2)알킬, 특히 아세틸옥시이다)으로 정의된 유도체를 포함한다. 이러한 N-잔기는 화학식 1의 화합물의 대사작용동안 쉽게 끊어지고, 이러한 특정 유도체를 바람직한 프로드럭으로 만든다.
본 발명은 카르프로펜 화합물의 바람직한 부류인 화학식 1에 관련하여 바로 위의 단락에서 특별히 기재하고 있다. 그러나, 본 발명은 항염증성 선택적 COX-2 억제제 제공과 관련된 보다 넓은 범주를 고려한다. 이미 주지된 바와 같이, 상기 선택적 COX-2 억제제는 80% 이상의 COX-2 억제를 제공하는 투여량 또는 투여량의 범위에서 측정된 전혈중 생체내 및 생체외 억제 수준을 기준으로 COX-1 대 COX-2의 선택비가 3:1 이상인 억제제를 포함한다. 하기에 추가로 기재된 약물동태학(PK) 자료에 따라서, 본 발명의 항염증성 선택적 COX-2 억제제에 대한 개의 약리학 또는 독성 반응과 예를 들면 개의 혈액 또는 혈장중 억제제의 얻을 수 있는 농도 사이에 일정한 관계가 존재함이 증명되었다. 본 발명의 즉각적인 설명을 위해서, 개의 약리학적 반응은 본원에서 COX-2 동위 효소의 억제로부터 유래된 항염증성 반응으로서 간주되고, 반면 개의 독성 반응은 본원에서 COX-1 동위 효소의 억제로부터 유래된 예를 들면 위장 역반응과 같은 원하지 않는 부작용으로서 간주된다. 따라서, 개의 대순환중 억제 약의 농도는 작용 부위에서의 억제 약의 농도에 관한 것이다.
잘 알려진 바와 같이, 가장 중요한 약물동태학 변수는 대순환으로 흡수되는 약의 분율인 생체내 이용율; 약물을 함유할 수 있는 신체내 공간 크기에 관련된 분포 체적; 및 특정 약을 제거하는 신체의 능력에 관련된 제거율이다. 본 발명에 따라서, 3:1 이상인 COX-1 대 COX-2의 선택비는 개의 전혈중 동위 효소에 대한 각각의 억제율(%)의 생체외 측정에 기준하여 결정된다. 생체외 측정을 수행하기 위한 방법은 우선 선택적 억제제 시험 화합물은 예정된 총 투여량 수준(예를 들면, 2mg/lb)으로 미리 선택된 개에게 투여함을 포함하는 것으로 간단히 요약될 수 있다. 개는 예정된 투여 요법, 예를 들면 하루에 1회(s.i.d), 하루에 2회(b.i.d) 등에 따라서 투여되고, 이후에 전혈 시료를 각 시험 동물로부터 수집한다. COX-1 및 COX-2 활성에 대한 검정법은 트롬복세인 B2(COX-1 활성도)에 대한 칼슘 이오노포어 또는 프로스타글란딘 E2(COX-2 활성도)에 대한 리포폴리사카라이드(LPS) 각각에 의한 혈액의 자극에 기준한다. 이러한 방법은 추가의 하기 예시적 설명에 더욱 자세히 기재되어 있다.
COX-2 선택성은 본 발명에 유용한 항염증성 억제제의 필수적 특성이고, COX-1 활성의 억제에 비교하여 3:1 이상의 비율이 요구된다. 제공된 화합물은 전체 투여 범위에 걸쳐 일부 지점에서는 요구되는 선택비를 가질 수 있지만, 전체에 대하여 적절한 COX-2 활성 억제를 제공하지 않기 때문에, 제공된 화합물이 단순히 3:1의 선택비만을 갖는 것은 불충분하다. 따라서, 본 발명의 범주내에 있는 항염증성 화합물에 대하여, 상기 화합물이 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상의 COX-2 활성 억제를 제공해야 함이 추가로 요구된다. 이것은 통증 및 염증을 치료 및 예방한다는 의미에서 만족스러운 약리학적 활성을 제공하기에 적합한 억제의 최소 수준이라고 판단된다.
제공되는 화합물이 주어진 투여량에서 단순히 3:1의 선택비를 갖고 80% 이상, 일부 다른 투여량에서 바람직하게는 90% 이상의 COX-2 활성 억제를 제공하는 것은 추가로 불충분하다. 그러나, 두가지 기준 모두 일정한 노출 수준 및 동시에 후투여량의 일정 수준에서 충족해야만 한다. 따라서, 3:1의 선택비가 80% 이상의 COX-2 활성 억제를 제공하는 투여량의 농도 또는 투여량 농도의 범위에서 발생하는 것이 요구된다.
상기 기재된 한계가 강력한 선택적 COX-2 억제제에 적용되는 방식을 증명하기 위하여, 하기 예가 고려된다. 상기 후보자는 s.i.d로 투여된 총 투여량 2mg/lb에서의 전혈 시료중 COX-1 및 COX-2 활성 억제를 측정하기 위하여 상기 기재된 방법에 따라서 평가되고, 활성 수준은 투여후 2, 4 및 12시간 후에 측정된다. COX-1, COX-2 및 치료되지 않은 시료에 대한 자료를 억제율(%) 대 시간의 그래프에 도시하는 경우, COX-1 곡선은 2시간에서의 10 내지 15%의 억제율부터 12시간에서의 억제가 관찰되지 않을 때까지 매우 급격하게 떨어짐이 발견되었다. 다른 한편으로, COX-2 곡선은 2시간에서의 약 95%의 억제율에서 12시간에서의 약 90%의 억제율까지 감소하여 동일한 시간동안 단지 약간 떨어짐이 발견되었다.
따라서, s.i.d로 투여된 2mg/lb의 총투여량에서 강력한 억제제는 본 발명의 범주내에 있는 항염증성 선택적 COX-2 억제제이기 위해 필요한 (1) 3:1 이상의 선택비 및 (2) 80% 이상의 COX-2 억제 한계를 만족해야 함을 주지해야 한다. 이러한 그래프 둘다로부터의 자료는 동일한 투여량(2mg/lb) 및 12시간의 동일한 시간에 대하여 비교되기 때문에, 앞선 두가지 한계가 동일한 투여량 또는 투여량의 범위에서 만족해야 한다는 세번째의 한계가 또한 만족된다.
추천 화합물의 다수의 상이한 투여량에 대하여 유사한 결정이 수행되고, 결과 자료의 그래프가 도시될 수 있다. 그러나, 조합된 결과는 COX-1 및 COX-2의 억제율(%) 대 시간이 아닌 투여량 또는 혈장 농도를 도시하는 그래프에 의해 증명된다. COX-2 자료를 나타내는 곡선이 먼저 나타나고 급격히 올라가고, 인지가능한 억제율(%)을 생성시키는 최소의 투여 농도에서 시작하여 투여량이 더 높은 농도를 접근함에 따라, 80%의 억제 수준에 이르고 이후에 점근선이 된다. COX-1 자료를 나타내는 곡선은 늦게 나타나고 COX-2 자료의 곡선에 비해 덜 급하게 오르고, 또한 상당히 더 낮은 수준의 억제율(%)에서 점근선이 된다. y축에 평행하고 일부 투여 농도에서 두개의 곡선을 가르는 선이 3:1 비율 및 80% 이상의 억제 한계를 만족하는 자료 점을 가져온다면, 추천 화합물은 본 발명의 범위내이다.
본원에 포함된 항염증성 선택적 COX-2 억제제에 대한 본 발명의 범주는, 상이하지만 본질적으로는 동일한 상기 사용된 용어로 고려되거나 표현될 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 치료를 필요로 하는 카니스 파밀리아리스 종의 구성원의 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 특정적으로 제공하도록 고려될 수 있고, 통증 및 염증의 치료를 위한 치료 효과량의 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)의 항염증성 억제제를 상기 구성원에게 투여함을 포함하고, 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)의 상기 구성원에서의 시험관내 IC50효력은 상기 구성원에서의 사이클로-옥시제나제-1(COX-1)의 시험관내 IC50효력에 비해 30배 이상, 바람직하게는 40배 이상, 더욱 바람직하게는 50배 이상, 더더욱 바람직하게는 60배 이상, 또한 더욱 바람직하게는 80배 이상, 가장 바람직하게는 100배 이상이고, 억제제는 살리실산 유도체; p-아미노페놀 유도체; 인돌 및 인덴 아세트산; 헤테로아릴 아세트산; 아릴프로피온산; 안트라닐산; 에놀산; 및 알카논으로 필수적으로 구성된 항염증성 화합물의 군으로부터 선택된 요소이다.
본 발명의 상기 기재된 방법에 따라서, 화학식 1의 억제 화합물의 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)에 대한 시험관내 IC50효력이 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)에 대한 시험관내 IC50효력에 비해 100배 이상 큰, 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하는 상기 기재된 방법이 더욱 특정적으로 제공되고, 이 때 화학식 1에서 X 및 Y중 하나는 H이고 다른 하나는 메틸이고, 생성된 거울상이성질체가 함께 존재하는 경우, (+)(S) 거울상이성질체가 75% 이상의 양으로 존재한다. 특히, 화학식 1에서, R2에 대하여, n이 1이고, X 및 Y중 하나가 H이고 다른 하나가 메틸이고, A가 히드록시, (C1-C2)알콕시 또는 아미노이고; R6은 할로, 특히 클로로 또는 트리플루오로메틸이고; R9는 H, 메틸, 아세틸, 벤조일 또는 메톡시카보닐이고, 결과의 거울상이성질체 둘다가 존재하는 경우, (+)(S) 거울상이성질체가 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 양으로 존재하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
또한, 추가로 억제제가 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산을 포함하고, 결과의 거울상이성질체 둘다가 존재하는 경우, (+)(S) 거울상이성질체가 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 양으로 존재하는 상기 기재된 방법이 제공된다. 특히, 억제제가 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 (+)(S) 거울상이성질체만으로 구성된 상기 기재된 방법이 제공된다.
또한, 본 발명은 상응하는 항구성 사이클로-옥시제나제-1(COX-1)을 실질적으로 억제하지 않고 실질적으로 유도성 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)만을 선택적으로 억제하고, 그로 인해 치료를 필요로 하는 카니스 파밀리아리스 종의 구성원에서 관련된 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것으로 설명될 수 있고, 상기 방법은 R2, X, Y, n, A, R6및 R9가 상기 정의된 바와 같은 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체를 포함하는 통증 및 염증을 치료하기 위한 치료 효과량의 상기 화학식 1의 화합물 및 그의 모든 항염증성 치료 활성이고 약학적으로 허용가능한 염 형태, 프로드럭 및 대사물질을 상기 구성원에게 투여함을 포함한다. 다시 여기서, 화학식 1의 억제제가 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체로서 존재하는 경우, 본 발명에 따라서 (+)(S) 거울상이성질체만 단독으로 제공되거나 거울상이성질체 둘다가 함께 존재하는 경우 라세믹 혼합물 또는 비-라세믹 혼합물이 제공된다.
상기의 다른 설명에 본질적으로 유사한 방식으로, 본 발명은 실질적으로 유도성 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)만을 선택적으로 억제하는 상기 주지된 방법을 포함하는 것으로 추가로 설명될 수 있고, 상기 억제제는 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산을 포함하고, 결과의 거울상이성질체 둘다가 존재하는 경우, (+)(S) 거울상이성질체가 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 양으로 존재한다. 특히, 억제제가 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 (+)(S) 거울상이성질체만으로 구성된 상기 기재된 방법이 제공된다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 그의 염이 본 발명의 방법 및 조성물에서 활성 성분으로서 사용된 경우, 이들은 표준 약학 투여형으로 혼입될 수 있다. 예를 들면, 이들은 전신 또는 국소, 또는 경구 또는 비경구 적용으로 투여되는 경우 유용하고, 이러한 목적으로 위하여 통상의 약학 부형제, 희석제 및 보조제, 예를 들면, 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 고무, 폴리알킬렌글리콜 등과 같은 유기 및 무기 불활성 담체 물질과 혼합된다. 이러한 약학 제조물은 예를 들면, 정제, 구내정, 좌약, 캡슐 및 특히 개에 적합한 입에 맞는 식품과 혼합하거나 첨가 혼합물로서 사용될 수 있거나, 용액, 현탁액, 정상 및 전화 에멀젼 및 엘릭서제와 같은 액체 형태로 투여될 수 있다. 첨가될 수 있는 약학 부형제 및 보조제는 방부제, 산화 방지제, 항균제 및 다른 안정화제; 습윤제, 에멀젼화제, 현탁제 및 케이크화 방지 화합물; 방향 및 착색 첨가제; 압축성을 개선시키커나, 지연되거나 지속되거나 조절된 활성 성분의 방출을 위한 조성물; 및 약학 조성물의 삼투압을 변화시키거나 완충액으로서 작용하기 위한 다양한 염을 포함한다. 성공적으로 사용된 특정 투여형은 정맥내 주사를 위한 카르프로펜의 5% 혼합된 마이셀 용액, 3% 입에 맞는 페이스트 및 25mg, 75mg 및 100mg 투여량의 경구 정제를 포함한다.
특히 억제제가 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산을 포함하고, 생성된 거울상이성질체 둘다가 함께 존재하는 본 발명의 방법 및 조성물에서, 비-라세믹 혼합물을 사용하는 것이 바람직한 양태이다. 특히, 바람직한 비라세믹 혼합물에서, 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 양으로 존재하는 (+)(S) 거울상이성질체를 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 비-라세믹 혼합물에서, (+)(S) 거울상이성질체는 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)를 억제하는 데에서 (-)(R) 거울상이성질체에 비해 상당히 더욱 강력할 뿐만 아니라 사이클로-옥시제나제-1(COX-1)에 비해 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)를 억제하는 면에서 고도로 선택적이기 때문에 주요한 성분이 된다. 사이클로-옥시제나제 또는 다른 효소 억제 특성의 균형이 바람직하다고 판단되는, 상응하는 소량의 (-)(R) 거울상이성질체, 즉 각각 15% 미만, 10% 미만 및 5% 미만이 선택적으로 포함된다. 존재하는 (-)(R) 거울상이성질체의 양이 5% 미만 및 1% 미만인 경우, 함유량에 대한 근거는 거울상이성질체를 분리시키기 위해 사용된 방법의 실용성을 통상적으로 반영한다. 이러한 방법; 시간 소모적이거나 자금을 요구하는 경우, 보다 작은 비율의 (-)(R) 거울상이성질체가 최종의 비-라세믹 혼합물인 최종 생성물로 전달되도록 하는 것이 실제적인 관점에서 종종 바람직하다.
본 발명의 화학식 1의 항염증성 억제제는 주사 또는 주입에 의해 적합한 액체 형태로 약학 조성물로서 치료되기 위한 개에게 전신으로 투여될 수 있다. 일단 주사되고 주입된, 적절히 배합된 약학 조성물이 치료되는 개의 전체 신체 및 모든 기관계로 퍼지도록 하는 다수의 개의 신체 부위 및 기관계가 존재한다. 주사는 통상적으로 주사기에 의해 관련 조직으로 가해지는 약학 조성물의 단일한 투여이다. 주사의 가장 일반적인 유형은 근육내, 정맥내 및 피하내 주사이다. 반대로, 주입은 관련 조직으로의 약학 조성물의 입자 도입이다. 주입의 가장 일반적인 유형은 정맥내 주입이다. 주사 또는 주입의 다른 유형은 동맥내, 피내, 경피성(피하내를 포함) 또는 척수내, 특히 초내의 주사 또는 주입을 포함한다. 이러한 액체 약학 조성물에서, 항염증성 억제제는 용질로서 용액에 함유될 수 있다. 이것은 상기 조성물의 가장 일반적이고 가장 바람직한 유형일 수 있지만, 이성적으로 양호한 수용해성을 갖는 염 형태의 억제제를 필요로 한다. 물(또는 염수)은 지금까지 상기 조성물을 위하여 가장 바람직한 용매이다. 가끔, 과포화된 용액이 사용될 수 있지만, 이것은 매일 매일을 기준으로 사용하기에 실용적이지 않게 하는 안정성의 문제를 제공한다.
종종 발생할 수 있는, 요구되는 정도의 수용해도를 갖는 화학식 1의 일부 화합물의 형태를 수득함이 불가능하다면, 불연속상 또는 내부상인 한가지 액체의 작은 방울이 그와 섞일 수 없는 연속상 또는 외부상인 다른 액체를 통하여 분산된 에멀젼을 제조하는 것은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 두가지 액체는 약학적으로 허용가능한 에멀젼화제의 사용에 의해 에멀젼화된 상태로 유지된다. 따라서, 항염증성 화합물이 수불용성 오일인 경우, 불연속상인 에멀젼으로 투여될 수 있다. 또한, 억제제가 수불용성이지만 물과 섞일 수 있는 용매에 용해될 수 있는 경우, 에몰젼이 사용될 수 있다. 억제제가 유중수적형 에멀젼으로 불리는 불연속상 또는 내부상으로 가장 통상적으로 사용되는 경우, 또한 억제제는 수중유적형 에멀젼으로 통상적으로 불리는 전화 에멀젼의 불연속상 또는 내부상으로 사용될 수 있다. 여기서, 항염증성 억제제는 물에 가용성이고 단순한 수용액으로서 투여될 수 있다. 그러나, 전화 에멀젼은 주사 또는 주입시에 혈액과 같은 수성 매질로 전환될 수 있고 수용액을 사용하여 수득될 수 있는 것에 비해 더욱 신속하고 효율적인 억제제의 수성 매질로의 분산을 제공한다는 이점을 준다. 전화 에멀젼은 당해 분야에 잘 알려진 적합하고 약학적으로 허용가능한 에멀젼화제를 사용함으로써 제조된다. 항염증성 억제제가 제한된 수용해성을 가질 경우, 또한 적합하고 약학적으로 허용가능한 현탁화제를 사용하여 제조된 현탁액중의콜로이드 또는 미립자 형태의 현탁된 고체로서 투여될 수 있다. 억제제를 함유하는 현탁된 고체는 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출 조성물로서 배합될 수 있다.
전신 투여가 액체의 주사 또는 주입에 의해 가장 빈번하게 수행되는 경우, 항염증성 억제제를 고체로서 전달하기에 유리하거나 또는 필요한 다양한 상황이 존재한다. 고체의 전신 투여는 억제제를 함유하는 적합한 고체 형태의 약학 조성물의 점적주입, 흡입 또는 통기법에 의해 수행된다. 억제제의 점적주입은 적합한 신체 조직 또는 관강내로 고체 이식 조성물을 배치하는 것을 필요로 한다. 이식물은 고체 억제제의 입자가 분산되거나, 가능하게는 액체 억제제의 방울 또는 단리된 세포가 포함될 수 있는, 생-상용성 및 생-부식성 물질의 매트릭스를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 매트릭스는 신체에 의해 파괴되고 완전히 흡수된다. 매트릭스의 조성물은 또한 연장된 시간동안, 수개월동안 조차, 억제제의 조절되고, 지속되고/되거나 지연된 억제제의 방출을 제공하기 위해 바람직하게 선택된다.
실제적으로 다수인 본원에 기재된 투여형은 투여형으로부터의 활성 성분의 조절되고, 지속되고/되거나 지연된 방출을 제공하기 위해 배합될 수 있다. 항염증성 선택적 COX-2 억제 활성 성분의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하는 본 발명의 약학 조성물의 특히 바람직한 양태에서, COX-2 동위 효소 활성의 80% 억제를 제공하고 4시간 이상, 바람직하게는 8시간 이상, 더욱 바람직하게는 12시간 이상, 더더욱 바람직하게는 16시간 이상, 또한 더욱 바람직하게는 20시간 이상, 가장 바람직하게는 약 24시간 이상동안 10㎍/mL 이상의 억제제의 혈장 농도를 나타내는 모든 경구적으로 투여된 투여형이 포함된다. 바람직하게는, COX-2 동위 효소 활성의 80% 억제를 제공하고 4시간 이상, 바람직하게는 8시간 이상, 더욱 바람직하게는 12시간 이상, 더더욱 바람직하게는 20시간 이상, 가장 바람직하게는 약 24시간 이상동안 15㎍/mL 이상의 억제제의 혈장 농도를 나타내는 상기 기재된 투여형이 포함된다. 더욱 바람직하게는, COX-2 동위 효소 활성의 90% 억제를 제공하고 4시간 이상, 바람직하게는 8시간 이상, 더욱 바람직하게는 12시간 이상, 더더욱 바람직하게는 20시간 이상, 가장 바람직하게는 약 24시간 이상동안 20㎍/mL 이상의 억제제의 혈장 농도를 나타내는 상기 기재된 투여형이 포함된다.
따라서, 본 발명에 따른 카르프로펜의 유용한 조절된 방출 투여형은 2mg/lb의 단일한 경구 투여 이후에 대부분의 날동안 2㎍/mL보다 큰 카르프로펜 혈장 농도를 유지하는 것이다. 본 발명에 따른 카르프로펜의 바람직한 경구 조절된 방출의 투여형은 카르프로펜의 즉각적인 방출 투여형이 비교가능한 혈장 농도를 유지하는 시간에 비해 보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지하는 것이고, 이 때 즉각적인 방출 투여형 및 조절된 방출 투여형은 예를 들면 2, 1.8, 1.6 또는 1.4mg/lb의 동일한 투여량으로 투여된다. 예를 들면, 본 발명의 바람직한 2mg/lb의 경구 조절된 투여형은 10.5시간보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 카르프로펜 농도를 유지한다.
1.8, 1.6 및 1.4mg/lb의 투여량을 함유하는 즉각적인 방출 카르프로펜 투여형은 각각 9.5시간, 8.5시간 및 7.5시간동안 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지한다. 바람직한 1.8mg/lb의 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은 9.5시간보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지한다. 유사하게, 1.6mg/lb 및 1.4mg/lb 투여량에 대한 문턱값 지속시간은 각각 8.5시간 및 7.5시간이다. 2mg/lb보다 크거나 1.4mg/lb 미만인 투여량에서 바람직한 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형에 대한 성능 특성은 선형의 약물동태학을 가정하여 유사하게 계산될 수 있다. 더욱 바람직한 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은 즉각적인 방출 카르프로펜 투여형이 임의의 더 높은 투여량으로 투여되는 경우 관찰되는 것에 비해 더 길거나 동일한 시간동안 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지하는 것이다. 따라서, 이러한 조절된 방출 투여형은 더 높은 투여량에서의 즉각적인 방출 투여형에 의해 수득되는 것에 비해 더 긴 시간동안 개의 혈액에서의 80% 이상의 COX-2 억제를 유지한다.
가장 바람직한 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은 즉각적인 방출의 2mg/lb 카르프로펜 투여형에 대하여 관찰된 시간(10.5시간)에 비해 더 길거나 동일한 시간동안 약 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 수준을 유지할 수 있는 것이고, 이 때 경구 조절된 방출 카르프펜 투여형은 2mg/lb 미만의 투여량으로 투여된다. 2mg/lb의 경구의 즉각적 방출 투여형의 성능은, 2mg/lb/day가 본원에 기재된 본 발명에 따라서 현재 추천되고 수용되는 효과적인 경구 투여량이기 때문에, 이러한 비교를 위한 목적에 대하여 기초적인 표준으로서 간주된다.
용어 "이식물"은 항염증성 억제제를 함유하는 고체 약학 조성물을 항상 나타내는 반면, 용어 "축적물"은 통상적으로 주변 조직 및 기관으로 천천히 이동하여 결국 전신으로 분포되는 저장소 또는 풀을 형성하는 임의의 적합한 신체 조직 또는 공동에 놓이고, 항염증성 억제제를 함유하는 액체 약학 조성물을 의미한다. 그러나, 이러한 구별은 항상 고정적으로 당해 분야에서 고착된 것은 아니고, 결과적으로 액체 이식물 및 고체 축적물 및 각각의 혼합된 고체 및 액체 형태가 본 발명의 범주에 포함된다. 좌약은 실온에서 고체이지만 체온에서 용융하는 기재를 포함하여, 신체의 주변 조직으로 침투하는 활성 성분을 천천히 방출하고, 이러한 활성 성분은 흡수되고 전달되어 전신 투여를 수행하게 되기 때문에 이식물의 유형으로서 간주될 수 있다.
전신 투여는 또한 분말, 즉 억제제를 함유하는 입자 조성물의 흡입 또는 통기법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 분말 형태의 억제제는 입자 배합물을 분무시키는 통상적인 장치를 사용하여 폐로 흡입될 수 있다. 입자 배합물로서의 억제제는 통기법에 의해서 투입될 수 있는데, 즉 단순한 살포 또는 입자 배합물을 분무시키는 통상적인 장치의 사용에 의해서 적합한 신체 조직 또는 관강내로 날리거나 그렇지 않으면 분산될 수 있다. 이러한 입자 조성물은 또한 잘 이해되는 이론 및 공지된 물질에 따른 항염증성 억제제의 지연되고, 지속되고/되거나, 조절된 방출을 제공하기 위해 배합될 수 있다.
액체 또는 고체 형태로 본 발명의 억제제를 사용할 수 있는 전신 투여의 다른 수단은 경피성, 비강내 및 눈의 경로를 포함한다. 특히, 잘 알려진 약 전달 기술에 따라 제조된 경피성 패치가 제조될 수 있고 치료되는 개의 피부에 적용되어, 그의 배합된 용해도 특성에 의해 활성 성분이 표피를 지나서 개의 일반적인 순환계의 일부로서 간주되는 개 피부의 피부층으로 이동하고, 궁극적으로 바람직하고 연장된 시간동안 활성 성분의 전신 분포를 제공한다. 또한, 피부의 표피층 아래, 즉 치료되는 개의 표피와 진피 사이에 위치되는 이식물이 포함된다. 이러한 이식물은 잘 알려진 이론 및 이러한 전달 기술분야에서 통상적으로 사용된 물질에 따라서 배합되고 개의 대순환계로의 조절되고, 지속되고/되거나, 지연된 활성 성분의 방출을 제공하는 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 표피하(피하) 이식물은 경피성 패치와 동일한 설치 및 전달 효율의 편의를 제공하지만, 개의 피부의 상층에 대한 노출의 결과로서의 열화, 손상 또는 우연한 제거가 쉽게 발생한다는 한계는 없다.
개에 대한 경구 투여에 특별히 적합한 유형의 약학 조성물이 또한 고안될 수 있다. 경구적 투여, 즉 입에 의한 섭취 또는 입을 통한 투여에 적합한 약학 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 전신 투여를 위한 바람직한 경구 투여형은 고체, 예를 들면 신속한 용해성의 입에 맞는 웨이퍼(wafer), 정제, 캡슐, 캐플렛, 로젠지, 구내정 등의 입에 맞는 경구 조성물과 같은 고체, 및 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서제, 팅크제 등과 같은 액체이다. 개에 대한 경구 투여에 적합한 특별한 유형의 약학 조성물이 사용될 수 있고, 치료되는 개의 혀 후면으로 전달되는 경구 페이스트, 개의 음식으로의 혼입을 통해 전달되는 입자 형, 및 활성 성분이 입에 맞는 츄를 따라서 소비되는 씹을 수 있는 형태 또는 치료되는 개에 의한 저작동안 소비되지 않는 츄의 몸체로부터 스며나와서 활성 성분을 전달할 수 있는 씹을 수 있는 형태와 같은 구상물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 입에 맞는 조성물의 배합물은 발생할 투여형의 저작 정도에 관한 개의 행동 및 결과의 투여 수준을 참작한다.
본원에 기재된 다른 투여의 경로 및 상응하는 투여형에 관하여, 경구 투여로 의도되는 투여형은 활성 성분의 조절되고, 지속되고/되거나 지연된 방출을 제공하기에 적합하게 배합된다. 전형적으로, 이들은 지연된 방출의 경구 정제, 캡슐 및 다중 입자 뿐만 아니라 개의 위장에서 활성 성분의 방출 및 흡수를 막고 위장에서 먼 장내 전달, 즉 개의 장으로의 전달을 용이하게 하는 장용피 정제 및 캡슐를 포함한다. 다른 전형적인 경구 투여형은 예를 들면 24시간의 연장된 시간동안 조절된 방식으로 활성 성분의 전신 전달을 제공하는 지속적인 방출의 경구 정제, 캡슐 및 다중입자를 포함한다. 활성 성분의 신속한 전달이 요구되고 바람직한 경우는, 조절된 방출의 경구 투여형이 빠른 용해성 정제의 형태로 제조될 수 있고, 바람직하게는, 매우 가용성인 활성 성분의 염 형태를 포함할 수 있다.
본 발명의 범주내로 고려되는 투여형에 대한 본원의 설명은 대개 편의를 위해 국소 및 전신 투여를 위한 형태로 뿐만 아니라 고체 및 액체 형태로 분류하였다. 그러나, 이러한 구별은 매우 임의적이고, 투여의 경로 및 투여형에 관한 본 발명의 범주를 임의의 방식으로 제한하는 것으로 간주되어서는 않된다. 예를 들면, 본원의 설명은 표면상으로 국소적인 투여의 일부 경로가 전신 작용 또는 결과를 가질 수 있음을 명백하게 하였다. 액체 및 고체 투여형 사이에 본원에서 그어진 선은 실제적인 실행에서 모호할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 사용하기에 적합한 경구 투여형은 캡슐화된 용액, 혼합된 고체 및 액체 배합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 범주내의 미세에멀젼 배합물은 혼합된 고체 및 액체 투여형으로서 특징될 수 있다.
항염증성 억제제는 치료되는 개의 염증 부위에 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 대 전신 투여는 항염증성 억제제-함유 약학 조성물의 통증 및 염증으로 고통받는 개에 대한 전달의 보다 초점이 맞춰진 방식 대 보다 일반화된 방식을 수반한다. 그러나, 축적물 및 이식물 뿐만 아니라 지연되고, 지속되고, 조절된 방출 배합물의 사용은 이러한 구분을 불명료하게 하는 경향이 있다. 따라서, 항염증성 억제제를 함유하는 상기 기재된 액체 및 고체 약학 조성물은 대부분의 경우 물론 국소 투여에 사용될 수 있지만, 투여되는 부위에서의 국소 조직으로의 억제제의 흡수를 증진시키는 경향은 있으나 더욱 외부이고 떨어진 조직으로의 억제제의 침투 및 이동으로 인한 전신 전달을 막는 경향이 있는 성분을 선택하는 것이 중요하다.
국소 투여는 항염증성 억제제가 주사, 주입, 이식, 축적, 삽입 또는 점적주입 또는 통기될 수 있는 적합한 조직 및 신체 공동에 초점이 맞춰진다. 이러한 투여는 동맥내, 심방내, 연골내, 늑골내면, 낭내, 피내, 경피성, 속내, 인대내, 연수내, 근육내, 비강내, 신경내, 안내(즉, 눈에 대한 투여), 골내, 골반내, 심막내, 척수내, 흉골내, 활액낭내, 족근내면, 초내 또는 정맥내인 투여를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
억제제를 함유하는 액체 형태의 약학 조성물은 염증 부위에 또는 근처에 대한 액체의 주사를 허용한다는 이점을 제공한다. 이것은 특히 염증이 있는 관절 및 변성 관절 질환이 포함되는 경우이다. 관절에 대한 직접적인 억제제의 주사에 의해, 짧은 시간동안 억제제의 고농도를 수득할 수 있어서, 억제제의 염증 부위로의 접근을 실질적으로 개선시켜서 억제제의 치료 활성을 개선시킬 뿐만 아니라 동시에 발생할 수 있는 좋지 않은 역반응의 발생을 최소화시킨다. 결과는 상응하게 낮은 전신 전달 농도를 갖는 억제제의 높은 국소 농도이다.
주사물은 억제제를 함유하는 약학 조성물로 구성될 수 있고, 여기서 약학 조성물은 지연된 방출, 조절된 방출 또는 지속된 방출 형태이다. 이러한 인지된 조성물의 배합물은 고체, 반고체, 겔 또는 다른 액체/고체 혼합물일 수 있고, 부식성 매트릭스 또는 일련의 피복물이 사용되어 원한다면 예정된 속도 또는 가변 속도에서의 억제제의 연속 방출을 제공한다. 용어 "연장된 방출" 및 "장시간-작용" 뿐만 아니라 다른 용어들은 이러한 배합물을 설명하기 위해 사용된다. 이들 모두는 생부식성 중합체, 예를 들면 다양한 셀룰로즈성 중합체 및 천연 물질, 예를 들면 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트의 다양한 조합물을 사용하여 매트릭스내에 함유된 억제제의 느리고/느리거나 일정한 분배를 이용한다. 이러한 약학 조성물은 적합하게 액체 또는 현탁가능하다면 부위에 주사될 수 있거나, 본래 더욱 단단하다면 다른 수단에 의해 전달될 수 있다.
통증 및 염증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 화합물은 하루당 개의 kg 체중당 mg(mg/kg/day)으로 표현되는 양으로 치료되는 개에 투여된다. 본원에 사용된 "하루당"이라는 용어는 임의의 특정한 투여형이 치료되는 개에게 1일 기준으로 투여되어야 함을 필수적으로 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. "하루당"이라는 용어는 단순히 투여되는 항염증성 억제제의 투여량을 측정하기 위한 전체 단위의 일부로서 사용되는 가장 작은 편리하지만 임의인 시간의 분절을 의미한다. 투여량, 즉 통증 및 염증을 치료하기 위한 억제제의 치료 효과량은 약 0.01mg/kg/day 내지 약 20.0mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.1mg/kg/day 내지 약 12.0mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 약 0.5mg/kg/day 내지 약 10.0mg/kg/day, 가장 바람직하게는 약 0.5mg/kg/day 내지 약 8.0mg/kg/day의 범위이다. 예를 들어, 50lb의 개는 23kg(1kg=2.2lb)이고, 따라서 가장 바람직하게는 하루당 약 10mg 내지 약 180mg의 치료제로 치료된다. 미소량은 중요하지 않고 투여량은 편리하게 구입가능한 단위 투여량에 상응하는 숫자로 적절하게 반올림된다. 투여형이 예를 들면 주사가능한 액체인 경우, 바람직한 투여량은 더욱 정확하게 수득될 수 있다. 다른 한편으로, 투여형이 예를 들면 경구 정제인 경우, 바람직한 투여량에 더욱 접근시키는 것이 필요하다. 따라서, 10mg의 투여량은 25mg의 정제를 가짐으로서 접근될 수 있고, 180mg의 투여량은 하나의 75mg 정제 또는 3개의 25mg 정제와 함께 100mg의 정제를 사용함으로써 근접될 수 있고, 이들은 경구 정제에 대한 전형적인 투여량이다. 당해 분야의 숙련가에게 명백하게, 가장 자주 사용되는 투여형은 경구 정제이고 다수의 개가 1일 기준으로 치료되는 경우, 상기 정제의 구입가능한 투여량, 예를 들면 25mg, 75mg 및 100mg 정제의 모두를 함유하는 용기를 사용하면 더욱 편리하다. 이러한 방식으로 실제적으로 임의의 바람직한 투여량은 정제 및/또는 그의 반의 혼합을 사용하여 근접될 수 있다.
수의사와 같은 당해 분야의 숙련가는 투여의 바람직한 경로 및 상응하는 투여형 및 양을 결정할 필요가 있을 뿐만 아니라, 투여 요법, 즉 투여의 회수를 결정해야만 한다. 일반적인 용어로, 하루 1회(s.i.d.) 투여와 하루 2회(b.i.d) 투여 사이에서 선택이 가장 일반적이고, 전자는 보다 신속하고 깊은 치료를 제공하고 후자는 덜 깊지만 보다 지속적인 치료를 제공한다. 그러나, 이러한 일반화는 관련된 특이적 유형의 통증 또는 염증, 관련된 특이적 치료제 및 그의 약물동태학 및 관련된 특이적 환자(개)와 같은 중요한 변수를 고려하지 않는다. 시판이 승인된 제품에 대하여, 이러한 수많은 정보는 승인을 얻기 위해 수행된 임상 연구의 결과에 의해 이미 제공되었다. 다른 경우에, 상기의 정보는 당해 분야의 지식 및 기술을 고려한 본 명세서에 담긴 교시 및 지침에 따른 직접적인 방식으로 수득될 수 있다. 수득되는 결과는 동일한 검정법에서의 승인된 제품의 상응하는 평가로부터의 자료와 연관될 수 있다.
본원의 다른 곳에서도 또한 주지되는 상기 주지된 범위의 투여량은 키랄성 탄소를 갖는 화학식 1의 화합물의 라세믹 혼합물 또는 키랄성 탄소 원자가 존재하지 않는 화학식 1의 단일한 화합물에 대한 것이다. 당해 분야의 숙련가, 즉 개업 수의사 또는 동물 건강 분야의 고등 학위 및 경험을 갖는 사람에 의해 이해되는 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 라세믹 혼합물 이외의 물질이 포함되는 경우, 항염증성 치료 효과량은 변화된다. 예를 들면, 혼합물의 85%가 (S)-거울상이성질체이면, 혼합물은 대개 필요 투여량을 감소시키는 경향이 있다. 이러한 고려는 추측된 동일한 효능에 기초하고, (S)-거울상이성질체가 (R)-거울상이성질체에 비해 상당히 더 활성적이라는 상실에 기초한다. 그러나, 또한 두가지 거울상이성질체의 활성도 사이의 차이의 정도는 특히 적합한 투여량을 결정하는데 있어서 두가지 거울상이성질체 사이의 약물동태학에서의 차이를 설명해야 한다. 예를 들면, (+)(S) 및 (-)(R) 거울상이성질체 사이의 제거 속도에서의 상당한 차이가 있음이 발견되었다. 이것은, 계속해서, 투여되는 활성 화합물의 양에 대한 계산가능한 효과를 갖는다. 대개, 이러한 측정은 당해 분야의 숙련가에 의해 경우에 따른 기준으로 수행되지만, 이들은 당해 분야의 기술내에 속하고, 지지 계산을 필요로 하는 자료가 수득될 수 있는 방법을 마련한다.
전형적인 투여형 및 투여량은 (1) 우두부 정맥으로 주사된, 4.0mg/kg/day의 투여 비율의 카르프로펜의 정맥내 투여; (2) 급식 한시간 전에 제공된, 혀의 후면에 주사된 경구 페이스트로서의 4.0mg/kg/day의 투여 비율의 카르프로펜의 경구 투여; 및 (3) 급식 한시간 전에 제공된, 치료되는 개의 혀의 후면에 놓이는 25mg, 75mg 및 100mg 정제 제조물로서의 4.0mg/kg/day의 투여 속도의 카르프로펜의 경구 투여를 포함한다.
본 발명의 활성 성분은 또한 당해 분야의 숙련가에게 이미 명백하고 본 발명의 치료제가 투여되는 환경에 의해 주로 결정되는 다른 치료 활성 성분과 혼합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 관절이 심각하게 염증화되고 동시에 박테리아, 곰팡이, 원생류 및 바이러스 등의 미생물에 의해 감염된 경우, 본 발명의 활성 성분은 바람직하게는 하나 이상의 항생제, 항진균제, 항원생동물제, 항바이러스제 또는 유사한 치료제와 혼합하여 투여된다. 본 발명의 활성 성분은, 염증에 대한 다중의 억제 작용을 수득하기 위해, 본원에 추가로 자세히 기재된 유형의 다른 NSAIDs와 혼합하여 투여될 수 있을 뿐만 아니라 염증의 다른 매개체의 억제제와 혼합하여 투여될 수 있다. 이러한 억제제의 추가의 부류 및 그의 예는 예를 들면, H1-수용체 길항제; 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; PGD-, PGF-, PGI2- 및 PGE-수용체 길항제와 같은 프로스타글란딘 억제제; 트롬복세인 A2(TAX2-) 억제제; 5- 및 12-리폭시제나제 억제제; 류코트라이인 LTC4-, LTD4/LTE4- 및 LTB4-억제제; PAF-수용체 길항제; 다양한 친수성 그룹을 함께 갖는 오로티오 그룹 형태의 금; 사이클로스포린, 아자티오피린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 억제성 제제; 항염증성 글루코코르티코이드; 페니실라민; 히드록시클로로퀸; 콜키신, 알로푸리놀을 포함하는 크산틴 옥시다제 억제제, 및 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론으로부터 선택된 요산요 유인제를 포함하는 항통풍제를 포함한다.
염증은 노령의 개에게 가장 널리 퍼진 질병이기 때문에, 본 발명의 항염증성 제제가 노령의 개에게 많이 발견되는 질환의 상태, 증후 및 증상의 치료에 의도되는 치료제와 혼합하여 투여될 수 있음은 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있다. 상기의 치료를 위해 사용되는 치료제 및 조건은 예를 들면 기억력 감퇴 및 악화를 중화시키는 인지적 치료제를 포함한다. 다른 넓은 부류의 치료제는 이뇨제, 하이드랄라진과 같은 혈관확장제, 프로프라놀롤과 같은 β-아드레날린성 길항제, 승모판 부족을 갖는 노령의 개를 치료하기 위해 단독 및 중성의 엔도펩티다제 억제제와 조합하여 사용되는 에날라프릴과 같은 안지오텐신-II 전환 효소 억제제(ACE-억제제), 로사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 길항제, 레닌 억제제, 니페디핀과 같은 칼슘 채널 차단제, 메틸도파와 같은 교감신경 차단제, 클로디닌과 같은 α2-아드레날린성 작용물질, 프라조신과 같은 α-아드레날린성 수용체 길항제 및 로바스타틴 같은 HMG-CoA-리덕타아제 억제제(항고콜레스테롤혈증제)과 같은, 고혈압, 협심증을 포함하는 심근허혈, 출혈성 심장 질환 및 심근 경색을 상쇄시키도록 의도된 항고혈압제 및 다른 심장혈관 약을 포함한다.
상기 치료제의 또다른 부류는 다양한 암을 치료하기 위한 항종양제, 특히 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알카로이드를 포함하는 항유사분열 약; 신부전증을 치료하기 위한 치료제; 개의 과도한 체중 문제를 치료하기 위한 항비만약; 통상적으로 개를 괴롭히는 내부 및 외부 기생충을 처치하기 위한 구충약; 및 다양한 개의 가려움증을 치료하기 위한 지양제를 포함한다.
본 발명의 항염증성 제제와 혼합하여 사용할 수 있는 다른 유형의 약은 성장 호르몬 분비 촉진제; 강한 진통제; 국소 및 전신 마취제; 및 H2-수용체 길항제 및 다른 위장 보호제를 포함한다. 상기 혼합물의 치료제 일부는 변성 관절 질환과 동시에 발생하는 박테리아성 감염을 포함하는 개의 다양한 급성 상태를 치료하기 위해 가장 빈번하게 사용됨은 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 그러나, 당해 분야의 일부에게는 관심이 크지는 않지만 개의 만성 상태를 치료하는 데에도 동일하다.
상기 목적으로 사용되는 요법에 따라서, 본 발명의 항염증성 제제는 골관절염과 같은 만성 상태를 치료하기 위해 규칙적으로 예정된 기준으로 사용된 다른 약물과 함께 혼합하여 투여됨이 고려된다. 또한, 혼합물로의 투여는 수많은 상이한 형태를 가정할 수 있고 또한 본 발명의 범주 내일 수 있는 것으로 추정된다. 예를 들면, 본 발명의 항염증성 제제는 혼합물을 형성하는 모든 약을 함유하는 경구 정제와 같은 편리한 투여형태로, 의도되는 혼합물을 형성하는 하나 이상의 다른 치료제와 배합될 수 있다. 상이한 약들에 대한 다양한 반감기는 상이한 방출 시간을 갖는 약의 조절된 방출 형태를 제조함으로서 배합물 제조의 숙련가에 의해 조절될 수 있어서, 비교적 일정한 투여가 완수될 수 있다. 투여형으로 사용된 약이 섞인 급식은 배합 분야의 잘 알려진 원리에 따라 제조될 수 있고, 혼합에 사용된 약은 단순히 급식 조성물에 부가 혼합물로서 함께 존재한다. 본 발명은 또한 약의 혼합이 혼합으로 제공되는 약의 동시 투여에 의해 완수되는 동시-투여를 고려한다. 동시 투여는 상이한 투여형 및 투여 경로에 의한 동시-투여일 수 있다. 본 발명은 추가로 상이하지만 일정하고 계속적인 투여 예정에 따른 혼합물의 사용을 의도하고, 이로 인해 조성물을 구성하는 개별적인 약이 동시에 개에게 투여되지 않음에도 불구하고 포함된 약의 원하는 혈장 수준이 치료되는 개에서 유지된다. 이러한 고안하고 투여하기 위한 모든 혼합물은 당해 분야의 내에 속한다.
본 발명의 방법 및 조성물은 개의 통증 및/또는 염증을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다. 분화된 신경 말단의 자극으로부터 유래된 불쾌감, 곤란, 또는 동통의 다소 국소적인 감각인 통증은 염증과 분리되고 분별적으로 발생할 수 있거나 분리되고 분별적인 관점으로 볼 수 있다. 예를 들면, 만성 통증 및 외과수술에서 유도되고/되거나 관련된 통증(예를 들면, 수술기주위 통증 및 수술후 통증)은 초기에는 염증과 관련이 없을 수 있다. 아편양제제 진통제는 염증에 영향을 미치지 않지만 수술후 통증의 치료에 효과적이다. 그러나, NSAIDs는 수술후 통증의 일부 형태를 치료하는데 있어서 상기 아편양제제 진통제에 비해 뛰어날 수 있고, 특히 염증이 보통 무통증 기계적 또는 화학적 자극에 대한 통증 수용체의 민감화를 유발시키는 환경에 특히 효과적이다. NSAIDs가 염증 매개체인 프로스타글란딘의 생합성 및 방출을 억제하는 경우, NSAIDs의 진통 효과가 프로스타글란딘 합성의 억제 이외의 메카니즘에 의해 발생할 수 있음을 제시하는 자료가 있다.
따라서, 통증 및 염증의 대부분이 종종 조직 손상 및 COX-2에 의해 매개되는 질환 과정 및 상태에서 함께 발생하기 때문에, 본 발명은 통증 및 염증의 치료 및 예방에 유용하다는 점에서 기재되었다. 그러나, 통증 및 염증을 치료 및 예방하는 데에서의 본 발명의 유용성에 관하여 통증 및 염증을 반드시 연결시키려는 것은 아니고, 따라서 통증 및 염증은 개별적으로 또한 별도로 또는 함께 조합하여 본 발명의 방법, 조성물 및 다른 일면들의 대상으로서 본 명세서에서 간주되어야 한다.
염증 과정 그 자체는 감염성 제제, 허혈, 항원-항체 상호작용 및 화상 또는 다른 물리적 손상을 포함하는 다수의 촉진 원인을 가질 수 있다. 이러한 각각의 원인에 대한 반응은 특징적으로 상이하지만, 이들은 모두 강한 공통점을 갖는다. 임상의 증후는 홍반, 부종, 통각 및 통증을 포함한다. 세가지 구별되는 상황이 인지될 수 있지만, 이들 각각은 상이한 메카니즘에 의해 매개된다. 첫째, 급성 전이 상태는 국소적 혈관확장 및 증가된 모세관 투과성을 포함하고; 둘째, 지연된 아급성의 상태는 백혈구 및 식세포의 침투를 포함하고; 세번째, 만성의 증식성의 상태는 조직 변성 및 섬유조직증식을 포함한다. 항염증성 제제의 치료 부류로서 NSAIDs는 염증 및 열의 병인에 관여하는 효소적 제조 및 프로스타글란딘의 방출을 억제함으로서 작용하는 것을 나타난다. 그러나, NSAIDs는 염증에 기여하는 류코트라이인과 같은 아이코사노이드의 형성을 억제하지 않거나, 또는 염증의 다른 수많은 매개체의 형성에 간섭하지 않는다.
본 발명에 따라서, 카복실산 잔기를 갖는 NSAIDs중에서 카르프로펜 부류의 화학식 1의 화합물, 특히 카르프로펜 자체, 더욱 특히 (S)-거울상이성질체만이 COX-2 동위 효소에 대한 놀랍고 예상치 못한 고도의 선택성을 갖는다. 이러한 특정 동위 효소는 염증의 중요한 매개체이지만, NSAIDs와 상호작용하지 않거나 NSAIDs과의 작용의 관계가 이해되지 않은 다른 중요한 염증의 매개체가 많다. 이러한 매개체는 백혈구; 세포 고착 분자; C5a, PAF 및 류코트라이인 B4와 같은 가용성 매개체; IL-1 및 TNF와 같은 사이토킨; GM-CSF 및 TGF-β와 같은 성장 인자; 히스타민, 브라디키닌 및 5-HT의 몇가지 부류를 포함한다. 화학식 1의 화합물이 COX-2에 대한 유일한 억제제로서 나타나지만, 화학식 1의 화합물이 그의 항염증 활성을 수행할 수 있는 임의의 특정 작용 메카니즘으로 구속시키려는 의도는 없다.
실제로, 카르프로펜 및 다른 화학식 1의 화합물의 항염증성 작용 방식은 잘 알려져 있지 않고, 지금까지는 작용의 실제 방식이 다형핵 백혈구로서 공지된 호중구를 포함한다는 추측이 있었음이 추가로 상기에 지적되었다. PAF는, 응집하고, 류코트라이인 및 리소좀의 효소를 방출하고, 과산화물을 생성시키는 세포를 자극하고, 이들 모두는 염증을 증진시킨다.
NSAIDs중 카르프로펜 및 화학식 1의 화합물의 유일성은 이미 일반적인 용어로 언급되었다. 화학식 1의 화합물이 명확히 NSAIDs이기는 하지만, NSAIDs의 임의의 인지되는 화학 분류에 쉽게 배치되지 않는다:
살리실산 아스피린
p-아미노페놀 아세타미노펜
인돌/인덴 아세트산 인도메타신, 술린닥, 에토돌락
헤테로아릴 아세트산 톨메틴, 디클로페낙, 케토롤락
아릴프로피온산 이부프로펜, 나프록센, 플러르비프로펜, 케토프로펜
안트라닐산 메페나믹산, 메클로페나믹산
에놀산 옥시캄스, 예를 들면 피록시캄, 테녹시캄
피라졸리딘디온 페닐부타존
알카논 나부메톤
카르프로펜 및 화학식 1의 화합물은 프로피온산임이에도 불구하고, 카르프로펜의 카바졸 그룹이 아릴이 아닌 헤테로아릴이기 때문에 아릴프로피온산의 부분군에 속하지 않는다. 카르프로펜은 아세트산이 아닌 프로피온산이기 때문에 헤테로아릴 아세트산의 부분군에 속하지 않는다. 카르프로펜은 분류의 기준에 일부 위반되지 않고는 임의의 다른 부분군에 배치될 수 없다. 인간 COX-2 선택적 활성을 갖는 것으로 인지된 인간 치료에 승인된 유일한 NSAIDs는 상기 목록중 산이 아니라 2-부타논인 나부메톤이다. 활성 종이 산 대사물임에도 불구하고, 대사물질은 개에서의 카르프로펜의 COX-2 선택성의 작은 분획만을 갖는다.
넓은 부류내의 다수의 전통적인 NSAIDs의 예는 각 화합물의 일반명 및 IUPAC 명 및 그의 구조를 제공하는 하기 표에 나타낸 화합물이다. 모든 열거된 화합물은 문헌(USP Dictionary of USAN and International Drug Names, 1995, C. A. Fleeger, ed., United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)에 기재되어 있다. USAN(United States Adopted Names) 프로그램은 약에 대한 단순하고 유용한 비독점적인 이름을 만들고 이름 선택 과정은 약이 임상 시험 단계에 들어갈 때 시작된다. 카르프로펜의 이름 및 구조는 비교를 용이하게 하기 위해 표의 가장 윗줄에 제공한다.
일반명 IUPAC 명 구조
카르프로펜 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산
알클로페낙 3-클로로-4-(2-프로페닐옥시)-벤젠 아세트산
아스피린 2-(아세틸옥시)-벤조산
디플루니살 2',4'-디플루오로-4-히드록시-3-비페닐카복실산
디클로페낙 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-벤젠아세트산
에토돌락 1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산
일반명 IUPAC 명 구조
펠비낙 [1,1'-비페닐]-4-아세트산
플루페나믹산 2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-벤조산
플루닉슨 메글루민(바나민R)1 2-{[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐]아미노}-3-피리딘카복실산; 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨(1:1)과 배합됨
플러르비프로펜 2-플루오로-α-메틸-[1,1'-비페닐]-4-아세트산
일부프로펜 α-메틸-4-(2-메틸프로필)벤젠아세트산
일로니댑 6-클로로-5-플루오로-2,3-디하이드로-(히드록시-2-티에닐메틸렌)-2-옥소-1H-인돌-1-카복사미드
1등록상표; 미국 이외의 나라에서 개에 대한 사용이 승인됨.
일반명 IUPAC 명 구조
인도메타신 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산
인도프로펜 4-(1,3-디하이드로-1-옥소)-2H-이소인돌-2-일)-벤젠아세트산
이속세팩 6,11-디하이드로-11-옥소-디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산
케토프로펜(케토펜R)1 3-벤조일-α-메틸-벤젠아세트산
메클로페나믹 산(아르퀼R)1 2-[(2,6-디클로로-3-메틸페닐)아미노]-벤조산
메페나믹산 2-[(2,3-디메틸페닐)아미노]-벤조산
일반명 IUPAC 명 구조
멜록시캄(메타캄R) 4-히드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드
나부메톤 및6-MNA 4-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-2-부타논; 프로드럭; 생체내에서 오른쪽에 나타낸 활성 6-메톡시-2-나프틸-아세트산 (6-MNA)으로 대사화됨
나프록센 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세트산
니플루믹산 2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]니코틴산
니메술리드(술리덴R)1 4'-니트로-2'-페녹시메탄설폰아닐리드
NS-398 N-[2-(시클로헥실옥시)-4-니트로 페닐]-메탄설폰아미드
일반명 IUPAC 명 구조
페닐부타존 4-부틸-1,2-디페닐-3,5-피라졸리딘디온
피록시캄(펠덴R)1 4-히드록시-2-메틸-N-2-피리딜-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥시드
테니댑 5-클로로-2,3-디하이드로-3-(히드록시-2-티에닐메틸렌)-2-옥소-1H-인돌-1-카복사미드
톨펜나믹산 N-(3-클로로-o-톨릴)-안트라닐산
베다프로펜 (±)-4-시클로헥실-α-메틸-1-나프탈렌 아세트산
α-메틸-아세트산 작용기로 특징되는 카르프로펜 화합물의 부류는 상기 표에 나타낸 임의의 카복실-함유 또는 설포닐 또는 설폰아미드-함유 NSAIDs에 비해 수배 더 큰 개에서의 COX-2 선택성을 갖는다. 이러한 예상치 못한 특성을 증명하기 위해서, 본 발명의 화합물인 카르프로펜의 COX-2 선택성과 상기 표에서 선택된 특정 화합물의 COX-2 선택성을 비교하였다. 결과를 하기 기재된 실시예에서 설명한다.
하기 기재된 바와 같이, COX-2 선택성은 통상적으로 COX-1 억제 대 COX-2 억제의 비율 또는 역으로 결정된다. 본원에서, 개에서의 COX-1 억제 대 COX-2 억제의 비율은 간단하기 위해서 필수적으로 사용된다. 둘다의 억제값은 IC50값이고, 이것은 시험 화합물이 활성일수록, IC50값이 작아짐을 의미한다. 이것은 비율이 COX-1 대 COX-2이고 시험 화합물이 개의 COX-2에 대해 매우 선택성인 경우, 비율은 더 큰 숫자 대 훨씬 더 작은 숫자가 되도록 비율을 효과적으로 변화시킨다. 따라서, 대부분의 개의 COX-2 선택적 시험 화합물은 가장 높은 비율의 숫자를 갖는 것이다.
카르프로펜 및 다른 NSAIDs에 의한 개의 사이클로-옥시제나제-1 및 -2 억제의 비교 평가
개의 COX-1 활성 평가를 위한 프로토콜
시험 약 화합물을 하루 전에 용해시키고 희석시키고, DMSO 0.1mL/행크의 균형 염 용액(Hank's balanced salts solution: HBSS) 9.9mL로 검정을 수행하고, 4℃에서 하룻밤 저장하였다. 검정을 수행한 날, 구연산첨가된 혈액을 수여자인 개로부터 빼내어 실온에서 190×g으로 25분동안 원심분리하고, 이어서 생성된 혈소판이 풍부한 혈장을 추가의 과정을 위하여 새로운 관에 옮겼다. 혈소판을 실온에서 1500×g으로 10분동안 원심분리하여 세척하였다. 혈소판을 0.2% 소의 혈청 알부민(BSA) 및 20mM HEPES를 갖는 행크의 완충액(Ca 없음)을 포함하는 혈소판 완충액으로 세척하였다. 이어서, 혈소판 시료를 1.5×107/mL로 조정한 후, 염화칼슘 용액과 함께 칼슘 이오노포어(A23187) 50㎕를 판의 시험 약 화합물 희석액 50㎕에 첨가하여 1.7μM A23187 및 1.26mM Ca의 최종 농도를 생성시켰다. 이어서, 개의 세척된 혈소판 100㎕를 첨가하고 시료를 37℃에서 15분간 항온배양하였고, 이후에 77mM EDTA 20㎕를 첨가함으로써 반응을 종결하였다. 이어서, 판을 4℃에서 10분간 2000×g으로 원심분리한후, 상층액 50㎕를 효소-면역검정법(EIA)에 의해 트롬복세인 B2(TXB2)에 대하여 검정하였다. TXB2의 pg/mL를 각 판에 포함된 표준선으로부터 계산하였고, 그로부터 시험 약 화합물에 대한 COX-1의 억제율 및 IC50값을 계산할 수 있었다.
개의 COX-2 활성의 평가를 위한 프로토콜
DH82로서 나타낸 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)으로부터의 개의 히스토사이토마(대식세포 유형) 세포계를 다양한 시험 약 화합물의 COX-2 억제 활성을 평가하기 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용하였다. 10㎍/mL의 LPS를 이러한 세포의 플라스크에 첨가한후, 배양 플라스크를 하룻밤 항온배양하였다. COX-1 프로토콜에 대한 상기 기재된 바와 같은 동일한 시험 약 화합물 희석액을 COX-2 검정법에 사용하고 전날 제조하여 검정법을 수행하였다. 긁어 냄으로서 배양 플라스크로부터 세포를 수집하고, 이어서 1% 태아 소의 혈청과 결합된 최소의 이글(Eagle)의 매질(MEM)로 세척하고, 2분동안 1500rpm으로 원심분리하고, 3.2×105세포/mL의 농도로 조정하였다. 시험 약 희석액 50㎕에 MEM중의 아라키돈산 50㎕를 첨가하여 10μM의 최종 농도를 제공하고, 100㎕의 세포 현탁액을 또한 첨가하여 1.6×105세포/mL의 최종 농도를 제공하였다. 시험 시료 현탁액을 1시간동안 항온배양하고 이어서 4℃에서 10분동안 1000rpm으로 원심분리한후, 각 시험 약 시료의 50㎕ 분액을 EIA 판에 전달하였다. EIA를 프로스타글란딘 E2(PGE2)에 대하여 수행하고 PGE2의 pg/mL 농도를 각 판에 포함된 표준선으로부터 계산하였다. 이러한 결과로부터 시험 약 화합물에 대한 COX-2 억제율 및 IC50값을 계산할 수 있었다. COX-1 및 COX-2 억제의 반복 시험을 수개월의 과정으로 수행하였다. 결과를 평균화하고 단일한 COX-1:COX-2 비율을 계산하였다. 각 시험 시료에 대하여 수행된 시험의 회수의 표시와 함께 수득된 자료를 하기 표에 나타낸다.
NSAID 시험번호 COX-1IC50μM COX-2IC50μM COX-1/COX-2비율
카르프로펜(rac.) 9 13.2 0.102 129
카르프로펜(S-) 3 6.71 0.0371 181
카르프로펜(R-) 4 〉25.0 5.97 〉4.19
플루페나믹산 6 2.31 0.0475 48.6
니메술리드 6 2.15 0.0565 38.0
니플루믹산 6 1.03 0.0464 22.2
메클로페나믹산 5 0.737 0.0478 15.4
톨페나믹산 4 0.206 0.0137 15.0
나프록센 3 7.08 0.626 11.3
메페나믹산 4 0.403 0.0362 11.1
펠비낙 3 2.54 0.362 7.01
6-MNA 6 28.3 4.21 6.72
NS-398 7 0.587 0.137 4.28
플러르비프로펜 4 0.505 0.123 4.10
디클로페낙 3 0.246 0.0778 3.16
멜록시캄 5 0.891 0.307 2.90
페닐부타존 5 〉10.0 3.79 〉2.46
일부프로펜 4 1.03 0.391 2.63
테니댑 12 0.469 0.228 2.06
알클로페낙 3 13.2 7.41 1.78
일로니댑 16 0.472 0.270 1.75
플루닉신 5 0.00768 0.0121 0.635
에토돌락 3 1.33 2.57 0.517
피록시캄 6 0.223 0.585 0.381
케토프로펜 5 0.0286 0.123 0.232
인도메타신 6 0.0558 0.366 0.152
아스피린 3 34.3 〉100 〈0.343
베다프로펜
실시예 2
카르프로펜에 의한 COX-1 및 COX-2 활성 억제에 대한 개의 전혈 생체외 결정
본 연구의 목적은 개의 전혈에 대한 생체외 방법을 사용하여 COX-1 및 COX-2 활성에 대한 카르프로펜의 억제 효능을 평가하는 것이었다. 3마리의 개에게 캡슐 투여형으로 경구(PO)로 투여되는 라세믹 6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산(카르프로펜) 10mg/kg을 투여하였고, 3마리 개에게 동일한 기준으로 2mg/kg의 카르프로펜을 투여하고, 3마리의 개는 치료하지 않았다. 0시간의 혈액 시료를 투여하기 이전의 연구에서 모든 개로부터 수집하였고, 이어서 1, 3 및 6시간의 투여후 혈액 시료를 수집하였다. (A) COX-1 활성 결정을 위한 트롬복세인 B2(TXB2)의 생성을 자극하는 50μM의 최종 농도를 제공하는 칼슘 이오노포어 A23187; 또는 (B) COX-2 활성 결정을 위한 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성을 자극하는 10㎍/mL의 최종 농도를 제공하는 리포폴리사카라이드(LPS)의 2㎕를 함유하는 시험관을 제조하였다. 대조용으로 사용된 시험관은 비히클을 함유하였고 다른 임의의 제제의 첨가에 의해 자극되지 않았다. 혈액 시료 500㎕를 상기 기재된 시험관의 각각에 첨가한후, 칼슘 이오노포어를 함유하는 시험관의 경우 1시간동안 37℃에서 항온배양하였고, LPS를 함유하는 시험관의 경우 하룻밤동안 37℃에서 항온배양하였다. 항온배양후, 냉각된 혈장 시료를 녹인후에 종종 발생하는 혈장의 응고를 방지하기 위해, EDTA 10㎕를 첨가하여 0.3%의 최종 농도를 제공하였다. 항온배양된 시료를 4℃에서 원심분리하고 결과의 혈장 시료 200㎕ 이하를 수집하고 폴리프로필렌 96-웰 판에서 -20℃에서 저장하였다. 이러한 연구의 종점을 결정하기 위해, 항체에 대한 트레이서의 경쟁적 결합의 원리 및 열량계에 의한 종점 결정의 원리를 사용하는, 카이만(Cayman)에서 시판중인 효소 면역검정법(EIA) 키트(kit)를 사용하여 TXB2및 PGE2의 생성을 측정하였다. 혈장 시료를 희석하여 진단용 또는 연구용 도구 키트에 공급되는 표준량의 범위, 즉 TXB2에 대하여 1/500 및 PGE2에 대하여 1/750에 근접하게 한다.
추가로 하기에 표 3에 나타낸 자료는 0시간 값을 기준으로 한 COX-1 및 COX-2 활성의 억제율을 증명한다. 자료는 시료당 생성된 TXB2및 PGE2의 pg/mL의 치료 그룹 평균으로 표현된다.
표 3의 자료는 2mg/kg 치료량에서 모든 시점에서 상당한 COX-2 억제가 있음을 나타낸다. 투여후 3 및 6시간에서 10mg/kg 투여량에 대하여 수득된 자료에 비교된 COX-2 억제에서 약간의 감소가 있음이 관찰되었다. 표 3의 자료는 2mg/kg 투여량에서 임의의 관련 시점에서 상당한 COX-1 활성 억제가 없었음을 나타낸다. 이러한 결과는 연구에서 개에 의한 카르프로펜의 관찰된 뛰어난 내성과 일치하였다. 10mg/kg 투여량에 대한 자료는 모든 시점에서 COX-2의 활성의 완전한 억제 및 1시간에서 시작하고 3 내지 6시간의 시점에 걸쳐 고평부를 이루는 COX-1 활성의 매우 강한 억제가 있음을 나타낸다. 따라서, 표 3의 자료는 명백하게 2mg/kg의 투여 농도에서 카르프로펜이 양호한 COX-2 선택성을 가짐을 증명한다. 투여량이 2 내지 10mg/kg으로 증가됨에 따라서, COX-1 활성 억제의 증가가 뚜렷해진다.
COX-1 활성 억제-그룹 평균
TXB2Pg/mL/웰 억제율(%)
시간 0시간 1시간 3시간 6시간 1시간 3시간 6시간
미처리 102 134 77 65 0% 25% 36%
2 mg/kg 72 75 66 46 0% 8% 36%
10 mg/kg 51 31 6 7 39% 88% 86%
COX-2 활성 억제-그룹 평균
PGE2Pg/mL/웰 억제율(%)
시간 0시간 1시간 3시간 6시간 1시간 3시간 6시간
미처리 393 900 349 405 0% 11% 0%
2 mg/kg 511 33 98 190 94% 81% 63%
10 mg/kg 336 19 12 12 94% 96% 96%
COX 억제는 측정된 억제율(%)이 미처리된 대조군에 대한 측정값에 비해 큰 경우 관찰된다. 상기 표의 억제율(%)은 하기의 수학식 1에 따라서 직접적인 방식으로 계산된다:
억제율(%)(1시간) = [[(0시간에서의 PGE2)-(1시간에서의 PGE2)]/(0시간에서의 PGE2)]×100
실시예 3
카르프로펜에 의한 COX-2 활성 억제에 대한 개의 전혈 생체외 결정
본 연구는 상기 실시예 2에 기재된 방법에 따르지만, 하기에 자세히 기재된 바와 같이 일부 변화되었다.
3마리의 개에게 0시간에 정제 투여형으로 경구에 의해 투여되는 라세믹 6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산(카르프로펜) 2mg/kg을 투여하였고, 3마리 개에게 동일한 기준으로 0시간에 4mg/kg의 카르프로펜을 투여하고, 3마리의 개는 치료하지 않았다. 0시간의 혈액 시료를 투여하기 이전의 연구에서 모든 개로부터 수집하였고, 이어서 2 및 4시간의 투여후 혈액 시료를 수집하였다. 10㎍/mL의 최종 농도를 제공하는 리포폴리사카라이드(LPS)의 2㎕를 함유하는 시험관을 제조하였다. 미처리된 시험관을 대조용으로 사용하였다. 혈액 시료 500㎕를 상기 기재된 시험관의 각각에 첨가한후, 하룻밤동안 37℃에서 항온배양하였다. 항온배양후, EDTA 10㎕를 첨가하여 0.3%의 최종 농도를 제공하였다. 항온배양된 시료를 4℃에서 원심분리하고 결과의 혈장 시료 200㎕ 이하를 수집하고 폴리프로필렌 96-웰 판에서 -20℃로 저장하였다. 카이만에서 시판중인 효소 면역검정법(EIA) 키트를 사용하여 PGE2의 생성을 측정하고, 열량계로 종점을 결정하였다. 혈장 시료를 PGE2에 대하여 1/750로 희석하였다.
또한, 5㎛, 100×4.6mm 크롬테크(Chromtech) 키랄성 AGP 컬럼 및 10:90(v/v)의 2-프로판올:pH 6.0의 0.1M 포스페이트 완충액으로 구성된 이동상을 갖는 HPLC 및 형광 검출기(285nm 여기, 345nm 방출)를 사용하여, 총 혈장 카르프로펜 농도에 대하여 혈장 시료를 검정하였다. 혈장 시료(0.2mL)를 pH 5.1의 0.05M 시트르산으로 완충한후, 내부 표준물로서 (S)-나프록센을 첨가하고, 이어서 4:1(v/v)의 디에틸 에테르:디클로로메탄으로 추출하였다. 에테르층을 분리하여, 0.005M의 Na2CO3으로 재추출하고, 유기층을 흡인에 의해 제거하였다. 수층을 pH 5.1의 0.05M 시트르산으로 완충시키고 다시 디에틸 에테르:디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 에테르를 깨끗한 관으로 옮기고 질소 기류하에 증발시키고, 분석을 위하여 HPLC 이동상중에 잔사를 재구성하였다.
추가로 하기의 표 4에 나타낸 자료는 PGE2(pg/mL/웰)의 생성, 각 개의 0시간 값을 기준으로 한 COX-2 활성 억제율(%) 뿐만 아니라 개별적인 개에 대한 혈장 노출을 나타낸다.
표 4의 자료는 투여후 2 및 4시간에서, 4mg/kg 투여량이 약간 더 큰 COX-2 억제를 보이면서 투여 사이의 약간의 차이가 있음이 관찰됨을 나타낸다. 생체외 COX-2 억제는 카르프로펜의 혈장 농도과 상관관계가 있다.
COX-2 활성 억제 및 카르프로펜 혈장 농도
개의숫자 투여량(mg/kg) PGE2PG/mL/웰 억제율(%) 혈장 농도ug/mL
0시간 2시간 4시간 2시간 4시간 2시간 4시간
35769 0 426 340 439 20% 0% - -
5690 0 130 239 219 0% 0% - -
6044 0 860 660 632 23% 27% - -
35773 2 293 35 69 88% 77% 21.9 13.4
35742 2 541 113 223 79% 59% 8.6 5.7
36184 2 409 46 90 89% 78% 17.2 10.6
5717 4 471 25 20 95% 96% 37.6 29.1
5704 4 393 21 25 96% 94% 29.9 21.1
36185 4 622 14 14 98% 98% 29.0 27.0
상기 표의 억제율(%)은 하기의 수학식 2에 따라서 직접적인 방식으로 계산된다:
억제율(%)(2시간) = [[(0시간에서의 PGE2)-(2시간에서의 PGE2)]/(0시간에서의 PGE2)]×100
실시예 4
카라게난 유도된 염증 모델에서의 카르프로펜에 의한 COX-2 활성 억제에 대한 개의 생체내 결정
본 연구의 목적은 유도된 염증동안 피하로 이식된 채임버(chamber)에서의 생체내 COX-2 활성을 관측하는 것이다. COX-2 효소는 카라게난 처리후 초기 5시간동안 서구 방식으로 검출할 수 있었다[참고: T. Kirchner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.(1997) 282, 1094-1101]. 또한, COX-1 활성은 실시예 2에 기재된 생체외 방법에 의해 동시에 측정될 수 있다. 6마리의 비글(beagle) 개는 견갑골 바로 뒤쪽 피부 아래에 외과수술로 이식된 외부 직경이 약 4.2cm인 폴리에틸렌 "위플(wiffle)" 골프 공을 가졌다. 이들은 실험 그룹으로 지정되기 전에 한달동안 외과 수술로부터 회복하게 하였다.
실험을 2회 반복하여 수행하였다. 실험날에, 세마리의 개에게 염증이 시작되기 이전에 2mg/kg의 카르프로펜을 경구로 30분간 제공하고, 다른 세마리의 개를 대조군으로서 사용하였다. 공 주변의 털을 깍고 위플 공의 구멍을 위치시키기 위해 그 부위를 조사하였다. 이어서, 이 부위를 표시하고 2%의 요오드 팅크로 멸균하였다. 주사바늘을 구멍에 삽입하고 이후에 분비액 "EF"로 언급되는 유체 1.5cc를 제거하였다. 1.5cc의 EF를 제거한 후에, H2O중 0.33% 카라게난 용액 1.5cc를 공에 첨가하여 염증 작용을 유도하였다. EF 시료를 카라게난 주사후 0, 5 및 24시간후에 취하였다. 혈액 시료를 또한 취하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 생체외 COX-1 전혈 검정을 수행하였다.
EF 시료는 생체내 시료중 발견되는 소량의 PGE2때문에 검정 이전에 정제되어야 한다. 이것은 4mL PGE2친화 컬럼(카이만 케미칼)을 사용하여 완수되었다. 컬럼을 0.1M 포스페이트 완충액 10mL로 우선 세척하고 이어서 10mL의 물로 세척하였다. EF를 포스페이트 완충액으로 1:5로 희석시키고 컬럼에 첨가하였다. 컬럼을 0.1M 포스페이트 완충액 10mL로 세척하고 이어서 10mL의 물로 세척하였다. 마지막으로, PGE2를 95% 에탄올 2.5mL로 컬럼으로부터 제거하였다. 시료를 질소 기류하에 증발시키고, 이어서 실시예 2 및 3에 기재된 바와 같은 카이만 EIA PGE2(COX-2) 키트에 의한 PGE2분석을 위하여 희석하였다.
표 5는 카르게난이 바탕 수준에 대하여 위플 공에서의 PGE2합성에서 거의 4배 증가를 유도하였음을 설명한다. 이러한 증가는 5시간에서 보이고 24시간 이상까지 유지된다. 2mg/kg으로 카르프로펜 투여된 동물은 각각 0.013 및 0.015의 p-값을 갖는 5시간 및 24시간에서 만족스럽게 큰 PGE2합성의 거의 모든 억제를 나타낸다. 생체외 COX-1 자료는 시험된 임의의 시점에서 TXB2의 억제가 없음을 나타낸다. 이것은 카르프로펜이 생체외 COX-1 활성에 영향을 보이지 않는 동일한 시간에 생체내 COX-2 억제를 보임을 나타낸다.
생체내 COX-2 활성 억제-그룹 평균
투여량(mg/kg) PEG2Pg/mL/웰 억제율(%)
0시간 5시간 24시간 5시간 24시간
0 3.4 17.1 13.0 0% 0%
2 6.5 1.9 3.2 71% 51%
실시예 5
즉각적인 방출 카르프로펜 투여형에 비해 더 긴 시간동안 개에서 80% 이상의 COX-2억제를 제공하는 카르프로펜의 조절된 방출 투여형의 경구 약 전달 주입 속도 및 투여량의 산출
본 발명에 사용하기에 유용한, 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 경구 카르프로펜 조절된 방출 투여형을 결정하기 위한 자료를 수득하기 위해 연구를 수행하였다.
상기 주지된 실시예 3에서의 개에서 수집된 혈장 시료를, 5㎛, 100×4.6mm 크롬테크 키랄성 AGP 컬럼 및 10:90(v/v)의 2-프로판올:pH 6.0의 0.1M 포스페이트 완충액으로 구성된 이동상을 갖는 HPLC 및 형광 검출기(285nm 여기, 345nm 방출)를 사용하여, 총 혈장 카르프로펜 농도에 대하여 검정하였다. 혈장 시료(0.2mL)를 pH 5.1의 0.05M 시트르산으로 완충한후, 내부 표준물로서 (S)-나프록센을 첨가하고, 이어서 4:1(v/v)의 디에틸 에테르:디클로로메탄으로 추출하였다. 에테르층을 분리하여, 0.005M의 Na2CO3으로 재추출하고, 유기층을 흡인에 의해 제거하였다. 수층을 pH 5.1의 0.05M 시트르산으로 완충시키고 다시 디에틸 에테르:디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 에테르를 깨끗한 관으로 옮기고 질소 기류하에 증발시키고, 분석을 위하여 HPLC 이동상중에 잔사를 재구성하였다.
카르프로펜 혈장 수준을 COX-2 억제율(%)에 대하여 도표화하였다(실시예 3으로부터). 이러한 도표의 조사에서, 약 10㎍/mL의 혈장 카르프로펜 농도에서 80% COX-2 억제가 발생하고 약 2㎍/mL의 혈장 카르프로펜 농도에서 50% COX-2 억제가 발생하며, 20㎍/mL의 혈장 카르프로펜 농도에서 90% COX-2 억제가 발생함이 나타난다.
2mg/lb의 투여량으로 즉각적인 방출 카르프로펜 배합물의 개에 대한 경구 투여하면, 혈장 카르프로펜 농도는 약 10.5시간동안 10㎍/mL보다 컸다. 본 발명에 따라서, 2mg/kg은 카르프로펜의 바람직한 투여량의 범위이다.
본 발명에 따른 카르프로펜의 유용한 조절된 방출 투여형은 2mg/lb의 단일한 경구 투여 이후의 대부분의 날동안 2㎍/mL보다 큰 카르프로펜 혈장 수준을 유지하는 투여형이다.
본 발명에 따르는 카르프로펜의 바람직한 조절된 방출 투여형은 즉각적인 방출 투여형의 카르프로펜이 필적하는 혈장 수준을 유지하는 시간에 비해 더 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지하는 투여형이고, 이 때 즉각적인 방출 투여형 및 조절된 방출 투여형은 동일한 투여량, 예를 들면 2, 1.8, 1.6 또는 1.4mg/lb로 투여된다. 예를 들면, 본 발명의 바람직한 2mg/lb의 경구 조절된 투여형은 10.5시간보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지한다.
1.8, 1.6 및 1.4mg/lb의 투여량을 함유하는 즉각적인 방출 카르프로펜 투여형은 각각 9.5시간, 8.5시간 및 7.5시간동안 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지한다.
바람직한 1.8mg/lb의 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은 9.5시간보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지한다. 유사하게, 1.6mg/lb 및 1.4mg/lb에 대한 문턱값 지속시간은 각각 8.5시간 및 7.5시간이다. 2mg/lb보다 높은 투여량 또는 1.4mg/lb 미만의 투여량에서 바람직한 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형에 대한 성능 특징은 선형의 약물동태학을 가정하여 유사하게 계산될 수 있다.
더욱 바람직한 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은, 즉각적인 방출 카르프로펜 투여형이 임의의 보다 높은 투여량으로 투여된 경우 관찰되는 시간보다 길거나 동일한 시간동안 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지하는 투여형이다. 따라서, 이러한 조절된 방출 투여형은 보다 높은 투여량에서 즉각적인 방출 투여형에 의해 수행되는 시간에 비해 더 긴 시간동안 개의 혈액에서 80% 이상의 COX-2 억제를 유지한다.
가장 바람직한 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은, 즉각적인 방출 카르프로펜 투여형이 2mg/lb 미만의 투여량으로 투여된 경우 관찰되는 시간보다 길거나 동일한 시간동안 약 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지하는 투여형이고, 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은 2mg/lb 미만의 투여량으로 투여된다. 2mg/lb/day가 본원에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 추천되고 수용된 효과적인 경구 투여량이기 때문에, 2mg/lb의 경구의 즉각적인 방출 투여형의 성능은 이러한 목적을 위한 기초 표준으로서 간주된다.
하기에 기재된 바와 같이, 10㎍/mL보다 큰 개의 카르프로펜 혈장 농도를 가져오는 조절된 방출 경구 투여형의 카르프로펜 방출 속도가 계산되었다. 산출의 용이함을 위해, 이러한 계산된 속도를 "0차" 속도로 하였다. 따라서, 산출된 속도는 일정한(즉, 0차) 속도로 카르프로펜을 방출하는 조절된 방출 장치를 위한 것이었다. 실제 투여형은 단지 약 방출 시간의 일부동안만 "0차"로 방출하고 이후에 "1차" 또는 "혼합된 차수"로 방출함을 당해 분야의 숙련가들은 이해할 것이다. 하기의 분석에서 당해 분야의 숙련가에게 더욱 명확한 카르프로펜 전달 속도(또는 방출 속도)를 정의하기 위해서, 유용한 방출 속도를 카르프로펜의 80%가 관련된 약 방출 메카니즘에 상관없이 투여형으로부터 빠져나오는 시간에 따라 정의하였다.
10㎍/mL보다 큰 모의된 혈장 카르프로펜 농도를 가져오는 0차 방출 속도를 쥬(Zhou) 및 노타리(Notari)의 방법에 의해 결정하였다[참고: Zhou, M. and N. Re, "Methodology for using oral dose pharmacokinetic data to select drugs for prolonged release formulations and validation of the method using simulated data", Biopharm Drug Disp, 1995, 16, 319-331]. 즉각적인 방출 배합물의 개에 대한 2mg/lb 카르프로펜의 경구 투여로부터의 평균 자료를 하기 수학식 3에 적용시켰다:
상기 식에서, Ci, S2및 S1은 변수이고, t는 시간이다.
0차 방출동안 혈장 카르프로펜 농도를 하기 수학식 4에 의해 모의하였다:
상기 식에서, k0는 0차 방출 속도이고 Dref는 참고 투여량이다.
방출이 완료된후에 하기 수학식 5가 적용가능하다:
상기 식에서, T = DCR/k0이고 DCR은 조절된 방출 투여량이다.
바람직한 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형
하기에 나타낸 표 6은 1.6 내지 19.2시간의 범위에서 혼입된 카르프로펜의 80%를 방출하는 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형(2mg/lb 투여량)이 10.5시간보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 카르프로펜 혈장 수준을 제공하는 능력을 가짐을 증명한다. 따라서, 이것은 2mg/lb에서의 바람직한 투여형이다.
하기에 나타낸 표 7은 1.6 내지 19.2시간의 범위에서 혼입된 카르프로펜의 80%를 방출하는 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형(1.8mg/lb 투여량)이 9.5시간보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 카르프로펜 혈장 수준을 제공하는 능력을 가짐을 증명한다. 따라서, 이것은 1.8mg/lb에서의 바람직한 투여형이다.
하기에 나타낸 표 8은 1.6 내지 19.2시간의 범위에서 혼입된 카르프로펜의 80%를 방출하는 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형(1.6mg/lb 투여량)이 8.5시간보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 카르프로펜 혈장 수준을 제공하는 능력을 가짐을 증명한다. 따라서, 이것은 1.6mg/lb에서의 바람직한 투여형이다.
하기에 나타낸 표 9는 1.6 내지 19.2시간의 범위에서 혼입된 카르프로펜의 80%를 방출하는 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형(1.4mg/lb 투여량)이 7.5시간보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 카르프로펜 혈장 수준을 제공하는 능력을 가짐을 증명한다. 따라서, 이것은 1.4mg/lb에서의 바람직한 투여형이다.
더욱 바람직한 경구 카르프로펜 조절된 방출 투여형
본 발명의 조절된 방출 카르프로펜 투여형은 2mg/lb의 바람직한 효과적인 사용 투여량에 비해 낮은 투여량으로 투여되는 경우조차 10.5시간보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 카르프로펜 혈장 농도를 유지할 수 있기 때문에 특히 유용하다. 표 7은 4.8 내지 19.2시간의 범위에서 혼입된 카르프로펜의 80%를 방출하는 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형(1.8mg/lb 투여량)이 10.5시간보다 긴 시간동안 10㎍/mL보다 큰 카르프로펜 혈장 수준을 제공하는 능력을 가짐을 증명한다. 이것은 1.8mg/lb의 투여량의 수준에서 더욱 바람직한 투여형이다.
표 8은 4.8 내지 19.2시간의 범위에서 혼입된 카르프로펜의 80%를 방출하는 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형(1.6mg/lb 투여량)이 9.5시간보다 긴 시간동안, 즉, 1.8mg/lb의 즉각적인 방출 투여형이 성취할 수 있는 시간보다 긴 시간 동안, 10㎍/mL보다 큰 카르프로펜 혈장 수준을 제공하는 능력을 가짐을 증명한다. 이것은 결과적으로 1.6mg/lb의 투여량 수준에서 더욱 바람직한 투여형이다.
표 9는 4.8 내지 19.2시간의 범위에서 혼입된 카르프로펜의 80%를 방출하는 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형(1.4mg/lb 투여량)이 8.5시간보다 긴 시간동안, 즉, 1.6mg/lb의 즉각적인 방출 투여형이 성취할 수 있는 시간보다 긴 시간 동안, 10㎍/mL보다 큰 카르프로펜 혈장 수준을 제공하는 능력을 가짐을 증명한다. 이것은 1.4mg/lb에서의 더욱 바람직한 투여형이다.
가장 바람직한 경구 카르프로펜 조절된 방출 투여형
가장 바람직한 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은, 즉각적인 방출의 2mg/lb 미만의 투여형에 대하여 관찰되는 시간(10.5시간)보다 길거나 동일한 시간동안 약 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지할 수 있는 투여형이고 이때 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은 2mg/lb 미만의 투여량으로 투여된다. 2mg/lb/day가 본원에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 추천되는 효과적인 경구 투여량이기 때문에, 2mg/lb의 경구의 즉각적인 방출 투여형의 성능은 비교를 위한 기초 표준으로서 간주된다. 표 6 내지 9의 자료는 본 발명의 가장 바람직한 경구 조절된 방출 투여형의 특징을 정의하기 위해 사용되었다.
1.6mg/lb의 투여량에서, 가장 바람직한 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은 6.4 내지 19.2시간에 걸쳐 혼입된 카르프로펜의 80%를 방출하는 투여형이다. 1.4mg/lb의 투여량에서, 가장 바람직한 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형은 약 12.8시간(10 내지 14시간)에 걸쳐 혼입된 카르프로펜의 80%를 방출하는 투여형이다.
다양한 속도(산출됨)에서 카르프로펜을 방출하는 조절된 방출 투여형으로 투여된후, 카르프로펜 혈장 농도가 10㎍/mL보다 큰 시간; 투여량=2mg/lb
0차 방출 속도(mg/lb/hr) 투여형으로부터 카르프로펜 80% 방출에 걸린 시간(hrs) 혈장 카르프로펜 농도가 10㎍/mL 보다 큰 시간
0.084 19.2 17.50
0.100 16 16.5
0.125 12.8 15.5
0.165 9.6 13.5
0.250 6.4 12.5
0.330 4.8 12
1.0 1.6 11
다양한 속도(산출됨)에서 카르프로펜을 방출하는 조절된 방출 투여형으로 투여된후, 카르프로펜 혈장 농도가 10㎍/mL보다 큰 시간; 투여량=1.8mg/lb
0차 방출 속도(mg/lb/hr) 투여형으로부터 카르프로펜 80% 방출에 걸린 시간(hrs) 혈장 카르프로펜 농도가 10㎍/mL 보다 큰 시간
0.075 19.2 14
0.090 16 14.5
0.113 12.8 14.5
0.150 9.6 13
0.225 6.4 11.5
0.3 4.8 11
0.9 1.6 10
다양한 속도(산출됨)에서 카르프로펜을 방출하는 조절된 방출 투여형으로 투여된후, 카르프로펜 혈장 농도가 10㎍/mL보다 큰 시간; 투여량=1.6mg/lb
0차 방출 속도(mg/lb/hr) 투여형으로부터 카르프로펜 80% 방출에 걸린 시간(hrs) 혈장 카르프로펜 농도가 10㎍/mL 보다 큰 시간
0.067 19.2 11
0.080 16 13
0.100 12.8 12.5
0.135 9.6 11.5
0.2 6.4 11
0.27 4.8 10
0.8 1.6 9
다양한 속도(산출됨)에서 카르프로펜을 방출하는 조절된 방출 투여형으로 투여된후, 카르프로펜 혈장 농도가 10㎍/mL보다 큰 시간; 투여량=1.4mg/lb
0차 방출 속도(mg/lb/hr) 투여형으로부터 카르프로펜 80% 방출에 걸린 시간(hrs) 혈장 카르프로펜 농도가 10㎍/mL 보다 큰 시간
0.059 19.2 0
0.07 16 9
0.088 12.8 10.5
0.115 9.6 10
0.175 6.4 9.5
0.23 4.8 8.5
0.7 1.6 8
실시예 6
개에 대한 카르프로펜 이식
카르프로펜 이식은 예를 들면 3일, 7일, 30일 등의 연장된 시간동안, 카르프로펜의 전달에 유용하다. 이러한 하기의 상세한 실시예는 카르프로펜을 함유하는 이식물로부터의 유용하고 바람직한 카르프로펜 방출 속도를 설명하고 관련된 투여형을 정의한다.
10㎍/mL의 정상 상태 혈장 카르프로펜 농도를 제공하는 개의 몸으로의 카르프로펜의 공급율을 지발디(Gibaldi, M) 및 페리어(D. Perrier)의 문헌("Pharmacokinetics", 2nd ed. Drugs and the Pharmaceutical Sciences, ed. J. Swarbrick, Vol. 15, 1982, New York: Marcel Dekker, Inc.)에서의 하기 수학식 6을 사용하여 계산하였다:
Css= R0/Cl
상기 식에서, CSS는 정상 상태의 혈장 카르프로펜 농도이고, R0는 공급율이고 Cl은 전신 제거율이다.
전신 제거율은 하기 수학식 7을 사용하여 개에게 2mg/lb의 카르프로펜의 경구 투여후에 관찰되는 약물동태학으로부터 판단하였다:
Cl = FD/AUC
상기 식에서, F는 생체내이용율이고(이식에 대하여 1로 가정된다), D는 경구 투여량이고 AUC는 무한대로 외삽되는 혈장 카르프로펜 농도 대 시간 곡선 아래의 평균 면적이다.
체중 lb당 제거율 Cl=5mL/hr을 수득하였다. 제거율 및 10㎍/mL의 목표 Css를 사용하여, 50㎍/lb/hr의 카르프로펜 방출 속도를 계산하였고, 이것은 24hr/day에 의한 곱으로 1.2mg/lb/day의 하루 공급율을 제공한다. 3.6mg/lb, 8.4mg/lb 또는 36mg/lb의 총 투여량이 3, 7 또는 30일 치료를 위해 각각 요구된다. 요약하여, 50㎍/체중 lb/hr의 비율로 카르프로펜을 방출하는 체중 lb당 8.4mg 카르프로펜을 함유하는 이식물은 7일동안 10㎍/mL의 혈장 카르프로펜 농도를 유지한다. 이것은 7일동안 80%의 COX-2 억제를 유지한다.
2㎍/mL의 플라즈마 카르프로펜 농도(50% COX-2 억제)를 유지하기 위해 요구되는 이식 투여량 및 카르프로펜 방출 속도를 수득하기 위해서, 10㎍/mL 목표를 위한 투여량 및 방출 속도를 0.2를 곱하여 선형으로 조정하였다. 따라서, 2㎍/mL의 목표 혈장 카르프로펜 농도를 위해서, 10㎍/lb/hr 또는 0.24mg/lb/day의 카르프로펜 방출 속도가 필요하다. 0.72mg/lb, 1.68mg/lb 또는 7.2mg/lb의 총 투여량이 3, 7 또는 30일 치료를 위해 각각 요구된다.
20㎍/mL의 플라즈마 카르프로펜 농도(90% COX-2 억제)를 유지하기 위해 요구되는 이식 투여량 및 카르프로펜 방출 속도를 수득하기 위해서, 10㎍/mL 목표를 위한 투여량 및 방출 속도를 2를 곱하여 선형으로 조정하였다. 따라서, 20㎍/mL의 목표 혈장 카르프로펜 농도를 위해서, 100㎍/lb/hr 또는 2.4mg/lb/day의 카르프로펜 방출 속도가 필요하다. 7.2mg/lb, 16.8mg/lb 또는 72mg/lb의 총 투여량이 3, 7 또는 30일 치료를 위해 각각 요구된다.
본 발명의 유용한 카르프로펜 이식물은 0.24mg/lb/day 이상의 속도로 개의 몸으로 카르프로펜을 방출한다.
본 발명의 바람직한 카르프로펜 이식물은 0.24 내지 1.2mg/lb/day의 속도로 개의 몸으로 카르프로펜을 방출한다.
본 발명의 더욱 바람직한 카르프로펜 이식물은 1.2 내지 2.4mg/lb/day 이상의 속도로 개의 몸으로 카르프로펜을 방출한다.
유용한 카르프로펜 이식물은 개에게 합리적으로 투여되는 이식물의 크기에 의해 제한되는 2mg 이하의 총 카르프로펜 투여량을 갖는다. 물로느 하나 이상의 이식물이 동시에 투여될 수 있다.
실시예 7
(S)-6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산의 분리
20mL 아세톤 중의 4.3g의 (R)-α-메틸벤질아민 용액을 9.7g의 일부 분리된 6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산 용액(라세믹체의 예비 분리의 여과로부터 회수됨)에 첨가하였다. 24시간동안 실온에 방치하고, 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 차가운 아세톤으로 세척하여 건조후 7.3g을 수득하였다. 2회의 추가의 아세톤으로부터의 재결정후, 1.9g의 (S)-6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산 (R)-α-메틸벤질아민염을 수득하였다([α]η 22-13.6°). 추가의 아세톤으로부터의 재결정은 회전을 변화시키지 않았다. 염을 50mL의 따뜻한 아세톤에 용해시키고 여과한후 용액을 500mL의 묽은 염산에 넣었다. 여과 및 건조후, 1.4g을 수득하였고, 클로로포름으로부터 결정화하여 0.9g의 (S)-6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산을 수득하였다[융점 198 내지 201℃, [α]η 22+53.2°, (c 1.33, CH3OH)].
실시예 8
COX-2 선택성의 종 특이성: 래터스 노르베지커스(Rattus norvegicus: 흰색 래트) 및 호모 사피엔스(Homo sapiens: 인간) 종의 구성원에서의 활성에 비교된 카니스 파밀리아리스(개) 종의 구성원에서의 활성
개에서 카르프로펜에 의해 나타난 고도의 COX-2 선택성은 실시예 1에서 충분히 증명되었다. 동일하게, COX-2 효소의 이러한 선택적 억제가 카니스 파밀리아리스 종에 특이적이고 다른 종에 의해서 공유되지 않는 활성으로 나타난다는 발견은 놀라운 일이다. 이러한 발견은 래터스 노르베지커스(흰색 래트) 종 및 호모 사피엔스(인간) 종의 구성원에서의 라세믹 카르프로펜의 억제 활성 평가를 기초로 한다.
생체내 사이클로-옥시제나제 선택성을 그리피트 등의 방법에 의해 래트에서 평가하였다[참고: Agents ＆ Actions, 32, (1991), 313-320]. COX-2 억제 활성을 래트의 활액에서 측정되는 프로스타글란딘 PGE2생성에 대한 라세믹 카르프로펜의 영향에 따라 평가하였다. 활액은 활액막에 의해 분비되고 관절 공동내에 함유된다. 관절 염증동안, COX-2는 관절 조직에 유도되고 프로스타글란딘 생성물은 활액에 축적된다. COX-1 억제 활성을 항구성 COX-1 동위 효소의 상당량을 함유하는 래트 위장의 점막 내층에서 측정되는 프로스타글란딘 PGE2생성에 대한 라세믹 카르프로펜의 영향에 따라 평가하였다. 이러한 위장 동위 효소의 억제는 위장 부작용을 가져온다. COX-1 ED50은 6.4mg/kg인 반면, COX-2 ED50은 0.63mg/kg이었다. 이러한 결과는 래트에서 라세믹 카르프로펜에 의한 COX-2 동위 효소에 대해 단지 10배의 선택성이 존재함을 나타낸다.
인간에 있어서, COX-2 억제 활성을 하비브(Habib) 등의 방법에 따라 IL-1 및 포르볼 마이리스테이트 아세테이트(PMA)에 의해 자극된 인간 배꼽 정맥 내피 세포(HUVEC)에서의 COX-2 수준에 대한 라세믹 카르프로펜의 영향에 따라서 평가하였다[참조: J. Biol. Chem., 268, 23448-23454]. 인터류킨-1(IL-1) 및 PMA의 자극하에서 이러한 내피 세포는 유도성 COX-2 동위 효소의 상당량을 가장 함유하기 쉽다. COX-1 억제 활성은 그로스만(Grossman) 등의 방법에 따라 인간의 세척된 혈소판(HWP) TXB2생화학 검정법에 의해 측정되는 COX-1 수준에 대한 라세믹 카르프로펜의 영향에 따라 평가하였다(참고: Inflamm. Res., 44, 253-257, 1995). 이러한 혈소판은 항구성 COX-1 동위 효소의 상당량을 가장 함유하기 쉽다. HUVEC(COX-2) IC50(μM)은 1.20이고, HWP TXB2(COX-2) IC50(μM)은 0.77이었다. 이러한 결과는 인간에서 라세믹 카르프로펜에 의한 COX-2 동위 효소 선택성이 없음을 나타낸다.
실시예 9
(S)-6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산의 정제 배합물
정제 배합물
성분 정제당 중량
(S)-6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산 25.00mg
락토즈, U.S.P. 64.50mg
옥수수 전분 10.00mg
마그네슘 스테아레이트 0.50mg
실시예 10
(S)-6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산의 캡슐 배합물
캡슐 배합물
성분 정제당 중량
(S)-6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산 50mg
락토즈, U.S.P. 124mg
옥수수 전분, U.S.P. 30mg
활석, U.S.P. 5mg
총중량 210mg
실시예 11
(S)-6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산의 비경구 배합물
비경구 배합물
1cc 앰플당 성분 앰플당 중량
(S)-6-클로로-α-메틸-카바졸-2-아세트산 10.2mg
메틸 파라벤, U.S.P. 1.8mg
프로필 파라벤, U.S.P. 0.2mg
수산화나트륨, U.S.P.q.s.ph 9.0mg
주사용 물, U.S.P.q.s.ad 1.0cc

Claims (14)

  1. 치료를 필요로 하는 카니스 파밀리아리스(Canis familiaris) 종의 구성원의 유도성 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)의 활성과 관련된 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하면서, 동시에 COX-1 활성에 대하여 COX-2 활성을 선택적으로 억제함으로서 항구성 사이클로-옥시제나제-1(COX-1)의 활성의 동시 억제와 관련된 원하지 않는 부작용을 감소시키거나 제거하되, 80% 이상의 COX-2 억제율을 제공하는 투여량에서 측정되는 전혈에서의 생체외 억제 수준을 기준으로 COX-2:COX-1 활성 억제에 대한 선택비를 3:1 이상으로 하는 방법으로,
    하기 화학식 1의 화합물, 및 염증과 통증을 치료하거나 예방하는데 치료 효과적인 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 모든 염 형태, 프로드럭 및 대사물질을 포함하는 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물을 상기한 제한에 따라 통증과 염증을 치료하는데 치료학적 효과량으로 카니스 파밀리아리스 종의 구성원에게 투여함을 포함하는 방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R2는이고[여기서, A는 히드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 히드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 디-(C1-C2)알킬아미노이고; X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이고; n은 1 또는 2이다];
    R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고;
    R9은 H; (C1-C2)알킬; 페닐 또는 페닐-(C1-C2)알킬(여기서, 페닐은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된다); -C(=O)-R[여기서, R은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된 (C1-C2)알킬 또는 페닐이다]; 또는 -C(=O)-O-R1[여기서, R1은 (C1-C2)알킬이다]이고;
    X와 Y가 상이한 경우, 그의 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체가 존재한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물이 카르프로펜인 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산인 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물이 카르프로펜인 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 (S)-거울상이성질체만으로 구성되는, 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    A. 관절에 심각하게 염증이 생기고 동시에 박테리아, 곰팡이, 원생류 및/또는 바이러스에 의해 감염된 경우, 억제 화합물을 하나 이상의 항생, 항진균, 항원생동물 및/또는 항바이러스 치료제와 혼합하여 투여하고;
    B. 염증 및 통증의 다중의 치료가 요구되는 경우, 억제 화합물을, 1. NSAIDs; 2. H1-수용체 길항제; 3. 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; 4. PGD-, PGF-, PGI2- 및 PGE-수용체 길항제로부터 선택된 프로스타글란딘 억제제; 5. 트롬복세인 A2(TAX2-) 억제제; 6. 5- 및 12-리폭시제나제 억제제; 7. 류코트라이인 LTC4-, LTD4/LTE4- 및 LTB4-억제제; 8. PAF-수용체 길항제; 9. 하나 이상의 친수성 그룹을 함께 갖는 오로티오 그룹 형태의 금; 10. 사이클로스포린, 아자티오피린 및 메토트렉세이트로 구성된 군으로부터 선택된 면역 억제성 제제; 11. 항염증성 글루코코르티코이드; 12. 페니실라민; 13. 히드록시클로로퀸; 14. 콜키신, 알로푸리놀을 포함하는 크산틴 옥시다제 억제제, 및 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론으로부터 선택된 요산요 유인제를 포함하는 항통풍제로 필수적으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 요소를 포함하는 염증의 다른 매개체의 억제제와 혼합하여 투여하고;
    C. 늙은 개를 노령의 개에서 발견되는 질병 상태, 증후 및 증상에 대해 치료하는 경우, 억제 화합물을, 1. 기억력 감퇴 및 악화를 중화시키는 인지적 치료제; 2. a.이뇨제, b. 혈관확장제, c. β-아드레날린성 길항제, d. 단독으로 또는 선택적으로 중성의 엔도펩티다제 억제제와 함께 조합하여 사용되는 안지오텐신-II 전환 효소 억제제(ACE-억제제), e. 안지오텐신 II 수용체 길항제, f. 레닌 억제제, g. 칼슘 채널 차단제, h. 교감신경 차단제, i. α2-아드레날린성 작용물질, j. α-아드레날린성 수용체 길항제, 및 k. HMG-CoA-리덕타아제 억제제(항고콜레스테롤혈증제)로 구성된 군으로부터 선택된 동맥경화증, 고혈압, 심근허혈, 협심증, 출혈성 심장 질환 및 심근 경색의 결과를 상쇄시키도록 의도된 항고혈압제 및 다른 심장혈관 약; 3. [1] 빈블라스틴 및 [2] 빈크리스틴으로부터 선택된 i. 빈카 알카로이드로부터 선택된 a. 항유사분열 약으로부터 선택된 항종양제; 4. 성장 호르몬 분비 촉진제; 5. 강한 진통제; 6. 국소 및 전신 마취제; 및 7. H2-수용체 길항제, 양성자 펌프 억제제 및 다른 위장 보호제로 필수적으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 요소와 혼합하여 투여하는 조건하에,
    상기 억제 화합물을 하나 이상의 다른 치료 활성 제제와 혼합하여 사용하는 염증의 과정 및 질환을 예방하고 치료하는 방법.
  5. A. COX-1 활성과 관련하여 COX-2 활성을 선택적으로 억제하되, 80% 이상의 COX-2 억제율을 제공하는 투여량에서 측정되는 전혈에서의 생체외 억제 수준을 기준으로 COX-2:COX-1 활성 억제에 대한 선택비가 3:1 이상이고, 상기한 제한에 따라 통증 및 염증을 치료하기 위한 치료 효과량의 하기 화학식 1의 화합물, 및 염증 및 통증을 치료하거나 예방하기 위해 치료 활성인 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염 형태, 프로드럭 및 대사물질로 이루어진 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물; 및
    B. 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,
    치료를 필요로 하는 카니스 파밀리아리스 종의 구성원의 유도성 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)의 활성과 관련된 통증 및 염증의 과정 및 질환을 치료 또는 예방하는 동시에 항구성 사이클로-옥시제나제-1(COX-1)의 활성의 동시 억제와 관련된 원하지 않는 부작용을 감소시키거나 제거하기 위한 약학 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R2는이고[여기서, A는 히드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 히드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 디-(C1-C2)알킬아미노이고; X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이고; n은 1 또는 2이다];
    R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고;
    R9은 H; (C1-C2)알킬; 페닐 또는 페닐-(C1-C2)알킬(여기서, 페닐은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된다); -C(=O)-R[여기서, R은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된 (C1-C2)알킬 또는 페닐이다]; 또는 -C(=O)-O-R1[여기서, R1은 (C1-C2)알킬이다]이고;
    X와 Y가 상이한 경우, 그의 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체가 존재한다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물이 카르프로펜인 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산인 약학 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물이 카르프로펜인 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 (S)-거울상이성질체만으로 구성되는 약학 조성물.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    A. 상기 억제 화합물이, 1. 용질로서 용액에 함유되고, 2. 적합한 에멀젼화제를 함유하는 에멀젼의 불연속상 또는 주사 또는 주입시에 전환되는 전화 에멀젼의 불연속상으로 함유되거나, 3. 콜로이드 또는 미립자 형태로 현탁된 고체로서 적합한 현탁제를 함유하는 현탁액에 함유되는, 동맥내, 피내, 경피성, 피하, 근육내, 척수내, 초내 또는 정맥내인 적합한 액체형의 주사 또는 주입;
    B. 상기 조성물이 억제제의 저장을 제공하고 이후에 전신 분포를 위한 억제 화합물의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하는, 저장소로서의 적합한 신체 조직 또는 관강내로 주사 또는 주입;
    C. 상기 억제 화합물이, 1. 억제제 화합물의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 제공하는 고체 이식 조성물에 함유되고, 2. 폐로 흡입되는 입자 조성물에 함유되거나, 또는 3. 억제 화합물의 지연되고, 지속되고/되거나 조절된 방출을 선택적으로 제공하는, 적합한 신체 조직 또는 관강내로 취입되는 미립 조성물에 함유되는, 적합한 고체 형태의 적합한 신체 조직 또는 관강내로의 점적주입, 흡입 또는 통기법; 또는
    D. 1. 고체 투여형에 함유되거나 또는 2. 액체 투여형에 함유된 억제 화합물의 경구 전달을 위한 적합한 고체 또는 액체 형의 섭취
    에 의해 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물이 전신 투여에 적합한 투여형으로 제공되는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    투여형이, 좌약; 지연된 방출의 정제, 캡슐, 캐플렛, 로젠지, 구내정 및 다중입자로 구성된 군으로부터 선택된 고체 경구적 투여형; 구성원의 위장에서 먼곳으로의 전달을 용이하게 하기 위해 치료되는 구성원의 위장에서의 방출 및 흡수를 방지하는 장용제피 정제 및 캡슐; 10시간 이상동안 조절된 방식으로 억제제의 전신 전달을 제공하는 지속된 방출의 경구 정제, 캡슐 및 미립자; 씹을 수 있거나 섭취가능한 경구 정제; 단위 투여량의 묶음 주머니, 단위 투여 묶음 주머니로 제조된 현탁액, 경구 현탁액을 위한 분말 또는 경구 현탁액 그 자체; 빠른 용해성의 정제; 캡슐화된 용액; 경구 페이스트; 구성원의 음식에 혼입되어 있거나 혼입될 입자형; 및 억제제가 입에 맞는 씹을 수 있는 형태와 함께 소비되거나 치료되는 개에 의한 저작동안 소모되지 않은 츄(chew)의 몸체로부터 스며나와서 전달될 수 있는 입에 맞는 씹을 수 있는 형태; 및 용액, 현탁액, 에멀젼, 전화 에멀젼, 엘릭서제, 추출액, 팅크제 및 농축액으로 구성된 군으로부터 선택되는 액체 경구 투여형; 및 고체 투여형으로 혼입되는 활성 성분의 미세캡슐화된 배합물을 함유하는 상기 주지된 고체 투여형으로 필수적으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 요소를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    약 2mg/lb 이하의 투여량으로 투여되는 경우 10.5시간보다 긴 시간동안 약 10㎍/mL보다 큰 혈장 카르프로펜 농도를 유지할 수 있는 경구 조절된 방출 카르프로펜 투여형을 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 추가로
    A. 하나 이상의 항생제, 항진균제, 항원생동물제 또는 항바이러스제를 포함하는 항감염성 제제;
    B. 1. NSAIDs; 2. H1-수용체 길항제; 3. 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; 4. PGD-, PGF-, PGI2- 및 PGE-수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택된 프로스타글란딘 억제제; 5. 트롬복세인 A2(TAX2-) 억제제; 6. 5- 및 12-리폭시제나제 억제제; 7. 류코트라이인 LTC4-, LTD4/LTE4- 및 LTB4-억제제; 8. PAF-수용체 길항제; 9. 하나 이상의 친수성 그룹을 함께 갖는 오로티오 그룹 형태의 금; 10. 사이클로스포린, 아자티오피린 및 메토트렉세이트로 구성된 군으로부터 선택된 면역 억제성 제제; 11. 항염증성 글루코코르티코이드; 12. 페니실라민; 13. 히드록시클로로퀸; 14. 콜키신, 알로푸리놀을 포함하는 크산틴 옥시다제 억제제, 및 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론으로부터 선택된 요산요 유인제를 포함하는 항통풍제로 필수적으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 요소를 포함하는 염증의 다른 매개체의 억제제;
    C. 1. 기억력 감퇴 및 악화를 중화시키는 인지적 치료제; 2. a.이뇨제, b. 혈관확장제, c. β-아드레날린성 길항제, d. 단독으로 또는 선택적으로 중성의 엔도펩티다제 억제제와 함께 사용되는 안지오텐신-II 전환 효소 억제제(ACE-억제제), e. 안지오텐신 II 수용체 길항제, f. 레닌 억제제, g. 칼슘 채널 차단제, h. 교감신경 차단제, i. α2-아드레날린성 작용물질, j. α-아드레날린성 수용체 길항제, 및 k. HMG-CoA-리덕타아제 억제제(항고콜레스테롤혈증제)로 구성된 군으로부터 선택된 동맥경화증, 고혈압, 심근허혈, 협심증, 출혈성 심장 질환 및 심근 경색의 결과를 상쇄시키도록 의도된 항고혈압제 및 다른 심장혈관 약; 3. a. [1] 빈블라스틴 및 [2] 빈크리스틴으로부터 선택된 i. 빈카 알카로이드로부터 선택된 항유사분열 약으로부터 선택된 항종양제; 4. 성장 호르몬 분비 촉진제; 5. 강력 진통제; 6. 국소 및 전신 마취제; 및 7. H2-수용체 길항제, 양성자 펌프 억제제 및 다른 위장 보호제로 필수적으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 요소를 포함하는 노령의 개의 치료를 위한 치료제로
    필수적으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다른 치료 활성제와 혼합하여 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  12. A. 선택적으로 외부 포장 및 그안에 제거가능하게 배치된 내부 용기의 적합한 용기;
    B. 상기 용기에 담긴 하기 화학식 1의 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물 및 통증 및 염증을 치료 또는 예방에 치료 활성인 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염 형태, 프로드럭 및 대사물질의 적합한 투여형: 및
    C. 포장물에 함유된 치료제를 포함하는 화학식 1의 화합물이 치료받는 카니스 파밀리아리스 종의 구성원에게 투여되는 경우 개의 통증 및 염증이 존재하거나 예상되는 부위에 유도된 사이클로-옥시제나제-2(COX-2)를 효과적으로 억제함으로써 투여하지 않은 경우 야기되는 통증 및 염증을 치료 또는 예방하는 동시에 COX-1 활성과 관련하여 COX-2 활성을 선택적으로 억제함으로써(이 때, 80% 이상의 COX-2 억제율, 바람직하게는 90% 이상의 COX-2 억제율을 제공하는 투여량에서 측정된 전혈중 생체외 억제 수준을 기준으로, COX-1 대 COX-2의 선택비가 3:1 이상이다) 항구성 사이클로-옥시제나제-1(COX-1) 활성의 동시 억제와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거함을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 언어로 상술되고, 용기에 부착되고, 용기에 포함되거나, 용기의 적층부로서 표시되는, 용기와 결합된, 인쇄된 지시 및 안내문을
    포함하는, 치료를 필요로 하는 카니스 파밀리아리스 종의 구성원의 통증 및 염증의 과정 및 질환의 치료 또는 예방을 위하여 상업적으로 사용하기에 적합한 포장물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R2는이고[여기서, A는 히드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 히드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 디-(C1-C2)알킬아미노이고; X 및 Y중 하나는 H이고, 다른 하나는 (C1-C2)알킬이고; n은 1 또는 2이다],
    R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고,
    R9은 H; (C1-C2)알킬; 페닐 또는 페닐-(C1-C2)알킬(여기서, 페닐은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된다); -C(=O)-R[여기서, R은 플루오로 또는 클로로에 의해 선택적으로 일치환된 (C1-C2)알킬 또는 페닐이다]; 또는 -C(=O)-O-R1[여기서, R1은 (C1-C2)알킬이다]이고,
    (+)(S) 거울상이성질체는 75% 이상 존재한다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물이 카르프로펜인 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산인 포장물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 항염증성 선택적 COX-2 억제 화합물이 카르프로펜인 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 (S)-거울상이성질체만으로 구성되는 포장물.
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