TW574371B - Monomer production method - Google Patents

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574371 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術頜域、先前技術、内容、實施方式及圆式簡單說明) 技術領域 本發明係有關於一種光阻劑用單體之製造方法。 背景技術

利用微影顯/象技術（Lithography)之微細加工用的光阻 劑，可由各種材料進行製作。舉例來說，半導體製造用之 光阻劑，可聚合一種以上之單體，再加入添加劑、酸產生 劑、溶劑等而製得。這些光阻劑，由於必須配合目的而盡 量減少混雜物之故，即使在光阻劑用的單體製造上，皆以 盡量減少副產物的生成為理想。 一般的S旨合成法，例如有將鏈晞及（間）丙晞酸的附加反 應在酸催化劑的存在下進行者；以及，以醇類及（間）丙晞 酸的脫水反應（縮合劑及酸催化劑）；醇類及酯類的酯交換 反應；酸氣化物之船化反應等。

具有脂環構造的光阻劑用單體，由於空間上體積很大， 並具有酸分解性之故，若欲以酸催化劑下的附加反應、脫 水反應、酯交換反應來進行合成時，一般而言是很困難 的。因此，如 J1)N. J. Appl. Phys.卜)96, 35 (4B) L528-530 所述， 通常多以酸氣化物的船化反應來進行合成。又，習知者尚 有使用含鈥、錫化合物所進行之醋交換反應的醋合成法。 然而，光阻劑用箪體的合成，由於所使用的原料醇類本 身體積很大之故，若以這種習知方法進行醋交換反應時， 常有因催化劑失活等造成反應顯著變慢，甚至完全不進行 等情形。 -6 - 574371 ⑺ 發明讀：.明續頁 又，前述化學合成法所進行之製法，會混雜有很多副產 物、添加之催化劑等，而必須花費很大力氣去純化。因此， 挺企盼一種製造光阻劑用箪體的酯合成法，其不須用酸催 化劑，可在溫和的條件下進行，而且要很容易可加以純化 者。

另一方面，以酵素進行之酯化或酯交換反應已廣被週 知，但由於酵素反應、基質選擇性及部位選擇性甚高之 故，一般_而言·體積大的單體想利用酯交換反應來製造 時，是很困難的，從而，光阻劑用單體等在空間上體積很 大的特殊單體，並無以酵素來施用之例子。 發明之揭示 本發明係提供一種光阻劑用犟體的製造方法，其不須用 酸催化劑，只在溫和的條件下便可進行，而且很容易被純 化0

本發明者為解決前述課題，進行深入檢討之結果，發現 可利用活體催化劑的存在下，進行酯化或酯交換反應，來 解決前述課題，並完成本發明。 亦即，本發明係包含以下之發明。 (1 ) 一種製造光阻劑用、並由一般式1 :

R4 (1) (R 1表示氫原子或可被取代之烷基，R2、R3、及R4係雾自獨 574371 (3) I發_笨_續.頁、 立地表示氫原子或取代基，X、Y、及Z係各自獨立地表示 i接鍵結、或可被取代之丨〜3個構成原子之烷撐基）所表示 於活f 之存在下，由酯化 或醋交換反應所進行者。 (2 ) —種製造光阻劑用箪體之方法，其係於活體催化劑 之存在下，將一般式2 :

(R2、R3、R4、X、丫、及Z皆與前述同義）所表示之化合物， 以及一般式3 : R1 ^^γ-OR5 Ο) 0

(R 1與前述同義，R5則表示氫原子或取代基）所表示之化合 物，使其進行反應，並藉由酯化或酯交換反應，而製造得 到一般式1 :

0 0 (R1、R2、R3、R4、X、Y、及Z皆與前述同義）所表示的光阻 劑用單體。 本說明書中，所謂的酯交換反應，係指將酯的烷氧基及 醯基取代為其他的烷氡基及醯基之意。 本說明書中，所謂的酯化，係指將酸反應成為其酯之意。 574371 發明鍊明續頁 ^ίίί>：·Χ；ί：νί：；Χνί：：：χ (4) 以下，兹詳述本發明。 本發明中，一般式1所表示之化合物只要是具有單體之 在一般式1及3中，R 1係表示氫原子或甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基等的碳數1〜4的烷基。該烷基，亦 可被鹵素等取代基所取代。R 1理想者為氫原子或甲基。

一般式1及2中，R2、R3、及R4係各自獨立地表示氫原子 或取代基_，該取代基，具體言之，有羥基、甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基等的碳數1〜4的坑基，乙缔 基、丙烯基、丁烯基等的碳數2〜4的烯基；乙炔基、丙炔 基、丁炔基、戊炔基、己炔基等的碳數2〜6的炔基；甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的碳數1〜4的烷氧基；甲 硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等的碳數1〜4的烷硫基； 甲醯胺、乙醯胺、丙醯胺、己酿胺等的碳數1〜7的醯胺基； 氰基、甲醯基、丙醯基、丁醯基等的碳數1〜4的醯基；甲 氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等的碳數2〜4的烷氧羰基； 苄基、笨乙基、萘甲基等的芳烷基；甲胺基、二甲胺基、 乙胺基、丙胺基、丁胺基等的碳數1〜4的具有烷基之胺 基；硝基；以及硫醇基等的取代基及由這些所衍生之取代 基等。前述之烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯胺 基、醯基、烷氧羰基、芳烷基、具有炼基之胺基等的取代 基，亦可為鹵素等所取代。R2、R3及R4，理想者為氫原子、 甲基或乙基。 X、Y、及Z係各自獨立地表示直接键結.、或可被..取代之 * 9 - 574371 發明說明續頁 (5) 1〜3個構成原子之烷撐基，具體言之，可為甲撐基、乙撐 基、三甲撐基。

~~X及Y所包含之内酯環，可為4〜1 0原子環中任意之環棟" 造，理想則為5〜6原子環。又，X及Y亦可具有1〜3個相同 或相異之取代基，該取代基，具體言之，可為羥基；甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等的碳數1〜4之烷基； 乙烯基、丙晞基、丁烯基等的碳數2〜4的烯基；乙炔基、 丙炔基'丁炔基、戊炔基、己炔基等的碳數2〜6的炔基； 甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的碳數1〜4的烷氧基； 甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等的碳數1〜4的烷硫基； 甲醯胺、乙醯胺、丙醯胺、己醯胺等的碳數1〜7的醯胺基； 氰基、甲醯基、丙醯基、丁醯基等的碳數1〜4的醯基；甲 氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等的碳數2〜4的烷氧羰基； 苄基·、笨乙基、莨甲基等的芳烷基；甲胺基、二甲胺基、 乙胺基、丙胺基、丁胺基等的碳數1〜4的具有烷基之胺 基；硝基；以及硫醇基等的取代基及由這些所衍生之取代 基等。前述之烷基、烯基、块基、烷氧基、烷硫基、醯胺 基、醯基、烷氧羰基、芳烷基、具有烷基之胺基等的取代 基，亦可為鹵素等所取代。X及Y，理想者為甲基、乙基。 又，Z所表示的1〜3個構成原子之烷撐基，亦可具有I〜3 個相同或相異之取代基，該取代基，具體言之，可為羥基； 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等的碳數1〜4 之烷基；乙烯基、丙烯基、丁烯基等的碳數2〜4的烯基； 乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等的碳數2、6 -10- 574371 發明[說明續頁 (ό) 的炔基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的碳數1〜4 的烷氧基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等的碳數1〜4 的烷硫基；甲醯胺、乙醯胺、丙醯胺、己醯胺等的碳數1〜7 的醯胺基；氰基、甲醯基、丙醯基、丁醯基等的碳數1〜4 的醯基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等的碳數2〜4的 烷氧羰基：芊基、苯乙基、莕甲基等的芳烷基；甲胺基、 二甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基等的碳數1〜4的具有 烷基之胺_基；硝基；以及硫醇基等的取代基及由這些所衍 生之取代基等。前述之烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫 基、醯胺基、醯基、烷氧羰基、芳烷基、具有烷基之胺基 等的取代基，亦可為齒素等所取代。Ζ之理想者為甲基、 乙基。 一般式3中，R5則表示氫原子或取代基，該取代基，具 體言之，可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 戊基、己基等的碳數1〜6之燒基：乙晞基、丙晞基、丁晞 基、戊晞基、己晞基等的碳數2〜6的晞基；乙決基、丙決 基、丁炔基、戊炔基、己炔基等的碳數2〜6的炔基；以及 Τ基、笨乙基、莕甲基等的芳烷基。前述之烷基、缔基、 炔基、芳烷基等的取代基，亦可為碳數1〜4的烷氧基、碳 數卜〜4的烷硫基、碳數1〜4的醯胺基、碳數1〜4的醯基、氰 基等的取代基。R5理想者氫原子、取代或無取代之碳數1〜4 的烷基、無取代之碳數2〜4的烯基、以碳數1〜4的烷氡基 所取代之烯基，特別理想者為氫原子、甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、乙烯基、1-甲氧乙#基、卜乙氧 • 11 · 574371 ⑺ 乙缔基。 一般式1所表示之光阻劑用單體，其特別理想的例子’ -丁内醋-3 -甲基-3 -基（間）丙晞醋、7 - 丁内醋-2 -基（間）两歸 酯、1-( r - 丁内酯-2-基）乙基（間）丙埽醋、泛解酸内酯（間） 丙烯酯、r - 丁内酯-2-甲基-2·基（間）丙缔酯、i-(r - 丁内酿 -2 -基）丙基（間）丙烯酯、r - 丁内酯· 3 -乙基.3 —基（間）丙烯酿 以及r - 丁·内酯-2 -乙基-2 -基（間）丙烯酉旨等。 籲 本發明所使用之活體催化劑，其只要是對於前述酯化或 酯交換反應，具有催化能力之活體所衍生的催化劑者即 可，並無特別之限制，其種類及起源並不在所問。其係以 由微生物及動植物而來者為理想，一般言之，係以具有解 脂酵素活性、酯酵素活性、蛋白質分解酵素活性及醯胺酵 素活性等的加水分解活性之酵素，為特別理想。

這些由微生物而來的酵素，其代表性者，例如有天野酵 素公司解脂酵素P(由Pseudomonas屬而來）、天野酵素公司 解月旨酵素PS(由Pseudomonas cepacia而來）、天野酵素公司解 脂酵素A6(由Aspergillus屬而來）、天野酵素公司解脂酵素 A P6(由Aspergillus屬而來）、天野酵素公司解月旨酵素μ·10(由

Mucor屬而來）、名糖產業公司解脂酵素〇F(由Canciida屬而 來）、名糖產業公司解脂酵素PL(由Alcaligenes屬而來）、.名 糖產業公司解脂酵素QLM(由Alcaligenes屬而來）、名糖產 業公司解脂酵素SL(由Burkholderia cepacia而來）、名糖產業 公司解脂酵素TL(由Pseudomonas stutzeri屬而來）、名糖產業 公司解脂酵素MY(由Candida cylindracea而來）、東洋纺公司 •12· 574371 (8) 齊赞·聲明續頁· TOYO酵素LIP(由Pseudo monas屬而來）、SIGMA公司解月旨酵 素VII型（由Candida rugosa而來）、SIGMA公司Si酵素[(由 Aspergillus meiieus 、STOMA ’石

(由 Bacillus licheniformis 而來）、FLUKA 公司解脂酵素（由 Candida antarctica 而來）、NOVO 公司 Lipozyme IM 20(由 Humicola lanuginosa而來）、天野酵素公司解脂酵素M(由Mucor javanicus 而來）、天野酵素公司解脂酵素MFL、NOVO公司Novozym 435 (由 Candida antarctica 而來）、NOVO 公司 Lipozyme RM IM (由 Rhizomucor miehei 而來）、NOVO 公司 Lipozyme TL IM (由 Thermomyces lanuginosus 而來）、NOVO 公司 Alcalase(由 Bacillus licheniformis 而來）、NOVO 公司 Durazym (由 Bacillus 屬而來）、 N〇V〇公司 Espe rase (由 Bacillus屬而來）、NOVO 公司 Savinase (由Bacillus屬而來）、長瀨生化學工業"倍伯”酵素•’剛·，（由 Bacillus屬而來）、天野酵素公司解脂酵素A Y(由Candida rugosa而來）、長瀨生化學工業解脂酵素A-10 (由Rhizopus japonicus而來）、長瀨生化學工業解脂酵素2G(由Pseudomonas 屬而來）、長瀨生化學工業’’倍伯”酵素AL-15FG (由Bacillus subtilis而來）、天野酵素公司解脂酵素PS-C ”Amano，，I(由 Pseudomonas cepacia而來）、天野酵素公司解脂酵素PS-C ”Amano”lI(由Pseudomonas cepacia而來）、天野酵素公司解脂 酵素 PS-D ” Am ano"I(由 Pseudomonas cepacia而來）、天野酵素公 司解 旨酵素 AK ”Amano’’20(由 Pseudomonas fluorescens 而來）、 羅氏公司 CHIRAZYME L-2(由 Candida antarctica 而來）、羅氏公 司 CHIRAZYME L-3 (由 Candida rugosa 而來）、羅氏公司 CHIRAZYME •13· 574371 (9) 發嗎說明續頁· L-3p(由 Candida rugosa而來）、羅氏公司 CHIRAZYME L-6(由 Psudomonas屬而來）、羅氏公司 CHIRAZYME L-8(由 Thermomyces lanuginos 而來）、羅一^ 公司 CHIRAZYME L-9(由 Rhizomucor 而 來）、羅氏公司CHIRAZYME L-10(由Alcaligenes屬而來）等。

又，由動物而來的代表者，例如有天野酵素公司”潘克雷 ”酵素（由豬而來）、SIGMA 公司 Porcine Pancreas Lipase(由豬 而來）、羅氏公司CHIRAZYME L-7(由豬而來）等，進一步， 由植物而-來的代表者則例如有SIGMA公司的木瓜酵素等。 前述酵素中，其理想者，係天野酵素公司解脂酵素 P(Pseudomonas屬而來）、天野酵素公司解脂酵素PS(由 Pseudomonas capacia而來）、天野酵素公司解月旨酵素PS-C "Amanο’·Ι(由Pseudomonas cepacia而來）、天野酵素公司解脂 酵素 PS-C ’’Amano’’II(由 Pseudomonas cepacia 而來·）、天野酵素 公司解脂酵素 PS-D ”AmanonI(由 Pseudomonas cepacia而來）、

天野酵素公司解脂酵素AK ”AmanoM20(由Pseudomonas fluorescens而來）、天野酵素公司解脂酵素A Y (由Candida rugosa而來）、名糖產業公司解脂酵素〇F(由Candida屬而 來）、名糖產業公司解脂酵素PL(由Alcaligenes屬而來）、名 糖產業公司解脂酵素QLM(由Alcaligenes屬而來）、名糖產 業公司解脂酵素SL(由Burkholderia cepacia而來）、名糖產業 公司解脂酵素TL(由Pseudomonas stutzeri屬而來）、名糖產業 公司解脂酵素MY(由Candida cylindracea而來）、N〇V〇&司 Novozym 435 (由 Candida antarctica 而來）、羅氏公司 CHIRΑΖΥΜΕ L-2(由 Candida antarctica 而來）、羅氏公司 -14 - 574371 (10) I發明ί說明續頁· C ΗIR A Ζ Υ Μ E L -「)（由 Ρ s u d ο in ο η a s 屬而來）、羅氏公司 CHIRAZ YME L-9 (由 Rhizomucor 而來）、羅氏公司 C HIR AZ YM E ΐΓ^ΤΌΧ-由 Alcaiigenes 木）。 '

進一步，不僅前述分離之粗酵素或純化酵素，活體細胞 或其處理物若具有該酯化反應或酯交換反應之催化能力 者，亦可以直接作為活體催化劑來使用。這種活體細胞， 可為微生物、動物細胞、植物細胞。舉例來說，可將培養 微生物所-得之培養液直接使用，或將該培養液離心分離收 集菌體後，再使用該菌體或.其處理物等。若酵素係產生於 菌體外時，可於離心分離等除菌步驟悛，直接使用該培養 液，但若再進Γγ硫按處理等濃縮純化步驟時，將更為有 效。菌體處理物，例如有以丙®ύ]、甲笨等處理後之菌體、 冷凍乾燥菌體、£4體破碎物、破碎菌體悛之無細胞萃取 物、·以及由這些萃取酵素得到之粗酵素液等。

這些微生物並無特別之限制，其代表者例如有屬於假箪 胞菌（Pseudomon;is)屬、土 壤桿菌（Agrobacterium)屬、芽孢桿 菌（Bacillus)屬、微菌（M icrobacterium )屬、麴菌（Aspergillus) 屬、毛徽菌（Mucor)屬、根毛黴菌（Rhizomucoi·)屬、（Mortierella) 屬、土壤絲闔（Noeai’dia)杨、（Stenotrophomonas)屬、 (Brevundimonas)屬、紅球菌（Rhodococcus)屬、產氣單胞菌 (Aeromonas )屬、念珠菌（Candida )屬、畢赤酵母菌（Pichia ) 屬、德巴利酵母菌（Debarymyces)屬、產t臉桿菌（Alcaligenes) 屬、腐植菌（Himicola)屬、，¾溫微菌（Therm〇tnyces)屬、根徵 菌（1^120卩115)屬之微生物， -15 - 574371 ^_ (11) 發明說明續頁 更具體言之，屬於假；胞菌（Pseudomonas)屬之微生物， 例如有 Pseudomonas cepacia、Pseudomonas aeruginosa (l A Μ

ΊΓ2—2〇l""";~~Pseudomοnas aeruginosa ([ AM 1267)""";~Pseudomonas aeruginosa (1AM 1275)、Pseudomonas aeruginosa (lAM 1514)、 Pseudomonas fluorescens (I AM 1008)、Pseudomonas o valis (1AM 1002)等；屬於二壞桿菌（Agrobacterium)屬之微生物，例如 有 Agrobacterium rhizogenes (IFO 13 25 7)等；屬於芽孢桿菌 (Bacillus)—屬之微生物，例如有 Bacillus subtilis、Bacillus licheniformis 等；屬於微 ( M icrobacterium )屬之微生物，例 如有 Microbacte丨 ium barkeri (JCM 1343 )等；屬於麵菌 (Aspe丨giUus)屬之微生物，例如有 Aspergillus nigei·、Aspergillus melleus、Aspergillus oryzae等；屬於毛微菌（Mucor)屬之微生 物，例如有 Mucor mieliei、iMucor javanicus (IFO 4572)等；屬 於（Mortierella)屬之微生物，例如有 Mortierella isabellina (1FO 7824)等；屬於土壤絲菌（NocaTdia)屬之微生物，例如有 Nocardia rubra (IF1VH8)等；屬於（Stenotrophomonas)屬之微生 物，例如有 Stenotrophomonas maltophilia (IFO 12020)、

Stenotrophomonas inaltophilia (IFO 12690) » 屬於（Bievundimonas) 屬之微生物，例如有 B r e v im d i m ο n a s d i in i η ιι t a (1F Ο 1 4 2 1 3 )等： 屬於紅球菌（Rhodococcus)屬之微生物，例如有Rhodococcus equi (丨FO 3730)等：屬於產氣箪胞菌（Aeromonas)屬之微生 物，例如有 Aei，(，monas liydi.opliila (1FO 3820)等；屬於念珠菌 (Candida)屬之微生物，例如有 Candida rugosa、Candida anta丨 ctica、Candida ti opicalis (IAiVI 4965)等：屬於畢赤酵母菌 -16 - 574371 (12) I發_謂:明續頁 (Pichia)屬之微生物，例如有 Pic Ilia an o mala ([F0 1 46)等；屬 於德巴利酵母菌（Debaryomyces)屬之微生物，例如有 "0el3aryomyces hanseni i (FFD 34)等~~(Humicola)y® 之微生物，例如有Humicola lanuginosa等；屬於高溫黴菌 (Thermomyces)屬之微生物，例如有 Thermomyces lanuginos 等，屬於根儉刼（R h i z o p u s )屬〈微生物，例如有R h i z o p u s japonicus等。前述之微生物，係以假單胞菌Pseudomonas aeruginosa· (IAM 1267)、假軍胞菌 pseudomonas cepacia、假單 胞菌 Pseudomonas aeruginosa (1AM 1220)、假單胞菌 Pseudomonas aeruginosa (IAM 15 14)、Bievundimonas diminuta (IFO 142 13)、及 土 壤絲菌 Nocarclia rubra (IFM18)為理想。 這些微生物皆係習知，由財圏法人發酵研究所（I F 〇)、 東京大學分子細胞生物學研究所微生物微細藻類總合中 心（I A Μ )、理化學研究所微生物系統保存施設（j c Μ )以及 千葉大學真核微生物研究中心（丨F Μ )等，都可以很容易地 得到。 又，亦可以將這些微生物的變異體、或其標的之酵素基 因加以分離，以一般的方法導入各種宿主載體系中，而以 該載體系轉形所得到之微生物來加以利用。 本發明之可催化反應的微生物，例如可以下列方法取 4。選擇適當的普喪、培養基（例如液體培養基），再以該培 養基培養微生物。培養終了後，進行離心分離等步驟，而 得到培養菌體及培養上清液。將這些菌體等添加至包含一 般式2及一般式3所表示化合物之溶液，並以例如3 〇充進行 574371 (13) 發f說明續頁 震盪。反應終了後，以G C (氣相色層分析法）確認有無一 般式1所表示之化合物，而確認有無活性。

^~在本發明之方法中，將活體催化劑力α入反應時，除了要 有前述的催化劑活性以外並無使用型態之限制，這些活體 催化劑可以一般方法固定於適當之載體上。固定化步驟， 舉例來說，係以架橋丙烯醯胺凝膠多醣類等將活體催化劑 包括於其中，或以離子交換樹脂、矽藻土、陶瓷等的固定 載體將活-體催化劑利用物理性、化學性固定於其上而進 行。藉由將；舌體條化劑固定化，常可提昇催化劑活性。進 一步，由於反應終了後，活體催化劑的分離、回收很容易 之故，因此在利用活體催化劑的同時，也可以很容易地將 反應生成物分離。

又，在這些活體催化劑上，藉由進行·冷；東乾燥或真空乾 燥等處理，或者進行丙酮、甲醇、乙醇等的有機溶劑處理， 可以減少該活體催化劑中的水分含有量。當使用如此處理 所得到之活體侬化劑時，常可使反應很順利地進行。 在本發明中，這些活體催化劑一般係使用一種，但亦可 以混合具有同樣能力的二種以上之活體催化劑。 在本發明中，作為活體催化劑來源的微生物，其培養一 般而言，只要可讓這些微生物生育者，皆可使用。碳源， 舉例來說，可使用葡萄糖、蔗糖及麥芽糖等的糖類、醋酸、 檸檬酸及延胡索酸等的有機酸或其鹽，乙醇及甘油等的醇 類等。氬源，例如可使用蛋白棟、肉萃取物、酵母萃取物 及胺基酸等的一般天然I源，此外，各種無機銨鹽、有機 574371 發明說明績頁 (14) 銨鹽等亦可使用。另外，可針對需要適當地添加無機鹽、 微量金屬鹽、維生素等。又，為得到高催化劑活性，若以 含有撤彳覽油、大豆油等的培養基、或含有具酷键結或醯胺 键結之化合物等的培養基，進行培養時，也很有效果。 此培養可根據一般方法進ί于，舉例來說，可於pH 10、 溫度15〜40T：的範園，進行好氣培養6〜96小時。

本發明中，一 4¾式1所表示的光阻劑用單體之製造法 中，其酯_化或酯交換反應，可以下列方法進行。 在前述活體修化劑的存在下，將作為原料的一般式2所 示的醇類或其酯及一般式3所表示的化合物加以混合，使 其溶解並懸浮於其中。然悛，將此溶液或懸浮液，在控制 溫度等的條件下使進行反應。

又，作為原料的一般式2所示的醇類或其酯及一般式3 所表示的化合物，若考慮其用途及活體催化劑反應時，係 以同為高純度者為理想，應當防止有混雜不純物的現象， 而且以積極地除去混雜的不純物者為理想。舉例來說，若 含有在一般式2所示的醇類或其酯之製造過程中產生之副 產物、無機鹽等時，理想者係以除去這些混雜物直至不會 造成活體催化劑反應受抑制的程度為佳。又，添加習知的 具反應促進作用的化合物時，可有效率地使反應進行。 反應溶劑之使用並無限制，可配合需要而適當地使用.3 使用反應溶劑時，一般係使用無水的有機溶劑，但含有離 子交換水、緩衝液等水性溶劑之系統，亦可進行反應^有 機溶劑，舉例來說，有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、 -19· 574371 發明說明續頁 (15)

異丁醇、t - 丁醇、t -戊醇等的醇系溶劑、戊烷、己烷、庚 烷、辛烷等的脂肪族碳化氫系溶劑、笨、曱笨、二甲笨等 的芳杳族碳化氣系溶劑、二氣甲坑、氣仿、二異丙、甲 基· t - 丁·、四H7夫喃、二u惡说、等的酿系溶劑、醋酸乙 酯、醋酸丙酿、s告酸丁酷等的醋系溶劑，其他如乙赌、 Ν,Ν-二甲基甲醯胺等，皆適宜使用。這些中間，係以t -丁 醇、己烷、辛纪、二異丙醚、甲基-1 - 丁醚為理想。又， 亦可將這_些有機溶劑加入至溶解度以上，而以二層系統的 反應來進行。

反應液中的二原料，舉例來說，一般式2所示的化合物 及一般式3所表示的化合物，其莫爾比、濃度皆可任意， 並無特別限制。若欲在二原料之外使用反應溶劑時，一般 而言，二原料的濃度，係相對於反應液之重量，同時為 (M〜40重量％間，若考慮生產性等，則以二原料同時為0.5 重量％以上的濃度來進行為理想。若不使用反應溶劑而考 慮後處理時，係以一般式3所表示的化合物相對於一般式2 所示的醇類或其酯，為過剩使用者為理想。此時，相對於 一般式2所示的醇類或其酯，一 式3所表示的化合物可使 用5〜1000倍當量。 反應液中的活體催化劑的濃度，可根據其使用型態及反 應條件，而適當地加以決定，但通常，相對於反應液的重 量，係0.0卜50重量％，理想者為0.05〜20重量％。 其他的反應溫吃或反應時間等的條件，可根據使用之原 料、活體催化劑活性等，而適當地加以決定並無特別之限 -20· 574371 (16) 發明說明續頁 制。通常可在5〜801：下，反應1小時〜1週。理想者為10〜70 °C 下，反應l·〜120小時，以這樣的條件來選擇反應終了的條 件時，較為理想。

進一步，在本發明的酯化或酯交換反應中，產生的水或 醇、醛等，係以在餾出於系統外的同時，進行反應者在速 度上較為理想。因此，在減壓下進行本反應亦十分有效° 又，亦可添加溶劑，以與副產物之醇、水等作成共满組合 物。此種i容劑並無特別之限制，舉例來說，有甲乙酮、甲 異丙酮、甲異丁酮、II -己烷、η -戍烷等。 上述原料的裝載條件、活體催化劑濃度、溫度、溶劑、 pH、反應時間及其他反應條件，理想上應以考慮該條件 下的反應產率等，再適當地選擇可採取到最多標的單體之 條件。

又·，一般式1所表示之單體中，其醇類部分可能會具有 不齊碳，但不論R體或S體的鏡像異構物或消旋異構物之 任一者皆可。可配合其目的及用途，選擇適當的活體催化 劑，而製得具有任意立體配置之單體。 欲從生成箪體的反應液中進行分離時，可以蒸餾、薄膜 蒸傲、萃取洗淨、管柱分離等習知之分離法進行。 舉例來說，將活體催化劑以過濾等除去之後，由反應最 終液中將反應溶劑及未反應物傲去，然後，再以蒸館ί或·管 柱純化等即可將標的箪體加以分離。. 本說明書，係包含作為本中請案之優先權基礎的曰本國專 利申請第200卜2772丨0號的說明書及/或附圖所記載之内容。， -21 - 574371 (17) 發明說明績頁 實施本發明之最佳型態 以下，茲具體地以實施例說明本發明，但本發明之範圍 並不限於這些實施例之範圍。

[實施例1 ] r - 丁内酯-3 ·基間丙缔酯之合成 在3毫升之t- 丁醇（t-Bu〇H)中，將冷-羥基-r - 丁内酯及乙 晞間丙烯S3，各自溶解使成1.0%(W/V)、1. 1%(W/V)。在其上 加入表1所示之酵素，使成為約1〜5% (W/V)，於30°C下進 行反應24小時"以GC分析（管柱：吉爾科學公司TC-1701 (0.25mm X 30m))，定量反應最終液中的r · 丁内酯-3 -基間丙 烯酯之量，計算其產率。結果示於表1。 又，其中有一部分，亦使用光學分割用G C毛細管（克羅 姆帕克公司製Chirasil-DEX CB管柱），而分析該合成之r- 丁内酯-3 -基間丙烯酯的光學純度（對映物過剩率：％ e.e.)。 表1

酵素 生成物濃度％ 產率％ 光學純度 天野酵素公司解脂酵素P 1.276 84.53% NT 天野酵素公司解脂酵素PS 0.326 21.62% (S) 52%ee 天野酵素公司解脂酵素A6 0.008 0.52% NT 天野酵素公司解脂酵素AP6 0.008 0.55% NT 天野酵素公司解脂酵素M-10 0.012 0.82% NT 名糖產業公司解脂酵素OF 0.293 19.38% (S)21%ee 東洋纺公司TOY〇酵素LLP 0.185 12.24% (S) 19%ee SIGMA公司解脂酵素VI1型 0.039 2.58% NT . SIGN4A公司豬胰解脂酵素 0.01 1 0.76% NT SIGMA公司醯酵素1 0.023 1.50% NT SIGMA公司木瓜酵素 0.018 1.21% (R) 6%ee SIGMA公司蛋白質分解酵素 XXXI 型 0.053 3.53% (S) 7%ee -22 - 574371 發明說明續頁 (18) FLUKA公司解脂酵素 0.080 5.31% NT NOVO 公司 Lipozyme IIV1 20 0.032 2.15% (R) 7%ee 天野酵素公司解脂酵素Μ 0.048 3.20% NT r\ /λ 〇 X [ΠΓ 天玉r酵月g酵素MtL U.UUo U.3ϋ /〇 m - NOVO 么> 司 Alcalase 0.085 5.62% NT NOVO 公司 Durazym 0.054 3.58% NT NOVO 公司 Esperase 0.009 0.60% NT N〇V〇公司Savinase 0.040 2.67% NT 長瀨生化學工業”倍伯’’ 酵素"剛’’ 0.038 2.53% NT 天野酵素公司解脂酵素AY 0.054 3.58% (S) 40%ee 長瀨生化學工業解脂酵素 A-10 0.062 4.11% (S) 35%ee 長瀨生化學工業解脂酵素2G 0.038 2.52% NT 長瀨生化學工業"倍伯M酵素 AL-15FG 0.064 4.22% (R) 7%ee 天野酵素公司解脂酵素 PS-C "Amanoll 1.401 92.80% (S) 15%ee 天野酵素公司解脂酵素 PS-D "ΑπηιηοΊ 1.004 66.52% (S) 33%ee 天野酵素公司解脂酵素 AK ”Amano"20 0.901 1 59.67% NT 天野酵素公司解脂酵素 PS-C nAmano"I 0.708 46.91% NT 羅氏公司 CHIRAZYME \ 0.419 27.76% NT 羅氏公司CHIRAZYME L3 0.017 1.15% NT 羅氏公司 CHIRAZYME L-3p 0.027 1.82% NT: 羅氏公司CHIRAZYME 0.678 44.87% NT 羅氏公司CHIRAZYME 0.032 2.12% NT 羅氏公司CHIRAZYME L-8 0.002 0.16% NT . 羅氏公司CHLRAZYME巳9 0.251 16.63% .NT 羅氏公司CHIRAZYME blO 0.919 60.83% NT 名糖產業公司解脂酵素PL 0.926 61.32% NT 名糖產業公司解脂酵素QLM 0.901 59.67% NT 名糖產業公司解脂酵素SL 0.436 28.87% NT .

•23 · 574371 (19) 發明說.明讀頁 名糖產業公司解脂酵素TL 0.563 37.28% NT 名糖產業公司解脂酵素MY 0.397 26.29% NT NOVO 公司 Lipozyme RM IM 0.109 7.22% NT NOVO 公司 Lipozyme TL IM 0.224 14.83% n r [實拖例2 ] r - 丁内酯-3 -基間丙烯酯之合成 在3毫升之甲基間丙烯酯（Μ Μ A)中，將/5 -羥基-r - 丁内 酯溶解使成1.0% (W/V)。在其上加入表2所示之酵素，使成

為約1〜5% (W/V)，於30 t下進行反應24小時。與實施例1 進行相同之分析。結果示於表2。 表2 酵素 生成物濃度％ 產率％ 光學純度 天野酵素公司解脂酵素P 0.085 5.66% (S) 50%ee 天野酵素公司解脂酵素PS 0.024 1.59% (S) 49%ee 天野酵素公司「潘克雪」酵素 0.009 0.60% (S) 35%ee 名糖產業公司解脂酵素OF 0.161 10.66% (S) 60%ee 東洋紡公司TOYO酵素LIP 0.095 6.31% (S) 25%ee SIGMA公司解脂酵素VU型 0.184 12.20% (S) 64%ee FLUKA公司解脂酵素 0.071 4.72% (S) 45%ee NOVO 公司 Lipozyim· [M 20 0.010 0.64% (S) 56%ee 天野酵素公司解脂酵素MFL 0.016 1.09% (S) 60%ee NOVO 公司 Esperase 0.007 0.48% (R) 28%ee 天野酵素公司解脂酵素AY 0.203 13.41% (S) 59%ee 長瀨生化學工業解脂酵素2G 0.030 1.96% (R) I3%ee 天野酵素公司解脂酵素 PS-C ”Axnano"Ll 0.612 40.52% (S) 17%ee 天野酵素公司解脂酵素 PS-D MAmanoMl 0.235 15.54% (S) 45%ee 天野酵素公司解脂酵素 AK MAmanoM20 0.164 10.84% (S) 52%ee 天野酵素公司解脂酵素 PS-C 'ΆπηιηοΊ 0.622 41.20% (S) 22%ee -24· 574371 發明說明續頁 (20)

羅氏公司CH1RAZYME L-2 1 0.701 46.44% NT 羅氏公司CHIRAZYME L-6 0.005 0.35% NT 羅氏公司CHIRAZYME L-7 0.005 0.32% NT IK^^TCFfTRAZTivrE L^9 0.006 ^U37%~~ NT 羅氏公司 CHIRAZYME L-10 0.235 15.56% NT

[實施例3 ] r - 丁内酯-3 -基間丙烯酯之合成 在3毫升之η - 丁基間丙烯酯中，將/3 -羥基-r - 丁内酯溶 解使成1.0% (W/V)。在其上加入表3所示之酵素，使成為約 1〜5% (W/V)，於30°C下進行反應24小時。與實施例1進行 相同之分析。結果示於長3。

表3 酵素 生成物濃度％ 產率％ 天野酵素公司解脂酵素P 0.306 20.27% 天野酵素公司解脂酵素PS 0.114 7.55% 天野酵素公司”潘克雷"酵素 0.019 1.27% 名糖產業公司解脂酵素OF 0.587 38.86% 東洋紡公司TOYO酵素LIP 0.694 45.99% SIGMA公司解脂酵素VII型 0.457 30.28% FLUKA公司解脂酵素 0.078 5.20% NOVO 公司 Lipozyrne IM 20 0.062 4.13% 天野酵素公司解脂酵素MFL 0.009 0.61% 天野酵素公司解脂酵素AY 0.311 20.61% 長瀨生化學工業解脂酵素2G 0.033 2.16% 天野酵素公司解脂酵素 PS-C ”Amano"II 0.858 56.80% 天野酵素公司解脂酵素 PS-D "AmancTI 0.659 43.64% 天野酵素公司解脂酵素 AK，，Amano”20 0.066 4.38% 天野酵素公司解脂酵素 PS-C "Amano，，l 0.582 38.53% •25 · 574371 發明說明續頁 (21) [實施例4 ] 1 -( r - 丁内酯-2 -基）乙基間丙烯酯之合成 在3毫升之t-BuOH中，將a -(1-羥乙基）-τ - 丁内酯及乙烯 間丙烯gg各自溶解使成1.0% (W/V)及0.87% (W/V)。在其上 加入表4所示之酵素，使成為約1〜5°/〇 (W/V)，於30°C下進 行反應2 4小時。與實施例1進行相同之分析，定量反應最 終液中的1 -( r - 丁内酯-2 -基）乙基間丙缔酯之量。結果示於 表4 〇 表4 · 酵素 生成物濃度％ 名糖產業公司解脂酵素OF 0.069 東洋紡公司τογ〇酵素lip 0.430 SIGMA公司解脂酵素VII型 0.01 1 長瀨生化學工業”倍伯'’酵素”剛" 0.007 天野酵素公司解脂酵素AY 0.023 長瀨生化學工業解脂酵素2G 0.014 長瀨生化學工業’’倍伯"酵素AL-15FG 0.007 天野酵素公司解脂酵素PS-C ”Amanon[I 0.518 [實施例5 ] 泛解酸内酯（間）丙烯酯之合成

在3毫升之t-BuOH中，將泛解酸内及乙烯間丙烯酯各 自溶解使成1.0% (W/V)及0.87% (W/V)。在其上加入表5所示 之酵素，使成為約1〜5% (W/V)，於30 ΐ下進行反應24小 時。與實拖例1進行相同之分析，定量反應最終液中的泛 解酸内酯（間）丙烯酯之量。結果示於表5。 -26· 574371 (22) 發明說明續頁 表5 酵素 生成物濃度％ Λ» 二 4 Λί^ -\ Aij "1^ rr 4-/ dr 言 用千 0.091 東洋紡公司TOYO酵素L[P 0.013 SIGMA公司蛋白質分解酵素XXXI型 0.008 FLUKA公司解脂酵素 0.005 長瀨生化學工業"倍伯”酵素"剛n 0.007 長瀨生化學工業"彳咅伯’’酵素AL-I5FG 0.011 天野酵素公司解脂酵素PS-C "Amano”II 0.045 [參考何]丙酮處理菌體之製作 _ 將表6所示之微生物，.以30°C、48〜72小時培養於下述之 培養基中。取培養液5毫升，離心分離收集菌體之後，以 同量的50 磷酸緩衝液（Κ2ΗΡ〇4/ΚΗ2Ρ〇4緩衝液、pH 7.0) 二次，同量的丙酮三次，依次加以洗淨。將丙酮洗淨後之 菌體，於減壓下，室溫乾燦一小時。 培養基之組成 葡萄糖 20克 蛋白棘 5克 NaCl 5克 酵母萃取物 5克 K2HP〇4 5克 蒸傲水 1升 pH 7.0

前述培養基於蒸氣殺菌後，將乳酸甲酯及乙酸丁酯，各 自無菌地加入該培養基中，使成0.04% (W/V)。 [實施例6 ] r - 丁内酯-3 -基間丙烯酯之合成 在1毫升之中，將/3 -羥基· T - 丁内®及乙烯間丙 浠酯秦自溶解使成1·0% (W/V)及I. 1% (W/V)'，在其上加入參 -27- 574371 (23) I發明說明續頁 考例所得到之丙酮處理菌體，使各自成為約3% (W/V)，於 3 0 °C下進行反應2 4小時。與實施例丨進行相同之分析。結 果示於表6。 表6 微生物名稱 生成物濃度％ 產率％ Agrobacterium rhizogenes IFO 13257 0.005 0.30% Microbacterium barkeri JCM 1343 0.004 0.25% Mucor javanicus [FO 4572 0.003 0.19% Moitierella isabellina IFO 7824 0.005 0.35% Nocardia mbra IFM18 0.003 0.18% Pseudomonas aeniginosa [AM 1220 0.009 0.61% Pseudomonas aeruginosa IAM 1267 0.042 2.81% Pseudomonas aeruginosa IAM 1275 0.003 0.23% Pseudomonas aeniginosa IAM 1514 0.012 0.80% Pseudomonas fluorescens IAM 1008 0.002 0.16% Pseudomonas oval is IAM 1002 0.004 0.24% StenotiOphomonas maltophilia IFO 12020 0.010 0.68% StenotiOphomonas rnaltophilia IFO 12690 0.010 0.64% Brevundiinonas diminuta IFO 14213 0.01 1 0.71% Rhodococcus equi [FO 3730 0.006 0.43% Aeromonas hydrophila IFO 3820 0.003 0.18% Candida tropicalis IAM 4965 0.005 0.31% Pichia anomala IFO 146 0.003 0.23% Debaryomyces haiisenii IFO 34 0.004 0.24% [實拖例7 ] r - 丁内酯-3 -基間丙締酯之合成

在1毫升之Μ Μ A中，將/3-羥基丁内酯溶解使成丨.0% (W/V)。在其上加入表7所示之微生物的丙酮處理菌體，使 各自成為約3% (W/V)，於3 ()°C下進行反應48小時、與f施 例1進行相同之分析。結果示於長7。 -28 - 574371 發明.說峨續頁 (24) 表7 微生物名稱 生成物濃度％ 產率％ ▲ t 1 * r\ r\r\^> Agrobactenum rhizogenes iru bz^7 U.UUj 0. l/7o Nocardia mbra IFM18 0.029 1.94% Pseudomonas aeruginosa [AiVl 1220 0.011 0.70% Pseudomonas aeruginosa I AM 1267 1 0.039 1 2.59% Pseudomonas aeruginosa IAM 1275 0.009 0.62% Pseudomonas aeruginosa I AM 1514 | 0.022 1.48% Pseudomonas fluoiescens [AM 1008 0.004 0.28% StenotiOphomonas maltophilia IF〇 12020 0.010 0.68% Brevundimonas diminuta IFO 14213 0.028 1.87% Rhodococcus equi IF〇 3730 0.028 1.83% [實施例8 ] T - 丁内酯-3 -基間丙缔酯之合成

在表8所示之各溶劑1 ϋ毫升中，將/3 -羥基-r - 丁内酯及乙 烯間丙烯酯各自溶解使成10% (W/V)、I 1% (w/ν)。在其上加 入天野酵素公C解脂酵素PS-D "AMANO" I型，使成為約10% (W/V)，於50 'C 進什反應24小時。與實施例丨進汗相同之 分析。結果示於表8。 表8 # 反應溶劑 生成物濃度％ 甲乙酮 99% 1，4-二峻燒 9 8% 四氫吱喃 9 7% t-丁醇 97% 乙腈 96% 丙銅 96% 叶匕症 1 8% [實施例9] r·. 丁内酯-3 -基間丙烯酯之合成 在1 0毫升之甲基間闪烯酯（Μ Μ A )中，將/3 -羥基-7〜丁内 -29· 574371 發_說明續頁 (25) 酯及乙烯間丙締酯各自溶解使成10% (W/V)、11% (W/V)。在 其上加入天野酵素公司解脂酵素PS-D ” AM ANO” I型，使成 為約10% (W/V)，於50°C下進行反應24小時。與實施例1進 行相同之分析，而以9 8 %的產率生成r - 丁内酯-3 -基間丙 烯酯。

將此反應最終液進行過濾，除去解脂酵素PS-D。將濾液 以同量的水洗淨二次，於減壓下餾去Μ Μ A。並以實得產 率9 4 %獲得r - 丁内S旨-3 -基間丙烯醋。將其進行實拖例丨記 載之G C分析時，G C面積百分率係94. 1 %。 進一步，將濾取之解脂酵素PS-D "AMANO” 1型，以前述 相同條件進彳亍酵素反應時，以9 7 %的產率獲得r - 丁内酯 -3 -基間丙烯〃

[實施例1 〇 ] r - 丁内酯-3 -基間丙烯酯之合成 在Ί 0毫升之甲基間丙蹄( Μ A )中，將/3 -羥基-r - 丁内 酯及乙烯間丙烯酯各自溶解使成10% (W/V)、II% (W/V)。在 其上加入N〇V〇公司Novozym 435，使成為5% (W/V)，於50°C 下進行反應2 4小時。與實拖例1進行相同之分析，而以9 8 % 的產率生成r - 丁内酯-3 -基間丙烯酯。 [實施例Μ ] r - 丁内酯-3 -基間丙烯酯之合成 在10毫升之MMA中，將羥基丁内酯溶解使成5.0% (W/V)。在其上力口入NOVO公司Novozyni 435，使成為1·Ό°/〇 (W/V)，於減壓（ 250 mmHg)、50°C下進行反應24小時。與實 施例1進行相同之分析，而以8 3 %的產率生成r - 丁内酯-3 -基間丙缔酯。 -30 - 574371 發明:說明續頁 (26) [實拖例12 ] r - 丁内酯-3 -基間丙烯酯之合成 在1 0毫升之MMA中，將/3 -羥基-r - 丁内醋溶解使成5% (W/V)。在其上加入天野酵素公司解脂酵素PS-D "AMANO"[ 型，使成為10% (W/V)，於減壓（250 mniHg)、50 'C下進行反 應24小時。與實施例1進行相同之分析，而以6 1 %的產率 生成r - 丁内酯--基間丙烯酯。

[實施例1 3 ] r - 丁内酯-3 -基間丙烯酯之合成 在10毫_升之甲基間丙烯S旨（MMA)中，將/3-羥基-r- 丁内 酯及乙蹄間丙烯醋各自溶解使成14% (W/V)、16.5% (W/V)。 在其上加入天野酵素公司解脂酵素PS-D "AMANO” [型，使 成為10% (W/V)，於50°(:下進行反應1 7小時。與實施則1進 行相同之分析，而以9 9 %的產率生成r - 丁内酯-3 -基間丙 晞醋。 本說明書中所引用之全部文獻、專利及專利申請案，皆 直接納入本說明書中以作為參考之用。

產業上可利用性 根據本發明之方法，可將體積很大、具酸分解性之光阻 劑用脂環式單體，在不使用酸催化劑的溫和條件下，以簡 易的純化歩驟合成製得。 -31 -

Claims (1)

1. 574371

   拾、申請專韻範画 1. 一種光阻劑用單體之製造方法，其係藉由於活體催化 劑之存在下，進行酯化或酯交換反應製造一般式（〖）之 光阻劑用單體：

   (R1表示氫原子或可被取代之烷基，R2、R3、及R4係各 自獨立地表示氫原子或取代基，X、Y、及Z係各自獨立 地表示直接鍵結、或可被取代之1〜3個構成原子之烷撐 基）° 2. —種光阻劑用單體之製造方法，其係於活體催化劑之 存在下，將一般式2 :

   (R2、R3、R4、X、Y、及Z皆與前述同義）所表示之化合物， 以及一般式3 ··

   (R 1與前述同義，R5則表示氫原子或取代基）所表示之化 合物予以反應，並藉由酯化或酯交換反應，而製造一 574371 申請專利範δ續頁 般式1 :

   (R1、R2、R;、H4、X、Υ、及Ζ皆與前述同義）所表示的光 阻劑用單體。