TW542724B - Incorporation of active substances in carrier matrixes - Google Patents

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542724 --------Η___ 五、發明說明（5 ) “形成这等成分之乳液並應用液氣技術沉澱該系統而達 成1 一或多種活性物質係併入及/或包圍該載劑系統，載 劑亦可包圍一或多種活性物質。 含載劑系統活性物質之改良製備方法係基於乳液的應 用。I褒乳液爲二種非相溶液體、或物相之混合物，其中一 種液體均勻地分散在另一液體中。其中一液體（如水或水 相）心極性鬲於另一種液體[如有機溶劑或溶劑混合物（油 相，在此稱爲非水相）]。乳液可爲動力學穩定（巨滴乳液） 或熱力學穩定（微滴乳液），或其混合物。爲了穩定乳液可 使用單一乳化劑，或再加上其他乳化劑，如（但不限於）表 面活性劑、聚合物、脂肪。乳化劑可溶於水相及/或非水 相中。欲併入或/及加入載劑系統的一或多種活性物質係 ♦於、叇浮或加溶於水相中。載劑物質係溶於非水相或水 相。水相乳化於非水相中，反之亦然。 非離子表面活性劑可爲（但不限於）：聚氧乙烯山梨聚糖 月曰肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖酯 及正·辛基b，D _吡喃葡：y： (n-〇G)。 陰離子表面活性劑可爲（但不限於）：十二烷基硫酸鈉、 二（2-乙基己基）續丁二酸鈉（A〇T)及脂肪酸之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印别衣 陽離子表面活性劑可爲（但不限於）：烷基三甲基銨鹽及 二烷基二甲基銨鹽。 兩性離子表面活性劑可爲（但不限於）··磺酸3((3_膽醯胺 基丙基）二甲基氨）-1-丙酯、十二烷基甜菜鹼。 聚合物乳化劑可爲（但不限於）：聚（乙晞吡咯烷酮）、聚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542724 A7 __________ B7 五、發明說明（6 ) 篦麻油酸聚甘油酯、聚（乙晞醇）及嵌段共聚物。 脂肪乳化劑可爲（但不限於）：膽固醇、卵磷脂、磷脂酿 乙醇胺及磷脂酸。 於本發明中’水相係定義爲水性溶液（與非水相不相溶) 及/或其他與非水相不相溶且較非水相極性更強之溶液。 非水相包括（但不限於）傳統有機溶劑，如二氯甲烷、氯 仿、醋酸乙酯、或有機溶劑之混合物。 載劑物質可爲（但不限於）聚合物、填充劑、崩解劑、黏 合劑、洛解度增強劑及其他賦形劑、及其混合物。 聚合物可爲人工合成或天然來源。其可生物降解或不可 生物降解，如聚苯乙晞。可做爲載劑之聚合物群爲（但不 限於）多醣類、聚酯、聚醚、聚酐及多肽。 夕醣類貫例爲（但不限於）纖維素、經丙基甲基纖維素 (HPMC)、乙基纖維素（EC)、果膠、藻酸鹽、脱乙醯殼多 糖、板月曰、每乙基纖維素（HEC)、然仙（xanthan)、乙基經 乙基纖維素（EHEC)。 聚酯實例爲（但不限於）聚交酯（PLA)、聚乙交酯（pgA)、 前二者之共聚物（PLG)、多羥基丁酯（phb)及聚己酸内酯。 聚醚實例爲（但不限於）聚環氧乙烷及聚環氧丙烷。 聚酐實例爲（但不限於）聚（癸二酸）、聚（羰苯氧基丙 烷）、聚（反丁烯二酸）或前三者之共聚物。 活性物質實例如藥劑、毒素、殺蟲劑、病毒、診斷劑、 農業化學藥品、商用化學藥品、精細化學藥品、食品、染 料、炸藥、塗料、聚合物、或化妝品等。活性物質可具有 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） ϋ ί i ϋ n n n 一 口，t 11 t ·ϋ 1 1 n I (請先閱讀背面之注音？事項^^寫本頁) 542724 A7 _ B7 五、發明說明（8 ) -藉混合液態非水相及液態水相來製備一乳液，水相包 括一或多種活性物質，而載劑置於其中至少一種物相中， -乳液應用反溶劑技術與液氣接觸， β取得自液相釋出的單元。 用以製備載劑系統之方法以下列一般敘述及實驗部分來 舉例説明。 一般而言，這些方法係以下列步驟來調製載劑系統： 製備含一或多種活性物質的水相， 製備非水相（與水相不相溶）， 將載劑物質、乳化劑及/或添加劑溶於非水相及/或水相 -製成至少含一種水相及一非水相之乳液； 應用液氣技術製成含活性物質之載劑系統。 第步孤可藉溶化、分散及/或加溶一或多種活性物質 於水相中來進行。 第四個步驟可應用不同乳化技術進行，如均化作用、超 印波及问壓均化作用。微滴乳液或巨滴乳液亦可成爲所謂 的雙礼液，即非水相分散於水相中（含活性物質），又分散 万；另非水相中；或者水相（含活性物質）分散於非水相 中’再分散於另一水相中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於第五步驟中用於形成含活性物質之載劑系統的液氣技 術係反洛劑技術’如（但不限於）SEDs、ASES、sas、gas 及PCA。右水相爲巨滴乳液或微滴乳液之最外層，則於接 觸液氣則，可能需要先將調節劑與液氣混合或與乳液共同 導入S p周節劑係有機溶劑，如（但不限於）乙醇及丙酮。 -11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542724 A7 ___________B7 五、發明說明（9 ) 如本發明艾含活性物質載劑系統可用於醫藥用途，如 (但不限於}治療、預防及診斷用途。 *本發明應用於醫藥用劑時，含活性物質之載劑系統可 藉不同途徑投藥，如（但不限於）經口、直腸、扁桃體、頰 部、鼻部、膣部、非經腸给藥、肌肉内、皮下、氣管内、 肺邵、經皮給藥、植入、或靜脈注射等途徑。 應用邊技術製備之藥物劑型可爲固體、半固體、或液體 ^散劑，其可應用已知藥學技術來製備，如混合、成粒、 壓製、包封等。更進一步，調配物可爲單粒劑型 (monolithic) ’如錠劑、或膠囊、或以複方調配物型式以鍵 劑、或膠囊、或藥囊型式投藥。 乳滴大小可爲乳化劑影響，因乳化劑可以某一程度的溶 於連績物相中。一般乳化劑可減少表面能量，導致乳滴變 小。 礼化劑可影響載劑系統之附聚作用，此因其可存在於乳 滴/超臨界之界面上。當乳滴傳送至載劑系統時，乳化劑 仍留在載劑系統表面上。藉此，乳化劑的存在表面上或載 劑系統上可減少載劑系統之附聚作用形成程度，即如同先 ㈤元氷合物顆粒所述[摩桑（Mawson)等人，巨大分子 (Macromolecules)，1997年，30，71] 〇 此外’乳液所使用的乳化劑（與一或多種物質併入載劑 系統）可促進由載劑系統釋出的特性，如利用（但不限於） 增進物質溶解及加速水份滲入載劑系統。 實驗部份 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ϋ ϋ n I— in n n 一 o, · n ϋ n ϋ (請先閱讀背面之注意事項再寫本頁)

542724 A7 __B7______ 五、發明說明（10 ) 物質及方法 此部份將描述應用於下列實例之物質、分析方法及製備 技術。 利用聚（3-羥基丁酯）[PHB，愛斯塔科技（Astra Teeh)， 瑞典，分子量63500克/莫耳]或聚（乳酸-共-乙醇酸）5〇 : 50[PLG RG 502 Η，柏林格 英傑贺（B〇ehdnger Ingelheirn)，德國，分子量6000克/莫耳]做爲載劑物質。 使用正-辛基-β-D-吡喃葡糖干[n-OG，西葛碼（sigma)， M〇，USA]、聚（乙烯基吡咯烷酮）[pvp，阿登力奇 (Aldrich)，德國，分子量10000克/莫耳]及i，‘雙（2_乙基 己基）續基丁二酸鈉（AOT，西葛碼，MO，US A)做爲安定 劑。二氯甲烷（99.5%)做爲溶劑，二氧化碳做爲超臨界液 體。乙醇（99.5%)做爲超臨界處理時之調節劑。 有二種不同蛋白質可應用··高水溶性碳酸酐酶（C a，西 葛碼’ MO ’ USA)及存於基本溶液之脂化（iipidated)、不溶 方；水的幽門螺；}：千囷連附蛋白A(Helicobacter pylori adhesion protein A)(HpaA，CSL，澳洲）。可做爲低分子量模式之發 光物質爲巴迪皮（Β〇(1ίργ®)[〇3238，歐洲分子探測 (Molecular Probes Europe)，荷蘭]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於蛋白質分析中，將由1.25毫升丁1118 1^(：12“(卩116.8)缓 衝落液、5.05克甘油（99%)、〇·8克十二烷基硫酸鈉（SDS)、 1毫升2 -硫氫基乙醇、i微升溴酚藍及1 〇毫升水所組成之 基本溶液稀釋至四分之一以製備SdS藍姆里（laemmli)試劑 溶液。 -13- 542724 A7 B7 五、發明說明（11 ) 顆粒分析 應用掃瞒電子顯微鏡研究顆粒大小、型式及形態。 測定裝填活性物質 PHB顆粒 a )總蛋白質含量： 將顆粒（3-10毫克）溶於300微升氯仿中。再加入SDS-藍姆 里（400微升），並將蛋白質由有機相萃取至水相。將試樣 於60CC搖晃30分鐘。將水相加熱至95 °C、15分鐘，並藉聚 丙烯醯胺凝膠電泳（SDS-PAGE)分析蛋白質含量。 b )巴迪皮（Bodipy)®含量： 將水（5毫升）加入2毫克含巴迪皮（B〇dipy)®顆粒中（未溶 解顆粒）。巴迪皮（Bodipy)⑧由顆粒釋出，並藉光譜測定濃 度（吸光度 97 000 M-1cm3 GBC UV/VIS 920，澳洲）。 PLG顆粒 a)總蛋白質含量； 將1毫升丙酮加至PLG顆粒（3_10毫克）。聚合物溶解，而 蛋白質沉澱。將蛋白質沉澱於17 53〇xg下離心15分鐘，並 以哈密頓（Hamilton)注射器將約2/3上清液移除。加入純丙 酮（1毫升）沖洗沉澱物二次。藉眞空離心將剩餘丙酮蒸 發。加入SDS-藍姆里（200毫升），並將試樣加熱至95。〇、' 15分鐘。藉SDS-PAGE進行蛋白質含量分析。 b )表面連附蛋白質量分析： 表面連附蛋白質量之分析係以如拉法提（Rafati)等人的方 法（控制釋放期刊，1997年，43，89-102)來進行。將5-6毫 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) »裝 寫土 ------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14-

542724 Α7 ____ Β7 五、發明說明（12) 克PLG顆粒加入2毫升2%(重量/體積）SDS水溶液中。搖晃 試樣4小時。將試樣於2700xg離心3分鐘，並將上清液移至 新試管。藉眞空離心將水份蒸發，並加入1毫升藍姆里（無 SDS)。將水相加熱至95°C、15分鐘，並藉SDS-PAGE來分 析蛋白質量。 顆粒製備 顆粒係由含活性物質之乳液及載劑（W 〇 9 5 0 1 2 2 1及 W09600610)、以SEDS設備來製備[布雷德福特顆粒設計 (Bradford Particle Design)，布雷德福特（Bradford)，英 國]〇 將乳液及反溶劑（C02)導入至同軸喷嘴中；喷嘴位於烘箱 内之壓力槽内側。於控制之壓力及溫度狀況下，以反溶劑 自已形成之乳液乳滴中抽取溶劑。乳滴中之載劑濃度因而 立曰加’致使顆粒快速形成。當反溶劑及萃取溶劑由回壓調 節閥抽出時，將顆粒收集於容器内。 不論於三明治模式或雙溶液模式，所使用之喷嘴皆爲連 接一直徑爲〇.2毫米開口之三元件式噴嘴。於三明治模式 中’當乳液通過中間通道時，超臨界流體通過最内及最外 通道。於雙溶液模式中，乳液及調節劑（如乙醇）係於接觸 超臨界流體前才混合。超臨界流體通過外側通道，調節劑 則通過中間通道，而乳液通過内側通道。 貝例1 · PHB中之HpaA，乳液水含量：2〇〇/0(體積/體積） 於2巴（bar)、90〇C下，將PHB溶於二氯甲烷中。混合等量 2 /〇 (重量/重量）PVP(水溶液）及HpaA基本溶液[tris_hci緩 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱）---- (請先閱讀背面之注意事項^寫本頁) _裝 寫士 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542724 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13 ) 衝溶液y〇mM，pH8)中、濃度lu毫克/毫升的及 2%(重1/重i)n-〇G]。再將該混合物（3·8毫升）注入（同時 以母分鐘20000轉行均化作用）置於一 2 5毫升基尼美地卡 (Kinematica)分散槽中的丨5 2毫升含i % (重量/重量）ρΗΒ之 氯甲k及0.4 /〇(重量/重量）Α〇τ中。總均化作用時間爲3 为4里。使用之均化器爲波力重（p〇lytr〇n) ρΤ3ι〇〇，洛特 PT-DA 3〇12/2[基尼美地卡（Kinematica) ag，瑞 士]。所有步驟係於環境狀況下進行。 於SEDS設備中以不同實驗狀況對同一乳液進行二次 試驗。試驗1係利用雙溶液模式、使用三元件式噴嘴、以 乙醇（泥速0.5毫升/分鐘）做爲調節劑。試驗2則使用三明 治模式（表1 )。 表1.實例1中SEDS處理乳液之狀況 試驗 調節劑 P (氣壓；巴） T (溫度；。C) co2流速 (毫升/分鐘） 乳液流速 (毫升/分鐘） 1 乙醇 180 50 26 0.1 2 - 240 35 26 0.1 如SEM圖示，二次試驗（試驗i及試驗2)之顆粒大小爲卜 3微米。 顆粒之理論組成份應爲55.8%(重量/重量）phb、 43.5%(重量/重量）表面活性劑及〇.6%(重量/重量）111^八。 試驗1及試驗2中顆粒之HpaA總量分析結果皆爲〇 4% HpaA 0 實例2.PHB中之巴迪皮（Bodipy®)，乳液水含量：33%(體積 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） > 1_1 ϋ n ϋ ·Γ 丨 1 · ϋ ϋ 1 ϋ I n I I - 言 -^IL (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 542724 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14 /體積） 其目的爲利用含水量33%(體積/體積）之乳液將低分子量 分子加入至載劑基質中。於2巴氣壓、9〇°C下，將PHB溶 於二氣甲烷中。混合等量之2 % (重量/重量）PVP(水溶液） 及2% (重量/重量）n-0G及TRIS-HC1緩衝溶液（10mM，pH 8) 中之1.0毫克/毫升巴迪皮（Bodipy®)。將該溶液（2毫升）注 入（同時以每分鐘20000轉行均化作用）置於一 2 5毫升基尼 美地卡分散槽中的含1 〇/〇(重量/重量）PHB之4毫升二氣甲 fe及0.4%(重量/重量）AOT中。總均化作用時間爲3分鐘。 所使用之均化器爲波力重PT3i〇〇，洛特PT_DA 3012/2(基 尼美地卡A G，瑞士）。所有步驟係於環境狀況下進行。以 乙醇做爲調節劑（三元件式喷嘴連接雙溶液模式）、流速爲 0.5毫升/分鐘。試驗狀況見表2。 表2 ·實例2中SEDS虛理乳该^壯说 試驗 P (巴） T (°C) C〇2流速 (毫升/分鐘） 乳液流速 (愛升/分鐘） 3 180 50 26 0.1 如SEM圖示，顆粒大小爲卜3微米。 由槽中排出之二氧化碳氣流中並無發光物質。這表示巴 迪皮（Bodipy®)不會被所使用之超臨界流體或溶劑所萃取。 實例3.PHB中之巴迪皮（Bodipy®)，乳液水含量：2〇%(體 積/體積） 其目的爲利用含水量20%(體積/體積）之乳液將低分子量 分子加入至載劑基質中（如實例2)。於2巴氣壓、9〇〇c下， 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱y n n 1· ϋ n ·ϋ 一 δ、· n I n ϋ ϋ ϋ 网寫本ί 542724

五、發明說明（15 ) 舲PHB溶於二氯甲烷中。混合等量之2% (重量/重 量）PVP(水溶液）及2%(重量/重量）n-〇G&TRisn緩衝 溶液（10mM，pH8)中之L0毫克/亳升巴迪皮（B〇dipy@)。將 該溶液^毫升）注入（同時以每分鐘2〇〇〇〇轉行均化作用）置 於一 2 5耄升基尼美地卡分散槽中的含i % (重量/重量） 之8¾升二氣甲烷及0.4〇/〇(重量/重量）Α〇τ中。總均化作用 時間爲3分鐘。所使用之均化器爲波力重ρτ3ι〇〇，洛特 PT-DA3012/2(基尼美地卡AG，瑞士）。所有步驟係於環 境狀況下進行。 試驗4係於SEDS設備中、應用三元件式噴嘴與雙溶液模 式，以乙醇（流速0.5毫升/分鐘）做爲調節劑。試驗5則應 用二明治模式（表3 )。 (請先閱讀背面之注意事項再 _裝·1 寫本頁 表3 _實例3中SEDS處理乳液之#況。 試驗 碉節劑 P (巴） 丁 (°C) C〇2流速 (毫升/分鐘） 乳液流速 (毫升/分鐘） 4 乙醇 180 50 26 0.1 5 - 240 35 26 0.1 如SE1V[圖示’二批之顆粒大小均介於u微米間。 n mmaB n n n n · n n ϋ VI n 1- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 顆粒之理論組成份爲55.8%(重量/重量）phb、43.5°/。（重 量/重量）表面活性劑及0.6%(重量/重量）巴迪皮 (Bodipy®)。根據分析，試驗5併入顆粒中之巴迪皮 (Bodipy®)量爲0.7%(重量/重量）。 貫例4 · PLG中之碳酸肝酶，乳液水含量20%(體積/體積） 將200微升存於TRIS-SOJl衝溶液（〇· 1 μ，pH 7.5)中之2 0 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 542724 A7 五、發明說明（16 ) =毫升二酸肝酶(93%)加入至_微升8%(重量/重 二(8〇 重/ / 重量）斯般（Span) 85/ 土溫（Tw— 乂二:同時以超音波探針[CV26,音速及物 貝d(S〇顏&M齡ialsInc·)，美國]進行均化作用，於 約3〇-5〇W下作用3分鐘。乳液係於_4毫升玻璃 冰 上製備。 顆粒製備之試驗狀況描述於表4。此試驗係應用三元件 式噴嘴以三明治模式進行。 試驗 P (巴） T (°C) C02流速 (¾升/分鐘） ^ 7IK /Aj 乳液流速 (毫升/分鐘） 6 240 35 26 0.1 顆粒之理論組成份爲91·4%(重量/重量）pLG、4·6%(重量 /重量）表面活性劑及4·〇%(重量/重量）之碳酸酐酶。蛋白 貝里之分析結果爲4 〇/0 (重量/重量）之碳酸酐酶，且無蛋白 質附著於顆粒表面。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) _裝 •ϋ I n n--OJ· ϋ n n n n n ·. 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）

Claims (1)

1. 542724 第〇881〇5268號專利申請案 益 中文申請專利範圍替換本(92年3月）益 I、申請專利範圍~" ~~~~ — I。· ·」 卜、 1 · 一種製備調配物的方法，該調配物包括一或多種與載 劑結合之活性物質，包括： -藉混合液態非水相及液態水相來製備一乳液，水相 包括一或多種活性物質，而載劑置於其中至少一相中， -以反溶劑技術使乳液與液氣接觸， -收集自液相釋出的單元。 2.如申請專利範圍第丨項之方法，其中該活性物質係溶 於水相。 3·如申請專利範圍第1項之方法，其中該活性物質係分 散於水相。 4·如申請專利範圍第1項之方法，其中該活性物質係加 溶於水相。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中該活 性物質為蛋白質。 6 ·如申請專利範圍第5項之方法，其中該活性物質係一 種抗原。 7 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中該活性物質係螺 桿菌（Helicobacter)抗原。 8.如申請專利範圍第7項之方法，其中該活性物質係經 脂化、不溶水之幽門螺桿菌黏附蛋白A。 9·如申請專利範圍第8項之方法，其中該活性物質係特 定之經完全脂化型的幽門螺桿菌黏附蛋白A。 10·如申凊專利範圍第1 項中任一項之方法，其中該活性 物質係低分子量物質。 本纸張尺度適用中國國家棣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 542724

   A B c D U·如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中該非 水相包含一有機溶劑。 12·如申請專利範圍第丨至4項中任一項之方法，其中該非 水相包含有機溶劑之混合物。 13·如申請專利範圍第丨至4項中任一項之方法，其中該水 相之極性較非水相為強。 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中該乳 液係巨滴乳液。 15. 如中請專利範圍第…㉟中任_項之方法，其中該乳 液係微滴乳液。 ，其中該乳 ，其中該乳 16. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法 液k巨滴乳液及微滴乳液之混合物。 17·如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法 液含乳化劑。 •如申請專利範圍第17項之方法，其中該乳化劑係非離 子性表面活性劑。 19·如申請專利範圍第1 7項乏古、、表 ^ , 万去’其中該乳化劑係陰離 子性表面活性劑。 2〇·如申請專利範圍第"項之方法，纟中該乳化劑係陽離 子性表面活性劑。 儿如申請專利範圍第"項之方法，丨中該乳化劑係兩性 離子表面活性劑。 22.如申請專利範圍第17項之方法1中該乳化劑係聚合 物0 ^纸張尺度適財8 8家料(CNS) A4规格(2igx297公釐)--- 542724 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 23. 如申請專利範圍第1 7項之方法，其中該乳化劑係脂肪。 24. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中該載# 劑係聚（3 -羥基丁酯）。 25. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中該載 劑係聚（DL-乳酸-共-乙醇酸）。

   裝 26. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中該乳 液係應用流動氣體技術與流動氣體接觸。 27. 如申請專利範圍第2 6項之方法，其中應用之流動氣體 技術係超臨界流體增進溶液分散（solution enhanced dispersion by supercritical fluid; SEDS) 0 28. 如申請專利範圍第2 6項之方法，其中應用之流動氣體 技術係氣溶膠溶劑萃取系統（aerosol solvent extraction system; ASES)。

   29. 如申請專利範圍第2 6項之方法，其中應用之流動氣體 技術係超臨界反溶劑萃取系統（supercritical anti-solvent extraction system; SAS) 〇 30. 如申請專利範圍第2 6項之方法，其中應用之流動氣體 技術係氣體反溶劑沉澱 （gas anti-solvent precipitation; GAS)。 31. 如申請專利範圍第2 6項之方法，其中應用之流動氣體 技術係壓縮反溶劑沈殿（precipitation with compressed anti-solvent; PCA) ° 32·如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中之流 動氣體為二氧化碳。 本纸張尺度適用中國8家揉準<CNS) A4規格<210 X 297公釐)