ES2267268T3 - Incorporacion de sustancias activas en matrices vehiculo. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de una formulación que comprende una sustancia activa o unas sustancias activas asociadas con un vehículo caracterizado en que ¿ se prepara una emulsión mezclando una fase líquida no acuosa y una fase líquida acuosa, comprendiendo la fase acuosa la sustancia activa o las sustancias activas y estando el vehículo presente en al menos una de las fases, ¿ se pone en contacto la emulsión con un gas fluido usando una técnica con antidisolvente y ¿ se obtienen unidades libres de fase líquida.
Description
Incorporación de sustancias activas en matrices
vehículo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de una formulación que comprende
una sustancia activa asociada con un vehículo mediante la formación
de una emulsión de los componentes y la precipitación del sistema
usando una técnica de gas fluido. Esta invención también se refiere
a la formulación obtenida mediante este procedimiento.
Se han sugerido varias soluciones al problema de
la incorporación de sustancias activas en matrices vehículo con el
fin de obtener sistemas de partículas. Tales sistemas pueden ser
utilizados en, por ejemplo, formulaciones de liberación inmediata,
formulaciones de liberación modificada, formulaciones de liberación
prolongada, formulaciones de liberación por impulsos, etcétera.
Algunos ejemplos de tales técnicas son:
- -
- la microencapsulación por fusión en caliente (Schwope et al., Life Sci.1975, 17, 1877),
- -
- la polimerización interfacial (Birrenbach y Speiser, J. Pharm. Sci. 1976, 65, 1763, Thies, en "Encyclopedia of Chemical Technology", 4ª ed. Ed. Kirk-Othmer, 1996, 16 p. 632),
- -
- los procedimientos de evaporación de disolventes (Cleland, en "Vaccine Design. The subunit and adjuvant approach". Eds.: Powell and Newman Plenum Press, Nueva York, 1995, 439),
- -
- la extracción por disolvente (Cleland, en "Vaccine Design. The subunit and adjuvant approach". Eds.: Powell and Newman Plenum Press, Nueva York, 1995, 439),
- -
- el secado por pulverización (WO 94/15636).
Una etapa importante en la preparación de tales
sistemas es la etapa de incorporación de la sustancia activa. La
selección del procedimiento de preparación para el sistema de
liberación depende de la clase de sustancia activa que se vaya a
incorporar y de las propiedades deseadas de liberación de la
sustancia activa desde el sistema de administración. Todas las
técnicas enumeradas anteriormente presentan ventajas y desventajas.
De este modo, el procedimiento de microencapsulación por fusión en
caliente no es adecuado para sustancias activas termosensibles. Un
inconveniente del procedimiento de polimerización interfacial es que
los monómeros altamente reactivos del disolvente inmiscible en agua
pueden reaccionar tanto con el material básico como con la sustancia
activa encapsulada. Una desventaja del procedimiento de evaporación
de disolventes es que este procedimiento requiere mucho tiempo y
sólo puede ser realizado por lotes. Como en la técnica de
evaporación de disolventes, el procedimiento de extracción también
requiere mucho tiempo y sólo puede ser realizado por lotes. Un
inconveniente del procedimiento de secado por pulverización es que
resulta difícil producir partículas en el intervalo de tamaño
nanométrico. Este procedimiento tampoco es adecuado para sustancias
termosensibles o sustancias activas sensibles oxidativas, debido a
la exposición ante el calor y el aire en el procedimiento.
La tecnología de fluidos supercríticos ha
avanzado en los últimos años. Brevemente, se puede definir un fluido
supercrítico como un fluido en o por encima de su presión crítica y
de su temperatura crítica simultáneamente. Las propiedades
físico-químicas de los fluidos supercríticos son
flexibles con la temperatura y la presión, y podrían ser
seleccionadas para que se adapten a una aplicación dada. Hay varias
técnicas nuevas que se usan hoy en día. Una se conoce como la
expansión rápida de soluciones supercríticas (RESS, Rapid
Expansion of Supercritical Solutions) y otra es conocida como
la precipitación por gas antidisolvente (GAS, Gas
Anti-solvent Precipitation). En la técnica de
GAS, se disuelve una sustancia de interés en un disolvente
convencional, se introduce un fluido supercrítico tal como dióxido
de carbono en la solución, lo que conduce a una expansión rápida
del volumen de la solución. Como resultado, el poder disolvente
desciende de manera espectacular durante un breve período de
tiempo, provocando la precipitación de las partículas. Cf J. W. Tom
y P. G. Debenedetti en J. Aerosol Sci., 22 (1991),
555-584; P. G. Debenedetti et al., en J.
Controlled Release, 24 (1993), 27-44 y J. W.
Tom et al., en ACS Symp Ser 514 (1993)
238-257; EP 437 451 (Upjohn) y EP 322 687 (Schwarz
Pharma). Recientemente, se ha desarrollado una modificación del
sistema de GAS (WO 95/01221 y WO 96/00610). Se denomina
procedimiento de SEDS (Solution Enhanced Dispersion by
Supercritical Fluid, dispersión mejorada de la solución por
fluidos supercríticos), que utiliza tecnologías de fluidos
supercríticos para la formación de partículas.
Se puede incorporar una proteína a las matrices
vehículo, como otras sustancias activas, usando los procedimientos
de encapsulación enumerados anteriormente. Se disuelve la proteína
en una fase acuosa, suspendida o directamente disuelta en la fase
que contiene el vehículo. Una desventaja con las proteínas disueltas
en disolventes orgánicos es la baja solubilidad de las proteínas en
los disolventes orgánicos y los fluidos supercríticos/los fluidos
supercríticos modificados (Sthal et al., "Dense Gas
Results", Fluid Phase Equilibra, 1983, 10,
269). Otra desventaja con la proteína directamente disuelta o
suspendida en el disolvente orgánico es que el disolvente orgánico
puede desdoblar o desnaturalizar la proteína. (Dill y Shortle,
Ann. Rev. Biochem., 1991, 60,
795-825). Esto puede conducir a una pérdida del
efecto terapéutico, p.ej., el efecto inmunológico.
En las técnicas de fluidos supercríticos, las
proteínas han sido disueltas directamente en DMSO para la
preparación de partículas de proteína pura (Winters et al.,
J. Pharm. Sci., 1996, 85,
586-594 y Pharm. Res., 1997,
14, 1370-1378) o en coprecipitación con un
polímero, con ambos, el polímero y la proteína, disueltos en DMSO
(WO9629998 y Bertucco et al., In High Pressure Chemical
Engineering, 1996, 217-222). Incluso se
ha usado una mezcla de etanol y agua como disolvente para una
proteína y un polímero en SAS (EP0542314 y Tom et al., In
Supercritical Fluid Engineering Science, ACS Symposium Series,
1993, 514, 238-257).
Se han preparado partículas de proteína a partir
de una solución de agua en la técnica de SEDS usando una boquilla
de tres componentes, siendo la solución de proteína en agua primero
co-introducida con etanol y luego mezclada con
dióxido de carbono supercrítico (WO9600610) en la boquilla. Incluso
si el tiempo de contacto entre la solución acuosa y el etanol es
muy corto, puede causar la destrucción de la configuración de la
proteína.
También se han hecho
co-precipitar sustancias de bajo peso molecular con
polímeros mediante técnicas de fluidos supercríticos. En el
documento EP322687, se encuentra presente la preparación de una
forma de fármaco que comprende una sustancia activa y un vehículo
con una técnica con antidisolvente y con una RESS (Kim et
al., Biotechnol. Prog. 1996, 12,
650-661, Chou y Tomasko. 4º Simposio Internacional
sobre Fluidos Supercríticos, Sendai, Japón, 1997, 55). Aquí,
en la técnica de anti-disolvente, la sustancia
activa y el vehículo son disueltos o dispersados en el mismo medio
líquido y combinados con fluido supercrítico. Los ejemplos incluidos
en estos documentos sólo se refieren a la incorporación de
compuestos hidrófobos en esferas de L-PLA. No se
mencionó nada acerca de los compuestos en fase acuosa, así como, en
otros estudios presentados sobre los procedimientos de PCA
(Bodmeier et al., Pharm. Res., 1995, 12,
1211-1217), de SAS (Bertucco et al., en
High Pressure Chemical Engineering, 1996,
217-222), de GAS (Chou y Tomasko, 4º Simposio
Internacional sobre Fluidos Supercríticos, Sendai, Japón, 1997, 55)
o de ASES (Bleich y Müller, J. Microencapsulation, 1996, 13,
131-139).
El documento
EP-A-0677332 revela procedimientos y
aparatos para formar partículas de una sustancia, que comprenden
disolver dicha sustancia en un fluido tal como agua para formar una
solución y mezclar la solución con un segundo fluido tal como
dióxido de carbono supercrítico que se convierta en un gas ante una
rápida liberación de la presión, y con el que el primer fluido es
al menos parcialmente inmiscible, y liberar la presión para formar
una dispersión o un aerosol en la atmósfera que comprenda partículas
que tengan un diámetro medio entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 6,5 \mum.
Se ha descubierto ahora que es posible asociar
una sustancia o sustancias activas con un sistema vehículo mediante
la formación de una emulsión de los componentes y la precipitación
del sistema usando una técnica de gas fluido. La sustancia o las
sustancias activas son incorporadas en y/o alrededor del sistema
vehículo, lo que incluye que el vehículo también pueda rodear la
sustancia activa o las sustancias activas.
Este procedimiento mejorado para preparar
sistemas vehículo que contengan sustancias activas se basa en el
uso de emulsiones. La emulsión es una mezcla de dos líquidos, o
fases, no miscibles, en la que un líquido está finamente dispersado
en el otro líquido. Uno de los líquidos es más polar, por ejemplo,
agua o una fase acuosa, en comparación con el otro líquido, por
ejemplo, un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes (fase
oleaginosa, denominada aquí fase no acuosa). La emulsión puede ser
bien cinéticamente estable (macroemulsión) o termodinámicamente
estable (microemulsión), o una combinación de las mismas. Para
estabilizar la emulsión, se puede usar un emulsionante, bien solo o
en combinación con otros emulsionantes, tensioactivos, polímeros,
lípidos. Los emulsionantes son disueltos bien en la fase acuosa y/o
en la fase no acuosa. La sustancia o las sustancias activas que va
o van a ser incorporadas y/o asociadas al sistema vehículo son
disueltas, suspendidas o solubilizadas en la fase acuosa. El
material vehículo es bien disuelto en la fase no acuosa o en la fase
acuosa. La fase acuosa es emulsionada en una fase no acuosa, o
viceversa.
Los tensioactivos no iónicos pueden ser ésteres
de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, ésteres de ácidos grasos
de sorbitán, polioxietilenalquiléteres, ésteres de sacarosa y
n-octil-b,D-glicopiranósido
(n-OG).
Los tensioactivos aniónicos pueden ser:
dodecilsulfato de sodio,
1,4-bis(2-etilhexil)sulfosuccinato
de sodio (AOT) y sales de ácidos grasos.
Los tensioactivos catiónicos pueden ser: sales
de alquiltrimetilamonio y sales de dialquildimetilamonio.
Los tensioactivos zwitteriónicos pueden ser:
sulfonato de
3((3-colamidopropil)dimetilamonio)-1-propano,
dodecil-N-betaína.
Los emulsionantes poliméricos pueden ser:
poli(pirrolidona de vinilo), poliricinoleato de poliglicerol,
poli(alcohol vinílico) y copolímeros de bloque.
Los emulsionantes lipídicos pueden ser:
colesterol, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y ácido
fosfatídico.
En esta invención, la fase acuosa se define como
soluciones acuosas (no miscibles con la fase no acuosa) y/o otras
soluciones que son no miscibles con la fase no acuosa, y más polares
que la fase no acuosa.
La fase no acuosa comprende disolventes
orgánicos convencionales como cloruro de metileno, cloroformo,
etilacetato o mezclas de disolventes orgánicos.
El material vehículo puede ser polímeros,
cargas, desintegrantes, aglutinantes, potenciadores de la
solubilidad y otros excipientes, y combinaciones de los mismos.
Los polímeros pueden ser sintéticos o de origen
natural. Pueden ser biodegradables o no, p.ej., poliestireno. Los
grupos de polímeros que pueden ser usados como vehículos son
polisacáridos, poliésteres, poliéteres, polianhídridos y
polipéptidos.
Los ejemplos de polisacáridos son celulosas,
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa (EC), pectina,
alginatos, quitosan, agar, hidroxietilcelulosa (HEC), goma xantana,
etilhidroxietilcelulosa (EHEC).
Los ejemplos de poliésteres son poliáctido
(PLA), poliglicólido (PGA), copolímeros de éstos (PLG),
polihidroxibutirato (PHB) y policaprolactona.
Los ejemplos de poliéteres son polietilenóxido y
polipropilenóxido.
Los ejemplos de polianhídridos son, pero no se
limitan a, poli(ácido sebácico), poli(carbofenoxipropano),
poli(ácido fumárico) o copolímeros de éstos.
Los ejemplos de sustancia activa son agentes
medicinales, toxinas, insecticidas, virus, potenciadores
diagnósticos, productos químicos agrícolas, productos químicos
comerciales, productos de química fina, artículos alimenticios,
tintes, explosivos, pinturas, polímeros o cosméticos. Las sustancias
activas pueden tener un peso molecular elevado (definido en la
presente memoria como más de 5.000 daltones) tales como proteínas,
antígenos, tales como el antígeno Helicobacter, polipéptidos,
ácidos polinucleicos, polisacáridos, o un peso molecular bajo
(definido en la presente memoria como 5.000 daltones o menos) tales
como Bodipy®. Es posible mantener la actividad enzimática y la
actividad inmunogénica de las proteínas usando el procedimiento
según la invención.
Aquí, la definición de gas fluido incluye un
material es su estado supercrítico y casi supercrítico, así como
gases comprimidos. El fluido supercrítico puede ser dióxido de
carbono, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, xenón, etileno,
clorotrifluorometano, etano y trifluorometano. El estado casi
supercrítico está definido en la presente memoria como el estado en
el que la presión y/o la temperatura son menores de los valores
críticos. Por ejemplo, el límite inferior para el estado casi
supercrítico respectivo al dióxido de carbono es T_{c}
(Temperatura crítica) = 0,65 y para el propano T_{c} = 0,30.
El sistema de emulsión descrito podría contener
uno o más aditivos, tales como:
- -
- tampones, p.ej., fosfato, carbonato, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS);
- -
- sustancias para aumentar la estabilidad química y/o física para la sustancia, p.ej., trehalosa y polietilenoglicol (PEG);
- -
- adyuvantes para aumentar más el efecto de la sustancia activa, p.ej., estimuladores de la respuesta inmunológica como el lípido A y sus derivados, la toxina del cólera (TC) o potenciadores de la absorción, p.ej., mono- o diglicéridos, ácidos grasos, sales biliares o inhibidores enzimáticos, p.ej., aprotonina, ácido etilenodiaminotetraacético, ácido poliacrilo, o adyuvantes para la sustancia activa dirigida, p.ej., a anticuerpos;
- -
- agentes de solubilización como el n-octil-b,D-glicopiranósido (n-OG).
La presente invención puede ser descrita
brevemente como un procedimiento para la preparación de una
formulación que comprende una sustancia activa o sustancias activas
asociadas con un vehículo caracterizado en que
- -
- se prepara una emulsión mezclando una fase líquida no acuosa y una fase líquida acuosa, comprendiendo la fase acuosa la sustancia activa o las sustancias activas, y estando el vehículo presente en al menos una de las fases,
- -
- se pone en contacto la emulsión con un gas fluido usando una técnica con antidisolvente,
- -
- se obtienen unidades libres de fase líquida.
El procedimiento seleccionado para fabricar el
sistema vehículo es ejemplificado mediante la siguiente descripción
general y en el apartado experimental que figura a continuación.
En general, estos procedimientos están basados
en la formación del sistema vehículo en las siguientes etapas:
- -
- preparar una fase acuosa que contenga la sustancia o las sustancias activas,
- -
- preparar una fase o unas fases no acuosas (no miscibles con la fase acuosa),
- -
- disolver el material vehículo, el emulsionante y/o los aditivos en la fase no acuosa y/o la fase acuosa,
- -
- formar la emulsión compuesta de al menos una fase acuosa y una fase no acuosa,
- -
- usar la técnica de gas fluido para formar el sistema vehículo con la sustancia activa.
La primera etapa puede ser llevada a cabo
disolviendo, dispersando y/o solubilizando la sustancia o las
sustancias activas en una fase acuosa.
La cuarta etapa puede ser llevada a cabo usando
diferentes técnicas para emulsionar como la homogenización, la
homogenización ultrasónica y de alta presión. La microemulsión o la
macroemulsión también puede ser una denominada emulsión doble en la
que la fase no acuosa está dispersada en la fase acuosa (que
contiene la sustancia o las sustancias activas) que está dispersada
en otra fase no acuosa, o en la que la fase acuosa (que contiene la
sustancia o las sustancias activas) está dispersada en la fase no
acuosa que está dispersada en otra fase acuosa.
En la quinta etapa, las técnicas de gas fluido
usadas para la formación de los sistemas vehículo con la sustancia
activa son técnicas de antidisolvente tales como las técnicas de
SEDS, ASES, SAS, GAS y PCA. Si la fase acuosa es la fase exterior
de la macroemulsión o la microemulsión, se podría necesitar un
modificador para mezclarlo con el gas fluido o para ser
co-introducido con la emulsión justo antes de entrar
en contacto con el gas fluido. Este modificador es un disolvente
orgánico tal como etanol o acetona.
El sistema vehículo que contiene la sustancia o
las sustancias activas según la invención puede ser usado con
propósitos farmacéuticos como propósitos terapéuticos, profilácticos
y diagnósticos.
Cuando la invención se refiere a aplicaciones
farmacéuticas, el sistema vehículo cargado de sustancia activa
puede ser proporcionado mediante diferentes vías de administración,
tales como la vía de administración oral, rectal, tonsilar, bucal,
nasal, vaginal, parenteral, intramuscular, subcutánea, intraocular,
pulmonar, transdérmica, implantada o intravenosa, etc.
La forma de dosificación farmacéutica preparada
con esta técnica usada puede ser una dispersión sólida, semisólida
o líquida preparada mediante el uso de técnicas farmacéuticas
conocidas, tales como la mezcla, la granulación, la compresión o el
revestimiento. Además, las formulaciones pueden ser monolíticas,
tales como comprimidos o cápsulas, o en forma de formulaciones
múltiples administradas en un comprimido, un cápsula o un
sobrecito.
El tamaño de gota puede ser afectado por los
emulsionantes, porque los emulsionantes pueden estar disueltos en
la fase continua en algún grado. Normalmente, los emulsionantes
disminuyen la energía superficial, lo que contribuye a un descenso
del tamaño de las gotas.
Los emulsionantes pueden afectar a la
aglomeración de los sistemas vehículo porque éstos pueden estar
localizados en la gota/la superficie de contacto supercrítica.
Cuando la gota se transforma en un sistema vehículo, los
emulsionantes pueden seguir localizados sobre la superficie del
sistema vehículo. De ese modo, la localización del emulsionante
sobre la superficie o el sistema vehículo puede disminuir el grado
de aglomeración del sistema vehículo formado, como se ha descrito
anteriormente para las partículas poliméricas (Mawson et al.,
Macromolecules, 1997, 30, 71).
Además, los emulsionantes para la emulsión, que
están incorporados en el sistema vehículo así como la sustancia o
las sustancias, podrían mejorar las características que se
desprenden del sistema vehículo mediante p.ej., la solubilización
de la sustancia y una penetración más rápida del agua en el sistema
vehículo.
En este apartado, se describen los materiales,
los procedimientos analíticos y las técnicas de preparación usados
en los siguientes ejemplos.
Se usaron
poli(3-hidroxibutirato) (PHB, Astra Tech,
Suecia, peso molecular (PM) 63.500 g/mol) o poli(ácido
DL-láctico-co-glicólico)
50:50 (PLG RG 502 H, Boehringer Ingelheim, Alemania, PM: 6.000
g/mol) como materiales vehículo. Se usaron
n-Octil-\beta-D-glucopiranósido
(n-OG, Sigma, MO, EE.UU.),
poli(vinilpirrolidona) (PVP, Aldrich, Alemania, PM: 10.000
g/mol) y
1,4-bis(2-etilhexil)sulfosuccinato
de sodio (AOT, Sigma, MO, EE.UU.) como estabilizadores. Se usó
cloruro de metileno (99,5%) como disolvente y dióxido de carbono
como fluido supercrítico. Se usó etanol (99,5%) como modificador en
procesamiento supercrítico.
Se usaron dos proteínas diferentes: la anhidrasa
carbónica altamente hidrosoluble (CA, Sigma, MO, EE.UU.) y una
proteína A de adhesión a Helicobacter pylori hidrosoluble y
lipidada en solución madre (HpaA, CSL, Australia). Como sustancia
fluorescente usada como una sustancia modelo de bajo peso molecular
fue Bodipy® (D3238, Molecular Probes Europe, Holanda).
En el análisis proteico, la solución reactiva
Laemmli con SDS fue preparada diluyendo hasta un cuarto la solución
madre constituida por 1,25 ml de solución tampón de TRIS HCl 2M (pH
6,8), 5,05 g de glicerol (99%), 0,8 g de dodecilsulfato de sodio
(SDS), 1 ml de 2-mercaptoetanol, 1 \mul de azul de
bromofenol y 10 ml de agua.
El tamaño de partícula, la forma y la morfología
fueron estudiados con una microscopía de barrido electrónico.
Se disolvieron partículas (3-10
mg) en 300 \mul de cloroformo. Entonces se añadió Laemmli con SDS
(400 \mul) y se extrajo la proteína de la fase orgánica a la fase
acuosa. Se agitaron las muestras a 60ºC durante 30 min. Se calentó
la fase acuosa hasta 95ºC durante 15 min y se analizó el contenido
proteico mediante electroforesis sobre gel de poliacrilamida
(SDS-PAGE).
Se añadió agua (5 ml) a 2 mg de partículas que
contenían Bodipy® (partículas no disueltas). Se liberó el Bodipy®
de las partículas y se determinó la concentración
espectroscópicamente (absortividad: 97.000 M^{-1}cm^{3} GBC
UV/VIS 920, Australia).
Se añadió 1 ml de acetona a las partículas de
PLG (3-10 mg). Se disolvió el polímero, mientras que
la proteína precipitó. El precipitado de proteína fue centrifugado
durante 15 minutos a 17.530 xg, y se separaron aproximadamente 2/3
del sobrenadante con una jeringa Hamilton. Se añadió acetona pura (1
ml) con el fin de lavar el precipitado dos veces. Se evaporó la
acetona restante mediante centrifugación al vacío. Se añadió Laemmli
con SDS (200 \mul) y se calentó la muestra hasta 95ºC durante 15
minutos. Se realizó el análisis del contenido de proteína mediante
SDS-PAGE.
El análisis de la cantidad de proteína asociada
a la superficie fue realizado según Rafati et al. (Journal
of Controlled Release 1997 43,
89-102). Se añadieron 2 ml de SDS al 2% (p/v) en
agua a 5-6 mg de las partículas de PLG. Se agitaron
las muestras durante 4 horas. Luego se centrifugaron las muestras a
2.700 xg durante 3 minutos y se separó el sobrenadante en un nuevo
tubo. Se evaporó el agua mediante centrifugación al vacío y se
añadió 1 ml de Laemmli (sin SDS). Se calentó la fase acuosa hasta
95ºC durante 15 min y se analizó la cantidad de proteína mediante
SDS-PAGE.
Las partículas fueron preparadas en un equipo de
SEDS (Bradford Particle Design, Bradford, RU) a partir de la
emulsión que contenía la sustancia activa y el vehículo (WO9501221 y
WO9600610).
Se introdujeron la emulsión y el antidisolvente
(CO_{2}) en una boquilla coaxial, que fue introducida en un
recipiente a presión que estaba localizado en un horno. En
condiciones de presión y temperatura controladas, el antidisolvente
extrae el disolvente desde las gotas de emulsión formadas. De ese
modo, se aumenta la concentración del vehículo en las gotas,
conduciendo a una rápida formación de partículas. Se recogieron las
partículas en un recipiente, mientras que el antidisolvente y el
disolvente extraído emergían por un regulador de presión de
evaporación.
La boquilla usada fue una boquilla de tres
componentes conectada, bien en modo de sándwich o en un modo de dos
soluciones, a una abertura de 0,2 mm de diámetro. En el modo de
sándwich, el fluido supercrítico pasa por el conducto interior y
exterior, mientras que la emulsión pasa por el conducto intermedio.
En el modo de dos soluciones, la emulsión y el modificador tipo,
p.ej., etanol son mezclados justo antes de entrar en contacto con
el fluido supercrítico. El fluido supercrítico pasa por el conducto
exterior, el modificador pasa por el conducto intermedio y la
emulsión por el conducto interior.
\newpage
Ejemplo
1
Se disolvió PHB en cloruro de metileno a 200
kPa, 90ºC. Se mezclaron volúmenes iguales de PVP (ac.) al 2% (p/p)
y solución madre de HpaA [ 1,11 mg/ml de HpaA en tampón de
TRIS-HCl, (10 mM, pH 8) y n-OG al 2%
(p/p)]. Se inyectó esta mezcla (3,8 ml) (durante la homogenización
a 20.000 rpm) en 15,2 ml de cloruro de metileno que contenía PHB al
1% (p/p) y AOT al 0,4% (p/p) en un recipiente de dispersión de
Kinematica de 25 ml. El tiempo total de homogenización fue de 3
minutos. El homogeneizador usado fue un PT3100 de Polytron, Rotor
PT-DA 3012/2 (Kinematica AG, Suiza). Todos los
procedimientos fueron realizados en condiciones ambiente.
Se realizaron dos vueltas a partir de esta
emulsión con diferentes condiciones de ejecución en el equipo de
SEDS. La vuelta 1 fue realizada usando la boquilla de tres
componentes en el modo de dos soluciones con etanol (caudal: 0,5
ml/min) como modificador. En la vuelta 2, se usó el modo de sándwich
(Tabla 1).
| Vuelta | Modificador | P (kPa) | T (ºC) | Caudal de CO_{2} (ml/min) | Caudal de emulsión (ml/min) |
| 1 | Etanol | 18.000 | 50 | 26 | 0,1 |
| 2 | - | 24.000 | 35 | 26 | 0,1 |
| Según las gráficas de SEM, el tamaño de partícula fue de 1-3 \mum para ambas pruebas (vuelta 1 y vuelta 2). |
La composición teórica de las partículas debería
ser de PHB al 55,8% (p/p), tensioactivos al 43,5% (p/p) y HpaA al
0,6% (p/p). El análisis de la cantidad total de HpaA en las
partículas proporcionó un resultado de HpaA al 0,4% para ambas
vueltas, la vuelta 1 y la vuelta 2.
Ejemplo
2
El objetivo era asociar una molécula de bajo
peso molecular a la matriz vehículo usando una emulsión con un
contenido de agua del 33% (v/v). Se disolvió PHB en cloruro de
metileno a 200 kPa, 90ºC. Se mezclaron volúmenes iguales de PVP
(ac.) al 2% (p/p) y n-OG al 2% (p/p), 1,0 mg/ml de
Bodipy® en tampón de TRIS-HCl (10 mM, pH 8). Se
inyectó esta solución (2 ml) (durante la homogeneización a 20.000
rpm) a los 4 ml de cloruro de metileno que contenían PHB al 1%
(p/p) y AOT al 0,4% (p/p) en un recipiente de dispersión de
Kinematica. El tiempo total de homogenización fue de 3 minutos. El
homogeneizador usado fue un PT3100 de Polytron, Rotor
PT-DA 3012/2 (Kinematica AG, Suiza). Todos los
procedimientos fueron realizados en condiciones ambiente. Se usó
etanol como modificador (la boquilla de tres componentes conectada
en un modo de dos soluciones) con el caudal de 0,5 ml/min. En la
tabla 2 se presentan las condiciones de ejecución.
| Vuelta | P (kPa) | T (ºC) | Caudal de CO_{2} (ml/min) | Caudal de emulsión (ml/min) |
| 3 | 18.000 | 50 | 26 | 0,1 |
| Según las gráficas de SEM, las partículas tenían un tamaño de 1-3 \mum. |
No se pudo localizar ninguna sustancia
fluorescente dejando el recipiente con el flujo de dióxido de
carbono. Esto significa que el Bodipy® no fue extraído por el
fluido supercrítico o los disolventes usados.
Ejemplo
3
El objetivo era asociar una molécula de bajo
peso molecular a la matriz vehículo (como en el ejemplo 2) usando
una emulsión con un contenido de agua del 20% (v/v). Se disolvió PHB
en cloruro de metileno a 200 kPa, 90ºC. Se mezclaron volúmenes
iguales de PVP (ac.) al 2% (p/p) y n-OG al 2% (p/p),
1,0 mg/ml de Bodipy® en tampón de TRIS-HCl (10 mM,
pH 8). Se inyectó esta solución (2 ml) (durante la homogeneización
a 20.000 rpm) en 8 ml de cloruro de metileno que contenía PHB al 1%
(p/p) y AOT al 0,4% (p/p) en un recipiente de dispersión de
Kinematica de 25 ml. El tiempo total de homogenización fue de 3
minutos. El homogeneizador usado fue un PT3100 de Polytron, Rotor
PT-DA 3012/2 (Kinematica AG, Suiza). Todos los
procedimientos fueron realizados en condiciones ambiente.
La vuelta 4 fue realizada en un equipo de SEDS
usando la boquilla de tres componentes en el modo de dos soluciones
con etanol (caudal: 0,5 ml/min) como modificador. En la vuelta 5, se
usó el modo de sándwich (Tabla 3).
| Vuelta | Modificador | P (kPa) | T (ºC) | Caudal de CO_{2} (ml/min) | Caudal de emulsión (ml/min) |
| 4 | Etanol | 18.000 | 50 | 26 | 0,1 |
| 5 | - | 24.000 | 35 | 26 | 0,1 |
| Ambos lotes tienen un tamaño de partícula de 1-3 \mum, según las gráficas de SEM. |
La composición teórica de partículas fue de PHB
al 55,8% (p/p), tensioactivos al 43,5% (p/p) y Bodipy® al 0,6%
(p/p). La cantidad de Bodipy® asociada a las partículas de la vuelta
5 fue descubierta en el 0,7% (p/p) según el análisis.
Ejemplo
4
Se añadió una cantidad de 200 \mul 20 mg/ml de
anhidrasa carbónica (93%) en tampón de TRIS-SO_{4}
(0,1 M, pH 7,5) a 800 \mul de PLG al 8% (p/p), Span 85/ Tween 80
al 0,4% (p/p) (relación de peso de 80:20) durante una
homogeneización con una sonda ultrasónica (CV26, Sonics &
Materials Inc., EE.UU.) a aproximadamente 30-50 W
durante 3 minutos. Se preparó la emulsión en un vial de vidrio de 4
ml sobre hielo.
Las condiciones de ejecución para la preparación
de las partículas están descritas en la tabla 4. Las vueltas fueron
realizadas con la boquilla de tres componentes en el modo de
sándwich.
| Vuelta | P (kPa) | T (ºC) | Caudal de CO_{2} (ml/min) | Caudal de emulsión (ml/min) |
| 6 | 24.000 | 35 | 26 | 0,1 |
| Según las gráficas de SEM, las partículas fabricadas tenían un tamaño de 10-100 \mum. |
La composición teórica de las partículas fue de
PLG al 91,4% (p/p), tensioactivos al 4,6% (p/p) y anhidrasa
carbónica al 4,0% (p/p). El análisis de la cantidad de proteína dio
como resultado anhidrasa carbónica al 4% (p/p) y ninguna proteína
asociada a la superficie de las partículas.
Claims (31)
1. Un procedimiento para la preparación de una
formulación que comprende una sustancia activa o unas sustancias
activas asociadas con un vehículo caracterizado en que
- se prepara una emulsión mezclando una fase
líquida no acuosa y una fase líquida acuosa, comprendiendo la fase
acuosa la sustancia activa o las sustancias activas y estando el
vehículo presente en al menos una de las fases,
- se pone en contacto la emulsión con un gas
fluido usando una técnica con antidisolvente y
- se obtienen unidades libres de fase
líquida.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la sustancia activa está disuelta en la fase acuosa.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la sustancia activa está dispersada en la fase
acuosa.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la sustancia activa está solubilizada en la fase
acuosa.
5. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la sustancia activa es una
proteína.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
en el que la sustancia activa es un antígeno.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que la sustancia activa es un antígeno de
Helicobacter.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la sustancia activa es una proteína A de adhesión a
Helicobacter pylori insoluble en agua y lipidada.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8,
en el que la sustancia activa es la forma específica completamente
lipidada de la proteína A de adhesión a Helicobacter
pylori.
10. Un procedimiento según las reivindicaciones
1-4, en el que la sustancia activa es una sustancia
de bajo peso molecular.
11. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la fase no acuosa contiene
un disolvente orgánico.
12. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la fase no acuosa contiene
una mezcla de disolventes orgánicos.
13. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la fase acuosa es más polar
que la fase no acuosa.
14. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la emulsión es una
macroemulsión.
15. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la emulsión es una
microemulsión.
16. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la emulsión es una
combinación de una macroemulsión y una microemulsión.
17. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la emulsión contiene un
emulsionante.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17,
en el que el emulsionante es un tensioactivo no iónico.
19. Un procedimiento según la reivindicación 17,
en el que el emulsionante es un tensioactivo aniónico.
20. Un procedimiento según la reivindicación 17,
en el que el emulsionante es un tensioactivo catiónico.
21. Un procedimiento según la reivindicación 17,
en el que el emulsionante es un tensioactivo zwitteriónico.
22. Un procedimiento según la reivindicación 17,
en el que el emulsionante es un polímero.
23. Un procedimiento según la reivindicación 17,
en el que el emulsionante es un lípido.
24. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el vehículo es
poli(3-hidroxibutirato).
25. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el vehículo es poli(ácido
DL-láctico-co-glicólico).
26. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la técnica con antidisolvente
es una dispersión mejorada de la solución por fluidos supercríticos
(SEDS).
27. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-25, en el que la técnica con
antidisolvente es un sistema de extracción de disolvente por
aerosol (ASES).
28. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-25, en el que la técnica con
antidisolvente es un antidisolvente supercrítico (SAS).
29. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-25, en el que la técnica con
antidisolvente es una precipitación por gas antidisolvente
(GAS).
30. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-25, en el que la técnica con
antidisolvente es una precipitación con antidisolvente fluido
comprimido (PCA)
31. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el gas fluido es dióxido de
carbono.
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