CZ20003784A3 - Způsob inkorporace účinných látek do matric nosičů - Google Patents
Způsob inkorporace účinných látek do matric nosičů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003784A3 CZ20003784A3 CZ20003784A CZ20003784A CZ20003784A3 CZ 20003784 A3 CZ20003784 A3 CZ 20003784A3 CZ 20003784 A CZ20003784 A CZ 20003784A CZ 20003784 A CZ20003784 A CZ 20003784A CZ 20003784 A3 CZ20003784 A3 CZ 20003784A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aqueous phase
- emulsion
- liquid gas
- emulsifier
- carrier
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 46
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 28
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000002466 solution-enhanced dispersion by supercritical fluid Methods 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 3
- 238000001056 aerosol solvent extraction system Methods 0.000 claims description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxybutyrate Chemical compound CC(O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 claims description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N R3HBA Natural products CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 claims 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 22
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 7
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 3
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 238000001046 rapid expansion of supercritical solution Methods 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004867 Hydro-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090001042 Hydro-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N n-octyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010958 polyglycerol polyricinoleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003996 polyglycerol polyricinoleate Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/105—Delta proteobacteriales, e.g. Lawsonia; Epsilon proteobacteriales, e.g. campylobacter, helicobacter
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/04—Solvent extraction of solutions which are liquid
- B01D11/0403—Solvent extraction of solutions which are liquid with a supercritical fluid
- B01D11/0411—Solvent extraction of solutions which are liquid with a supercritical fluid the supercritical fluid acting as solvent for the solvent and as anti-solvent for the solute, e.g. formation of particles from solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
- Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Nozzles (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy formulace, která obsahuje účinnou látku spojenou s nosičem vytvořením emulze složek a vysrážení systému s použitím techniky tekutého plynu. Vynález se také týká formulace, získané tímto způsobem.
Dosavadní stav techniky
Pro inkorporaci aktivních látek v matricích nosičů, za účelem získání systémů v podobě částic, bylo navrženo několik řešení. Takovéto systémy se dají pak použít například pro formulace s okamžitým uvolňováním, formulace s modifikovaným uvolňováním, formulace s prodlouženým uvolňováním, střídavě uvolňující formulace, atd.
Některé příklady těchto technologií jsou:
- mikroenkapsulace za horka z taveniny (Schwope et al Life Sci. 1975,17,1877)
- mezifázová polymerace (Birrenbach a Speiser, J. Pharm. Sci. 197b, 65, 1763, Thies, v Encyclopedia of Chemical Technology, 4 ed. Ed. Kirk-Othmer, 1996, 16, p. 632)
- způsoby využívající odpaření rozpouštědla (Cleland, v Vaccine Design. The subunit and adjuvant approach, Eds: Powell and Newman Plenům Press, New York, 1995, 439)
- extrakce s použitím rozpouštědla (Cleland, ve Vaccine Design. The subunit and adjuvant approach, Eds: Powell ······ ··» ·κ · ··« · · · 9 · · «
999 9999 ··· / 99 ··········· · ···«#····* • · · » · · * <*· · · · and Newman Plenům Press. New York, 1995, 439)
- rozprašovací sušení (WO 94/15636).
Významným krokem v přípravě těchto kroků je inkorporace účinné látky. Volba způsobu přípravy systému, který uvolňuje účinnou látku, závisí na druhu účinné látky, která se má do matrice vpravit a na požadovaných vlastnostech, zejména na požadovaném uvolňování účinné látky ze systému. Všechny techniky, které jsou shora vyjmenovány, mají specifické výhody a nevýhody. Takže například způsob mikroenkapsulace za horka je nepoužitelný pro účinné látky citlivé na teplo. Nevýhodou mezifázové polymerace je, že používané, vysoce reaktivní monomery v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, mohou reagovat s materiálem jádra nosiče a/nebo s enkapsulovanou účinnou látkou. Nevýhodou způsobu, při kterém se využívá odpaření rozpouštědla, je to, že tato metoda je zdlouhavá a že jí nelze provozovat. Stejně jako při metodě, která využívá odpařování rozpouštědly, extrakční metoda je také náročná na čas, neboť jí lze provozovat pouze diskontinuálně. Nevýhodou spojenou s metodou rozprašovacího sušení je, že touto metodou lze těžko získat částice z oblasti nanometrových velikostí. Tento způsob je také nepoužitelný pro termosenzitivní účinné látky nebo pro účinné látky citlivé na oxidaci, neboť se při něm látka vystavuje působení tepla.
V posledních letech byla zdokonalena technologie nadkritické tekutiny. Stručně řečeno, nadkritickou tekutinu lze definovat jako tekutinu, která má současně kritický nebo vyšší tlak a kritickou nebo vyšší teplotu. Fyzikálně chemické vlastnosti nadkritických tekutin jsou upraviťelné podle teploty a tlaku a mohou se volit tak, aby vyhovovali danému použití. Existuje několik nových technik, které se dnes používají, z nichž jedna je známá jako rychlá expanze • « • 4 · 4 ··· . · · • · 4 4 4 4 4 4 4 4· 4 4 »* *·· 4· · 44 nadkritických roztoků (RESS rapid expansion of supercritical Solutions) a další je známa jako plynové srážení proti rozpouštědlu (GAS = gas anti-solution precipitation). Při technice GAS se látka, která má být inkorporována, rozpustí v běžném rozpouštědle a do roztoku se zavádí nadkritická tekutina jako je oxid uhličitý, což vede k rychlé expanzi objemu rozpouštědla. Výsledkem této operace je, že se v nesmírně krátkém časovém úseku drasticky sníží rozpustnost a to vede ke srážení částeček. Viz J. W. Tom a P. G. Debenedetti v J. Aerosol Sci., 22 (1991), 555-584; P. G. Debenedetti et al v J. Controlled Release, 24 (1993), 27-44 a J. W. Tom et al v ACS Symp. Ser. 514 (1993) 238-257; EP 437 451 (Upjohn) a EP 322 687 (Schwarz Phatma). Modifikací GAS systému je nedávno vyvinutý způsob, popsaný v WO 95/01221 a WO 96/00610. Nazývá se SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluid) a jde o způsob, který využívá pro vytvoření částeček technologie nadkritické tekutiny.
Protein se dá, stejně jako jiné účinné látky, inkorporovat do matric nosičů, s použitím enkapsulačních metod, které byly vyjmenovány shora. Protein se rozpustí ve vodní fázi, rozmíchá se na suspenzi nebo se převede až na pravý roztok ve fázi, obsahující nosič. Nevýhodou rozpouštění proteinů v organických rozpouštědlech je nízká rozpustnost proteinů v organických rozpouštědlech a nadkritíckých tekutinách/modifikovaných nadkritických tekutinách (Stáhl et al, Dense Gas Results,
Fluid Phase Equilidra, 1983,10, 269). Jinou nevýhodou, která se projevuje při přímém rozpouštění nebo suspendaci proteinu je, že organické rozpouštědlo může rozbalit nebo denaturovat zpracovávaný protein. (Dill a Shortle v Ann. Rev. Biochem.,
1991, 60, 795-825). To může vést ke ztrátě terapeutického účinku kterým je například imunologický účinek.
. (»······ · ·
Λ, ············· « » · · * « · · *
Při technikách využívajících nadkritických tekutin se dosud proteiny rozpouštěly přímo v DMSO, což má za cíl přípravu čistých proteinových částic (Winters et al.,
J.Pharm.Sci., 1996, 85, 586-594 a Pharm.Res., 1997, 14, 13701378) nebo společným srážením s polymerem, přičemž obě složky, tedy polymer i protein, jsou rozpuštěny v DMSO (W09629998 a Bertucco et al. v High Pressure Chemical Engineering, 1996, 217-222). Dokonce již byla při technologii SAS použita pro protein a polymer jako rozpouštědlo směs ethanolu a vody jako rozpouštědlo (Viz EP 0542314 a publikace Tom et al., v Supercritical Fluid Engineering Science; ACS Symposium Series, 1993, 514, 238-257).
Proteinové částice byly připraveny z vodného roztoku s použitím techniky SEDS pomocí tříproudové trysky, ve které se roztok proteinu ve vodě nejprve zavádí společně do vody a ethanolu a pak se mísí se nadkritickým oxidem uhličitým, (WO 9600610) v trysce. Dokonce pokud je doba kontaktu mezi vodným roztokem a ethanol je velmi krátká, může způsobit rozklad konformace proteinu.
Látky s nízkou molekulovou hmotností také byly společně sráženy (dále též koprecipitovány) s polymery pomocí techniky nadkritických tekutin. V EP 322687 je presentována úprava látek do takové formy, která obsahuje aktivní látku a nosič s použitím techniky anti-solvent a RESS (Kim et al. Biotechnol.' Prog 1996, 11, 650-661, Chou a Tomáško, The 4th Int.Symp. on Supercritical Fluids; Sendai, Japan, 1997, 55).
V tomto případě, při technice anti-solvent, se účinná látka a nosič rozpouštějí nebo dispergují ve stejném kapalném prostředí a působí se na ně nadkritickou tekutinou. Příklady v těchto dokumentech referují pouze o inkorporaci hydrofobních sloučenin v kuličkách L-PLA. Nic tam není zmíněno o sloučeninách ve vodné fázi, a stejně tak to není uvedeno v • · · · « · φφφφ ·* φ· φφφ · · φ φ · · φ » φ φ φ · · φφφφ φφ · «φ φφ · φ φ · φ φφ ostatních studiích, zveřejněných na PCA (Bodmeier et al., Pharm.Res., 1995, 12, 1211-1217), SAS (Bertucco et al. v High Pressure Chemical Engineering, 1996, 217-222), GAS (Chou and Tomáško, The 4th Int.Svmp. on Supercritical Fluids, Sendai.
Japan. 1997, 55) nebo ASES (Bleich and Vliiller, J.
Microencapsulation, 1996, 13, 131-139).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že je možno spojit účinnou látku nebo látky s systémem nosiče vytvořením emulze složek a srážením systému s použitím techniky tekutého plynu. Účinná látka nebo účinné látky se inkorporují uvnitř a/nebo v blízkosti systému nosiče, přičemž nosič může také obklopovat účinnou látku nebo látky.
Tento zlepšený způsob přípravy účinné látky s obsahem systému nosiče je založen na použití emulzí. Tato emulze je směsí dvou němísitelných kapalin nebo fází, přičemž jedna kapalina je jemně dispergována v jiné kapalině. Jedna z kapalin je polárnější, například to může být voda nebo vodná fáze, ve srovnání s druhou kapalinou, což může například být organické rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel (olejová fáze, zde v popisu zvaná nevodná fáze). Emulze může být buď kineticky stabilní (makroemulze) nebo a termodynamicky stabilní (mikroemulze), nebo může jít o kombinaci těchto druhů směsí. Za účelem stabilizace emulze se může použít emulgátor, který se může přidávat samotný nebo v kombinaci s jinými emulgátory, kterými mohou být,mimo jiné, surfaktanty (povrchově aktivní přísady), polymery a lipidy. Emulgátory se rozpouštějí buď ve vodné fázi a/nebo v nevodné fázi. Aktivní látka nebo látky, která/které se má/mají inkorporovat a/nebo asociovat do systému nosiče, se rozpustí, suspenduje/í nebo solubilizuje/jí ve vodné fázi. Nosný materiál se buď rozpustí • * v nevodné fázi nebo ve vodné fázi. Vodná fáze je emulgována v nevodné fázi, nebo naopak.
Neiontové surfaktanty mohou být, mimo jiné,: polyoxyethylen sorbitanové estery mastných kyselin, sorbitan estery mastných kyselin, polyoxyethylen alkyl ethery, estery sacharózy a n-oktyl b,D-glykopyranosidy (n-OG).
Aniontové surfaktanty mohou být, mimo jiné,: natrium dodecyl sulfát, natrium 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosukcinát (AOT) a soli mastných kyselin.
Kationtové surfaktanty mohou být, mimo jiné,: alkyltrimethylamoniové soli a dialkyldimethylamoniové soli.
Obojetné surfaktanty mohou být, mimo jiné,:
3((3-cholamidopropyl)dimethylamonium)-1-propan sulfonát, dodecyl-N-betain.
Polymerními emulgátory mohou být, mimo jiné: polyvinyl pyrolidon), polyglycerol polyricinoleát, polyvinylalkohol) a blokové kopolymery.
Lipidové emulgátory mohou být, mimo jiné: cholesterol, fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin a fosfatidová kyselina.
V tomto vynálezu je vodná fáze definována jako vodné roztoky (nemísitelné s nevodnou fází) a/nebo jiné roztoky, které jsou nemísitelné s nevodnou fází a jsou polárnější než je nevodná fáze.
Výraz nevodná fáze zahrnuje, mimo jiné, běžná organická rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform, ethylacetát ····«· 9 * · »* ··· ·«· 9 ·
9» »99 9999999 · • · 9 · · · * · 9
9 «9 «« * ·· nebo směsi organických rozpouštědel.
Nosný materiál může znamenat, mimo jiné, polymery, plnidla, desintegrační přísady, pojivá, přísady pro zlepšení rozpouštění a jiné excipienty a jejich kombinace.
Polymery mohou být syntetické nebo přírodního původu.
Mohou být biodegradabilní nebo ne, např. to může být polystyrén. Skupiny polymerů, které se dají použít jako nosiče, jsou, mimo jiné, polysacharidy, polyestery, polyethery, polyanhydridy a polypeptidy.
Příklady polysacharidů jsou, mimo jiné, celulózy, hydroxypropylethylcelulóza (HPMC), ethylcelulózy (EC), pektin, algináty, chitosan, agar, hydroxyethylcelulózy (HEC), xanthan, ethylhydroxyethylcelulózy (EHEC).
Příklady polyesterů jsou, mimo jiné, polylaktid (PLA), polyglykolid (PGA), jejich kopolymery (PLG), polyhydroxybutyrát (PHB) a polykaprolakton.
Příklady polyetherů jsou, mimo jiné, polyethylenoxid a polypropylenoxid.
Příklady polyanhydridů jsou, mimo jiné, póly(sebaková kyselina), póly(karbofenoxypropan), póly(fumarová kyselina) nebo jejich kopolymery.
Příklady účinných látek jsou léčivé sloučeniny, toxiny, insekticidy, viry, diagnostické přísady, zemědělské chemikálie, komerční chemikálie, čisté chemikálie, výživné složky, barviva, výbušniny, barvy, polymery nebo kosmetické látky atd. Účinné látky mohou mít vysokou molekulovou hmotnost (definovanou zde jako vyšší než 5 000 Daltonů) jako jsou, mimo «··· «· ·· « ·«· < · * ···
8«·· · · · · ·· • « · · » ······· · ··«· · 9 · · · » · ·» «« · « * · jiné, proteiny, antigeny, jako je antigen Helicobacter, polypeptidy, polynukleové kyseliny, polysacharidy nebo nízkou molekulovou hmotnost (definovanou zde jako 5 000 Daltonů nebo méně) jako je, mimo jiné, Bodipy®. Způsobem podle vynálezu může být udržována enzymatická aktivita a imunogenní aktivita proteinů.
Definice tekutého plynu zde zahrnuje materiál v jeho nadkritickém stavu nebo ve stavu, blízkém nadkritickému stavu a může jít o stlačené plyny. Nadkritická tekutina může být, mimo jiné, oxid uhličitý, oxid dusný, hexafluorid sírový, xenon, ethylen, chlortrifluormethan, ethan a trifluormethan.
Stav blízký nadkritickému stavu je zde definován jako stav, ve kterém tlak a/nebo teplota, jsou pod kritickými hodnotami. Například spodní limit pro stav blízký kritickému stavu u oxidu uhličitého je 0,65 Tc (kritická teplota) a pro propan 0,30 Tc.
Emulzní systém, o kterém se zde píše, může obsahovat jednu nebo více přísad jako jsou, mimo jiné:
- pufry, např. fosforečnan, uhličitan, tris(hydroxymethyl)aminomethan (dále též zkratka TRIS) atd.;
- látky pro zvýšení chemické a/nebo fyzikální stability účinné látky, např. trehalóza a polyethylenglykol (PEG);
- adjuvanty pro další podporu účinku, účinné látky, např. imunologické odezvy stimulátoru jako je lipid A a jeho deriváty, cholera toxin (CT), nebo látky podporující absorpci, například mono- nebo diglyceridy, mastné kyseliny, soli žlučivých kyselin nebo inhibitory enzymů, například aprotonin, kyselina ethylendiamintetraoctová, • · β · · ♦ · • » · · · · · • · ♦ ······· · kyselina polyakrylová nebo adjuvanty pro zacílení účinné látky, například protilátky;
- solubilizační činidla, jako je n-oktyl-b,D-glukopyranosid (n-OG).
Tento vynález se dá stručně popsat jako způsob přípravy formulace, která obsahuje účinnou látku nebo účinné látky, asociovanou/é s nosičem, vyznačující se tím, že
- se připraví emulze míšením kapalné nevodné fáze a kapalné vodné fáze, přičemž vodná fáze obsahuje účinnou látku nebo účinné látky a nosič je přítomen nejméně v jedné z fází,
- emulze se uvádí do kontaktu s tekutým plynem s použitém anti-solvent techniky, a
- získají se jednotky zbavené kapalné fáze.
Způsob, který se volí pro výrobu systému nosiče, je dále obecně popsán a formou příkladu je objasněn v experimentální části, uvedené dále.
Obecně jsou tyto postupy založeny na vytvoření systému nosiče v následujících krocích:
- příprava vodná fáze, obsahující účinnou látku nebo látky,
- přípravu nevodné(ých) fáze(í) (nemísitelné s vodnou fází), rozpuštění materiálu nosiče, emulgátoru a/nebo přísad v nevodné fázi a/nebo vodné fázi ···» · · · · · * · * ♦ · » • * · · · · · • · · · » · ····
- vytvoření emulze, složené z alespoň.jedné vodné fáze a nevodné fáze;
- s použitím techniky tekutého plynu se vytvoří systém nosiče s účinnou látkou.
První krok se dá provádět rozpuštěním, dispergací a/nebo solubilizací účinné látky nebo účinných látek ve vodné fázi.
Čtvrtý krok se dá provádět s použitím různých emulgačních technik jako je např. homogenizace, ultrazvuk a vysokotlaká homogenizace. Mikroemulze nebo makroemulze se také dají použít ve formě takzvané dvojité emulze, kde nevodná fáze je dispergována ve vodné fázi (obsahující účinnou látku(y)) která je dispergována v jiné nevodné fázi nebo kde vodná fáze (obsahující účinnou látku'(y) ) je dispergována ý nevodné fázi, která je dispergována' v jiné vodné fázi.
V pátém kroku jsou použitými technikami tekutého plynu, pomocí níž vzniknou systémy nosiče s účinnou látkou, techniky anti-solvent jako, mimo jiné, SEDS, ASES, SAS, GAS a PCA. Jestliže je vodná fáze poslední vnější fází v makroemulzi nebo v mikroemulzi, může se přidat potřebný modifikátor, a to tak, že se přimísí do tekutého plynu nebo se zavádí spolu s emulzí těsně před jejím kontaktem s tekutým plynem. Tímto modifikátorem je organické rozpouštědlo, jako je, mimo jiné, ethanol a aceton.
Systém nosiče, obsahující účinnou látku(látky) podle tohoto vynálezu, se dá použít pro farmaceutické účely jako jsou, mimo jiné, terapeutické, profylaktické a diagnostické účely.
···♦ *· ·* · ·· « · · ··· · · · *·····*·· π ······ ···· · · · · · ® · · · · « · • · « « * · * ·· ·
Pokud tento vynález popisuje farmaceutické aplikace účinných látek nesených systémem nosiče, lze uvést různé cesty podávání, jako jsou, mimo jiné, orální, rektální, tonsilární, bukální, nasální, vaginální, parenterální, intramuskulární, subkutánní, intraokulární, pulmonární, transdermální, inplantátem nebo intravenózní atd. cesty podávání účinné látky.
Farmaceutickou dávkovači formou, která se připravuje touto technikou, může být pevná, polopevná nebo kapalná disperze připravená technikami dostatečně ve farmacii známými, jako je míšení, granulace, lisování, povlékání, atd. Dále, formulace mohou být monolitické, jako jsou tablety nebo kapsulární nebo ve formě řady formulací podávaných v tabletách, tobolkách (neboli kapsulích) nebo pastilek.
Velikost částeček lze ovlivnit emulgátory, neboť emulgátory se mohou do určité míry ve spojité fázi rozpustit. Normálně emulgátor snižuje povrchovou energii, což přispívá ke snižování velikosti částeček.
Emulgátory mohou ovlivnit shlukování částic systému nosičů, protože mohou být umístěny na rozhraní částečka/nadkritické prostředí. Když se částečka přemění na systém nosiče, emulgátory mohou ještě být umístěny na povrchu systému nosiče. Tím se umístění emulgátory na povrchu nebo v systému nosiče může snížit stupeň aglomerace systému nosiče, který vzniká, jak bylo v předešlém popisu uvedeno pro polymerní částice (Mawson et al., Macromolecules, 1997, 30,
71).
Dále, emulgátory pro tuto emulzi, které jsou inkorporované v systému nosiče stejně jako látka nebo látky, mohou mít kladný vliv na uvolňování ze systému nosiče např., mimo jiné, solubilizací látky a rychlejší penetrací vody do systému nosiče.
EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST
MATERIÁLY A METODY
V této části jsou popsány materiály, analytické metody a techniky přípravy, použité v následujících příkladech.
Póly(3-hydroxybutyrát) (PHB, Astra Tech, Švédsko, molekulová hmotnost (MW) 63500 g/mol) nebo póly(DL-mléčná-koglykolová kyselina) 50:50 (PLG RG 502 H, Boehringer Ingelheim, Německo, MW 6000 g/mol) byly použity jako materiály nosičů. n-Oktyl-|3-D-glukopyranosid (n-OG, Sigma, M0, USA) , polyvinylpyrrolidon) (PVP, Aldrich, Německo, MW 10 000 g/mol) a natrium 1,4-bis(2-ethylhexyl)sulfosukcinát (AOT, Sigma, MO, USA) byly použity jako stabilizátory. Methylen chlorid (99,5 %) byl použit jako rozpouštědlo a oxid uhličitý jako nadkritická tekutina. Ethanol (99,5%) byl použit jak modifikátor v nadkritických procesech.
Byly použity dva různé proteiny: vysoce vodorozpustná karbonatdehydratáza (CA, Sigma, M0, USA) a lipidovaný, ve vodě nerozpustný adhezní protein A Helicobacter pylori v zásobním roztoku (HpaA, CSL, Austrálie). Fluorescentní látkou, která byla použita jako modelová látka s nízkou molekulovou hmotností, byl Bodipy® (D3238, Molecular Probes Europe, Nizozemsko).
Při analýze proteinu byl roztok činidla SDS Laemmli připraven zředěním zásobního roztoku, obsahujícího 1,25 ml TRIS HC12 M (pH 6,8) roztoku pufru jedna ku čtyřem, přidáním ·»«·«· ·«· ·· ······ ♦ « ·
5,05 g glycerinu (99%), 0,8 g natrium dodecylsulfátu (SDS), 1 ml 2-merkaptoethanolu, 1 μΐ bromfenolové modři a 10 ml vody.
ANALÝZA ČÁSTEČEK
Velikost částeček, jejich tvar a morfologie byly ověřovány skenovací elektronovou mikroskopii.
STANOVENÍ MNOŽSTVÍ INKORPOROVANÉ ÚČINNÉ LÁTKY částečky PHB
a) Celkový obsah proteinu:
Částečky (3-10 mg) byly rozpuštěny v 300 μΐ chloroformu. Poté byl přidán SDS-Laemmli (400 μΐ) a protein byl extrahován z organické fáze do vodní fáze. Vzorky byly potřepány při 60°C po dobu 30 min. Vodní fáze byly zahřáta na 95°C po dobu 15 minut a obsah proteinu byl analyzován polyakrylamidovým gelem elektroforézou (SDS-PAGE).
b) Obsah Bodipy®:
Ke 2 mg částeček obsahujících Bodipy® byla přidána voda (5 ml). Bodipy® byl z částic uvolněn a jeho koncentrace byla stanovena spektroskopicky (pohltivost 97000 M_1cm3 GBC UOBJ./OBJ.IS 920, Austrálie).
Částečky PLG
a) Celkový obsah proteinu:
Částice PLG (3-10 mg), byly přidány do 1 ml acetonu. Polymer byl rozpuštěn, zatímco protein byl vykrystalován . Proteinová sraženina byla odstředěna po dobu 15 minut při 17530 x g, a asi 2/3 supernatantu byly odstraněny pomocí
9999 ·· • « • · · · · · ··· · 9 · 9 · · · · • · · · 9 « 9 9 · 9 9 9 9 • 999 9 9 9 99 · · · ·· 9 «9 9 injekční stříkačky Hamilton. Za účelem dvojího promytí sraženiny byl přidán aceton (1 ml). Zbývající aceton byl odpařen pomocí vakuového odstředění. Byl přidán roztok SDSLaemmli (200 μΐ) a vzorek byl zahříván na 95°C po dobu 15 minut. Analýza obsahu proteinu byla provedena pomocí metody SDS-PAGE.
b) Analýza množství povrchově asociovaného proteinu:
Analýza množství proteinu, asociovaného na povrchu, byla provedena podle autorů Rafati et al. (Journal of Controlled Release 1997 43, 89-102). K 5-6 mg částic PLG byly přidány 2 ml 2 % (hmot./obj.) SDS ve vodě. Vzorky byly třepány 4 hodiny. Vzorky pak byly odstředěny při 2700 x g po dobu 3 minut a supernatant byl odebrán do nové trubičky. Voda byla odpařena pomocí vakuového odstředění a byl přidán 1 ml Laemmli (bez SDS). Vodní fáze byla zahřívána na 95°C po dobu 15 minut a množství proteinu bylo analyzováno pomocí SDS-PAGE.
PŘÍPRAVA ČÁSTEČEK
Částečky byly připraveny v zařízení SEDS (Bradford Particle Design, Bradford, UK) z emulze obsahující účinnou látku a nosič (W09501221 and W09600610).
Emulze a antisolvent (CO2) byly zaváděny do souosých trysek, které byly umístěny uvnitř tlakové nádoby, která byla umístěna v peci. Za podmínek kontrolovaného tlaku a teploty antisolvent extrahuje rozpouštědlo z vytvořených kapiček emulzé. Koncentrace nosiče v kapičkách se tímto zvyšuje, což vede k rychlému vzniku částeček. Částečky byly shromažďovány v nádobě, zatímco antisolvent a extrahované rozpouštědlo odcházely zadním tlakovým regulačním ventilem.
ΦΦΦΦ ·· φ φ φ φ φφφ φφφφφφφ φ φ.φφφ φφ φ φφ φφ' φφ φ φ φ φφ φ
Tryskou, použitou pro tento experiment, byla třiproudová tryska napojená buď v sendvičovém uspořádáni nebo ve dvouroztokovém režimu, se světlosti o průměru 0,2 mm.
V sendvičovém uspořádání prochází nadkritická tekutina nejprostřednějším a vnějším průchodem, zatímco emulze prochází prostředním mezilehlým průchodem. V uspořádání dvouroztokovém se mísí emulze s modifikátory jako je např. ethanol, těsně před uvedením do kontaktu s nadkritickou tekutinou.
Nadkritická tekutina prochází vnějším průchodem, modifikátor středním mezilehlým průchodem a emulze vnitřním průchodem.
Příklad 1. HpaA v PHB, obsah vody v emulzi: 20% (obj./obj.)
PHB byl rozpuštěn v methylenchloridu při 200 kPa, 90°C.
Pak byly smíseny ekvivalentní.objemy 2% (hmot./hmot.) PVP (vodný) a HpaA zásobního roztoku [1,11 mg/ml HpaA v pufru TRIS-HC1; (10 mM, pH 8) a 2% (hmot./hmot.) n-OG]. Tato směs (3,8 ml) byla injekčně vstříknuta (v průběhu homogenizace při 20000 ot./min.) do 15,2 ml methylen chloridu s obsahem 1% (hmot./hmot.) PHB a 0,4% (hmot./hmot.) AOT ve 25 ml dispergační nádobě Kinematica. Celková doba homogenizace byla 3 minuty. Homogenizace byla provedena pomocí zařízení Polytron PT3100, Rotor PT-DA 3012/2 (Kinematica AG, Švýcarsko). Všechny operace byly prováděny za podmínek okolí.
S touto emulzí byly na zařízení SEDS prováděny jednotlivé pokusy za různých průběžných podmínek. Nastavení pokusu 1 bylo provedeno pomocí tříproudové trysky ve dvouroztokovém režimu s ethanolem (průtok 0,5 ml/min) jako modifikátorem. Při nastavení v pokusu 2 byl použit sendvičový režim. Výsledky viz tabulka 1 ).
······ 99 9 9 9 • · · · · · · · · ·· · · · ······· ·
Tabulka 1. SEDS zpracování emulze v příkladu 1
| Pokus | Modifikátor | P | T | Průtok | Průtok |
| č. | (MPa) | (°C) | co2 (ml/min) | emulze (ml/min) | |
| 1 | ethanol | 18 | 50 | 26 | 0,1 |
| 2 | 24 | 35 | 26 | 0,1 |
Podle grafů SEM byla velikost částeček 1-3 pm v obou zkouškách (pokus 1 a pokus 2).
Teoretické složení částeček by mělo být 55,8% (hmot./hmot.) PHB, 43,5% (hmot./hmot.) surfaktanty 0,6% (hmot./hmot.) HpaA. Analýzy celkového množství HpaA v částečkách poskytlo výsledek 0,4 % HpaA pro oba pokusy, t.j pokus 1 a pokus 2.
Příklad 2. Bodipy® v PHB, obsah vody v emulzi: 33% (obj./obj.)
Cílem bylo asociovat molekuly s nízkou molekulovou hmotností na matrici nosiče pomocí emulze s 33% (obj./obj.) obsahem vody. PHB byl rozpuštěn methylen chloridu při tlaku 2QQ kPa a teplotě. 90°C. Byly smíchány ekvivalentní objemy 2% (hmot./hmot.) PVP (vodný) se 2% (hmot./hmot.) n-OG, 1,0 mg/ml Bodipy® v pufru TRIS-HC1 (10 mM, pH 8). Tento roztok (2 ml) byl injekční stříkačkou vstříknut (během homogenizace při 20000 ot./min.) do 4 ml methylen chloridu, obsahujícího 1% (hmot./hmot.) PHB a 0,4% (hmot./hmot.) AOT ve 25 ml disperzní nádobě Kinematica. Celková doba homogenizace byla 3 minuty. Použitým homogenizátorem byl Polytron PT3100, Rotor PT-DA 301212 (Kinematica AG, Švýcarsko). Všechny operace byly prováděny za podmínek okolí. S touto emulzí byly na zařízení ···· ·· ·· · ·· • · · · ♦ · * · · ·· · · · ···»»·· · »· ·· · · · ·· · · ·
SEDS prováděny jednotlivé pokusy za různých průběžných podmínek. Nastavení pokusu 1 bylo provedeno pomocí tříproudové trysky ve dvouroztokovém režimu s ethanolem (průtok 0,5 ml/min) jako modifikátorem (tříproudová tryska zapojená v dvouroztokovém režimu). Podmínky nastavení a výsledky viz tabulka 2.
Tabulka 2. SEDS zpracování emulze v příkladu 2
| Pokus č. | P (MPa) | T (°C) | Průtok CO2 (ml/min) | Průtok emulze (ml/min) |
| 3 | 18 | 50 | 26 | 0,1 |
Podle grafů SEM měly částečky velikost 1-3 pm.
Na výstupu z nádoby nesměla být v proudu oxidu uhličitého zaznamenána žádná fluorescentní látka. To znamená, že Bodipy® nebyl extrahován nadkritickou tekutinou ani použitými rozpouštědly.
Příklad 3. Bodipy® v PHB, obsah vody v emulzi: 20% (obj./obj.)
Cílem bylo asociovat molekulu s nízkou molekulovou hmotností na matrici nosiče (jako v příkladu 2) s použitím emulze s obsahem vody 20 % (obj./obj.). PHB byl rozpuštěn v methylen chloridu při 200 kPa, 90°C. Byly smíseny ekvivalentní objemy 2% (hmot./hmot.) PVP (vodný) s 2% (hmot./hmot.) n-OG, 1,0 mg/ml Bodipy® v TRIS-HC1 pufru (10 mM, pH 8). Tento roztok (2 ml) byl nastříknut injekční stříkačkou (v průběhu homogenizace při 20000 ot./min.) do 8 ml methylen chloridu, obsahujícího 1 % (hmot./hmot.) PHB a 0,4% {hmot./hmot.) AOT v • · ·· · • · · · · · ···· · · · • · · · ·· · ·· >· · · ·· · ·· a 25 ml disperzní nádobě Kinematica. Celková doba homogenizace byla 3 minuty. Použitým homogenizátorem byl Polytron PT3100,
Rotor PT-DA 3012/2 (Kinematica AG, Švýcarsko). Všechny operace byly prováděny za podmínek okolí.
Pokus 4 byl prováděn v zařízení SEDS s použitím tříproudové trysky ve dvouroztokovém režimu s ethanolem (průtok 0,5 ml/min) jako modifikátorem. V pokusu 5 byl použit sendvičový režim (Tabulka 3) .
Tabulka 3. SEDS zpracování emulze v příkladu 3.
| Pokus č. | Modifi- kátor | P (MPa) | T (°C) | Průtok co2 (ml/min) | Průtok emulze (min) |
| 4 | ethanol | 18 | 50 | 26 | s—1 O |
| 5 | - | 24 | 35 | 26 | 0,1 |
Obě várky měly velikost částeček mezi 1-3 pm, podle SuM grafů.
Teoretické složení částeček 55,8 % (hmot./hmot.) PHB,
43,5 % (hmot./hmot.) surfaktantů a 0,6 % (hmot./hmot.) Bodipy®. Množství Bodipy® asociované do částeček při pokusu 5 bylo podle analýzy 0,7 % (hmot./'hmot.) .
Příklad 4. karbonatdehydratáza v PLG, obsah vody v.emulzi 10% (obj./obj .)
200 μΐ 20 mg/ml karbonatdehydratázy (93%) v pufru TRIS-SO4 (0,1 M, pH 7,5) bylo přidáno v průběhu homogenizace ultrazvukovou sondou (CV26, Sonics & Materials lne., USA), při asi 30-50 W po dobu 3 minut, k 800 μΐ 8% (hmot./hmot.) PLG, •••a ta • · «· a 6 a a a a a a λ a a a > a • · a a a · • a a aa aa
0,4% (hmot./hmot.) Spán 85/Tween 80 (hmotnostní poměr80:20).
Emulze byla připravena v 4 ml skleněné ampulce na ledu. Podmínky přípravy částeček jsou popsány v tabulce 4. Pokusy byly provedeny s použitím tříproudové trysky v sendvičovém režimu.
Tabulka 4. SEDS zpracování emulze v příkladu 3
| Pokus č. | P (MPa) | T (°C) | Průtok co2 (ml /min) | Průtok emulze (ml/min) |
| 6 | 24 | 35 | 26 | 0,1 |
Podle grafů SEM měly vyrobené částečky velikost mezi ΙΟΙ 00 μιη.
Teoretické složení částeček bylo 91,4% (hmot./hmot.) PLG, 4,6% (hmot./hmot.) surfaktanty a 4,0 % (hmot./hmot.) karbonato- dehydratáza. Analýza množství proteinu poskytla výsledek 4% (hmot./hmot.) karbonatodehyčratázy a na povrchu částic nebyl zachycen žádný protein.
WOO^l&t
4· · V · * fc e · *
Claims (33)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy formulace, která obsahuje účinnou látku nebo účinné látky asociovanou/é s nosičem, vyznačující se tím, že- se připraví emulze míšením kapalné nevodné fáze a kapalné vodné fáze, přičemž vodná fáze obsahuje účinnou látku nebo účinné látky a nosič je přítomen nejméně v jedné z fází,- emulze se uvádí do kontaktu s tekutým plynem s použitém techniky anti-solvent, a- získají se jednotky zbavené kapalné fáze.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka se rozpouští ve vodné fázi.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka se disperguje ve vodné fázi.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka se solubilizuje ve vodné fázi.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že účinnou látkou je protein.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že účinnou látkou je antigen.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že účinnou látkou je antigen mikroorganismu Helicobacter.• ·I · 9 99 * · »99 9 9 · • 9 9 • 9 9 9 • 99999 9 • 99 • 9 Λ
- 8. Způsob podle nároku Ί, vyznačující se tím, že účinnou látkou je lipidovaný, ve vodě nerozpustný, adhesní protein A Helicobacter pylori.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že účinnou látkou je specificky plně lipidovaná forma adhesního proteinu A Helicobacter pylori.
- 10. Způsob podle nároků 1-4, vyznačující se tím, že účinnou látkou je látka s nízkou molekulovou hmotností.
- 11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že nevodná fáze obsahuje organické rozpouštědlo.
- 12. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že nevodná fáze obsahuje směs organických rozpouštědel.
- 13. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že vodná fáze je více polární než nevodná fáze.
- 14. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že emulzí je makroemulze.
- 15. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že emulzí je mikroemulze.
- 16. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že emulzí je kombinace makroemulze a mikroemulze.«· · · · • · · * · • · · · · ····· «ζ· ·
- 17. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že emulze obsahuje emulgátor.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že emulgátorem je neiontový surfaktant.
- 19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že emulgátorem je aníontový surfaktant.
- 20. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že emulgátorem je kationtový surfaktant.
- 21. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že emulgátorem je amfoterní surfaktant.
- 22. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že emulgátorem je polymer.
- 23. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že emulgátorem je lipid.
- 24. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že nosičem je póly(3-hdroxybutyrát).
- 25. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že nosičem je póly(DL-mléčná-ko-glykolová kyselina).
- 26. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že emulze se uvádí do kontaktu s tekutým plynem s použitím techniky tekutého plynu.
- 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že použitou technikou tekutého plynu je SEDS.• 9 ·« 9 ·· • · · · · • * « · · ····· « · ·
- 28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že použitou technikou tekutého plynu je ASES.
- 29. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že použitou technikou tekutého plynu je SAS.
- 30. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že použitou technikou tekutého plynu je GAS.
- 31. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že použitou technikou tekutého plynu je PCA.
- 32. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že tekutým plynem je oxid uhličitý.
- 33. Formulace připravené podle některého z předchozích nároků.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9801287A SE9801287D0 (sv) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Incorporation of active substances in carrier matrixes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003784A3 true CZ20003784A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=20410946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003784A CZ20003784A3 (cs) | 1998-04-14 | 1999-04-09 | Způsob inkorporace účinných látek do matric nosičů |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6372260B1 (cs) |
| EP (1) | EP1069890B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002511400A (cs) |
| KR (1) | KR100600691B1 (cs) |
| CN (1) | CN1201728C (cs) |
| AR (1) | AR019262A1 (cs) |
| AT (1) | ATE329580T1 (cs) |
| AU (1) | AU744874B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909636A (cs) |
| CA (1) | CA2327522C (cs) |
| CY (1) | CY1105154T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20003784A3 (cs) |
| DE (1) | DE69931904T2 (cs) |
| DK (1) | DK1069890T3 (cs) |
| EE (1) | EE200000595A (cs) |
| ES (1) | ES2267268T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0102305A3 (cs) |
| ID (1) | ID29286A (cs) |
| IL (1) | IL138635A0 (cs) |
| IS (1) | IS5656A (cs) |
| NO (1) | NO329145B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ507190A (cs) |
| PL (1) | PL344077A1 (cs) |
| PT (1) | PT1069890E (cs) |
| RU (1) | RU2208435C2 (cs) |
| SE (1) | SE9801287D0 (cs) |
| SK (1) | SK14112000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200002960T2 (cs) |
| TW (1) | TW542724B (cs) |
| WO (1) | WO1999052507A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA992549B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6761909B1 (en) * | 1999-12-21 | 2004-07-13 | Rxkinetix, Inc. | Particulate insulin-containing products and method of manufacture |
| WO2001045731A1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Rxkinetix, Inc. | Particulate drug-containing products and method of manufacture |
| GB0102075D0 (en) * | 2001-01-26 | 2001-03-14 | Astrazeneca Ab | Process |
| FR2824754B1 (fr) * | 2001-05-15 | 2004-05-28 | Separex Sa | Procede d'obtention de particules solides a partir d'au moins un produit hydrosoluble |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| KR100979877B1 (ko) * | 2001-09-28 | 2010-09-02 | 뉴트라슈틱스 인코포레이티드 | 생물학적 성분의 전달 시스템 |
| US20070098784A1 (en) | 2001-09-28 | 2007-05-03 | Nutraceutix, Inc. | Delivery system for biological component |
| US20050048077A1 (en) * | 2002-02-21 | 2005-03-03 | George Sachs | Compositions, test kits and methods for detecting helicobacter pylori |
| US7582284B2 (en) | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US6998051B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-02-14 | Ferro Corporation | Particles from supercritical fluid extraction of emulsion |
| GB0216780D0 (en) * | 2002-07-19 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Methods of particle formation |
| US6966990B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-11-22 | Ferro Corporation | Composite particles and method for preparing |
| US7083748B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-08-01 | Ferro Corporation | Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid |
| US6931888B2 (en) | 2003-02-07 | 2005-08-23 | Ferro Corporation | Lyophilization method and apparatus for producing particles |
| US7455797B2 (en) * | 2003-02-28 | 2008-11-25 | Ferro Corporation | Method and apparatus for producing particles using supercritical fluid |
| US20060182808A1 (en) * | 2003-04-29 | 2006-08-17 | Akzo Nobel N.V. | Antisolvent solidification process |
| AU2004237131B2 (en) | 2003-05-08 | 2009-09-10 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US20060008531A1 (en) * | 2003-05-08 | 2006-01-12 | Ferro Corporation | Method for producing solid-lipid composite drug particles |
| WO2005022603A2 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Integral Technologies, Inc. | Low cost conductive containers manufactured from conductive loaded resin-based materials |
| GB0602637D0 (en) * | 2006-02-09 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| NL1031224C2 (nl) * | 2006-02-23 | 2007-09-03 | Friesland Brands Bv | Het bereiden van gedroogde deeltjes met behulp van een superkritisch medium. |
| WO2007133750A2 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Encapsulated nanoparticles for drug delivery |
| FR2900845B1 (fr) | 2006-05-15 | 2009-03-06 | Commissariat Energie Atomique | Procede et dispositif de synthese de particules organiques ou inorganiques enrobees |
| EP1913955A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Gerhard, Markus | Novel method for treating H.pylori infections |
| US20080260852A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-10-23 | Ferro Pfanstiehl Laboratories, Inc. | Supercritical fluid extraction produced by in-line homogenization |
| US7745566B2 (en) * | 2007-01-23 | 2010-06-29 | Ferro Corporation | Methods for the purification of polymers |
| AU2008214205B2 (en) | 2007-02-11 | 2014-04-24 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of DHE to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
| GB0711680D0 (en) * | 2007-06-18 | 2007-07-25 | Prosonix Ltd | Process |
| EP3272354A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-24 | Technische Universität München | Agents and methods for the prevention or treatment of h. pylori infections |
| KR102170146B1 (ko) * | 2019-03-05 | 2020-10-26 | 서울대학교산학협력단 | Pca 공정을 이용한 배양액의 결정화 장치 및 방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3744329A1 (de) * | 1987-12-28 | 1989-07-06 | Schwarz Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung |
| NZ233503A (en) * | 1989-05-15 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers |
| GB9007052D0 (en) * | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Skua Investments Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
-
1998
- 1998-04-14 SE SE9801287A patent/SE9801287D0/xx unknown
-
1999
- 1999-04-02 TW TW088105268A patent/TW542724B/zh active
- 1999-04-06 AR ARP990101561A patent/AR019262A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-06 ZA ZA9902549A patent/ZA992549B/xx unknown
- 1999-04-09 CN CNB998050318A patent/CN1201728C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-09 CZ CZ20003784A patent/CZ20003784A3/cs unknown
- 1999-04-09 NZ NZ507190A patent/NZ507190A/en unknown
- 1999-04-09 AT AT99924076T patent/ATE329580T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 PL PL99344077A patent/PL344077A1/xx unknown
- 1999-04-09 AU AU40663/99A patent/AU744874B2/en not_active Ceased
- 1999-04-09 SK SK1411-2000A patent/SK14112000A3/sk unknown
- 1999-04-09 RU RU2000125873/14A patent/RU2208435C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 DK DK99924076T patent/DK1069890T3/da active
- 1999-04-09 PT PT99924076T patent/PT1069890E/pt unknown
- 1999-04-09 KR KR1020007011361A patent/KR100600691B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-09 EE EEP200000595A patent/EE200000595A/xx unknown
- 1999-04-09 EP EP99924076A patent/EP1069890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 TR TR2000/02960T patent/TR200002960T2/xx unknown
- 1999-04-09 ES ES99924076T patent/ES2267268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 JP JP2000543117A patent/JP2002511400A/ja active Pending
- 1999-04-09 CA CA002327522A patent/CA2327522C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-09 DE DE69931904T patent/DE69931904T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 US US09/297,440 patent/US6372260B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-09 HU HU0102305A patent/HUP0102305A3/hu unknown
- 1999-04-09 IL IL13863599A patent/IL138635A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 ID IDW20001991A patent/ID29286A/id unknown
- 1999-04-09 WO PCT/SE1999/000583 patent/WO1999052507A1/en not_active Ceased
- 1999-04-09 BR BR9909636-6A patent/BR9909636A/pt active Search and Examination
-
2000
- 2000-10-11 IS IS5656A patent/IS5656A/is unknown
- 2000-10-13 NO NO20005150A patent/NO329145B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-11 CY CY20061101138T patent/CY1105154T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20003784A3 (cs) | Způsob inkorporace účinných látek do matric nosičů | |
| EP1549410B1 (en) | Method for preparing composite particles | |
| US6291013B1 (en) | Emulsion-based processes for making microparticles | |
| EP1071457B1 (en) | Polymer particle vaccine delivery system | |
| US5753234A (en) | Single-shot vaccine formulation | |
| KR100572711B1 (ko) | 캡슐화 방법 | |
| US6080429A (en) | Method for drying microspheres | |
| JP3841309B2 (ja) | 流動床乾燥工程を含んでなるミクロスフェアの製造方法 | |
| JP2004516262A (ja) | 親水性活性剤を含有するマイクロ粒子の製造のための誘発相転移法 | |
| MXPA00009914A (en) | Incorporation of active substances in carrier matrixes | |
| US7901606B2 (en) | Production of porous materials by supercritical fluid processing |