TW530044B - Tetraene derivative and process for producing the same - Google Patents

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發明領域 530044 五、發明說明（1 ) 本發明係關於四烯衍生物，其可作爲製藥領域中非常 M 0 紅蘿萄素’例如蕃茄紅素及其類似物的中間產物 飼料添加劑及食品添加劑，及關於其製法。 習知技藝 医I此’至於合成市售C 4 0化合物之蕃茄紅素的方法 ’已知有例如’其中二分子之C 1 5化合物和一分子之C 1〇化合物耦合的方法，其中二酚子C 1 〇化合物與一分 子C 2 0化合物親合的方法（請參考，例如pure & Appi.

Chem.，Vol. 69，2039 ( 1 997)，Helv· Chim. Acta，Vol. 39，463 (1956)等）’及其中二酚子c 8化合物與一分子c 2 4化合 物親合的方法（請參考，例如D e 2 5 5 4 9 2 4等） 。然而，很難說這些方法是完全適合的，因爲其需要分別 合成二種化合物’該化合不的碳原子數及分子結構不同。 另一方面’其中二分子之c 2 〇化合物耦合的方法一已經 記載於 Proc. Chem. Soc·，26 1 ( 1 96 1 )，Liebigs Ann. Chem·， 1 146 (1 977)等一被認爲是較佳的反應模式。然而，因爲其 需要多重步驟以合成C 2 0化合物，所以不必然具有很大 的工業實施性。 發明槪述 爲了解決上述問題，本發明人已經徹底地硏究而發展 出可用於合成C 4 0化合物，例如蕃茄紅素的C 2 0化合 -----?—i--------------tr— ^-------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 530044 A7 ------B7 五、發明說明（2 ) 物’發展出利用該化合物之工業有利的方法，並且已經完 成本發明。 本發明係提供： 種（化學式 的四烯衍生物

(1) 其中A r代表可以視需要地被至少一取代基取代的芳基， R1及R2相同或不同而且代表氫原子，低碳數烷基或 羥基的保護基； 種製造化學式

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之四烯衍生物的方法： ⑹ 其中A r代表可以視需要地被至少一取代基取代的芳基， 而R 5相表低碳數院基，該方法包括： 將化學式（2 )的硕： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(2) (其中A r定義如上）與化學式

之鹵代醇衍生物 ⑶ (其中X代表鹵原子，而且R3及R4相同或不同而且代表 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530044 A7 B7 五、發明說明（3 ) 羥基的保護基）在鹼的存在下反應，得到化學式（4 )的 四烯衍生物：

(其中Ar ，R3及R4定義如上）， 使化學式（4 )的四烯衍生物進行進行脫保護作用 得到化學式（5 )的四烯衍生物：

(其中Ar定義如上），及 將化學式（5 )的四烯衍生物在酸式觸媒的存在下與低 碳數醇反應； 3 · —種製造化學式（6 )之四烯衍生物的方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A r代表可以視需要地被至少一取代基取代的芳基， 而R 5相表低碳數烷基， 該方法包括將上述定義之化學式（5 )的四烯衍生物 在酸式觸媒的存在下與低碳數醇反應；及 4 · 一種製造化學式（7 )之四烯衍生物的方法·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- 530044 A7 B7 五、發明說明（4 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中A r及R4與上述定義相同， 目亥方法包括將化學式（5 )之四細衍生物在相轉移觸 媒及鹼的存在下與保護劑反應。 發明內容的詳細說明 本發明將詳細說明如下： 本發明四烯衍生物（1 ) ， （ 4 ) ， （ 7 )及鹵代醇 衍生物（3 )之取代基R 1，R 2，R 3及R 4裡羥基保護基 的實例包括，但不限於： 醯基，例如乙醯基，特戊醯基，苯甲醯，對-硝基苯 甲醯及相似基團， 甲矽烷基，例如三甲基甲矽烷基，三級丁基二甲基甲 矽烷基，三級丁基二苯基甲矽烷基，及相似基團， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷氧基甲基，例如四羥基吡喃基，甲氧基甲基，甲氧 基乙氧基甲基，1一乙氧基及相似基團， 苄基，例如對甲氧基苄基，三苯甲基，及相似基團， 三級丁基及相似基團， 羥苄羰基，2，2，2 -三氯乙氧基羰基，烯丙基羰 基及相似基團。 羥基保護基的實例及保護劑的實例可以參考> Protective Groups in Prganic Synthesis, Greene and Wutees， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530044 A7 --B7 五、發明說明（5) 2 Edltl0n ( 1 992)，J〇hn wney & S〇ns，Inc "，在此該文獻以 參考方式倂入本案。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 四烯衍生物（1 )及（6 )之取代基R 1，R 2及R 3 裡低碳數k基的貫例包括直鏈或支鏈c 1到c 4烷基，尤 其是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，三 級丁基及相似基團。 鹵代醇衍生物（3 )裡的取代基X代表鹵原子，例如 氯原子，溴原子及碘原子等。 碾（2 )及四烯衍生物（1 ) ， （ 4 ) ， （ 5 )，( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 )及（7 )裡的取代基A r代表可以視需要地被至少一 取代基取代的芳基。芳基的實例包括苯基，萘基等。A r 基團上視需要取代的至少一取代基可以選自c丨到c 6烷 基，C 1到C 6烷氧基，鹵原子，或硝基等。其特定的實 例包括苯基’奈基，鄰甲苯基，間甲苯基，對甲苯基，鄰 甲氧基苯基’間甲氧基苯基，對曱氧基苯基，鄰氯苯基， 間氯苯基，對氯苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對溴苯基， 鄰碘苯基’間碘苯基，對碘苯基，鄰氟苯基，間氟苯基， 對氟苯基，鄰硝基苯基，間硝基苯基，對硝基苯基等。 本發明說明書裡，以、、μ 〃表示單鍵的化學式係指化 學式所W的化合物可以是Ε -異構物，Ζ -異構物或其混 合物。 本發明的四烯衍生物（4 )可以由化學式（2 )的砸 在鹼的存在下與化學式（3 )的鹵代醇衍生物反應而得。 可用於上述反應之鹼的實例包括院基鋰，Grignard試 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530044 A7 B7 五、發明說明（6 ) 劑，鹼金屬氫氧化物，鹼土金屬氫氧化物，鹼金屬氫化物 ，鹼土金屬氫化物，鹼金屬烷氧化物’及鹼土金屬烷氧化 物。其特定的實例包括正丁基鋰，s -丁基鋰，三級丁基 •鋰，溴化甲基鎂，氯化甲基鎂，溴化乙基鎂，氯化乙基鎂 ’氫氧化鈉，氫氧化鉀’氫氧化鎂’氫化鈉，氬化鉀，甲 氧化鈉，甲氧化鉀，甲氧化鎂，三級丁氧化鈉，三級丁氧 化甲等。鹼的用量通常爲每莫耳化學式（2)之硕大約 0 · 1 - 4莫耳。 在上述反應中，較佳可以使用相轉移觸媒以加速反應。 所用之相轉移觸媒的實例包括四級銨鹽，四級錢鹽， 銃鹽等。四級銨鹽的實例包括氯化四甲基銨，氯化四乙基 銨，氯化四丙基銨，氯化四丁基銨，氯化四戊基銨，四己 基銨，氯化四庚基銨，氯化四辛基銨，氯化四-十六烷基 銨，氯化四-十六烷基銨，氯化苄基三甲基銨，氯化苄基 三乙基銨，氯化苄基三丁基銨，氯化1 -甲基吡錠，氯化 1 一十六烷基吡錠，氯化1 ，4 一二甲基吡錠，氯化甲基 環丙基銨，溴化四甲基銨，溴化四乙基銨，溴化四丙基銨 ，溴化四丁基銨，溴化四戊基銨，溴化四己基銨，溴化四 庚基銨，溴化四辛基銨，溴化四-十六烷基銨，溴化四-十八烷基銨，溴化苄基三甲基銨，溴化苄基三乙基銨，溴 化苄基三丁基銨，溴化1 -甲基吡錠，溴化1 -十六烷基 吡錠，溴化1 ，4 一二甲基吡錠，溴化三甲基環丙基銨， 碘化四甲基銨，碘化四丁基銨，碘化四辛基銨，碘化三級 丁基乙基二甲基銨，碘化四癸基三甲基銨，碘化十六烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 9 ----hill·----#裝 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂 i·-------線«. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530044 A7 -------- B7 五、發明說明（7 ) 三甲基銨’碘化十八烷基三甲基銨，碘化苄基三甲基銨， 碘化苄基三乙基銨，碘化苄基三丁基銨等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 四級鳞鹽的實例包括氯化三丁基甲基鱗，氯化三乙基 •甲基錢，氯化甲基三苯氧基鱗，氯化丁基三苯基鱗，氯化 四丁基鱗’氯化苄基三苯基鳞，氯化十六烷基三甲基錢， 氯化十六院基三丁基鱗，氯化十六院基二甲基乙基鱗，氯 化四苯基錢，溴化三丁基甲基鳞，溴化三乙基曱基鱗，溴 化甲基三苯氧基鳞，溴化丁基三苯基鱗，溴化四丁基鳞， 溴化苄基三苯基鱗，溴化十六烷基三甲基鱗，溴化十六院 基二丁基鳞，溴化十六院基二甲基乙基鱗，溴化四苯基鳞 ，碘化三丁基甲基鱗，碘化三乙基甲基鳞，碘化甲基三苯 氧基鳞，碘化丁基三苯基鱗，碘化四丁基鐵，碘化苄基三 苯基鐵，碘化十六院基三甲基鐵 銃鹽的實例包括氯化二丁基甲基锍，氯化三甲基銃， 氯化三乙基锍，溴化二丁基甲基銃，溴化三甲基銃，溴化 三乙基銃，碘化二丁基甲基锍，碘化三甲基锍，碘化三乙 基銃等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相轉移觸媒的用量通常每莫耳硕（2 )大約0 · 0 1 一 0 · 2莫耳，較佳大約0 · 02 — 〇 · 1莫耳。 在上述反應中，通常使用有機溶劑。溶劑的實例包括 醚溶劑，例如二乙基醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，1 ， 4 一二氧烷及茴香醚，質子惰性極性溶劑，例如N，N -二甲基甲醯胺，二甲基磺氧化物，N，N —二甲基乙醯胺 ，,.sulfolane及六甲基磷三醯胺，烴類溶劑，例如正己烷， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530044 A7 _— ____B7______五、發明說明（8 ) 環己烷，正庚烷，正戊烷，苯，甲苯，及二甲苯。反應溫 度通常爲- 7 8 °C到所用溶劑的沸點。雖然反應時間隨著 反應所用之鹼及觸媒的種類而定及視反應溫度而定’但是 •通常爲1小時到2 4小時。 在反應之後，化學式（4 )的四烯衍生物可以藉由傳 統方法，例如萃取，相轉移，沖洗及/或蒸發作用而得， 而且必要時可以進一步藉由此項技藝所知的各種傳統色層 分析等純化。 化學式（3 )的鹵代醇衍生物可以是E -異構物，Z -異構物或其混合物。此外’也可以是外消旋混合物或光 學活性物質。 化學式（2 )的硕及化學式（3 )的鹵代醇衍生物可 以依照機構1所示的路徑，從沈香醇或攏牛兒醇（成本:相 s低的巾售品）輕易地合成。碼（2 )的合成方法揭示方々 J.〇rg. Chem·，Vol. 39，2135 (1974)。化學式（3 )之鹵代 醇衍丰物的合成方法係揭示於Ε Ρ 9 〇 〇 7 8 5 Α。 ----:---j------裝--------訂ί.-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -11 - 530044 A7 B7 五、發明說明（9 ) 四烯衍生物（5 )可以由傳統適用於保護基之方法， 使行四烯衍生物（4 )之羥基的保護基脫去保護作用而得 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 四烯衍生物（6 )可以藉由在低碳數醇裡將酸觸媒與 四烯衍生物（5 )反應而得。該反應裡，二級羥基可以具 有烷基化選擇性。 用於上述反應的酸觸媒可以是路易士酸，布忍司特鹼 ，雜多元酸，酸式離子交換樹脂，或相似物。路易士酸的 特定實例包括氯化錫（I I )，氯化錫（I V )，氯化鋅 ，氯化鐵（I I I )，三氟化硼醚錯合物，稀土金屬三氟 甲烷磺酸鹽等。布忍司特鹼的實例包括氫溴酸，氫氯酸， 硫酸，對甲苯磺酸，苯磺酸，甲烷磺酸，苯甲酸，三苯基 膦，氫溴化物，吡啶氫氯化物等。酸式離子交換樹脂的實 例係爲其尾端具有磺酸基的強酸型離子交換樹脂。 酸式觸媒的用量通常爲每莫耳四烯衍生物（5 )大約 〇·〇1 一 1莫耳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述反應中做爲溶劑之低碳數醇的實例包括甲醇，乙 醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，三級丁醇等。較 佳使用甲醇，乙醇或異丙醇。 反應溫度通常爲- 7 8 °C到所用溶劑的沸點，較佳 一 1 0 °C到5 0 °C。雖然反應時間視反應所用的酸式觸媒 種類而定及視反應溫度而定，通常爲大約1小時到2 4小 時。 在反應之後，四烯衍生物（6 )可以藉由傳統方法， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1〇) 例如相分離，沖洗及/或分離獲得，而且必要時可以進一 步利用此項技藝已知的各種傳統色層分析法等純化。 四烯衍生物（7 )可以藉由四烯衍生物（5 )在相轉 ’移觸媒及鹼的存在下與保護劑反應而得。 用於上述反應的保護劑可以是由R ’ γ表示的鹵化物或 酸酐。較佳的鹵化物係爲鹵化醯。R ’ Y鹵化物裡R，的實例 包括醯基，例如乙醯基，特戊醯基，苯甲醯，對-硝基苯 甲醯，甲矽烷基，例如三甲基甲矽烷基，三級丁基二甲基 甲矽烷基，三級丁基二苯基甲矽烷基，烷氧基甲基，例如 四羥基吡喃基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，1 一乙 氧基，苄基，甲氧基苄基，三苯甲基，羥苄基羰基，2 ， 2 ’ 2 -二氯乙氧基擬基，烯丙基羰基等。r’y鹵化物裡 Y的實例包括鹵原子，例如氯，溴，碘等。 鹵化物的實例包括乙醯氯，特戊醯基氯，苯甲醯氯， 對-硝基苯甲醯氯，氯化三甲基甲矽烷，氯化三級丁基二 甲基甲矽烷，氯化甲氧基甲烷，苄基氯，氯化三苯甲烷， 羥苄基羰基氯，羥烯丙基羰基氯等及對應的溴化物及碘化 物。較佳爲乙醯氯。 酸酐的實例包括醋酸酐，丙酸酐，丁酸酐等。較佳爲 醋酸酐。 保護劑的用量通常每莫耳化學式（5 )之四烯衍生物 大約0.1 — 1·1莫耳。 用於上述反應之鹼的實例包括有機胺鹼及無機鹼。較 佳爲無機鹼。有機胺鹼的實例包括吡啶，4 -二甲基胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- ----r---^---11 --------訂 --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ Β7___ 五、發明說明（11 ) 吡啶，3 —乙基一 4 一甲基吡啶，5 —乙基一 2 —甲基吡 啶，咪唑，2 —甲基咪唑，3 —甲基咪唑，2 —乙基一 4 一甲基咪唑，DBU (1 ，8 —二氮雜雙環〔5 · 4 ·〇 ··〕十一 —7 -烯），DBN(1，5 —二氮雜雙環〔4 • 3.0·〕壬一 5 —烯），三甲基胺，三乙基胺，二異 丙基乙基胺，二乙基甲基胺，三級丁基二甲基胺，二異丙 基胺等。無機鹼的實例包括鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物 ，鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽，鹼金屬或鹼土金屬的碳酸 氫鹽。特定的實例包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂， 氫氧化鈣，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，碳酸氫鈉，碳酸氫 鉀等。這些無機鹼較佳爲細粉末的形式。 鹼的用量通常爲每莫耳化學式（5 )之四烯衍生物大 約1 一 5莫耳。 用於上述反應之相轉移觸媒的實例可以與上述硕（2 )與鹵代醇衍生物（3 )之反應中所示相同。 相轉移觸媒的數量通常爲每莫耳化學式（5 )的四烯 衍生物大約0 · 0 1 - 0 · 2莫耳，較佳大約〇 . 〇 2 — 〇· 1莫耳。 在上述反應中，通常使用有機溶劑◦溶劑的實例包括 烴類溶劑，例如正己烷，環己烷，正庚烷，正戊烷，苯， 甲苯，及二甲苯，醚溶劑，例如二乙基醚，四氫呋喃，二 甲氧基乙烷，1 ，4 一二氧烷及茴香醚，含鹵溶劑，例如 氯仿’一氯甲院，1 ，2 -二氯乙院’單氯苯及鄰二氯苯 ，質子惰性極性溶劑，例如N，N -二甲基甲醯胺，二甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公]4 - ' " I —裝--------訂—·------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530044 Α7 Β7 五、發明說明（12) 基磺氧化物，N，N -二甲基乙醯胺及六甲基磷三醯胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應溫度通常爲- 7 8 °C到所用溶劑的沸點，較佳 〇°C到3 0 °C。雖然反應時間視反應所用的酸式觸媒種類 •而定及視反應溫度而定，通常爲大約1小時到2 4小時。 在反應之後，四烯衍生物（7 )可以藉由傳統方法， 例如萃取，相分離，沖洗及/或分離獲得，而且必要時可 以進一步利用此項技藝已知的各種傳統色層分析法等純化 0 四烯衍生物（1 ) 一本發明的一種新穎性C 2 0化合 物-可用在就工業而言很有利，可以從市售C 1 〇化合物 ’例如沈香醇及攏牛兒醇合成，而且可以藉由將其官能基 轉化，接著使所得化合物之二個分子耦合而輕易地轉化成 C 4 0化合物，例如蕃茄紅素。 實施例 本發明進一步利用下列實施例作說明，但是本發明不 限於這些實施例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 在2〇毫升四氫砸（THF)裡，溶解〇 · 53克（ 1 · 8毫莫耳）攏牛兒基對甲苯基砸（I )並冷卻至 一 6 0 °C。將1 · 1 3毫升溶於己烷之正丁基鋰（1 . 8 毫莫耳）的1 · 6 Μ溶液在該溫度下逐滴加入，並在攪拌 三小時之後，將溶於T H F之0 · 3克（〇 · 9毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-15- 530044 Α7 Β7 五、發明說明（13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹵代醇衍生物（I I )的溶液（5毫升）在同樣的溫度下 逐滴加入，加入時間爲一小時。在該溫度下攪拌三小時之 後，以飽和氯化銨水溶液驟冷反應混合物，並乙醚萃取之 '。以飽時食鹽水沖洗所得之有機層，在無水硫酸鎂上乾燥 ，並將溶劑蒸發以產生粗產物。所得的粗產物係以矽膠色 層分析法純化，得到淡黃色油形式的四烯衍生物（I I I )，產率爲4 9 %。 1 Η - N M R 5(CDC13)1.6〇（3H，s) ’ 1.67(3H，s)，1.70(3H，S)， 1·57 — 1.76(2H，in)，1.93(3H， s) ，1·90 — 2.36(5H，m) ，2·00( 3H，s) ，2.〇4(3H，s) ，2·10(3Η， s )，2.44(3H，s)，2.82- 2.95( IH，in) ，3·79 — 3.86(lH，m)， 4.53(2H，d，J = 7Hz) ，4·81 — 5.15(3H，m) ，5.33(lH，m) ’ 5·57(1Η，ιη)，7.29(2H，d，J = 8H z ) ，7.67(2H，d，J=8Hz) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 將0 · 5 3克（1 · 8毫莫耳）攏牛兒基對甲苯基石風 (I )溶於1 6毫升T H F及4毫升四甲基磷三醯胺的、混 合溶劑裡，在室溫下將0 · 0 7 2克（1 · 8毫莫耳）氯 氧化鈉及0 · 058克（0 · 18毫莫耳）溴化四正丁基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •16- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530044 A7 B7 五、發明說明（14) 銨加入，然後在4 0 °C — 4 5 °C下攪拌三小時。之後，將 混合物冷卻至—6 0 °C，溶於T H F之〇 · 3克（0 · 9 毫莫耳）鹵代醇衍生物（I I )的溶液逐滴加入，加入時 ’間超過一小時。在該溫度下攪拌五小時之後，將溫度升高 至6 0 °C，在該溫度下攪拌混合物五小時。在反應之後， 以飽和氯化銨水溶液驟冷反應混合物，並乙醚萃取之。以 飽時食鹽水沖洗所得之有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，並 將溶劑蒸發以產生粗產物。所得的粗產物係以矽膠色層分 析法純化，得到淡黃色油形式的四烯衍生物（I I I )， 產率爲5 1 %。 實施例3 將2·93克（10毫莫耳）攏牛兒基對甲苯基碼（I )及1 · 55克（13 · 8毫莫耳）三級丁氧化鉀冷卻至 一 6 0°C，將1 5毫升N，N —二甲基甲醯胺（DMF) 加入並在該溫度下攪拌3 0分鐘。在該溫度下，將溶於 DMF之3 . 37克（10 · 1毫莫耳）鹵代醇衍生物（ I I )的溶液（1 0耄升）逐滴加入混合物。在該溫度下 攪拌二小時之後，以飽和氯化銨水溶液驟冷反應混合物， 並乙酸乙酯萃取之。以飽時食鹽水沖洗所得之有機層，在 無水硫酸鎂上乾燥，並將溶劑蒸發以產生粗產物。所得的 粗產物係以矽膠色層分析法純化’得到淡黃色油形式的四 烯衍生物（I I I )，產率爲7 0 %。 -----r--K-----裝--------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17- 530044 A7 B7 五、發明說明（15) 實施例4 將2 · 5 5克（4 · 6 8毫莫耳）四烯衍生物（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I )溶解於1 〇毫升甲醇裡’並將1 · 1 2克（ • 5 · 6 2毫莫耳）的2 0 %氫氧化鈉水溶液加入’並在室 溫下攪拌二小時。在反應之後’以飽和氯化銨水溶液驟冷 反應混合物，並乙醚萃取之。以飽時食鹽水沖洗所得之有 機層，在無水硫酸鎂上乾燥’並將溶劑蒸發以產生粗產物 。所得的粗產物係以矽膠色層分析法純化，得到淡黃色油 形式的四烯衍生物（I V )，產率爲9 5 %。 1 Η - N M R ά ( C D C 1 a ) 1.55 — 1.71(4H，m)，1.56(3H，s )，1.62(3H，s) ，1.68(6H，s)， 1·80 — 1·94(2Η，πί) ，1·93(3Η， 5s) ，2·25 — 2.41(lH，m) ，2.44( 3H，s) ，2·82 — 2.95(IH，m)， 3.42(lH>brs) ，3.89(lH，t，J = 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 H z ) ，4·04 — 4.08(2H，m) ,4,38 一 4.47(lH，m) ，4.69(lH，s)， 4.90(lH，d，J=7Hz) ，4·98(1Η， b r ) ，5·15 - 5.27(lH，m) ，5·45 — 5.51(lH，t，J— 7Hz) ，7.29(2H， d，J = 8Hz) ，7.67(2H，d，J=8Hz) -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 530044 A7 B7 五、發明說明（16) 實施例5 將2 · 5 0克（5 · 4 3毫莫耳）四烯衍生物（I V )溶解於28毫升甲醇裡，並將55毫克（0 · 54毫莫 •耳）的9 6 %濃硫酸加入，並在室溫下攪拌2 4小時。在 反應之後，以飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷反應混合物，並乙 醚萃取之。以飽時食鹽水沖洗所得之有機層，在無水硫酸 鎂上乾燥，並將溶劑蒸發以產生粗產物。所得的粗產物係 以矽膠色層分析法純化，得到淡黃色油形式的四烯衍生物 (V )，產率爲7 7 %。 1 Η - N M R ά ( C D C 1 a ) 1·18 — 1.23(3H，m) ，1.59(3H，s )，1.67(6H，br)，1.57- 1.68( 2H，in) ，1.93(3H，br) ，1.80 — 2.40(3H，m) ，2.41(3H，s)， 2.45 - 3.00 (3H，m) ，3· 11 — 3.23 (3H，m) ，3.75 — 4.20 (4H，m)， 4·8〇 — 5.18(3H，m) ，5.30 — 5.60 (lH，m) ，7·20 — 7.35 (2H，m)， 7.60 — 7 - 75 (2H，m) 實施例6 將6 0毫克（〇 · 1 3毫莫耳）四烯衍生物（I V ) 溶解於2 0毫升己烷裡，並將3 · 4毫克（0 · 0 1 3毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n t— mmmK mmmMm 1 ϋ ϋ I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530044 A7 B7 五、發明說明（π) 莫耳）氯化正十二烷基三甲基銨及1 4毫克（0 · 1 3毫 莫耳）碳酸鈉加入。然後，將1 4毫克（0 . 1 3毫莫耳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )醋酸酐加入並在室溫下攪拌2 0小時。在反應之後，以 ’飽和氯化銨水溶液驟冷反應混合物，並乙醚萃取之。以飽 時食鹽水沖洗所得之有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，並將 溶劑蒸發以產生粗產物。所得的粗產物係以矽膠色層分析 法純化，得到淡黃色油形式的四烯衍生物（V I )，產率 爲 9 2 %。 1 Η - N M R δ ( C D C 1 a ) 1.57(3H，s) ，1.60(3H，s)， 1.66(3H，s) ，1.69(3H，s)， 1.92(3H，s)，2.01(3H，s)， 2.05- 2.28(6H，m)，2.44(3H’s )，2.85 — 2.92(2H，d，J = 8Hz) ’ 3·89(1Η，ΐ，卜 7Hz) ，4·38 — 4.49(lH，m) ，4.57(2H，d，J< 7 H z ) ，4.89(lH，d，J=8Hz)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.04(lH，br，s)，5.15(lH’d’J = 8Hz)，5.40(lH，t，J = 7Hz)’ 7.31 (2H，d，J = 8Hz)，7·79 (2H’ d，J = 8 H z ) 下列係爲實施例之化合物（I ) 一（ V I )的結構式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530044 A7

對照實施例1 將40克（0 · 204莫耳）攏牛兒醋酸酯及 1 7 · 1克（0 · 0 7 1莫耳）三氯異氰酸緩慢加入 1 0 0毫升正己烷，並保持在〜1 〇它到〇 〇c六小時。在 反應後利用過濾，將過量的三氯異氰酸及副產物異氰酸去 除。以碳酸氫鈉水溶液及水沖洗濾液，在無水硫酸鎂上乾 燥，並將溶劑蒸發以產生粗產物。所得的粗產物係利用矽 膠色層分析法純化，得到淡黃色油形式的6 -氯一 3 ，7 一二甲基一 2，7 -辛二烯一 1 一醋酸酯（以下稱爲化合 物（a )，產率8 6 %。 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 -21- " -------^--------------訂------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 530044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19) 1 Η - N M R δ ( C D C 1 3 ) 1.71(3H，s) ，1.81(3H，s)， 1·90 — 2·22(4Η，ιή) ，2.〇5(3H，s • ) ，4.34(lH，t，J = 7Hz) ，4.59( 2H，d，J=7Hz) ，4.90(1H，S)， 5.〇l(lH，s) ，5.37(lH，t，j = 7 H z ) 對照實施例2 將6 · 8克（0 · 1 7莫耳）氫氧化鈉細粉末， 2 · 2克（8 · 5毫莫耳）三苯基膦，1 · 4克（5 · 1 毫莫耳）氯化四一正丁基銨，0 · 62克（1 · 7毫莫耳 )氯化烯丙基鈀二聚物及1 0 0毫升T H F倒入乾的四頸 燒瓶裡。在室溫下，一邊攪拌一邊將溶於T H F 4 0克（ 0 · 1 7莫耳）化合物（a )的溶液（1 5 0毫升）逐滴 加入混合物中，加入時間超過1小時。在室溫下攪拌三天 之後，以水驟冷反應混合物，並以醚萃取之。以飽時食鹽 水沖洗所得之有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，並將溶劑蒸 發以產生粗產物。所得的粗產物係以矽膠色層分析法純化 ，得到3 ，7 —二甲基—2 ，5 ，7 —辛三烯—1—醋酸 酯（以下稱爲化合物（b ))，產率爲6 5 %。 1 Η - N M R 5 ( C D C 1 3 ) 1.7〇（3H，s)，1.85(3H，s) 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -22: ----ί 丨^-----·裝--------ιτί------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530044 A7 B7 五、發明說明（2〇) 2.08(3H，s) ，2.81(2H，d，J = 7 Η z ) ，4.58(2H，d，J = 7Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.9〇（2H，s) ，5.37(lH，t，J = •7Hz)，5.61(lH，td，J = 7，16Hz) ，6. 16 (lH，d，J==16Hz) 對照實施例3 將20 · 1克（Ο · 1莫耳）化合物（b)及l〇〇 毫升醋酸倒入，並在室溫下將1 8 · 3克（〇 · 1莫耳） Ν -溴丁二醯胺緩慢加入。反應物質在室溫下1 〇到1 5 分鐘之後變成均勻。在攪拌二小時之後，以水驟冷混合物 ，並以甲苯萃取之。將所得的有機層放在無水硫酸鎂上乾 燥，並將溶劑蒸發以產生8 -溴一 3，7 -二甲基一 2， 6 -辛二烯一 1 ，5 -二醋酸酯（以下稱爲化合物（c ) )(Ε，Ζ異構物的混合物）及8 —溴一 3 ，7 —二甲基 一 2， 5 -辛二烯一 1 7 -二醋酸酯（以下稱爲化合物 (d ) ) ( Ε，X異構物的混合物）大約1 : 1的混合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，產率爲9 5 %。將所得的混合物分離並純化，得到每個 爲淡黃色油形式的化合物（c )及（d )。 化合物（c ) 1 Η - N M R δ ( C D C 1 3 ) 1.7 7 ( 3 Η， s ) ，1 . .8 2 ( 3 Η， s ) 1 . 9 8 ( 3 Η ， s ) ，2 ‘ .〇 2 ( 3 Η ， S ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 530044 A7 B7 五、發明說明（21 ) 2.19(2H，m) ，3.89(2H，s)， 4.55(2H，d，J = 7Hz) ，5·37(1Η， t，J=7Hz)，5.48 — 5.62 (2H，m) 化合物（d ) 1 Η - N M R δ ( C D C 1 3 ) 1.65(3H，s) ，1.68(3H，s) ， 2.05(3H，s) ，2.06(3H，s)， 2.78(2H，d，J = 6Hz) ，3·67(1Η， d，J = llHz) ，3.82(lH，d，J = 11Hz) ，4.57( 2H，d，J=7Hz) ， 5.35(lH，t，J = 7Hz)，5.61 — 5 · 7 7 ( 2 H，m ) 下列係爲對照實施例之化合物（a ) -（ d )的結構 式。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ιτί------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 -

Claims (1)

1. 530044 A8 B8 C8 D8 、申j青專利範圍附4公告 中文申請專利範圍修正本 民國92年2月7日修正 • 一種化學式（1 )的四烯衍生物：

   ⑴ 其中A r代表視需要地被一 C : - 4烷基取代的苯基， R1及R2相同或不同而且代表氫原子，Ci — 4烷基或 C 1 - 4焼類基。 2 .根據申請專利範圍第1項之四烯衍生物，其中 C 4烷羰基是乙醯基。 3 · —種製造化學式（4 )之四烯衍生物的方法：

   經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 ⑷ 其中A r代表視需要地被一 C i - 4烷基取代的苯基 而R3及R4相同或不同而且代表C^-4烷羰基， 該方法包括將化學式（2 )之硕：’ °Φ°

   (2) 其中A r定義如上）與化學式（3 )之鹵代醇衍生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家禚準（CNS ) A4規格（2】0父29<7公釐） 530044 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 物

   (3) (其中X代表鹵原子，而R3及R4定義如上）在驗 白勺#在於一 7 8 °C至6 0 t下反應，該鹼係選自烷基鋰、 格利雅（Gdgnard )試劑、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬氫化 物' 或鹼金屬烷氧化物。 4 ·—種製造化學式（5 )之四烯衍生物的方法：

   ⑸ 其中A r代表視需要地被一 C 1 - 4院基取代的苯基， 言亥$法包括用鹼金屬氫氧化物水溶液使下列化學式 4 )的四烯衍生物進行鹼水解反應，

   ⑷ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A r代表視需要地被一 c 1 — 4烷基取代的苯基，而 1^°及114相同或不同而且代表C 1_4烷羰基。 5 ·~種製造化學式（6)之四烯衍生物的方法：

   ⑹ 其中A r代表視需要地被一 c ! - 4烷基取代的苯基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) a4規格（2】〇χ297公釐） -2 - 530044 的四

   A8 B8 C8 D8 中請專利範圍 而R °代表C 1 - 4烷基’該方法包括將化學式 $希彳打生物在酸式觸媒·的存在下與C 1 - 4醇反應 (5) 其中A r代表視需要地被一 c i - 4烷基取代的苯基， ^ fe?:式觸媒係選自硫酸、對甲苯擴酸、苯磺酸、或甲碼酸 〇 6 · —種製造化學式（7 )之四烯衍生物的方法： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   OR ⑺ 烷基取代的苯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   其中A r代表視需要地被一 C i . 而R 4代表C i - 4烷羰基， 該方法包括將下列化學式（5 )之四烯衍生物在四 級銨鹽及無機鹼的存在下與具有C : - 4烷羰基之酸酐反應 (5) 其中A r代表視需要地被一 C ! — 4烷基取代的苯基。 7 ·根據申請專利範圍第6項之方法，其中酸酐係爲 醋酸酐。 . 8 ·根據申請專利範圍第6項之方法，其中無機鹼係 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -3- 530044 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 爲鹼金屬的氫氧化物、鹼土金屬的氫氧化物、鹼金屬的碳 酸鹽、鹼土金屬的碳酸鹽、鹼金屬的碳酸氫鹽或鹼土金屬 的碳酸氫鹽。 9 .根據申請專利範圍第5項之方法，其中化學式（ 5 )的四烯衍生物係根據申請專利範圍第4項之方法製得 〇 1 ◦.根據申請專利範圍第9項之方法，其中四烯衍 生物（4 )係根據申請專利範圍第3項之方法製得。 1 1 ·根據申請專利範圍第5項之方法，其中C i - 4 醇係爲甲醇、乙醇或異丙醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐）