TW504386B - Use of Α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of cancer - Google Patents

Description

504386 A7 _____B7 五'發明説明（i ) 發明背暑 1 .發明範圍 本發明係關於a i-腎上腺素受體拮抗劑或其藥學上 可被接受的酸加成鹽，在哺乳動物上治療或預防癌症形成 的用途，更具體地說，係關於預防或減少在哺乳動物上形 成癌症的方法，包括在該哺乳動物上用藥αι -腎上腺素 受體拮抗劑或其藥學上可被接受的酸加成鹽。 2 . —般背景 目前癌症發生率預測將是美國在2 0 0 0年的主要死 亡原因，雖然在處理癌症的個別死亡率上已經有某些進展 ，但是對超過6 5歲年齢者並沒有改變，在世界上的已開 發國家中男性可以活到更大的年齢，主要發生在6 5歲以 上男性的前列腺癌已經變成逐漸嚴重的問題，在男性中目 前已經是癌症死亡的第二大原因，在美國於1 9 9 3年其 係約3 % (約3 5 0 0 0 )死亡的原因，頃經預測前列腺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 癌病人數在下個十年因爲人口統計學的變化而將大量增力口 〇 苯氧苄胺（一種非選擇性的^1與以2腎上腺素受體捨 抗劑）及哌唑嗪（一種選擇性的αι與“2腎上腺素受體掊 抗劑）的早期研究顯示可有效地治療ΒΡΗ的平滑肌效應， 選擇性的α 1藥劑比非選擇性的苯氧爷胺產生較少及更可 耐受的副作用。

Kenny，B. et a 1. ( a i — Adrenoreceptor 一 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 504386 A7 B7 五、發明説明（2 )

Antagonists As Treatments For Benign Prostatic Hyperplasia，Exp. Opin. Invest. Drugs ’ ( 1 9 9 5 0 ’ 4 (100，915 — 23)，全文併在本案供參考）， 討論數種αι—腎上腺素受體拮抗劑的用途，例如使用特 拉哩嗪（terazosin)、多士嗤曉（doxazosin)、巧丨卩朵哌 胺及天士唑嗪（tamsulosin)治療B P Η症狀，但是，沒 有建議可用α α—腎上腺素受體拮抗劑預防癌症的形成， 或如果形成時，用其治療以減輕腫瘤。

Kaplan，S.A.et a 1. ( Urology，4 6 ( 4 0， 1995， 512—17) 、 Kirby， R.S.( Urology ， 4 6 (2) ’1995， 182 — 6)及Fawzy，A · et a 1. ( The Journal of Urology，1 5 4, 1 0 5 — 9 (1 9 9 5 ))討論使用多士唑嗪治療平滑肌前列腺排放 阻塞動態組成成份的正常血壓男性時，多士唑嗪對血壓之 效應。 美國專利編號4，188，390揭示多士唑嗪，4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —胺基—2 —〔4 — (1 — 4 一苯並二噚—2 -羰基）六 氫吡阱—1 一基〕一 6，7 —二甲氧基喹唑啉及其藥學上 可被接受之鹽類，以及其作爲心血管系統調節劑之用途， 尤其是治療高血壓。 美國專利編號4，758，569主張多士唑嗪在哺 乳動物上阻止動脈硬化形成用途的專利權，美國專利編號 4，582 ，832揭示並主張三甲氧唑啉或其藥學上可 被接受之鹽類阻止動脈硬化的專利權。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ -5 _ 504386 附件二第86110(丨44號專利申請案中文說明書修正頁 民國89年9月呈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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五、發明說明（3 ) 美國專利編號4，868，216及 4 ’ 987，1 52主張天士唑嗪及其鹽酸鹽分別在寄主 上產生α 1-腎上腺素受體對抗活性或治療尿道功能障礙 的專利權。 a；L—腎上腺素受體拮抗劑例如2，4，6 ，7 —四 取代暗唑啉揭示在美國專利編號3 4，001，237 及 4，188 劑使用。美國專利編號4，1 1 2 5 1 1，8 3 6、 3 9 0供作爲降血壓 0 9 7也主張特拉唑 嗪及其四氫哌喃- 2 -羰基同系物在哺乳動物上治療高血 壓用途的專利權。 雖然許多專利及研究例如上述提到者，係關於a i — 腎上腺素受體拮抗劑在治療高血壓、動脈硬化、尿道功能 障礙及B P Η中平滑肌緊張性的用途，但是沒有報導曾教 示或建議a ：l-腎上腺素受體拮抗劑或其藥學上可被接受 之酸加成鹽可用在哺乳動物上預防癌症腫瘤之形成或將其 減小。 發明概述 現在頃經發現含。1-腎上腺素受體拮抗劑或其藥學. 上可被接受之酸加成鹽的藥劑，用藥至晡乳動物在癌症發 生前可預防其形成，或在癌症發生後可減輕其病情，可以 感受此種治療的癌症包括固態腫瘤癌症例如前列腺癌、膀 胱癌、腎臟癌、乳癌及直腸癌，以及血管的癌症例如非一 Η 〇 d g k i n ’ s 淋巴瘤。 更具體地說，此藥劑以有效治療劑量用藥時，可預防 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- 訂-------- 504386 A7 __B7 五、發明説明（4 ) 癌症的形成，或如果癌症已經存在時，其可增加不正常細 胞的脫噬作用，此ai-腎上腺素受體拮抗劑較宜選自包 括阿福唑嗪（alfuzosin)、蚓跺哌胺、特拉唑嗪、布納 唑嗪（bunazosin)、多士唑嗪及其6’ —與7’ —羥基

代謝物、哌唑嗪、天士唑嗪、阿本諾克（abanoquil)、 Recordati 1 5/1 7 3 9 (商標名稱）、RS 17053 (商標名稱）、SL 89. 0591 (商標 名稱）、Kennyetal.(Id. 917 及 919 — 920 頁）提到的其他αΐ —腎上腺素受體拮抗劑等。 發明的詳細敘述 本發明係關於使用含αι -腎上腺素受體拮抗劑、其 代謝物及其藥學上可被接受之酸加成鹽的藥劑，預防癌症 的形成或形成後減輕尿道癌腫瘤，可在本發明中實際使用 的a i -腎上腺素受體拮抗劑包括阿福唑嗉、蚓跺哌胺、 特拉唑嗪、布納唑嗪、多士唑嗪、哌唑嗪、天士唑嗪、阿 本諾克、1^〇:〇1'(13 1^ 15/1739 (商標名稱）、1^3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17053 (商標名稱）、SL 89. 0591 (商標 名稱）等，較佳的藥劑係選自哌唑嗪、多士唑嗪及其6’ -與7’ 一羥基代謝物，及其藥學上可被接受之酸加成鹽 ，最適宜的α 1 -腎上腺素受體掊抗劑爲多士唑嗪及其 6’ -與7’ -羥基代謝物與其藥學上可被接受之酸加成 鹽 ° 可在本發明中實際使用的α 1-腎上腺素受體拮抗劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) -7 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504386 A7 _____B7 五、發明説明（5 ) 之較佳藥學上可被接受之酸加成鹽爲從無機酸類例如氫氯 酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸類例如磺酸類之苯磺酸、 對甲苯磺酸（PtSA)、甲磺酸（MSA)及三氟甲基 磺酸；羧酸類例如醋酸、丙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸 、馬來酸、富馬酸、琥珀酸及蘋果酸製成的鹽類，在多元 酸例如硫酸及磷酸的情形下，可從其中任何一種離子形式 形成鹽類，例如在磷酸的情形下，可從其中單-、二-及 三元酸形式，最適宜的酸爲氫氯酸。 在治療尿道癌時，ai-腎上腺素受體拮抗劑或其藥 學上可被接受之酸加成鹽（以下稱爲$活性化合物〃）可 經由口服或不經腸道用藥，包括經皮膚進入的途徑，但是 通常以口服方式用藥活性化合物較佳，一般而言，此活性 化合物最宜每天以約0. 01至約2. 0毫克/公斤的劑 量範圍用藥，但是必須隨著病人的體重而改變，熟悉開處 方或給藥此化合物的技藝者，可輕易地決定在特定病人上 治療或預防癌症形成的適當劑量，例如在多士唑嗪的情形 下，治療高血壓的有效劑量爲每天約0. 02至約 0. 60毫克/公斤體重，在男性的較佳最大口服劑量範 圍爲每天約0. 15至約0. 30毫克/公斤體重，當然 其他變數可能產生，其決定於病人的種類及用藥期間對特 定活性化合物及調配物的個別回應、及組成物的用藥間隔 。有時發現劑量合適低於前述的較低量，且有時可能需要 較大的量，且用藥後沒有不欲的副作用，在後者的情形下 ，可能需要將總劑量分成較小的劑量並在當天分成數次用 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

- 8 - 504386 A7 B7 五、發明説明（6 ) 藥，或是此藥劑可在控制釋放的調配物之下用藥。 對於口服用藥之目的，含賦形劑例如檸檬酸鈉、碳酸 鈣及磷酸二鈣的片劑，可以與不同的分解劑例如澱粉，以 馬鈴薯或樹薯澱粉較佳、藻杬酸及部份的複合矽酸鹽，以 及黏著劑例如聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠一 起使用，此外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉及滑 石通常非常適於供片劑製造之目的。類似型態的固體組成 物也可在軟彈性及硬填充明膠膠囊中使用，當需要水性懸 浮液及/或酏劑供口服用藥時，活性化合物可摻混不同的 甜味劑或香料、色素，且必要時，加入乳化劑及/或懸浮 劑，以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物 〇 雖然此活性化合物的較佳用藥模式爲口服方式，但是 也可用不經腸道的方式用藥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於不經腸道用藥之目的，可以使用此活性化合物在 芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液，以及先前列舉的 相對應水溶性酸加成鹽的無菌水溶液，這種水溶液必要時 必須適當地緩衝化，且用足量的鹽水或葡萄糖的液體稀釋 劑使其具有等滲性，這些特別的水溶液尤其適合供靜脈、 肌肉內及皮下注射之目的，關於此點，使用的無菌水性介 質可用熟悉此項技藝者習知的標準技術獲得，例如蒸餾水 通常作爲液體稀釋劑使用，且最後的製劑係經由適當的殺 菌過濾器過濾例如熔結玻璃、矽藻土或未上釉的瓷器過濾 器，此型態的較佳過濾器包括Ber kef eld (商標名稱） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -9 ~ 504386 A7 ___B7 五、發明説明（7 ) C h a m b e r 1 a n d (商標名稱）及 a s b e s t 〇 s D i s k - M e t a 1 Seitz (商標名稱）過濾器，其中經由吸氣泵的幫助將液 體吸至無菌容器內，不用說，這些注射溶液的整個製備過 程必須進行必要的步驟，確保所得的最終產物爲無菌狀態 〇 此活性化合物也可經皮用藥，對於經皮用藥之目的， 特定化合物的劑量形式包括例如溶液、乳液、軟膏、乳劑 、膠、栓劑、限制率持續釋出的調配物及其裝置，這種劑 量形式包括特定化合物且可包括乙醇、水、助穿透劑及惰 性載劑例如膠形成劑、礦物油、乳化劑、笮醇等，特定的 經皮助流動組成物揭示在審理中的美國專利申請序號 925 ，641 ，其係歸屬於此發明的受託者，其中的揭 示併在本案供參考。 此藥劑在癌症細胞脫噬作用之效應，可用老鼠前列腺 再組成（MP R)系統測定（參見Slawin et al, Cancer research ， 53， 4461 - 5 (1993))° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲了測試TFG — yS 1的過度釋出是否與BPH發病 機理相關，我們發展出一種使用MP R系統的模式，使用 帶有老鼠 TGF — ySl cDNSs (Babe T G F —冷 IGal 及 Babe Ύ G F — β 1 N e ο )的重 組逆轉錄病毒或對照病毒（B AG - a )使從成長1 7天 的C 5 7 )SL/6老鼠胚胎分離之尿生殖竇（UGS)細 胞感染，然後將U G S細胞在成年雄性老鼠的腎囊中培養 ，在正常情形下發展成前列腺組織，相對於B A G - a對 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 10 - 504386 A7 __ _B7 五、發明説明（8 )

照組，Babe TGF —万1感染的MPRs含數目增加的 局部性傷害，包括良性上皮增生以及基質細胞增生，用K 一 1 4及t GF —万1抗血清將這些傷害進行免疫染色， 顯現基底的上皮細胞明顯地被TGF-石1聚集的增生基 質包圍，此外，數目大量增加的神經元細胞，主要爲兒茶 酚胺能性，也含感染Bab e TGF — 的MPRS ο 使用上述模式，評估一種腎上腺素受體阻滯劑 之多士唑嗪在癌症傷害形成上的效應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 11

Claims (1)

1. 504386

   、申請專利範圍 附件一（A):第8 6 1 1 0 0 4 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 9年9月修正 1 . 一種在哺乳動物上治療或預防癌症的醫藥組成物 其中包括含選自特拉唑嗪及多士唑嗪及其6 > -與了 一 羥基代謝物之 腎上腺素受體拮抗劑或其藥學上可 被接受的酸加成鹽之藥劑，該藥劑量爲每日用藥可有效地 治療或預防癌症之量。 2.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該 腎上腺素受體拮抗劑爲多士唑嗪的 羥基代謝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該 ai —腎上腺素受體拮抗劑爲多士唑嗪的7’ -羥基代謝 物。 4. 如申請專利範圍第1 、2或3項之醫藥組成物， 其中該藥劑爲口服用藥的形式。 5. 如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物， 其中該藥劑爲腹膜內用藥的形式。 6. 如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物， 其中該藥劑爲經皮用藥的形式。 7. 如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組成物， 其中該藥劑爲不經腸道用藥的形式。 8 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，含少於每 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 1 一 、i504386 A8 B8 C8 D8 聲& 2|修正I 、申請專利範圍 日有效劑量的藥劑供每天數次用藥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 2 -