GR20200100456A - Συνδυασμος φαρμακων και χρηση του στη θεραπεια του καρκινου - Google Patents

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αποκαλύπτει ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιλαμβάνει L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin για χρήση στη θεραπεία καρκίνου με χορήγηση στον όγκο. Η εφεύρεση επίσης αποκαλύπτει τη χρήση των εν λόγω τουλάχιστον δύο δραστικών παραγόντων στην παρασκευή ενός φαρμάκου και μεθόδων για τη θεραπεία ενός καρκίνου που περιλαμβάνει ενδοογκική χορήγηση του φαρμακευτικού σκευάσματοςχρησιμοποιώντας έναν νέο τρόπο χορήγησης.

Description

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΙ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε ένα συνδυασμό φαρμάκων, τις συνθέσεις του και τη χρήση του στη θεραπεία του καρκίνου, ιδιαίτερα όταν χορηγείται με καινοτόμο τρόπο.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ

Ο καρκίνος είναι μια ασθένεια στην οποία μία ομάδα κυττάρων εμφανίζει τα χαρακτηριστικά της ανεξέλεγκτης ανάπτυξης. Αυτό σημαίνει ότι τα κύτταρα αναπτύσσονται και διαιρούνται πέρα από τα επίπεδα των φυσιολογικών ορίων. Η ανεξέλεγκτη διαίρεση (μίτωση) καρκινικών κυττάρων συνεπάγεται την παροχή φυσιολογικών αμινοξέων που είναι οι δομικές πέτρες των πρωτεϊνών, δηλαδή εάν δεν ήταν για αυτά, μια κυτταρική διαίρεση (μίτωση) δεν θα ήταν εφικτή. Τα κύτταρα είναι επίσης σε θέση να εισβάλλουν και να καταστρέφουν τους γύρω ιστούς. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα μερικές φορές επίσης κάνουν μεταστάσεις, πράγμα που σημαίνει ότι εξαπλώνονται σε άλλες θέσεις στο σώμα μέσω του αίματος ή της λέμφου.

Οι περισσότεροι καρκίνοι προκαλούνται από ανωμαλίες στο γενετικό υλικό των κυττάρων. Αυτές οι ανωμαλίες μπορεί να οφείλονται στις επιδράσεις καρκινογόνων παραγόντων. Άλλες γενετικές ανωμαλίες που προάγουν τον καρκίνο μπορεί να αποκτηθούν τυχαία μέσω επιγενετικών παραγόντων ή σφαλμάτων στην αναπαραγωγή του DNA ή να κληρονομηθούν και έτσι να εμφανίζονται σε κύτταρα από τη γέννηση.

Οι γενετικές ανωμαλίες που εντοπίζονται στον καρκίνο επηρεάζουν συνήθως δύο γενικές κατηγορίες γονιδίων. Τα ογκογόνα που προάγουν τον καρκίνο συχνά ενεργοποιούνται σε καρκινικά κύτταρα, δίνοντας σε αυτά τα κύτταρα νέες ιδιότητες, όπως υπερδραστήρια ανάπτυξη και διαίρεση, προστασία έναντι προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, απώλεια σεβασμού για τα φυσιολογικά όρια των ιστών και ικανότητα να εγκατασταθούν και να αναπτυχθούν σε διαφορετικά περιβάλλοντα ιστών.

Τα γονίδια καταστολής όγκου συχνά απενεργοποιούνται στα καρκινικά κύτταρα, με αποτέλεσμα την απώλεια φυσιολογικών λειτουργιών σε αυτά τα κύτταρα, όπως ακριβής αντιγραφή DNA, έλεγχος του κυτταρικού κύκλου, προσανατολισμός και προσκόλληση στους ιστούς και αλληλεπίδραση με προστατευτικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί τύποι καρκίνου και ο καρκίνος ταξινομείται συνήθως ανάλογα με τον τύπο του ιστού από τον οποίο προήλθε.

Ο καρκίνος αντιμετωπίζεται συνήθως με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ανοσοθεραπεία συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με μονοκλωνικά αντισώματα. Ο τύπος της θεραπείας εξαρτάται από την θέση και το βαθμό κακοήθειας του όγκου και το στάδιο της νόσου.

Η πλήρης απομάκρυνση του καρκίνου χωρίς βλάβη στο υπόλοιπο σώμα είναι ο στόχος της θεραπείας. Μερικές φορές αυτό μπορεί να επιτευχθεί με χειρουργική επέμβαση, αλλά η τάση των καρκίνων να εισβάλλουν σε γειτονικούς ιστούς ή να εξαπλώνονται σε απομακρυσμένες περιοχές με μικροσκοπικές μεταστάσεις συχνά περιορίζει την αποτελεσματικότητά της. Η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας συχνά περιορίζεται με διαφορετικούς τρόπους αποφυγής της αρχής λειτουργίας της από τα καρκινικά κύτταρα και με την τοξικότητα σε άλλους ιστούς του σώματος. Η ακτινοβολία μπορεί επίσης να προκαλέσει βλάβη στον φυσιολογικό ιστό.

Οι καρκίνοι είναι γνωστό ότι επηρεάζουν πολλές περιοχές του σώματος με τους πιο κοινούς τύπους καρκίνου να συμπεριλαμβάνονται, με σειρά συχνότητας (Πηγή: Εκτιμώμενες νέες περιπτώσεις 2018 ανά τύπο καρκίνου (συνδυασμένα και τα δύο φύλα) Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου - https: //cancerstatisticscenter.cancer.org/#!/): καρκίνος του μαστού, καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνος του προστάτη, καρκίνος μελανώματος του παχέος εντέρου, καρκίνος της ουροδόχου κύστης, λέμφωμα μη Hodgkin, καρκίνος του νεφρού, καρκίνος της μήτρας, λευχαιμία, καρκίνος του παγκρέατος, καρκίνος του θυρεοειδούς, καρκίνος της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα, καρκίνος του ήπατος, πολλαπλό μυέλωμα, καρκίνος του στομάχου, καρκίνος του εγκεφάλου, νωτιαίου μυελού και άλλου νευρικού συστήματος, καρκίνος των ωοθηκών, καρκίνος του οισοφάγου, καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, καρκίνος του λάρυγγα, καρκίνος μαλακού ιστού (συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς), καρκίνος της χοληδόχου κύστης και άλλων χοληφόρων (χοληφόρος πόρος κ.λ.π.), καρκίνος του λεπτού εντέρου, καρκίνος των όρχεων, καρκίνος του πρωκτού, του πρωκτικού σωλήνα και του ορθού (anorectum), λέμφωμα Hodgkin, καρκίνος του αιδοίου, καρκίνος του κόλπου, του ουρητήρα και άλλων ουροποιητικών οργάνων, καρκίνος του οφθαλμού και του οφθαλμικού κόγχου, καρκίνος των οστών και καρκίνος του πέους, καθώς και τους ακόλουθους (χωρίς κατάταξη ανάλογα με τη συχνότητα εμφάνισης): νευροενδοκρινικοί όγκοι (συμπεριλαμβανομένων καρκινοειδών και άλλων τύπων), καρκίνος κεφαλής και λαιμού, σάρκωμα Kaposi, καρκίνος των λεμφαδένων, μεσοθηλίωμα, καρκίνος του δέρματος, σαρκώματα μαλακών ιστών, καρκίνος των επινεφριδίων, ραβδομυοσάρκωμα, καρκίνος σιελογόνων αδένων και καρκίνος του θύμου αδένα.

Ένας όγκος που αναπτύσσεται στον εγκέφαλο μπορεί να καταστρέψει ή να βλάψει τα εγκεφαλικά κύτταρα παράγοντας φλεγμονή, συμπιέζοντας άλλα μέρη του εγκεφάλου, προκαλώντας εγκεφαλικό οίδημα (οίδημα του εγκεφάλου) και μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις της ενδοκράνιας πίεσης (πίεση εντός του κρανίου).

Κάθε χρόνο, περίπου 4300 άτομα στο Ηνωμένο Βασίλειο διαγιγνώσκονται με όγκο στον εγκέφαλο. Ένας πρωτοπαθής όγκος του εγκεφάλου είναι μια μάζα που δημιουργείται από την ανάπτυξη ή τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κυττάρων στον εγκέφαλο. Οι κακοήθεις πρωτοπαθείς όγκοι του εγκεφάλου είναι πιθανότερο να προκαλέσουν προβλήματα με την διήθηση του φυσιολογικού εγκεφαλικού ιστού που τους περιβάλλει και την πρόκληση πίεσης και βλάβης στις περιβάλουσες περιοχές του εγκεφάλου. Αυτοί οι όγκοι σπάνια μεθίστανται εκτός του εγκεφάλου σε άλλα μέρη του σώματος. Ωστόσο, δευτεροπαθείς όγκοι εγκεφάλου προκύπτουν όταν καρκινικά κύτταρα από άλλα μέρη του σώματος, όπως ο πνεύμονας ή ο μαστός, μεθίστανται στον εγκέφαλο.

Η χειρουργική επέμβαση είναι η θεραπευτική επιλογή εκλογής για πολλούς όγκους του εγκεφάλου. Ορισμένοι μπορούν να εξαιρεθούν τελείως, αλλά αυτοί που είναι βαθιά ή διεισδύουν σε εγκεφαλικό ιστό μπορούν περισσότερο να μειωθούν σε όγκο παρά να αφαιρεθούν.

Η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία μπορεί να συνιστώνται ανάλογα με τον τύπο του όγκου.

Οι όγκοι των κυττάρων του γλοιώματος έχουν συχνά φτωχή πρόγνωση. Η χαρακτηριστική διάχυτη ανάπτυξη διεισδυτικών όγκων των γλοιωμάτων συχνά καθιστά αδύνατη τη χειρουργική αφαίρεσή τους και αυτό περιπλέκει βαθιά την κλινική αντιμετώπιση αυτών των ασθενών.

Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM) είναι ο πιο κοινός και πιο επιθετικός τύπος πρωτοπαθούς όγκου εγκεφάλου και αντιπροσωπεύει το 52% όλων των περιπτώσεων πρωτοπαθών όγκων εγκεφάλου και το 20% όλων των ενδοκρανιακών όγκων. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης είναι 12-18 μήνες με μόνο το 25% των ασθενών με γλοιοβλάστωμα να επιβιώνουν περισσότερο από ένα έτος και μόνο το 5% των ασθενών άνω των πέντε ετών.

Ερευνώνται διάφορες προσεγγίσεις για τη βελτίωση του ποσοστού θνησιμότητας των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με γλοίωμα. Αυτές περιλαμβάνουν θεραπείες που στοχεύουν τα κύτταρα γλοιώματος αλλά αφήνουν τα φυσιολογικά κύπαρα αβλαβή, μεθόδους που περιορίζουν την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων και θεραπείες που εμποδίζουν τα μόρια που διατηρούν στη ζωή τους όγκους.

Ωστόσο, παρά τις όλες προσπάθειες για την ανάπτυξη θεραπειών καρκίνου, εξακολουθεί να υπάρχει ανάγκη παροχής νέων προσεγγίσεων για τη διαχείριση του καρκίνου, ιδίως των όγκων του εγκεφάλου.

Πιο συγκεκριμένα, υπάρχει ακόμη ανάγκη για νέες αποτελεσματικές και λιγότερο τοξικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία του καρκίνου.

To L-2,4 διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) είναι ένα συνθετικό (μη φυσιολογικό) κατιονικό αμινοξύ το οποίο έχει δείξει αντικαρκινική δράση στο εργαστήριο (in vitro) κατά των ανθρώπινων κυττάρων γλοιώματος (Ronquist G et αϊ. , Anticancer Res 4 (1984) 225-228, Panasci L et αϊ. , Cancer Chemother Pharmacol 21 (1988) 143-144). Η κλινική χρήση του L-2,4 διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB) περιορίστηκε ωστόσο σε μία μικρή σειρά ασθενών (Ronquist et al., (1992) Acta Neurochirurgica 114, 8-11 ; Bergenheim et al., (2006) Journal of Neuro-Oncology 80, 285-293). Οι δύο κλινικές μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν σημαντικό κλινικό όφελος.

To Prazosin είναι ένα κλινικά εγκεκριμένο φάρμακο και έχει υιοθετηθεί για περισσότερα από 40 χρόνια στην κλινική πρακτική για τη θεραπεία της υπέρτασης (Cavero & Roach, 1980). Η χρήση του έχει επεκταθεί για τη θεραπεία καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, φαιοχρωμοκυττώματος, προβλημάτων ύπνου που σχετίζονται με διαταραχή μετατραυματικού στρες και νόσου του Raynaud. Για τη θεραπεία της υπέρτασης, το Prazosin hydrochloride χρησιμοποιείται ως από του στόματος συνταγή με συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση 20 έως 40 mg χορηγούμενη σε διαιρεμένες δόσεις. Αν και έχει αναφερθεί ότι αναστέλλει την ανάπτυξη γλοιοβλαστώματος σε άλλο μοσχεύματα ποντικών (Assad Kahn et al., 2016, EMBO Mol. Med. 8, 511-526), δεν υπάρχει αναφορά για οιαδήποτε κλινική χρήση του Prazosin ως αντικαρκινικού παράγοντα.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα αποκάλυψη παρέχει συνδυασμούς φαρμάκων, φαρμακευτικά προϊόντα και μεθόδους για τη θεραπεία του καρκίνου που ξεπερνούν τουλάχιστον ένα μέρος των προβλημάτων που περιγράφονται παραπάνω. Οι συνδυασμοί της εφεύρεσης είναι αποτελεσματικοί στην αναστολή της ανάπτυξης όγκων, ιδίως όγκων εγκεφάλου σε ανθρώπους.

Η παρούσα εφεύρεση βασίζεται τουλάχιστον εν μέρει σε δεδομένα που δείχνουν συνεργιστική κυτταροτοξική δράση για το L-2,4 διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) σε συνδυασμό με το Prazosin έναντι κυτταρικών σειρών ανθρώπινου γλοιώματος. Επιπλέον, η κυτταροτοξικότητα είναι επιλεκτική προς τα κακοήθη κύτταρα σε αντίθεση με τα μη κακοήθη κύτταρα.

Σύμφωνα με μια πρώτη άποψη, η παρούσα εφεύρεση είναι ένα προϊόν που περιλαμβάνει τουλάχιστον L-2,4 διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin, ως συνδυασμένο παρασκεύασμα για ξεχωριστή, ταυτόχρονη ή διαδοχική χρήση στη θεραπεία ή πρόληψη του καρκίνου.

Σύμφωνα με μια δεύτερη άποψη, η παρούσα εφεύρεση είναι μια σύνθεση που περιλαμβάνει τουλάχιστον L-2,4 διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin για χρήση στη θεραπεία ή πρόληψη του καρκίνου.

Οι συνδυασμοί φαρμάκων της εφεύρεσης είναι αποτελεσματικοί στην αναστολή της ανάπτυξης όγκων, ιδιαίτερα στη μείωση της ανάπτυξης των όγκων του εγκεφάλου σε ένα άτομο και στον περιορισμό της εξάπλωσης των καρκινικών κυττάρων. Πλεονεκτικά, οι συνδυασμοί της εφεύρεσης στοχεύουν τα κύπαρα του όγκου του εγκεφάλου αλλά αφήνουν τα φυσιολογικά κύτταρα αβλαβή. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στον εγκέφαλο. Ο συνδυασμός των δύο δραστικών παραγόντων σύμφωνα με την εφεύρεση μπορεί να έχει μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες πλεονεκτικές ιδιότητες: παρουσιάζει μειωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες, σταθερότητα σε υδατικά περιβάλλοντα· είναι επιλεκτικά κυτταροτοξικός στα καρκινικά κύτταρα και παρουσιάζει μειωμένη κυτταροτοξικότητα σε μη κακοήθη κύτταρα. Επιπλέον, το προϊόν μπορεί περαιτέρω να περιλαμβάνει έναν πρόσθετο θεραπευτικό παράγοντα ή μπορεί να χορηγείται σε άτομα με έναν επιπλέον θεραπευτικό παράγοντα.

Η παρούσα αποκάλυψη παρέχει έτσι ένα προϊόν που περιλαμβάνει τους δραστικούς παράγοντες L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin για χρήση στη θεραπεία του καρκίνου με ενδοογκική χορήγηση στον όγκο. Η ενδοογκική χορήγηση του συνδυασμού επιτρέπει συγκεντρώσεις ενεργού φαρμάκου στον όγκο που δεν είναι δυνατές με συστηματική χορήγηση. Η ενδοογκική χορήγηση έχει επίσης σαν αποτέλεσμα λιγότερες ανεπιθύμητες παρενέργειες λόγω συστηματικής έκθεσης στους δραστικούς παράγοντες. Επιπλέον, η χρήση του συνδυασμού της εφεύρεσης μπορεί να έχει λιγότερες παρενέργειες από τη θεραπεία με άλλα ανπκαρκινικά φάρμακα. Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες των χημειοθεραττευτικών παραγόντων περιλαμβάνουν: κόπωση, απώλεια μαλλιών, ευκολία μωλωπισμού και αιμορραγίας, λοίμωξη, αναιμία (χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων), ναυτία και έμετο, αλλαγές όρεξης, δυσκοιλιότητα, διάρροια, προβλήματα σε στόμα, γλώσσα και λαιμό όπως πληγές και πόνος στην κατάποση, περιφερική νευροπάθεια ή άλλα νευρικά προβλήματα, όπως μούδιασμα, μυρμήγκιασμα και πόνο, αλλαγές δέρματος και νυχιών, όπως ξηροδερμία και αλλαγή χρώματος του δέρματος, αλλαγές ούρησης, ουροδόχου κύστης και προβλήματα νεφρών, αλλαγές βάρους, εγκεφαλικών λειτουργιών που μπορεί να επηρεάσουν τη συγκέντρωση και την εστίαση, αλλαγές διάθεσης, αλλαγές στη σεξουαλική διάθεση και λειτουργία, προβλήματα γονιμότητας.

Η παρούσα αποκάλυψη παρέχει έτσι ένα προϊόν που περιλαμβάνει τους δραστικούς παράγοντες L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin για χρήση στη θεραπεία καρκίνου με ενδοογκική χορήγηση στον όγκο.

Ο προς θεραπεία καρκίνος μπορεί να είναι οιοσδήποτε καρκινικός ή κακοήθης όγκος. Ο κακοήθης όγκος μπορεί να είναι ένας όγκος στο κεντρικό νευρικό σύστημα ή οπουδήποτε στο σώμα επιδεχόμενο ενδοογκικής χορήγησης. Κατά προτίμηση, ο καρκίνος που θα θεραπευτεί είναι ένας όγκος του εγκεφάλου.

Οι όγκοι του εγκεφάλου ταξινομούνται συνήθως ανάλογα με τη θέση του όγκου και τον τύπο κυττάρου από τον οποίο έχει αναπτυχθεί ο καρκίνος. Για παράδειγμα, διαφορετικοί τύποι όγκου του εγκεφάλου περιλαμβάνουν: ακουστικό νευρίνωμα, αστροκύτωμα, λέμφωμα κεντρικού νευρικού συστήματος, επενδύμωμα, αιμαγγειοβλάστωμα, μυελοβλάστωμα, μηνιγγίωμα, γλοίωμα, μεικτό γλοίωμα, ολιγοδενδρογλοίωμα, όγκους επίφυσης και όγκους υπόφυσης. Τα γλοιώματα είναι όγκοι των γλοιακών κυττάρων. Αυτά τα κύτταρα υποστηρίζουν και προστατεύουν τα νευρικά κύτταρα στον εγκέφαλο. Τα γλοιώματα αποτελούν σχεδόν το ήμισυ όλων των πρωτοπαθών όγκων του εγκεφάλου και το ένα πέμπτο όλων των πρωτοπαθών όγκων του νωτιαίου μυελού.

Η αποκάλυψη παρέχει περαιτέρω τη χρήση ενός συνδυασμού που περιέχει τουλάχιστον L-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB) και Prazosin στην παρασκευή ενός φαρμάκου για τη θεραπεία ενός καρκίνου για ενδοογκική χορήγηση.

Σύμφωνα με μια άλλη άποψη, ο συνδυασμός για χρήση σύμφωνα με την εφεύρεση χορηγείται ενδοογκικά χρησιμοποιώντας μια νέα μέθοδο χορήγησης φαρμάκου. Αυτή η νέα μέθοδος χορήγησης φαρμάκου οδηγεί σε ενίσχυση της θεραπευτικής δράσης του συνδυασμού.

Από μία άποψη, η μέθοδος περιλαμβάνει έγχυση του συνδυασμού της εφεύρεσης μέσω ενός ή περισσοτέρων καθετήρων που έχουν αφεθεί μέσα στον όγκο, την κοιλότητα εκτομής του όγκου ή το σημείο βιοψίας, με περιοδικές διακοπές για αποστράγγιση και έγχυση.

Κατά κανόνα, η μέθοδος περιλαμβάνει έγχυση του συνδυασμού της εφεύρεσης μέσω ενός ή περισσότερων καθετήρων που έχουν αφεθεί μέσα στον όγκο, την κοιλότητα εκτομής του όγκου ή το σημείο βιοψίας, με έναν καθορισμένο ρυθμό ροής (π.χ. με συνολικό ρυθμό ροής ~ 3 κ.εκ. / ώρα) , με περιοδικές διακοπές για αποστράγγιση και έγχυση ενός φυσιολογικού ισοτονικού υγρού και / ή ενός ισοτονικού Tris buffer. Κατά προτίμηση, ο ρυθμιστής (buffer) έχει pH 7.2-9.1. Κατά προτίμηση ο όγκος της έγχυσης του ισοτονικού υγρού είναι 1-2 κ.εκ.. Σε μια προτιμώμενη μορφοποίηση, ο όγκος της έγχυσης του ισοτονικού υγρού είναι ίσος ή μικρότερος του όγκου του αποστραγγισμένου υγρού. Κατά προτίμηση οι παραπάνω διακοπές περιλαμβάνουν παθητική αποστράγγιση ή χειροκίνητες αναρροφήσεις 1-2 κ.εκ. μέσω σύριγγας για λίγα δευτερόλεπτα, ακολουθούμενες από εγχύσεις 1-2 κ.εκ., εναλλακτικά, για μία χρονική περίοδο, για παράδειγμα περίοδο 5 λεπτών. Σε μια άλλη προτιμώμενη μέθοδο, ένας IRRAflow, ή οιοσδήποτε άλλος καθετήρας ανταλλαγής υγρών ή συνδυασμός καθετήρων, μπορεί να ανταλλάξει το ενδοογκικό υγρό περιβάλλον όπως παραπάνω, εάν μετεγχειρητικά αφεθεί στο σημείο της επέμβασης και ενεργοποιείται περιοδικά (όπως κάθε δύο ώρες) για ~ 5 λεπτά. Σε μια επιπρόσθετη προτιμώμενη μέθοδο για ανεγχείρητες περιπτώσεις ή ασθενείς προγραμματισμένους μόνο για βιοψία, πολλαπλοί καθετήρες έγχυσης και ανταλλαγής υγρών μπορούν να εισαχθούν μέσω κρανιοανάτρησης και να δημιουργήσουν βέλτιστη κατανομή φαρμάκων και ρυθμιστών (buffers), όταν τοποθετούνται και προγραμματίζονται να λειτουργούν σε διαφορετικά μέρη του όγκου.

Η παρούσα αποκάλυψη παρέχει περαιτέρω μια μέθοδο για τη θεραπεία ενός καρκίνου η οποία περιλαμβάνει την ενδοογκική χορήγηση του προϊόντος που περιγράφεται εδώ και περιλαμβάνει L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin σε ένα άτομο που το έχει ανάγκη. Τα εν λόγω προϊόντα χορηγούνται απευθείας σε έναν όγκο, δηλ. ενδοογκικά, με μια νέα μέθοδο χορήγησης φαρμάκου που περιλαμβάνει έγχυση του συνδυασμού μέσω ενός ή περισσότερων καθετήρων που αφήνονται μέσα σε έναν όγκο, τη κοιλότητα εκτομής του όγκου ή το σημείο βιοψίας (κατά προτίμηση με συνολικό ρυθμό ροής περίπου 3 κ.εκ. / ώρα), με περιοδικές διακοπές για αποστράγγιση και έγχυση κατά προτίμηση 1-2 κ.εκ. ισοτονικού Tris buffer, pH 7.2-9.1 όπως περιγράφεται στην παραπάνω παράγραφο.

Αυτή η περιοδική εκκένωση του εξωκυττάριου υγρού του χειρουργικού τραύματος και η έγχυση ισοτονικού Τris buffer, pH 7,2 -9, 1 , οδηγεί σε αυξημένο θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Χωρίς δέσμευση από θεωρία, πιστεύεται ότι η χορήγηση του συνδυασμού DAB και Prazosin ενδοογκικά χρησιμοποιώντας αυτήν τη μέθοδο χορήγησης, οδηγεί σε αύξηση της αλληλεπίδρασης φαρμάκων - κυττάρων στόχων. Έτσι, θεωρείται ότι η μέθοδος αυξάνει την αλληλεπίδραση ενεργών μορίων φαρμάκου με κακοήθη κύτταρα απομακρύνοντας ανταγωνιστικά φυσιολογικά αμινοξέα (βλ. παρακάτω), ανενεργούς μεταβολίτες φαρμάκων και κυτταρικά υπολείμματα της προηγούμενης θεραπείας που τώρα δρουν ως προστατευτική ασπίδα των κακοήθων κυττάρων - μη επιτρέποντας τη διείσδυση νέου φαρμάκου.

Επιπλέον, η δράση του DAB μπορεί να ενισχυθεί όταν οι εξωκυττάριες συγκεντρώσεις των ανταγωνιστικών αμινοξέων μειώνονται με το περιοδικό «ξέπλυμα» του χειρουργικού τραύματος, ενώ η διείσδυση των DAB και Prazosin στην περιογκική ζώνη ιστού, όπου βρίσκονται τα γενεσιουργό κύτταρα γλοιώματος - υπεύθυνα για την υποτροπή του όγκου, μπορεί να ενισχυθεί από τις δυνάμεις διάχυσης και μεταφοράς (diffusion and convection) που δημιουργούνται κατά τις περιοδικές αποστραγγίσεις-εγχύσεις φαρμάκων, ρυθμιστών (buffers) και φυσιολογικών υγρών. Αυτός ο τρόπος χορήγησης ενεργών φαρμάκων σε Τris buffered διάλυμα, pH 7.2-9.1, σε συνδυασμό με παρένθετες, κατά προτίμηση ελαφρώς αλκαλικές, πλύσεις με το ρυθμιστικό (buffer) διάλυμα, μπορεί να δημιουργήσει αλλαγή του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος, που καταλήγει σε ενίσχυση της δράσης των ενεργών φαρμάκων. Είναι καλά γνωστό ότι το χαμηλό εξωκυττάριο pH στο μικροπεριβάλλον όγκου σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση επιβίωσης και ανοσολογική διαφυγή από τον καρκίνο (Calcinotto A et αϊ. , Cancer Res 72 (2012) 2746-2756; Azzarito T et al., Cancer Lett 356 ( 2015) 697-703). Η όξινη κατάσταση αυξάνει επίσης την απελευθέρωση των λεγάμενων «εξωσωμάτων» από τα καρκινικά κύτταρα που με παρακρινικό τρόπο ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό του όγκου.

Έχουν περιγράφει διάφορες ενδοογκικές μέθοδοι χορήγησης φαρμάκου για τη θεραπεία γλοιώματος. Εντούτοις, όλες οι μέθοδοι που έχουν περιγράφει για αυτές τις πειραματικές θεραπείες περιλαμβάνουν συνεχείς ή περιοδικές εγχύσεις φαρμάκων, αλλά δεν εναλλάσσονται περιοδικά με αποστράγγιση ή έγχυση φυσιολογικών υγρών, και / ή, ελαφρώς αλκαλικού Τ ris buffer διαλύματος όπως η μέθοδος της εφεύρεσης.

Η μέθοδος θεραπείας μπορεί επίσης να περιλαμβάνει τη χορήγηση ενός επιπλέον θεραπευτικού παράγοντα.

Αν και, το προτιμώμενο άτομο είναι ο άνθρωπος, η παρούσα εφεύρεση έχει εφαρμογή στις κτηνιατρικές και κτηνοτροφικές βιομηχανίες και ως εκ τούτου επεκτείνεται σε ζώα εκτός του ανθρώπου.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΣΧΗΜΑΤΩΝ

Το Σχήμα 1 δείχνει ένα αποτέλεσμα δόσης-απόκρισης του DAB στη βιωσιμότητα των καλλιεργημένων HMC3 κυττάρων.

Το Σχήμα 2 δείχνει ένα αποτέλεσμα δόσης-απόκρισης του DAB στη βιωσιμότητα καλλιεργημένων LN-18 κυττάρων.

Το Σχήμα 3 δείχνει ένα αποτέλεσμα δόσης-απόκρισης του Prazosin στη βιωσιμότητα των καλλιεργημένων HMC3 κυττάρων.

Το Σχήμα 4 δείχνει ένα αποτέλεσμα δόσης-απόκρισης του Prazosin στη βιωσιμότητα των καλλιεργημένων LN-18 κυττάρων.

Το Σχήμα 5 δείχνει την επίδραση των DAB, Prazosin και συνδυασμών DAB και Prazosin στη βιωσιμότητα LN-18 κυττάρων.

Το Σχήμα 6 δείχνει τη σύγκριση μεταξύ του παρατηρούμενου αποτελέσματος και του αναμενόμενου αποτελέσματος (σε περίπτωση προσθετικής δράσης) όσον αφορά τη βιωσιμότητα των κυττάρων για συνδυασμούς DAB και Prazosin.

Το Σχήμα 7 δείχνει μια μικρογραφία φάσης- αντίθεσης των κυττάρων LN-18 πριν και μετά τη θεραπεία με συνδυασμό DAB / Prazosin.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιλαμβάνει Ι_-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin, ως συνδυασμένο παρασκεύασμα για ξεχωριστή, ταυτόχρονη ή διαδοχική χρήση, χρησιμοποιείται στη θεραπεία καρκίνου με ενδοογκική χορήγηση.

Στο πλαίσιο της παρούσας εφεύρεσης, και εκτός εάν ειδικά αναφέρεται διαφορετικά, ο όρος «θεραπεία» μπορεί να αναφέρεται στη θεραπεία ή στη βελτίωση της κατάστασης του καρκίνου, δηλαδή στην πλήρη εξάλειψη ή μείωση της επανεμφάνισης του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της καθυστέρησης υποτροπής του καρκίνου (διάστημα ελεύθερο προόδου, PFS), στην πλήρη εξάλειψη ενός όγκου, στην αναστολή της ανάπτυξης όγκου, σε αύξηση του χρόνου επιβίωσης ή στην καλύτερη ποιότητα ζωής του ασθενούς.

Ο καρκίνος που θα θεραπευτεί μπορεί να είναι, για παράδειγμα, καρκίνος του χοληφόρου πόρου, καρκίνος της ουροδόχου κύστης, καρκίνος του οστού, καρκίνος του εντέρου (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου και του καρκίνου του ορθού), καρκίνος του εγκεφάλου, καρκίνος του μαστού, καρκίνος του νευροενδοκρινικού συστήματος (κοινώς γνωστός ως καρκινοειδές), καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, καρκίνος του ματιού, καρκίνος του οισοφάγου, καρκίνος της κεφαλής και του λαιμού (αυτή η ομάδα περιλαμβάνει καρκινώματα που ξεκινούν στα κύτταρα που σχηματίζουν την επένδυση του στόματος, της μύτης, του λάρυγγα, του αυτιού ή του επιφανειακού στρώματος που καλύπτει τη γλώσσα), σάρκωμα Kaposi, καρκίνος του νεφρού, καρκίνος του λάρυγγα, λευχαιμία, καρκίνος του ήπατος, καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνος των λεμφοζιδίων, λέμφωμα Hodgkin, λέμφωμα μη-Hodgkin, μελάνωμα, μεσοθηλίωμα, μυέλωμα, καρκίνος των ωοθηκών, καρκίνος του παγκρέατος, καρκίνος του πέους, καρκίνος του προστάτη, καρκίνος του δέρματος, σαρκώματα μαλακών ιστών, καρκίνος του νωτιαίου μυελού, καρκίνος του στομάχου, καρκίνος των όρχεων, καρκίνος του θυρεοειδούς, καρκίνος του κόλπου, καρκίνος του αιδοίου και καρκίνος της μήτρας.

Σε ορισμένες συγκεκριμένες μορφοποιήσεις, ο καρκίνος που θα θεραπευτεί είναι ένας όγκος του εγκεφάλου.

Οι όγκοι του εγκεφάλου περιλαμβάνουν: ακουστικό νευρίνωμα, αστροκύτωμα, λέμφωμα κεντρικού νευρικού συστήματος, επενδύμωμα, αιμαγγειοβλάστωμα, μυελοβλάστωμα, μηνιγγίωμα, γλοίωμα, μεικτό γλοίωμα, ολιγοδενδρογλοίωμα, όγκους επίφυσης και όγκους υπόφυσης. Τα γλοιώματα είναι όγκοι των κυττάρων της γλοίας<'>αυτά τα κύτταρα υποστηρίζουν και προστατεύουν τα νευρικά κύτταρα στον εγκέφαλο. Τα γλοιώματα αποτελούν σχεδόν το ήμισυ όλων των πρωτογενών όγκων του εγκεφάλου και το ένα πέμπτο όλων των πρωτογενών όγκων του νωτιαίου μυελού.

Η θεραπεία της εφεύρεσης είναι ιδιαίτερα χρήσιμη όταν ο όγκος του εγκεφάλου είναι όγκος γλοιώματος, ειδικότερα πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM).

Ο όρος «όγκος» και «καρκίνος» μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά εδώ. Η αναφορά σε «γλοίωμα» περιλαμβάνει πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, αστροκύτωμα, αναπλαστικό αστροκύτωμα, μεικτό γλοίωμα, ολιγοδενδρογλοίωμα ή σχετικούς καρκίνους του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένων των εναρκτήριων του γλοιοβλαστώματος κυττάρων (GICs).

Το «φαρμακευτικό προϊόν» είναι σύμφωνα με την αξίωση 1. Σε ορισμένες συγκεκριμένες μορφοποιήσεις το προϊόν περιλαμβάνει τον συνδυασμό L-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB) και Prazosin.

Ένα «(φαρμακευτικό) προϊόν» στο πλαίσιο της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει επίσης πολλαπλά μέρη όπως την σύνθεση δύο μερών όπου οι δραστικοί παράγοντες L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin παρέχονται ξεχωριστά και δίδονται ή παρασκευάζονται και χορηγούνται ξεχωριστά ή αναμειγνύονται μαζί πριν από τη χορήγηση. Γ ια παράδειγμα, μια φαρμακευτική συσκευασία πολλαπλών μερών μπορεί να διατηρεί ξεχωριστά τα δύο ή τρία δραστικά μέσα.

Το προϊόν μπορεί να περιλαμβάνει τουλάχιστον έναν επιπρόσθετο θεραπευτικό παράγοντα.

Ο όρος "επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας", όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, χρησιμοποιείται με την ευρύτατή του έννοια και περιλαμβάνει οιαδήποτε ουσία ή μείγμα ουσιών διαφορετικών από το L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και το Prazosin, που έχει κλινική χρησιμότητα, ή που, όταν απορροφάται από το σώμα, ή εισάγεται στο σώμα, ενός ζωντανού οργανισμού, αλλάζει τη φυσιολογική σωματική ή κυτταρική λειτουργία. Ένας επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να είναι οιοσδήποτε παράγοντας που προσφέρει ένα θεραπευτικό ή προφυλακτικό αποτέλεσμα, μια χημική ένωση που επηρεάζει ή συμμετέχει στην ανάπτυξη ιστών, ανάπτυξη κυττάρων, διαφοροποίηση κυττάρων, μια χημική ένωση που μπορεί να προκαλέσει μια βιολογική δράση όπως μια ανοσολογική αντίδραση ή που θα μπορούσε να παίξει οιοδήποτε άλλο ρόλο σε μία ή περισσότερες βιολογικές διεργασίες. Σε ορισμένες συγκεκριμένες μορφοποιήσεις, ο θεραπευτικός παράγοντας είναι τέτοιος όπως αμινοξέα, πεπτίδια, πολυπεπτίδια, πρωτεΐνες, πολυσακχαρίτες, μουτεΐνες, ανοσοσφαιρίνες, αντισώματα, κυτοκίνες (π.χ. λεμφοκίνες, μονοκίνες, χημειοκίνες), παράγοντες πήξης του αίματος, αιμοποιητικοί παράγοντες, ιντερλευκίνες (1 έως 18), ιντερφερόνες (π.χ. β-IFN, α-IFN και γ-IFN), ερυθροποιητίνη, νουκλεάσες, παράγοντας νέκρωσης όγκων, παράγοντες διέγερσης αποικιών (π.χ. GCSF, GM-CSF, MCSF), ινσουλίνη, αντικαρκινικοί παράγοντες και καταστολείς όγκων, πρωτεΐνες αίματος, ινώδες, θρομβίνη, ινωδογόνο, συνθετική θρομβίνη, συνθετικό ινώδες, συνθετικό ινωδογόνο, γοναδοτροπίνες (π.χ. FSH, LH , CG, κ.λπ.), ορμόνες και ανάλογα ορμονών (π.χ. αυξητική ορμόνη, παράγοντας απελευθέρωσης ωχρινοτρόπου ορμόνης), εμβόλια (π.χ. αντιγόνα κατά ιών, βακτηρίων και όγκων)' στατίνες (όπως λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη κ.λπ.), σωματοστατίνη' αντιγόνα' παράγοντες πήξης του αίματος' αυξητικοί παράγοντες (π.χ., αυξητικός παράγοντας νεύρων, ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας) μορφογονικές πρωτεΐνες οστών, TGF-B, αναστολείς πρωτεΐνης, ανταγωνιστές πρωτεΐνης και αγωνιστές πρωτεΐνης' νουκλεϊνικά οξέα, όπως αντινοηματικά μόρια, DNA, RNA, RNAi' ολιγονουκλεοτίδια' πολυνουκλεοτίδια' κύτταρα, ιούς, αντιογκικά αντισώματα, αντιγόνα και θραύσματα αντιγόνων, καρκινικά κύτταρα και θραύσματα καρκινικών κυττάρων (θραύσματα όγκων που μπορεί να προκαλέσουν ανοσοαπόκριση στον όγκο), βλαστικά κύτταρα, εξωσώματα και ριβοσώματα.

Επίσης, ορισμένα μη περιοριστικά παραδείγματα κατάλληλων πρόσθετων θεραπευτικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων συνδυασμών και εναλλακτικών μορφών αυτών, περιλαμβάνουν: αναλγητικά / αντιπυρετικά (π.χ. ασπιρίνη, ακεταμινοφαίνη, ιβουπροφαίνη, νατριούχος ναπροξένη, βουπρενορφίνη, προποξυφαινικό υδροχλωρίδιο, ναψυλική προποξυφαίνη, υδροχλωρική μεπεριδίνη, υδρομορφικό υδροχλωρίδιο, μορφίνη, οξυκωδόνη, κωδεΐνη, διτρυγική διυδροκωδεΐνη, πενταζοκίνη, διτρυγική υδροκωδόνη, λεβορφανόλη, διφλουνιζάλη, σαλικυλική τρολαμίνη, υδροχλωρική ναλβουφίνη, μεφεναμικό οξύ, βουτορφανόλη, σαλικυλική χολίνη, βουταλβιτάλη, κιτρική φαινιλτολοξαμήνη, κιτρική δυφαινιδραμήνη, μεθοτριμεπραζίνη, υδροχλωρική κινναμεδρίνη, μεπροβαμάτη)' αντιασθματικά (π.χ. κετοτιφένη και τραξανόξ)' αντιβιοτικά (π.χ. νεομυκίνη, στρεπτομυκίνη, χλωραμφενικόλη, κεφαλοσπορίνη, αμπικιλλίνη, πενικιλίνη, τετρακυκλίνη και σιπροφλοξασίνη)' αντικαταθλιπτικά (π.χ. νεφοπάμη, οξυπερτίνη, δοξεπίνη, αμοξαπίνη, τραζοδόνη, αμιτρυπτιλίνη, μαπροτιλίνη, φαινελζίνη, δεσιπραμίνη, νορτρυπτιλίνη, τρανιλκιπρομίνη, φλουοξετίνη, ιμιπραμίνη, παμαϊκή νιπραμίνη, ισοκαρβοξαζιδη, τριμιπραμίνη και πρωτιπτυλίνη)' αντιδιαβητικά (π.χ. διγουανίδια και παράγωγα σουλφονυλουρίας)' αντιμυκητιασικοί παράγοντες (π.χ., γκριζεοφουλβίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, αμφοτερικίνη Β, νυστατίνη και καντικιδίνη)' αντιυπερτασικοί παράγοντες (π.χ., προπανολόλη, προπαφαινόνη, οξυπρενολόλη, νιφεδιπίνη, ρεζερπίνη, τριμεθαφάνη, φαινοξυβενζαμίνη, υδροχλωρική παργυλίνη, δεσερπιδίνη, διαζοξίδη, μονοθειική γουανεθιδίνη, μινοξιδίλη, ρεσκινναμίνη, νιτροπροσικό νάτριο, και ραουβολφια σερπεντίνα, αλσερόξυλο και φαιντολαμίνη)' αντιφλεγμονώδη (π.χ. (μη στεροειδή) ινδομεθακίνη, κετοπροφαίνη, φλουρμπιπροφένη, ναπροξένη, ιβουπροφαίνη, ραμιφεναζόνη, πιροξικάμη, (στεροειδή) κορτιζόνη, δεξαμεθαζόνη, fluazacort, deflazacort, celecoxib, rofecoxib, υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη και πρεδνιζόνη)' αντινεοπλασματικά (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, ακτινομυκίνη, μπλεομυκίνη, δακτινομυκίνη, δαουνορουβικίνη, δοξορουβικίνη, επιρουβικίνη, μιτομυκίνη, μεθοτρεξάτη, φθοριοουρακίλη, γεμσιταβίνη, καρβοπλατίνη, καρμουστίνη (BCNU), methyl-CCNU, σισπλατίνη, ετοποσίδη, καμποθεκίνη και παράγωγάς της, φαινεστερίνη, πακλιταξέλη και παράγωγά της, ντοσεταξέλη και παράγωγάς της, βινμπλαστίνη, βινκριστίνη, γκοσερελίνη, λευπρολίδη, ταμοξιφαίνη, ιντερφερόνη άλφα, ρετινοϊκό οξύ (ATRA), παράγοντες αλκυλίωσης από αζωτούχο αέριο μουστάρδας και πιποσουλφάνη)' αγχολυτικοί παράγοντες (π.χ. λοραζεπάμη, βουσπιρόνη, πραζεπάμη, χλωροδιαζεποξείδιο, οξαζεπάμη, clorazepate dipotassium, διαζεπάμη, παμοϊκή υδροξιζήνη, υδροχλωρική υδροξυζίνη, αλπραζολάμη, δροπεριδόλη, αλαζεπάμη, χλωρμεζανόνη και νταντρολένη)' ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοσπορίνη, αζαθειοπρίνη, μιζοριμπίνη και FK506 (tacrolimus))' παράγοντες κατά της ημικρανίας (π.χ. εργοταμίνη, προπανολόλη, μυξώδες ισομεθεπτένιο και διχλωραλφαιναζόνη)' ηρεμιστικά / υπνωτικά (π.χ. βαρβιτουρικά όπως φαινοβαβριτάλη, πεντοβαρβιτάλη και σεκοβαρβιτάλη' και βενζοδιαζεπίνες όπως υδροχλωρική φλουραζεπάμη, τριαζολάμη και μιδαζολάμη)' αντιστηθαγχικοί παράγοντες (π.χ. β-αδρενεργικοί αναστολείς' αναστολείς διαύλων ασβεστίου όπως νιφεδιπίνη και διλτιαζέμη' και νιτρώδη όπως νιτρογλυκερίνη, δινιτρικό ισοσορβίδιο, τετρανιτρική πενταερυθριτόλη και τετρανιτρική ερυθριτόλη)' αντιψυχωσικοί παράγοντες (π.χ., αλοπεριδόλη, σουκινική λοξαπίνη, υδροχλωρική λοξαπίνη, θειοριδαζίνη, υδροχλωρική θειοριδαζίνη, θειοθιξένη, φλουφεναζίνη, καπριλική φλουφεναζίνη, επτανοϊκή φλουφεναζίνη, τριφλουοροπεραζίνη, χλωροπρομαζίνη, περφαιναζίνη, κιτρικό λήθιο και προχλωρπεραζίνη)' παράγοντες κατά της μανίας (π.χ. ανθρακικό λίθιο) αντιαρρυθμικά (π.χ., τοσυλικό βρετύλιο, εσμολόλη, βεραπαμίλη, αμιοδαρόνη, εγκυανίδη, διγοξίνη, διγητοξίνη, μεξιλετίνη, φωσφορική δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, θειϊκή κινιδίνη, γλυκονική κινιδίνη, πολυγαλακτουρονική κινιδίνη, οξική φλεκαϊνίδη, τοκαϊνιδίνη και λιδοκαϊνη)' παράγοντες κατά της αρθρίτιδας (π.χ. φαινυλβουταζόνη, σουλινδάκη, πενικιλανίνη, σαλσαλικό άλας, πιροξικάμη, αζαθειοπρίνη, ινδομεθακίνη, μεκλοφεναμάτη, θειομαλικό νάτριο χρυσού, κετοπροφαίνη, αυρανοφίνη, αυραθειογλυκόζη και νατριούχο τολμετίνη)' παράγοντες κατά της ουρικής αρθρίτιδας (π.χ. κολχικίνη και αλλοπουρινόλη)' αντιπηκτικά (π.χ. ηπαρίνη, νατριούχος ηπαρίνη και νατριούχος βαρφαρίνης)' θρομβολυτικοί παράγοντες (π.χ. ουροκινάση, στρεπτοκινάση και αλτεπλάση)' αντιϊνωδωολυτικοί παράγοντες (π.χ. αμινοκαπροϊκό οξύ)' αιμορεολογικοί παράγοντες (π.χ. πεντοξυφυλλίνη)' αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες (π.χ. ασπιρίνη) αντιεπιληπτικά (π.χ., βαλπροϊκό οξύ, διβαλπροϊκό νάτριο, φαινυτοίνη, νατριούχος φαινυτοίνη, κλοναζεπάμη, πριμιδόνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, νατριούχος αμοβαρβιτάλη, μεθοσουξιμίδη, clorazepate dipotassium και τριμεθαδιωνη)' αντιπαρκινσονικοί παράγοντες (π.χ., αιθοσουξιμίδιο)' αντισταμινικά / φάρμακα κατά του κνησμού (π.χ. υδροξυζίνη, διφαινυδραμίνη, χλωροφαινιραμίνη, μηλεϊνική βρωμοφαινιραμίνη, υδροχλωρική κυπροεπταδίνη, τερφεναδίνη, φουμαρική κλεμαστίνη, τριπρολιδίνη, καρβινοξαμίνη, διφαινυλοπυραλίνη, φαινινδαμίνη, αζαταδίνη, τρπελαιναμίνη, μηλεϊνική δεξχλωρφαινιρνίνη, μεθδιλαζίνη)' και παράγοντες χρήσιμοι για ρύθμιση του ασβεστίου (π.χ. καλσιτονίνη και παραθυρεοειδής ορμόνη)' αντιβακτηριακοί παράγοντες (π.χ. θειϊκή αμικασίνη, αζτρεονάμη, χλωραμφαινικόλη, παλμιτική χλωραμφενικόλη, σιπροφλοξασίνη, κλινδαμυκίνη, παλμιτική κλινδαμυκίνη, φωσφορική κλινδαμυκίνη, μετρονιδαζόλη, υδροχλωρική μετρονιδαζόλη, θειϊκή γενταμικίνη, υδροχλωρική λινκομικίνη, θειϊκή τοπραμικίνη, υδροχλωρική βανκομικίνη, θειϊκή πολυμιξίνη Β, νατριούχος χολιστιμεθάτη και θειούχος χολιστίνη)' αντιικοί παράγοντες (π.χ. ιντερφερόνη άλφα, βήτα ή γάμα, ζιδοβουδίνη, υδροχλωρική αμανταδίνη, ριμπαβιρίνη και ακυκλοβίρη)' αντιμικροβιακά (π.χ., κεφαλοσπορίνες όπως νατριούχος κεφαζολίνη, κεφραδίνη, κεφακλόρη, νατριούχος κεφαπιρίνη, νατριούχος κεφτιζοξίμη, νατριούχος κεφοπεραζόνη, δινατριούχος κεφοτετάνη, κεφουροξίμη αξετίλη, νατριούχος κεφοταξίμη, μονοϋδρική κεφαδροξίλη, κεφαλεξίνη, νατριούχος κεθαλοθήνη, μονουδρική υδροχλωρική καφαλεξίνη, κεφαμανδόλη ναφάτη, νατριούχος κεφοξιτίνη, νατριούχος καφομισίδη, κεφορανίδη, νατριούχος κεφτριαξόνη, κεφταζιδίνη, καφαδροξίλη, καφραδίνη και νατριούχος κεφουροξίνη' πενικιλλίνες όπως αμπικιλλίνη, αμοξικιλλίνη, βενζαθινική πενικιλλίνη G, κυκλασιλλίνη, νατριούχος αμπικιλλίνη, καλιούχος πενικιλίνη G, καλιούχος πενικιλίνη V, νατριούχος πεπερακιλίνη, νατριούχος οξακιλίνη, υδροχλωρική βακαμπικιλίνη, νατριούχος κλωξακιλίνη, δινατριούχος πικαρσιλίνη, νατριούχος ασλοκιλίνη, νατριούχος ινδανυλκαρβενικιλίνη, προκαινούχος πενικιλίνη G, νατριούχος μεθικιλίνη και νατριούχος ναφκιλίνη' μακρολίδια όπως, αζιθρομυκίνη, λαριθρομυκίνη, και ερυθρομυκίνες όπως αιθιλσουκινική ερυθρομυκίνη, εστολική ερυθρομυκίνη, λακτοβιονική ερυθρομυκίνη, στεατική ερυθρομυκίνη και αιθιλσουκινική ερυθρομυκίνη' και τετρακυκλίνες όπως υδροχλωρική τετρακυκλίνη, κυκλική δοξυκυκλίνη και υδροχλωρική μινοκυκλίνη)' αντι-μολυσματικά (π.χ. GM-CSF)' βρογχοδιασταλτικά (π.χ. συμπαθομιμητικά όπως υδροχλωρική επινεφρίνη, θειϊκή μεταπροτερενόλη, θειϊκή τερβουταλίνη, ισοαιθαρίνη, μεθυλική ισοαιθαρίνη, υδροχλωρική ισοαιθαρίνη, θειϊκή αλβουτερόλη, αλβουτερόλη, μεθυλική διτολτερόλη, υδροχλωρική ισοπροτερενόλη, θειϊκή τερβουταλίνη, διτρυγική επινεφρίνη, θειϊκή μεταπροτερενόλη, επινεφρίνη και διτρυγική επινεφρίνη' αντιχολινεργικοί παράγοντες όπως το βρωμιούχο ιπρατρόπιο' ξανθίνες όπως αμινοφυλλίνη, διφυλλίνη, θειϊκή μεταπροτερενόλη και θεοφυλλίνη' σταθεροποιητές ιστιοκυττάρων όπως νατριούχος χρωμολίνη' εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή όπως διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (BDP) και μονοϋδρική διπροπιονική βεκλομεθαζόνη' σαλβουταμόλη' βρωμιούχο ιπρατρόπιο' βουδεσονίδη' σαλμετερόλη' ξιναφοάτη' τριαμκινολόνη' νατριούχος νεδοκρομίλη' φλουσινολίδη' προπιονική φλουτικαζόνη' στεροειδείς ενώσεις και ορμόνες (π.χ. ανδρογόνα όπως δαναζόλη, κυπιονική τεστοστερόνη, φλουοξυμεστερόνη, αιθυλοτεστοστερόνη, ενθυλική τεστοστερόνη, μεθυλοτεστοστερόνη' οιστρογόνα όπως οιστραδιόλη, οιστροπιπάτη και συζευγμένα οιστρογόνα' προγεστίνες όπως οξική μεθοξυπρογεστερόνη και οξική νορεθινδρόνη' κορτικοστεροειδή όπως τριαμκινολόνη, βεταμεθαζόνη, φωσφορική νατριούχος βεταμεθαζόνη, ντεξαμεθαζόνη, φωσφορική νατριούχος ντεξαμεθαζόνη, οξική ντεξαμεθαζόνη, πρεδνιζόνη, εναιώρημα οξικής μεθυλπρεδνιζολόνης, ακετονική τριαμσινολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη, θειϊκή νατριούχο πρεδνιζολόνη, σουκινική νατριούχος μεθυλπρεδνιζολόνη, σουκινική νατριούχος υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη, οξική φλουδροκορτιζόνη, οξική παραμεθαζόνη, τεμπουτική πρεδνιζολόνη, οξική πρεδνιζολόνη, θειϊκή νατριούχος πρεδνιζολόνη, και ορμόνες του θυμοειδούς όπως νατριούχος λεβοθυροξίνη)' υπογλυκαιμικοί παράγοντες (π.χ. ανθρώπινη ινσουλίνη, εξαγνισμένη βόειος ινσουλίνη, εξαγνισμένη χοίρειος ινσουλίνη, γλυβουρίδη, μετφορμίνη, χλωροπροπαμίδη, γλιπιζίδη, τολβουταμίδη και τολαζαμίδη)' υπολιπιδαιμικοί παράγοντες (π.χ. κλοφιμπράτη, νατριούχος δεξτροθυροξίνη, προμπουκόλη, πραβαστατίνη, ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη και νιασίνη)' πρωτεΐνες (π.χ. χρωμοσωμική πρωτεΐνη, αλγινάση, υπεροξείδιο δισμουτάσης και λιπάση)' νουκλεϊκά οξέα (π.χ., νοηματικά ή αντι-νοηματικά νουκλεϊκά οξέα που κωδικοποιούν οιαδήποτε θεραπευτικά χρήσιμη πρωτεΐνη, συμπεριλαμβανομένης οιασδήποτε από τις πρωτεΐνες που περιγράφονται εδώ)' παράγοντες χρήσιμοι για διέγερση ερυθροποίησης (π.χ. ερυθροποιητίνη)' παράγοντες κατά του έλκους και της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης (π.χ. φαμοτιδίνη, σιμετιδίνη και υδροχλωρική ρανιτιδίνη)' παράγοντες κατά της ναυτίας / αντιεμετικά (π.χ. υδροχλωρική μεκλιζίνη, ναμπιλόνη, προχλωροπεραζίνη, διμευδρινίτη, υδροχλωρική προμεθαζίνη, θειαιθυλοπεραζίνη και σκοπολαμίνη)' καθώς και άλλα φάρμακα που είναι χρήσιμα στις συνθέσεις και τις μεθόδους που περιγράφονται εδώ και περιλαμβάνουν μιτοτάνη, αλονιτροζουρίες, ανθρακυκλίνες, ελλειπτισίνη, κεφτριαξόνη, κετοκοναζόλη, κεφταζιδίμη, οξαπροζίνη, βαλακυκλοβίρη, ουροφολιτροπίνη, φαμισικλοβίρη, φλουταμίδη, εναλαπρίλη, ιτρακοναζόλη, βουσπιρόνη, γκαμπαπεντίνη, φωσινοπρίλη, τραμαδόλη, ακαρβόζη, λοραζεπάμη, φωλιτροπίνη, ομεπραζόλη, φλουοξετίνη, λισινοπρίλη, τραμαδόλη, λεβοφλοξασίνη, ζαφιρλουκάστη, ιντερφερόνη, αυξητική ορμόνη, ιντερλευκίνη, ερυθροποιητίνη, παράγοντας διέγερσης κοκκιοκυττάρων, νιζατιδίνη, βουπροπιόνη, περινδροπρίλη, ερβουμίνη, αδενωσίνη, αλενδρωνάτη, αλπροσταδίλη, βεναζεπρίλη, βεταξολόλη, θειϊκή μπλεομικίνη, δεξφενφλουραμίνη, διλτιαζέμη, φαιντανύλη, φλεκαϊνίδη, γεμσιταβίνη, οξική γλατιραμέρη, γρανισετρόνη, λαβιβουδίνη, τρινατριούχος μανγκαφοδιπίρη, μεσαλαμίνη, φουμαρική μετοπρολόλη, μετρονιδαζόλη, μιγλιτόλη, μοεξιπρίλη, μοντελευκάστη, οξική οκτρεοτίδη, ολοπαταδίνη, παρικαλσιτόλη, σωματροπίνη, σουκινική σουματριπτάνη, τακρίνη, βεραπαμίλη, ναμπουμετόνη, τροβαφλοξασίνη, δολασετρόνη, ζιδοβουδίνη, φιναστερίδη, τομπραμυκίνη, ισραδιπίνη, τολκαπόνη, ενοξαπαρίνη, φλουκοναζόλη, λανσοπραζόλη, τερβιναφίνη, παμιδρονάτη, διδανοσίνη, δικλοφενάκη, σισαπρίδη, βενλαφαξίνη, τρογλιταζόνη, φλουβαστατίνη, λοζαρτάνη, ιμιγλυκεράση, δονεπεζίλη, ολανζαπίνη, βαλσαρτάνη, φεξοφεναδίνη, καλσιτωνίνη και βρωμιούχο ιπρατρόπιον, συμπεριλαμβανομένων συνδυασμών και εναλλακτικών μορφών αυτών, όπως εναλλακτικές μορφές αλάτων, μορφές ελεύθερων οξέων, μορφές ελεύθερων βάσεων, προ-φάρμακα και ένυδρες μορφές.

Σε μερικές μορφοποιήσεις, ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να είναι υδατοδιαλυτός. Σε ορισμένες μορφοποιήσεις, ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να μην είναι υδατοδιαλυτός.

Σε ορισμένες μορφοποιήσεις, ο θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να επιλεγεί από κορτικοστεροειδή όπως τριαμσινολόνη, βηταμεθαζόνη, φωσφορική νατριούχος βηταμεθαζόνη, δεξαμεθαζόνη, φωσφορική νατριούχος δεξαμεθαζόνη, οξική δεξαμεθαζόνη, πρεδνιζόνη, εναιώρημα οξικής μεθυλοπρεδνιζολόνης, ακετονική τριαμσινολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη, θειϊκή νατριούχος πρεδνιζολόνη, σουκινική νατριούχος μεθυλπρεδνιζολόνη, σουκινική νατριούχος υδροκορτιζόνη, εξακετονική τριαμσινολόνη, υδροκορτιζόνη, κυπιωνική υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη, οξική φλουδροκορτιζόνη, οξική παραμεθαζόνη, τεμπουτική πρεδνιζολόνη, οξική πρεδνιζολόνη και θειϊκή νατριούχος πρεδνιζολόνη.

Μπορούν να χρησιμοποιηθούν διάφορες μορφές των άλλων θεραπευτικών παραγόντων. Αυτές περιλαμβάνουν, χωρίς περιορισμό, τέτοιες μορφές όπως μη φορτισμένα μόρια, μοριακά σύμπλοκα, άλατα, αιθέρες, εστέρες, αμίδια και τα παρόμοια, τα οποία ενεργοποιούνται βιολογικά όταν εγχέονται ή εισάγονται στον όγκο.

Οι όροι «αποτελεσματική ποσότητα», «αποτελεσματική συγκέντρωση» και «θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα» των τουλάχιστον δύο δραστικών παραγόντων όπως χρησιμοποιούνται εδώ σημαίνουν επαρκή ποσότητα τουλάχιστον των δύο παραγόντων για να παρέχουν την επιθυμητή θεραπευτική ή φυσιολογική επίδραση ή αποτέλεσμα. Μία τέτοια επίδραση ή αποτέλεσμα περιλαμβάνει την αναστολή της ανάπτυξης ή της βιωσιμότητας των κυττάρων που σχετίζονται με έναν καρκίνο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, π.χ. παρενέργειες, εκδηλώνονται μερικές φορές μαζί με το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα' επομένως, ένας επαγγελματίας εξισορροπεί τα πιθανά οφέλη έναντι των πιθανών κινδύνων για τον προσδιορισμό του κατάλληλου «αποτελεσματικού ποσού». Η ακριβής απαιτούμενη ποσότητα θα ποικίλει από άτομο σε άτομο, ανάλογα με τη φυλή, την ηλικία και τη γενική κατάσταση του ατόμου, τον τρόπο χορήγησης και τα παρόμοια. Επομένως, ενδέχεται να μην είναι δυνατό να οριστεί μια ακριβής "αποτελεσματική ποσότητα" ή "αποτελεσματική συγκέντρωση". Ωστόσο, μια κατάλληλη «αποτελεσματική ποσότητα» ή «αποτελεσματική συγκέντρωση» σε οιαδήποτε μεμονωμένη περίπτωση μπορεί να καθοριστεί από κάποιον συνήθους εμπειρίας στην τέχνη χρησιμοποιώντας μόνο πειραματισμό ρουτίνας.

Η αποτελεσματική ποσότητα θεωρείται η ποσότητα των τουλάχιστον δύο δραστικών παραγόντων που απαιτούνται για την αναστολή της ανάπτυξης ή της βιωσιμότητας των κυττάρων που σχετίζονται με έναν καρκίνο. Η αποτελεσματική συγκέντρωση (για παράδειγμα όταν το προϊόν χορηγείται ενδοογκικά) θεωρείται η συγκέντρωση των τουλάχιστον δύο δραστικών παραγόντων στο προϊόν, που απαιτείται για την αναστολή της ανάπτυξης ή της βιωσιμότητας των κυττάρων που σχετίζονται με έναν καρκίνο.

Σύμφωνα με συγκεκριμένες μορφοποιήσεις, για ενδοογκική χορήγηση, η αποτελεσματική συγκέντρωση του συνδυασμού Ι_-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB) και Prazosin περιλαμβάνει, αντίστοιχα, από περίπου 50 ιπΜ έως περίπου 300 ιπΜ Ι_-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος ( DAB) και από περίπου 1 μΜ έως περίπου 500μΜ (500 μΜ) Prazosin.

Ο συνδυασμός για χρήση σύμφωνα με την εφεύρεση χορηγείται με τη νέα μέθοδο χορήγησης φαρμάκου η οποία περιλαμβάνει την έγχυση του συνδυασμού μέσω ενός ή περισσότερων καθετήρων που έχουν αφεθεί εντός του όγκου, την κοιλότητα εκτομής του όγκου ή το σημείο βιοψίας, με συνολικό ρυθμό ροής ~ 3 κ.εκ. / ώρα, με περιοδικές διακοπές για επαναλαμβανόμενες περιόδους αποστράγγισης και έγχυσης 1-2 κ.εκ. φυσιολογικού ισοτονικού υγρού και, ή, ισοτονικού ρυθμιστικού διαλύματος Tris buffer, με pH 7.2-9.1. Συνήθως, ο αριθμός των διακοπών αποστράγγισης και έγχυσης βασίζεται στις εξατομικευμένες παραμέτρους του ασθενούς.

Η χορήγηση είναι είτε συνεχής είτε διακόπτεται περιοδικά. Η χορήγηση των δραστικών παραγόντων μπορεί να γίνεται ταυτόχρονα ή ξεχωριστά με οιαδήποτε σειρά. Οι δόσεις μπορούν να χορηγηθούν ενδοογκικά για μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο, π.χ. μερικές ημέρες, μέσω ενός ή περισσότερων καθετήρων με διαφορετικούς ρυθμούς ροής. Η περιοδική άρδευση της κοίτης του όγκου με αλκαλικό διάλυμα Τ ris buffer, pH 7.2-9.1 , για την απομάκρυνση κυτταρικών θραυσμάτων και ανενεργών μεταβολιτών, μέσω ενός από τους παραμένοντες καθετήρες, είναι επιθυμητή, προκειμένου να μεγιστοποιηθεί η επαφή του ενεργού φαρμάκου με το κύτταρο-στόχο.

Ο ρυθμός ροής της χορήγησης μπορεί να ποικίλει εντός ευρέος φάσματος. Οι χαμηλότεροι ρυθμοί ροής χρησιμοποιούνται για συνεχή χορήγηση ενώ η διακοπτόμενη χορήγηση συνήθως απαιτεί υψηλότερους έως πολύ υψηλότερους ρυθμούς ροής.

Συνήθως ρυθμοί ροής από 1 μl / λεπτό έως 3 κ.εκ. / δευτ., ιδιαίτερα από 1 μl / λεπτό έως 2 κ.εκ. / δευτ., ή από 5 μl / λεπτό έως 1 κ.εκ. / δευτ, ή από 10 μl / λεπτό έως 0,5 κ.εκ. / δευτ. μπορούν να χρησιμοποιηθούν.

«Θεραπεύειν» ένα άτομο περιλαμβάνει τροποποίηση της φυσιολογικής πορείας ή της βιολογικής συμπεριφοράς ενός καρκίνου σε ένα προσβεβλημένο άτομο καθώς και την αντιμετώπιση ενός κλινικά ασυμπτωματικού ατόμου που έχει βιοχημικούς ή ανοσολογικούς δείκτες ενός πιθανού ή αναπτυσσόμενου όγκου, προς όφελος του ατόμου. Σε μια συγκεκριμένη μορφοποίηση, η παρούσα εφεύρεση προβλέπει μείωση της ανάπτυξης ή της βιωσιμότητας των κυττάρων που σχετίζονται με έναν καρκίνο.

Το «άτομο» όπως χρησιμοποιείται εδώ αναφέρεται σε ένα ζωντανό οργανισμό, κατά προτίμηση ένα θηλαστικό και κατά μεγαλύτερη προτίμηση ένα πρωτεύον θηλαστικό συμπεριλαμβανομένου ενός κατώτερου πρωτεύοντος και ακόμη προτιμότερα έναν άνθρωπο που μπορεί να ωφεληθεί από τα προϊόντα και τις μεθόδους της παρούσας εφεύρεσης. Ένα άτομο ανεξάρτητα αν είναι ανθρώπινος ή μη ανθρώπινος ζων οργανισμός μπορεί να αναφέρεται ως άτομο, ασθενής, ζώο, ξενιστής ή αποδέκτης. Οι παράγοντες και οι μέθοδοι της παρούσας εφεύρεσης έχουν εφαρμογές στην ιατρική του ανθρώπου, στην κτηνιατρική καθώς και γενικότερα στην κτηνοτροφία κατοικίδιων ή αγρίων ζώων. Για ευκολία, ένα "ζώο" περιλαμβάνει είδη πτηνών, όπως ένα πουλερικό (συμπεριλαμβανομένων παπιών, κοτόπουλων, γαλοπούλων και χηνών), ένα κατοικίδιο πτηνό ή ένα θήραμα. Η κατάσταση σε ένα μη ανθρώπινο ζωντανό οργανισμό μπορεί να μην είναι φυσιολογικά προκύπτουσα, αλλά προκλητή όπως σε ένα ζωικό μοντέλο μελέτης.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, οι προτιμώμενοι ζωντανοί οργανισμοί είναι άνθρωποι, μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά, όπως μαρμόζες, μπαμπουίνοι, ουρακοτάγκοι, κατώτερα πρωτεύοντα θηλαστικά όπως το τουπάϊα, εκτρεφόμενα ζώα, πειραματόζωα εργαστηρίων, ζώα συντροφιάς ή άγρια ζώα σε αιχμαλωσία. Ένας άνθρωπος είναι ο πλέον προτιμώμενος στόχος. Εντούτοις, μη ανθρώπινα μοντέλα ζωικής μελέτης μπορούν να χρησιμοποιηθούν. Παραδείγματα πειραματόζωων εργαστηρίου περιλαμβάνουν ποντίκια, αρουραίους, κουνέλια, ινδικά χοιρίδια και χάμστερς. Κουνέλια και τρωκτικά, όπως αρουραίοι και ποντικοί, παρέχουν ένα βολικό σύστημα δοκιμής ή ζωικό μοντέλο μελέτης όπως τα πρωτεύοντα και τα κατώτερα πρωτεύοντα. Τα εκτρεφόμενα ζώα περιλαμβάνουν πρόβατα, αγελάδες, χοίρους, κατσίκες, άλογα και γαϊδούρια. Μη θηλαστικά ζώα όπως είδη πτηνών, zebrafish, αμφίβια (συμπεριλαμβανομένου του βατράχου ζαχαροκάλαμου) και είδη drosophila όπως η drosophila melanogaster είναι επίσης υποψήφια. Αντί για ένα σύστημα μελέτης ζωντανού οργανισμού, ένα σύστημα δοκιμής μπορεί επίσης να περιλαμβάνει ένα σύστημα καλλιέργειας ιστών.

Σε ορισμένες συγκεκριμένες μορφοποιήσεις, τα υποκείμενα είναι κατά προτίμηση ένας άνθρωπος με υποψία όγκου εγκεφάλου, χωρίς προτέρα θεραπεία ή με πρότερη θεραπεία που περιελάμβανε μια τυπική βιοψία ή ανοιχτή κρανιοτομία και χειρουργική αποσυμπίεση όγκου υπό τοπική ή γενική αναισθησία, που συμπληρώθηκε ή όχι μετεγχειρητικά με ακτινοθεραπεία και/ή χημειοθεραπεία. Προτιμότερα, άτομα με υποψία γλοιοβλαστώματος, χωρίς προτέρα θεραπεία ή με πρότερη θεραπεία που περιελάμβανε μία τυπική βιοψία ή μία ανοιχτή κρανιοτομία και χειρουργική αποσυμπίεση όγκου υπό τοπική ή γενική αναισθησία.

Σε ορισμένες μορφοποιήσεις, τα άτομα είναι κατά προτίμηση ένας άνθρωπος υποψήφιος για αφαίρεση όγκου ή έχει ήδη αφαιρέσει πλήρως τον όγκο εγκεφάλου του.

Σε μερικές άλλες μορφοποιήσεις, τα άτομα που είναι επιλέξιμα για τη θεραπεία της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν τον όγκο βαθιά μέσα στον εγκέφαλο ή ο όγκος διεισδύει στον εγκεφαλικό ιστό, έτσι ώστε ο όγκος να μπορεί περισσότερο να μειωθεί σε όγκο παρά να αφαιρεθεί.

Φαρμακευτικές συνθέσεις

Τα σκευάσματα που περιγράφονται εδώ, που περιλαμβάνουν το L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και το Prazosin, είναι για χρήση στη θεραπεία ενός καρκίνου.

Τα εν λόγω σκευάσματα μπορούν περαιτέρω να περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους φαρμακευτικά αποδεκτούς φορείς στους οποίους οι δραστικοί παράγοντες αναμιγνύονται, διαλύονται, δημιουργούν εναιώρημα, γαλακτωματοποιούνται ή τα παρόμοια.

Σύμφωνα με συγκεκριμένες μορφοποιήσεις, τα σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους επιπρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες.

Ένας "φαρμακευτικά αποδεκτός φορέας" περιλαμβάνει οιονδήποτε και όλους τους διαλύτες, μέσα διασποράς, επικαλύψεις, ισοτονικούς και επιβραδυντικούς της απορρόφησης παράγοντες, ρυθμιστικούς παράγοντες και τα παρόμοια, κατά προτίμηση συμβατούς με ενδοογκική χορήγηση. Ιδιαίτερα χρήσιμα παραδείγματα τέτοιων φορέων περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε, ύδωρ, αλατούχο διάλυμα, ρυθμιστικούς παράγοντες (Tris, and Hanks, Sorensen's), επιφανειοδραστικούς παράγοντες (tweens, pluronics κ.λττ.), παράγοντες διασποράς, διαλύματα Ringer’s Lactate και διάλυμα δεξτρόζης. Για ενδοογκική ένεση, το Tris buffered υδατικό διάλυμα ή φωσφορικό αλατούχο διάλυμα μπορεί να είναι κατάλληλοι φορείς για τις συνθέσεις που περιγράφονται εδώ. Προβλέπεται ότι ο όγκος του φαρμακευτικού φορέα μπορεί να ποικίλει ανάλογα με τους συγκεκριμένους δραστικούς παράγοντες που επιλέγονται και τις αντίστοιχες διαλυτότητές τους με τον φορέα.

Τα σκευάσματα που περιγράφονται εδώ παρασκευάζονται ώστε να είναι συμβατά με την οδό της ενδοογκικής χορήγησης. Διαλύματα, εναιωρήματα, διασπορές, γαλακτώματα, μείγματα και τα παρόμοια, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τέτοιες χορηγήσεις και μπορούν να περιλαμβάνουν ένα αποστειρωμένο αραιωτικό μέσο, όπως ενέσιμο ύδωρ, αλατούχο διάλυμα, πολυαιθυλενογλυκόλες, γλυκερίνη, προπυλενογλυκόλη ή άλλους συνθετικούς διαλύτες' αντιβακτηριδιακούς παράγοντες όπως η βενζυλική αλκοόλη ή οι μεθυλοπαραβένες' αντιοξειδωτικά όπως το ασκορβικό οξύ ή το όξινο θειώδες νάτριο' ρυθμιστικά όπως Tris (τρις (υδροξυμεθύλ) αμινομεθάνιο), οξικά, κιτρικά ή φωσφορικά άλατα και παράγοντες για τη ρύθμιση της τονικότητας όπως χλωριούχο νάτριο ή δεξτρόζη. To pH του σκευάσματος μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 7,2 και 8,1, κατά προτίμηση μεταξύ 7,5 και 7,7, και προτιμότερα είναι 7,55-7,60. Η τιμή του pH μπορεί να ρυθμιστεί με οξέα ή βάσεις, όπως υδροχλωρικό οξύ ή υδροξείδιο του νατρίου.

Ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας μπορεί, σε μερικά παραδείγματα, να ενσωματωθεί στα σκευάσματα της εφεύρεσης για ενδοογκική χορήγηση μαζί με το L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και το Prazosin. Ο θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να ενσωματωθεί στη σύνθεση σε οιαδήποτε φυσική μορφή κατάλληλη για ενδοογκική χορήγηση. Μερικά μη περιοριστικά παραδείγματα περιλαμβάνουν σκόνες, σωματίδια, ίνες, σφαιρίδια, μικροσφαιρίδια, διαλύματα, εναιωρήματα και τα παρόμοια. Σε άλλες μορφοποιήσεις, ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας δεν ενσωματώνεται στη σύνθεση της εφεύρεσης, και χορηγείται επίσης ενδοογκικά με ξεχωριστό τρόπο, π.χ. από άλλο παρασκεύασμα.

Η σύνθεση της εφεύρεσης μπορεί να παρασκευαστεί με μεθόδους πολύ γνωστές στον κλάδο της φαρμακευτικής και να προσφέρεται κατάλληλα σε μορφή μοναδιαίας δοσολογίας για ενδοογκική χορήγηση π.χ. εγκλεισμένο σε αμπούλες, σύριγγες μιας χρήσης ή φιαλίδια πολλαπλών δόσεων από γυαλί ή πλαστικό.

Κατά συνέπεια, ορισμένες μέθοδοι για την παρασκευή περιλαμβάνουν ένα βήμα χωριστής σύνδεσης κάθε ενός από τους δραστικούς παράγοντες 1-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin με έναν φορέα ή φορείς.

Σε μερικές άλλες μεθόδους, τα δύο δραστικά συστατικά, το L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και το Prazosin φέρονται μαζί σχετιζόμενα με έναν φορέα ή φορείς.

Κατά κανόνα οι συνθέσεις παρασκευάζονται με μεθόδους πολύ γνωστές στον ειδικό του κλάδου. Οι μέθοδοι μπορεί να περιλαμβάνουν ανάμιξη, διάλυση, γαλακτωματοποίηση, εναιώρηση ή τα παρόμοια, των δραστικών παραγόντων μέσα σε έναν υγρό φορέα, που προαιρετικά περιλαμβάνει άλλα έκδοχα, όπως ρυθμιστικούς παράγοντες pH, συντηρητικά και τα παρόμοια, ακολουθούμενη από αποστείρωση. Οιαδήποτε κατάλληλη μέθοδος αποστείρωσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί συμπεριλαμβανομένης της αποστείρωσης με ατμό, της αποστείρωσης μέσω διήθησης, της χημικής αποστείρωσης, όπως της έκθεσης σε οξείδιο αιθυλενίου και της αποστείρωσης με ακτινοβολία, όπως ακτινοβολία γάμμα, της επεξεργασίας με δέσμη ηλεκτρονίων και της ακτινοβολίας υπεριώδους φωτός. Τα σκευάσματα στη συνέχεια συσκευάζονται σε μορφή μοναδιαίας δοσολογίας για ενδοογκική χορήγηση π.χ. εγκλεισμένα σε αμπούλες, σύριγγες μιας χρήσης ή φιαλίδια πολλαπλών δόσεων από γυαλί ή πλαστικό.

Το L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) είναι διαλυτό σε υδατικά μέσα. Εν τούτοις, το Prazosin δεν είναι, και για αυτό το λόγο για την παρασκευή των σκευασμάτων της εφεύρεσης αυτοί οι δραστικοί παράγοντες μπορεί πρώτα να διαλυθούν μέσα σε μία επαρκή ποσότητα ενός οργανικού διαλύτη και τα προκύπτοντα διαλύματα μετέπειτα να διαλυθούν με υδατικό φορέα ή με διάλυμα DAB. Παραδείγματα οργανικών διαλυτών που χρησιμοποιούνται για τη διάλυση του Prazosin είναι DMSO, διμεθυλοφορμαμίδιο, αιθανόλη, μεθανόλη και τα παρόμοια. Οργανικοί διαλύτες μπορούν έτσι να υπάρχουν στα παρασκευάσματα σε μειωμένες ποσότητες που κατά κανόνα αποτελούν μεταξύ του 0,01% και του 2%, προαιρετικά μεταξύ του 0,01% και του 1% του βάρους σε σχέση με το συνολικό βάρος του παρασκευάσματος.

Σύμφωνα με ορισμένες μορφοποιήσεις η μέθοδος για την παρασκευή των σκευασμάτων της εφεύρεσης περιλαμβάνει:

α) διάλυση του L-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB) σε υδατικό φορέα-<.>

β) διάλυση του Prazosin σε έναν οργανικό διαλύτη και αραίωση του προκύπτοντος διαλύματος με υδατικό φορέα

Σε μερικές μορφοποιήσεις η μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια α) και β) και λαμβάνονται σκευάσματα που περιλαμβάνουν το L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και το Prazosin. Προαιρετικά, ο υδατικός φορέας που χρησιμοποιείται στο β) είναι το προϊόν που προκύπτει από το στάδιο α), π.χ. το υδατικό διάλυμα που περιλαμβάνει L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB).

Τα σκευάσματα μπορεί να περιλαμβάνουν διαφορετικές συγκεντρώσεις καθενός από τους δραστικούς παράγοντες.

Δεν υπάρχει κρίσιμο ανώτερο όριο στην ποσότητα των δραστικών παραγόντων που ενσωματώνονται στη σύνθεση εκτός από αυτό ενός αποδεκτού διαλύματος ή εναιωρήματος προς διατήρηση των φυσικών χαρακτηριστικών που είναι επιθυμητά για τη σύνθεση. Το κατώτερο όριο των δραστικών παραγόντων που ενσωματώνονται στο σύστημα χορήγησης εξαρτάται από την δραστικότητα του φαρμάκου και το χρονικό διάστημα που απαιτείται για τη θεραπεία. Έτσι, η ποσότητα των δραστικών παραγόντων δεν πρέπει να είναι τόσο μικρή ώστε να αποτύχει να παράξει το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα, ούτε τόσο μεγάλη ώστε οι δραστικοί παράγοντες να παρέχονται με ανεξέλεγκτο τρόπο.

Η συγκέντρωση καθενός από τους δραστικούς παράγοντες μπορεί να ποικίλει εντός ευρέος φάσματος' δεν υπάρχει ιδιαίτερος περιορισμός όσον αφορά τις συγκεντρώσεις τους. Ωστόσο, κατά κανόνα οι συγκεντρώσεις κυμαίνονται μεταξύ 50 mΜ και 300 mΜ του L-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB), για να διατηρηθεί το πλεονέκτημα συγκέντρωσής του έναντι της των φυσιολογικών αμινοξέων μέσα στο μικροπεριβάλλον του όγκου, και μεταξύ 1 μΜ και 500 μΜ του Prazosin.

Σε ορισμένες μορφοποιήσεις οι συγκεντρώσεις κυμαίνονται μεταξύ 75 mΜ και 145 mΜ του L-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB) και μεταξύ 10 μΜ και 100 μΜ του Prazosin.

Σε μερικές άλλες μορφοποιήσεις οι συγκεντρώσεις κυμαίνονται μεταξύ 80 και 140 mΜ του L-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB), κατά προτίμηση 130 mΜ και μεταξύ 20 και 80 μΜ του Prazosin, κατά προτίμηση 50 μΜ.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως στο πλαίσιο της παρούσας εφεύρεσης, το προϊόν της εφεύρεσης περιλαμβάνει επίσης πολυσκευάσματα όπως σύνθεση δύο συστατικών όπου οι δραστικοί παράγοντες L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin παρέχονται ξεχωριστά και δίδονται ή χορηγούνται ξεχωριστά ή αναμειγνύονται μαζί πριν από την χορήγηση. Για παράδειγμα, μια φαρμακευτική συσκευασία πολυσκευάσματος μπορεί να διατηρεί δύο ή τρεις δραστικούς παράγοντες ξεχωριστά.

Επιπλέον, το L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και το Prazosin μπορούν να χορηγηθούν στο άτομο με διαφορετικές οδούς.

Τα προϊόντα και οι συνθέσεις της εφεύρεσης μπορούν να συμπεριληφθούν σε ένα κιτ, περιέκτη, συσκευασία ή δοσολογικό μέσο, μαζί με ιατρικές συσκευές κατάλληλες για την χορήγηση των συνθέσεων ενδοογκικά. Οι συνθέσεις που περιλαμβάνονται στα κιτς μπορεί να παρέχονται σε περιέκτες οιουδήποτε είδους έτσι ώστε η ζωή των διαφόρων συστατικών να μπορεί να διατηρείται και να μην μεταβάλλεται ή να μην τροποποιείται από τα υλικά του περιέκτη. Για παράδειγμα, σφραγισμένες γυάλινες αμπούλες ή φιαλίδια μπορεί να περιέχουν τις συνθέσεις που περιγράφονται εδώ και έχουν συσκευαστεί σε συνθήκες ουδέτερου αδρανούς αερίου, όπως το άζωτο. Οι αμπούλες μπορεί να αποτελούνται από οιοδήποτε κατάλληλο υλικό, όπως γυαλί, οργανικά πολυμερή, όπως πολυανθρακικό, πολυστυρένιο, κ.λ.π., κεραμικό, μέταλλο ή οιοδήποτε άλλο υλικό που κατά κανόνα χρησιμοποιείται για να περιέχει αντιδραστήρια. Άλλα παραδείγματα κατάλληλων περιεκτών περιλαμβάνουν φιάλες που κατασκευάζονται από παρόμοιες ουσίες όπως αμπούλες, και φακέλους που αποτελούνται από μεταλλικά επενδεδυμένες εσωτερικές επιφάνειες όπως με αλουμίνιο ή με κάποιο κράμα. Άλλοι περιέκτες περιλαμβάνουν δοκιμαστικούς σωλήνες, φιαλίδια, ασκούς, φιάλες, σύριγγες κ.λπ. Ορισμένοι περιέκτες μπορεί να έχουν μια αποστειρωμένη επανασφραγιζόμενη θύρα πρόσβασης, όπως μια φιάλη με πώμα που μπορεί να τρυπηθεί επανειλημμένα με μια υποδερμική βελόνα ένεσης.

Τα φαρμακευτικά προϊόντα σύμφωνα με την εφεύρεση μπορούν να χορηγηθούν ενδοογκικά σε μια θεραπευτικά αποτελεσματική δόση. Ποσά αποτελεσματικά για αυτήν τη χρήση, φυσικά, εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της νόσου και το βάρος και τη γενική κατάσταση του ατόμου. Για τη θεραπεία ενός ατόμου, ανάλογα με τη δραστικότητα των δραστικών παραγόντων, την φύση και την σοβαρότητα της διαταραχής, την ηλικία και το σωματικό βάρος του ατόμου, διαφορετικές ημερήσιες δόσεις του επιλεγμένου συνδυασμού μετά τουλάχιστον δύο δραστικά συστατικά L-2,4- διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin μπορούν να χορηγηθούν. Κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες, ωστόσο, υψηλότερες ή χαμηλότερες ημερήσιες δόσεις μπορεί να είναι κατάλληλες.

Το προϊόν μπορεί να χορηγηθεί με μια ποικιλία μεθόδων. Για παράδειγμα, μπορεί να ενεθεί άμεσα στον συμπαγή όγκο που υποβάλλεται σε θεραπεία μέσω μιας βελόνας, όπως μια βελόνα βιοψίας Turner ή μια βελόνα βιοψίας Chiba- ή ίσως ενεθεί άμεσα μέσω ενός καθετήρα με διαφορετικούς ρυθμούς ροής μετά από ανοιχτή κρανιοτομία και αποσυμπίεση ή μέσω οπής κρανιοανάτρησης, ανάλογα με τις περιστάσεις του ατόμου που θα υποβληθεί σε θεραπεία.

Σε μερικές μορφοποιήσεις το προϊόν χορηγείται ενδοογκικά μέσω ενός καθετήρα που είχε προηγουμένως εισαχθεί σε ένα άτομο. Ο ρυθμός ροής της χορήγησης καθορίζεται λαμβάνοντας υπόψη τις συνθήκες του ατόμου, όπως η ενδοκράνια ή ενδοκοιλιακή ή ενδοθωρακική πίεση και άλλοι παράγοντες, όπως η τοποθέτηση του άκρου του καθετήρα και η γενική ή νευρολογική κατάσταση του ατόμου.

Κατά κανόνα, ο ρυθμός ροής της χορήγησης του προϊόντος μπορεί να κυμαίνεται εντός ευρέος φάσματος, συνήθως από 1 μl / λεπτό έως 3 κ.εκ. / δευτ., ειδικότερα από 50 μl / λεπτό έως 2 κ.εκ. / δευτ., ή από 100 μl / λεπτό έως 1 κ.εκ. / δευτ., ή από 250 μl / λεπτό έως 0,5 κ.εκ. / δευτ.

Παρέχεται περαιτέρω μία μέθοδος για τη θεραπεία ενός καρκίνου που περιλαμβάνει την ενδοογκική χορήγηση ενός προϊόντος που περιλαμβάνει L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin σε ένα άτομο που το έχει ανάγκη.

Σύμφωνα με ορισμένες μορφοποιήσεις η μέθοδος θεραπείας περιλαμβάνει την ενδοογκική χορήγηση L-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB) και Prazosin.

Η χορήγηση διαφορετικών συνδυασμών δραστικών παραγόντων στη μέθοδο θεραπείας της εφεύρεσης μπορεί να γίνει με οιαδήποτε σειρά.

Η μέθοδος θεραπείας της εφεύρεσης μπορεί να πραγματοποιηθεί σε ένα άτομο που το έχει ανάγκη για ένα χρονικό διάστημα π.χ. έναν αριθμό ημερών ο οποίος μπορεί να ποικίλει ανάλογα με τη δραστικότητα των δραστικών παραγόντων, την φύση και την σοβαρότητα της διαταραχής, την ηλικία και το σωματικό βάρος του ατόμου, με διαφορετικές ημερήσιες δόσεις L-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB) και Prazosin. Κατά κανόνα, η θεραπεία πραγματοποιείται για μία περίοδο μεταξύ 2 και 20 ημερών, για παράδειγμα για περιόδους μεταξύ 4 και 16 ημερών, ή 7 και 14 ημερών.

Οι ίδιοι ή διαφορετικοί συνδυασμοί των δύο δραστικών παραγόντων μπορούν να δοθούν κατά τη διάρκεια οιασδήποτε περιόδου θεραπείας.

Το «άτομο» όπως αναφέρθηκε προηγουμένως είναι κατά προτίμηση ένα θηλαστικό και ακόμα προτιμότερα ένας άνθρωπος ο οποίος μπορεί να ωφεληθεί από τα προϊόντα και τις μεθόδους της παρούσας εφεύρεσης, που επίσης αναφέρεται ως ασθενής.

Σε ορισμένες συγκεκριμένες μορφοποιήσεις, ο ασθενής είναι ένας άνθρωπος με υποψία γλοιοβλαστώματος, χωρίς προτέρα θεραπεία ή με πρότερη αντικαρκινική θεραπεία ο οποίος λαμβάνει μια συνήθη βιοψία μετά από κρανιοανάτρηση υπό τοπική ή γενική αναισθησία.

Αφού ληφθούν δείγματα βιοψίας, εμφυτεύεται(ονται) καθετήρας(ες) ακολουθώντας την ίδια διαδρομή της βελόνης βιοψίας, έτσι ώστε να ελαχιστοποιηθεί το τραύμα. Εναλλακτικά οι καθετήρες εμφυτεύονται έτσι ώστε να αφίστανται και να δημιουργούν πρανές πίεσης όταν χρησιμοποιούνται για έγχυση και αποστράγγιση. Μετά από επιβεβαίωση της διάγνωσης με βιοψία κατεψυγμένης τομής, πραγματοποιείται η χορήγηση του φαρμακευτικού συνδυασμού - σε ρυθμούς ροής βασισμένους στην ενδοκράνια πίεση του ασθενούς, την κλινική του πορεία και την νευρο-ακτινολογική απεικόνιση νέκρωσης όγκου και εγκεφαλικού οιδήματος.

Σε ορισμένες άλλες μορφοποιήσεις ο ασθενής είναι ένας άνθρωπος επιλέξιμος για αφαίρεση όγκου ο οποίος υπόκειται σε μία συνήθη εγχείρηση υπό γενική αναισθησία και καθετήρας (ες) παραλείπεται (ονται) μέσα στην χειρουργική κοίτη του αφαιρεθέντος όγκου. Μετά από επιβεβαίωση της διάγνωσης με βιοψία κατεψυγμένης τομής, πραγματοποιείται χορήγηση του θεραπευτικού διαλύματος, σε ρυθμούς ροής βασισμένους στην ενδοκράνια πίεση του ασθενούς, την κλινική του πορεία και τη νευροακτινολογική απεικόνιση οιασδήποτε νέκρωσης υπολειπόμενου όγκου και εγκεφαλικού οιδήματος.

Σε μερικές ιδιαίτερες μορφοποιήσεις, ο ασθενής είναι ένας άνθρωπος με υποψία καρκίνου του σώματος, χωρίς προτέρα θεραπεία ή με πρότερη αντικαρκινική θεραπεία, ο οποίος υποβάλλεται σε μια συνήθη, καθοδηγούμενη από υπερήχους ή αξονική τομογραφία, διαδερμική βιοψία υπό τοπική ή γενική αναισθησία.

Αφού ληφθούν δείγματα βιοψίας, εμφυτεύεται (ονται) καθετήρας (ες) ακολουθώντας την ίδια διαδρομή της βελόνης βιοψίας για ελαχιστοποίηση του τραύματος. Εναλλακτικά οι καθετήρες εμφυτεύονται ώστε να αφίστανται και να δημιουργούν ένα πρανές πίεσης όταν χρησιμοποιούνται για έγχυση και αποστράγγιση. Μετά από επιβεβαίωση της διάγνωσης με βιοψία κατεψυγμένης τομής, ξεκινάει η χορήγηση του προϊόντος σε ρυθμούς ροής βασισμένους στις εξατομικευμένες παραμέτρους του ασθενούς.

Σε ορισμένες άλλες μορφοποιήσεις ο ασθενής είναι ένας άνθρωπος επιλέξιμος για αφαίρεση όγκου στο σώμα ο οποίος υποβάλλεται σε μία συνήθη εγχείρηση υπό γενική αναισθησία και καθετήρας (ες) παραλείπεται (ονται) στην κοίτη χειρουργικής εκτομής του όγκου. Μετά από επιβεβαίωση της διάγνωσης με βιοψία κατεψυγμένης τομής, πραγματοποιείται χορήγηση του θεραπευτικού διαλύματος, σε ρυθμούς ροής βασισμένους στις εξατομικευμένες παραμέτρους του ασθενούς.

Χρησιμοποιώντας τα προϊόντα και τις μεθόδους χορήγησης που περιγράφονται εδώ, οι τουλάχιστον δύο δραστικοί παράγοντες μπορούν να συγκεντρωθούν αρχικά τοπικά μέσα στα όρια του όγκου, αυξάνοντας έτσι την τοπική επίδραση των δραστικών παραγόντων που συγκρατούνται μέσα στον όγκο ενώ τα επίπεδα αίματος των δραστικών παραγόντων εκτός της περιμέτρου του όγκου παραμένουν χαμηλά. Με αυτόν τον τρόπο, μπορεί να επιτευχθεί ένα αυξημένο θεραπευτικό κέρδος. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα στα καρκινικά κύτταρα είναι μεγαλύτερο' επιπρόσθετα, ευπαθή φυσιολογικά κύτταρα απομακρυσμένα από το σημείο χορήγησης μπορεί να επηρεάζονται περισσότερο ή λιγότερο. Κατά συνέπεια, οι δραστικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται με ένα τρόπο ο οποίος είναι λιγότερο συστηματικός, δηλ. κατευθύνονται πιο ειδικά προς τα καρκινικά κύτταρα, ενώ ταυτόχρονα προστατεύουν τα ευαίσθητα φυσιολογικά κύτταρα, και στην γύρω περιοχή και σε απόσταση από τη θέση των καρκινικών κυττάρων.

Η μέθοδος θεραπείας της εφεύρεσης μπορεί επίσης να περιλαμβάνει τη χορήγηση ενός ή περισσότερων επιπρόσθετων θεραπευτικών παραγόντων.

Ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας μπορεί, σε μερικά παραδείγματα, να ενσωματωθεί στα σκευάσματα της εφεύρεσης για ενδοογκική χορήγηση. Ο θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να ενσωματωθεί στο προϊόν σε οιαδήποτε φυσική μορφή κατάλληλη για ενδοογκική χορήγηση. Μερικά μη περιοριστικά παραδείγματα περιλαμβάνουν σκόνες, σωματίδια, ίνες, σφαιρίδια, μικροσφαιρίδια, διαλύματα, εναιωρήματα και τα παρόμοια. Σε άλλες μορφοποιήσεις ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας δεν ενσωματώνεται σε ένα σκεύασμα της εφεύρεσης, και χορηγείται επίσης ενδοογκικά, είτε ταυτόχρονα είτε διαδοχικά, από άλλο παρασκεύασμα.

Σε άλλα παραδείγματα ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα ή διαδοχικά με οιαδήποτε άλλη διαφορετική οδό χορήγησης, π.χ. δια του στόματος, τοπικά, παρεντερικά, ενδοφλέβια, με εισπνοή και τα παρόμοια.

Παραδείγματα θεραπευτικών παραγόντων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σύμφωνα με την παρούσα αποκάλυψη είναι όπως περιγράφονται παραπάνω.

Γενικά ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας μπορεί επίσης να χορηγηθεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας, ή κατά διαστήματα ή σε χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ποσότητες που είναι θεραπευτικά αποτελεσματικές, οι οποίες ποικίλλουν ευρέως ανάλογα με το συγκεκριμένο πρόσθετο θεραπευτικό παράγοντα που χρησιμοποιείται.

Σε ορισμένες μορφοποιήσεις ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να χορηγηθεί ενδοογκικά μέσω του ίδιου ή διαφορετικού αυλού του(των) καθετήρα(ων). Αυτό εξαρτάται, για παράδειγμα, από τον αριθμό των καθετήρων, τη θέση του άκρου του καθετήρα, την ενδοκράνια πίεση του ατόμου και άλλους παράγοντες. Ο ρυθμός ροής της χορήγησης μπορεί να κυμαίνεται εντός ευρέος φάσματος, κατά κανόνα από 1 μl / λεπτό έως 3 κ.εκ. / δευτ., συγκεκριμένα από 5 μl / λεπτό έως 2 κ.εκ. / δευτ, ή από 100 μl / λεπτό έως 1 κ.εκ. / δευτ, ή από 250 μl / λεπτό έως 0,5 κ.εκ. / δευτ.

Χωρίς θέληση δέσμευσης σε οιαδήποτε θεωρία, ο εφευρέτης του παρόντος πιστεύει ότι ένας κύριος λόγος της έλλειψης κλινικής αποτελεσματικότητας προηγουμένων προσπαθειών χορήγησης τοπικής χημειοθεραπείας σε γλοιώματα, είναι η προστασία των κακοήθων κυπάρων από έναν όγκο ανενεργών φαρμακευτικών μεταβολιτών και κυτταρικών υπολειμμάτων που παρήχθησαν από προηγούμενη φαρμακευτική δράση: ο εξωκυττάριος χώρος του κεντρικού νευρικού συστήματος δεν έχει πρωτεΐνες μεταφοράς και η αυξημένη ενδοκράνια πίεση και η χαοτική κυτταροαρχιτεκτονική των γλοιοβλαστωμάτων συνεισφέρουν στη διατήρηση αυτού του ανενεργού υγρού μεταξύ του άκρου του καθετήρα έγχυσης και του επομένου στρώματος κακοήθων κυττάρων.

Συνεπώς σύμφωνα με ορισμένες μορφοποιήσεις η μέθοδος θεραπείας της εφεύρεσης μπορεί να περιλαμβάνει ένα ή περισσότερα στάδια παροχέτευσης και άρδευσης του υγρού που περιβάλει το άκρο (α) του (των) καθετήρα (ων) - παραχθέν από κυτταρικά υπολείμματα και ανενεργό προϊόντα προηγούμενης αλληλεπίδρασης φαρμάκου-ιστού -προκειμένου να επιτευχθεί η μέγιστη επαφή των δραστικών παραγόντων με τα κύτταρα στόχους (επίσης ενισχυμένη από τις δυνάμεις διάχυσης και συναγωγής που δημιουργούνται κατά τις περιοδικές αποστραγγίσεις-εγχύσεις φαρμάκων και φυσιολογικών υγρών), καθώς και προς μείωση της τοπικής πίεσης και οξύτητας. Με αυτόν τον τρόπο η συγκέντρωση των δραστικών παραγόντων σε επαφή με τη κυτταρική μεμβράνη του κακοήθους κυττάρου θα παραμείνει υψηλή και η αλληλεπίδραση δραστικού παράγοντα-κυττάρου θα πραγματοποιηθεί υπό βελτιωμένες φυσικοχημικές συνθήκες, ειδικά όταν χρησιμοποιείται ισοτονικό διάλυμα Tris buffer με pH 7,2-9, 1 με σκοπό να αντιστρέφει την οξύτητα του εξωκυττάριου χώρου του όγκου.

Αυτά τα στάδια των περιόδων αποστράγγισης και έγχυσης είναι ιδιαίτερα ενδεδειγμένα σε άτομα όπου η χειρουργική εκτομή του όγκου δεν είναι δυνατή ή επιθυμητή.

Η παρούσα εφεύρεση βασίζεται τουλάχιστον εν μέρει στις ακόλουθες μελέτες.

1. Παρασκευή ενός σκευάσματος: 130 mΜ L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και 50 μΜ Prazosin

Το L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ και το Prazosin διατίθενται στην αγορά από διάφορους εγκεκριμένους πωλητές.

Το L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB, μορφή διυδροχλωριδίου, MB 191.06) διαλύθηκε σε ύδωρ έως τελικής συγκεντρώσεως 130 mM. To Prazosin διαλύθηκε αρχικά σε DMSO σε συγκέντρωση 25 mM και στο προκύπτον διάλυμα προστέθηκε το διάλυμα 130 mM του L-2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB) υπό ανάδευση για να επιτευχθεί τελική συγκέντρωση Prazosin 50 μΜ. Στη συνέχεια το pH του διαλύματος Prazosin και DAB ρυθμίστηκε σε pH 7,55 (37°C) με ρυθμιστικό παράγοντα οξύτητας το Tris-base.

Παρασκευάστηκε επίσης ένα ισοτονικό διάλυμα Tris-buffered σε pH 8,1 με σκοπό την περιοδική (κάθε 2 ώρες) έγχυση λίγων κυβικών εκατοστών ενδοογκικά, προς ενίσχυση της δραστικότητας του ανωτέρω διαλύματος.

Αυτή η περιοδική έγχυση γίνεται αφού επιτρέψουμε 1-2 λεπτά αποστράγγισης μέσω βαρύτητας ή χειροκίνητης αναρρόφησης μερικών κυβικών εκατοστών, προς διατήρηση της ενδοκράνιας πίεσης στο ίδιο επίπεδο παρά την έγχυση. Αυτή η διαδικασία με αναρρόφηση 1-2 κ.εκ. και έγχυση 1-2 κ.εκ. κατά προτίμηση επαναλαμβάνεται με προσοχή αρκετές φορές για περίπου 5 λεπτά κάθε 2 ώρες με ή χωρίς διακοπή της έγχυσης του φαρμάκου (σε περίπτωση που έχουμε περισσότερους από έναν καθετήρες ενδοογκικά).

2. Μελέτη: εργαστηριακή (in vitro) αποτελεσματικότητα των συνδυασμών φαρμάκων σε κυτταρικές σειρές γλοιώματος και φυσιολογικές

Ερευνήθηκε η ικανότητα συνδυασμών δύο φαρμάκων, του L-2,4 διαμινοβουτυρικού οξέος (DAB) και του Prazosin, να αναστέλλει την ανάπτυξη, στο εργαστήριο (in vitro), δύο κυτταρικών σειρών: i) LN-18, μια ανθρώπινη σειρά που προέρχεται από ασθενή με γλοιοβλάστωμα βαθμού IV και ii) HMC3, μία μη κακοήθης κυτταρική σειρά ανθρώπινου εγκεφάλου, η οποία διατηρεί τις ιδιότητες των πρωτογενών κυττάρων μικρογλοίας.

Πραγματοποιήθηκαν δύο χρωματομετρικές δοκιμασίες προς παρακολούθηση της κυτταροτοξικότητας σε απόκριση στα δοκιμασθέντα φάρμακα, μία προς μέτρηση της απελευθέρωσης της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) από κύτταρα, ενός καθιερωμένου δείκτη για κυτταροτοξικότητα κ η άλλη προς μέτρηση της δραστηριότητας της μιτοχονδριακής γαλακτικής αφυδρογονάσης, δείκτη κυτταρικής βιωσιμότητας, μέσω μείωσης της διαλυτής βαφής τετραζολίου ΜΤΤ. Και οι δύο δοκιμασίες έδωσαν παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά την ικανότητά τους να μετρήσουν την κυτταροτοξικότητα και συνεπώς, η δοκιμασία LDH επιλέχθηκε για περαιτέρω πειράματα. Τα κύτταρα παρακολουθήθηκαν επίσης με άμεση μικροσκοπική παρατήρηση. Οι έλεγχοι περιελάμβαναν κύτταρα που υποβλήθηκαν σε αγωγή αφυδρογονάσης με υδατικό μέσο χωρίς φάρμακο και κύτταρα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με καμπτοθεσίνη (Camptothesin), έναν γνωστό κυτταροτοξικό παράγοντα, ως έλεγχο θετικότητας. Η επώαση με συγκεντρώσεις φαρμάκου πραγματοποιήθηκε για 24 ώρες στους 37°C.

To DAB δοκιμάστηκε εργαστηριακά (in vitro) υπό ιδανικές συνθήκες εν απουσία οιουδήποτε ανταγωνιστικού φυσιολογικού αμινοξέος επιτρέποντας χαμηλές συγκεντρώσεις 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 και 16 mΜ. Όπως φαίνεται στα Σχήματα 1 και 2, το DAB επέδειξε ασθενή τοξικότητα έναντι των μη κακοήθων κυττάρων HMC3 (αδύνατος ο προσδιορισμός IC50) και ισχυρή κυτταροτοξική επίδραση έναντι της κυτταρικής σειράς γλοιώματος LN-18 (IC50 = 3,8 ιπΜ).

To Prazosin δοκιμάστηκε σε συγκεντρώσεις 0,1, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 30 και 50μΜ. Παρομοίως με το DAB, αυτή η ένωση έδειξε μικρή κυτταροτοξικότητα έναντι της μη κακοήθους κυτταρικής σειράς HMC3 (Σχήμα 3, αδύνατος ο προσδιορισμός IC50) και ισχυρή κυτταροτοξική επίδραση έναντι της κυτταρικής σειράς γλοιώματος LN-18 (Σχήμα 4, IC50 = 3.4μΜ).

Με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα με μεμονωμένα φάρμακα, διερευνήσαμε την αποτελεσματικότητα των συνδυασμών φαρμάκων για να αποκαλύψουμε πιθανές συνεργιστικές επιδράσεις. To DAB χρησιμοποιήθηκε σε συγκεντρώσεις 1, 2 και 4 mΜ. Κάθε μία από αυτές τις συγκεντρώσεις δοκιμάστηκε μόνη της ή σε συνδυασμό με 1, 2 ή 4μΜ Prazosin, δηλαδή οι συνδυασμοί που δοκιμάστηκαν ήταν οι ακόλουθοι:

1 mM DAB 1 μΜ Prazosin

1mM DAB 2μΜ Prazosin

1mM DAB 4μΜ Prazosin

2mM DAB 1 μΜ Prazosin

2mM DAB 2μΜ Prazosin

2mM DAB 4μΜ Prazosin

4mM DAB 1 μΜ Prazosin

4mM DAB 2μΜ Prazosin

4mM DAB 4μΜ Prazosin

Το Σχήμα 5 συγκρίνει την επίδραση οιουδήποτε μεμονωμένου φαρμάκου (λευκό για το DAB, γκρι για το Prazosin) με το αποτέλεσμα του φαρμακευτικού συνδυασμού (μαύρο). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η συνδυασμένη χρήση των δύο φαρμάκων έχει πιο ισχυρή επίδραση από την αθροιστική δράση των δύο μεμονωμένων φαρμάκων. Για λόγους σαφήνειας, αυτό απεικονίζεται περαιτέρω στο Σχήμα 6, το οποίο συγκρίνει την αναμενόμενη κυτταρική βιωσιμότητα για μια προσθετική επίδραση, δηλαδή απλή πρόσθεση των αποτελεσμάτων των δύο μεμονωμένων φαρμάκων (λευκό) με την παρατηρούμενη επίδραση (γκρι), δείχνοντας ότι η τελευταία είναι σαφώς ισχυρότερη, υποδεικνύοντας μία συνεργιστική δράση.

Τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν περαιτέρω με άμεση μικροσκοπία, όπως φαίνεται στο Σχήμα 7.

Τα στοιχεία που παρουσιάζονται δείχνουν ότι οι συνδυασμοί των DAB και Prazosin ασκούν κυτταροτοξική δράση έναντι κυτταρικής σειράς ανθρώπινου γλοιώματος αλλά όχι έναντι μη κακοήθους κυτταρικής σειράς γλοιώματος και ότι υπάρχει συνεργιστική δράση.

3. Κλινική μελέτη: ενδοογκική χορήγηση DAB σε 5 ασθενείς με γλοίωμα

Μελετήθηκε η κλινική πορεία 5 ασθενών με γλοιώματα IV. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε κρανιοτομία και ολική αφαίρεση του όγκου τους και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μετεγχειρητική ενδοογκική χορήγηση DAB, μέσω συνηθισμένης παροχέτευσης ή εξωκοιλιακού καθετήρα (EVD) που αφέθηκε στην κοιλότητα του αφαιρεθέντος όγκου, για 2-5 ημέρες. Ο καθετήρας ήταν συνδεδεμένος με μια αντλία ενδοφλέβιας χορήγησης φαρμάκου (SMITHS) και ο ρυθμός ροής ήταν 1-3 κ.εκ. / ώρα (ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς και τον όγκο της βλάβης). Κάθε δύο ώρες, ο νευροχειρουργός εν υπηρεσία διέκοπτε τη θεραπεία προκειμένου να αναρροφήσει, με βαρύτητα και, ή, χειροκίνητα, το νεκρωτικό υγρό από το σημείο έγχυσης και να εγχύσει χειροκίνητα φυσιολογικό υγρό (διάλυμα Ringer’s).

Οι ασθενείς παρακολουθούνται, τόσο κλινικά όσο και με απεικόνιση μαγνητικής τομογραφίας.

4. Κλινική μελέτη: ενδοογκική χορήγηση DAB και Prazosin σε έναν ασθενή με γλοίωμα χρησιμοποιώντας τη νέα μέθοδο χορήγησης φαρμάκου.

Αυτή η 36χρονη γυναίκα χειρουργήθηκε για δεξιά μετωποβρεγματική βλάβη υψηλού βαθμού κακοήθειας (πολύμορφο γλοιοβλάστωμα) που παρουσιάστηκε με μία μεγάλη υποτροπή στις χειρουργηθείσες περιοχές εντός 3μήνου. Είχε συμπτώματα αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης με αριστερή ημιπάρεση. Μετά από προεγχειρητική αξιολόγηση και απεικόνιση, υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση την 8/11/2017. Διεξήχθη εκ νέου διερεύνηση της κρανιοτομίας και ολική αφαίρεση του όγκου. Δεδομένου ότι ήταν μια υποτροπή σε σύντομο χρονικό διάστημα, με μια ανοσοϊστοχημική έκθεση την 26/10/2017 ως ένα γλοιοβλάστωμα με μετάλλαξη IDH1 (R132H), κατάταξη κατά ΠΟΥ (WHO Grade) γλοίωμα IV, και ενδοεγχειρητικά έμοιαζε με πολύ επιθετικό και υψηλού βαθμού κακοήθειας όγκο, ένας καθετήρας τοποθετήθηκε στην κοίτη. Μετά από κατάλληλη ενημέρωση και συγκατάθεση του συζύγου, μία ενδοογκική έγχυση ενός ισοτονικού διαλύματος φαρμάκων (που περιείχε 130 mΜ L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και 50 μΜ Prazosin, με pH 7,55 στους 37°C), χορηγήθηκε για 96 ώρες (13-16/11/2017), με 3 κ.εκ. / ώρα, εντός της μετεγχειρητικής κοιλότητας. Κάθε 2 ώρες υπήρχε διακοπή πέντε λεπτών, ώστε διαδοχικά να εγχύεται και να αναρροφάται χειροκίνητα πολλές φορές μέσω μίας σύριγγας των 5 κ.εκ.: να εγχύεται ένας όγκος 1-2 κ.εκ. ενός ισοτονικού διαλύματος Τ ris-buffered σε pH 8,1 και να αναρροφάται 1-2 κ.εκ. του νεκρωτικού υγρού που παρήχθη από την αντίδραση φαρμάκου-κακοήθους κυττάρου.

Η ασθενής ήταν υπό συνεχή παρακολούθηση για τυχόν παρενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ανέχθηκε τη θεραπεία πολύ καλά και εξήχθη της κλινικής σε σταθερή κατάσταση την 20/11/2017.

Έκτοτε παρακολουθείται περιοδικά, τόσο κλινικά όσο και με απεικόνιση μαγνητικής τομογραφίας.

Αναφορά παρακολούθησης με ημερομηνίες επίσκεψης:

8/12/2017- Έχει βελτιωθεί κλινικά. Δεν υπήρχαν συμπτώματα. Η αριστερή ημιπάρεση έχει βελτιωθεί. Είχε περιστασιακά εστιακές επιληπτικές κρίσεις που αφορούσαν το άνω άκρο. Ήταν σε χημειοθεραπεία με τεμοζολομίδη.

01/01/2018 - Ανέρρωσε τελείως. Υπήρχε αριστερή ημιπάρεση με ικανότητα βάδισης χωρίς υποστήριξη. Σημαντική μείωση στις εστιακές επιληπτικές κρίσεις του αριστερού άνω άκρου. Η πρόσθετη χημειοθεραπεία με τεμοζολομίδη συνεχίζεται.

6/02/2018 - Ανέρρωσε εντελώς χωρίς νευρολογικά ελλείμματα. Είναι ικανή να εκτελεί ανεξάρτητα τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής. Η πρόσθετη χημειοθεραπεία με τεμοζολομίδη συνεχίζεται.

7/03/2018 - Παρέμεινε στην ίδια σταθερή κατάσταση. Η πρόσθετη χημειοθεραπεία με τεμοζολομίδη συνεχίζεται.

7/05/2018 - Παραπονέθηκε για ήπια αστάθεια. Χωρίς νευρολογικά ελλείμματα. Περιστασιακές εστιακές επιληπτικές κρίσεις που περιλαμβάνουν το αριστερό άνω άκρο. Χωρίς στοιχεία όγκου στην μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου.

14/06/2018 - Συνεχίζονται περιστασιακές εστιακές επιληπτικές κρίσεις. Δεν υπάρχουν νέα νευρολογικά ελλείμματα. Συνεχίζεται, η πρόσθετη χημειοθεραπεία με τεμοζολομίδη.

17/07/2018 - Ίδια κατάσταση, εκτός από 2 επεισόδια εστιακών επιληπτικών κρίσεων.

24/08/2018 - Ίδια νευρολογική κατάσταση.

25/10/2018 - Χωρίς νευρολογικά ελλείμματα.

15/01/2019 - Χωρίς εστιακά ή κινητικά ελλείμματα. Ανεξάρτητη. Επαναληπτική μαγνητική τομογραφία χωρίς ένδειξη όγκου.

17/07/2020 - Έκθεση μαγνητικής τομογραφίας και εικόνες με ημερομηνία 14/07/2020. Ασυμπτωματική χωρίς εστιακό νευρολογικό έλλειμμα. Ανεξάρτητη, και η μαγνητική τομογραφία με σκιαγραφικό δεν δείχνει στοιχεία όγκου.

5. Πιλοτική μελέτη για ενδοογκική χορήγηση DAB και Prazosin σε δέκα ασθενείς με γλοίωμα

Μια κλινική μελέτη είναι στην διαδικασία ηθικής και επιστημονικής έγκρισης (καθυστερημένης λόγω του Covid-19) - το πρωτόκολλο περιγράφεται παρακάτω:

Ασθενείς και μέθοδος

Αριθμός ασθενών: Δέκα (10) ασθενείς με γλοίωμα βαθμού III έως IV, χωρίς προτέρα θεραπεία ή με πρότερη θεραπεία.

Ηλικία: 20-70 ετών και τα δύο φύλα.

Κανένα άλλο κριτήριο αποκλεισμού εκτός από απαγορευτική, για ανοικτή κρανιοτομία και / ή κρανιοανάτρηση, γενική κατάσταση υγείας.

Μετά από πλήρη ενημέρωση και συναίνεση, ο ασθενής θα υποβληθεί είτε σε συνήθη κρανιοτομία για αφαίρεση όγκου, είτε, σε περίπτωση που ο όγκος θεωρείται ανεγχείρητος, σε συνήθη βιοψία μετά κρανιοανάτρηση, και τα δύο θα γίνουν υπό γενική αναισθησία.

Μετά την αφαίρεση του όγκου ή την βιοψία, ένας καθετήρας μικροδιύλυσης, ένας καθετήρας EVD (εξωκοιλιακός) και ένας καθετήρας I RRAflow θα παραμείνουν στην κοίτη της χειρουργικής εκτομής ή θα εμφυτευθούν ακολουθώντας την ίδια οδό με την βελόνη βιοψίας, ώστε να ελαχιστοποιηθεί το τραύμα.

Μετά από επιβεβαίωση της διάγνωσης με βιοψία κατεψυγμένης τομής, ο καθετήρας EVD θα συνδεθεί με μια αντλία φαρμάκου για ενδοφλέβια έγχυση και το φαρμακευτικό διάλυμα θα χορηγηθεί σε 3 κ.εκ. / ώρα. Ο καθετήρας IRRAflow θα χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση της ενδοκράνιας πίεσης, για την περιοδική έγχυση ενός ισοτονικού Τris-buffered διαλύματος σε pH 8,1 και την εκκένωση του νεκρωτικού υγρού που παράγεται από την αλληλεπίδραση φαρμάκου-κακοήθους κυττάρου.

Ο ρυθμός ανταλλαγής υγρών και η διάρκεια της θεραπείας θα εξατομικευτούν με βάση την ενδοκράνια πίεση του ασθενούς, την κλινική του πορεία και τη νευρο-ακτινολογική του απεικόνιση (πρώτη μαγνητική τομογραφία σε 48 ώρες από την έναρξη της θεραπείας - ο συνολικός προβλεπόμενος χρόνος θεραπείας είναι 5 ημέρες - μέγιστο 7 ημέρες για μεγάλους ανεγχείρητους όγκους).

Ο ασθενής θα παρακολουθείται για παρενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων επιληπτικών κρίσεων, υπνηλίας, επιδείνωσης των νευρολογικών ελλειμμάτων και οιουδήποτε άλλου κλινικού σημείου.

Πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία, ο ασθενής θα εξετάζεται νευρολογικά και θα εκτιμάται το επίπεδο λειτουργικότητάς του/της και η ποιότητα ζωής του/της, σύμφωνα με την κλίμακα Karnofsky, σε διμηνιαία διαστήματα για τουλάχιστον 12 μήνες. Τα αρχεία της παραπάνω κλινικής παρακολούθησης θα συμπληρωθούν με ταυτόχρονες εξετάσεις μαγνητικής τομογραφίας που θα εκτελούνται σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες RANO (https://radiopaedia.org/articles/rano-criteria-for-glioblastoma). Αυτές οι οδηγίες θα ισχύουν για να χαρακτηρίσουμε τον όγκο σε κάθε ασθενή: θέση, μέγεθος, έκταση εκτομής, μέγεθος κοιλότητας, υπολειμματικός όγκος, οίδημα σε σύγκριση με την προεγχειρητική μαγνητική τομογραφία' και νευροακτινολογική πρόοδος.

Σε περίπτωση που ο ασθενής παρουσιάσει οιοδήποτε σημείο υποτροπής στη μαγνητική τομογραφία σύμφωνα με τις οδηγίες RANO, συμπληρωματική συνήθης ακτινοθεραπεία θα διενεργηθεί.

Οι στόχοι της μελέτης είναι:

α) να παραταθεί ο χρόνος έως την επανεμφάνιση του όγκου,

β) να μειωθεί η θνησιμότητα,

γ) να βελτιωθεί η ποιότητα ζωής του ασθενούς,

δ) να επεκταθεί ο συνολικός χρόνος επιβίωσης.

Το L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (διϋδροχλωρίδιο) (DAB) καθώς και το Prazosin διατίθενται στην αγορά από διαφορετικούς εγκεκριμένους πωλητές. Το φαρμακείο του νοσοκομείου θα προετοιμάσει το διάλυμα που θα περιέχει 100 mmol/λίτρο DAB και 100 μmol/λίτρο Prazosin σε pH 7,8, το οποίο θα ρυθμιστεί με προσθήκη Tris-Base (Sigma) και υδροξειδίου του νατρίου ώστε να επιτευχθεί μία συγκέντρωση ιόντων νατρίου (Na+) 50 mmol/λίτρο και μία οσμωτικότητα μεταξύ 310 και 390 mOsmol/λίτρσ. Δεν θα υπάρξει καμία αλλαγή από τα δημοσιευμένα άρθρα ως προς την προέλευση των φαρμάκων.

Claims (12)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιλαμβάνει L-2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ (DAB) και Prazosin, ως ένα συνδυασμένο παρασκεύασμα για ταυτόχρονη, διαδοχική ή ξεχωριστή χρήση στη θεραπεία του καρκίνου.

2. Ένα προϊόν για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 1 , για τη θεραπεία του καρκίνου μέσω ενδοογκικής χορήγησης στον όγκο.

3. Ένα προϊόν για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 1 ή 2, το οποίο περιλαμβάνει τουλάχιστον έναν επιπρόσθετο θεραπευτικό παράγοντα που επιλέγεται από την ομάδα των αμινοξέων, πεπτιδίων, πολυπεπτιδίων, πρωτεϊνών, πολυσακχαριτών, μουτεϊνών, ανοσοσφαιρινών, αντισωμάτων, κυτοκινών (π.χ., λεμφοκίνες, μονοκίνες, χημειοκίνες), παράγοντες πήξης του αίματος, αιμοποιητικούς παράγοντες, ιντερλευκίνες (1 έως 18), ιντερφερόνες (π.χ. β-IFN, α-IFN και γ-IFN), ερυθροποιητίνη, νουκλεάσες, παράγοντα νέκρωσης όγκου, στατίνες (όπως λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη κ.λπ.) παράγοντες διέγερσης αποικιών (π.χ. GCSF, GM-CSF, MCSF), ινσουλίνη, αντικαρκινικούς παράγοντες και καταστολείς όγκων, πρωτεΐνες αίματος, ινώδες, θρομβίνη, ινωδογόνο, συνθετική θρομβίνη, συνθετικό ινώδες, συνθετικό ινωδογόνο, γοναδοτροπίνες (π.χ. FSH, LH , CG, κ.λπ.), ορμόνες και ανάλογα ορμονών (π.χ. αυξητική ορμόνη, παράγοντα απελευθέρωσης ωχρινοτρόπου ορμόνης), εμβόλια (π.χ. αντιγόνα για όγκους, βακτήρια και ιούς)' σωματοστατίνη· αντιγόνα' παράγοντες πήξης του αίματος· αυξητικούς παράγοντες (π.χ. νευρικός αυξητικός παράγοντας, ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας)' μορφογονικές πρωτεΐνες οστών, TGF-B, αναστολείς πρωτεϊνών, ανταγωνιστές πρωτεϊνών και αγωνιστές πρωτεϊνών νουκλεϊκά οξέα, όπως αντινοηματικά μόρια, DNA, RNA, RNAi' ολιγονουκλεοτίδιαπολυνουκλεοτίδια' κύτταρα, ιούς, αντιογκικά αντισώματα, αντιγόνα και θραύσματα αντιγόνου, καρκινικά κύτταρα και θραύσματα καρκινικών κυττάρων (θραύσματα όγκων που μπορεί να προκαλέσουν ανοσοαπόκριση στον όγκο) βλαστικά κύτταρα, εξωσώματα και ριβοσώματα.

4. Ένα προϊόν για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου ο επιπρόσθετος θεραπευτικός παράγοντας επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από κορτικοστεροειδή όπως τριαμσινολόνη, βηταμεθαζόνη, φωσφορική νατριούχο βηταμεθαζόνη, δεξαμεθαζόνη, φωσφορική νατριούχο δεξαμεθαζόνη, οξική δεξαμεθαζόνη, πρεδνιζόνη, εναιώρημα οξικής μεθυλοπρεδνιζολόνης, ακετονική τριαμσινολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη, θειϊκή νατριούχο πρεδνιζολόνη, ηλεκτρική νατριούχο μεθυλπρεδνιζολόνη, ηλεκτρική νατριούχο υδροκορτιζόνη, εξακετονική τριαμσινολόνη, υδροκορτιζόνη, κυπιωνική υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη, οξική φλουδροκορτιζόνη, οξική παραμεθαζόνη, τεμπουτική πρεδνιζολόνη, οξική πρεδνιζολόνη και θειϊκή νατριούχο πρεδνιζολόνη.

5. Ένα προϊόν για χρήση σύμφωνα με οιαδήποτε προηγούμενη αξίωση όπου ο προς θεραπεία καρκίνος είναι ένας όγκος του εγκεφάλου.

6. Ένα προϊόν για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου ο όγκος εγκεφάλου επιλέγεται από ακουστικό νευρίνωμα, αστροκύτωμα, λέμφωμα κεντρικού νευρικού συστήματος, επενδύμωμα, αιμαγγειοβλάστωμα, μυελοβλάστωμα, μηνιγγίωμα, γλοίωμα, μεικτό γλοίωμα, ολιγοδενδρογλοίωμα, όγκους επίφυσης και όγκους υπόφυσης.

7. Ένα προϊόν για χρήση σύμφωνα με οιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, για την θεραπεία και / ή την αποφυγή ή καθυστέρηση της υποτροπής ενός καρκίνου.

8. Ένα προϊόν για χρήση σύμφωνα με οιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου το άτομο είναι ένας άνθρωπος με υποψία γλοιώματος, χωρίς προτέρα θεραπεία ή με πρότερη αντικαρκινική θεραπεία, ο οποίος υποβάλλεται σε συνήθη βιοψία μετά από κρανιοανάτρηση υπό τοπική ή γενική αναισθησία.

9. Ένα προϊόν για χρήση σύμφωνα με οιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου το άτομο είναι ένας άνθρωπος υποψήφιος για απομάκρυνση όγκου ο οποίος υποβάλλεται σε συνήθη χειρουργική επέμβαση.

10. Ένα προϊόν για χρήση σύμφωνα με οιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου το προϊόν χορηγείται με τουλάχιστον ένα ή περισσότερα στάδια περιοδικής άρδευσης και αποστράγγισης της κοίτης του όγκου με ένα φυσιολογικό υγρό και/ή με ισοτονικό ρυθμιστικό διάλυμα Tris , μέσω ενός ή περισσοτέρων παραμενόντων καθετήρων.

11. Ένα προϊόν σύμφωνα με την αξίωση 12, όπου το ισοτονικό ρυθμιστικό διάλυμα Tris έχει pH 7, 2-9,1.

12. Ένα προϊόν για χρήση σύμφωνα με οιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου το προϊόν χορηγείται με έγχυση μέσω ενός ή περισσοτέρων καθετήρων που παραλείπονται εντός του όγκου, της κοιλότητας εκτομής του όγκου ή του σημείου βιοψίας, με περιοδικές διακοπές για αποστράγγιση και έγχυση φυσιολογικού ισοτονικού υγρού και / ή με ισοτονικό ρυθμιστικό διάλυμα Tris.