ES2242207T3 - Uso de antagonistas de los receptores alfa1 adrenergicos en la fabricacion de un medicamento para la prevencion y el tratamiento del cancer. - Google Patents

Uso de antagonistas de los receptores alfa1 adrenergicos en la fabricacion de un medicamento para la prevencion y el tratamiento del cancer.

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Abstract

METODO PARA TRATAR O PREVENIR EL CANCER EN UN MAMIFERO QUE INCLUYE LA ADMINISTRACION A DICHO MAMIFERO DE UNA CANTIDAD DE UN FARMACO, QUE INCLUYE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR {AL}{SUB,1} ADRENERGICO O UNA SAL DE ADICION ACIDA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, EFECTIVO EN EL TRATAMIENTO O PREVENCION DEL CANCER.

Description

Uso de antagonistas de los receptores \alpha_{1} adrenérgicos en la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de antagonistas de los receptores \alpha_{1} adrenérgicos, o sus sales de adición de su ácido aceptables farmacéuticamente, para tratar o prevenir la formación de tumores malignos. Más particularmente se refiere a un método para prevenir la formación de, o reducir tales tumores malignos en mamíferos mediante la administración a dichos mamíferos de una cantidad eficaz de un antagonista del receptor \alpha_{1} adrenérgico, o una sal suya de adición de ácidos aceptable farmacéuticamente.
2. Antecedente general
La incidencia de tumores malignos se encuentra actualmente en un nivel en el que se predice que ésta será la principal causa de mortalidad en los Estados Unidos de América en el año 2000. Aunque se han llevado a cabo algunos avances en el tratamiento de los tumores malignos, la mortalidad individual, en los mayores de 65 años, no ha variado. El carcinoma prostático, predominantemente en varones mayores de sesenta y cinco años, se ha convertido en un problema en continuo aumento en los países desarrollados del mundo, en los que los hombres viven hasta edades más avanzadas. Esta es ahora la segunda causa más importante de mortalidad por cáncer en los varones. En los Estados Unidos de América era la causa de aproximadamente el 3% de todas las muertes (aproximadamente 35.000) en el año 1993. Se ha predicho que el número de pacientes con carcinoma prostático aumentará espectacularmente durante la próxima década debido a los cambios demográficos en la población.
Los estudios iniciales de la fenoxibenzamina (un antagonista no selectivo de los receptores \alpha_{1} y \alpha_{2} adrenérgicos), y la prazosina (un antagonista selectivo del receptor \alpha_{1} adrenérgico) fueron eficaces en el tratamiento de los efectos de la HPB sobre el músculo liso, produciendo el agente selectivo \alpha_{1} menores y más tolerables efectos adversos que la fenoxibenzamina no selectiva.
Kenny, B. et al. (\alpha_{1}-Adrenoreceptor Antagonists As Treatments For Benign Prostatic Hyperplasia, Exp. Opin. Invest. Drugs, (1995), 4(10), 915-23), incorporado aquí íntegramente mediante referencia) han discutido el uso de varios antagonistas de los receptores \alpha_{1} adrenérgicos, tales como la terazosina, doxazosina, indoramina, y tamsulosina para el tratamiento sintomático de la HPB. Sin embargo, no sugirieron que los antagonistas de los receptores \alpha_{1} adrenérgicos pudieran ser usados para prevenir la formación de tumores malignos o, una vez formados, como tratamiento para la reducción de los tumores.
Kaplan, S.A. et al, (Urology, 46(4), 1995, 512-17), Kirby, R.S (Urology, 46(2), 1995, 182-6) y Fawzy, A. et al. (The Journal of Urology, 154, 105-9 (1995)) han discutido el efecto de la doxazosina en la presión sanguínea de varones normotensos que están siendo tratados con doxazosina para intervenir sobre el componente dinámico de la obstrucción al flujo del músculo liso prostático.
La doxazosina, el 4-amino-2-[4-(1-4-benzodioxán-2-carbonil)piperazin-1-il]-6,7-dimetoxiquinazolina y sus sales de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente, son descritos en el documento de patente estadounidense número 4.188.390, junto con su uso como reguladores del aparato cardiovascular, especialmente en el tratamiento de la hipertensión.
El documento de patente estadounidense número 4.758.569 reivindica el uso de la doxazosina en el enlentecimiento del desarrollo de ateroesclerosis en un mamífero. El uso de trimazosina o una sal suya de ácido aceptable farmacéuticamente, para enlentecer la ateroesclerosis, se describe y reivindica en el documento de patente estadounidense número 4.582.832.
Los documentos de patente estadounidense números 4.868.216 y 4.987.152 reivindican el uso de tamsulosina y su hidrocloruro para producir una acción antagonista del receptor \alpha_{1} adrenérgico, o tratar respectivamente la disfunción del tracto urinario en un hospedador.
Los antagonistas de los receptores \alpha_{1} adrenérgicos tales como las quinazolinas 2,4,6,7-tetrasustituidas son descritos en los documentos de patente estadounidense números 3.511.836, 4.001.237 y 4.188.390 para uso como agentes antihipertensivos. El documento de patente estadounidense número 4.112.097 también reivindica el uso de la terazosina, y su homólogo tetrahidropiran-2-carbonilo, para el tratamiento de la hipertensión en mamíferos.
La publicación PCT WO95/28932 (Flora Inc.) describe un parche transdérmico para la administración de un compuesto conocido como Rec15/2739. Una de las patologías en las que está indicado el tratamiento con este material es la hiperplasia prostática benigna.
\newpage
La publicación PCT WO95/28157 (Synpatic Pharmaceutical Corporation) describe el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna mediante el uso de cierto antagonista \alpha_{1c} que se une a los receptores \alpha_{1c} adrenérgicos humanos.
La publicación de patente europea 582502 (Synthelabo) también describe una preparación farmacéutica transdérmica, comprendiendo esta vez alfuzosina.
La publicación de patente europea 564093 (Pfizer Inc.) describe el uso de metabolitos hidroxilados y derivados de la doxazosina para enlentecer el desarrollo de la ateroesclerosis.
Un artículo de Devendrak Agrawal et al. publicado en Biochemical and Biophysical Research Communications Vol. 185 #1, páginas 176-184, describe las características de los receptores \alpha adrenérgicos en las líneas celulares del cáncer colorrectal humano.
Una artículo de Wen-Hsin Tsai et al. en Carcinogenesis Vol. 10, páginas 73 a 78 describe estudios que han mostrado que un receptor \alpha_{1} adrenérgico está involucrado en los eventos iniciales que pueden transmitir una señal mitogénica a los hepatocitos después de hepatectomías parciales.
Burney et al. en el British Cancer Journal Vol. 64, páginas 683-688 describe el potencial de la prazosina para producir hipoxia en los tumores. El Manual Merck describe la patología de la hiperplasia prostática benigna.
La publicación PCT WO96/22992 describe una clase de antagonista \alpha_{1} adrenérgico, que se dice ser útil en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
La publicación PCT WO92/14453 (Campbell) describe el tratamiento del dolor de origen neuropático simpático mediante la administración tópica de un antagonista \alpha_{1} adrenérgico o un agonista \alpha_{2} adrenérgico.
La publicación de patente europea 430287 (Abbott Laboratories) describe el uso de fármacos tales como la terazosina en composiciones de liberación retardada.
Natasha Kyprianou et al. en Cancer Research Vol. 60, páginas 4550-4555 describe la supresión del crecimiento celular en el carcinoma prostático humano mediante un antagonista del receptor \alpha_{1} adrenérgico, tal como la doxazosina y terazosina, mediante la inducción de la apoptosis.
A pesar de los múltiples documentos de patentes y estudios, tales como los anteriores, que se refieren al uso de antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico en el tratamiento de la hipertensión, la ateroesclerosis, la disfunción del tracto urinario y tono del músculo liso en la HPB, no se ha informado de ninguna enseñanza o sugerencia de que los antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico, sus metabolitos o sus sales de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente, puedan ser usados para prevenir la formación o reducir los tumores malignos en un mamífero.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que cuando los fármacos que comprenden antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico, o sus sales de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente, son administrados a un mamífero previamente a la aparición del tumor maligno, pueden prevenir su formación, y cuando se administran después de la aparición del tumor maligno, pueden reducir el proceso. Los tumores malignos susceptibles a tales tratamientos incluyen los tumores malignos sólidos tales como el prostático, vesical, renal, de mama y colon, y neoplasias sanguíneas tales como el linfoma no Hodgkin.
Más específicamente, cuando los fármacos se administran en dosis terapéuticamente eficaces, previenen la formación de tumores malignos, y si el tumor maligno ya se encuentra presente, aumentan la tasa de apoptosis de las células patológicas. Preferiblemente, los antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico son seleccionados del grupo que comprende la terazosina, la doxazosina, y sus metabolitos 6'- y 7'- hidroxi.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al uso de fármacos que comprenden ciertos antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico, sus metabolitos, y sus sales de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente para la preparación de medicamentos para prevenir la formación de tumores malignos o, una vez formados, su tratamiento para reducir los tumores.
Los antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico útiles en la práctica de la invención incluyen la terazosina, la doxazosina y sus metabolitos 6'- y 7'- hidroxi y sus sales de adición de su ácido aceptables farmacéuticamente. Más preferiblemente, los antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico son la doxazosina y sus metabolitos 6'- y 7'- hidroxi y sus sales de adición de su ácido aceptables farmacéuticamente.
Las sales de adición de ácidos preferidas de los antagonistas del receptor \alpha_{1} adrenérgico aceptables farmacéuticamente, para su uso en la práctica de la invención, son aquellas preparadas a partir de ácidos minerales tales como el clorhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico; ácidos orgánicos tales como los ácidos sulfónicos, p.ej. bencenosulfónico (besílico), p-toluensulfónico (PtSA, tosílico), metanosulfónico (MSA, mesílico), y trifluorometanosulfónico (tríflico); ácidos carboxílicos, p.ej. acético, propiónico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, fumárico, succínico y málico. En el caso de los ácidos polibásicos, tales como el sulfúrico y el fosfórico, las sales pueden ser formadas a partir de cualquiera de sus formas iónicas, p.ej. en el caso del ácido fosfórico, a partir de sus formas mono-, di-, y tribásicas. Un ácido muy preferido es el clorhídrico.
En el tratamiento de los tumores del tracto urinario, los antagonistas de los receptores \alpha_{1} adrenérgicos, o sus sales de adición de ácidos aceptables farmacéuticamente (de aquí en adelante los "compuestos activos"), pueden ser administrados por vía oral o parenteral, incluyendo la vía transdérmica. Sin embargo, se prefiere generalmente administrar los compuestos activos por vía oral. Los compuestos activos son administrados lo más deseablemente en dosis que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0 mg/kg al día. Sin embargo, generalmente serán necesarias variaciones dependiendo del peso del paciente.
La dosis adecuada para tratar o prevenir la formación de un tumor maligno en un paciente concreto será fácilmente determinada por un experto en la técnica de prescribir y/o administrar tales compuestos. En el caso de la doxazosina, por ejemplo, las dosis eficaces para el tratamiento de la hipertensión son de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,60 mg/kg de peso corporal al día, siendo el intervalo oral máximo preferido en el hombre de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,30 mg/kg de peso corporal al día. Debe entenderse que pueden surgir otras variaciones que dependan de la especie del paciente y su respuesta individual a un compuesto activo y formulación concretos para el periodo de tiempo y el intervalo de administración de la composición. Se encuentra a veces que dosis inferiores a los niveles más bajos mencionados son adecuadas, y otras veces pueden requerirse dosis superiores y pueden ser administradas sin efectos adversos indeseables. En el último caso, las dosis más altas pueden dividirse en dosis más pequeñas que son administradas a lo largo del día, o el fármaco puede ser administrado en una formulación de liberación controlada.
Con el fin de la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen excipientes tales como el citrato sódico, carbonato cálcico, y fosfato dicálcico, junto con distintos disgregantes tales como la fécula, preferiblemente fécula de patata o tapioca, el ácido algínico, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como la polivinilpirrolidona, la sacarosa la gelatina y la goma arábiga.
Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como el estearato magnésico, el lauril-sulfato sódico y el talco son a menudo muy útiles para la formación del comprimido. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también ser empleadas en cápsulas de gelatina manchadas elásticas y con relleno duro. Cuando se quieren suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el compuesto activo puede ser combinado con varios agentes que confieren dulzor o sabor, materia colorante, y si se desea, agentes emulsificantes y/o de suspensión, junto con diluyentes como el agua, etanol, propilenglicol, glicerina, y sus combinaciones.
Aunque la forma preferida de administración del compuesto activo es la oral, puede también ser administrado por vía parenteral.
Con el fin de la administración parenteral, se pueden emplear soluciones del compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete, o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales de adición de ácidos hidrosolubles previamente enumeradas. Tales soluciones acuosas deben ser adecuadamente tamponadas si es necesario, y el líquido diluyente ha de ser convertido en isotónico con suficiente suero salino o glucosa. Estas soluciones acuosas concretas son especialmente adecuadas para uso en inyecciones intravenosas, intramusculares y subcutáneas. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados pueden ser fácilmente obtenidos mediante técnicas habituales, bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el agua destilada es generalmente usada como el diluyente líquido, y la preparación final se hace pasar a través de un filtro bacteriano adecuado, tal como un filtro de vidrio sinterizado o un filtro de tierra de diatomeas o de porcelana mate. Los filtros preferidos de este tipo incluyen los filtros Berkefeld (marca comercial), Chamberland (marca comercial), y Asbestos DiskMetal Sets (marca comercial), en los que el fluido es succionado hacia un contenedor estéril con la ayuda de una bomba de succión. Por supuesto, se deben llevar a cabo los pasos necesarios a lo largo de la preparación de estas soluciones inyectables para asegurar que los productos finales son obtenidos en condiciones estériles.
Los compuestos activos también pueden ser administrados por vía transdérmica. Con el fin de la administración transdérmica, la forma de dosificación del compuesto particular puede incluir, a modo de ejemplo, soluciones, lociones, pomadas, cremas, geles, supositorios, formulaciones de liberación retardada de velocidad limitada, y sus dispositivos. Tales formas de dosificación comprenden el compuesto concreto y pueden incluir etanol, agua, estimulantes de la penetración y excipientes inertes tales como materiales productores de gel, aceite mineral, agentes emulsificantes, alcohol bencílico y similares. Se describen composiciones específicas estimulantes del flujo transdérmico en la solicitud de patente estadounidense en tramitación con nº de serie 925.641, que ha sido cedida al titular de la presente invención, cuyas enseñanzas están aquí incorporadas mediante referencia.
El efecto de los fármacos sobre la apoptosis de las células cancerígenas se determina mediante el sistema de reconstitución prostática del ratón (MPR). (Véase Slawin et al, Cancer Research, 53, 4461-5(1993))
Para determinar si la sobreexpresión de TGF-\beta1 está involucrada en la patogenia del cáncer empleamos un modelo usando el sistema MPR. Se usaron retrovirus recombinantes que contenían el ADNc del TGF-\beta1 del ratón (Babe TGF-\beta1 Gal y Babe TGF-\beta1 Neo) o un virus control (BAG-a) para infectar las células del seno urogenital (UGS) disociadas de embriones de ratón C57\betaL/6 de 17 días de edad. Las células del UGS fueron entonces implantadas bajo las cápsulas suprarrenales de ratones varones adultos, donde dan lugar a tejidos tumorales en condiciones normales. En relación con los controles BAG-a, Los MPR infectados Babe TGF-\beta1 contenían un mayor número de lesiones focales compuestas de hiperplasia epitelial benigna, así como hiperplasia de célula estromal. La inmunotinción de estas lesiones con K-14 y antisuero TGF-\beta1 revelaron predominantes células epiteliales basales rodeadas de estroma hiperplásico con acúmulo de TFG-\beta1. Además, cantidades significativamente aumentadas de células neuronales, la mayoría catecolaminérgicas, se asociaron también con los MPR infectados con Babe TFG-\beta1.
Usando el anterior modelo se evaluaron los efectos de la doxazosina, un bloqueante del receptor \alpha_{1} adrenérgico, en la formación o destrucción de lesiones tumorales malignas.

Claims (5)

1. Uso de un antagonista del receptor \alpha_{1} adrenérgico, seleccionado entre la terazosina, doxazosina, su metabolito 6'- hidroxi, su metabolito 7'- hidroxi y sus sales aceptables farmacéuticamente, eficaces para tratar o prevenir los tumores malignos, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir los tumores malignos en un mamífero.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que se formula dicho medicamento para ser administrado por vía oral.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que se formula dicho medicamento para administración intraperitoneal.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que se formula dicho medicamento para ser administrado por vía transdérmica.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que se formula dicho medicamento para ser administrado por vía parenteral.
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