TW502012B - N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamides - Google Patents

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^)2012 A7 B7 五、發明説明（/ ) 發_昔暑 本發明一般係有《由於蛋白質與葡萄糖及.其飽還原糖 反應所致的蛋白質老化，及更特別垲儒有醒於非菌璧的縮 基化蛋白質的擁制反應與抑制進一步糖基化作用（聚糖作 用）最終產物與交聯之終產物形成。 葡萄糖與蛋白質之聞的反應習知多年。它最早的顯示 是於烹蜜食物期Η综色色素顯琨，其係經美德拉（Mai Ur (1) 於19i2年証實，此入觀察葡萄糖或其他選原糖與駿基酸反 應Μ形成加成化合物，其再經由一条列脫水與重排Μ形成 穩定的棕色色素。更進一步的研究建議，經儲存與熱處理 食品靳進行之非ϋ偕棕色作用（η ο n e R z y i a t i e b r 〇 w n i n g ) 係為交聯的结果旦梠對地顯示降低的生物利甩率。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 還原糖與食物蛋白質之_的反應經發琨於體內具有相 似性。因此，葡萄糖與蛋白質中游離胺基之非藤籠反應可 形成一僵穩定的卜去氧木_糖基加成化洽物，習鞀為艾曼 多利（A is a d 〇 r i )產锪，&反應可得知於與血紅素產生，其 中血紅素之/3鍵的胺基终端經由與葡萄糖反應而重排Μ形 成習知為血紅素A ί C的_成化合_。此反應亦見於發生 在多種的其他身體蛋白質，例如眼球水晶體，朦原與神經 蛋白質。參見Bucala等，『進一步纏基化作甩；化學，生 物學，與糖尿病與老化的關連』（Advanced Glycosyl at ion; Chemistry, Biology, and Implications for Diabetes and Aging);於 II 理學進階（Advances i n Pharmacology) -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 502012 A7 B7五、發明説明（少） 5 23册，1-3 4頁，學院岀版社（4(^(1011^?1^33)(1992)。 更甚者，棕色色素之光譜輿螢先性質類Μ於最後階段 之美德拉產_亦已被發琨於體内结合有數種层效蛋白質， 例如於年長個體中眼球水晶體蛋白質與膠原。色素之年齡 線1生增長亦ώ年齡2 !3至3 ϋ歲的人類硬膜膠原中被觀察。有 趣地，於體内的讎原老化可經ώ葡萄糖所引起之交聯作甩 而撗擬；旦亦可被觀察到的藉由膠原補捉其他蛋白質與形 成加成化合犓理論上可經由一涵交聯反應產生，且咸信可 觀察於腎臟基底膜中白蛋白與抗體之累積。 於美_專利4 5 7 5 8 , 5 8 3，一方法與结合試劑被揭示》 其係用於抑制進一步糖基化最終產物的形成且餘藉由與一 早期的糖基化作用產樹反應，此糖基化作羯產锪得自於目 + 樣蛋白質與葡萄糖之間的原反應 （original reaction)。 依ft $抑制作IS被假設產生於· __與早期的糖基化作羯 產物之聞的反應發生K阻斷隨後之經糖基化蛋白質與額夕卜 蛋白質_質反應Μ形成經交之最終®段產物。經証實甩 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 胺 為 麵。 試率 一 效 之其 中實 其 証 之亦 劑果 _ 结 抑試 為測 進 之 _ 有 此 ti-'-攀 DI| 續實 持的 明麵。 說制甩 可機；效 果此療 成廣治 的增與 成 Μ 斷 達，診 所性其 物要與 合必圍 化的範 Μ 麵性 類制應 與抑反 騷的在 基他潛 胺其的 於展能 _ 發可 有與 ， 賞性 ί pH! -lrL:r 1 * 1 十1 Μ •爸 與 法 抑 為 用 示 揭 白 蛋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ^02012 A7 B7 五、發明説明（令） 質的進一步糖基化作用（蛋白質老化）。特Μ地，這些組 成物包含一些試麵用於抑制由於進--步糖基化作兩（聚糖 作用）最終產品形成之非蘭倦交聯作.用（蛋白質老化）: 這些試劑可選自一些材料足Μ與得自於葡萄糖與蛋白質反 應而得到的早期糖基化作用產物反應且防止更進一步之反 應。交聯作甩儀由於存在於於體內或食品中之其他反應性 糖類，包括核糖，半乳糖與杲糖亦可藉本發明方法及組成 锪而被防止。 這些試謂包含之S -釀胺基烷基胼羧釀亞胺具有下列 的 m 进 -4^ . P'J 概 m * Η Η Η

I I I H2N-N-C-N-alk-N-C-R (I)

丨丨 II ΝΗ Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中a i k為一含有由2至8領碳原子之直鍵或支鍵烷撐基 ，及R為一含有由1至6僵1碳原子之低碳烷基；及他們生 物或藥學上可接受的酸加成鹽；及有ffl的潖合物，及一有 關載體。 用於本發明之這些化合物與_們的組成物，顯示可與 罕期的糖基化作用產物反應K避免後來形成進一步糖基化 作·用最終產物，其將導致蛋白質交聯、因此造成蛋白質老 fb 0 本發明亦有關係一-··‘種抑制蛋白質老化之方法，其·餘經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 M成應之中 於食濟消轉場應中防與 時蛋惡 且霸地 觸組«物品 用於經使，市性 成色應 塊 性之}.步然 接之劑取食 使-有此視於業組除反 質彈質 _ 一當 質麵試萃 之 可此具因檢定 Η 的與敏 白，白一進及 白試婼質質 力因地壞 低安他質麵過 蛋原蛋 J 成 , 蛋此種白白 能。然腐降於其白腐含。要膠些化彤療 fb有多蛋蛋。的中顯易可劭的蛋防包代重為這老制治 基含或為種壞成用可不亦有擾類 _ 成取的質。質 _ 的 糖或 j 如多損 形施 用更 則期困Iltt造所種 白膜白 上 病 g ，例或與物的伤物..用一有的可物數蛋底蛋質尿 的麵中入一化產有緩食低可為含用物合内類基 ί 實趟 始試例導含老終所延的_品壞於使動化_能球用或証 ~ 起 _ 寨由包罕最的 S 定可食損 _ 所於之於-管使緩保 + 與發的經入過用害壞穩敗的質合前知逑效用血中減可 ~ 段本 用，導之作 傷損 易腐長 白 混目習所有應 臟文-力 障種蓮内或品1b重物不 鶴延蛋的。.，文際療腎本此能 用多 業質用 食 基嚴食 使食且 於麵期 硫本實 治及 於依的 作或 Η 白蓮定糖個 $ 可若， ，試效化於法的，丨。物 化一 之 蛋由 特步一 中其 。ffl是明 有氧如 方殊質 故果產 基的法 之經兔 I 為域，甩費 樣發長 二例 拉特白 之結II 糖量方理或 避進化領益使的固：本延如 Μ 德有蛋齡的最 期定本處，可 _ 老的利可換。此其例可美具球年病用 早 一 於欲物 均 質術會 更替格 , 進， ，當法暖 因尿作 於成。至 φ 其 白技社 者 與 價中促 麵 _ 方，均 糖化 由生物 用混， 蛋品 與費運 的用將腐哮 木 白 化 為基 1 I I I I I I I I— n 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（t

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 502012 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（占） s: G之新顕化合_，及他們的製儀方法 ώ下文之敘逑，熟於此藝者可顯而易知本發明之其他 g的與優勢。 齩任亘體奮_倾的詳翻敘沭 根據本發明，試劑，組成锪，包括含有該試麵之藥學 組成物及職合的方法已被發展$其相信可抑制存在於動趨 與檀®鞠質之多數目標蛋白質中的進一步糖基化作用最終 產物的形成。特別地，本發明儀關係於一種組成物含有一 或多種試麵包含具下苑結構式之S-釀胺基烷基勝羧釀亞胺 Η Η Η

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NH O 其中a 1 k為一含有ffl 2至8個碳原子之直鐽或支鍵烷撐基 ，及R為一含有_ 1至6個碳原子之低碳烷基；及他們生 _或藥學上可接受的酸加成鹽；及有_的混合及一有 關載璧= 上逑之低碳烷基較佳為含有1 一 6個碳原子，旦包括 甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，與招對應的支鍵 異搆物。這些基選擇性地經取代Μ —或多個鹵素，羥基， 胺基或低碳烷基胺基。 本文之燒撐基為含有2至8個碳原子且ffi同地可為直 鍵或支鍵，因此可擧例為乙烯，丙婦，丁烯，戊二烯，己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502012 Μ Β7 五、發明説明（I ) 烯，庚婦，辛_ «與招對應的支鍵異構物。 於上式中之_素原子可為氟$氯，溴或鎮。低碳垸氧 基為含有1 一 6懦，且較佳為1 一 3偌碳原子，旦可使用 甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基及其類似者。 本發明目的中，相當之式（I )化合物為生物及藥學 上可接受的酸邡成鹽。此類酸加成鹽可源自各種的有機與 無機酸類，例如硫酸，磷酸，氫氯酸，氫溴酸，胺磺釀酸 ，擰樣酸，乳酸，順丁烯二酸，琥珀酸，酒石酸桂酸 ，醋酸的，苯甲酸，葡萄酸，抗壞血酸，甲烷磺酸與有關 的酸類。 包含式I的化合物中，部汾取代基為較佳者。例如， 化合物中其中a 1!〖為乙烯基與R為甲基為最佳者。特別為 新顯化合物為N-( 2-乙薩駿基乙基）胼羧釀亞胺氯化靈或溴 化氫顯示有活性，其特別有甩於治療哺乳動雜的患者$特 別為入類。 本發明之代表性化合物包括： (2 -乙釀胺基乙基）胼羧_亞胺溴化氫； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N -（ 2 -乙釀胺基乙基）骈羧隨亞胺氯化氫； N - ( 3 -乙釀胺基丙基）勝羧釀亞胺溴化氫；及 (4-乙醒胺基丁基）胼羧醒亞胺溴化氫。 .上逑化合物為能夠抑制進一步糖基化作甩最終產物形 成於目標蛋白質中。蛋白質之交聯作用Μ形成進一步糖基 化作用最終產可有益於其他蛋白質的截留（entrapsent) - 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 Ψ A7 B7 五、發明説明（多） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 且造成發展體内的狀況，例_皮虜®性與皺絞的降低，部 扮腎臟疾病，動脈硬化，骨®節炎及其類似者。同樣地$ 進行非蘭僵棕色作周劣化的植物材料，旦於食德之寨例， 造成腐壞或硬化，旦因此不適於食用。因it，本發明所使 用之化合物可制此一最後_段美德拉作用旦可千擾上逑 之劣化改變。' 本發明的理論為使用之試劑可斷後一糖基化作用·步 驟，例擁螢光發色團的形成，此發色團為拌隨存在，且導 致糖尿病與老化的逆结果。一種理想的試劑將可防止發色 團與其伴隨的蛋白質對蛋白質交聯且於其他蛋白質中捕獲 蛋白質，例如發生於動脈與腎贜。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 咸信將與本發明化合犓反應之早期糖基化作用產物的 化學性質可為多樣化$且依據於本文所用之『早期糖基化 作用產物』一·係意圖於其範圍中包含任钶與全部之變化 。例如，具碳釀基部份之早期糖基化作用產锪已被假設其 儀涉及進一步糖基化作用最終產猶的形成，旦可藉由與本 發明之化合_而被阻斷。於一較佳具體實施例中，它被想 像為早期纏基化作用產鞍I可包含艾曼多利產锪或他們的更 進一步嫌合，脫水及/或重排產_的反應性碳釀基部扮， 其可縮合Μ形成進一步糖基化作用最終產物。於另外的假 設中，反應性碳讓基化合_，其含有一或多個碳釀基部份 (例如乙_醒，首油醛或3 -去氧葡萄酸内酯），可由艾曼 多利或其能早期糖基化作用最終產物的裂解而形成，且藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（/ )

由隱後與一 駿或艾曼多利產糧I反應而彩成碳釀基含有進 一步糖基化作甩產物，例如烷基甲釀基糖基吡咯C 一些研究者已著手研究彤成進一步糖基化作用產物的 機親I。Eble等的體外研究（1383)，『蛋白質之非蘭僅糖基 化作用與依賴葡萄糖的交聯作用j (Nonenzyiatie Glucosylation and Glucose-dependent Cross-linking of Protein) ^ J . Biol. Cliei·，2 5 8: 9408-9412，I爵切 經糖基化蛋白質與未經糖基化蛋白質於未存有葡萄糖時的 交聯作用。E b 1 e等尋求美德拉反應機制的解釋且因此引用 經控_的RNAase初期糖基化作甩為模式糸統，然後其於不 丨司條件下測試。於一情形下，經糖基化蛋白質物質被分離 出且置於一個無葡萄糖環境且進行觀察Μ測定交聯作用的 程度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Eb 1 e等入觀察到交聯佯甩不僅與經糖基化蛋白質，旦 與未經糖基化蛋白質持續發生。Eb i e等人的其中一個觀察 结果為經糖基化蛋白質與蛋白質物質之間的反應顯然的產 生位置為蛋白質鐽中胺基酸的離胺酸。Eble等所引用與此 有關的確認實驗說明游離雛胺酸將與RNAase中的離胺酸在 鍵結糖基化蛋白質時產生_爭作用。因此，可由這些數據 中推論雛胺酸於進一步糖基化作用中作為抑制爾；然而， 此一結論與其中觀察結果則依E b 1 e等所製備及灑試的撗式 系統而有相當的限定。顯然地，Eb 1 e等並未認為忠未建議 如本文所揭示的有關蛋白質進一步糖基化作用於體外及體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明U 〇 内的揮制性。

Ebie等的實驗並未建議此反應性裂解產物的機制或於 體内形成葡萄糖一定存在的糖基化作用最終產物的任何其 他機制。其實，其他的研究者支持此一機制Μ解釋體內形 成進一步糖基ib最終產_ (例如參見Hayase等，J. Biol.

Cheni. 263， Μ 375 8 - 3 7 6 4 1 ( 1 0 8 9 ) ; SellR Monnier ^ J . BioK Che®, 2 6 4 ，第 2 1 5 9 7 — 2 1 6 0 2 頁( 1 9 8 8 ) ; Oiioii^ A g r i e · B i ο 1 . C !i e m · 5 3 ( 6 ) : 1 727 - 1 7 2 8 (1 9 S 9 );及糖尿 病研究與臨床簧驗(Diabetes Research and Clinical Practice) ， 6:311-313 (1983)。依此，於 Eble等模式系 統中使用離胺酸為抑制麵並未包含應用本發明化合物於存 有葡萄糖時抑制體内進一步糖基化最終產物的形成，及糖 尿病與老化的併發症改善。 有用於本發明之組成_包含或含有試劑能_與早期糖 基化作用產物的反應性碳_基中間體反應_。適當的試_為 本發明之式I化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明_樣地有關於抑制進一步糖基化作用最終產物 形成的方法，其包含目標蛋白質與本發明組成物接觸。於 此寨例中，目標蛋白質被含於無論是植物或物動來源的食 物中，這些食物可藉由不同的習知方式應用至含有本發明 試爾之組成物。 於食品工業中，亞硫酸鹽數年前被發覺用於抑制美德 拉反應及一般地被使用於加工與儲存食物。然而，近年來 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502012 A7 B7 五、發明説明（// ) 於食_中的亞硫酸鹽已証實渉及於氣喘中的嚴重旦甚至致 命反應。因此，Μ亞硫酸鹽處置新鮮水果與Μ菜已被禁止 。此過敏反應的機制並未被了解。依此，本發_組成物與 試麵提供了亞硫酸鹽於處理食品方式的非毒性替代。 ffi本發萌對環境的討論中可明顯了解3本發明方法與 組成物肯定可解決動物與植物的主要蛋白質老化，旦招隨 地同時給予經濟和學利益為一有Η的结果。於食品的寨 例中，使用本發明組成物肯定可減緩食物的腐敗，因此可 使食物貯存限増長及對消費者有更大使用性。現今使用 的防腐麵，例如習知對人類引起過敏與氣喘的二氧化硫， 被取代Κ非毒性，生_相容的化合物為本發明的一個進一 步優異處。 本發明治療的應用有關於解決老化步驟，其如上文所 逑地已証實主要蛋白質老化係經由進一步糖基化作用與交 聯作用。因此，身鐘蛋白質與特定结搆的身體蛋白質，例 如膠原*彈性蛋白，眼球蛋白質，神經蛋白質，賢臟血管 球基底薄膜與其他外血管基質組_全部都可獲益自其等的 延長生命輿本發明之廳行。本發明因1¾可降低籍由交聯標 的蛋白質而涉及蛋白質截留的病理學影響，例節視膜疾病 ，白內障，糖尿病醫·臟疾病，腎血管硬化症，周邊血管 疾病，閉塞性動脈硬化症，周邊的神經疾病，中風，高血 壓，動脈硬化，骨關節炎，心房周圍僵硬，皮膚失去彈性 與起皺絞節硬化，血管球性腎炎等。同樣地#這些所 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502012 A7B7 實II 證有 可係 件法 條方 有療 治狀 勺 5 0 &M 明者 發患 本 之 t 學 跎 理 因病 : 逑 者上 患受 之 承 苦或 所齡 病高 尿·於 療 受治 況 % 基_ 步 1 進 成 形 由 經 產 用 能 用 作 1 交 質 白 蛋 之 質質 白 白 蛋蛋 構 清 結血 少獲 減捕 5 每 bJJ l·」 a- ? 時 度 固一 解 。 容 預 、''slr<" 的膠 , 至 原 質 膝白 的蛋 壁脂 管獲 血 捕 如如 價素 共酵 R由 質藉 基質 的 白 下蛋 皮質 內基 於與 成漿 造血 且使 加 且 増 , 的質 性 白 透蛋 滲槳 皮血 内 瀋 成外 造經 將獲 者知 病已 尿論 糖理 ， 的 由發 里 S ί·Λ-S 些被 這 而 為糖 因血 ο 高 低性 降慢 性由 受籍 感 塞 的 _ 招式 作 行 解進 β 的 性 管 理血 生的 血 用 徽利 病 中 尿 法 糖方 種及 此物 〇 成 果組 结明 的發 成本 形用 度 使 過 可 _ 塞 聯 _ 交管 之 血 起徽 源與 糖iL· 萄變 葡的 為管 血 〇 高 止與 防 係 效要 有 主 0 宝0 制損 抑 官 學器 ibli 的目 成 於 形病 _ 尿 產糖 .ffl性 1ΐ慢 lb出 基指 糖究 步研 謝N: 代 見 的參 榕 ο 嚴壤 此損 因的 ,ri IIga 有or _ - d Π Θ ,/v svn 11¾ 冬 免 璧 ..si·* 至 甚 靈.Ί 延 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 第 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鼠 方 Μ ιχΰ ) 病 9 8 腎 ~Ji 11性 (尿 頁糖 基-η stow 中ΒΓ 鼠經 病期 尿 曰十 有 之 表 發 額 肉 項臟 一 腎 i /V 島 論 談 中 其 些 這 ο 果 動 主 低 降 可 等 基糖 胺於 與 5 植實 移證 種步 、7 1 十 V--V- le究 a 甩;ΐ1 交 的 質 白 蛋 壁 認 第 地獲 丄 樣捕第 同被 i I 1i οil 官 基1. 器胺pp 標 4HSU 目經 外 白 額蛋 ， 一球es Itbsiet fS 免Lab 病 示 D 尿顯 $ 糖果 等 1b結 DU 雜究 Π 複研 Ο 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502012 A7 B7 五、發明説明（/冷） 頁（1 9 8 6 )).: 於禮·压菌素一糖尿病鼠模式中豇進一步証實s於糖 尿性腎病的發展中胺基腦的管理介人其中，其傜報導於 Brownlee等，1 9 8 8，supra所發表有_於賢臟的形態改變 ，其中腎臟為糖尿性腎疾病的標記。這些研究者報導血管 球基底膜厚度增邡，其為糖尿性腎疾病的主要结搆異常特 性，可Μ K基脈遊免。 總而言之，這些資料強烈地建議，經由本發明之教示 ，形成進一步糖基化作用最終產物（A G E s )的抑制可能避兔 由於糖尿病與的早期與後期之结構性損害，與因為形成 A G E s造成的老化期間早期與後期之结構性沒變。 於紅血球_胞中，糖尿病引致的改變胞導致麵胞膜更 堅硬，其係為交驟作用另一顯示，胺基腿已被顯示可於體 _遴兔。於此類研究中，被誘導具有長期糖尿病的紐西蘭 白兔被甩Μ研究一测試化合物於紅血球涵胞（RBC)之可變 性（df)。跎測試化合1¾ Μ 100 ig/k.g之給予比率經由口的 1管灌食至糖尿病兔。 纏尿病的進一步影響為高血糖誘導的基質骨髓異常， 源自於骨髓形成降低，通常併發於慢性糖尿病。於動物模 式中，糖尿病者具有降低之基質誘導之骨髓異常為7 Q%。 胺基K，雖然為一肯定的治療謂，但於特定情況下顯 琨其他的藝理學反應性而於部份患者上被限定其治療有效 性。因此$對於形成一步糖基化作招最終產_的抑觀{爾所 - 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502012 A7 B7 五、發明説明（ί 4) 持讀的妍究成被選擇為反應性對於二駿基氧化蘭（DAO)與 氮氧化物合成酶（i. N 0 S )之酵素並無效果。本發明証實新穎 化合ft K - ( 2 »乙瞳證基乙基）Μ羧釀亞駿及其不同的鹽形式 ，特別為氯化Μ，為形成進一步糖基化作用最終產物的獨 特選擇性抑制麵$其對二胺基氧化薦酵素或氮氧化_形成 沒有任何效果。因此，本發明同時提洪方法和組成物用為 撺制進_·····u步糖基化作用最終產_的形成且對二胺基氧化酶 與氮氧化_形成未有伴隨的揮制性，其中包含N - ( 2 -乙釀 胺基乙基）阱羧釀亞胺及其不同的鹽形式。 於此案例中，其中本發明組成物被用於體内或治療目 的$需提出者為用於本文之化合物或試_為生_招容。藥 學組成物可製備自本發明試爾或化合物之治療有效量且可 S含一藥學上可接受載體選擇自羯於此目的之習知材料。 此類組成物依給藥方法而定，可被製備成各種不同形式。 固時，不同的式I化合物藥學可接受加成鹽可被利用。 一種液體形式可被用於本寨例，其中給藥像經由靜脈 内，肌內或腹膜内注射。適當地，固體的劑量形式，例如 錠，膠囊，或液體劑量配方，例如溶濟與懸浮液等，可被 製備為口腔給藥。對皮膚或眼睛的局部或真皮施用，溶疲 ，乳液或軟膏可與試劑製葡於適當的載劑，例如水，乙醇 ，丙二醇，或許包含-_-載體Μ幫助滲透至皮膚或眼睛。例 如，一局部製劑包含至多约1 0%之式I化合物。用於給藥 至其他身髓組纖的其他適.當形式亦被預期。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502012 A7 B7 五、發明説明（/<) 於此寨例中，其中本發明方法具有治療胞用，意B治 療的動物寄主可給藥定量之一或多個·於適當藥學形式之試 '劑。給藥可藉由習知技術完成，例如C1腔，局部輿非經的 技衞，例節皮内，皮下。靜Μ内的或腹膜内注射，和經由 • 其態習用方法。試_的給藥可例如為至多約3(1 !ng/kg之_ 量水平於超邊一‘延#的期_ . • 如_上文逑及$本發明同時也延伸至於口腔中由於非 議1棕色作用引致牙齒變色之抑_方法，其中包含給藥一 有效量之包含式I结搆試_之組成物至需此治療之主體K 揮制進一步糖基化作用最終產物的形成。 非藝儘棕色作用的反應發生於口腔造成牙齒的變色。 目前使用之抗牙菌斑試劑促進此-·-非蘭催淙色作甩的反應 且進一步使牙齒著色。近年來$ —条列具有極佳抗牙菌斑 性質之陽離子抗徽生_試_已被配方至U腔清洗麵Μ定期 用為殺死嘴中_菌。這些陽離子防腐劑之試劑=包含例如 a i e X i d i n e，氯化十六烷基[ft啶鐘，氯亥西啶葡萄酸酯 (C h I 〇 r h e X i d i π e gluconate)，亥西提啶（hexet. idine)， 與氯化苯甲基烷基鐘 （benzalkoiiiiii ehloeride)。 經由氯亥西啶與其他抗牙菌斑試麵之牙齒著色顯然係 由於美德拉反應的増強c N 〇 r d b 〇，J · D e !i t , R e s ,，5 8 s第 i 4 2 9頁（i S 7 9 )報導氯亥西啶與氯化苯甲基垸基鑰於體外儘 化棕色作用反應。氯亥西啶被加至含有糖衍生物與胺基來 源的混合物，將增加顏色的形成，形成美德拉反應丨_時 - 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502012 A7 B7 五、發明説明（〖心） 已顏個使用氯亥西啶造成牙薄膜的增加。N G rci b G提議氯 亥西啶造成牙齒著色有雨種方式：第一，經由形成含有多 種胺基之薄膜的増加，其次，經由健化美德拉反應導致經 著色產_。 依據此方法，式I化合物被配方至適合甩於口腔之組 成物。特別適當的配方為口腔的清洗劑與牙膏為併茁跎反 應性試讓。 於本發明施用中，習郯的配方技術被利用，旦使用一 般使用量之非毒性，藥學上可接受載體與習知用於配方此 類□腔清洗麵及牙膏之組合。 式I之試麵Μ抑親進一步的糖基化作用最终產物形成 之有效量被配方至組成锪中。當然 > 此量將依被使用之特 別試麵與特別麵量肜式而改變，但一般為特別配方之β . 0 1 %至1 . Q%重量之範園。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 包含於式I之部份化合物為新穎化合物，其可製備自 於本技藝習知之化學合成之改性作用。式I化合_可根據 逑於 Nakashima等，Ei!r. J. Med. Clieni·，22,第 553-558 頁（1987)之方法製備。這參考文獻於第554頁逑及雨種式 I化合物氯化氫鹽的製簏，例如 K -· ( 3 -乙薩胺基丙基）勝 羧釀亞胺（亦習知為1-胺基》3-乙_胺基丙基腦）H (4-乙釀胺基丁基）肼羧釀亞胺（亦習知為卜胺基-3-乙釀 胺基丁基Μ ): 本發明化合物之一種合成方法如示於下列之丽解I 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502012 A7 B7 五、發明説明（^ )

ll fii I H S ΝΗ

I II II

H2N-N-C-NH2 + EtBr/MeOH C — / \ h2n-nh s-ch2ch3 o

II H2N-alk-NHC-R (II) l (I) 於此反應圖解中夂疏代胺基腺，其被溶於甲醇，或另 一適當的極性溶刪，輿溴化乙基反應且加熱至迴流溫度達 約2至1 2小時的期_ •:冷至環境溫度加入第三丁基甲 基醚至得自於製備S -乙基硫代胺基腺溴化氫的甲醇溶液。 然後，於此S -乙基硫代胺基腺溴化氫中被加入適當式 Ϊ之卜釀烷撐二胺。加熱至迴流溫度達約2至1 2小時期_ 旦冷卻後，所需式I之K __胺基烷基Μ羧釀亞胺被分離， 旦若需要時Μ適當溶劑，__異丙醇與第三丁基甲基謎的 混合物，藉由再结晶純化。 式I化合鞠之不同酸加成鹽一般像製嚮自相對應之溴 化氫，例如氬氧化鈉，經由溴化氫與強鹼的中和作用，接 著再Μ強酸處理Μ得到相對應之鹽。另外地，it溴化氫鹽 可被溶解於甲醇，經氣體氯化氫處理Μ得到租對應之氯化 氫鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^02012 Α7 Β7

…一鐘製備本發明此類化合物之進一步方法涉及如示 下列圖解E之製備： B! SI II Η H,N-alk-N-C-R + N = C-C1 (Π) 〇

NsC-HN-alk-NHCOR + HC1 H2N-alk-NHCOR + N = C-C1 i 迴流 h2 snh2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Η Η H

I I I

H2N-N-C-N-alk-N-C-R

II II

NH O 於此反應圖解E中，氯化氰M適當之N-釀烷撐二胺處 ii Μ得到未分離之中間體混合物。這些示於上逑反應圖解 II ΙΕ. $ 15括號的未分離中間體然後與無水胼於極性溶麵中 迴流達約1至約1 5小時的期_。 於 _ 用不 ο 而 醇質 乙性 與的 II劑 丙溶 2-擇 如選 例SL , 特 類依 醇然 括 當 包 度 _ 溫 溶應 性 反 極的 的驟 當步 適勝 入 Π

置 ο } 明 耳 發 1 。 莫 本例氫,4 明 _ 化 說奮溴 g Μ B 4-. 用 基18 洌 胺(2 0 代 0 實 硫基 的 基胺 列 乙代 下S--5I A ϋι 升 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五 發明説明（//) 溴 ( 基 度& 乙溫 Λ流液 加遲溶 被至於 物埶：；解某一 ο 合加溶 丁 夜 混緩間三隔 fc緩期第箱 C 被時。冰 溶 二 分 (體 釀晶 基色 甲 白 升 « ο ο 克 6 耳 “1 應 遲加 被被 再丨 集 »U1 時 苔 全 旦溶 lrir 小乙 2 此 克 % _ 小 合 7 曰比 冷 'νί i-'ϋSM 且固 室持 至 保 0 且

i C 9 3

B 安 ffuu. 亞 釀 羧 勝 基 乙 基 胺 蓮 乙 I 2 氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， 烯 克 乙 00基 (1_ 氫 乙 ibN 溴至 腸加 基被 胺液 代溶 δι之 基 } 乙 升 S 毫 ο 耳 莫 i 乙 πυ 克 5 接 耳 物 合 混 白 漂 個 四 流 迴 3 接 連 統 系 的 接 連 瓶 集 物牧 合 白丙題 混漂2~標 此1於體 IP四璧晶 冷接默 色 當 連油白 -'V·nu .L .B _ - ί$ 時液慧得 小溶狀Μ 8 ' 。：油 集 2 醇化3 物 離色 分 紅 濾至 遜發 被蒸 且被晶 成下结 形統緩 體 系 緩 晶 空 中 色真Me 白的110 分 克 ο ο Q0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 乙 毫 基基50 乙胺水 基釀於 胺 乙解 釀2-溶 乙-(被 一 S 、/ 2 : {¾ S-莫 自 得 置 氯 克 5 氫 ib 溴 胺 亞 胺釀 亞證 薩餅 羧丨 餘！ 升 毫克 柱 公 5 徑 直 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（) 乙 基 胺 薩 乙 1--.U 溴 胺 亞 薩 狻 胼 稱 iv 風 通8N 的至 好接 良連 風被 S Π 、7又 riH j 岀 Λ>'·'ϋ .5 0 行瓶 S1 需頸 法三 方 升 列 2 下 之 中 經 先 事 題 燒經 個* 整化 乾 if 1 上 入平 浸天 ώ 於 藉個 中 浴 II 丙 至 Ρ- 且氯 重 瓶 衝 緩 之 變 r hu .ί 至 出 壓 中 Θ 氰 氯 之 耳 集 體 氣 之 lb 疲00 ?二 5 If( 此醇 升 毫 M下 入拌 加攪 被烈 後激 冷胺 之 二 備烯 設乙 拌基 攪釀 械 乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

克 耳 莫 5 ί\ _ i 丙 入 ΠΜ 力！ G P 5 Μ 超 不 度 溫 ^KJ 3 内 使 入被 HR T ST 滴 P 逐 5 被 於 液鞠 溶合 之.混 ct： Μ 毫 Η 拌 Φ 璧 1 時 5 方 胼 水 無 升 诗 3U- \ τ丄 拌 攪 皮 ^_κι IF 、/ ~ VI 耳溫 莫室 9 、' • 於 ο - 旦 A B- s 緩 緩 拌 訂 後半 最 一 的少 流減 迴而 於麵 〇 溶 時除 小移 10餾 流蒸 迴由 步藉 一 積 進體 ， 的 後 _ 然合 ? 混 時應 小反 _ 1 f 期 時卻 小 冷 晶 ο 方 _ 立 合 色-it 白題 且 集 ¾ 被 後 然 體 晶 成 形 慢 慢 nu I 得 Μ 燥 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^κί 方 用 使 合 ib 明 發 本 估 評 聚 經 血 牛 清 Β i 力 卜Ε 言ί E J G 用 u 作 白 聯 蛋 $ 2 CD 1ί 20達 πτ-1 &; 1 之 板 井 1 6 9 之 覆 塗 原 gp^ 腱 尾 鼠 老 用 使 對

B I 育 培 自 於 饍糖 製萄 ο 糖 聚 經 使 P 衝 旦37緩 度於鹽 濃 $ 酸 之.4磷 克17抗 »P}M ο " 哲 20麵滲 升 衝全 毫媛完 每納被 J 酸後 S 磷 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（>>〇 劑溶疲（PAS) 48小時旦另外地Μ 5倍緩衝謂改變。使用老 鼠尾腱膠原塗覆的板被先Μ 3 Q (1 /i:丨之s I! p e ϋ 〇 e瞪斷緩衝 麵（P i e r e e ^ 3 7 5 1 δ X )組斷 1 小時。隨.斷溶液 Μ P A S - T w e e η 20 溶液（G · β5% Tween2G)使用 NMC»複式探針或 Dynateeh E L I S A -板漬洗器漬洗此板而自井中移除。A G E - B S A (依A G E -B S A的批次而定，每并1至1 ^ g )對於使甩老鼠尾腱膠 原塗覆板之交聯作用係實行於存有或未存有酒試化合锪下 ，該化合_於PH 7 . 4M所需之濃度溶解於PAS緩衝爾，旦 交聯作用餘藉由於下加入M PAS稀釋或於测試化合物 中5 Gy 1之 A G E - B S E作用4小時。存有或未存有灑試化合 物之未形成棕色之BS A於P AS緩衝劑被加至分別S5井作甩空 白試驗。未交聯之AGE-BS A然後藉由M PAS--Tween緩衝麵清 洗并三次Μ移除。A G E - B S A對使用尾腱塗覆板的交聯藉由 抗AGE-RSase之多株抗體而定量。經1小時之培育期間後 ，AGE抗體MPAS - Tween清洗4次而移除。' 經濟部中央標準局員工消費合作社印黧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鐽结AGE抗體然後測自另：外的Μ第二抗體，例如山羊 '抗兔免疫球蛋白，共賴之辣棍過氧化藝且培育3 Q分鐘。2 5 2-連氮基-雙（3-乙基苯_唑啉磺酸）（ABTS發色團）（Zymed S 0 fi - 2 0 Η)的基質被加入。此反應另外放置1 5分鐘旦於 Dynatech讀板器（plate reader)讀取4 10 ηι的暖收度。 每一測試化合物之抑制％依下列計算。 節制％ = {[光學密度（未存有化合物）一光學密度（存有化 合樹）]/光學密度（未存有化合物）]} 1Q0% -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（>今）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不_灑試化合物於10 1M之I C 5 〇相對抑制性為5D下' 潮M fh合物 N -（ 2 -乙薩胺基乙基）肼羧釀亞胺溴化氫 N -（ 2 -乙_胺基乙基）骈狻醯亞胺氯化氫 N- (3-乙_胺基丙基）胼羧薩亞胺溴化氫 胺基K氯化氫 上逑實驗建議式I化合物為更具潛力之進一步糖基化 作用形成之抑制劑，因此此類形藥物治療有利於降低合併 有蛋白質進一步糖基化作用與蛋白質與其他巨原子之_交 聯作用形成之病理學。藥物療法可用於避免發生於糖尿病 與老化之蛋白質捕獲與交聯作用，其將導致，例節腎及血 管外的損壞，對腱，韌帶及其他關節損壞，的後遺症。 . 奮施例7 下列方法被使用於評估本發明化合物於存有核糖時對 S -乙釀基甘胺釀基離胺酸甲基釀之抑制交聯作招能力。 材料： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X -乙藤基甘胺釀基離胺酸甲基醋（於下式之D P ) 核糖（於下式之R ) 獲！試化合_ (於下式之C ) 試麵： 0 . 5 Μ磷酸》緩衝劑 pH 7 . 4 S-乙·基甘胺疆基雛胺酸甲基薩於G . 5 M ffi酸_緩衝麵， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五 發明説明（>f) β 物 ο V 8 会 Iih 糖試 核測 爰 rfp. Μ 上 要 必 若a 至 調 被 值 合 : 混 驟應 步反 下 依 儀 锘才 ® 3 <αy ο 係 II g/酸 化劑育35性 ：¾ m 胺糖試衝培長制算制 80離核潮媛旦波抑計抑 基 釀 胺 甘劑 基衝 Ila -z_ κ -ϊ TJX mm 甲 1 6 11 達 S 系艾 $a 式 下 據 依 之 物金 合 化 Μ 試 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 發的 激用 用作 使聯 , 交 関 o 度 束光 結螢 育取 培讀 Klit ο ο 時40 小 Μ 有 度 光 螢 性 ny 芾 被 下· 低 度 光 螢 下 物 合 ih Ε - / Τ / ϋ ] 度為 先 } 螢。 度 充 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基基 乙 乙 基基 鞍胺 釀11 乙 乙 肼 \.y 氫氫 ,1--iu"ib 溴氯 胺胺 亞亞 薩釀 羧羧 £^5 基 丙 基 胺 釀 乙 ο ib併 基 合 糖低 .υ步 _ 1U一 於 > 進利 之 有 力療 氫 潛治 化 具 物 氯更藥 胺為形 亞 _ 類 薩合此 羧化此 I 0 式， 議劑 建制 氫驗抑 fb實 之 氯逑成 SI上形 基 兩 胺 作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（/ ) 有蛋白質進一步編基化诈用與蛋白質與其他巨原子之間交 繼作用形成之病理學。藥_療法可用於避免發生於糖尿病 與老化之蛋白質捕獲與交聯作用，其將導致，詞如腎及血 管外的損壞，對腱，_帶a其他醒節損壞，的後遣症。 奮_例8 下列分析方法被使用於測定試化合物於酵素二翳基 氧化藝的敦果。*分析為一跆色式動力酵素分析$且係基 s令胺基質轉換至與試麵反應之柜對應醒產_。使用於本方 法之酵素與基質濃度為確定反應於飽合狀態且對於室溫之 培育時_為線性1係。 材料： 麟酸納緩衝露I，ίΚ 1 Μ $ P Η = 7 . 4 腐 _ 鹼（S i g κι a ) $ 0 · 0 3 Μ ( 4 · 8 in g / iB 1) 二證氧化酶（Sigma卜 3 U/i (150 ffig/ml) 〇 -胺基苯 S(Signia)，（G.5 Hig/il) 9 δ —井板，讀板器 w/吸收度過濾器於4 5 0 nm 步驟： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此反應進行於室溫：除了磷酸鈉緩衝魏[可被儲存於4 t：下達1 Μ月外，全部反應試_與測試化合物之稀釋應於 反應前於緩衝麵中製備。一旦製備完成，這些溶液可維持 於室溫·。腐肉鏡與二胺氧化藤1於溶SI於緩瘡鐘i中。〇-胺 基苯醛（Q - b z 1 d )係具光敏感性旦需要3 7稍微50熱。加熱 迄σ於管R旦Μ鋁蒗覆蓋。此外，此試劑爵因為容器打 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（>4) _所進行的氧化作用而開始逐漸損失反應性，因fc必需儘 快使用。溫熱此容器至室溫後，稱盅必要的重量。 1 *定量取岀適當謹漬的緩衝齊5量至每個井内。 2 *加入δ 0 // 1灑試化合物至適當的并內。加入5 Q ^ 1二 胺基氧化薩（DAQ)酵素溶液至測試的全部井肉。將化合物 與酵素反應達1 3分鐘的預培育步驟。 3 ，分光光度計Μ空氣為空白测試。使用重複的吸量管加 入δ ΰ y 1 〇-胺基苯醛溶疲至所有的并內。之後加入5β μ 1 之腐肉鹼基質溶液至潮試的全部并內。基質並不被邡至空 白测試的井内。初始吸收度Μ自動讀板器於4 5 0 uni讀取。 反應然後進行37分鐘，然後最後吸收度被讀取。 具费 S^i * 歷1貝 *

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 空白測試（ 緩衝劑 200 D A0 5 0 〇-b 21 d 50 δ 0 30 腐肉鹼 Ο 5(i 50 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 合 1-,3

算 ΊΓ D 并的度或 為致收 ， 作而 吸受 像 擾始接 井 千 初可 試度的為 測收井否 白暖試是 空的測定 與起白滴 試引空的 測 _於_ ® 合對合 每 化 :,1L 於 於果何 對由效任 值 對 正 定 度 可校決 收此到M 吸。達數 始試 度指 初i«密 一 白的為 空學用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（>：?) 於測試化合稀釋之関是否有任何高度不正常的吸牧度形 一私 .. 初始吸牧度值的決定由最終吸收度值中減去。這些结 果Μ總酵素反應性百分率於未存有测試化合物時表示： TESTfinal ~ TESTINmAL/TOTALpINAL - TOTALjNITIAL) X 100 _度對總百分率的半對數圖可用為計算I C 5。。電腦 軟體程式，到如I X P L ο T >被推薦使甩： 當本發明之代表性化合物與胺基騰於分析中被测試時 、得到下列结果：

試ih合物 IO, a mM . (2~乙釀胺基乙基）胼羧釀亞胺氯化氫 6, 858 S - (3-乙釀胺基丙基）肼羧議亞胺氯化氫 3, 140 駿基Μ氯化氫 21 窨_例9 為抉定測試化合物於酵素可誘導氮氧化物合成酶，與 氮氧化物產物之形成效果，下列分析步驟被使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經由巨噬綑胞（RAW 264 . 7)所生成之氮氧化物（NO) Μ 詣多糖誘導，旦不同的測試化合物被加入Μ測定此測試化 合物的抑制性。 麵胞被清洗，計數且稀釋至1 . G X 1Q6 _胞/毫升的 濃度。然後1. G 0 ^ 1 胞/井被分成等分加至S 6并之組嫌 培養板的每一并中Μ得到1 . i) X 1 Q Ξ翻胞/毫升的最終濃 度。此分析係進行於三倍的并Μ得到欲測試物之完全上清 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 502012 A7 B7 五、發明説明（>句 於育 育培 ^ C 被 中 胞其 麵入 ΠΜ Γ. 力！ 疲被 然 小 , 三 時讀 小持 2 步 達一 箱進 烤再 之r •郁 'ΓΤΊ 合 b /— 試 之 脂 入加 SQ被 被樣 糖試 t;1 育 咨 4;

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時 試 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 犓 4门 h d Μ 氫氫氫 tiblo 溴氯氯 胺胺胺 亞亞亞 釀釀釀 羧羧羧 肼胼M \i// 基基基 乙 乙 芮 基基基 胺胺胺 醜釀_ 乙 乙 乙 基 胺 » 實 if 麵j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合 醇讓 lb糖酸酸 I 粉 露脂脂 式灘首硬硬 物粒 合式 1L藤 物 部 Μ Ρ 且45 併度 合 溫 ¾¾ 釀且 乳 中 與盤 粉於 澱 置 粉 濕 粒 夜 整 燥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 A7 B7 五 發明説明（>/) 造酸 一 脂 於硬 ,3 號鎂 粒酸 ϋ 旨 讎硬 乾 Λ- 碎粉 粉澱 被 S Φ1 大物 子 合 粒混 的涸 目整 鋼且 ο \、 }y 約加 適之 斤 解 公 崩 4 肉 度 之 硬 時 具 Φ 用 。 半 使 量 於 係 重 法 麵 之方 錠克之 ΓΧ C«? V X 台 2 1 3 Ρ vrit2 S trr! ΐ υ _!_.月βιμ' 之 製 於 碎壓|1 粉被據 機機依 壓孔麵 麵.穿錠 錠255些 的/3這 奮 0 定 克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 素 00維 物 4纖 合 醇基 化醇 二丙醇 I 基 乙基二 式乙聚羥丙 使 ο ο ο ο ο 克 ο 兔棕 避 Μ Μ 表 力的 fcrbH'J 着 歹 用T 作 , 色面 棕表 儘齒 蘭牙 1F 八，、 ΤΓ7 S 之 生 劑發 _ 如 抑例 究 ， 研色 步變 一 面 道表 了 於 為質 白 蛋 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取定於 的固旦 SI為 _ 表甩画 齒供的 牙提分 蓋被公 覆面五 膜表成 薄的孔 為面打 用背被 種紙。 一 相.5. 為照原 作的膠 C 影如 行顯例 施與 ， 被光膠 驗曝明 賞未丨 用 ，質 作 品 白 色代蛋 _ 氮 萄 疊 葡1H M OJ m有 ο 含 Π- 1 ί i 4 為 · —/ 液 .. Ϊ1 溶PI j 於 _ 漬衝 浸緩 下 _ P 酸 ηυ 5 0 酯 酸 葡 ο S 莫 星 Ί丄 達 Ai 糖用 萄 作 糖糖 萄萄 葡 葡 較 了 為除 酯 : 酸糖 磷種 色 棕 儘 藝 i-LL XTii.、 雾 參 率 ， 速II 快酸 更磷 有 - 或 \ 及 啶 西 亥 氯

3 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

502012 A7 B7 五、發明説明（4幻 式I化合物亦被包括其中。培育後，肽明膠/紙圓Η Μ水 清洗$觀察棕色顔色，及照像。 _ Η於單獨的葡萄 - 6 -體設隨中培育。相對於圏Η 浸於犟獨的緩衝爾中培肓顯示出輕淺棕色顏色。於氯亥西 啶（於P e r i d e X ®形式$於0 s 0 4 %氯亥西啶最終濃度）之 培育顯示出顯著的淙色作用。加.入式I化台物至K友S陡 則完全抑賴明膠的综色作用$觀1 ί司式I化合物於未存有氯 亥西啶所顯示的相同作思。 葡萄糖-6 -磷酸酯單獨於明膠表面作用Μ形成淺棕色 及藉由式I化合物可避免此作用表示利用本發明可遴兔牙 齒之非蘭僵棕色作用。當存有氯亥西啶的增強淙色作用輿 Μ式I化合锪可避兔此作用顯示利用本發明可預防於氯亥 四啶中產生之抗牙菌斑_增強非菌疆淙色作用。 奮_例1 3 □ Ρ清洗麵 遂― . 式 I It合糊 1 . 4 氯亥西啶葡萄糖_ 0.12 乙醇 縮精》 FD&C藍色 薄荷油 甘油

Tween 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502012 A7 B7 五、發明説明（乃I) 至 4

# 5F 山 ? rl # Γ;- 合 5 b 奪 /.! § 於 酸 it 基 納烷 精 二 霸 十 6 散 分 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 納酸 油化之 荷氧鹼 薄氫雙 % ο 4α 至 冰 其而說 違明圍 不說範 而的利 行 面 專 進方請 式有¢ 方所 _ 他為加 其 慮 附 M思K 可被將 式此圍 形因範 他 示 的 其揭明範 M本 發5. 含 「 本義 包 性 ， 意 可特 性應 _ 質制對 發本限相 本 或有且 神 具 ， 。 精非 明 中 圖 意 亦 變 有 所 的 肉 圍 <-v 舌 41 包 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 502012 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 ·根據申請專利範圍第1項之組成物*其為N- (2-乙醯胺基乙基）肼羧釀亞胺，或其藥學上可接受的鹽類。 6 ·根據申請專利範圍第5項之組成物，其為 乙醯胺基乙基）胼狻_亞胺溴化氫。 7 ·根據申請專利範圍第5項之組成物，其為N-( 2-乙醯胺基乙基）胼羧醯亞胺氯化氫。 (3類(30 N 鹽 N 鹽 為的為的 其受其受 ， 接，接 物可物可 成上成上 組學組學 之藥之藥 項其項其 1 或 1 或 第’第 ， 圍 胺圍胺 範亞範亞 利醢利 _ 專狻專羧 譆肼請胼 Ψ ) 申 } 據基據基 根丙根丁 . 基 ♦ 基 8 胺 9 胺 0 _ 乙 乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 丨營智 4、 美 ,..:··Τ^，、《;.;;._，·Τ,〒.Τ^ — .··、，一^ t ).Λ ... 申請曰期 —rr—m·，.......沖一.- ^ ./ · 案 號 88^ UD16 8 類 別 (以上各攔由本局填註） A4 C4 502012 雲|專利説明書 發明 新型 名稱 發明 創作y 中文 英文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） N-醯胺基烷基肼羧醯亞胺 N-ACYLAMINOALKYLHYDRAZINECARBOXIMIDAMIDES (1)迪利普R·韋戈 ⑵彼特C.亞瑞契 美 國 ⑴美國.紐约州10983小屋谷，4號小屋，9W路731號 ⑵美國.紐澤西州07675,舊他本，狄沃夫路148號 愛爾天恩公司 裝 訂 f 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 線 三、申請人 國 籍 住、居所 (事務所 代表人 姓 名 美 國 >美國.紐澤西 州07446濶塞，威廉路170號 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502012 8610016 Α7 Β7 日 修正| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 公分）。樹脂M IN NaOΗ 200毫升沖提然後以蒸餾水沖提至 pH 7。溴化氫溶液被置入樹脂入且逐滴沖提出。更多水被 沖提至沖提液為中性°所有於茚三_測試為正反應之水性 分餾液被合併且加入6 N H C 1 1 D毫升。水於真空中移除以 得到無色油狀體，接著由2 -丙醇中再结晶以得到3 · 8 2克 (94%); ip 1 H-NMR (Dz 0) 3·36 (4Η，dt)， 1.99 (3 Η，s) 〇 1 3 C-N M R ( D 2 0 ) 1 7 4 · 9，1 5 8 · 2，4 0 · 5 ，38.4» 22.0 PPffl 啻嫌例2 S - ( 2 -乙醯胺基乙基）肼羧醯亞胺氯化氫。 _化氫鹽類N - ( 2 -乙醯胺基乙基）胼狻醯亞胺溴化氫（5 克，20. 8毫莫耳）被溶解於甲醇100毫升。於冰浴中的攪拌 溶液通入HC1氣體達15分鐘。通過HC1氣體後，溶液於室溫 下被攪拌2小時且tBuOMe 2 0 0毫升被加入。24小時後，油 狀體於燒瓶底部分離出。液體由油狀體上倒出。油狀體自 2-丙醇/ tBuOMe中结晶出K得到3. 3克（82% )之白色晶體， 其與得自方法1之晶體具有相同物理性質。 奮_例4 於反應順序上實質地如同實施例1 1及B段中所逑者 ，適當起始物質被使用Μ製備下列式I化合物： Ν -（ 3 -乙醯胺基丙基）胼羧醯亞胺溴化氫；及 S - ( 4 -乙醯胺基丁基）胼羧醯亞胺溴化氫。 奮施例FS -23_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —--------------—^-------- (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 502012 A8B8C8D8 申4秦勝®ηI公告衣I 甩於抑制蛋白質進一步糖基化作用之醫藥組 成物，其包含有效量之一或多種下式化合物： Η Η Η H,N-N-C-N-alk-N-C-RII II NH Ο (I) 其中該量係有效用於（i )增進皮虜的彈性且減少皺紋，治 療（ii)糖尿病，或治療或預防（iii)糖尿病的不良後遺症 ，（iv)腎臟損傷，（V)血液血管系統之損傷，（vi)高血壓 ，（vii)視網膜病變，（viii)晶狀體蛋白質之損傷，（ix) 白内障，（X)周邊神經病變，或（xi)骨關節炎，且 其中alk為一含有由2至8個碳原子之直鐽或支鐽烷撐基 ，及R為一含有由1至6個碳原子之低碳烷基；及其等化 合物之藥學上可接受的酸加成鹽，及其等藥學上可接受載 體。 2 ♦根據申請專利範圍第1項之組成物，其中alii含 有2至5個碳原子，且R具1至3個碳原子。 3 ♦根據申請專利範圍第1項之組成物，其中alk含 有2至4個碳原子，且R具1至2個碳原子。 4 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其中R為甲 基 1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、-σ 線