JPH0737373B2 - 歯の汚れを防止する組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はthe National Institutes of Health（国立健
康協会）及びthe Brookdale Foundation（ブルックデー
ル財団）からの助成金の部分的援助の下になされたもの
である。

〔関連刊行物〕

本発明者らは本発明の主題に関連する以下の論文の共著
者である： “COVALENT ATTACHMENT OF SOLUBLE PROTEIN BY NONENZ
YMATICALLY GLYCOSYLATED COLLAGEN:ROLE IN THE IN SI
TU FORMATION OF IMMUNE COMPLEXES"（非酵素的にグリ
コシル化されたコラーゲンによる可溶性タンパク質の共
有的付着：その場で生成した免疫複合体の役割）、Brow
nloe M.,Pongor S.Ceram;A.,（1983），J.Exp.Med.，15
8,pp.1730-1744;及び“AGING OF PROTEINS:ISOLATION A
ND IDENTIFICATION OF FLUORESCENT CHROMOPHORE FROM
THE REACTION OF POLYPEPTIDE WITH GLUCOSE"（タンパ
ク質の老化：ポリペプチドとグルコースの反応からの蛍
光発色団の単離と同定）、Pongor,et,al.,Proc,Natl.Ac
ad.Sci．USA，81,pp 2684-2688,（May,1894）。両論文
ともここに参考として加入する。

〔発明の背景〕

本発明は一般にグルコースとタンパク質の間に起こる反
応に関し、さらに詳しくは種々のアミノグアニジン誘導
体による、非酵素的グリコシル化タンパク質の進行した
グリコシル化最終産物に至る反応の抑制に関する。

口腔内で起こる非酵素性褐変反応は歯の変色につなが
る。現在用いられている抗歯苔剤はこの非酵素性褐変反
応及びさらには歯の汚れを促進する。

真珠のように白い歯で構成された完全な微小のアピール
はすばらしい。かかる外観を達成すべく多くのドルが費
されており、歯の表面に自然に生じる変色は多くの個人
にとってしばしば非常に目立つものとなる。歯の変色は
また、口腔病を防ぐためにある種の抗歯苔剤（anti-pla
que agents）を用いる多くの人々において非常に促進さ
れる。本発明の目的は非酵素性褐変の結果として歯表面
に、自然に及び抗歯苔剤使用の結果として生じる変色を
防止するための方法及び剤を提供することである。本発
明において「歯」は生来の及び人工の歯の両方、人工歯
表面及び修復部位（restrations）を意味する。

虫歯、歯肉炎及び歯周病は一般にはびこっており、殆ど
すべての人々に美容上、医療上及び財政上ある程度影響
を与える。これらの状況は口内表面にコロニーをつくる
ある種の微生物、主として細菌の作用によって生じ、そ
れによって骨の脱塩（demineralization）、それによる
虫歯、慢性の刺激、特に歯の周囲のポケットにおける歯
肉組織の感染病（歯肉炎）とそれから至る歯周病が起こ
る。両プロセスの結果、痛みを生じ、外観を損じ、心理
的に衰弱させる。

歯及び歯肉病の進行は歯及び歯肉表面、唾液の成分と性
質、食事、口中に存在する数多くの種類の細菌及び他の
多くの因子からの影響を受ける複雑をプロセスである。
一般に口中での新たにきれいにされた歯表面のインキュ
ベージョンによって、ペリクル（pollicle）とよばれ
る。唾液及び細菌細胞に由来するタンパク質及び多糖類
よりなる物質の表面への析出がまず起こる。細菌がコロ
ニーとして増殖するにつれて、それらは食品糖類の分解
によって多糖類を生産する。この多糖類は歯表面への細
菌の付着を有利にし、ペリクル中の唾液からカルシウム
塩の脱塩を有利にする。このプロセスが続くにつれて、
歯苔といわれる細菌塊が骨の脱塩及び組織の刺激の中心
となる。食品糖類発酵中に細菌によって生産される酸は
骨を溶解し、歯苔塊はこれらの酸を中和する唾液中の緩
衝剤を阻止する。この結果が虫歯である。歯苔中の細菌
及び歯の周囲のポケットに棲息する細菌は内毒素及び他
のよく知られた細菌産物を生産し、これらは組織を強く
刺激し、組織を反応させ、歯肉組織の後退、骨の脱塩及
び局部刺激を起こす。

口中におけるペリクル及び歯苔中のタンパク質の糖類へ
の長期に亘る接触（oxposure）の結果の１つは、歯表面
の変色に至る非酵素性褐変プロセスである。メイラード
（Maillard）反応ともいわれる非酵素性褐変は、調理や
食品の長期貯蔵によって生じる褐色の原因であるので、
食品化学者によって十分研究された。この反応において
は、食品タンパク質及び他の分子中のアミノ基は食品タ
ンパク質及び他の分子中の糖と反応して共有性付加体を
生成し、このものは再配列を受けて高重合着色産物を生
ずる。このプロセスは食品については良く知られている
が、ヒトの身体及びその中でのグルコースのタンパク質
及び他の巨大分子上のアミノ基への長期接触の結果につ
いての意義がはっきりしたのはごく最近になってであっ
た。生体内でのメイラード反応はここ２、３年精力的に
研究され、生体内での非酵素性褐変及びタンパク質の架
橋が糖尿病の後遺症及び老化が起こる重要なメカニズム
であることが明らかにされた（M.Brownlec et al.,“No
nenzymatioc glycosylation and pathogenesis of diab
etic complications"（非酵素性グリコシル化及び糖尿
病合併症の病因）、Annals of Internal Medicine 101,
pp.527-537（1986））。非糖尿病患者での通常のグルコ
ースレベルも究極的には同じ合併症に至るが、糖尿病に
おける高いグルコースレベルはタンパク質の恒久的架橋
をはじめとする結果に急速に導く。

アミノグアニジン及び他の抑制剤等の剤で生体内非酵素
性褐変を防ぐ方法が研究された（Brownlee et al.,“Am
inoguanidine prevents diabetes-induced arterial wa
ll protein cross-linking"（アミノグアニジンは糖尿
病誘導動脈壁タンパク質架橋を防止する）、Science，2
32,pp,1629-1632（1986）、Cerami et al.,米国特許出
願798032及び米国特許出願07/119958）。

長年に亘って、虫歯、歯肉炎及び歯周炎をはじめとする
口腔病の程度を軽減する剤がテストされ用いられてき
た。規則的な歯みがき及びフロッシング（flossing）は
少なくとも平均的個人によって行われる程度では明らか
に不十分である。歯みがきの有効性を高めて歯苔を物理
的に除去するためにシリカ等の研磨剤が歯用パスタ（練
り歯磨）に加えられた。口中の細菌を死滅させるため常
用の口腔リンス中に抗微生物剤が入れられた。かかる剤
はブラッドルート（bloodroot）からの抽出物である種
の口腔内細菌を死滅させるサンギナリン（sanguina-rin
e）；殺微生物のためのある形態の活性過酸化物；アル
コールや他の成分を含有するリンス；及びより最近の顕
著な抗歯苔性を有するカチオン性抗微生物剤を含有す
る。

これらの後者の剤であるカチオン性防腐剤はアレキシジ
ン（alexidine）、セチルピリジウムクロライド、グル
コン酸クロルヘキシジン（chlorhexidine gluconat
e）、ヘキセチジン（hexetidine）及び塩化ペンザルコ
ニウムを包含する。効能について多くのテストがなさ
れ、グルコン酸クロルヘキシジンが低毒性の抗歯苔剤と
してもっとも有望であることが示された（（Hull,“Che
mical Inhibition of Plaque"（歯苔の化学的抑制）、
J.Clin.Periodontol.,7,pp.431-432（1980）;Bain,Chlo
nhexidine in Dentistry:A Reniem"（歯学におけるクロ
ルヘキシジン：レビュー）、New England Dent.J.，76,
pp.49-54（1980）;Tonelli et al.,“Chlorhexidine:A
Review of the Literature"（クロルヘキシジン：文献
のレビュー）、J.west.Soc.Periodent.，31,pp.5-10（1
983）。この化合物はペリオデックス（Peridex^R）とし
て知られる処方箋製剤として米国内で最近入手し得るよ
うになったが、このペリオデックスは水、アルコール、
グリセリン、矯味矯臭剤、甘味剤及び着色剤の溶液中に
グリコン酸クロルヘキシジン0.12％を含有する。かかる
リンスとして処方されたグルコン酸クロルヘキシジンは
抗歯苔剤として非常に有望であるが、好ましくない副作
用、歯の汚れを起こすことが見い出された。この副作用
は医学的問題は生じないが、汚れた歯は人を醜く見せ他
人に望ましくない印象を与えるので心理的には大きな問
題となる。

クロルヘキシジン及び他の抗歯苔剤による歯の汚れは明
らかに高められたメイラード反応による。Nordbo,J.Den
t.Ros.,58,p.1429（1979）はクロルヘキシジン及び塩化
ベンザルコニウムが生体外での褐変反応を触媒すること
を報告した。糖誘導体とアミノ基源を含有する混合物に
加えたクロルヘキシジンはメイラード反応に帰せられる
増加した着色生成をもたらした。クロルヘキシジンの使
用により歯のペリクルが増加することも知られている。
Nordboはクロルヘキシジンが２つの方法によって、すな
わち第１により多くのアミノ酸を含むペリクルの増加し
た生成によって、第２に着色物質を生じるメイラード反
応の触媒として歯の汚れをたらすと提案した。上記のご
とく、有能な抗微生物活性、結果としての抗歯苔活性を
防げることなく、グルコン酸クロルヘキシジン及び他の
カチオン性口腔リンスによって生じる汚れを防ぐ必要が
生じている。

〔発明の概要〕

本発明によれば口腔内のタンパク質の非酵素性褐変によ
って引き起こされる歯のよごれを防止する方法が開示さ
れる。特に非酵素性褐変を抑制する剤を単独またはクロ
ルヘキシジン等の公知の抗歯苔剤と組合せてリンス及び
歯用のパスタとして製剤化する。加えて、この剤は唾液
腺に濃縮され、唾液から口腔に分泌されるので経口的ま
たは非経口的に投与することがてきる。

本発明の方法及び製剤中で用いることができる剤は非酵
素性褐変反応において標的タンパク質の最初のグリコシ
ル化によって生成する初期グリコシル化産物のカルボニ
ル基と反応することができる剤である。好ましい剤は活
性窒素含有置換基を有するものである。これらのうちに
は活性窒素置換基がヒドラジン基であるものが含まれ
る。他のものはアミノ酸及びそれらのエステル及びアミ
ドである。

本発明で用いられる具体的な剤はアミノグアニジン、α
−ヒドラジノヒスチジン、リジン及び構造式 ｛式中、Ｒは式 の基であり、R₁は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基
またはヒドロキシエチル基であるか、またはR₂と共に炭
素数２〜３の低級アルキレン橋であってもよく；R₂は水
素；炭素数１〜６の低級アルキル基、R₁もしくはR₃と共
に炭素数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ、ヒドロキ
シまたは式 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、R₆及びR₇は独立に炭
素数１〜６の低級アルキル基であるか、または一緒にな
ってシクロアルキルの一部または、少なくとも１つは窒
素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウよりなる群か
ら選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有する複素環
（ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素でありピ
ペラジン環を形成する場合には、そのピペラジン環はピ
ペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部分と等し
い置換基によって置換されていてもよい）の一部を形成
する〕のアミノアルキレン基であり；R₃は水素、炭素数
１〜６の低級アルキル基またはR₂もしくはR₄と共に炭素
数２〜４の低級アルキレン橋であり；R₄は水素、炭素数
１〜６の低級アルキル基、R₃と共に炭素数２〜４の低級
アルキレン橋またはアミノ基であり；R₅は水素または炭
素数１〜６の低級アルキル基であり；ただしR₁、R₂、
R₃、R₄もしくはR₅の少なくとも１つは水素でなく；また
はＲが炭素数10までの、アシルもしくは低級アルキルス
ルホニル基で、R₁が水素である｝を有する置換アミノグ
アニジン誘導体、及びそれらの医薬上許容される酸付加
塩である。

式Ｉの化合物のあるものは式II ｛式中、R₁は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基また
はヒドロキシエチル基であるか、またはR₂と共に炭素数
２〜４の低級アルキレン橋であってもよく；R₂は水素；
炭素数１〜６の低級アルキル基、R₁もしくはR₃と共に炭
素数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ、ヒドロキシま
たは式 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、R₆及びR₇は独立に炭
素数１〜６の低級アルキル基であるか、または一緒にな
ってシクロアルキルの一部または、少なくとも１つは窒
素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウよりなる群か
ら選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有する複素環
（ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素でありピ
ペラジン環を形成する場合には、そのピペラジン環はピ
ペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部分と等し
い置換基によって置換されていてもよい）の一部を形成
する〕のアミノアルキレン基であり；R₃は水素、炭素数
１〜６の低級アルキル基またはR₂もしくはR₄と共に炭素
数２〜４の低級アルキレン橋であり；R₄は水素、炭素数
１〜６の低級アルキル基、R₃と共に炭素数２〜４の低級
アルキレン橋またはアミノ基であり；R₅は水素または炭
素数１〜６の低級アルキル基であり；ただしR₁、R₂、
R₃、R₄もしくはR₅の少なくとも１つは水素でない｝の化
合物、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩である。

かくのごとく本発明の化合物のあるものは置換されたア
ミノグアニジン誘導体である。

本発明の方法で用いられるアミノグアニジン誘導体のあ
るものは新規化合物である。従って本発明はこれらの新
規化合物及びそれらの方法に関する。これらの新規合物
中あるものは式III （式中、R₈はアミノ、水素、２−ヒドロキシエチルまた
は低級アルキルであり、R₉及びR₁₀は水素、２−ヒドロ
キシエチルまたは低級アルキル基であり、ｍは２〜４の
整数である）によって表される。この群中にある化合物
はまた式 （式中、R₁₁、R₁₂、及びR₁₃は水素または低級アルキル
基であり、ｍは２〜４の整数である）によっても表わさ
れる。

特に好ましい化合物はR₈、R₉及びR₁₀がすべて水素であ
るもの及びｍ＝２であるものである。

本発明の他の新規化合物はR₆及びR₇が窒素原子と共にモ
ルホリノ基である式IIの化合物である。これらの化合物
は式 〔式中、R₁は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基また
はヒドロキシエチル基であり;nは２〜７の整数であり；
R₃は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基またはR₄と共
に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であり；R₄は水素、
炭素数１〜６の低級アルキル基、またはR₃と共に炭素数
２〜４の低級アルキレン橋またはアミノ基であり；R₅は
水素または炭素数１〜６の低級アルキル基であり；但し
R₁、R₃、R₄もしくはR₅の少なくとも１つは水素でない）
で表わされる化合物、及びそれらの医薬上許容される酸
付加塩である。

R₁がヒドロキシエチル基である式IIの化合物群もまた新
規である。これらの化合物は式 〔式中、R₂は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、R₃
と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ基、ヒ
ドロキシエチル基または式 （式中、ｎは２〜７の整数、及びR₆及びR₇は独立に炭素
数１〜６の低級アルキル基または窒素原子と共にモルホ
リノもしくはピペリジノ基である）のアミノアルキレン
基であり；R₃は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、
またはR₂もしくはR₄と共に炭素数２〜４の低級アルキレ
ン橋であり；R₄は水素、炭素数１〜６の低級アルキル
基、R₃と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋またはア
ミノ基であり；及びR₅は水素または炭素数１〜６の低級
アルキル基である〕で表される化合物及びそれらの医薬
上許容される酸付加塩である。

本発明化合物はグリコシル化産物と反応して、口腔内に
おける歯の変色を引き起こす非酵素性褐変の進行グリコ
シル化最終産物が後で生成するのを防止する。

かくのごとく本発明の主たる目的は口腔における非酵素
性褐変による歯の変色を防止する方法であって、かかる
治療を必要とする人に、進行したグリコシル化最終産物
の生成の抑制に有効な量の、非酵素性褐変反応における
最初のグリコシル化によって生成する初期グリコシル化
産物のカルポニル基と反応することができる剤を含有す
る組成物を投与することを特徴とする方法を提供するこ
とである。

本発明のさらなる目的は上記方法における初期グリコシ
ン化産物との反応に関与することができる剤を提供する
ことである。

本発明の一層さらなる目的は上記方法に従って口腔内で
使用するに適した、初期グリコシル化産物との反応に関
与できる剤を含有する組成物を提供することである。

他の目的及び利点は以下の説明的図面を参照して進行す
る引き続いての記述を考慮して当業者にとって明らかと
なろう。

〔好ましい態様の詳細な既述〕

本発明によれば、口腔内における非酵素性褐変から生じ
る歯の変色を抑制すると信じられる方法及びそれに関す
る組成物が開発された。特に、本発明は口腔における非
酵素性褐変による歯の変色を防止する方法であって、か
かる治療を必要とする人に、進行したグリコシル化最終
産物の生成の抑制に有効な量の、非酵素性褐変反応にお
ける最初のグリコシル化によって生成する初期グリコシ
ル化産物のカルボニル基と反応することができる剤を含
有する組成物を投与することを特徴とする方法に関す
る。

この方法によれば、非酵素性褐変反応における最初のグ
リコシル化によって生成する初期グルコシル化産物のカ
ルボニル基と反応することができる剤を口腔内における
使用に適合した組成物に製剤化する。特に適当な製剤は
活性剤を含有する口腔リンス及び歯用パスタデある。

非酵素性褐変反応における最初のグリコシル化によって
生成する初期グリコシル化産物のカルボニル基と反応す
ることができる剤を、進行したグリコシル化最終産物の
生成を抑制するのに有効な量ほど組成物に入れて製剤化
する。もちろんこの量は用いられる特定の剤と共に変化
するが、代表的には特定の製剤の0.01〜1.0wt％の範囲
である。

加えて、上記方法の剤は経口摂取または非経口投与で唾
液腺に濃縮されるので、そのように投与することもでき
る。唾液腺内での濃縮により剤は唾液中へ分泌され、そ
の結果望まれる方法を行うことができる口腔内に機能的
に置かれることになる。かかる投与に特定の剤をいずれ
かの常用の経口もしくは非経口投与形態に製剤化するこ
とができる。特に望ましい投与形態は患者、特に青少年
の患者への適応性を最大にするために剤をビタミン錠も
しくはフッ化物錠に含ませることである。

本発明で用いられる具体的な剤はアミノグアニジン、α
−ヒドラジノヒスチジン、リジン及び構造式 ｛式中、Ｒは式 の基であり、R₁は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基
またはヒドロキシエチル基であるか、またはR₂と共に炭
素数２〜４の低級アルキルレン橋であってもよく；R₂は
水素；炭素数１〜６の低級アルキル基、R₁もしくはR₃と
共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ、ヒドロ
キシまたは式 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、R₆及びR₇は独立に炭
素数１〜６の低級アルキル基であるか、または一緒にな
ってシクロアルキルの一部、または少なくとも１つは窒
素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウよりなる群か
ら選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有する複素環
（ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素でありピ
ペラジン環を形成する場合には、そのピペラジン環はピ
ペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部分と等し
い置換基によって置換されていてもよい）の一部を形成
する〕のアミノアルキレン基であり；R₃は水素、炭素数
１〜６の低級アルキル基またはR₂もしくはR₄と共に炭素
数２〜４の低級アルキレン橋であり；R₄は水素、炭素数
１〜６の低級アルキル基、R₃と共に炭素数２〜４の低級
アルキレン橋またはアミノ基であり；R₅は水素または炭
素数１〜６の低級アルキル基であり；ただしR₁、R₂、
R₃、R₄もしくはR₅の少なくとも１つは水素でなく；また
はＲが炭素数10までの、アシルもしくは低級アルキルス
ルホニル基で、R₁が水素である｝で表されるアミノグア
ニジン誘導体、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩
である。

本発明で用いられる他の剤は式 ｛式中、R₁は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基また
はヒドロキシエチル基であるか、またはR₂と共に炭素数
２〜４の低級アルキレン橋であってもよく；R₂は水素；
炭素数１〜６の低級アルキル基、R₁もしくはR₃と共に炭
素数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ、ヒドロキシま
たは式 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、R₆及びR₇は独立に炭
素数１〜６の低級アルキル基であるか、または窒素原子
と共にモルホリノまたはピペリジノ基である〕のアミノ
アルキレン基であり；R₃は水素、炭素数１〜６の低級ア
ルキル基またはR₂もしくはR₄と共に炭素数２〜４の低級
アルキレン橋であり；R₄は水素、炭素数１〜６の低級ア
ルキル基、R₃と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋ま
たはアミノ基であり；R₅は水素または炭素数１〜６の低
級アルキル基であり；ただしR₁、R₂、R₃、R₄もしくはR₅
の少なくとも１つは水素でない｝の化合物、及びそれら
の医薬上許容される酸付加塩である。

ここで好ましい低級アルキル及び低級アルコキシ基は炭
素数１〜６を含有し、メチル、メトキシ、エチル、エト
キシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、ペン
チル、ペンチロキシ、ヘキシル、ヘキシロキシ及びそれ
らに対応する分枝鎖異性体を包含する。

本発明において好ましいアシル基は炭素数２〜10の低級
アルキル、アリール及びヘテロアリールカルボン酸の残
基である。それらの代表例はアセチル、プロピオニル、
ブタノイル、バレリル、ヘキサノイル及びそれらの対応
するより長い鎖及び分枝鎖の類縁体である。アシル基は
また１以上の二重結合及び／または追加の酸官能基（例
えばグルタリル基、サクシニル基等の場合）を含んでい
てもよい。上記で好ましいヘテロアリール基は炭素数３
〜６の、１以上のヘテロ原子、例えば酸素、窒素もしく
はイオウを有する芳香族複素環基を含有する。

本発明化合物の低級アルキルスルホニル基は炭素数１〜
７を有し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−
プロピルスルホニル、オーブチルスルホニル等によって
代表される。

本発明にいう「アリール」は炭素数６〜10を有し、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルア
ミノまたは低級アルコキシから選ばれる１以上の置換基
で置換されていてもよい。フェニル及び低級アルキル置
換フェニル基をいう。

本化合物は、標的タンパク質についての進行したグリシ
ル化最終産物の生成を、該タンパク質の最初のグリコシ
ル化によって生成する初期グリコシル化産物のカルボニ
ル基と反応することによって阻止することができる。

活性部位を有すると想定されている初期グリコシル化産
物の糖とタンパク質部分の結合の近くにあるカルボニル
基が該タンパク質のさらなる架橋を引き起こして進行し
たグリコシル化最終産物を生成する。このように本発明
化合物とこのカルボニル基との反応は後期メイラード反
応を阻止するものと信じられる。

本発明組成物は生体内のために、すなわち医療用に用い
ることができるので、本発明で用いられる化合物または
剤は生体適合生を有することが留意されるべきである。
医薬組成物は医薬上有効量の本発明の剤もしくは化合物
を用いて製造することができ、本目的のために用いられ
る公知の物質から選ばれる医薬上許容される担体を含有
することができる。本組成物は投与方法によって種々の
形態に製造することができる。例えば、ある化合物は市
販の重炭酸塩から塩酸塩に転換して溶解度を改善し、刺
激性を減じることができる。式Ｉ、II及びIIIの化合物
の種々の他の医薬上許容される酸付加塩も同様に用いる
ことができる。かかる酸付加塩は硫酸、リン酸、ｐート
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
スルファミン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸、ケイ皮酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、
アスコルビン酸及び関連した酸等の種々の有機及び無機
酸から導くことができる。また液体形態を用いることが
でき、適当な場合には錠剤、カプセル剤等も経口投与用
に製造することができる。

式Ｉで表されるアミノグアニジン誘導体は常法に従って
当分野で周知の化学的合成法によって製造する。式Ｉに
包含されるある種の化合物は化学品供給会社から容易に
入手し得るか及び／または特にこれについて公表された
合成法に従って製造できる公知化合物である。式III及
びIVの新規化合物は同様な方法で製造する。例えば、1,
3−ジアミノグアニジンモノ塩酸塩及び２−ヒドラジノ
−２−イミダゾリン臭化水素酸塩はAldrich Chemical C
ompanyから入手し得る。酢酸ヒドラジド及びＬ−グルタ
ミン酸−γ−ヒドラジンヒドレートはSigma Chemical C
ompanyより得ることができる。メタンスルホニルヒドラ
ジドはLandcaster Chemical Co.より得られる。Ｎ−ヒ
ドロキシヒドラジンカルボキシミダミド（N-hydroxy-hy
drazinecarboximidamide）トシレートはJ.Med.Chem.，2
7.236-238（1984）の方法に従って合成することができ
る。同様に１−メチルヒドラジンカルボキシミダミドト
シレートに関する製法がJ.Med.Chem.，25,505-518（198
2）に発表されている。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）ヒドラジンカルボキシミダミドジ臭化水素酸塩水
和物が米国特許4544759（1985）に記述されている。

式Ｉに包含される、化学及び特許文献に記載された他の
化合物は次の通りである： Ｎ−メチルヒドラジンカルボキシミダミド、 Ｎ−エチルヒドラジンカルボキシミダミド、 Ｎ−プロピルヒドラジンカルボキシミダミド、 Ｎ−ブチルヒドラジンカルボキシミダミド、 Ｎ−ヘキシルヒドラジンカルボキシミダミド、 Ｎ−Ｎ′−ジメチルヒドラジンカルボキシミダミド、 Ｎ−Ｎ′−ジエチルヒドラジンカルボキシミダミド、 Ｎ−Ｎ′−ジイソプロピルヒドラジンカルボキシミダミ
ド、 Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）ヒドラジンカルボ
キシミダミド、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）ヒドラジンカルボキ
シミダミド、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）ヒドラジンカルボキ
シミダミド、 Ｎ−〔２−（４−メチルピペラジニル）エチル〕ヒドラ
ジンカルボキシミダミド、 Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕ヒドラジンカ
ルボキシミダミド、 Ｎ−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕ヒドラジンカ
ルボキシミダミド、 Ｎ−〔２−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）エチル〕ヒ
ドラジンカルボキシミダミド、 Ｎ−〔２−（４−メチル−１−ヘキサヒドロ−1,4−ジ
アゼピニル）プロピル〕ヒドラジンカルボキシミダミ
ド、 Ｎ−〔２−（１−ヘキサヒドロアゾシニル）エチル〕ヒ
ドラジンカルボキシミダミド（アゾシニル＝azociny
l）、 Ｎ−〔２−（１−オクタヒドロアゾニニル）エチル〕ヒ
ドラジンカルボキシミダミド（アゾニニル＝azoniny
l）、 Ｎ−〔２−（2,4−ジメチル−１−ビロリジニル）エチ
ル〕ヒドラジンカルボキシミダミド、酢酸ヒドラジド、 アスパラギン酸β−ヒドラジド、 グルタミン酸γ−ヒドラジド及び メタンスルホン酸ヒドラジド。

米国特許出願119958は式IIIの新規化合物の製法を記述
している。

以下の実施例は本発明で用いられる方法及び組成物を詳
述するものである。

実施例１ カチオン性抗歯苔剤によって高められた歯の汚れを抑制
する、非酵素性褐変抑制剤の能力を評価するために、非
酵素性褐変を受けるテストタンパク質としてウシ血清ア
ルブミン（BSA、濃度25mg/ml）糖グルコース（100mM）
の存在下に用いて生体外実験を行った。

非酵素性褐変抑制剤としてアミノグアニジン塩酸塩を用
い、抗歯苔剤として非酵素性褐変を高めることが知られ
ているクロルヘキシジングルコネートを用いた。後者は
口腔リンスペリデックス（Peridex ）の形態であり、
エタノール（11.6％）をはじめとする他の不活性成分と
共に0.12％の濃度でクロルヘキシジングルコネートを含
んでいる。実験混合物中のクロルヘキシジンの最終濃度
は0.024％であり、11.6％エタノールをペリデックスを
欠くすべての混合物でのコントロールとして用いた。

上記成分の組合せを含有する種々のインキュベーション
混合物を、微生物の増殖を防止するための3mMアジ化ナ
トリウムを含有する0.5Mリン酸緩衝液（pH7.4）中で製
造した。混合物を37℃で３週間放置し、ついで各混合物
中のBSAを飽和硫酸アンモニウム溶液の添加によって再
沈殿させた。沈殿物を飽和硫酸アンモニウム溶液で洗浄
し、BSA沈殿物をリン酸緩衝液に溶解した。各BSAサンプ
ルの非酵素性褐変の程度は370nmの励起波長及び440nmの
発炎（emission）波長での相対蛍光を測定することによ
って求めた。これは存在するフロイルフラニルイミダゾ
ール（フロイル＝furoyl）をはじめとする非酵素性褐変
産物の量の軽量法（a measure）である（Pongor J.Proc
eedings of the National Academy of Sciences of the
U.S.A.，81,pp.2684-2688（1984）；米国特許466519
2）。溶液中のBSAの量は標準的方法で測定し、非酵素性
褐変の程度はタンパク質mgあたりの蛍光として表した。

２つの実験におけるインキュベーション混合物の組成及
び得られる比蛍光（specific fluorescence）を以下の
表に示す。蛍光は各実験において相対的単位で測定する
ので、各実験における値は直接比較することができる
が、実験間の値は直接比較できない。

これらの結果から、グルコースをBSAと共にインキュベ
ートすることによりコントロールインキュベーションよ
り大なる非酵素性褐変が起こり、クロルヘキシジンを含
有させることにより褐色の程度が顕著に増加する。クロ
ルヘキシジンによって引き起こされるこの高められた褐
変はアミノグアニジンを含有させることによってクロル
ヘキシジンなしの褐変反応と同様なほど完全に抑制され
る。これらと同じ結果はBSA溶液の可視スペクトルを比
較することによっても得られた。このようにアミノグア
ニジンは非酵素性褐変、特にクロルヘキシジンによって
引き起こされる高められた非酵素性褐変を抑制する。

実施例２ 表面、例えば歯表面上でのタンパク質の変色を防ぐ、非
酵素性褐変抑制剤の能力をさらに研究するため、以下の
表面褐変化実験を行った。ペリクルで覆われた歯表面の
代替物として、未露光の定着した写真紙を、紙上に固定
されたタンパク質（ゼラチン、すなわちコラーゲン）表
面を提供するために用いた。5mmの円をパンチし、3mMア
ジ化ナトリウムを含有する。0.5Mリン酸緩衝液、pH7.4
中100mMグルコース６−リン酸の溶液に50℃で１週間浸
漬した。グルコース６−リン酸はグルコースより速い速
度て非酵素性褐変に関与することができる糖である。グ
ルコース６−リン酸に加え、クロルヘキシジン及び／ま
たはアミノグアニジンを含有させた。インキュベーショ
ン後、ゼラチン／ペーパーディスクを水ですすぎ、褐色
を観察し、写真をとった。

図１はかかる１つの実験の結果を示す。グルコース６−
リン酸単独でのディスクのいいインキュベーション
（Ｐ）は緩衝液単独（示されていない）に浸漬したディ
スクに比べ、わずかな褐色を示した。クロルヘキシジン
（0.04％クロルヘキシジンの最終濃度でのペリデックス
の形態で使用）を含有させると顕著な褐変を示した
（Ｑ）。このクロルヘキシジンのアミノグアニジン塩酸
塩（100mM）の添加（Ｒ）は、クロルヘキシジン不存在
でアミノグアニジンを含有させた場合（Ｓ）は同様、ゼ
ラチンの褐変を完全に抑制した。

ゼラチン表面上でグルコース６−リン酸単独の作用によ
って生成するわずかな褐色とアミノグアニジンによるそ
の防止は、歯表面の非酵素性褐変の防止における本発明
の有用性を実証する。クロルヘキシジン存在下での高め
られた褐変及びアミノグアニジンによるその完全な防止
はクロルヘキシジンによって生じる、抗歯苔剤による高
められた非酵素性褐変の防止における本発明の利用性を
実証する。

実施例３ クロルヘキシジンは歯表面に付着し、抗微生物活性を発
揮する能力を有することによって、抗歯苔活性を発揮す
ると信じられている。以下の実験はアミノグアニジンが
クロルヘキシジンの抗微生物活性を低減しないことを確
認するために行った。

エシュリキア・コリK10株を、非添加もしくは最終濃度1
mMもしくは10mMのアミノグアニジン塩酸塩を含有するク
ロルヘキシジン（ペリデックス形態）のひと続きの10倍
希釈液に接触させた。接触後、細菌をM63/グルコース寒
天上で平板培養し、37℃で増殖するに任せ、ついでコロ
ニーを数えた。

結果は、細胞増殖の阻止が生じたすべての希釈度で、ア
ミノグアニジンがクロルヘキシジンの抗微生物能を低減
しないことを示した。

実施例４ クロルヘキシジン及びアミノグアニジンを 含有する口腔リンス アミノグアニジン 1.4 ％ クロルキシジングルコネート 0.12 ％ エタノール 11.6 ％ サッカリンナトリウム 0.15 ％ FD＆Ｃ ブルー＃１ 0.001％ ペーパーミント油 0.5 ％ グリセリン 10.0 ％ ツィーン 60 0.3 ％ 水を加えて 100 ％ 実施例５ アミノグアニジン含有歯用パスタ アミノグアニジン塩酸塩 5.5 ％ ソルビトール（水中70％） 25 ％ サッカリンナトリウム 0.15 ％ ラウリル硫酸ナトリウム 1.75 ％ カルボポール934 15 ％ （水中６％懸濁液） スペアミント油 1.0 ％ 水酸化ナトリウム（水中50％） 0.76 ％ 二塩基性リン酸カルシウム 45 ％ 二水和物 水を加えて 100 ％ カルボポール＝Crabopol 実施例６ 本発明化合物の生体内でのタンパク質のグルコースで起
こる架橋を防止する能力を評価するため以下の方法を用
いた。用いたテストタンパク質は0.5Mリン酸緩衝液（pH
7.4）中100mg/ml濃度のウシ血清アルブミン（BSA）であ
る。グルコースを200mMの濃度で反応混合物に含有させ
る。3mMのアジ化ナトリウムを微生物の増殖を防止する
ためすべての溶液に含有させる。

化合物を評価するため、それらを上記反応混合物中に1m
M、10mMまたは100mM含有させる。各抑制剤についての基
本コントロールとして、グルコース不存在の追加のイン
キューベーション混合物セットを用意する。いずれの抑
制剤も含まないBSA＋グルコース混合物は各混合物中で
起こり得る架橋の最大量を指示するものとして役立つ。

37℃で３週間混合物をインキューベーション後、褐変の
程度を測定する前に各混合物中のBSAを混合物の他の成
分から単離しなければならない。この操作は、抑制剤の
多くが、それ自身蛍光性を有しているか、褐変化BSAの
蛍光を消してしまうので、必要である。分離を行うに
は、インキューベーション混合物各100μｌに飽和硫酸
アンモニウム1.0mlを加えてBSAを沈殿させる。得られる
沈殿を遠心分離し、上清溶液を捨てる。沈殿を飽和硫酸
アンモニウムで１回洗い、該BSAペレットをリン酸緩衝
食塩水（phosphate-buffered saline）（PBS）1mlに溶
解し最終タンパク質濃度約10mg/mlとする。

BSA溶液の実際のタンパク質濃度は標準的な色素結合タ
ンパク質アッセイ（dye-binding protein assay）によ
って測定する。BSAの蛍光を励起波長370nm、発光波長
（emission wavelength）440nmで蛍光分光光度計（spec
trofluorimeter）で測定する。これは、グリコシル化さ
れたアミノ基の反応による進行したグリコシル化最終産
物の生成として、BSA中に生じたFFIをはじめとする発色
団の検出に相当する。

BSAの比蛍光（specific fluorecence）はBSAmgあたりの
蛍光（任意の単位）として測定する。それは、グルコー
スと共にインキューベートしたサンプルのインキューベ
ーション期間中の蛍光からグルコース不存在下での対応
値を引いた増加として表される。各化合物の抑制の程度
はパーセントで表示され、０％は褐変の抑制がないこ
と、すなわちグルコース及びBSAのみを含有し、いずれ
の抑制剤をも含有しないインキューベーション混合物中
で展開した蛍光を示す。100％抑制はグルコース不存在
下手展開した蛍光の程度に相当する。

上記操作に従って、濃度10mMで以下のテスト化合物を用
いて以下の結果を得た。

10mMでの種々の化合物による褐変の抑制％ 1,2,3−トリアミノグアニジン塩酸塩 85％ 1,3−ジアミノグアニジンモノ塩酸塩 84％ Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシミダ ミドトシレート 81％ ２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン 臭化水素酸塩 76％ Ｌ−グルタミン酸−γ−ヒドラジド水和物 65％ N,N″−〔1,4−ピペラジンジイルビス （3,1−プロパンジイル）〕ビスヒドラジン カルボキシミダミドテトラ臭化水素酸塩 63％ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル） ヒドラジンカルボキシミダミドジ 臭化水素酸塩水和物 59％ Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル） プロピル）ヒドラジンカルボキシミダミド トリ臭化水素酸塩 59％ １−メチルヒドラジンカルボキシミダミド トシレート 49％ メタンスルホン酸ヒドラジド 53％ 酢酸ヒドラジド 48％ １−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジン カルボキシミダミド硫酸塩（2:1） 45％ アミノグアニジンヘミサルフェート 44％ １−アミノ−２−ヒドラジノ−２−イミダ ゾリントシレート 43％ Ｎ−（2,2−ジメチル−３−ジメチルアミノ プロピル）ヒドラジンカルボキシミダミド ジ臭化水素酸塩 42％ Ｎ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）ヒド ラジンカルボキシミダミドジ臭化水素酸塩 41％ アミノグアニジン塩酸塩 40％ ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラ ジノ）−２−イミダゾリン硫酸塩（2:1） 33％ Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）ヒド ラジンカルボキシミダミドジ臭化水素酸塩 32％ 抑制剤なし ０％ 実施例７ テスト化合物（1mM）の評価を実施例１と同様にして行
った。結果を以下に示す。

２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン 臭化水素酸塩 42％ Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシミダミド トシレート 37％ 1,2,3−トリアミノグアニジン塩酸塩 37％ N,N″−〔1,4−ピペラジンジイルビ ス（3,1−プロパンジイル）〕ビスヒド ラジンカルボキシミダミドテトラ臭化水 素酸塩 37％ 1,2−ジアミノ−２−イミダゾリントシレ ート 33％ 1,3−ジアミノグアニジンモノ塩酸塩 31％ 酢酸ヒドラジド 26％ Ｌ−グルタミン酸−γ−ヒドラジド水和物 24％ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒド ラジンカルボキシミダミドジ臭化水素酸塩 水和物 23％ Ｎ−（３−（４−メチルプロペラジン−１− イル）プロピル）−ヒドラジンカルボキシ ミダミドトリ臭化水素酸塩 23％ β−アスパルチルヒドラジド 22％ １−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジン カルボキシミダミド硫酸塩（2:1） 21％ メタンスルホン酸ヒドラジド 21％ アミノグアニジン塩酸塩 19％ 実施例８ テスト化合物の100mMでの評価を実施例１と同様にして
行った。結果を以下に示す。

100mMの種々の化合物による褐変の抑制％ Ｎ−Ｎ″−〔1,4−ピペラジンジイルビス （3,1−プロパンジイル）〕ビスヒドラジ ンカルボキシミダミドテトラ臭化水素酸塩 100％ Ｌ−グルタミン酸−γ−ヒドラジド水和物 98％ 1,3−ジアミノグアニジンモノ塩酸塩 98％ Ｎ−（2,2−ジメチル−３−ジメチル アモノプロピル）ヒドラジンカルボキ シミダミドジ臭化水素酸塩 97％ Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシミダミド トシレート 96％ Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１− イル）プロピル）ヒドラジンカルボキシ ドダミドトリ臭化水素酸塩 96％ ２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン 臭化水素酸塩 95％ アミノグアニジンヘミサルフェート 94％ メタンスルホン酸ヒドラジド 93％ Ｎ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）ヒド ラジンカルボキシミダミドジ臭化水素酸塩 93％ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラ ジンカルボキシミダミドジ臭化水素酸塩水 和物 92％ アミノグアニジンメタンスルホン酸塩 91％ Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチルヒドラ ジンカルボキシミダミドジ臭化水素酸塩 90％ １−アミノ−２−ヒドラジノ−２−イミダゾ リントシレート 90％ アミノグアニジン塩酸塩 88％ ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラ ジノ）−２−イミダゾリン硫酸塩（2:1） 81％ 実施例６〜８の生体外実験は、タンパク質の進行したグ
リコシル化及びタンパク質と他の巨大分子の間の架橋の
形成に関与する病理を低減するのに、これらの剤を用い
ることができることを示している。

実施例９ 新規アミノグアニジン誘導体のあるものは以下のように
して合成した。

Ｎ−（３−４−モルホリノ）プロピル）ヒドラジンカル
ボキシミダミドジ臭化水素酸塩 ヒドラジンカルボキシミドチオ酸エチルエステル臭化水
素酸塩（10.0g）及び３−（４−モルホリノ）プロピル
アミン（7.56g）をエタノール（20ml）に溶解し、室温
で２日保持し、ついで30分加熱環流した。イソプロパノ
ール（20ml）を加え、混合物を冷却し、48％臭化水素酸
（6ml）で処理した。追加のエタノール（50ml）及びイ
ソプロパノール（20ml）を加え、混合物を−20℃で２日
貯蔵した。結晶沈殿物をトリチュレートし、濾過し、エ
タノール及びイソプロパノールで洗浄して結晶性固体1
4.91gを得た。この物質を精製するため、11gを水16.5ml
に溶解し、濾過して不溶物を除き、メタノール5.5ml及
びイソプロパノール100mlで希釈した。室温及び４℃で
貯蔵後、沈殿を濾過し、イソプロパノールで洗浄して標
記化合物の無色結晶9.0gを得た。m.p.129〜130℃。

同様のプロセスにより以下のアミノアルキルヒドラジン
カルボキシミダミド誘導体を製造した（３−（４−モル
ホリノ）プロピルアミンに代え以下の試薬を用いた）。

Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）ヒドラジンカル
ボキシミダミドジ臭化水素酸塩m.p.169-171℃〔２−
（４−モルホリノ）エチルアミンから〕 Ｎ−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピ
ル）ヒドラジンカルボキシミダミドトリ臭化水素酸塩m.
p.212℃〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プ
ロピルアミンから〕 Ｎ−（2,2−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル）
ヒドラジンカルボキシミダミドジ臭化水素酸塩m.p.105-
107℃（2,2−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピルア
ミンから） N,N″−〔1,4−ピペラジンジイルビス（3,1−プロパン
ジイル）〕ビスヒドラジンカルボキシミダミドテトラ臭
化水素酸塩m.p.241-244℃〔1,4−ピエラジンジイルビス
（3,1−プロピルアミン）から〕 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジンカルボ
キシミダミドジ臭化水素酸塩m.p.82-84℃（３−ジメチ
ルアミノプロピルアミンから） 実施例10 １−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボキシミ
ダミド硫酸塩2:1 カルブイミドチオ酸（carbimidothioic acid）メチルエ
ステル硫酸塩2:1（6.955g）及び２−ヒドロキシエチル
ヒドラジン（9.13g）を攪拌し、40℃で１時間加熱し
た。メタノール（20ml）を加え、混合物を４時間加熱還
流した。冷却すると結晶が分離した。濾過して無色結晶
5.34gを得た。88％メタノールから３回再結晶して無色
結晶として標記化合物4.111gを得た。m.p.178.5-180
℃。

実施例11 ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−２
−イミダゾリン硫酸塩（2:1） ２−メチルチオ−２−イミダゾリン硫酸塩（2:1）（1.9
8g）及び２−ヒドロキシエチルヒドラジン（2.12g）を
エタノール（3ml）中で１時間加熱還流し、ついで25℃
で３時間攪拌した。溶液をエタノール（20ml）で希釈
し、４℃で18時間保持した。分離した結晶を濾過し、エ
タノールで洗浄した。重量811mg、m.p.190-194℃。

同様にして、以下の化合物またはそれらの酸付加塩を対
応するＳ−メチルイソチオウロニウム誘導体から製造し
た： ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）３−
メチル−１−イミダゾリン ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−4,
4−ジメチル−１−イミダゾリン 1,3−ジメチル−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）
ヒドラジノ）イミダゾリウム ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−3,
4,5,6−テトラヒドロピリミジン ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−5,
5−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−５
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−5,
5−ジブチル−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−３
−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン 1,3−ジメチル−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）
ヒドラジノ）−3,4,5,6−テトラヒドロピリミジニウム ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−4,
5,6−７−テトラヒドロ−1,3（1H）−ジアゼピン ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−4,
4,7−７−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3
（1H）−ジアゼピン Ｎ−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジン
カルボキシミダミド N,N″−ジメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ヒド
ラジンカルボキシミダミド １−ピロリジンカルボキシミド酸１−（２−ヒドロキシ
エチル）ヒドラジド（カルボキシミド酸＝carboximidic
acid） Ｎ−メチル（１−ピロリジン）カルボキシミド酸１−
（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジド １−ピペリジンカルボキシミド酸１−（２−ヒドロキシ
エチル）ヒドラジド １−ヘキサヒドロアゼピンカルボキシミド酸１−（２−
ヒドロキシエチル）ヒドラジド １−（４−メチルピペラジン）カルボキシミド酸１−
（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジド １−（４−メチルヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン）カ
ルボキシミド酸１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジ
ド及び ４−モルホリンカルボキシミド酸１−（２−ヒドロキシ
エチル）ヒドラジド 実施例12 1,2−ジアミノ−２−イミダゾリンｐ−トルエンスルホ
ン酸塩 エタノール（15ml）中の１−アミノイミダゾリジン−２
−チオン（2.34g）及びｐ−トルエンスルホン酸メチル
（4.1g）を10分間加熱還流し、ついで室温で16時間保持
した。結晶性沈殿を濾過し、イソプロパノールで洗浄し
て無色針状結晶として１−アミノ−２−メチルチオ−２
−イミダゾリン−ｐ−トルエンスルホン酸塩4.613gを得
た。その3.79gをメタノール（15ml）に入れ、濃アンモ
ニア水で処理した。６時間攪拌後、混合物をイソプロパ
ノール20mlで希釈した。さらに12時間後、大気圧で液5m
lを留去し、残渣にイソプロパノール10mlを加えた。冷
却により分離した結晶を濾過し、イソプロパノールで洗
浄して1,2−ジアミノ−２−イミダゾリンｐ−トルエン
スルホン酸塩2.323gを得た。m.p.190-190.5℃ 実施例13 １−アミノ−２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンｐ−ト
ルエンスルホン酸塩 エタノール（4ml）中の１−アミノ−２−メチルチオ−
２−イミダゾリンｐ−トルエンスルホン酸塩（2.123g）
をヒドラジン（0.67ml）で処理し、25℃で２時間攪拌し
た。イソプロピルアルコール（6ml）を加え、10分攪拌
後結晶性沈殿を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄
して１−アミノ−２−メチルチオ−２−イミダゾリンｐ
−トルエンスルホン酸塩1.55gを得た。m.p.168-169℃。

実施例14 本発明のアミノグアニジン誘導体を、それらの酵素ジア
ミンオキシダーゼ阻害能力の欠如を確認するため、Ston
er,Agents and Actions，17,pp.5−９（1985）の方法に
従ってテストした。この酵素はヒスタミンを解毒する役
目を担っており、従ってこの酵素の阻害をさけることが
いずれの医療においても望ましい。

10mMでの阻害％： アミノグアニジン塩酸塩 92％ １−（２−ヒロドキシエチル）ヒドラジンカルボ キシミダミド硫酸塩 2:1 ０％ １−メチルヒドラジンカルボキシミダミドトシレ ート ０％ Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシミダミドト シレート 84％ ２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩 59％ 1,3−ジアミノグアニジンモノ塩酸塩 92％ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジン カルボキシミダミドジ臭化水素酸塩水和物 ０％ Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル） プロピル）ヒドラジンカルボキシミダミドトリ 臭化水素酸塩 ０％ N,N″−3,3′−〔1,4−ビペラジンジイ ルビス（3,1−プロパンジイル）〕ビスヒド ラジンカルボキシミダミドテトラ臭化水素酸塩 12％ 1,2,3−トリアミノグアニジン塩酸塩 82％ Ｎ−（３−４−モルホリノ）プロピル）ヒドラジン カルボキシミダミドジ臭化水素酸塩 ５％ Ｎ−（2,2−ジメチル−３−ジメチルアミノプ ロピル）ヒドラジンカルボキシミダミドジ臭化 水素酸塩 ０％ 1,2−ジアミノ−２−イミダゾリントシレート ９％ メタンスルホン酸ヒドラジド ９％ Ｌ−グルタミン酸−γ−ヒドラジド水和物 75％ β−アスパルチルヒドラジド 32％ 酢酸ヒドラジド ０％ 本発明は、その精神もしくは本質的特徴から逸脱するこ
となく、他の形態において具現化し、まかは他の方法で
行うことができる。従って本発明はすべての箇所におい
て例示的と解されるべきであり、限定的と解されるべき
でなく、本発明の範囲は特許請求の範囲によって示され
るものであり、その意義の範囲に入り等価（equivalenc
y）の範囲に入るすべての変化は本発明内に入るもので
ある。

【図面の簡単な説明】

図１はタンパク質で覆われた歯表面の環境をまねるた
め、還元糖と共にゼラチン／ペーパーディスクをインキ
ューベートした結果を示す図である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】口腔における非酵素性褐変による歯の変色
   を抑制するための組成物であって、進行したグリコシル
   化最終産物の生成を抑制するのに有効な量のアミノグア
   ニジン、α−ヒドラジノヒスチジン、リジン、下記の構
   造式で表される置換アミノグアニジン誘導体、及びそれ
   らの医薬上許容される酸付加塩よりなる群から選ばれる
   少なくとも１種を含有する組成物。 式中、Ｒは式 の基であり、R₁は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基
   またはヒドロキシエチル基であるか、またはR₂と共に炭
   素数２〜４の低級アルキレン橋を形成してもよく；R₂は
   水素または炭素数１〜６の低級アルキル基を示すか、R₁
   もしくはR₃と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋を形
   成するか、アミノ、ヒドロキシまたは式 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、R₆及びR₇は独立に炭
   素数１〜６の低級アルキル基であるか、または一緒にな
   ってシクロアルキルの一部または、少なくとも１つは窒
   素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウよりなる群か
   ら選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有する複素環
   （ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素でありピ
   ペラジン環を形成する場合には、そのピペラジン環はピ
   ペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部分と等し
   い置換基によって置換されていてもよい）の一部を形成
   する〕のアミノアルキレン基であり；R₃は水素、炭素数
   １〜６の低級アルキル基を示すか、R₂もしくはR₄と共に
   炭素数２〜４の低級アルキレン橋を形成し；R₄は水素、
   炭素数１〜６の低級アルキル基を示すか、R₃と共に炭素
   数２〜４の低級アルキレン橋を形成するか、アミノ基で
   あり；R₅は水素または炭素数１〜６の低級アルキル基で
   あり；ただしR₁、R₂、R₃、R₄もしくはR₅の少なくとも１
   つは水素でなく；またはＲが炭素数10までの、アシルも
   しくは低級アルキルスルホニル基で、R₁が水素である。
2. 【請求項２】該化合物がアミノグアニジン、酢酸ヒドラ
   ジド、アスパラギン酸β−ヒドラジド、グルタミン酸γ
   −ヒドラジド、メタンスルホン酸ヒドラジド、Ｎ−ヒド
   ロキシヒドラジンカルボキシイミダミドまたはその医薬
   上許容される酸付加塩、1,3−ジアミノグアニジンまた
   はその医薬上許容される酸付加塩、２−ヒドラジノ−２
   −イミダゾリンまたはその医薬上許容される酸付加塩、
   １、２−ジアミノ−２−イミダゾリンまたはその医薬上
   許容される酸付加塩、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒ
   ドラジンカルボキシイミダミドまたはその医薬上許容さ
   れる酸付加塩、２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒ
   ドラジノ）−２−イミダゾリンまたはその医薬上許容さ
   れる酸付加塩、Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）
   ヒドラジンカルボキシイミダミドまたはその医薬上許容
   される酸付加塩、Ｎ−（２−（４−モルホリノ）プロピ
   ル）ヒドラジンカルボキシイミダミドまたはその医薬上
   許容される酸付加塩、Ｎ−（2,2−ジメチル−３−ジメ
   チルアミノプロピル）ヒドラジンカルボキシイミダミド
   またはその医薬上許容される酸付加塩、N,N″−〔1,4−
   ピペラジンジイルビス（3,1−プロパンジイル）〕−ビ
   スヒドラジン−カルボキシイミダミドまたはその医薬上
   許容される酸付加塩、もしくはＮ−（３−（４−メチル
   −１−ピペラジニル）プロピル）ヒドラジン−カルボキ
   シイミダミドまたはその医薬上許容される酸付加塩であ
   る請求項（１）記載の組成物。
3. 【請求項３】口腔における非酵素性褐変から生じる歯の
   変色を抑制するための組成物であって、進行したグリコ
   シル化最終産物の生成を抑制するのに有効な量の、非酵
   素性褐変反応における最初のグリコシル化によって生成
   する初期グリコシル化産物のカルボニル基と反応するこ
   とができる剤、及び抗歯苔剤を含有する組成物。
4. 【請求項４】非酵素性褐変反応における最期のグリコシ
   ル化によって生成する初期グリコシル化産物のカルボニ
   ル基と反応することができる剤がアミノグアニジン、α
   −ヒドラジノヒスチジン、リジン及び下記の構造式で表
   される置換アミノグアニジン誘導体、及びそれらの医薬
   上許容される酸付加塩よりなる群から選ばれる請求項
   （３）記載の組成物。 式中、Ｒは式 の基であり、R₁は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基
   またはヒドロキシエチル基であるか、またはR₂と共に炭
   素数２〜４の低級アルキレン橋を形成してもよく；R₂は
   水素；炭素数１〜６の低級アルキル基を示すか、R₁もし
   くはR₃と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋を形成す
   るか、アミノ、ヒドロキシまたは式 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、R₆及びR₇は独立に炭
   素数１〜６の低級アルキル基であるか、または一緒にな
   ってシクロアルキルの一部または、少なくとも１つは窒
   素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウよりなる群か
   ら選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有する複素環
   （ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素でありピ
   ペラジン環を形成する場合には、そのピペラジン環はピ
   ペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部分と等し
   い置換基によって置換されていてもよい）の一部を形成
   する〕のアミノアルキレン基であり；R₃は水素、炭素数
   １〜６の低級アルキル基を示すか、R₂もしくはR₄と共に
   炭素数２〜４の低級アルキレン橋を形成し；R₄は水素、
   炭素数１〜６の低級アルキル基を示すか、R₃と共に炭素
   数２〜４の低級アルキレン橋を形成するか、アミノ基で
   あり；R₅は水素または炭素数１〜６の低級アルキル基で
   あり；ただしR₁、R₂、R₃、R₄もしくはR₅の少なくとも１
   つは水素でなく；またはＲが炭素数10までの、アシルも
   しくは低級アルキルスルホニル基で、R₁が水素である。
5. 【請求項５】該化合物がアミノグアニジン、酢酸ヒドラ
   ジド、アスパラギン酸β−ヒドラジド、グルタミン酸γ
   −ヒドラジド、メタンスルホン酸ヒドラジド、Ｎ−ヒド
   ロキシヒドラジンカルボキシイミダミドまたはその医薬
   上許容される酸付加塩、1,3−ジアミノグアニジンまた
   はその医薬上許容される酸付加塩、２−ヒドラジノ−２
   −イミダゾリンまたはその医薬上許容される酸付加塩、
   １、２−ジアミノ−２−イミダゾリンまたはその医薬上
   許容される酸付加塩、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒ
   ドラジンカルボキシイミダミドまたはその医薬上許容さ
   れる酸付加塩、２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒ
   ドラジノ）−２−イミダゾリンまたはその医薬上許容さ
   れる酸付加塩、Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）
   ヒドラジンカルボキシイミダミドまたはその医薬上許容
   される酸付加塩、Ｎ−（２−（４−モルホリノ）プロピ
   ル）ヒドラジンカルボキシイミダミドまたはその医薬上
   許容される酸付加塩、Ｎ−（2,2−ジメチル−３−ジメ
   チルアミノプロピル）ヒドラジンカルボキシイミダミド
   またはその医薬上許容される酸付加塩、N,N″−〔1,4−
   ピペラジンジイルビス（3,1−プロパンジイル）〕−ビ
   スヒドラジン−カルボキシイミダミドまたはその医薬上
   許容される酸付加塩、もしくはＮ−（３−（４−メチル
   −１−ピペラジニル）プロピル）ヒドラジン−カルボキ
   シイミダミドまたはその医薬上許容される酸付加塩であ
   る請求項（４）記載の組成物。
6. 【請求項６】口腔リンス練り歯磨として製剤化されてい
   る請求項（３）、（４）又は（５）記載の組成物。
7. 【請求項７】抗歯苔剤がクロルヘキシジンである請求項
   （３）、（４）又は（５）記載の組成物。