JPH0256413A - 歯の汚れを防止する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔ
ｅｓ　ｏｆ　）ｌｅａｌｔｈ゛（国立健康協会）及びｔ
ｈｅ　Ｂｒｏｏｋｄａｌｅ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（プ
ルツクゾール財団）からの助成金の部分的援助の下にな
されたものである。

〔関連刊行物〕

本発明者らは本発明の主題に関連する以下の論文の共著
者である： “Ｃ０ＶＡＬ［！ＮＴ　　ＡＴＴＡＣＩＩＭＥＮＴ　　
ＯＦ　　５ＯＬＵＢＬＥ　　ＰＲＯＴＥＩＮ　　ＢＹＮ
ＯＮＥＮＺＹＭＡＴＩＣＡＬＬＹ　　ＧＬＹＣＯ５ＹＬ
ＡＴＣＤ　　Ｃ０ＬＬＡＧＥＮ　　：ＲＯＬＥ　ＩＮ　
ＴＨＥ　ＩＮ　５ＩＴＵ　ＦＯＲＭＡＴＴＯＮ　ＯＦ　
ＩＭＭＵＮＥＣＯＭＰＬＥＸＥＳ　　　（非酵素的にグ
リコシル化されたコラーゲンによる可溶性タンパク質の
共有的付着：その場で生成した免疫複合体の役割）、Ｂ
ｒｏｗｎｌｏｅ　　Ｍ、、　　Ｐｏｎｇｏｒ　　Ｓ、　
　Ｃｅｒａｍ；　　八、、　　（１９８３）。

Ｊ、　ｌし１工旦Ｑユ、　１５Ｂ　、　ｐｐ、　１７３
０−１７４４　；　　及び“　ＡＧＩＮＧ　　ＯＦ　　
ＰＲＯＴＥＩＮＳ　　：　　ｌ５ＯＬＡＴＩＯＮ　　Ａ
ＮＤＴＤＥＮＴＩＦＴＣＡＴＩＯＮ　　ＯＦ　　ＦＬＵ
ＯＲＥＳＣＩＥＮＴ　　ＣＣｌｌＲＯＭ０ＰＩＩＯＲＥ
ＦＲＯＴＨＥ　ＲＥＡＣＴＩＯＮ　ＯＦ　ＰＯＬＹｌ’
ＥＰＴＩＤＥ　ＷＩＴＨＧＬＵＣＯＳ［！（タンパク質
の老化：ポリペプチドとグルコースの反応からの蛍光発
色団の単離と同定）、Ｐｏｎｇｏｒ＋　　ｅｔ　　ａｌ
、、　　　Ｐｒｏｃ　　　Ｎａｔｌ、　　八ｃａｄ、　
　Ｓｃｉ、　　ＵＳＡ　　。

８１　、　ｐｐ　２６８４−２６８８．　　（Ｍａｙ、
　１９８４）、両輪文ともここに参考として加入する。

〔発明の背景〕

本発明は一般にグリコースとタンパク質の間に起こる反
応に関し、さらに詳しくは種々のアミノグアニジン誘導
体による、非酵素的グリコシル化タンパク質の進行した
グリコシル化最終産物に至る反応の抑制に関する。

口腔内で起こる非酵素性褐変反応は歯の変色につながる
。現在用いられている抗歯苔剤はこの非酵素性褐変反応
及びさらには歯の汚れを促進する。

真珠のように白い歯で構成された完全な微笑のアピール
はすばらしい。かかる外観を達成すべく多くのドルが費
されており、歯の表面に自然に生じる変色は多くの個人
にとってしばしば非常に目立つものとなる。歯の変色は
また、口腔病を防ぐためにある種の抗歯苔剤（ａｎｔｉ
−ｐｌａｑｕｅ　ａｇｅｎｔｓ）を用いる多くの人々に
おいて非常に促進される。

本発明の目的は非酵素性褐変の結果として歯表面に、自
然に及び抗歯苔剤使用の結果として生じる変色を防止す
るための方法及び剤を提供することである。本発明にお
いて「歯」は生来の及び人工の歯の両方、人工歯表面及
び修復部位（ｒｅｓｔｒａｔｉｏｎｓ）を意味する。

虫歯、歯肉炎及び歯周病は一般にはびこっており、殆ど
すべての人々に美容上、医療上及び財政上ある程度影響
を与える。これらの状況は口内表面にコロニーをつくる
ある種の微生物、主として細菌の作用によって生じ、そ
れによって骨の脱塩（ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏ
ｎ）　、それによる虫歯、慢性の刺激、特に歯の周囲の
ポケットにおける歯肉組織の感染症（歯肉炎）とそれか
ら至る歯周病が起こる。両プロセスの結果、痛みを生じ
、外観を損じ、心理的に衰弱させる。

歯及び歯肉病の進行は歯及び歯肉表面、唾液の成分と性
質、食事、日中に存在する数多くの種類の細菌及び他の
多（の因子からの影響を受ける複雑をプロセスである。

一般に日中での新たにきれいにされた歯表面のインキュ
ベーションによって、ペリクル（ｐｏｌｌｉｃｌｅ）と
よばれる、唾液及び細菌細胞に由来するタンパク質及び
多ＩＩ！類よりなる物質の表面への析出がまず起こる。

細菌がコロニーとして増殖するにつれて、それらは食品
ＩＩ類の分解によって多糖類を生産する。この多Ｉ！類
は歯表面への細菌の付着を有利にし、ペリクル中の唾液
からカルシウム塩の脱塩を有利にする。このプロセスが
続くにつれて、備蓄といわれる細菌塊が骨の脱塩及び組
織の刺激の中心となる。食品Ｉ！類発酵中に細菌によっ
て生産される酸は骨を溶解し、備蓄塊はこれらの酸を中
和する唾液中の緩衝剤を阻止する。この゛結果が虫歯で
ある。備蓄中の細菌及び歯の周囲のポケットに棲息する
細菌は内毒素及び他のよく知られた細菌産物を生産し、
これらは組織を強く刺激し、組織を反応させ、歯肉組織
の後退、骨の脱塩及び局部刺激を起こす。

日中におけるペリクル及び備蓄中のタンパク質の１！類
への長期に亘る接触（ｏｘｐｏｓｕｒｅ）の結果の１つ
は、歯表面の変色に至る非酵素性褐変プロセスである。

メイラード（Ｍａｉｌｌａｒｄ）反応ともいわれる非酵
素性褐変は、調理や食品の長期貯蔵によって生じる褐色
の原因であるので、食品化学者によって十分研究された
。この反応においては、食品タンパク質及び他の分子中
のアミノ基は食品タンパク質及び他の分子中の糖と反応
して共有性付加体を生成し、このものは再配列を受けて
高重合−着色産物を生ずる。　このプロセスは食品につ
いては良く知られているが、ヒトの身体及びその中での
グルコースのタンパク質及び他の巨大分子上のアミノ基
への長期接触の結果についての意義がはっきりしたのは
ごく最近になってであった。生体内でのメイラード反応
はここ２．３年精力的に研究され、生体内での非酵素性
褐変及びタンパク質の架橋が糖尿病の後遺症及び老化が
起こる重要なメカニズムであることが明らかにされた（
　Ｍ。

Ｂｒｏｗｎｌｅｃ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｎｏｎｅｎｚｙ
ｍａｔｉｃ　ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎａｎｄ　ｐａ
ｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｃｏ
ｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（非酵素性グリコシル化及び糖
尿病合併症の病因）、（１９８６））。非糖尿病患者で
の通常のグルコースレベルも究極的には同じ合併症に至
るが、糖尿病における高いグルコースレベルはタンパク
質の恒久的架橋をはじめとする結果に急速に導く。

アミノグアニジン及び他の抑制剤等の剤で生体内非酵素
性褐変を防ぐ方法が研究された（Ｂｒｏ％１ｎｌｅｅｅ
ｔ　ａｌ、、　　”Ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ　ｐ
ｒｅｕｅｎｔｓ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　−１ｎｄｕｃｅｄ
　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｗａｌｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｒ
ｏｓｓ−１ｉｎｋｉｎｇ（アミノグアニジンは糖尿病誘
導動脈壁タンパク質架橋を防止する）　、５ｃｉｅｎｃ
ｅ　、　２３２　、　ｐＬ　１６２９１６３２　（１９
８６）　、Ｃｅｒａｍｉ　ｅｔ　ａｌ、、米国特許出願
７９８０３２及び米国特許出願０７／１１９９５８）。

長年に亘って、虫歯、歯肉炎及び歯周炎をはじめとする
口腔病の程度を軽減する剤がテストされ用いられてきた
。規則的な歯みがき、及びフロッシング（ｆｌｏｓｓｉ
ｎｇ）は少なくとも平均的個人によって行われる程度で
は明らかに不十分である。歯みがきの有効性を高めて備
蓄を物理的に除去するためにシリカ等の研磨剤が歯用パ
スタに加えられた。

日中の細菌を死滅させるため常用の口腔リンス中に抗微
生物剤が入れられた。かかる剤はブラッドルー）　（ｂ
ｌｏｏｄｒｏｏｔ）からの抽出物、である種の口腔内細
菌を死滅させるサンギナリン（ｓａｎｇｕｉｎａ−ｒｉ
ｎｅ）　；殺微生物のためのある形態の活性過酸化物；
アルコールや他の成分を含有するリンス；及びより最近
の顕著な抗歯苔性を有するカチオン性抗微生物剤を含有
する。

これらの後者の剤であるカチオン性防腐剤はアレキシジ
ン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）、セチルピリジニウムクロラ
イド、グルコン酸クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘ
ｉｄｉｎｅ　ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ヘキセチジン（ｈ
ｅｘｅｔｉｄｉｎｅ）及び塩化ベンザルコニウムを包含
する。効能について多くのテストがなされ、グルコン酸
クロルヘキシジンが低毒性の抗歯苔剤としてもっとも有
望であることが示された（（Ｈｕｌｌ。

”Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ
ｌａｑｕｅ　　　（備蓄の化学的抑制）　、Ｊ、　Ｃｌ
１ｎ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、＋−ヱ＋　　Ｐｆ）
−４３１−４３２（１９８０）　：　Ｂａ１ｎ、　　Ｃ
ｈｌｏｎｈｅｘｉｄｉｎｅ　１ｎＤｅｎｔｉｓｔｒｙ　
：　Ａ　Ｒｅｎｉｅｗ＋”（歯学におけるクロルヘキシ
ジン：レビｓ　−）　、Ｎｅｗ　Ｅｎ　１ａｎｄ　Ｄｅ
ｎｔ、　Ｊ、　＋７６、　　ｐｐ、　　４９−５４　　
（１９８０）　；Ｔｏｎｅｌｌｉ　　ｅｔ　ａｌ、。

”Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ：　　Ａ　　Ｒｅｖｉｅ
ｗ　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ（クロル
ヘキシジン：文献のレビュー）、Ｊ、　１ｎｅｓｔ。

Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｉｏｄｅｎｔ、　、　３１．　ｐｐ、
　５−１０　（１９８３）　、この化合物はペリオデッ
クス（Ｐｅｒｉｏｄｅｘ　”）として知られる処方箋製
剤として米国内で最近入手し得るようになったが、この
ペリオデックスは水、アルコール、グリセリン、矯味矯
臭剤、甘味剤及び着色剤の溶液中にグリコン酸クロルヘ
キシジン０．１２％を含有する。かかるリンスとして処
方されたグルコン酸クロルヘキシジンは抗歯苔剤として
非常に有望であるが、好ましくない副作用、歯の汚れを
起こすことが見い出された。この副作用は医学的問題は
生じないが、汚れた歯は人を醜く見せ他人に望ましくな
い印象を与えるので心理的には大きな問題となる。

クロルヘキシジン及び他の抗歯苔剤による歯の汚れは明
らかに高められたメイラード反応による。

Ｎｏｒｄｂｏ、　Ｊ、　Ｄｅｎｔ、　Ｒｏｓ、、　　５
８　、　ｐ、　１４２９　（１９７９）はクロルヘキシ
ジン及び塩化ベンザルコニウムが生体外での褐変反応を
触媒することを報告した。

糖誘導体とアミノ基源を含有する混合物に加えたクロル
ヘキシジンはメイラード反応に帰せられる増加した着色
生成をもたらした。クロルヘキシジンの使用により歯の
ペリクルが増加することも知られている。Ｎｏｒｄｂｏ
はクロルヘキシジンが２つの方法によって、すなわち第
１により多くのアミノ酸を含むペリクルの増加した生成
によって、第２に着色物質を生じるメイラード反応の触
媒として歯の汚れをたらすと提案した。上記のごとく、
有能な抗微生物活性、結果としての抗備蓄活性を妨げる
ことなく、グルコン酸クロルヘキシジン及び他のカチオ
ン性口腔リンスによって生じる汚れ°を防ぐ必要が生じ
ている。

〔発明の概要〕

本発明によれば口腔内のタンパク質の非酵素性褐変によ
って引き起こされる歯のよごれを防止する方法が開示さ
れる。特に非酵素性褐変を抑制する剤を単独またはクロ
ルヘキシジン等の公知の抗歯苔剤と組合せてリンス及び
歯用パスタとして製剤化する。加えて、この剤は唾液腺
に濃縮され、唾液から口腔に分泌されるので経口的また
は非経口的に投与することがてきる。

本発明の方法及び製剤中で用いることができる剤は非酵
素性褐変反応において標的タンパク質の最初のグリコシ
ル化に゛よって生成する初期グリコシル化産物のカルボ
ニル基と反応することができる剤である。好ましい剤は
活性窒素含有置換基を有するものである。これらのうち
には活性窒素置換基がヒドラジン基であるものが含まれ
る。他のものはアミノ酸及びそれらのエステル及びアミ
ドである。

本発明で用いられる具体的な剤はアミノグアニジン、α
−ヒドラジノヒスチジン、リジン及び構（式中、Ｒは式 吉３ の基であり、Ｒ３は水素、炭素数１〜６の低級アルキル
基またはヒドロキシエチル基であるか、またはＲ２と共
に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であってもよく；Ｒ
２は水素；炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ，もしく
はＲ，ｌと共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋、アミ
ノ、ヒドロキシまたは式 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ１，及びＲ？は独
立に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、または−
緒になってシクロアルキルの一部または、少なくとも１
つは窒素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウよりな
る群から選ばれる１もしくは２のへテロ原子を含有する
複素環（ただし、複素環の２番目のへテロ原子が窒素で
ありピペラジン環を形成する場合には、そのピペラジン
環はピペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部分
と等しい置換基によって置換されていてもよい）の一部
を形成する〕のアミノアルキレン基であり；Ｒ１は水素
、炭素数１〜６の低級アルキル基またはＲ１もしくはＲ
４と共に炭素数２〜４．の低級アルキレン橋であり；Ｒ
４は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ８と共に
炭素数２〜４の低級アルキレン橋またはアミノ基であり
；Ｒ１は水素または炭素数１〜６の低級アルキル基であ
り；ただしＲｔ　、Ｒｚ　、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ２の
少なくとも１つは水素でなく；またはＲが炭素数１０ま
での、アシルもしくは低級アルキルスルホニル基で、Ｒ
３が水素である）を有する置換アミノグアニジン誘導体
、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩である。

式Ｉの化合物のあるものは式■ （式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基ま
たはヒドロキシエチル基であるか、またはＲｔと共に炭
素数２〜４の低級アルキレン橋であってもよく；Ｒ２は
水素；炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒｔ　もしくは
Ｒ３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ、
ヒドロキシまたは式 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ６及びＲ’ｒは独
立に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、または−
緒になってシクロアルキルの一部または、少なくとも１
つは窒素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウよりな
る群から選ばれる１もしくは２のへテロ原子を含有する
複素環（ただし、複素環の２番目のへテロ原子が窒素で
あリピペラジン環を形成する場合には、そのピペラジン
環はピペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部分
と等しい置換基によって置換されていてもよい）の一部
を形成する〕のアミノアルキレン基であり；Ｒ３は水素
、炭素数１〜６の低級アルキル基またはＲ２もしくはＲ
１と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ４
は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ１と共に炭
素数２〜４の低級アルキレン橋またはアミノ基であり；
Ｒ３は水素または炭素数１〜６の低級アルキル基であり
；ただしＲｔ　、Ｒｚ　、Ｒ，、Ｒ４もしくはＲ６の少
なくとも１つは水素でない）の化合物、及びそれらの医
薬上許容される酸付加塩である。

か（のどとく本発明の化合物のあるものは置換されたア
ミノグアニジン誘導体である。

本発明の方法で用いられるアミノグアニジン誘導体のあ
るものは新規化合物である。従って本発明はこれらの新
規化合物及びそれらの方法に関する。これらの新規化合
物中あるものは式■される。この群中ある化合物はまた
式 （式中、Ｒ１いＲ１２、及びＲｔ３は水素または低級ア
ルキル基であり、ｍは２〜４の整数である）によっても
表わされる。

特に好ましい化合物はＲ１１、Ｒ９及びＲ４゜がずべて
水素であるもの及びｍ＝２であるものである。

本発明の他の新規化合物はＲ，及びＲ７が窒素原子と共
にモルホリノ基である式■の化合物である。これらの化
合物は式 （式中、Ｒ１１はアミノ、水素、２−ヒドロキシエチル
または低級アルキルであり、Ｒ１及びＲＩＧは水素、２
−ヒドロキシエチルまたは低級アルキル基であり、ｍは
２〜４の整数である）によって表〔式中、Ｒ１は水素、
炭素数１〜６の低級アルキル基またはヒドロキシエチル
基であり；ｎは２〜７の整数であり；Ｒ３は水素、炭素
数１〜６の低級アルキル基またはＲ４・と共に炭素数２
〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ４は水素、炭素数１
〜６の低級アルキル基、またはＲ３と共に炭素数２〜４
の低級アルキレン橋またはアミン基であり；Ｒ２は水素
または炭素数１〜６の低級アルキル基であり；但しＲ１
，Ｒ８、Ｒ４もしくはＲ２の少なくとも１つは水素でな
い）で表わされる化合物、及びそれらの医薬上許容され
る酸付加塩である。

Ｒｔがヒドロキシエチル基である式■の化合物群もまた
新規である。これらの化合物は式〔式中、Ｒ２は水素、
炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ１と共に炭素数２〜
４の低級アルキレン橋、アミノ基、ヒドロキシ基または
式 （式中、ｎは２〜７の整数、及びＲ６及びＲ１は独立に
炭素数１〜６の低級アルキル基または窒素原子と共にモ
ルホリノもしくはピペリジノ基である）のアミノアルキ
レン基であり；Ｒ３は水素、炭素数１〜６の低級アルキ
ル基、またはＲ２もしくはＲ４と共に炭素数２〜４の低
級アルキレン橋でありｉＲ４は水素、炭素数１〜６の低
級アルキル基、Ｒ１と共に炭素数２〜４の低級アルキレ
ン橋またはアミノ基であり；及びＲ２は水素または炭素
数１〜６の低級アルキル基である〕で表される化合物及
びそれらの医薬上許容される酸付加塩である。

本発明化合物はグリコシル化産物と反応して、口腔内に
おける歯の変色を引き起こす非酵素性褐変の進行グリコ
シル化最終産物が後で生成するのを防止する。

かくのごとく本発明の主たる目的は口腔における非酵素
性褐変による歯の変色を防止する方法であって、かかる
治療を必要とする人に、進行したグリコシル化最終産物
の生成の抑制に有効な量の、非酵素性褐変反応における
最初のグリコシル化によって生成する初期グリコシル化
産物のカルボニル基と反応することができる剤を含有す
る組成物を投与することを特徴とする方法を提供するこ
とである。

本発明のさらなる目的は上記方法における初期グリコジ
ン化産物との反応に関与することができる剤を提供する
ことである。

本発明の一層さらなる目的は上記方法に従って口腔内で
使用するに適した、初期グリコシル化産物との反応に関
与できる剤を含有する組成物を提供することである。

他の目的及び利点は以下の説明的図面を参照して進行す
る引き続いての記述を考慮して当業者にとって明らかと
なろう。

〔好ましい態様の詳細な記述〕

本発明によれば、口腔内における非酵素性褐変から生じ
る歯の変色を抑制すると信じられる方法及びそれに関す
る組成物が開発された。特に、本発明は口腔における非
酵素性褐変による歯の変色を防止する方法であって、か
かる治療を必要とする人に、進行したグリコシル化最終
産物の生成の抑制に有効な量の、非酵素性褐変反応にお
ける最初のグリコシル化によって生成する初期グリコシ
ル化産物のカルボニル基と反応することができる剤を含
有する組成物を投与することを特徴とする方法に関する
。

この方法によれば、非酵素性褐変反応における最初のグ
リコシル化によって生成する初期グリコシル化産物のカ
ルボニル基と反応することができる剤を口腔内における
使用に適合した組成物に製剤化する。特に適当な製剤は
活性剤を含有する口腔リンス及び歯用パスタデある。

非酵素性褐変反応における最初のグリコシル化によって
生成する初期グリコシル化産物のカルボニル基と反応す
ることができる剤を、進行したグリコシル化最終産物の
生成を抑制するのに有効な量はど組成物に入れて製剤化
する。もちろんこの量は用いられる特定の剤と共に変化
するが、代表的には特定の製剤の０．０１〜１．Ｏｗｔ
Ｘの範囲である。

加えて、上記方法の剤は経口摂取または非経口投与で唾
液腺に濃縮されるので、そのように投与することもでき
る。唾液腺内での濃縮により剤は唾液中へ分泌され、そ
の結果型まれる方法を行うことができる口腔内に機能的
に置かれることになる。かかる投与に特定の剤をいずれ
かの常用の経口もしくは非経口投与形態に製剤化するこ
とができる。特に望ましい投与形態は患者、特に青少年
の患者への適応性を最大にするために剤をビタミン錠も
しくはフ゛ツ化物錠に含ませることである。

本発明で用いられる具体的な剤はアミノグアニジン、α
−ヒドラジノヒスチジン、リジン及び構造式 ％式％（ （式中、Ｒは式 の基であり、Ｒ３は水素、炭素数１〜６の低級アルキル
基またはヒドロキシエチル基であるか、またはＲ２と共
に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であってもよく；Ｒ
２は水素；炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ，もしく
はＲ３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ
、ヒドロキシまたは式 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ６及びＲ１は独立
に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、または−緒
になってシクロアルキルの一部、または少なくとも１つ
は窒素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウよりなる
群から選ばれる１もしくは２のへテロ原子を含有する複
素環（ただし、複素環の２番目のへテロ原子が窒素であ
りとペラジン環を形成する場合には、そのピペラジン環
はピペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部分と
等しい置換基によって置換されていてもよい）の一部を
形成する〕のアミノアルキレン基であり；Ｒ１は水素、
炭素数１〜６の低級アルキル基またはＲ２もしくはＲ４
と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ４は
水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ１と共に炭素
数２〜４の低級アルキレン橋またはアミノ基であり；８
％は水素または炭素数１〜６の低級アルキル基であり；
ただしＲ＋　、Ｒｚ　、Ｒ３、ＲａもしくはＲ３の少な
くとも１つは水素でなく；またはＲが炭素数１０までの
、アシルもしくは低級アルキルスルホニル基で、Ｒ，が
水素である）で表されるアミノグアニジン誘導体、及び
それらの医薬上許容される酸付加塩である。

本発明で用いられる他の剤は式 （式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基ま
たはヒドロキシエチル基であるか、またはＲ２と共に炭
素数２〜４の低級アルキレン橋であってもよ＜：Ｒｇは
水素；炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ１もしくはＲ
３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋、アミノ、ヒ
ドロキシまたは式 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ６及びＲ１は独立
に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、または窒素
原子と共にモルホリノまたはピペリジノ基である〕のア
ミノアルキレン基であり；Ｒ１は水素、炭素数１〜６の
低級アルキル基またはＲ２もしくはＲ４と共に炭素数２
〜４の低級アルキレン橋であり；Ｒ４は水素、炭素数１
〜６の低級アルキル基、Ｒ１と共に炭素数２〜４の低級
アルキレン橋またはアミノ基であり；Ｒ１は水素または
炭素数１〜６の低級アルキル基であり；ただしＲ１、Ｒ
ｚ　、Ｒ３、ＲａもしくはＲ１の少なくとも１つは水素
でない）の化合物、及びそれらの医薬上許容される酸付
加塩である。

ここで好ましい低級アルキル及び低級アルコキシ基は炭
素数１〜６を含有し、メチル、メトキシ、エチル、エト
キシ、プロピル、プロポキシ、ブチル、ブトキシ、ペン
チル、ペンチロキジ、ヘキシル、ヘキシロキシ及びそれ
らに対応する分枝鎖異性体を包含する。

本発明において好ましいアシル基は炭素数２〜１０の低
級アルキル、アリール及びヘテロアリールカルボン酸の
残基である。それらの代表例はアセチル、プロピオニル
、ブタノイル、バレリル、ヘキサノイル及びそれらの対
応するより長い鎖及び分枝鎖の類縁体である。アシル基
はまた１以上の二重結合及び／または追加の酸官能基（
例えばグルタリル基、サクシニル基等の場合）を含んで
いてもよい。上記で好ましいヘテロアリール基は炭素数
３〜６の、１以上のへテロ原子、例えば酸素、窒素もし
くはイオウを有する芳香族複素環基を含有する。

本発明化合物の低級アルキルスルホニル基は炭素数１〜
７を有し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−
プロピルスルホニル、オーブチルスルホニル等によって
代表される。

本発明にいう「アリール」は炭素数６〜１０を有し、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキル
アミノまたは低級アルコキシから選ばれる１以上の置換
基で置換されていてもよい。フェニル及び低級アルキル
置換フェニル基をいう。

本化合物は、標的タンパク質についての進行したグリシ
ル化最終産物の生成を、該タンパク質の最初のグリコシ
ル化によって生成する初期グリコシル化産物のカルボニ
ル基と反応することによっって阻止することができる。

活性部位を有すると想定されている初期グリコシル化産
物の糖とタンパク質部分の結合の近くにあるカルボニル
基が該タンパク質のさらなる架橋を引き起こして進行し
たグリコシル化最終産物を生成する。このように本発明
化合物とこのカルボニル基との反応は後期メイラード反
応を阻止するものと信じられる。

本発明組成物は生体内のために、すなわち医療用に用い
ることができるので、本発明で用いられる化合物または
剤は生体適合性を有することが留意されるべきである。

医薬組成物は医薬上有効量の本発明の剤もしくは化合物
を用いて製造することができ、本目的のために用いられ
る公知の物質から選ばれる医薬上許容される担体を含有
することができる。本組成物は投与方法によって種々の
形態に製造することができる。例えば、ある化合物は市
販の重炭酸塩から塩酸塩に転換して溶解度を改善し、刺
激性を減じることができる。式■、■及び■の化合物の
種々の他の医薬上許容される酸付加塩も同様に用いるこ
とができる。かかる酸付加塩は硫酸、リン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ス
ルファミン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸
、酒石酸、ケイ皮酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、ア
スコルビン酸及び関連した酸等の種々の有機及び無機酸
から導くことができる。また液体形態を用いることがで
き、適当な場合には錠剤、カプセル剤等も経口投与用に
製造することができる。

式Ｉで表されるアミノグアニジン誘導体は常法に従って
当分野で周知の化学的合成法によって製造する。式Ｉに
包含されるある種の化合物は化学品供給会社から容易に
入手し得るか及び／または特にこれについて公表された
合成法に従って製造できる公知化合物である。弐■及び
■の新規化合物は同様な方法で製造する。例えば、１．
３−ジアミノグアニジンモノ塩酸塩及び２−ヒドラジノ
−２−イミダゾリン臭化水素酸塩は　＾ｌｄｒｉｃｈＣ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　　から入手し得る。

酢酸ヒドラジド及びＬ−グルタミン酸−Ｔ−ヒドラジン
ヒドレートはＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐ
ａｎｙより得ることができる。メタンスルホニルヒドラ
ジドはＬａｎｄｃａｓｔｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ
、より得られる。Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシ
ミダミド（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｈｙｄｒａｚｉｎｅｃ
ａｒｂｏｘｉｎ＋ｉｄａｍｉｄｅ　）　　）シレートは
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２７．２３６−２３８
　（１９８４）の方法に従って合成することができる。

同様に１−メチルヒドラジンカルボキシミダミドトシレ
ートに関する製法がＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、、　
２５．５０５−５１８　（１９８２）に発表されている
。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジンカル
ボキシミダミドジ臭化水素酸塩永和物が米国特許４５４
４７５９　　（１９８５）に記述されている。

式Ｉに包含される、化学及び特許文献に記載された他の
化合物は次の通りである： Ｎ−メチルヒドラジンカルボキシミダミド、Ｎ−エチル
ヒドラジンカルボキシミダミド、Ｎ−プロビルヒドラジ
ンカルボキシミダミド、Ｎ−プチルヒドラジンカルポキ
シミダミド、Ｎ−へキシルヒドラジンカルボキシミダミ
ド、Ｎ−Ｎ　’−ジメチルヒドラジンカルボキシミダミ
ド、 Ｎ−Ｎ　’−ジエチルヒドラジンカルボキシミダミド、 Ｎ−Ｎ　’−ジイソブロピルヒドラジンカルボキシミダ
ミド、 Ｎ−（３−ジエチルアミノプロビル）ヒドラジンカルボ
キシミダミド、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）ヒドラジンカルボキ
シミダミド、 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）ヒドラジンカルボキ
シミダミド、 Ｎ−（２−（４−メチルピペラジニル）エチル〕ヒドラ
ジンカルボキシミダミド、 Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）エチル）ヒドラジンカ
ルボキシミダミド、 Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）エチル〕ヒドラジンカ
ルボキシミダミド、 Ｎ−（２−（１−へキサヒドロアゼピニル）エチル〕ヒ
ドラジンカルボキシミダミド、 Ｎ−（２−（４−メチル−１−へキサヒドロ−１゜４−
ジアゼピニル）プロピル〕ヒドラジンカルボキシミダミ
ド、 Ｎ−（２−（１−へキサヒドロアゼピニル）エチル〕ヒ
ドラジンカルボキシミダミド（アゾシニル−ａｚｏｃｉ
ｎｙｌ）、 Ｎ−（２−（１−オクタヒドロアゾニニル）エチル〕ヒ
ドラジンカルボキシミダミド（アブニニル−ａｚｏｎｉ
ｎｙｌ）、 Ｎ−（２−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）エ
チル〕ヒドラジンカルボキシミダミド、酢酸ヒドラジド
、 アスパラギン酸β−ヒドラジド、 グルタミン酸γ−ヒドラジド及び メタンスルホン酸ヒドラジド。

米国特許出願１１９９５Ｂは式■の新規化合物の製法を
記述している。

以下の実施例は本発明で用いられる方法及び組成物を詳
述するものである。

去屓ｌ吐上 カチオン性抗歯苔剤によって高められた歯の汚れを抑制
する、非酵素性褐変抑制剤の能力を評価するために、非
酵素性褐変を受けるテストタンパク質としてウシ血清ア
ルブミン（Ｂ　Ｓ　Ａ、濃度２５ｍｇ／　ｍｊり　＄Ｊ
！グルコース（１００ｍＭ）の存在下に用いて生体外実
験を行った。

非酵素性褐変抑制剤としてアミノグアニジン塩酸塩を用
い、抗歯苔剤として非酵素性褐変を高めることが知られ
ているクロルヘキシジングルコネートを用いた。後者は
口腔リンスベリデックス■ （Ｐｅｒｉｄｅｘ　　）の形態であり、エタノール（１
１，６％）をはじめとする他の不活性成分と共に０．１
２％の濃度でクロルヘキシジングルコネートを含んでい
る。実験混合物中のクロルヘキシジンの最終濃度は０．
０２４％であり、１１．６％エタノールをペリデックス
を欠くすべての混合物でのコントロールとして用いた。

上記成分の組合せを含有する種々のインキュベーション
混合物を、微生物の増殖を防止するための３ｍＭアジ化
ナトリウムを含有する０、５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，
４）中で製造した。混合物を３７℃で３週間放置し、つ
いで各混合物中のＢＳＡを飽和硫酸アンモニウム溶液の
添加によって再沈澱させた。沈殿物を飽和硫酸アンモニ
ウム溶液で洗浄し、ＢＳＡ沈殿物をリン酸緩衝液に溶解
した。

各ＢＳＡサンプルの非酵素性褐変の程度は３７００…の
励起波長及び４４０ｎｍの発炎（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）波
長での相対蛍光を測定することによって求めた。

これは存在するフロイルフラニルイミダゾール（フロイ
ル＝ｆｕｒｏｙｌ）をはじめとする非酵素性褐変産物の
量の軽量法（ａ　ｍｅａｓｕｒｅ）である（　ｒ’ｏｎ
ｇｏｒＪ、　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　
Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆＳｃｉｅｎｃ
ｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕ、Ｓ、Ａ、、　８Ｌ　ｐｐ、　
２６８４　２６８Ｂ（１９８４）　；米国特許４６６５
１９２）。溶液中のＢＳＡの量は標準的方法で測定し、
非酵素性褐変の程度はタンパクｉｎ＋ｇあたりの蛍光と
して表した。

２つの実験におけるインキュベーション混合物の組成及
び得られる止置光（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｆｌｕｏｒｅｓ
ｃｅｎｃｅ）を以下の表に示す。蛍光は各実験において
相対的単位で測定するので、各実験における値は直接比
較することができるが、実験間の値は直接比較できない
。

表　　ｌ 非酵素性褐変のアミノグアニジンによる抑制他に添加な
し グルコース ８．５ ３６．０ １．３ １０．０ これらの結果から、グルコースをＢＳＡと共にインキュ
ベートすることによりコントロールインキュベーション
より大なる非酵素性褐変が起こり、クロルヘキシジンを
含有させることにより褐色の程度が顕著に増加する。ク
ロルヘキシジンによって引き起こされるこの高められた
褐変はアミノグアニジンを含有させることによってクロ
ルヘキシジンなしの褐変反応と同様なほど完全に抑制さ
れる。これらと同じ結果はＢＳＡ溶液の可視スペクトル
を比較することによっても得られた。このようにアミノ
グアニジンは非酵素性褐変、特にクロルヘキシジンによ
って引き起こされる高められた非酵素性褐変を抑制する
。

大立拠叢 表面、例えば歯表面上でのタンパク質の変色を防ぐ、非
酵素性褐変抑制剤の能力をさらに研究するため、以下の
表面褐変化実験を行った。ペリクルで覆われた歯表面の
代替物として、未露光の定着した写真紙を、紙上に固定
されたタンパク質（ゼラチン、すなわちコラーゲン）表
面を提供するために用いた。５ｍｍの円をパンチし、３
ｍＭアジ化ナトリウムを含有する。０．５Ｍリン酸緩衝
液、ｐ１１７．４中１００ｍＭグルコース　６−リン酸
の溶液に５０℃で１週間浸漬した。グルコース　６−リ
ン酸はグルコースより速い速度で非酵素性褐変に関与す
ることができる糖である。グルコース６−リン酸に加え
、クロルヘキシジン及び／またはアミノグアニジンを含
有させた。インキュベーション後、ゼラチン／ペーパー
ティスフを水ですすぎ、褐色を観察し、写真をとった。

図１はかかる１つの実験の結果を示す。グルコース　６
−リン酸単独でのディスクのいいインキュベーション（
Ｐ）は緩衝液単独（示されていない）に浸漬したディス
クに比べ、わずかな褐色を示した。クロルヘキシジン（
０，０４％クロルヘキシジンの最終濃度でのベリデック
スの形態で使用）を含有させると顕著な褐変を示した（
Ｑ）。このクロルヘキシジンへのアミノグアニジン塩酸
塩（１００ｍＭ）の添加（Ｒ）は、クロルヘキシジン不
存在でアミノグアニジンを含有させた場合（Ｓ）は同様
、ゼラチンの褐変を完全に抑制した。

ゼラチン表面上でグルコース　６−リン酸単独の作用に
よって生成するわずかな褐色とアミノグアニジンによる
その防止は、歯表面の非酵素性褐変の防止における本発
明の有用性を実証する。クロルヘキシジン存在下での高
められた褐変及びアミノグアニジンによるその完全な防
止はクロルヘキシジンによって生じる、抗歯苔剤による
高められた非酵素性褐変の防止における本発明の利用性
を実証する。

ス遡■ユ クロルヘキシジンは歯表面に付着し、抗微生物活性を発
揮する能力を有することによって、抗備蓄活性を発揮す
ると信じられている。以下の実験はアミノグアニジンが
クロルヘキシジンの抗微生物活性を低減しないことを確
認するために行った。

エシェリキア・・コリ　Ｋ１０株を、非添加もしくは最
終濃度１ｍＭもしくは１０ｍＭのアミノグアニジン塩酸
塩を含有するクロルヘキシジン（ペリデックス形態）の
ひと続きの１０倍希釈液に接触させた。接触後、細菌を
Ｍ６３／グルコース寒天上で平板培養し、３７℃で増殖
するに任せ、ついでコロニーを数えた。

結果は、細菌増殖の阻止が生じたすべての希釈度で、ア
ミノグアニジンがクロルヘキシジンの抗微生物能を低減
しないことを示した。

裏施炭↓ アミノグアニジン クロルキシジングルコネート エ　　タ　　ノ　　−　　ル サッカリンナトリウム ＦＤ＆Ｃブルー＃１ ペーパーミント油 グ　　リ　　セ　　リ　　ン ツイーン６０ 水を加えて １．４ ０．１２ １１．６ ０．１５ ０．００１ ０．５ １０．０ Ｏ０３ 遺Ｊ１１１ アミノグアニジン塩酸塩 ソルビトール（水中７ｏχ） サッカリンナトリウム ラウリル硫酸ナトリウム カルボボール９３４ （水中６％懸濁液） ５．５ ０．１５ １．７５ スペアミント油　　　　　　　　　１．０　　χ水酸化
ナトリウム（水中５ｏχ”）　　　　０．７６　　χ二
塩基性リン酸カルシウム　　　４５　　　χ二水和物 水を加えて　−ｉｏｏ　　　χ カルボボールーＣａｒｂｏｐｏｌ 大施Ｕ工 本発明化合物の生体内でのタンパク質のグルコースで起
こる架橋を防止する能力を評価するため以下の方法を用
いた。用いたテストタンパク質は０．５Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７，４）中１００ｖｓｇ／　ｍｌ濃度のウシ血清
アルブミン（Ｂ　Ｓ　Ａ）である。グルコースを２００
ｍＭの濃度で反応混合物に含有させる。３ｍＭのアジ化
ナトリウムを微生物の増殖を防止するためすべての溶液
に含有させる。

化合物を評価するため、それらを上記反応混合物中に１
ｍＭ、１０ｍＭまたは１００ｍＭ含有させる。各抑制剤
についての基本コントロールとして、グルコース不存在
の追加のインキューベーション混合物セットを用意する
。いずれの抑制剤も含まないＢＳＡ＋グルコース混合物
は各混合物中で起こり得る架橋の最大量を指示するもの
として役立つ。

３７℃で３週間混合物をインキエーベーション後、褐変
の程度を測定する前に各混合物中のＢＳＡを混合物の他
の成分から単離しなければならない。この操作は、抑制
剤の多くが、それ自身蛍光性を有しているか、褐変化Ｂ
ＳＡの蛍光を消してしまうので、必要である０分離を行
うには、インキューベーション混合物各１００μ２に飽
和硫酸アンモニウム１．０ｍ１Ｖを加えてＢＳＡを沈殿
させる。得られる沈殿を遠心分離し、上清溶液を捨てる
。沈殿を飽和硫酸アンモニウムで１回洗い、該ＢＳＡ−
；Ｓソー；リン酸緩衝食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂ
ｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ）　　（ＰＢＳ）　　１
　ｍｌに溶解し最終タンパク質濃度約１０ｍｇ／　ｍｊ
＋とする。

ＢＳＡ溶液の実際のタンパク質濃度は標準的な色素結合
タンパク賞アッセイ　（ｄｙｅ−ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏ
ｔｅｉｎ　ａｓｓａｙ）によって測定する。ＢＳＡの蛍
光を励起波長３７０ｎｍ、発光波長（ｅｍｉｓｓｉｏｎ
　ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）４４０ｎｍで蛍光分光光度計
（ｓｐｅｃｔｒｏｆ　ｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ）で測定す
る。これは、グリコシル化されたアミノ基の反応による
進行したグリコシル化最終産物の生成として、ＢＳＡ中
に生じたＦＦＩをはじめとする発色団の検出に相当する
。

ＢＳＡの化量光（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｆｌｕｏｒｅｓｃ
ｅｎｃｅ）はＢＳＡｍｇあたりの蛍光（任意の単位）と
して測定する。それは、グルコースと共にインキニーベ
ートしたサンプルのインキューベーション期間中の蛍光
からグルコース不存在下での対応値を引いた増加として
表される。各化合物の抑制の程度はパーセントで表示さ
れ、０％は褐変の抑制がないこと、すなわちグルコース
及びＢＳＡのみを含有し、いずれの抑制剤をも含有しな
いインキューベーション混合物中で展開した蛍光を示す
。１００％抑制はグルコース不存在下で展開した蛍光の
程度に相当する。

上記操作に従って、濃度１０ｍＭで以下のテスト化合物
を用いて以下の結果を得た。

１０ｍＭでの種々の化合物による褐変の抑制％１．２．
３−トリアミノグアニジン塩酸塩８５％ １．３−ジアミノグアニジンモノ塩酸塩８４％ Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシミダミドトシレー
ト　　　　　　　　　　　８１％２−ヒドラジノ−２−
イミダゾリン 臭化水素酸塩　　　　　　　　　　　７６％Ｌ−グルタ
ミン酸−γ−ヒドラジド水和物６５％ Ｎ、Ｎ“−〔１，４−ピペラジンジイルビス（３，１−
プロパンジイル）〕ビスヒドラジンカルボキシミダミド
テトラ臭化水素酸塩６３％ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル） ヒドラジンカルボキシミダミドジ 臭化水素酸塩水和物　　　　　　　　５９％Ｎ−（３−
（４−メチルビペラジン−１−イル）プロピル）ヒドラ
ジンカルボキシミダミドトリ臭化水素酸塩　　　　　　
　　　５９％ｌ−メチルヒドラジンカルボキシミダミド
トシレート　　　　　　　　　　　　　４９％メタンス
ルホン酸ヒドラジド　　　　　５３％酢酸ヒドラジド　
　　　　　　　　　　４８％１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ヒドラジンカルボキシミダミド硫酸塩（２：１）　
　　４５％アミノグアニジンへミサルフェート　　４４
％ｌ−アミノ−２−ヒドラジノ−２−イミダシリントシ
レート　　　　　　　　　　４３％Ｎ−（２，２−ジメ
チル−３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジンカルボ
キシミダミドジ臭化水素酸塩　　　　　　　　　　４２
％Ｎ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）ヒドラジン
カルボキシミダミドジ臭化水素酸塩４１％ アミノグアニジン塩酸塩　　　　　　　４０％２−　（
１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−２−イミ
ダゾリン硫酸塩（２：　１）３３％ Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）ヒドラジンカル
ボキシミダミドジ臭化水素酸塩３２％ 抑制剤なし　　　　　　　　　　　　　　０％大隻■エ テスト化合物（，１ｍＭ）の評価を実施例１と同様にし
て行った。結果を以下に示す。

２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン 臭化水素酸塩　　　　　　　　　　　４２％Ｎ−ヒドロ
キシヒドラジンカルボキシミダミドトシレート　　　　
　　　　　　　　　３７％１．２．３−）リアミノグア
ニジン塩酸塩３７％ Ｎ−Ｎ’−（１，４−ピペラジンジイルビス（３，１−
プロパンジイル）〕ビスヒドラジンカルボキシミダミド
テトラ臭化水素酸塩　　　　　　　　　　　　　　３７
％１．２−ジアミノ−２−イミダゾリントシレート　　
　　　　　　　　　　　　　　３３％１．３−ジアミノ
グアニジンモノ塩酸塩３１％ 酢酸ヒドラジド　　　　　　　　　　　２６％Ｌ−グル
タミン酸−丁−ヒドラジド水和物２４％ Ｎ−（３−ジン・チルアミノプロピル）ヒドラジンカル
ボキシミダミドジ臭化水素酸塩永和物　　　　　　　　
　　　　　　２３％Ｎ−（３−（４−メチルプロペラジ
ン−１−イル）プロピル）−ヒドラジンカルボキシミダ
ミドトリ臭化水素酸塩　　　　　２３％β−アスパルチ
ルヒドラジド　　　　　２２％１−（２−ヒドロキシエ
チル）ヒドラジンカルボキシミダミド硫酸塩（２：１）
　　　２１％メタンスルホン酸ヒドラジド　　　　　２
１％アミノグアニジン塩酸塩　　　　　　　１９％叉施
±１ テスト化合物の１００ｍＭでの評価を実施例１と同様に
して行った。結果を以下に示す。

１００ｍＭの種々の化合物による褐変の抑制％Ｎ−Ｎ’
−（１，４−ピペラジンジイルビス（３，１−プロパン
ジイル）〕ビスヒドラジンカルボキシミダミドテトラ臭
化水素酸塩１００％ し−グルタミン酸−γ−ヒドラジド水和物９８％ １．３−ジアミノグアニジンモノ塩酸塩９８％ Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル
）ヒドラジンカルボキ シミダミドジ臭化水素酸塩　　　　　９７％Ｎ−ヒドロ
キシヒドラジンカルボキシミダミドトシレート　　　　
　　　　　　　　　９６％Ｎ−（３−（４−メチルビペ
ラジン−１−イル）プロピル）ヒドラジン力ルポキシド
ダミドトリ臭化水素酸塩　　　　　９６％２−ヒドラジ
ノ−２−イミダゾリン 臭化水素酸塩　　　　　　　　　　　９５％アミノグア
ニジンへミサルフェート　　９４％メタンスルホン酸ヒ
ドラジド　　　　　９３％Ｎ−（３−（４−モルホリノ
）プロピル）ヒドラジンカルポキシミダミドジ臭化水素
酸塩９３％ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジンカルボ
キシミダミドジ臭化水素酸塩永和物　　　　　　　　　
　　　　　９２％アミノグアニジンメタンスルホン酸塩
　９１％Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチルヒドラジ
ンカルボキシミダミドジ臭化水素酸塩９０％ １−アミノ−２−ヒドラジノ−２−イミダゾリントシレ
ート　　　　　　　　　　　９０％アミノグアニジン塩
酸塩　　　　　　　８８％２−　（１−（２−ヒドロキ
シエチル）ヒドラジノ）−２−イミダゾリン硫酸塩（２
：　１）８１％ 実施例６〜８の尖体外実験は、タンパク質の進行したグ
リコシル化及びタンパク質と他の巨大分子の間の架橋の
形成に関与する病理を低減するのに、これらの剤を用い
ることができることを示している。

実１１１１ 新規アミノグアニジン誘導体のあるものは以下のように
して合成した。

ヒドラジンカルボキシミドチオ酸エチルエステル臭化水
素酸塩（１０，０ｇ）及び３−（４−モルホリノ）プロ
ピルアミン（７，５６ｇ）をエタノール（２０＋ｌ１１
）に溶解し、室温で２日保持し、ついで３０分加熱還流
した。イソプロパツール（２０ｓｆ）を加え、混合物を
冷却し、４８％臭化水素酸（６＋ｓｊりで処理した。追
加のエタノール（５０ｍり及びイソプロパツール（２０
ｍｆ）を加え、混合物を一２０℃で２日貯蔵した。結晶
沈殿物をトリチュレートし、濾過し、エタノール及びイ
ソプロパツールで洗浄して結晶性固体１４．９１ｇを得
た。この物質を精製するため、ｌ１ｇを水１６．５ｍｌ
に溶解し、濾過して不溶物を除き、メタノール５．５ｍ
ｆ及びイソプロパツール１００ｍ／で希釈した。室温及
び４℃で貯蔵後、沈殿を濾過し、イソプロパツールで洗
浄して標記化合物の無色結晶９．０ｇを得た。ｍ、ｐ、
　１２９〜１３０℃。

同様のプロセスにより以下のアミノアルキルヒドラジン
カルボキシミダミド誘導体を製造した（３−（４−モル
ホリノ）プロピルアミンに代え以下の試薬を用いた）。

Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）ヒドラジンカル
ボキシミダミドジ臭化水素酸塩 ｍ、ｐ、　１６９−１７１℃（２−（４−モルホリノ）
エチルアミンから〕 Ｎ−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル
）ヒドラジンカルボキシミダミドトリ臭化水素酸塩　ｍ
、１．２１２℃（３−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）プロピルアミンから〕Ｎ−（２，２−ジメチル−３
−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジンカルボキシミダ
ミドジ臭化水素酸塩ｍ、ｐ、　１０５−１０７℃（２，
２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピルアミンから
）Ｎ、Ｎ”−［１，４−ピペラジンジイルビス（３゜１
−プロパンジイル）］ビスヒドラジンカルボキシミダミ
ドテトラ臭化水素酸塩ｍ、ｐ、　２４１−２４４℃〔ｌ
、４−ピペラジンジイルビス（３゜１−プロピルアミン
）から〕 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジンカルボ
キシミダミドジ臭化水素酸塩　＋１．ｐ、　８２−８４
℃（３−ジメチルアミノプロピルアミンから） スｌ引１０ １−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボキシミ
ダミド硫酸塩２：１ カルブイミドチオ酸（ｃａｒｂｉｎ＋１ｄｏｔｈｉｏｉ
ｃ　ａｃｉｄ）メチルエステル硫酸塩２　：　１　　（
６，９５５ｇ）及び２−ヒドロキシエチルヒドラジン（
９，１３ｇ）を攪拌し、４．０℃で１時間加熱した。メ
タノール（２０＋＋＋１）を加え、混合物を４時間加熱
還流した。冷却すると結晶が分離した。濾過して無色結
晶５．３４ｇを得た。８８％メタノールから３回再結晶
して無色結晶として標記化合物４．１１１ｇを得た。　
ｍ、ｐ、　１７８．５−１８０　”Ｃ０実鳳炭土土 ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−
２−イミダゾリン硫酸塩（２：１） ２−メチルチオ−２−イミダゾリン硫酸塩（２：１）（
１，９８ｇ）及び２−ヒドロキシエチルヒドラジン（２
，１２ｇ）をエタノール（３ｍｌ）中で１時間加熱還流
し、ついで２５℃で３時間攪拌した。溶液をエタノール
（２０ｍ＃）で希釈し、４℃で１８時間保持した０分離
した結晶を濾過し、エタノールで洗浄した０重量８１１
１ｍｇ、　　ｍ、ｐ。

１９０−１９４℃。

同様にして、以下の化合物またはそれらの酸付加塩を対
応するＳ−メチルイソチオウロニウム誘導体から製造し
た： ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）３
−メチル−１−イミダゾリン ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−
４，４−ジメチル−１−イミダゾリン１．３−ジメチル
−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）イ
ミダゾリウム ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−
３，４，５，６−チトラヒドロピリミジン２−　（１−
（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）５．５−ジメチ
ル−３，４，５，６−チトラヒドロビリミジン ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）５
−ヒドロキシ−３，４，５，６−チトラヒドロピリミジ
ン ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）５
．５−ジブチル−３，４，５，６−チトラヒドロビリミ
ジン ２、−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−
３−メチル−３，４，５，６−チトラヒドロピリミジン １．３−ジメチル−２−（１−（２−ヒドロキシエチル
）ヒドラジノ”）−３，４，５，６−チトラヒドロピリ
ミジニウム ２−　（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−
４，５，６−ツーテトラヒドロ−１，３（ＩＨ）−ジア
ゼピン ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ）−４
，４，７，−７−チトラメチルー４．５．６゜７−チト
ラヒドロー１．３　（ＩＨ）−ジアゼピン Ｎ−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジン
カルボキシミダミド Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ヒ
ドラジンカルボキシミグミド １−ピロリジンカルボキシミド酸１−（２−ヒドロキシ
エチル）ヒドラジド（カルボキシミド酸＝ｃａｒｂｏｘ
ｉｍｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）Ｎ−メチル（１−ピロリジン
）カルボキシミド酸１−（２−ヒドロキシエチル）ヒド
ラジド１−ピペリジンカルボキシミド酸１−（２−ヒド
ロキシエチル）ヒドラジド １−へキサヒドロアゼピンカルボキシミド酸１−（２−
ヒドロキシエチル）ヒドラジド １−（４−メチルピペラジン）カルボキシミド酸１−（
２−ヒドロキシエチル）ヒドラジド１−（４−メチルへ
キサヒドロ−１，４−ジアゼピン）カルボキシミド酸１
−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジド及び ４−モルホリンカルボキシミド酸１−（２−ヒドロキシ
エチル）ヒドラジド スｌ！ｆｌｕ １．２−ジアミノ−２−イミダゾリンｐ−トルエンスル
ホン酸塩 エタノール（１５ｍｌ）中の１−アミノイミダゾリジン
−２−チオン（２，３４ｇ）及びｐ−）ルエンスルホン
酸メチル（４、Ｉｇ）を１０分間加熱還流し、ついで室
温で１６時間保持した。結晶性沈殿を濾過し、イソプロ
パツールで洗浄して無色針状晶として１−アミノ−２−
メチルチオ−２−イミダゾリンｐ−トルエンスルホン酸
塩４．６１３ｇを得た。その３．７９ｇをメタノール（
１５＋ｊｔ）に入れ、濃アンモニア水で処理した。６時
間攪拌後、混合物をイソプロパツール２０ｍｊ！で希釈
した。さらに１２時間後、大気圧で液５　ｍｌを留去し
、残渣にイソプロパツールｌＱｍｊ！を加えた。

冷却により分離した結晶を濾過し１、イソプロパツール
で洗浄して１．２−ジアミノ−２−イミダゾリンｐ−）
ルエンスルホン酸塩２．３２３　ｇを得た。

ｍ、ｐ、１９０−１９０．５℃。

大隻拠上主 １−アミノ−２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンｐ−ト
ルエンスルホン酸塩 エタノール（４＋ｊり中の１−アミノ−２−メチルチオ
−２−イミダゾリンＰ−）ルエンスルホン酸塩（２，１
２３ｇ）をヒドラジン（０，６７ｗ＋ｊりで処理し、２
５℃で２時間攪拌した。イソプロピルアルコール（６ｖ
ａｌ”）を加え、１０分攪拌後結晶性沈殿を濾取し、イ
ソプロピルアルコールで洗浄して１−アミノ−２−メチ
ルチオ−２−イミダゾリンｐ−トルエンスルホン酸塩１
．５５ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１６８−１６９℃。

大路且上土 本発明のアミノグアニジン誘導体を、それらの酵素ジア
ミンオキシダーゼ阻害能力の欠如を確認するため、５ｔ
ｏｎｅｒ、　　Ａ　ｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ
　＋　１７　＋ｐｐ、　５−９　（１９８５）の方法に
従ってテストした。この酵素はヒスタミンを解毒する役
目を担っており、従ってこの酵素の阻害をさけることが
いずれの医療においても望ましい。

１０ｍＭでの阻害％ニ アミノグアニジン塩酸塩　　　　　　　９２％１−（２
−ヒドロキシエチル）ヒドラジンカルボキシミダミド硫
酸塩　２：１　　　　０％１−メチルヒドラジンカルボ
キシミダミドトシレート　　　　　　　　　　　　　　
　　　０％Ｎ−ヒドロキシヒドラジンカルボキシミダミ
ドトシレート　　　　　　　　　　　　　　８４％２−
ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩５９％ １．３−ジアミノグアニジンモノ塩酸塩９２％ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジンカルボ
キシミダミドジ臭化水素酸塩永和物Ｏ％ Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ
ル）ヒドラジンカルボキシミダミドトリ臭化水素酸塩　
　　　　　　　　　　　Ｏ％Ｎ、Ｎ“−３，３’−（１
，４−ピペラジンジイルビス（３，１−プロパンジイル
）〕ビスヒドラジンカルボキシミダミドテトラ臭化水素
酸塩１２％ １．２．３−トリアミノグアニジン塩酸塩８２％ Ｎ−（３−４−モルホリノ）プロピル）ヒドラジンカル
ボキシミダミドジ臭化水素酸塩　　５％Ｎ−（２，２−
ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル）ヒドラジンカ
ルボキシミダミドジ臭化水素酸塩　　　　　　　　　　
　　　　０％１．２−ジアミノ−２−イミダゾリントシ
レート９％ メタンスルホン酸ヒドラジド　　　　　　９％Ｌ−グル
タミン酸−γ−ヒドラジド水和物７５％ β−アスパルチルヒドラジド　　　　　３２％酢酸ヒド
ラジド　　　　　　　　　　　　　Ｏ％本発明は、その
精神もしくは本質的特徴から逸脱することなく、他の形
態において具現化し、まかは他の方法で行うことができ
る。従って本発明はすべての箇所において例示的と解さ
れるべきであり、限定的と解されるべきでなく、本発明
の範囲は特許請求の範囲によって示されるものであり、
その意義の範囲に入り等価（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｙ）
の範囲に入るすべての変化は本発明内に入るものである
。

【図面の簡単な説明】

図１はタンパク質で覆われた歯表面の環境をまねるため
、還元糖と共にゼラチン／ペーパーディスクをインキニ
ーベートした結果を示す図である。 １、事件の表示 平成１年特許願第２０６８０号 ２、発明の名称 歯の汚れを防止する方法及び剤 ３、補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）口腔における非酵素性褐変による歯の変色を防止
   する方法であって、かかる治療を必要とする人に、進行
   したグリコシル化最終産物の生成の抑制に有効な量の、
   非酵素性褐変反応における最初のグリコシル化によって
   生成する初期グリコシル化産物のカルボニル基と反応す
   ることができる剤を含有する組成物を投与することを特
   徴とする方法。 （２）剤が活性窒素含有置換基を有する化合物よりなる
   請求項（１）記載の方法。 （３）活性窒素含有置換基がヒドラジン基である請求項
   （２）記載の方法。 （４）剤がアミノ酸及びそれらのエステル及びアミドよ
   りなる群から選ばれる請求項（１）記載の方法（５）剤
   がアミノグアニジン、α−ヒドラジノヒスチジン、リジ
   ン及び構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜６の低級アルキ
   ル基またはヒドロキシエチル基であるか、またはＲ＿２
   と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であってもよく
   ；Ｒ＿２は水素：炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ＿
   １もしくはＲ＿２と共に炭素数２〜４の低級アルキレン
   橋、アミノ、ヒドロキシまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ＿６及びＲ＿７は
   独立に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、または
   一緒になってシクロアルキルの一部、または少なくとも
   １つは窒素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウより
   なる群から選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有す
   る複素環（ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素
   でありピペラジン環を形成する場合には、そのピペラジ
   ン環はピペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部
   分と等しい置換基によって置換されていてもよい）一部
   を形成する〕のアミノアルキレン基であり；Ｒ＿３は水
   素、炭素数１〜６の低級アルキル基またはＲ＿２もしく
   はＲ＿４と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であり
   ；Ｒ＿４は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ＿
   ３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋またはアミノ
   基であり；Ｒ＿５は水素または炭素数１〜６の低級アル
   キル基であり；ただしＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
   もしくはＲ＿５の少なくとも１つは水素でなく；または
   Ｒが炭素数１０までの、アシルもしくは低級アルキルス
   ルホニル基で、Ｒ＿１が水素である｝を有する置換アミ
   ノグアニジン誘導体、及びそれらの医薬上許容される酸
   付加塩よりなる群から選ばれる請求項（１）記載の方法
   。 （６）剤がアミノグアニジンである請求項（１）記載の
   方法。 （７）該化合物が酢酸ヒドラジドである請求項（１）記
   載の方法。 （８）該化合物がアスパラギン酸β−ヒドラジドである
   請求項（１）記載の方法。 （９）該化合物がグルタミン酸α−ヒドラジドである請
   求項（１）記載の方法。 （１０）該化合物がメタンスルホン酸ヒドラジドである
   請求項（１）記載の方法。 （１１）該化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基
   またはヒドロキシエチル基であるか、またはＲ＿２と共
   に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であってもよく；Ｒ
   ＿２は水素；炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ＿１も
   しくはＲ＿３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋、
   アミノ、ヒドロキシまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ＿６及びＲ＿７は
   独立に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、または
   一緒になってシクロアルキルの一部または、少なくとも
   １つは窒素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウより
   なる群から選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有す
   る複素環（ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素
   でありピペラジン環を形成する場合には、そのピペラジ
   ン環はピペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部
   分と等しい置換基によって置換されていてもよい）一部
   を形成する〕のアミノアルキレン基であり；Ｒ＿３は水
   素、炭素数１〜６の低級アルキル基またはＲ＿２もしく
   はＲ＿４と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であり
   ；Ｒ＿４は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ＿
   ３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋またはアミノ
   基であり；Ｒ＿５は水素または炭素数１〜６の低級アル
   キル基であり；ただしＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
   もしくはＲ＿５の少なくとも１つは水素でない｝の化合
   物、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩よりなる群
   から選ばれる請求項（１）記載の方法。 （１２）該化合物がＮ−ヒドロキシヒドラジンカルボキ
   シミダミドまたはその医薬上許容される酸付加塩である
   請求項（１１）記載の方法。 （１３）該化合物が１，３−ジアミノグアニジンまたは
   その医薬上許容される酸付加塩である請求項（１１）記
   載の方法。 （１４）該化合物が２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン
   またはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（１
   １）記載の方法。 （１５）該化合物が１，２−ジアミノ−２−イミダゾリ
   ンまたはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（
   １１）記載の方法。 （１６）該化合物が１−（２−ヒドロキシエチル）ヒド
   ラジンカルボキシミダミドまたはその医薬上許容される
   酸付加塩である請求項（１１）記載の方法。 （１７）該化合物が２−（１−（２−ヒドロキシエチル
   ）ヒドラジノ）−２−イミダゾリンまたはその医薬上許
   容される酸付加塩である請求項（１１）記載の方法。 （１８）該化合物がＮ−（２−（４−モルホリノ）エチ
   ル）ヒドラジンカルボキシミダミドまたはその医薬上許
   容される酸付加塩である請求項（１１）記載の方法。 （１９）該化合物がＮ−（２−（４−モルホリノ）プロ
   ピル）ヒドラジンカルボキシミダミドまたはその医薬上
   許容される酸付加塩である請求項（１１）記載の方法。 （２０）該化合物がＮ−（２，２−ジメチル−３−ジメ
   チルアミノプロピル）ヒドラジンカルボキシミダミドま
   たはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（１１
   ）記載の方法。 （２１）該化合物がＮ，Ｎ″−〔１，４−ピペラジンジ
   イルビス（３，１−プロパンジイル）〕−ビスヒドラジ
   ン−カルボキシミダミドまたはその医薬上許容される酸
   付加塩である請求項（１１）記載の方法。 （２２）該化合物がＮ−（３−（４−メチル−１−ピペ
   ラジニル）プロピル）ヒドラジンカルボキシミダミドま
   たはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（１１
   ）記載の方法。 （２３）組成物を口腔リンスとして製剤化する請求項（
   １）記載の方法。 （２４）組成物が付加的に抗歯苔剤を含有すに請求項（
   ２３）記載の方法。 （２５）抗歯苔剤がクロルヘキシジンである請求項（２
   ４）記載の方法。 （２６）組成物を歯用パスタとして製剤化する請求項（
   １）記載の方法。 （２７）組成物が付加的に抗歯苔剤を含有する請求項（
   ２６）記載の方法。 （２８）抗歯苔剤がクロルヘキシジンである請求項（２
   ７）記載の方法。 （２９）組成物を経口投与用に製剤化する請求項（１）
   記載の方法。 （３０）組成物を非経口投与用に製剤化する請求項（１
   ）記載の方法。 （３１）口腔における非酵素性褐変による歯の変色を抑
   制するための組成物であって、進行したグリコシル化最
   終産物の生成を抑制するのに有効な量の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜６の低級アルキ
   ル基またはヒドロキシエチル基であるか、またはＲ＿２
   と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であってもよく
   ；Ｒ＿２は水素；炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ＿
   １もしくはＲ＿３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン
   橋、アミノ、ヒドロキシまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ＿６及びＲ＿７は
   独立に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、または
   一緒になってシクロアルキルの一部または、少なくとも
   １つは窒素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウより
   なる群から選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有す
   る複素環（ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素
   でありピペラジン環を形成する場合には、そのピペラジ
   ン環はピペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部
   分と等しい置換基によって置換されていてもよい）の一
   部を形成する〕のアミノアルキレン基であり；Ｒ＿３は
   水素、炭素数１〜６の低級アルキル基またはＲ＿２もし
   くはＲ＿４と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であ
   り；Ｒ＿４は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ
   ＿３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋またはアミ
   ノ基であり；Ｒ＿５は水素または炭素数１〜６の低級ア
   ルキル基であり；ただしＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
   ４もしくはＲ＿５の少なくとも１つは水素でなく；また
   はＲが炭素数１０までの、アシルもしくは低級アルキル
   スルホニル基で、Ｒ＿１が水素である）の化合物及びそ
   れらの医薬上許容される酸付加塩よりなる群から選ばれ
   る１員を含有する組成物。 （３２）該化合物がアミノグアニジンである請求項（３
   １）記載の組成物。 （３３）該化合物が酢酸ヒドラジドである請求項（３１
   ）記載の組成物。 （３４）該化合物がアスパラギン酸β−ヒドラジドであ
   る請求項（３１）記載の組成物。（３５）該化合物がグ
   ルタミン酸γ−ヒドラジドである請求項（３１）記載の
   組成物。 （３６）該化合物がメタンスルホン酸ヒドラジドである
   請求項（３１）記載の組成物。 （３７）該化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基
   またはヒドロキシエチル基であるか、またはＲ＿２と共
   に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であってもよく；Ｒ
   ＿２は水素；炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ＿１も
   しくはＲ＿３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋、
   アミノ、ヒドロキシまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ＿６及びＲ＿７は
   独立に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、または
   一緒になってシクロアルキルの一部または、少なくとも
   １つは窒素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウより
   なる群から選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有す
   る複素環（ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素
   でありピペラジン環を形成する場合には、そのピペラジ
   ン環はピペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部
   分と等しい置換基によって置換されていてもよい）一部
   を形成する〕のアミノアルキレン基であり；Ｒ＿３は水
   素、炭素数１〜６の低級アルキル基またはＲ＿２もしく
   はＲ＿４と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であり
   ：Ｒ＿４は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ＿
   ３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋またはアミノ
   基であり；Ｒ＿５は水素または炭素数１〜６の低級アル
   キル基であり；ただしＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
   もしくはＲ＿５の少なくとも１つは水素でない｝の化合
   物、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩よりなる群
   から選ばれる請求項（３１）記載の方法。 （３８）該化合物がＮ−ヒドロキシヒドラジンカルボキ
   シミダミドまたはその医薬上許容される酸付加塩である
   請求項（３７）記載の組成物。 （３９）該化合物が１，３−ジアミノグアニジンまたは
   その医薬上許容される酸付加塩である請求項（３７）記
   載の組成物。 （４０）該化合物が２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン
   またはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（３
   ７）記載の組成物。 （４１）該化合物が１，２−ジアミノ−２−イミダゾリ
   ンまたはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（
   ３７）記載の組成物。 （４２）該化合物が１−（２−ヒドロキシエチル）ヒド
   ラジンカルボキシミダミドまたはその医薬上許容される
   酸付加塩である請求項（３７）記載の組成物。 （４３）該化合物が２−（１−（２−ヒドロキシエチル
   ）ヒドラジノ）−２−イミダゾリンまたはその医薬上許
   容される酸付加塩である請求項（３７）記載の組成物。 （４４）該化合物がＮ−（２−（４−モルホリノ）エチ
   ル）ヒドラジンカルボキシミダミドまたはその医薬上許
   容される酸付加塩である請求項（３７）記載の組成物。 （４５）該化合物がＮ−（２−（４−モルホリノ）プロ
   ピル）ヒドラジンカルボキシミダミドまたはその医薬上
   許容される酸付加塩である請求項（３７）記載の組成物
   。 （４６）該化合物がＮ−（２，２−ジメチル−３−ジメ
   チルアミノプロピル）ヒドラジンカルボキシミダミドま
   たはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（３７
   ）記載の組成物。 （４７）該化合物がＮ、Ｎ″−〔１，４−ピペラジンジ
   イルビス（３，１−プロパンジイル）〕−ビスヒドラジ
   ン−カルボキシミダミドまたはその医薬上許容される酸
   付加塩である請求項（３７）記載の組成物。 （４８）該化合物がＮ−（３−（４−メチル−１−ピペ
   ラジニル）プロピル）ヒドラジン−カルボキシミダミド
   またはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（３
   ７）記載の組成物。 （４９）口腔における非酵素性褐変から生じる歯の変色
   を抑制するための組成物であって、進行したグリコシル
   化最終産物の生成を抑制するのに有効な量の、非酵素性
   褐変反応における最初のグリコシル化によって生成する
   初期グリコシル化産物のカルボニル基と反応することが
   できる剤よりなる組成物、及び抗歯苔剤を含有する組成
   物。 （５０）該剤が活性窒素含有置換基を有する化合物より
   なる請求項（４９）記載の組成物。 （５１）活性窒素含有置換基がヒドラジン基である請求
   項（４９）記載の組成物。 （５２）該剤がアミノ酸及びそれらのエステル及びアミ
   ドよりなる群から選ばれる請求項（４９）記載の組成物
   。 （５３）該剤がアミノグアニジン、α−ヒドラジノヒス
   チジン、リジン及び構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜６の低級アルキ
   ル基またはヒドロキシエチル基であるか、またはＲ＿２
   と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であってもよく
   ；Ｒ＿２は水素；炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ＿
   １もしくはＲ＿３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン
   橋、アミノ、ヒドロキシまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ＿６及びＲ＿７は
   独立に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、または
   一緒になってシクロアルキルの一部または、少なくとも
   １つは窒素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウより
   なる群から選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有す
   る複素環（ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素
   でありピペラジン環を形成する場合には、そのピペラジ
   ン環はピペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部
   分と等しい置換基によって置換されていてもよい）の一
   部を形成する〕のアミノアルキレン基であり；Ｒ＿３は
   水素、炭素数１〜６の低級アルキル基またはＲ＿２もし
   くはＲ＿４と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であ
   り；Ｒ＿４は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ
   ＿３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋またはアミ
   ノ基であり；Ｒ＿５は水素または炭素数１〜６の低級ア
   ルキル基であり；ただしＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
   ４もしくはＲ＿５の少なくとも１つは水素でなく；また
   はＲが炭素数１０までの、アシルもしくは低級アルキル
   スルホニル基で、Ｒ＿１が水素である｝を有する置換ア
   ミノグアニジン誘導体、及びそれらの医薬上許容される
   酸付加塩よりなる群から選ばれる請求項（４９）記載の
   組成物。 （５４）該化合物がアミノグアニジンである請求項（５
   ３）記載の組成物。 （５５）該化合物が酢酸ヒドラジドである請求項（５３
   ）記載の組成物。 （５６）該化合物がアスパラギン酸β−ヒドラジドであ
   る請求項（５３）記載の組成物。（５７）該化合物がグ
   ルタミン酸γ−ヒドラジドである請求項（５３）記載の
   組成物。 （５８）該化合物がメタンスルホン酸ヒドラジドである
   請求項（５３）記載の組成物。 （５９）該化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基
   またはヒドロキシエチル基であるか、またはＲ＿２と共
   に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であってもよく；Ｒ
   ＿２は水素；炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ＿１も
   しくはＲ＿３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋、
   アミノ、ヒドロキシまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは２〜７の整数であり、Ｒ＿６及びＲ＿７は
   独立に炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、または
   一緒になってシクロアルキルの一部または、少なくとも
   １つは窒素であり、２つ目が窒素、酸素及びイオウより
   なる群から選ばれる１もしくは２のヘテロ原子を含有す
   る複素環（ただし、複素環の２番目のヘテロ原子が窒素
   でありピペラジン環を形成する場合には、そのピペラジ
   ン環はピペラジン環の１番目の窒素上のその化合物の部
   分と等しい置換基によって置換されていてもよい）の一
   部を形成する〕のアミノアルキレン基であり；Ｒ＿３は
   水素、炭素数１〜６の低級アルキル基またはＲ＿２もし
   くはＲ＿４と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋であ
   り；Ｒ＿４は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、Ｒ
   ＿３と共に炭素数２〜４の低級アルキレン橋またはアミ
   ノ基であり；Ｒ＿５は水素または炭素数１〜６の低級ア
   ルキル基であり；ただしＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
   ４もしくはＲ＿５の少なくとも１つは水素でない｝の化
   合物、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩よりなる
   群から選ばれる請求項（５３）記載の方法。 （６０）該化合物がＮ−ヒドロキシヒドラジンカルボン
   キシミダミドまたはその医薬上許容される酸付加塩であ
   る請求項（５９）記載の組成物。 （６１）該化合物が１，３−ジアミノグアニジンまたは
   その医薬上許容される酸付加塩である請求項（５９）記
   載の組成物。 （６２）該化合物が２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン
   またはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（５
   ９）記載の組成物。 （６３）該化合物が１，２−ジアミノ−２−イミダゾリ
   ンまたはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（
   ５９）記載の組成物。 （６４）該化合物が１−（２−ヒドロキシエチル）ヒド
   ラジンカルボキシミダミドまたはその医薬上許容される
   酸付加塩である請求項（５９）記載の組成物。 （６５）該化合物が２−（１−（２−ヒドロキシエチル
   ）ヒドラジノ）−２−イミダゾリンまたはその医薬上許
   容される酸付加塩である請求項（５９）記載の組成物。 （６６）該化合物がＮ−（２−（４−モルホリノ）エチ
   ル）ヒドラジンカルボキシミダミドまたはその医薬上許
   容される酸付加塩である請求項（５９）記載の組成物。 （６７）該化合物がＮ−（２−（４−モルホリノ）プロ
   ピル）ヒドラジンカルボキシミダミドまたはその医薬上
   許容される酸付加塩である請求項（５９）記載の組成物
   。 （６８）該化合物がＮ−（２，２−ジメチル−３−ジメ
   チルアミノプロピル）ヒドラジンカルボキシミダミドま
   たはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（５９
   ）記載の組成物。 （６９）、該化合物がＮ−Ｎ″−〔１，４−ピペラジン
   ジイルビス（３，１−プロパンジイル）〕−ビスヒドラ
   ジン−カルボキシミダミドまたはその医薬上許容される
   酸付加塩である請求項（５９）記載の組成物。 （７０）該化合物がＮ−（３−（４−メチル−１−ピペ
   ラジニル）プロピル）ヒドラジン−カルボキシミダミド
   またはその医薬上許容される酸付加塩である請求項（５
   ９）記載の組成物。 （７１）組成物を口腔リンスとして製剤化する請求項（
   ５９）記載の組成物。 （７２）口腔リンスとして製剤化された請求項（４９）
   記載の組成物。 （７３）歯用パスタとして製剤された請求項（４９）記
   載の組成物。 （７４）抗歯苔剤がクロルヘキシジンである請求項（４
   ９）記載の組成物。 （７５）抗歯苔剤がクロルヘキシジンである請求項（５
   ４）記載の組成物。 （７６）抗歯苔剤がクロルヘキシジンである請求項（５
   ９）記載の組成物。 （７７）抗歯苔剤がクロルヘキシジンである請求項（６
   ０）記載の組成物。 （７８）抗歯苔剤がクロルヘキシジンである請求項（６
   １）記載の組成物。 （７９）抗歯苔剤がクロルヘキシジンである請求項（６
   ２）記載の組成物。