經濟部中央橾準局貝工消費合作.杜印製 A7 __- — __ B7 - " — 五、發明説明（1 ) — 本發明係關於可㈣抑制隱形眼鏡上蛋白質與類似碎屑 之沈積之組合物與方法。特定言之，已經發現中度電荷聚 四級銨聚合物可抑棘親水性隱形眼鏡上蛋白質之沈積，且 在隱形眼鏡溶液之眼内使用方面具眼科學上安全性。 在水中，隱形眼鏡容易堆積蛋白質物質，該蛋白質物質 可附著於鏡片表面上，蛋白質物質包含，例如，溶菌酶、 乳鐵蛋白、白蛋白、與黏蛋白、眼淚的全部成份。經重覆 戴一段長時間之隱形眼鏡必需彦洗，以除去這些物質作爲 曰常保養的一部份。 特別是，若隱形眼鏡沒有適當清洗，溶菌酶，黏蛋白、 及諸如此類會堆積在鏡片上，且導致戴者感覺不.舒服或損 失視覺敏銳性。鏡片上蛋白質沈積物之存在亦減少該鏡片 之氣體滲透性或不利地影響該鏡片之光譜特性。最後，蛋 .白質沈積物會妨礙隱形眼鏡之有效殺菌。 目前隱形眼鏡上主要使用之日常清潔及/或消毒組合物或 技術，經一段長時間後，並不能防止蛋白質沈積物之累 積。事實上，消毒的一種方法，熱殺菌，會使蛋白質物質 變性並沈殿在鏡片上而使問題更惡化。因此，廣泛使用特 殊清潔组合物與技術，以除去為法經由曰常清洗適當防止 之蛋白質沈積物之累積。 因此’習慣上使用一或兩種普通種類之清潔劑以完成隱形 眼鏡之清洗。表面活化劑清潔劑（由於其被推荐之曰常用 中國國家標準（CNS ) A4%#· ( 210X297公嫠)~" (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 泉 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 途，通常被稱爲“日常清潔劑，’）能夠除去大部份醣類與脂 質衍生之物質。然而，此種清潔劑並無法有故地除去蛋白 質物質’如溶菌酶。一般而言，使用衍生自植物，動物， 或微生物源之蛋白铄分解酶以除去蛋白質沈積物。這“酶 Ί絜劑一奴係建議每週使用一次。通常，係經由使酶鍵 劑溶解在適合水溶液中，來使用酶清潔劑，見，列如，頒 ·· ·. ------- 予莫勒-馬可基（Mowrey-McKee)等人之美國專利缓」，〇96,6^二 號。已經發展出可除去蛋白質沈積物之其它化学葯劑。例 如，頒予胡（Fu)之美國專利第4,414，127號，其揭示含有金 屬氣化物觸媒與過氧化物組合多組合物，該組合物可化學 性降解並除去蛋白質沈積物。 除了使用蛋白質分酚酶或其它使蛋白質降解之化學試劑 外，戴隱形眼鏡的人於每日清洗隱形眼鏡時，可能需要擦 拭該隱形眼鏡（一般而言，係介於食指與手掌之間）。通常 需要或推荐這樣子做以遲緩蛋白質沈積物之積聚，其最後 需要酶清潔劑或其它特別清潔劑以除去蛋白質沈積物《 除去或降解蛋白質之特別清潔劑與程序對戴隱形眼鏡的 人明顯的是額外的負擔，且隱形眼鏡之經常“擦拭與清洗” 之需要增加隱形眼鏡日常維護所涉及之時間及辛苦。許多 戴隱形眼鏡的人不喜歡每天必需做“擦拭與清洗”保養之負 擔，其會導致隱形眼鏡不舒適I其它問題。 蛋白質物質之沈積亦可引起不良影響或眼制所謂設劃置 換鏡片（PRL)與可棄置鏡片之壽命，這些鏡片係被設計爲 可不需要酶清潔劑而使用，然後經過一段有限時間後丟 -5- (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) --ff Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公漤） 五、發明説明（3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 棄。蛋白吳沈積物之堆積會使隱形眼鏡弄壞q 已經嚐試另一種解決蛋白質沈積物問題之方法，以首先 制止蛋白質附著在隱形眼鏡表面上。例如，頒予艾利斯 (Ellis)的美國專利第4，168112號揭示一種含有陽離子聚合物 之隱形眼鏡溶液，其據稱可以在鏡片表面上形成親水性高 電解複合物之塗層。據稱此複合物可作爲水凝膠“整 (cushion)”以増加可濕性與鏡片的舒適性。亦據稱此複合物 可增加鏡片之親水性，及亦減少黏蛋白附著於鏡片表面之 傾向。本專利之實例係集中於硬氧體可滲透（)鏡片。 本專利通常係揭示.聚四級銨聚夕物與共聚物之用途，並例 証硬性隱形眼鏡浸潰在氣化聚乙烯苄基三甲基銨之〇1溶 液中’繼而經蒸餾水徹底洗濯。 頒予飽威爾（Powell)等人之已出版pct申請書W094/13774 揭示一種經由以具有分子量100至70,000之正電荷化學劑接 觸隱形眼鏡以抑制蛋白質之吸收之方法。此種化學試劑包 含鹼性蛋白質與多肽，如魚精蛋白與聚精胺酸，兩者皆據 稱具有比溶菌酶（最基本的眼淚蛋白質）更大之平均電荷密 度。米捨羅力（Missiroli)等人已經發現苯大札（bendazac )賴胺 酸會限制軟性隱形眼鏡上蛋白質之沈積。見米捨羅力 (Missiroh )，A.等人，CLAO會誌眼醫之隱形眼鏡協會）， 17( —）， 126-8 頁（1991 年 4 月·-）。苯大札（bendasac)賴胺酸 (抗-白内障葯）是一種氧乙酸。 亦已知某些離子聚合物在隱形眼鏡清潔與保存溶液中之 用途。例如’美國專利第5,096,607與W094/13774揭示某些 -6- 本紙張尺度通用中國國家標牟（CNS ) M规格（2【〇χ297公釐） {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) ---° Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Δ590Α2 a7 _____:_ B7 五、發明説明（4 ) 聚四級按可作爲抗微生物劑，一般而言，在實際商業應用 上，其使用量爲低於100 ppm (每佰萬分之一）。頒予斯密 (Smith)等人之美國專利第4,443,429號揭示使用在氣化二曱 基二晞丙基按之隱路眼鏡消毒溶液中之均聚物，稱爲 Merquat⑩100 ，其具有分子量約1〇,〇〇〇至約ι，〇〇〇,〇〇〇。雖然 在該專利中列舉範圍廣大的濃度，但是較佳濃度爲0.0004 至約0.02重量°/。（ 4至200 ppm)。頒予胡（fu )之美國專利第 4,388,229號揭示經由除去吸附且包藏之化學與生物劑（特別 是從消毒溶液吸附之抗微生物劑）使鏡片恢復之隱形眼鏡溶 液。該專利揭示具声第四-銨交^換基團之強鹼性陰離子交換 樹脂之用途。在該恢復程序後，可以使用水或清潔及/或保 存溶液處理該鏡片以除去任何殘留復原溶液。 顯然，最好是能夠有效的防止或抑制隱形眼鏡表面上蛋 白質之沈積。減少（或減至最低）除去隱形眼鏡之蛋白質沈 積物所需之特別清潔组合物或技術大佳。最後，最佳係去 除或減少所謂“擦拭與清洗，，之必要。防止隱形眼鏡上蛋白 質物質之沈積首先不止解決上述與蛋白質沈積物堆積有關 之問題，而且會使鏡片維護更具使用者親和性與方便性。 對於許多或大多數戴隱形眼鏡的人而言，這些是重要的特 質。 _ _ 發明格越 如前述’傳統的隱形眼鏡清洗包括除去已經沈積在鏡片 上之蛋白質。本發明採用一種交替的清潔方法，其包括首 先抑制蛋白質之沈積。本發明經由使用眼科學上安全之組 L... ' -7- 尺/1 適财SSI家辟（CNS) A4^ (21())<297公疫） ---—--- ^-------------裝------訂------,Λ f - ^ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 45904^ 五、發明説明（ 合物與清潔隱形眼鏡之相關方法來完成。尤其，本發明係 關於作爲親水性隱形眼鏡上蛋白質沉積物之眼内用及/或眼 :用抑制劑《组合物與方法。本發明之组合物含有中等電 荷聚四及鎮聚合物、其選擇性結合親水性隱形眼鏡以阻斷 質物資之結合。在本發明的一項具體實例中，該组合 物匕^個含有有限莫耳％淨四級胺官能基重覆單位之聚 四級銨共聚物。 本發月另方面係關於一種抑制親水性隱形眼鏡上蛋白 質沉積物堆積（方法。該方法包括將隱形眼鏡放置在含有 中等％荷聚四級銨、聚合物（其$抑制蛋白質之吸收）之溶液 中之步驟。使孩鏡片浸（泡或洗）在具有該聚四級銨聚合物 之溶液中-段足以抑制鏡片上蛋白質沉積物形成之時間。 在本發明又另一方面中，親水性眼鏡上蛋白質沉積物之 堆積係經由冑已經調理過之隱形目艮鏡而防止或抑㈣，該調 理步躁係將隱形眼鏡浸在含有聚四級銨聚合物之溶液中， 以致使仍在眼内之吸附在隱形眼鏡上之聚四級録聚合物能 抑制蛋白質物質之吸收與堆積及其它料碎屑請在隱形 眼鏡上。當隱形眼鏡在眼内日争，含有此種聚四級銨聚合物 之隱形眼鏡溶液亦可以以小滴型式使用。本發明各種具體 貧例之如述與其它目的、特徵2及優點從以下詳述中更容 易明瞭。 __ 發明評诚 本發明係關於使用各種中等電荷聚四級銨共聚物作爲親 水軟性隱形眼鏡上蛋白質沉積物之眼内用及/或眼外用抑制 -8- 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) A4規格（2丨0X297公 -·-------·.----裝------一訂—-----一泉 <請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __：__B7_____ 五、發明説明（6 ) 劑。雖然本發明可以與各種敕性眼鏡結合使用，但是對於 從具有衍生自甲基丙烯酸羥乙酯單體之重覆單位之聚合物 製成之親水性鏡片尤其有用，尤其是從具有衍生自甲基丙 晞酸之額外重覆單位之聚合物製成之鏡片。瓜族.與W族 鏡片（FDA類目）通常含有甲基丙烯酸單體。…族因具有 (相對於I族與III族）較高水含量與（相對於I族與Η族）更 具離子性而與I族至III族不同。一般而言，JV族鏡片具 有大於50重量％之水含量。高水含量係與具有高氧可滲透 性之材料有關，其導致IV族鏡片受歡迎度增加，尤其包括 可棄置與計劃性置〖奐之鏡片。些種材料包括（但是並不侷限 於）bufilcon A、etafllcon A ' methafilcon A、ocufilcon A、 perfilcon A、phemfilcon A、與 rifilcon A。含有甲基丙晞酸單 fl致之材料包括 rnethaftlcon B、ocufilcon D、niethafUcoii A、命 etafikcmA(USAN與USAP之葯物名稱字典）D從前述材料製 成之鏡片商業上得自各種來源。此種鏡片包括曰常戴的鏡 片，長時間戴的鏡片，計劃性置換的鏡片，與可棄置鏡 片。 本發明包含使用隱形眼鏡溶液以防止隱形眼鏡上蛋白質 沉積物之形成’該隱形眼鏡液泡是一種含有有效量之至少 一個可與該眼鏡結合以抑制蛋白質結合之中等電荷聚聚合 物。如文中所用之名詞“中等電―荷聚四級銨聚合物“係意指 該聚合物含有不超過約45莫耳％淨四級胺官能基重覆單 位，其中該莫耳％淨四級胺官能基重覆單位是該聚合物 中，四級胺官能基（正電荷）重覆單位之莫耳％減去陰離子 __ -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公慶j ' ---- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __·___B7 五、發明説明（7 ) " ' -- (負電们重覆單位之莫耳％。較佳是，該莫耳％g聚四級錄 重覆單位介於約10%與45%之間，更佳是，介於約2〇%與 40%之間，最佳介於約25%與35%之間。例如，若該聚合物 含有5〇莫耳％衍生自二甲基二締丙基氣錢之四級胺官能 基重覆單位，25莫耳％衍生自羧酸之陰離子重覆單位，與 25%衍生自異丁烯酸甲酯之中性重覆單位（或衍生自尹基丙 缔酸瘦乙社實質上中性重覆單㈤，則該莫耳％淨四㈣ 耳能基重覆單位將會是25 %( 50 %四級胺官能基重覆單位減 去25%陰離子重覆單位）。文中之名詞“四級胺官能基重覆 單位係意指該重擘單位含有黾四·胺基團，其中一個正電 荷氮原予共價結合至4個基图（非氫原子）並離子性結合至 負電荷抗衡離子，如氣根。 本發明之聚四級銨聚合物適當地具有約5,〇〇〇至5,〇〇〇 〇〇〇之 重量平均分子量Mw ’較佳約10,0〇〇至5〇〇 〇〇〇 ，最佳約 20,000 至 200,000。 可用在本發明之聚四級銨聚合物可包括（但並不偈限於） 共聚物，其中該四級胺官能基重覆單位係衍生自一或多個 以下種類之單體：丙烯酸與甲基丙烯酸N，N_二甲基· N -乙 基-胺乙酯’ 2-甲基丙烯氧乙基三甲基銨，Ν_( 3·甲基丙烯醯 胺丙基）-N，1^，N-三甲基銨，1_乙4基與3-甲基-1 -乙基基咪 唑’ N-( 3-丙烯醯胺-3 ·甲基丁基_)· N，N，N_三甲基銨，N_( 3_甲 基丙晞醯氧基-2 -羥丙基）-Ν,Ν,Ν-三甲基按，二烯丙基二甲 基錢’二烯丙基二乙基銨’乙晞基芊基三甲基銨，其鹵化 物或其它鹽型式，及其衍生物，例如，包括龍基之取代、 ____ -10*· 本紙張級適用中關家標準（CNS)八4雜（2lGX297公着,--- Γn ΙΊ)-1 11 -H ---1 - ___ (诗先59讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂 泉 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 •~~ _二___ B7 五、發明説明（8 ) 添加、或去除，該烷基較佳具有I至6個碳原子。四級胺 官能基重覆單位亦可以如反應產物或2或更多種化合物之 型式獲得’例如’經由使用強烷化劑，如1，4_二氣_ 2 -丁 婦’其’例如’可以•與1，4_雙[二甲胺基]-2-丁烯與三乙醇胺 反應’以產生聚合聚第四銨化合物。四級胺官能基重覆單 位亦可以從其它聚合物製成，例如經由經三曱基銨取代之 環氧化物與趣乙基纖維素之羥基團反應。適合之四級胺官 能基重覆單位亦包括在聚合紫羅埽所找到者與由縮聚反應 所形成之相同物；在此種重覆位中，該第四-胺之氮是該聚 合主幹所必需，且位於伸烷基/氧伸烷基、或其它部份之 間。 在一項較佳具體實例中，該四級胺官能基重覆單位之氮 疋飽和或不飽和雜環系統（最佳是5-或員環）之一部份。 最佳是’該聚四級銨聚合物是乙烯基咪銼鹽或二甲基二烯 丙基兹·鹽之共聚物。至高90 %，較佳40至90莫耳％不具 有第四-胺-官能度之共聚化-相容之共單體可以經該四級胺 官能基共單體共聚合。適合之共單體包括（但是並不侷限於） 乙晞基四氫吡咯酮、丙埽酸、甲基丙缔酸烷基酯、醯胺與 胺，如丙烯醯胺與丙烯酸及甲基丙烯酸Ν，Ν-二烷基胺烷基 醋、輕乙基纖維素與其共聚合j目容_混合物。較佳燒基具有 1至6個碳原子。最佳係，燒“基爲甲基、乙基、及/或丁 基。 因此所定義之聚四級銨聚.合物爲眾所週知之聚合物種類， 其中許多變異物皆係商業上可得。例如，當前的CTFA國 -11- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (锖先聞讀背面之泣意事項再填寫本育) .装. 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印I A7 B7五、發明説明（9 ) 際化妝品成份字典（International Cosmetic Ingredient Dictionaiy )包含 根據本講述命名爲P〇lyquaterium-l至Polyquaterium-44之聚四級 銨，其中有許多可用在本發明中。製備此種物質之聚合作 用技術同樣地爲熟悉*本技藝者所熟知，且此種技術之許多 變異同樣地在商業上可實踐。此種聚四級銨聚合物之新變 異在不斷的商業性發展中，例如，具有相同或相似重覆單 位之不同组合，共單體之不同相對比例，及/或不同分子量 之各種聚合物係在不斷商業性發展中。 天隹聚四級銨聚合物是Luviquat ® FC 370聚合物（CTFA國 際化妝品成份字秀命名爲聚©級銨-16 ，商業上得自德 國，盧特微克斯哈芬（Ludwigshafen )，BASF )，其係70 %爲 乙烯基四氫吡咯酮，30 %爲乙烯基咪銼甲基氣化物之共單 體混合物之聚合產物，其在商業上係以在永中具有40重量 %之固體含量之組合物得到。 該聚四級銨共聚物適當的係以在水溶液中0.01至5.0重 量％之量存在，較佳介於0.01 ( 100 ppm )與1.0重量％之間， 最佳介於200 ppm與600 ppm之間。該隱形眼鏡溶液含有85 至99重量％，較佳93至99重量％之水。 該聚四級銨聚合物適合地包含眼科學上適合之陰離子有 機或無機抗衡離子。較佳抗衡離子是氯根。 一般而言，根據本發明使用在溶液中之聚四級銨聚合物 並不會增加鏡片之親水性，其意指經該溶液處理後之鏡 片，其水含量並未增加，鏡片之水含量可以根據其折射率 之測定來決定。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 ，京 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 -------------B7__ 五、發明説明（ITj ^ 在本發明另一方面中，經選定之聚四級銨聚合物可同時 滿足（0於1000 ppm濃度，符合眼内用隱形眼鏡溶液之眼科 學安全標準及（ϋ)抑制蛋白質結合至隱形眼鏡之雙重需 要°該安全需求可以根據實例中所述之細胞毒性之所謂 NRDR(中性紅色染料釋放）檢定。尤其，該聚四級銨聚合物 於1000 ppm含量時，應該具有L或更低之NRDR檢定評 疋’較佳是於500 ppm含量時（校正可得到之聚合物材料之 水含量1聚合物乾重）爲L或更低。顯示蛋白質結合抑制作 用之需要可以經測定（至少如初期標準），使用如實例中所 述進行之試驗以獲·得文中所謂二之“ SPE蛋白質結合抑制作 用’’。此試驗使用特別種類之Sep-Pak ®固相萃取葯筒，其被 稱爲AcceH Plus ® CM葯筒，Part#WAT 020855，係商業上得自 麻州’米爾福德（Milford )之沃特斯（Waters )公司。在本萃取 药筒中之材料爲弱陽離子交換劑，其含有經具有羧甲基之 聚合物塗覆之二氧化矽載劑。此萃取葯筒首先經聚四級銨 聚合物之ί朋酸鹽-緩衝鹽水1〇 %溶液處理，繼而使該固相 萃取藥筒曝露出〇.〇5 %溶菌酶。經由比較對照物溶液測定 蛋白質結合抑制作用之量。在本發明之一項具體實例中， 適合之聚四級銨聚合物顯示至少〗〇 % SpE蛋白質結合抑制 作用。較佳是’該SPE蛋白質結_合抑制作用係至少約 20%，更佳至少約30%，最佳少約35〇/〇。 在本發明之另一方面中，親水性隱形眼鏡上蛋白質沉積 物係經由以下方4防止並抑制，此方法包括： (a)以含有約1〇至45莫耳％淨四級胺官能基重覆單位之 _ -13- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2】0'〆297公疫） ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 'J- A7 B7 A590A2 五、發明説明（11 ) 聚四級銨共聚物之水溶液處理該隱形眼鏡’及 (b)直接將經處理之隱形眼鏡安置在戴者眼内。 一般而言，步驟（a)可包括將該隱形眼鏡浸在溶液中。 此種浸漬法可包含浸*泡及/或以穩定的溶液流洗濯。浸泡可 視需耍包含搖動或攪動。較佳是，步驟（a )包括將該隱形眼 鏡浸泡在容器中一段時間，其中該隱形眼鏡係浸在溶液 中。文中該名詞“直接安置，，係意指在嵌入或安置在眼内之 前’該溶液未經稀釋或以不同隱形眼鏡溶液洗濯該鏡片。 在一項特殊具體實例中，清潔隱形眼鏡之方法係使用非-擦拭多功用溶液，而不必使用酶，其中既不推荐也不需要 · m^· 擦拭隱形眼鏡。在此具體實例中，該清潔與消毒步驟本質 上包括以含有約10至45莫耳％淨四級胺官能基重覆單位 之聚四級銨聚合物水溶液處理該隱形眼鏡，然後.將已處理 隱形眼鏡裝在戴者眼内。 本發明亦可用於包裝與貯藏隱形眼鏡，該方法包括包裝 已浸在隱形眼鏡水溶液中之隱形眼鏡，其中該隱形眼鏡溶 液含有約10至45莫耳％淨四級胺官能基重覆單位之聚四 級録聚合物。該方法可包括隱形眼鏡被製成後，在交付給 消費者/载者之前，直接將隱形眼鏡浸在隱形眼鏡水溶液 中。或者，隱形眼鏡以乾燥狀態被製成並輸送後，在交付 给最後的消費者（戴者）之前。本發明之蛋白質抑制溶液中 之包裝與貯藏可於中間點發生。，其中將該隱形眼鏡浸在 隱形眼鏡溶液中使乾式隱形眼鏡水合。因此，交付給消費 者之包裝可包括含有一或多個未經使用之隱形眼鏡浸在隱 -14- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS)从麟（2[〇χ 297公釐） ---------~ 聋—] (請先閏讀背面之注意事項再填寫本瓦) *τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 Λ 5 9 〇 厶 _____；__ _Β7 _ 五、發明説明（12 ) 形眼鏡水溶液中之密封容器，其中該隱形眼鏡溶液含有約 10至45莫耳％淨四級胺官能基重覆單位之聚四級按共聚物。 當該隱形眼鏡不在眼内時，根據本發明，不需要將隱形眼 鏡浸在隱形眼鏡溶液*中，或將其浸在該溶液中，在親水性 隱形眼鏡上蛋白質之堆積可以進—步由使用像眼葯水一樣 之溶液防止。因此，含有約1〇至45莫耳。/。淨四級胺官能 基重覆單位之聚四級銨共聚物之眼科學上安全之溶液可以 包裝在能夠將該溶液如眼葯水般使用至眼内之容器内。 本發明使用之消毒溶液包含消毒量之一或多種可相容之 抗微生物劑。如文·中所用。抗麥生物劑被定義爲可經由與 微生物有機體之化學或生理化學交互作用衍生其抗微生物 活性（有機化學品。適合之抗微生物劑爲使用在眼科應用 之聚合第四銨鹽’例如聚[(二甲基亞胺）_2•丁烯_.1ί4-二基 氣化物]，[2-三（2-羥乙基）氨]_2-丁烯基-似[三（2-羥乙基） 氨]二氣化物（化學註册號75345-27-6 )，其通常係從ONYX公 司得到，名稱爲聚四級銨1 ，及雙胍，如雙胍啶（alexidine) 之鹽’雙胍咬游離態驗，氣hexidine之鹽，六亞甲基雙胍與 其聚合物。文中使用之抗微生物劑較佳係在無含汞化含物 (如硫柳乘）時採用。該雙脈淀與氣hexidine之鹽可以是有機 性或典機性’且一般而言’是葡萄糖酸酷、硝酸醋、醋酸 酉旨、嶙故醋、硫酸酿、固化物·^諸如此類。較佳之抗微生 物劑爲眼科應用中所使用之聚合第四銨鹽與雙胍。較佳爲 雙胍與六亞甲基雙胍（商業上得自德拉威州（DE)，維明頓 (Wilmington)之Zeneca )，其聚合物及水溶性鹽係最佳。通常， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I- - 1--[.----裝------訂------^ 方 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 , /; 2 I r A7 _______：_____B7______ 五、發明説明（13 ) 該六亞甲基雙胍聚合物，亦稱爲聚胺丙基雙胍（PAPB )，具 有至高約100,000之分子量。已知此種化合物，具其係揭示 在美國專利第4,758,595號中，此專利併於本文供參考。 消毒量之抗微生物*劑是至少可部份減少所採用調配物中 之微生物群數之用量。較佳是，根據所涉及之微生物，消 毒量係在某一段時間内，可減少由某些記錄次序引起的微 生物負載。最佳是，當以推荐的浸泡時間保養時（FDA化學 消毒效力試驗-1985年，7月隱形眼鏡溶液草案指引），消 毒量係減少隱形眼鏡上微生物負載。一般而言，此種葯劑 係以濃度範圍爲約0.00001至約三0.5 %(重量/體積）存在，更 佳，約0.00003至約0.5 %(重量/體積）。 除了上述有效成份外，本發明组合物可包含能夠使眼鏡 组合物更方便於使用者之緩衝劑，各種清潔劑，安定劑等 滲壓劑及諸如此類。本發明之水溶液通常經滲性劑調整至 接接正常眼淚流體之滲透壓，其係等於氣化鈉之0.9%溶液 或甘油溶液之2.5 %。單獨或一起使用生理食鹽水。使該溶 液實質上成爲等滲壓性，否則若簡單地以無菌水混合，製 成低滲性或鬲滲性’則該隱形眼鏡會失去其理想的光學參 數。同樣地，過量食鹽水會導致高滲性溶液之形成，其會 引起刺痛及眼睛刺激。約225至400毫滲/公斤之同渗重量 莫耳濃度較佳。 一 可以將本發明之溶液調配成特定隱形眼鏡維護產物，如 潤濕劑，浸泡溶液，清潔與調理溶液，以及多功用種類之 隱形眼鏡-維護溶液，等等及其混合物。 _ -16- 本紙張尺i適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ' —- ----------裝------訂-------JJ 一 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（M ) 當使用在清潔劑令，中性或非離子表面活化劑可提供額 外的清潔與調理性質，且通常係以至高15重量％之量存 在。該表面活化劑應該可溶於該隱形眼鏡維護溶液中，對 眼鏡不具刺激性，且通常具有12 4至18 8之親水·親油平衡 値（HLB ^令人滿意的非離子表面活化劑包括脂肪酸之聚 乙二醋酿’例如椰子果，聚山梨酸酯，高碳烷烴（Ci2_Ci8) 之聚氧化乙晞或聚氧化丙晞醚。較佳種類之實例包括聚山 裂酸酿20 (得自德拉威州（DE) 19897 ，維明頓（wjhningt〇n)， ICI美國公司，品名Tween 20)，聚氧化乙烯（23-)月桂醚（Brij ® 35 )，聚氧化乙稀·( 40 )硬脂酸嫛（Myrj ® 52 )，聚氧化乙烯（％ ) 丙二醇硬脂酸酯（Atlas ® G2612)。Brij ® 35 ，Myr) φ 52 與 Atlas ® G2612係自德拉威州（DE) 19897 ，維明頓 (Wilmington)，ICI美國公司之商標。 尤其’已經發現一種非離予表面活化劑當以約〇〇1至約 15重量％之量使用時，在清潔與調理隱形眼鏡時特別有 用，該表面活化劑係由具有分子量約7,500至約27,000之乙 一胺之头(乳化丙缔）-聚（乳化乙缔）加合物所组成，其中至 少40重量％該加合物是聚（氧化乙烯）。CTFA化妝品成份 字典以聚氧胺（poloxmine )命名此種表面活化劑。此種表面 活化劑以$主册商標Tetronic ” ’得自密西根州（Michgan)，懷 恩達特（Wyandotte)，BASF懷恩4特公司。一種相同系列之 表面活化劑爲該poloxamer系列，其係聚氧化乙烯，聚氧化 丙缔後段共聚物，以商標“Pluronic”得自新澤西州 (NJ) 07054，帕西伯尼（Parsippany)，BASF懷恩達特公司。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ----ill·---一—裝-----丨訂一------^.1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 鑑於上述說明，本發明所使用之兩性，聚四級銨與非離 予表面活化劑可以從新澤西州07452 ，格倫洛克（Glen Rock) ’ MC 出版公司，McCutcheon Division ，北美版之
McCutcheon s 清潔劑•與乳化劑（McCutcheon，s Detergents and
Emulsifiers )很容易的確定。 在本發明之溶液中，可能亦需要包含水溶性黏性助洗 劑。由於其緩和效果’黏性助洗劑藉隱形眼鏡表面上膜， 缓衝對眼睛之衝擊，而具有增強該隱形眼鏡戴者舒適性之 趨向。該水溶性黏性助洗劑包括纖維素聚合物，如幾乙基 或羥丙基纖維素，.及諸如此類二此種黏性助洗劑可以以範 圍爲約0.01至約40重量％或更低之量使用。 除了前述有效成份外，可以視需要使用滲性劑，缓衝劑 與多價整合劑。關於這點，所添加之物質必需是非毒性， 且必需不會使該隱形眼鏡視物變形。 爲了維持該清潔與調理溶液之pH於3.0至9.0範園内， 較佳5,0至8.0，更佳約6·〇至8·〇，最佳約65至78，可以 添加適合之緩衝劑，如硼酸，硼酸鈉，檸檬酸鉀，檸檬 酸，碳酸氫鈉1 ，TRIS，如與各種混合磷酸鹽緩衝劑（包 括NAsHPO4 ’ NaHJO4與ΚΗ2Ρ〇4之組合）及其混合物。硼酸 鹽較佳。通常，緩衝劑使用量_爲的〇 〇5至2 5 %(重量/體 積），較佳是0_1至1‘5 %(重量/氣積）。 除了緩衝劑外，在某些例子中，可能需要多價螫合劑包 含在該清潔與調理溶液中，以便結合金屬離子，否則該金 屬離子會與隱形眼鏡及/或蛋白質沈積物反應，並聚集在隱 I »40 . •国 —^n - m 1^1 1 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 18- 經濟部中央桴毕扃負工消f合作社印掣 ^59 0 Α7 __二____Β7 五、發明説明（16 ) 形眼鏡上。乙二胺四醋酸（EDTA)及其鹽（二鈉）係較佳實 例。通常，它們的添加量爲約〇〇1至约〇2重量％。 該清潔與調理水溶液可以經由任何廣爲人知之方法，有 效地用以除去並分散軟型隱形眼鏡上之蛋白質及脂質淚膜 沈積物。例如，當戴隱形眼鏡的人從眼睛除去隱形眼鏡 時，鏡片可以經該清潔溶液洗濯.，繼而於室溫下“冷，，泡約 5分鐘至16小時，較佳是5分鐘至4小時。然後除去該溶 液之隱形眼鏡，以保存的等滲食鹽水溶液洗灌，然後再放 回眼睛上。 當，例如，該清:潔溶液是二種多功用調配物時，例如其 包含根據一般指定的美國專利第4,82〇,352號（其全部併於本 文供參考）之有限量表面活化劑，則該清潔與洗濯溶液可以 相同。除了冷泡方法外，文中所揭示之溶液於使用在其它 類型之設備中，例如超音波清潔機。而且，由於當加熱至 8〇至90 ΐ溫度範圍内時’該溶液亦穩定，所以它們亦適合 使用於高溫消費方法。-般而言，隱形眼鏡係在含有清潔 與調理溶液之消毒用具中，加熱至80 τ ,費時至少ι〇分 鐘’除去並經等滲食鹽水洗濯。 在本發明之一項具體實例中，本發明之组合物可以與計 劃性置換鏡片（PRL) -起使用，—亦即介於i與4星期間，例 如，2星期，之使用時間後，^片計劃被置換。較佳是， 該隱形眼鏡由含有約0.5至5莫耳％衍生自甲基丙烯酸 (MAA)之重覆單位’ H)至99莫耳％衍生自ψ基丙締酸敌 乙酯之重覆單位，及約0.5至5莫耳％交聯重覆單位之聚合 -19- 本认办尺/1適用中1¾¾家標準（CNS ) A4現格（210X297公整)'~----- 裝 訂------^,i 一 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) 物'製成。交聯重覆單位可以衍生自，例如，如二甲基丙晞 酸乙二醇’二乙烯基苯，及三甲基丙烯酸二甲基丙烷之單 體。在此具體實例中’可以使用根據本發明之組合物作爲 多功用落液’其可省掉增補蛋白質清潔劑之必耍。較佳 疋’可以使用該組合物作爲亦能去除隱形眼鏡之任何曰常 “擦拭與清潔/洗濯，，之必要之多功用溶液。 以下特定實驗與實例説明本發明之組合物與方法。然 而’必需瞭解這些實例僅爲例証説明用，並未意味對於條 件與範圍之全部界定。 實驗1 . 本實驗係説明各種聚四級銨聚合物之蛋白質·取代效應之 測定。在所測試之聚四級銨聚合物中，該聚合物中隨著構 成該聚合物之共單體，共單體之分別比例，及/或該聚合物 之分子量而不同。使用以下篩選程序。使用含有固相萃取 (SPE )樹脂之葯筒，即Sep-Pak ®葯筒（被認爲是Accell Plus ® CM Cartridges)，大小 3CC，part 號碼 WAT 020855，得自麻 州，米爾福德（Milford )，沃特斯（Waters)公司。塡充該葯筒 所使用之材料係大孔隙大小主要含二氧化矽之親水性弱陽 離子交換劑。該二氧化矽載劑經具有羧甲基之聚合物覆 膜。就測定抑制蛋白質結合而言，頃發現填充該葯筒所使 用材料與III或IV族鏡片材林屬似。該SPE葯筒首先經 pH7.2 ， 290毫滲/公斤，3毫升包含（以重量/體積表 示）0 · 85 % 硼酸 ’ 0.45 % NaCl，0.09 % 蝴酸納，q.s.至 100 % 水 之硼酸緩衝鹽水（BBS)調理。該SPE葯筒接著經3毫升測試 -20- -------r----裝-----—訂-------^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)' 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉A4規格（210父297公釐） A7 B7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 五、發明説明（18 ) 溶液（一般而言在BBS中丨。/。活性）處理。各種測試溶液列 不在以下表2中。該SPE葯筒接著經3毫升BBS洗滌，然 後經3毫升0.05%溶菌酶（得自西格瑪（别聊昀化學公司之 3X結晶化母雞溶菌酶）之電解質溶液處理。若有需要則以 HC1或NaOH調整pH至7.2+/- 0.1 ^該電解質溶液含有（以重 量/ fa積计）〇 · 70 %氯化鈉，〇 ί7 %氯化鉀，〇 22 %碳酸氫 鈉，與0.0005 %氯化鈣二水合物溶解在約9〇體積％之蒸餾 水中，使用1NHC1或lNNa〇H調整ρΗ至7_2 +/_ 〇丨，且以蒸 趨水使其達到所欲體積，並混合。使用5毫升可處理注射 器（其係使用 Varian™ Bond Elute 毪射接合器（syringe Adapter)， 零件# 803227)使各溶液導入葯筒内。除去該注射接合器 後，將落液導入注射器内，並取代活塞，使用相容壓力以 迫使該溶液越過葯筒。一旦該活塞到達注射器底部時，使其 被抑制約2秒.，直到壓力平衡爲止，接著該溶液完全溶 離。若有溶液產生泡沫，則抑制活塞，直到停止起泡爲 止》收集該溶離液，並於280納米（nm)處，測定吸光度， 以便測定（使用UV分光光度計，Shimadzu型# UY MO )溶菌 酶結合至該柱之量（結合量愈少，測試溶液愈有效）0該吸 光度測定係經由以下步驟進行：（1 )在1厘米比色杯中’以 BBS取初吸光度，其讀數應該是〇·〇〇〇 ，若有需要則使用 BBS再一自動歸零，（2 )以〇.〇54^>溶菌酶溶液洗濯並裝滿該 比色杯，然後讀取吸光度以獲得“最大抑制値”，並（3 )在 使用來收集該測試藥筒之溶離液之試管中，讀取各溶液之 吸光度。經由減掉對照物（其中該葯筒經3毫升BBS處理） -21- ----------^------,1T------ί J (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS > A4規格（210X297公缝） 五、發明説明（19 ) A7 B7 之吸光度獲得測試溶液之矯正吸光度。（使用該對照物之吸 光度以説明任何可於280納米處吸收之殘留試樣。）該SPE 蛋白質-結合抑制作用之％ ( % Inh.或SPE結合抑制作用％) 係由最大抑制値除以*各矯正測試吸光度，並乘以100所獲 得。結果表示在下表1中。 表1
經濟部中央標準局員工消費合作社印I 測試化合物*(1 % in BBS) 1. Luviquat ® FC 370 聚四級铵-16 (30% 陽離 子性） 2· Luviquat® 550聚四級銨-16 (50%陽離子性） 3. Luviquat*® 552聚四級按-16 (50%陽離子性） 4. Merquat ® 2S0琴四級按-22 (叫％陽離子 性，2〇%陰離子祉） " 5. Merquat®295 聚四級銨-22 6. Merquat®2200 聚合物 7. Luviquat® 905聚四級銨-16 (90%陽離子性） 8· Merquat® 100聚四級銨-6 (100%陽離子性） 9. Merquat ® 3330聚四級銨-39 (50%陽離子 性，25%陰離子性） 10. Merquat®3331 聚四級銨-39 11 .Quadrol Polyol四烴丙基乙二胺 12. Ritaquat® 3000 聚四級銨-10 13. Ritaquat®400KG 聚四級銨-10 14. 聚合物JR®聚四級銨-10 15. Gluquat® 125 月桂基曱基 gluceth-10^基-丙基dimonium氣化物 16. Crodacel ® QM 挪子 dimonium 輕丙基氧化 乙基織維素 ~ - 17. BAK (氣-ί匕 Benzalkonium) 18. BAB (benzalkonium bromide) — 19. Agequat® 500 聚四級敍-7 20. Agequat® 5008 聚四級銨-7 21 .Busan® 1507 聚四級銨-42 22.Polyquart® H PEG-15經季鹼化椰子聚胺聚 味吐P林 SPE結合抑制平均％ 48 36 34 50 38 41 29 31 25 25 8 6 17 27 2 10 3 8 8 13 60 29 (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __：_B7 五、發明説明（2〇 ) 23. Gafquat® 734 聚四級按-11 46 24. Gafquat® HS100 聚四級按-28 27 * Luviquat 是德國，慮特微克斯_哈芬（Ludwigshafen )，阿 克提則索休福特（Aktiengesellschaft) BASF之註册商標，Merquat ®是賓州（PA)匹茲堡k( Pittsburgh ) 1523〇 ，卡爾貢（Calgon)公司 之註册商標，Ritaquat ®是麗達（Rita )公司之註册商標， Gluquat ®是安伯恰（Amerchol)公司之註册商標，Crodacel ®是 克羅達（Croda )公司之註册商標，BAK與BAB是商業上得自 西格瑪（Sigma)公司，Quadrol Po丨yol φ是商業上得自BASF， Agequat ®是CPS公司之註册商標，；Busan ® 是巴克門 (Buckman )公司之註_册商標，P01yquart ®是亨克爾科學聚合 物（Henkel Scientific Polymers )公司之註册商標，及 Gafquat ® 是 ISP公司之註册商標。 表 1 中之結果顯示 Luviquat ® 370 ， Luviquat ® 550 ， Merquat ® 280 ，Merquat ® 2200與其它表示之聚合物大於約 35 % SPE蛋白質-結合抑制作用。最佳是，根據本篩選測 試，在本發明中所使用之聚四級銨聚合物之結合抑制作用 應該具約.35 %或更高之SPE蛋白質結合抑制作用。然而， 訧本發明之使用而言，於濃度大於100 ppm時，該聚合物亦 必需符合眼睛安全之需求（經由NRDR檢定証明），以致使 該聚合物可以使用在隱形眼鏡溶液中，當將鏡片放置在眼 中時，該隱形眼鏡溶液意欲用f塗覆該鏡片。 實驗2 本實例進一步説明使用根據本發明之組合物以抑制親水 性隱形眼鏡上之蛋白質沈積。添加各種聚四級銨聚合物之 -23- -----Γ--r----裝------訂_------A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 __ B7五、發明説明（21 ) ReNu ® MPS鹽基調配物（由紐約（NY)，洛切斯特 (Rochester )，鮑希及藍姆（Bausch & Lomb )製造）中，益且與iv 族鏡片（Acuvue由新澤西州（NJ)，新布儉茲维克（New Brunswick)，強生及洛生（Johnson & Johnson)製造）接受各種清 潔循環。尤其使鏡片交替地曝露至各種濃度之聚四級按溶 液，繼而蛋白質（溶菌酶）溶液。該蛋白質溶液係經由使 0.1 %溶菌酶溶解在實驗1所述之電解質溶液中而製成^以 測試溶液鏡片對ReNu MPS針照物鏡片上所沈積之溶菌酶量 之百分比差別來決定清潔。根據以下評定清潔之方法，使 用隱形眼鏡所適用.之水合茚三|同總蛋白質檢定法測定蛋白 質沈積。 清潔評定 使用改良的水合茚三酮測試程序（有關水合茚三酮程序之 進一步資訊，具Shibata與Matoba，“肽酶檢定之改良比色水 合茚三酮方法，”分析生物化學198丨;118:173-184，）以測定使 用下述各種清潔溶液從該鏡片除去的蛋白質物質之量。該 程序實質上如下述：在經清潔溶液處理後，各鏡片接著被 切成四分之一，並將這四片放置在玻璃試管内，經由添加 1毫升2.5N虱氧化納至各試管内，致使其中之各鏡片完全 被驗溶液覆蓋，而使結合至各鏡片之蛋白質水解。蓋住試 管’並將其放入已預熱之加熱餐（約1〇〇。匚）中約2小時， 然後從該整除去。使試管冷卻至室溫（最少30秒，鏡片仍 在溶液中時’不越過4小時），並從各試管除去15微升整 份之隱形眼鏡水解產物（將該鏡片的蛋白質水解），經2 5N ____ _24_ 本紙張财mx297公釐)------ ----L丨_Γ---^丨裝-----—訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 a? B7 五、發明説明（22 ) 氫氧化納以1比1〇(體積比丨）稀釋，接著放置在個別的可 棄置聚苯乙烯培養管中。接著將這些培養管密封，並混合 内容物。添加50微升之冰醋酸至各培養管以中和該氫氧化 鈉。其次，添加400·微升永合茚三酮試劑（下述）至各培養 管，並徹底混合。然後蓋住各培養管，並於約9〇。〇下，在 水浴（或加熱墊）中加熱約20分鐘。將各培養管立即轉移至 冰浴冷卻約5分鐘。當冷卻時，添加1〇毫升等容積之異丙 基醇與蒸德水溶液至各培養管中。然後培養管内之混合物 輕徹底混合，並以紫外線分光光度計，於570纳米處測定 各培養管之吸光度。 ： 經由比較各試樣與已知苯基丙胺酸標準曲線之吸光度來 計算各試樣中蛋白質之量。該苯基丙胺酸標準曲線係使用 可棄置聚苯乙烯培養管中之〇·1毫克/毫升苯基丙胺酸溶液 之工作標準製成。製成適當之稀釋液，以得到約〇微克至 15微克之濃度範圍。該苯基丙胺酸溶液係使〇丨％ (丨毫克/ 毫升）苯基丙胺酸溶解在2.5Ν氫氧化鈉中，並攪拌約10分 鐘而製成。 在本程序所使用之水合茚三酮試劑係使1.0 %水合茚三酮 與〇_1 %氯化亞錫溶解在適當量之甲基溶纖劑（乙二醇，— 甲基醚）中（其會產生總量之50%)而-製成。攪拌此混合物直 到固體溶入溶液爲止。然後添加4寧檬酸鹽-醋酸鹽緩衝劑， 以使該溶液達到至高100 %。該檸檬酸鹽-醋酸鹽緩衝劑係 使約28.6毫升醋酸與21.0克檸檬酸溶解在約850毫升蒸餾水 中而製成。然後混合該溶液，並以適合鹼（例如，10Ν氫氧 _ -25- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS } Μ洗格（210X297公釐} ----Γ丨_r----裝------訂^------ 一 ' (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ^ g 9 U J - ____B7 五、發明説明（23 ) 化鈉）調整pH至約5.0。然後使用蒸餾水使該溶液容積達 至約1升。 以下表2中所報告之清潔結果係以與只使用ReNu ® MPS 對照物溶液之實質上*相同之清潔處理比較，在蛋白質抑制 上之改進百分比表示。 表2
Luviquat ® FC 370之ReNu ® MPS溶液之活體外清潔效力結果 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液 鐃片號碼 循環號碼 蛋白質曝露條件 處理曝露條件 預浸泡/場租子 聚合物 %清潷對.對照物 l%Luviquat® 370系統 6 7 1小時/37eC 3小時/反應時間 是 90 l%Luviquat® 370系統 9 4 20 小時/3:7BC 一 4小時/反應時間 是 79 l%Luviquatφ 370系統 6 4 20小時/37 Ό 4小時/反應時問 否 57 0.1%Luviquat * 370系統 6 4 20 小時/37'C 4小時/反應時問 是 30 l%Merquat ® 280系統 8 7 1小時/37*C 3小時/反應時間 是 74 l%Merquat® 2S0系統 6 4 20 小時/37 eC 4小時/反應時間 否 25 l%Merquat ® 2S0系統 9 4 20 小時/37 °C 4小時/反應時開 是 35 0.1%Merquat* 280系統 6 4 20.!'時/37X； 4小時/反應時間 是 -7 這些結果顯示，甚至於極沉積條件下，含有Luviquat ® 經濟部中央摞準局員工消費合作社印裳 370聚合物之溶液具有明顯地減少溶菌酶（蛋白質）在IV族 鏡片上沉積量之能力。例如，曝露至各循環中之蛋白質20 小時，4次陽離子性/溶菌酶循環4次後，該1 % Luviquat ® 370溶液顯示低於79 %蛋白質吸收_。再者，然而就本發明 之使用而言，於濃度大於100 ppm時，該聚合物亦必需符合 細胞毒性試驗之夫全需求，以致使該聚合物可以使用在隱 形眼鏡溶液中，當將鏡片放置在眼中時，該隱形眼鏡溶液 意欲用來塗覆該鏡片。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX”7公釐） 經濟部中央標準局K工消资合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 實例1 本實例説明抑制隱形眼鏡上蛋白質沉積之本组合物之一 項具體實例。該組合物之成份如下： 1 表3 成份 毫克/毫克 %重量/重量 聚六亞甲基雙胍 0.009 0.0009 HC1(如 Cosmocil®CQ) (20%重量/重量PAPB溶液） 硼酸 6.6 0.66 四鄉酸鈉 1.0 0.1 Edetate 二納 1.0 0.1 氣化納 4.9 0.49 Poloxamine 1107 10.0 1.0 Luviquat ®FC 370 . 1D* 0.1" (40%重量/重量活性成分溶液） 鹽酸，1N 調整至pH 7.1-7.4 氫氧化鋼，1N 調整至ρΗ7·1-7.4 純水，qs to 1.00毫克 100% 如Luviquat ® FC 370製備，不調整％活性 添加總批重量之約85 %純水至不鎊鋼容器。然後將該容 器放在配備有混合器之熱板上，經攪拌，使該溶液溫熱至 約60 °C。一次添加一種鹽，確定各鹽在添加下一種鹽之前 已溶解。然後關掉熱源，且經不斷混合添加Poloxamine 1107 。添加Luviquat ® FC 370聚合物，並混合至溶解。在視 需要選用壓熱器處理後，使該溶液冷卻，並添加PAPB濃 縮物（約100 ppm )，然後以水qs至所欲重量。測定該調配物 之pH與同滲重量莫耳濃度，若有需要，並調整至pH7.2+/-0.1。 實例2 本實例説明本發明使用之適合聚四級銨化合物之安全需求。使 -27- 本认&尺度適用中01家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1^1 -I - S - S ^ 1 ί - - .^ϋ . - -II ! - I --1 I - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 用對培養的哺乳動物細胞株之細胞毒性之活體外評定以測 定溶液中一種成份之潛在目鏡相容性。美國葯典指定瓊脂 擴散試驗（Agar Diffusion Test)爲從上述彈性（塑性）材料萃取之 潛性有毒物質初步評*定法，而進行活體内毒性試驗。將該 瓊脂擴散試驗製成被通稱爲中性紅色染料釋放（NRDR)檢定 之定量檢定，該NRDR檢定係用來評定隱形眼鏡消毒/保存 配方。在此方法中’以非毒性染料中性紅（Neutral Red)充填 培養之哺乳動物細胞株，其經由各細胞之原漿膜保留在細 胞内室中，原漿膜是一種脂質袋，其包含該細胞的内容 物’並容許選擇性.通過營養物j廢物與其它物質。當曝露 至試驗溶液時，原漿膜可滲透性之速率與程度係經由染料 釋放入該溶液中之量而測定。該膜完整性之損失可作爲由 溶液成份調節之潛在目鏡毒性之測定。如文中所使用之名 調“ NRDR檢定”係指改良的中性紅色染料釋放（nrdr )檢 疋，或其貫只上同等物，其在漢伯格（Hanberger )，J.F.等人 之“由改良中性紅色染料釋放檢定與瓊脂覆蓋技術測定之5 種一般消毒/保存劑之相對毒性，” ICLC ，第一册於B〇_ 35 ( 1992年5月/6月）中有詳細説明，其中不同處爲曝露 後，於總共90分鐘内’每30分鐘間隔取出試樣一次。使 用此種檢定（其中製備不同試樣_)，獲得以下表4所示之結 果。該評定系統係根據90分鐘屬露後，總細胞染料釋放之 百分比（％)而定，如下： 〇 =觀測不到毒性（0 - 10 %) L=低毒性（10-20 %) _____ -28- 本紙浪尺度適用中國國家橾準（) A4規格（210X297公釐） -- --•匕I-：----^丨裝-----丨訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（26) VH=很高毒性（大於40 %) 如文中所用，該名詞“ NRDR檢定評定”係指後者之評定 系統適用於NRDR檢定之結果。只有於1〇〇〇 ppm時，顯示〇 或L (低）評定之聚合^物可使用在本發明中。 表4 NRDR 試樣(polyquat) 溶液評定 400 ppm Luviquat®370 容液 L 120 ppm Luviquat ® 370 溶液 0 1000 ppm Merquat® 3330 〇 棚酸鹽緩衝劑對照物溶液 0 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 經濟部中央橾準局員工消費合作社印繁
Luviquat ® 370聚合物具有30 %莫耳百分比淨四級胺官能 基重覆單位。因此，此顯示中^等電荷聚四級銨聚合物意外 地具有優異的蛋白質結合抑制作用（如先前實例1 .與2所 示），並符合根據本發明細胞毒性試驗程序之安全標準。 比較實例3 本實例比較本發明中不可用之各種聚四級銨化合物之細 胞毒性。爲了此種比較，使用如以上實例2所述之相同檢 定與評定系統。使用此種檢定（其中製成各種試樣），獲得 以下表5所示之結果。 表5 NRDR 試樣 落液評定 ® ^ \^ττ 400 ppm Luviquat ® 550 VH 200 ppm Luviquat ®552^ VH 400 ppm Luviquat ® 90 5 VH 4000 ppm Merquat ® 280 VH 400 ppm Merquat ®280 H 40 ppm Merquat ®280 0 4 ppm Merquat ® 280 0 BBS對照物 0 -29- 本紙張尺度適用中囷國家標隼（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） -5 A7 __- _ B7 五、發明説明（27 ) 所有試樣濃度皆校正水含量，例如，1000 ppm含有40 % 水之聚合物材料表示聚合物之量爲400 ppm。表5中之聚合 物包含50 %或更多淨四級胺官能基重覆單位，其顯示此種 高電荷或強鹼性聚合凇通常不符合本發明使用之需要。 I.ΓΙΚ----^ —裝-----丨訂 -------^ ^ (诗先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -30- 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐）