KR100420850B1

KR100420850B1 - 콘택트렌즈상의단백질부착을억제하기위한조성물및방법

Info

Publication number: KR100420850B1
Application number: KR19980709111A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 제이. 헤일러; 스티븐 이. 마이어; 수잔 피. 스푸너
Original assignee: 바슈 앤드 롬 인코포레이티드
Priority date: 1996-05-13
Filing date: 1997-04-30
Publication date: 2004-07-23
Also published as: CN1218503A; AU722038B2; DE69720738D1; WO1997043373A1; CA2253840A1; KR20000010962A; JP4002612B2; AU2818397A; TW459042B; EP0920487B1; DE69720738T2; JP2000510186A; CN1127565C; ES2197342T3; EP0920487A1; BR9709000A; HK1020748A1; CA2253840C

Abstract

본 발명은 친수성 콘택트 렌즈 상의 단백질성 부착 물질에 대한 안내용 및/또는 안외용 억제제로서 사용되는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 친수성 콘택트 렌즈에 선택적으로 결합하여 단백질성 물질의 결합을 차단하는 중간 하전을 띤 폴리쿼터늄 중합체를 포함한다. 본 발명의 조성물은 콘택트 렌즈에 대한 다목적 세정 용액으로 사용할 수 있으며, 단백질성 물질에 대한 특수한 효소 세정제 등을 사용할 필요성을 배제할 수 있다.

Description

콘택트 렌즈 상의 단백질 부착을 억제하기 위한 조성물 및 방법

착용 중에 콘택트 렌즈에는 렌즈의 표면에 접착할 수 있는 단백질성 물질이 축적되기 쉽다. 단백질성 물질의 예로는 리소자임, 락토페린, 알부민 및 뮤코단백질을 들 수 있으며, 이들은 모두 눈물의 성분이다. 장시간 동안 반복해서 착용하는 콘택트 렌즈는 일상적인 관리 섭생의 일부분으로서 이러한 물질들을 제거하기 위해 세정하여야 한다.

특히, 콘택트 렌즈를 적절히 세정하지 않을 경우, 리소자임, 뮤코단백질 등은 렌즈 상에 축적될 수 있으며, 렌즈 착용자로 하여금 불편함을 경험하게 하고 선명한 시각을 손실하게 한다. 또한 렌즈 상의 단백질성 부착 물질의 존재는 렌즈의 기체 투과성을 저하시키거나 렌즈의 분광학적 특성에 유해한 영향을 미칠 수도 있다. 마지막으로, 단백질성 부착 물질은 콘택트 렌즈의 유효한 살균 처리를 방해할수 있다.

현재, 콘택트 렌즈에 가장 많이 이용되고 있는 매일 사용하는 세정 및/또는 소독용 조성물 또는 기법은 장시간에 걸친 단백질 부착 물질의 축적을 방지하지 못한다. 사실상, 소독 방법의 하나인 가열 살균법은 렌즈 상에서 단백질성 물질을 변성시키고 침전시킴으로써 문제를 더욱 악화시킬 수도 있다. 따라서, 매일 세정하는 것으로는 적절히 방지할 수 없는 단백질 부착 물질의 축적을 제거하기 위해서 특수한 세정용 조성물과 기법이 범용되고 있다.

따라서, 콘택트 렌즈의 세정은 통상적으로 2 가지 일반적인 부류의 세정제 중 1종 또는 2종을 사용하여 수행하는 것이 통상적이다. 일반적으로, "매일 사용 세정제"로서 알려진 계면활성제 세정제는 매일 사용하는 용도로 권장되고 있기 때문에 대부분의 탄수화물과 지질 유도 물질을 제거하는 데 효과적이다. 그러나, 이와 같은 세정제는 리소자임과 같은 단백질성 물질을 제거하는 데에는 그다지 효과적이지 못하다. 전형적으로, 식물, 동물 또는 미생물 원천으로부터 유래한 단백질 분해 효소를 사용하여 단백질성 부착 물질을 제거한다. 이러한 "효소 세정제"는 1주 단위로 사용하는 용도로 권장되고 있다. 통상, 효소 세정제는 효소 정제를 적당한 수용액 중에 용해시킴으로써 사용된다. 예를 들면, 모우리 맥키 등에게 허여된 미국 특허 제5,096,607호를 참조할 수 있다. 단백질 부착 물질을 제거할 수 있는 기타 화학 약품도 개발된 바 있다. 예를 들면 후(Fu)에게 허여된 미국 특허 제 4,414,127호에서는, 단백질성 부착 물질을 화학적으로 분해하여 제거하는 과산화물과 금속 염화물 촉매를 포함하는 조성물을 개시하고 있다.

단백질을 분해하는 단백질 분해 효소 또는 기타 화학 약품을 사용하는 방법 이외에도, 콘택트 렌즈 착용자들은 콘택트 렌즈를 매일 세정하는 동안에 콘택트 렌즈를 마찰시켜야 할 것이다(통상적으로는 집게 손가락과 손바닥 사이에서 마찰시킴). 이러한 작업은 단백질 부착 물질의 축적을 지연시키기 위해 필수적이거나 권장되는 것이며. 결국에는 단백질 부착 물질을 제거하기 위해 효소 세정제 또는 기타 특수 세정제를 필요로 할 것이다.

단백질을 제거 또는 분해하기 위한 특수한 세정제 또는 절차는 콘택트 렌즈 착용자에게는 과잉 부담이 되는 것이 분명하며, 콘택트 렌즈를 자주 "마찰하고 세정"할 필요가 있다는 것은 콘택트 렌즈의 매일 관리에 수반되는 시간과 노력을 가중시킨다. 많은 콘택트 렌즈 착용자들은 매일 "마찰하고 세정"하는 관리법을 수행해야 하는 부담을 기피한다. 일부 착용자들은 심지어 적절한 "마찰과 세정" 관리를 무시해버려서 콘택트 렌즈 착용 불편과 기타 문제점을 일으킬 수 있다.

또한, 단백질성 물질의 부착은 효소 세정제 없이 사용한 다음에 정해진 기간 경과후 버리는, 주기적 교체 렌즈(planned replacement lenses, PRL) 및 1회용 렌즈의 수명에 나쁜 영향을 미치거나 그 수명을 제한할 수 있다. 단백질성 부착 물질의 축적은 콘택트 렌즈 손상을 야기할 수 있다.

콘택트 렌즈 표면에 단백질이 접착하는 것을 사전에 방지하기 위하여 단백질 부착 물질에 관한 문제점을 해결하기 위한 또 다른 방법이 시도되었다. 예를 들면, 국제 특허 출원 공개 WO 95/00618호 및 엘리스에게 허여된 미국 특허 제4,168,112호에서는, 렌즈 표면 상에 친수성 단백질 분해 복합체의 코팅을 형성하는 것으로알려진 양이온성 중합체 함유 콘택트 렌즈 용액을 개시하고 있다. 상기 복합체는 히드로겔 "쿠션"으로 작용하여 렌즈의 습윤성과 편안함을 증가시키는 것으로 설명되어 있다. 또한 상기 복합체는 렌즈의 친수성을 증가시키고, 또한 뮤코단백질이 렌즈 표면에 접착하는 경향을 감소시키는 것으로 되어 있다. 상기 특허의 실시예는 강성 기체 투과성(rigid gas permeable, RPG) 렌즈에 관한 것이다. 상기 특허에서는 폴리쿼터늄 중합체와 공중합체를 사용하는 방법을 포괄적으로 개시하고 있으며, 하드 콘택트 렌즈를 폴리비닐벤질 트리메틸 암모늄 클로라이드의 0.1 용액 중에 침지시킨 후에 증류수로 충분히 헹구는 방법을 예시하고 있다.

공개된 PCT 출원 WO 94/13774호(포웰 등)에는, 콘택트 렌즈를 분자량이 100 내지 70,000이고 양전하를 띤 화학 약품과 접촉시킴으로써 단백질의 수착을 억제하는 방법을 개시하고 있다. 이와 같은 화학 약품에는 염기성 단백질과 폴리펩티드, 예를 들면 프로타민과 폴리아르기닌이 포함되며, 이들은 모두 염기성이 가장 큰 눈물 단백질인 리소자임의 평균 밀도보다 더 큰 평균 전하 밀도를 갖는 것으로 설명되어 있다.

미시롤리 등은 벤다작(bendazac) 리신이 소프트 콘택트 렌즈 상에 단백질이 부착되는 것을 억제한다는 사실을 발견하였다. 이에 관해서는 문헌 [미시롤리 등,CLAO Journal(Contact Lens Association of Opthalmologists), 17(2), pp. 126-8 (1991년 4월)]을 참조할 수 있다. 향백내장 약물인 벤다작 리신은 일종의 옥시아세트산이다.

콘택트 렌즈 세정 및 보존 용액에 특정의 이온성 중합체를 사용하는 방법도알려져 있다. 예를 들면 미국 특허 제5,096,607호, 유럽 특허 제0456467호 및 WO 94/13774호는 특정의 폴리쿼터늄을 통상 상업 제품의 실례에 따라 100 ppm 이하의 양으로, 항미생물제로서 사용하는 방법을 개시하고 있다. 스미스 등에게 허여된 미국 특허 제4,443,429호는, 분자량이 약 10,000 내지 약 1,000,000인 Merquat(등록 상표) 100으로서 알려진 디메틸디알릴암모늄 클로라이드 단독 중합체로 된 콘택트 렌즈 소독 용액의 사용 방법을 개시하고 있다. 상기 특허에서는 광범위한 농도를 사용할 수 있는 것으로 기재하고 있으며, 바람직한 농도 범위는 0.0004 중량% 내지 약 0.02 중량%(4 ppm 내지 200 ppm)이다. 후에게 허여된 미국 특허 제4,388,229호에서는, 흡착 및 폐색된 화학 약품과 생물학적 약품, 특히 소독 용액으로부터 흡착된 항미생물제를 제거함으로써 렌즈를 회복시키기 위한 콘택트 렌즈 용액을 개시하고 있다. 상기 특허에서는, 4차 암모늄 교환기를 가진 강염기성의 음이온성 교환 수지를 사용하는 방법을 개시하고 있다. 회복 절차를 수행한 이후에, 렌즈를 물 또는 세정 및/또는 보존 용액으로 처리하여 임의의 잔류하는 회복용 용액을 제거할 수 있다.

콘택트 렌즈 표면 상의 단백질 부착을 효과적으로 예방 또는 억제하는 것이 바람직하다는 사실은 자명하다. 특히 콘택트 렌즈로부터 단백질 부착 물질을 제거하기 위해 특수한 세정 조성물 또는 기법을 사용할 필요성을 극소화시키거나 배제하는 것이 특히 바람직하다. 마지막으로, 소위 "마찰과 세정" 절차에 대한 필요성을 배제하거나 감소시키는 것이 매우 바람직하다. 사전에 콘택트 렌즈 상의 단백질성 물질의 부착을 방지하는 것은 전술한 바와 같은 단백질 부착 물질의 축적과 관련된 문제점을 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 렌즈 관리를 사용자에게 상당히 더 친숙하고 용이하게끔 할 수 있다. 이는 콘택트 렌즈 착용자의 대다수 또는 대부분에게 있어서 중요한 속성이다.

발명의 개요

전술한 바와 같이, 통상적인 콘택트 렌즈 세정법은 렌즈 상에 단백질이 부착된 이후에 단백질을 제거하는 방법이다. 본 발명은 단백질의 부착을 사전에 억제하는 것과 관련된 대안적인 세정 방법에 관한 것이다. 본 발명은 안과학적으로 안전한 조성물과 콘택트 렌즈를 세정하기 위한 관련 방법을 사용함으로써 단백질의 부착을 억제한다. 구체적으로, 본 발명은 친수성 콘택트 렌즈 상의 단백질성 부착 물질에 대한 안내용 및/또는 안외용 억제제로서 사용되는 특정한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 중합체를 포함하며, 이 중합체는 친수성 콘택트 렌즈에 선택적으로 결합하여 단백질성 물질의 결합을 차단한다. 본 발명의 한 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 순수(net) 4차 아민 작용성 반복 단위를 정해진 몰 백분율로 포함하는 폴리쿼터늄 공중합체로 이루어진다.

본 발명의 다른 특징은, 친수성 콘택트 렌즈 상의 단백질의 축적을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 단백질의 수착을 억제하는 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 중합체를 포함하는 용액에 콘택트 렌즈를 넣는 단계를 포함한다. 렌즈를 그 렌즈 상의 단백질 부착 물질의 형성을 억제하는 데 충분한 시간 동안 폴리쿼터늄 중합체를 함유한 용액에 침지(담금 또는 헹굼)시킨다.

본 발명의 또 다른 특징에 의하면, 친수성 렌즈 상의 단백질 부착 물질의 축적은, 안내 착용하는 동안에 콘택트 렌즈 상에 흡수된 폴리쿼터늄 중합체가 단백질성 물질과 기타 이온성 잔류물이 콘택트 렌즈 상에 흡수 및 축적되는 것을 억제할 수 있도록, 폴리쿼터늄 중합체를 포함하는 용액에 콘택트 렌즈를 침지시킴으로써, 상태 조절(conditioning)한 콘택트 렌즈를 착용함으로써 예방 또는 억제된다. 또한 이와 같은 폴리쿼터늄 중합체를 함유하는 콘택트 렌즈 용액은 콘택트 렌즈가 안내에 착용되고 있는 동안에 점안액의 형태로 적용될 수도 있다. 전술한 바와 같은 본 발명의 목적, 특징 및 여러 가지 구체예와 기타 사항에 대해서는 후술하는 발명의 상세한 설명을 통해 명확히 파악할 수 있을 것이다.

본 발명은 콘택트 렌즈 상에 단백질 및 유사한 잔류물이 부착되는 것을 억제하는 데 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄(polyquarternium) 중합체는 친수성 콘택트 렌즈 상에 단백질이 부착되는 것을 억제하고, 콘택트 렌즈 용액 중에 안내(眼內)용으로 사용할 경우에 안과학적으로 안전한 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 다양한 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체를 친수성 소프트 콘택트 렌즈 상의 단백질 부착 물질에 대한 안내용 및/또는 안외용 억제제로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 각종 소프트 렌즈와 함께 사용될 수 있지만, 본 발명은 특히 히드록시에틸 메타크릴레이트 단량체로부터 유도된 반복 단위를 가진 중합체로 제조된 친수성 렌즈, 특히 메타크릴산으로부터 유도된 추가의 반복 단위를 가진 중합체로 제조된 렌즈에 사용하는 데 유용하다. 군 III 및 군 IV 렌즈(FDA 카테고리)는 메타크릴산 단량체를 함유하는 경우가 많다. 군 IV는 함수율이 더 높고(군 I 및 III과 비교) 이온성이 더욱 크다는(군 I 및 II와 비교) 점에서 군 I 내지 III과는 구분된다. 통상적으로, 군 IV 렌즈는 함수율이 50 중량% 이상이다. 높은 함수율은 높은 산소 투과율을 가진 재료와 관련이 있으므로 특히 1회용및 주기적 교체 렌즈를 비롯한 군 IV 렌즈의 수를 증가시킨다. 이와 같은 재료로서는, 부필콘 A, 에타필콘 A, 메타필콘 A, 오쿠필콘 C, 퍼필콘 A, 펨필콘 A 및 비필콘 A를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 메타크릴산 단량체를 함유하는 재료로는 메타필콘 B, 오쿠필콘 D, 메타필론 A 및 에타필콘 A(USAN 및 USAP Dictionary of Drug Names)를 들 수 있다. 전술한 재료로 제조된 렌즈가 다양한 판매원으로부터 시판되고 있다. 이와 같은 렌즈에는 1일 착용 렌즈, 연속 착용 렌즈, 주기적 교체 렌즈 및 1회용 렌즈가 포함된다.

본 발명은 콘택트 렌즈 상의 단백질 부착 물질의 형성을 방지하기 위한 콘택트 렌즈 용액의 사용 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 콘택트 렌즈 용액은 렌즈에 결합하여 단백질 결합을 억제하는 유효량의 1종 이상의 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 중합체를 포함하는 수용액이다. 본 명세서에 사용한 "중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 중합체"라는 용어는, 당해 중합체가 순수 4차 아민 작용성 반복 단위를 45 몰% 이하로 포함한다는 것을 의미하며, 여기서 순수 4차 아민 작용성 반복 단위의 몰%는 4차 아민 작용성 (양전하를 띤) 반복 단위의 몰%에서 중합체 내의 음이온성(음전하를 띤) 반복 단위의 몰%를 감산한 것이다. 순수 폴리쿼터늄 반복 단위의 몰%는 10% 내지 45%인 것이 바람직하고, 20% 내지 40%인 것이 더욱 바람직하며, 25% 내지 35%인 것이 가장 바람직하다. 예를 들어서, 중합체가 디메틸디알릴 암모늄 클로라이드로부터 유도된 4차 아민 작용성 반복 단위 50 몰%, 카르복실산으로부터 유도된 음이온성 반복 단위 25 몰% 및 메틸 메타크릴레이트로부터 유도된 중성 반복 단위(또는 히드록시에틸 메타크릴레이트로부터 유도된 거의 중성인 반복 단위) 25 몰%를 포함할 경우라면, 순수 4차 아민 작용성 반복 단위의 몰%는 25%가 된다(4차 아민 작용성 반복 단위 50% - 음이온성 반복 단위 25%). 본 명세서에서 "4차 아민 작용성 반복 단위"라 함은 당해 반복 단위가 4차 아민기를 포함하고, 여기서 양전하를 띤 질소 원자가 4개의 라디칼(수소 원자 제외)에 공유 결합되고 염화 음이온과 같은 음전하를 띤 반대 이온에 이온 결합되어 있음을 의미한다.

본 발명의 폴리쿼터늄 중합체의 중량 평균 분자량 Mw는 약 5,000 내지 5,000,000인 것이 적당하고, 약 10,000 내지 500,000인 것이 바람직하며, 약 20,000 내지 200,000인 것이 가장 바람직하다.

본 발명에 유용한 폴리쿼터늄 중합체로서는, 4차 아민 작용성 반복 단위가 다음과 같은 유형의 단량체 1종 이상으로부터 유도된 것인 공중합체를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다: N,N-디메틸-N-에틸아미노에틸 아크릴레이트와 메타크릴레이트, 2-메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄, N-(3-메타크릴아미도프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄, 1-비닐 및 3-메틸-1-비닐이미다졸, N-(3-아크릴아미도-3-메틸부틸)-N,N,N-트리메틸암모늄, N-(3-메타크릴옥시-2-히드록시프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄, 디알릴디메틸암모늄, 디알릴디에틸암모늄, 비닐벤질트리메틸암모늄, 이들의 할로겐화물 또는 기타 염 형태 및 이들의 유도체, 예를 들면 알킬기, 바람직하게는 탄소 원자 수 1 내지 6인 알킬기가 치환, 부가 또는 제거된 유도체. 또한, 4차 아민 작용성 반복 단위는 예를 들면, 1,4-디클로로-2-부텐과 같은 강력한 알킬화제를 사용함으로써 반응 생성물로서 또는 2종 이상의 화합물로서 얻을 수도 있으며, 상기 알킬화제는 예컨대 1,4-비스[디메틸아미노]-2-부텐 및 트리에탄올 아민과 반응하여 중합체 폴리 4차 암모늄 화합물을 생성할 수 있다. 또한, 4차 아민 작용성 반복 단위는 기타 중합체로부터, 예컨대 트리메틸 암모늄 치환 에폭사이드와 히드록시에틸셀룰로스의 히드록시기를 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 적당한 4차 아민 작용성 반복 단위에는 중축합 반응에 의해 형성된 중합체 이오넨(ionene) 등에서 발견되는 것이 포함되며, 이와 같은 반복 단위에서는 4차 아민의 질소 원자가 중합체 주쇄에 일체화되어 알킬렌, 옥시알킬렌 또느 기타 세그먼트 사이에 위치한다.

바람직한 구체예에서, 4차 아민 작용성 반복 단위 내의 질소 원자는 포화 또는 불포화 복소환 고리, 가장 바람직하게는 5원 또는 6원 고리의 일부분이다. 폴리쿼터늄 중합체는 비닐이미다졸륨염 또는 디메틸디알릴 암모늄염의 공중합체인 것이 가장 바람직하다. 공중합 반응에 적합한 4차 아민 작용기를 갖지 않는 공단량체 최대 90 몰%, 바람직하게는 40 몰% 내지 90 몰%를 4차 아민 작용성 공단량체와 공중합시킬 수 있다. 적당한 공단량체로는, 비닐피롤리돈, 아크릴산, 알킬 메타크릴레이트, 아미드 및 아민, 예컨대 아크릴아미드 및 N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트와 메타크릴레이트, 히드록시에틸셀룰로스 및 이들의 공중합 반응 적합성 혼합물을 들 수 있다. 알킬기는 탄소 원자 수가 1개 내지 6개인 것이 바람직하다. 알킬기는 메틸, 에틸 및/또는 부틸인 것이 가장 바람직하다.

이와 같은 폴리쿼터늄 중합체는 공지된 부류의 중합체이며, 이들의 여러 가지 변형 제품들이 시판되고 있다. 예를 들면, 통용되는 CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary에는, 폴리쿼터늄-1 내지 폴리쿼터늄-44로 명명된폴리쿼터늄이 게재되어 있으며, 이들 중 다수가 본 발명의 교시에 따라 본 발명에 사용하는 데 유용하다. 이와 같은 물질을 제조하기 위한 중합 기법 역시 당업자에게 잘 알려져 있으며, 그러한 기법의 변형된 방법도 통상 실시되고 있다. 상기 폴리쿼터늄 중합체의 신규 제품도 상업용으로 계속 개발되고 있는데, 그 예로서는 동일하거나 유사한 반복 단위의 조합이 상이하고, 공단량체들의 상대적인 분율이 상이하고, 및/또는 분자량이 상이한 각종 중합체가 계속 상업 제품으로 개발되고 있다.

특히 바람직한 폴리쿼터늄 공중합체는 Luviquat(등록 상표) FC 370 중합체 (CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary 명명법으로는 폴리쿼터늄 -16, 독일. 루드빅스하펜 소재의 바스프에서 시판함)이며, 이 공중합체는 70%가 비닐피롤리돈이고 30%는 비닐이미다졸륨 메토클로라이드인 공단량체들의 혼합물의 중합 반응 생성물로서, 수중 고형분이 약 40 중량%인 조성물로서 시판되고 있다.

폴리쿼터늄 공중합체는 수용액 중에 0.01 중량% 내지 5.0 중량%의 양으로 존재하는 것이 적합하고, 그 양은 0.01 중량%(100 ppm)내지 1.0 중량%인 것이 바람직하며, 200 ppm 내지 600 ppm인 것이 가장 바람직하다. 콘택트 렌즈 용액은 물을 85 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 93 중량% 내지 99 중량%로 포함한다.

폴리쿼터늄 중합체는 안과학적으로 적합한 음이온성 유기 또는 무기 반대 이온을 포함하는 것이 적당하다. 바람직한 반대 이온은 염화 음이온이다.

통상적으로, 본 발명에 의한 용액에 사용되는 폴리쿼터늄 중합체는 렌즈의 친수성을 증가시키지 않는데, 이는 본 발명의 용액으로 처리한 후에 렌즈의 함수율을 증가시키지 않음을 의미한다. 렌즈의 함수율은 그 굴절율 측정치에 근거하여 측정할 수 있다.

본 발명의 다른 특징에 의하면, 선택된 폴리쿼터늄 중합체는 (i) 1000 ppm 농도에서 안내용 콘택트 렌즈 용액에 대한 안과학적 안전도 기준에 부합하고, (ii) 콘택트 렌즈에 대한 단백질 결합을 억제하는 2가지 요건을 동시에 만족한다. 상기 안전도 요건은 실시예에 기술된 세포 독성에 대한 소위 NRDR(중성 적색 염료 방출) 분석에 따라 측정할 수 있다. 구체적으로, 폴리쿼터늄 중합체는 1000 ppm 농도에서 NRDR 평가 등급이 L 이하이어야 하며, 500 ppm 농도에서 L 이하인 것이 바람직하다(시판되는 중합체 재료의 함수율에 대해 보정한 중합체의 건조 중량). 단백질 결합 억제를 나타내는 데 필요한 요건은, 최소한 초기 요건으로서 후술하는 실시예에 기술된 바와 같이 수행되는 시험을 사용하여 본 명세서에서 "SPE 단백질 결합 억제율"로서 언급한 수치를 구하는 방법으로 측정할 수 있다. 이 시험은 미국 매사츄세츠주 밀포드에 소재하는 워터스 코포레이션에서 Accell Plus (등록 상표) CM 카트리지, 파트 #WAT020855라는 상품명으로 시판하는 특정 유형의 Sep-Pak(등록 상표) 고체상 추출 카트리지를 이용한다. 이 추출 카트리지에서 상기 물질은 카르복시메틸기를 가진 중합체로 피복된 실리카 지지체를 함유하는 약한 양이온 교환체이다. 이 추출 카트리지를 먼저 붕산염 완충 염수 중의 폴리쿼터늄 중합체 1.0% 용액으로 처리한 후에, 고체 상 추출 카트리지를 0.05% 리소자임에 노출시킨다. 단백질 결합 억제의 양은 대조용 용액과 비교하여 측정한다. 본 발명의 한 구체예에서, 적합한 폴리쿼터늄 중합체는 10% 이상의 SPE 단백질 결합 억제율을 나타낸다. SPE단백질 결합 억제율은 20% 이상인 것이 바람직하고, 30% 이상인 것이 더욱 바람직하며, 35% 이상인 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 다른 특징에 의하면, 친수성 콘택트 렌즈 상의 단백질성 부착 물질은 하기 (a) 단계와 (b) 단계를 포함하는 방법에 의해서 예방 및 억제된다.

(a) 순수 4차 아민 작용성 반복 단위 10 몰% 내지 45 몰%를 포함하는 폴리쿼터늄 공중합체로 이루어진 수용액으로 콘택트 렌즈를 처리하는 단계, 및

(b) 처리된 콘택트 렌즈를 착용자의 눈에 직접 착용하는 단계.

통상적으로, 단계 (a)는 콘택트 렌즈를 용액 중에 침지시키는 것을 포함할 수 있다. 이와 같은 침지 단계는 용액의 정지된 흐름을 사용하여 담금 및/또는 헹굼 처리하는 것을 포함할 수 있다. 담금시에는 경우에 따라 진탕 또는 교반시킬 수도 있다. 단계 (a)는 콘택트 렌즈를, 용액 중에 콘택트 렌즈를 침지시키는 용기에 담가 두는 일정한 기간을 포함한다. 본 명세서에서 "직접 착용"이란 용어는, 렌즈를 눈에 삽입 또는 착용하기 전에 다른 콘택트 렌즈 용액을 사용해서 본 발명의 용액을 렌즈로부터 희석시키거나 헹구어 내지 않음을 의미한다.

특히, 바람직한 구체예에서, 콘택트 렌즈를 세정하는 방법은 효소를 사용하는 일 없이 비 마찰 다목적 용액을 사용하며, 여기서는 콘택트 렌즈를 세정할 필요도 없고 콘택트 렌즈를 세정하는 것이 권장되지도 않다. 이러한 구체예에서, 세정 및 소독하는 단계는 순수 4차 아민 작용성 반복 단위 10 몰% 내지 45 몰%를 포함하는 폴리쿼터늄 중합체로 이루어진 수용액을 사용해서 콘택트 렌즈를 처리하고, 이어서 처리된 콘택트 렌즈를 착용자의 눈에 삽입하는 것으로 구성된다.

또한, 본 발명은 콘택트 렌즈를 포장 및 보관하는 데에도 유용하며, 그 방법은 순수 4차 아민 작용성 반복 단위 10 몰% 내지 45 몰%를 포함하는 폴리쿼터늄 중합체를 함유하는 수성 콘택트 렌즈 용액 중에 침지된 콘택트 렌즈를 포장하는 단계로 구성된다. 상기 방법은 콘택트 렌즈 제조 직후에, 콘택트 렌즈를 수성 콘택트 렌즈 용액 중에 침지시킨 후에, 소비자/착용자에게 보급하는 것으로 이루어질 수 있다. 대안으로서, 본 발명의 단백질 억제 용액 중에 포장 및 보관하는 것은, 최종 소비자(착용자)에게 보급하기 전이지만 건조 상태의 렌즈를 제조하여 운송한 후에 중간 시점에서 수행할 수 있으며, 이 경우에는 건조된 콘택트 렌즈를 콘택트 렌즈 용액 중에 침지시킴으로써 수화시킨다. 따라서, 소비자 보급용 포장체는 수성 콘택트 렌즈 용액 중에 침지된 하나 이상의 미사용된 콘택트 렌즈를 함유하는 밀봉된 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 콘택트 렌즈 용액은 순수 4차 아민 작용성 반복 단위 10 몰% 내지 45 몰%를 포함하는 폴리쿼터늄 중합체로 이루어진다.

콘택트 렌즈가 안외에 존재할 때 콘택트 렌즈를 본 발명에 의한 콘택트 렌즈 용액 중에 침지시키는 것과 별도로, 또는 이에 보충하여, 상기 용액을 점안액으로서 적가함으로써 친수성 콘택트 렌즈 상의 단백질 축적을 더욱 방지할 수 있다. 따라서, 순수 4차 아민 작용성 반복 단위 10 몰% 내지 45 몰%를 함유하는 폴리쿼터늄 공중합체로 이루어진 안과학적으로 안전한 용액은 상기 용액을 점안액으로서 사용하기에 적합한 용기에 포장할 수 있다.

본 발명에 사용되는 소독 용액은 상용 가능한 1종 이상의 항미생물제를 소독 유효량으로 함유할 것이다. 본 명세서에서, 항미생물제라 함은 미생물과의 화학적또는 물리화학적 상호 작용을 통해 그들의 항미생물 활성을 유도하는 유기 화학 약품으로서 정의된다. 적합한 항미생물제는 안과용으로 사용되는 중합체 4차 암모늄 염, 예를 들면 폴리[(디메틸이미노)-2-부텐-1,4-디일 클로라이드], 오닉스 코포레이션에서 폴리쿼터늄 1으로서 시판하는 [α -트리스(2-히드록시에틸)암모니오]-2-부텐일-ω-[트리스(2-히드록시에틸)암모니오]디클로라이드(화학 약품 등록 번호 75345-27-6), 벤즈알코늄 할라이드 및 비구아니드, 예컨대 알렉시딘의 염, 알렉시딘 유리 염기, 클로르헥시딘의 염, 헥사메틸렌 비구아니드 및 이들의 중합체이다. 본 발명에 사용된 항미생물제는 티메로살과 같은 수은 함유 화합물의 부재하에 이용하는 것이 바람직하다. 알렉시딘과 클로르헥시딘의 염은 유기 또는 무기 염일 수 있으며, 통상적으로 글루코네이트, 질산염, 아세트산염, 인산염, 황산염, 할로겐화물 등이다. 바람직한 항미생물제는 안과용으로 사용되는 중합체 4차 암모늄 염 및 비구아니드이다. 비구아니드와 헥사메틸렌 비구아니드(미국 델라웨어주 월밍턴 소재의 제네카에서 시판함), 이들의 중합체 및 수용성 염이 가장 바람직하다. 일반적으로, 헥사메틸렌 비구아니드 중합체(폴리아미노프로필 비구아니드, PAPB로도 부름)의 분자량은 최대 약 100,000이다. 이와 같은 화합물은 공지된 것으로서 미국 특허 제4,758,595호에 개시되어 있다.

항미생물제의 소독 유효량은 사용된 제제 내의 미생물 개체수를 적어도 부분적으로 감소시킬 수 있는 양이다. 소독 유효량은 관련된 특정한 미생물에 따라서 정해진 시간 내에 로그 차수의 특정한 수 만큼 미생물 함유량을 감소시킬 수 있는 양인 것이 바람직하다. 소독 유효량은 권장된 침지 시간 동안 관리하는 방법으로사용하였을 때 콘택트 렌즈 상의 미생물 함유량을 제거할 수 있는 양인 것이 가장 바람직하다(FDA Chemical Disinfection Efficacy Test- 1985년 7월, Contact Lens Solution Draft Guidelines). 통상적으로, 이러한 항미생물제는 약 0.00001% 내지 약 0.5%(w/v) 범위의 농도로 존재하고, 약 0.00003% 내지 약 0.5%(w/v) 범위의 농도로 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 조성물은, 전술한 바와 같은 활성 성분들 이외에도, 안과용 조성물을 사용자에게 더욱 편안하게 만드는 데 도움을 주는 완충제, 각종 세정제, 안정화제, 등장성 시약 등을 함유할 수 있다. 본 발명의 수용액은 통상 삼투압 조정제를 사용하여 염화나트륨 0.9% 용액 또는 글리세롤 2.5% 용액과 대등한 정상적인 눈물액의 삼투압 부근으로 조정된다. 본 발명의 용액은 생리 식염수를 단독으로 또는 멸균수와 단순 혼합된 혼합물로 사용하여 거의 등장성인 상태로 만들어지며, 그렇지 않고 고삼투압 또는 저삼투압 상태로 될 경우에는, 렌즈가 그 바람직한 광학 파라미터를 손실하게 될 것이다. 따라서, 과량의 염수를 사용하면, 고삼투압 용액을 형성하여 통증과 눈에 대한 자극을 유발할 것이다. 약 225∼400 mOsm/kg의 삼투압이 바람직하다.

본 발명의 용액은 특정한 콘택트 렌즈 관리용 제품으로, 예를 들면 습윤 용액, 침지 용액, 세정 및 상태 조절 용액, 및 다목적 유형의 렌즈 관리 용액 등과 이들의 혼합물로서 제제화될 수 잇다.

세정제에 사용할 경우에는, 중성 또는 비이온성 계면활성제가 추가의 세정성과 상태 조절 성질을 부여할 수 있으며, 이들은 통상 최대 15 중량%의 양으로 존재한다. 계면활성제는 렌즈 관리 용액 중에 용해될 수 있어야 하고, 안 조직에 자극이 없어야 하며, 일반적으로 친수성-친지성 평형가(HLB)가 12.4 내지 18.8이다. 적합한 비이온성 계면활성제로서는 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예를 들면 코코넛, 폴리소르베이트, 고급 알칸(C₁₂-C₁₈)의 폴리옥시에틸렌 또는 폴리옥시프로필렌 에테르를 들 수 있다. 바람직한 부류의 예로서는 폴리소르베이트 20(미국 델라웨어주 19897 월밍턴 소재의 ICI 아메리카즈 인코포레이티드에서 상표명 Tween 20으로 시판함), 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴 에테르(Brij(등록 상표) 35), 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트(Myrj(등록 상표) 52), 폴리옥시에틸렌(25) 프로필렌 글리콜 스테아레이트(Atlas(등록 상표) G 2612)를 들 수 있다. Brij 35, Myrj 52 및 Atlas G 2612는 미국 델라웨어주 19897 월밍턴 소재의 ICI 아메리카즈 인코포레이티의 등록 상표로서 시판되는 제품이다.

특히, 분자량이 약 7,500 내지 약 27,000인 에틸렌 디아민의 폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 부가 반응 생성물로 이루어지며 상기 부가 반응 생성물의 40 중량% 이상이 폴리(옥시에틸렌)인 비이온성 계면활성제가 약 0.01 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 사용할 경우에 콘택트 렌즈를 세정하고 상태 조절하는 데 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 이러한 계면활성제 군에 대하여 CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary에서 채택한 명칭은 폴록사민이다. 상기 계면활성제는 미국 미시간주 와이언도트 소재의 바스프 와이언도트 코포레이션에서 등록 상표 "Tetronic"으로 시판하고 있다. 유사한 계열의 계면활성제로서, 미국 뉴저지주07054 파시파니 소재의 바스프 와이언도트 코포레이션에서 상표명 "Pluronic"으로 시판하는 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블록 중합체인 폴록사머 계열이 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 양쪽성, 폴리쿼터늄 및 비이온성 계면활성제는 문헌 [McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, 노스 아메리칸 에디션, 미국 뉴저지주 07452 글렌 록 소재의 맥 퍼블리싱 컴패니, 맥쿠쳔 디비젼]을 통해서 전술한 본 발명의 기술 내용에 비추어 용이하게 파악할 수 있다.

본 발명의 용액에는 수용성 점도 증가제를 포함시키는 것이 바람직하다. 점도 증가제는 그 진통 효과에 기인하여 렌즈 표면을 눈에 대한 충격으로부터 완충시키는 필름에 의해 렌즈 착용자의 편안함을 증강시키는 경향이 있다. 수용성 점도 증가제로는, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 셀룰로스 중합체 등이 있다. 이와 같은 점도 증가제는 약 0.01 중량% 내지 약 4.0 중량% 또는 그 이하의 범위의 양으로 사용할 수 있다.

전술한 활성 성분들 이외에도, 경우에 따라 장도 조정제, 완충제 및 금속 이온 봉쇄제를 사용할 수 있다. 이와 관련하여, 첨가되는 물질은 비독성이고 렌즈를 변형시키지 않아야 한다.

세정 및 상태 조절 용액의 pH를 3.0 내지 9.0 범위, 바람직하게는 5.0 내지 8.0 범위, 더욱 바람직하게는 약 6.0 내지 8.0 범위, 가장 바람직하게는 약 6.5 내지 7.8 범위로 유지시키기 위해서, 적합한 완충제를 첨가할 수 있는데, 그 예로서는 붕산, 붕산나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산, 중탄산나트륨, TRIS 및 각종 혼합인산염 완충제(Na₂HPO₄, NaH₂PO₄및 KH₂PO₄포함) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 붕산염 완충제가 바람직하다. 일반적으로, 완충제는 약 0.05% 내지 2.5%(w/v) 범위의 양으로 사용되며, 0.1% 내지 1.5%(w/v)의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.

완충제 이외에도, 경우에 따라서는, 렌즈 및/또는 단백질 부착 물질과 반응하여 렌즈상에 수집될 수 있는 금속 이온을 결합하기 위해 세정 및 상태 조절 용액에 금속 이온 봉쇄제를 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이것의 염(이나트륨)이 바람직한 예이다. 이들은 통상 약 0.01 중량% 내지 약 0.2 중량%의 양으로 첨가된다.

수성 세정 및 상태 조절 용액은 잘 알려진 방법에 의해서 소프트형 콘택트 렌즈 상의 지질 눈물 막 부착 물질과 단백질을 제거하고 분산시키는 데 효과적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 콘택트 렌즈 착용자가 렌즈를 눈에서 제거하였을 때, 렌즈를 세정 용액으로 헹군 후에 실온에서 약 5 분 내지 16 시간 동안, 바람직하게는 5 분 내지 4 시간 동안 "상온" 침지시킬 수 있다. 이어서 렌즈를 용액으로부터 제거하여 보존된 등장성 염수 용액으로 헹군 후에 눈에 다시 착용한다.

세정 용액이 예컨대 동 양수인에게 양도된 미국 특허 제4,820,352호에 따라서 정해진 양의 계면활성제를 함유하는 다목적 제제인 경우에 세정 및 헹굼 용액은 동일한 것일 수 있다. 상온에서 담가 두는 방법 이외에도, 본 발명의 용액은 초음파 세정기와 같은 다른 유형의 장치에 사용하는 데에도 적합하다. 이외에도, 본 발명의 용액은 80℃ 내지 90℃ 범위의 온도로 가열할 경우에도 안정하기 때문에, 고온 소독법과 함께 사용될 수도 있다. 통상적으로, 세정 및 상태 조절 용액을 함유하는 소독 유닛에서 10 분 이상의 시간 동안 렌즈를 80℃로 가열하고, 제거한 후에 등장성 염수로 헹군다.

본 발명의 한 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 1 주 내지 4 주, 예를 들면 2 주의 사용 기간 이후에 교체하도록 되어 있는 주기적 교체 렌즈(PRL)와 함께 사용할 수 있다. 이러한 렌즈는 메타크릴산(MAA)으로부터 유도된 반복 단위 약 0.5 몰% 내지 5 몰%, 히드록시에틸 메타크릴레이트로부터 유도된 반복 단위 10 몰% 내지 99 몰% 및 가교 결합 반복 단위 약 0.5 몰% 내지 5 몰%를 포함하는 중합체로 제조되는 것이 바람직하다. 가교 결합 반복 단위는, 예를 들면 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트, 디비닐벤젠 및 트리메틸프로판 트리메타크릴레이트와 같은 단량체로부터 유도된 것일 수 있다. 이러한 구체예에서, 본 발명에 의한 조성물은 보충 단백질 세정제에 대한 필요성을 배제하는 다목적 용액으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 렌즈의 매일 "마찰 및 세정/헹굼"에 대한 필요성도 배제하는 다목적 용액으로 사용될 수도 있다.

이하, 실험예와 실시예에 따라 본 발명의 조성물과 방법을 설명하고자 한다. 그러나, 후술하는 실시예는 예시적인 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것은 결코 아니다.

실험예 1

본 실험예는 각종 폴리쿼터늄 중합체의 단백질 치환 효과의 측정을 설명한것이다. 시험한 폴리쿼터늄 중합체에 있어서, 중합체를 구성하는 공단량체, 각각의 공단량체의 분율 및/또는 중합체의 분자량을 변화시켰다. 이하의 검색 절차를 사용하였다. 고체상 추출(SPE) 수지를 함유하는 카트리지, 즉, 미국 매사츄세츠주 밀포드에 소재하는 워터스 코포레이션에서 시판하는 3 cc 용량의 품목 번호 WAT020855인, Accell Plus(등록 상표) CM 카트리지로 알려진 Sep-Pak(등록 상표) 카트리지를 사용하였다. 카트리지를 충전하는 데 사용된 재료는 소공 크기가 큰 실리카계 친수성 양한 양이온 교환체이다. 실리카 지지체를 카르복시메틸기를 가진 중합체로 피복하였다. 단백질 결합 억제율을 측정하는 경우에, 카트리지를 충전하는 데 사용된 재료는 군 III 또는 IV 렌즈 재료와 유사한 것으로 밝혀졌다. 먼저 SPE 카트리지를 (w/v 기준으로) 붕산 0.85%, NaCl 0.45%, 붕산나트륨 0.09%, 100% 까지 충분량의 물을 함유하는 pH 7.2이고 삼투압 290 mOsm/kg인 붕산염 완충 염수(BBS) 3 mℓ로 상태 조절하였다. 이어서 SPE 카트리지를 시험 용액(통상 BBS중의 활성 성분 1%)으로 처리하였다. 다양한 시험 용액을 하기 표 2에 열거하였다. 이어서 SPE 카트리지를 BBS 3 mℓ로 헹군 다음에, 필요에 따라 HCl 또는 NaOH를 사용하여 pH를 7.2 ± 0.1로 조정하여 전해질 용액 중의 0.05% 리소자임(시그마 케미칼 코포레이션에서 시판하는 3회 결정화된 암탉 리소자임) 3 mℓ로 처리하였다. 전해질 용액은 (w/v 기준으로) 염화나트륨 0.70%, 염화칼륨 0.17%, 중탄산나트륨 0.22% 및 염화칼슘 2수화물 0.0005%를 함유하였으며, 이 성분들은 약 90 부피%의 증류수에 용해되어 있고, 1N HCl 또는 1N NaOH를 사용하여 pH를 7.2 ± 0.1로 조정하였으며, 증류수로 소정의 부피까지 만든 후에 혼합한 것이다. 각각의 용액을 Varian(상표명) BondElute Syringe Adapter, 품목 번호 803227을 사용하여 5mℓ 1회용 주사기를 사용하여 카트리지 내로 주입하였다. 용액을 주사기 내로 주입하는 시린지 어댑터를 제거하고 피스톤으로 교체한 후에, 균일한 압력을 사용하여 용액을 카트리지에 강제 통과시켰다. 일단 피스톤이 주사기의 바닥에 도달하면, 압력이 균압화되어 용액이 전부 용출될 때까지 이를 약 2초 동안 제지하였다. 용액에서 발포가 발생한 경우에는, 발포가 중단될 때까지 피스톤을 제지하였다. 용출제를 수집하고 280 nm에서 흡광도를 측정하여(UV 분광분석계, 시마즈 모델 #UV-160 사용), 칼럼에 결합된 리소자임의 양을 측정하였다(결합된 양이 적을수록 시험 용액은 더욱 효과적이다). 흡광도의 측정은, (1) 1 cm 큐벳 내의 BBS에 의한 초기 흡광도를 판독치 0.000으로 취하고, 필요하다면 BBS를 사용하여 다시 자동으로 영점화시키고, (2) 큐벳을 0.05% 리소자임 용액으로 헹구고 충전한 후에 흡광도를 판독하여 "최대 억제가"를 얻고, (3) 시험 카트리지로부터 용출제를 수집하는 데 사용된 시험관 내의 용액에 대한 흡광도를 판독하는 방식으로 측정하였다. 시험 용액에 대한 보정된 흡광도는 카트리지를 BBS 3 mℓ로 처리한 대조군의 흡광도를 감산함으로써 구하였다. (대조군의 흡광도는 280 nm에서 흡수할 수 있는 임의의 잔류하는 샘플을 검사하기 위해 사용된 것이다). 각각의 보정된 시험 흡광도를 최대 억제가로 나누고 100을 곱하여 SPE 단백질 결합 억제율 %(Inh. % 또는 SPE 결합 억제율 %)을 얻었다. 그 결과를 하기 표 1a, 표 1b 및 표 1c에 제시하였다.

상기 표 1a, 표 1b 및 표 1c의 결과는, Luviquat(등록 상표) 370, Luviquat(등록 상표) 550, Merquat(등록 상표) 280, Merquat(등록 상표) 2200 및 기타 중합체들이 약 35% 이상의 SPE 단백질 결합 억제율을 나타냄을 보여준다. 본 발명에 사용된 폴리쿼터늄 중합체는 이와 같은 검색 시험에 의하여 약 35% 이상의 SPE 단백질 결합 억제율을 나타내는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 본 발명에 사용함에 있어서, 중합체는 100 ppm 이상의 농도에서 중합체를 안내 착용시에 렌즈를 코팅하기 위한 목적의 콘택트 렌즈 용액에 사용할 수 있도록 안과학적인 안전도 요건(NRDR 분석에 의해 입증됨)에 대해서도 부합하여야 한다.

실험예 2

본 실시예는 본 발명에 의한 조성물을 친수성 콘택트 렌즈 상의 단백질 부착을 억제하는 데 사용하는 방법을 예시한 것이다. 각종 폴리쿼터늄 중합체를 ReNu(등록 상표) MPS 베이스 제제(미국 뉴욕주 로체스터 소재의 바슈 앤드 롬 컴파니 제품)에 첨가하고, 군 IV 렌즈(미국 뉴저지주 뉴브룬스윅 소재의 존슨 앤드 존슨에서 제조하는 Acuvue)를 사용하여 다양한 세정 사이클로 처리하였다. 구체적으로, 렌즈를 교대로 다양한 농도의 폴리쿼터늄 용액에 이어서 단백질(리소자임) 용액에 노출시켰다. 단백질 용액은 실험예 1에 기술된 전해질 용액에 0.1% 리소자임을 용해시킴으로써 제조한 것이다. 시험 용액 렌즈 상에 부착된 리소자임의 양을 ReNu MPS 대조군 렌즈와 비교하여 그 차이의 백분율 값으로서 세정 효과를 측정하였다. 단백질 부착은 후술하는 세정 평가 방법에 따라 콘택트 렌즈에 사용된 닌히드린 단백질 총량 분석법을 사용하여 측정하였다.

세정 평가

변형된 닌히드린 시험 절차(닌히드린 시험 절차에 관한 상세한 정보에 대해서는 문헌 (시바타 및 마토바, "Modified Colorimetric Ninhydrin Methods for Ppetidase Assay,Analytical Biochemistry1981, 118: 173-184)를 참조할 수 있다)를 사용하여, 후술하는 여러 가지 세정 용액을 이용하여 렌즈로부터 제거된 단백질성 물질의 양을 측정하였다. 그 절차는 다음과 같다. 세정 용액으로 처리한 후에, 각각의 렌즈를 ¼로 절단하고 ¼부분 4개를 유리 시험관에 넣었다. 각 렌즈에 결합된 단백질은, 각 시험관에 함유된 렌즈가 완전히 베이스 용액으로 덮이도록 각 시험관에 2.5 N 수산화나트륨 1 ㎖를 첨가함으로써 가수분해시켰다. 시험관의 마개를 닫고, 예열된 가열 블록(약 100℃)에 약 2 시간 동안 넣은 후에, 블록으로부터제거하였다. 시험관을 실온으로 냉각시키고(최소 30분, 용액 중에 렌즈 조각이 담긴 상태로 4 시간을 초과하지 않아야 함), 콘택트 렌즈 가수분해물(렌즈로부터 가수분해된 단백질) 15 ㎕ 분취량을 각 시험관으로부터 제거하여 2.5 N 수산화나트륨을 사용해서 1:10 비율(부피비)로 희석시킨 후에, 각각의 1회용 폴리스티렌 배양 관에 넣었다. 이 배양관을 밀봉하고 내용물을 혼합하였다. 빙상 아세트산을 50 ㎕의 양으로 각각의 배양관에 첨가하여 수산화나트륨을 중화시켰다. 이어서, 닌히드린 시약(하기 정의함) 400 ㎕를 각각의 배양관에 첨가하고 충분히 혼합하였다. 이어서 배양관의 마개를 닫고 수조(또는 가열 블록)에서 약 90℃하에 약 20 분 동안 가열하였다. 즉시 배양관을 얼음욕으로 옮겨서 약 5 분 동안 냉각시켰다. 냉각시킨 즉시, 동일 부피의 이소프로필 알코올과 증류수로 이루어진 용액 각 1.0 mℓ를 각각의 배양관에 첨가하였다. 이어서 배양관내의 혼합물을 충분히 혼합하고, 각 배양관의 흡광도를 자외선 분광 분석기 상에서 570 nm 하에 측정하였다.

각 샘플 내의 단백질의 양은 각각의 샘플의 흡광도를 공지의 페닐알라닌 표준 곡선의 흡광도와 비교함으로써 계산하였다. 페닐알라닌 표준 곡선은 1회용 폴리스티렌 배양관에 페닐알라닌 용액 0.1 mg/mℓ의 표준 물질을 사용함으로써 작성하였다. 적당한 희석액을 제조하여, 약 0 ㎍ 내지 15㎍범위의 농도를 얻었다. 페닐알라닌 용액은 0.1%(1 mg/mℓ) 페닐알라닌을 2.5 N 수산화나트륨에 용해시키고 약 10 분 동안 교반시킴으로써 제조하였다.

본 시험 절차에 사용된 닌히드린 시약은 1.0% 닌히드린과 0.1% 염화제1주석을 총 부피의 50%를 제공하는 적절한 양의 메틸 셀로솔브(에틸렌 글리콜 모노메틸에테르)에 용해시킴으로써 제조하였다. 이 혼합물을 고체가 용액중에 용해될 때까지 교반시켰다. 이어서 시트르산염 아세트산염 완충액을 첨가하여 용액의 부피를 100% 까지 만들었다. 시트르산염 아세트산염 완충액은 아세트산 약 28.6 mℓ와 시트르산 21.0 g을 증류수 약 850 mℓ에 용해시킴으로써 제조한 것이다. 이어서 용액을 혼합하고 적절한 염기(예를 들면, 10N 수산화나트륨)를 사용해서 pH를 약 5.0으로 조정하였다. 증류수를 사용하여 용액의 부피를 약 1 ℓ 로 만들었다.

하기 표 2a와 표 2b에 제시된 세정 평가 결과는 ReNu(등록 상표) MPS 대조군 용액만을 사용한 실질적으로 동일한 세정 처리와 비교하여 단백질 억제율의 증가를 백분율로서 나타낸 것이다.

상기 결과는, Luviquat(등록 상표) 370 중합체를 함유하는 용액이 극심한 부착 조건 하에서도, 군 IV 렌즈 상의 리소자임(단백질)의 양을 현저하게 감소시킬 수 있는 능력을 나타냄을 보여준다. 예를 들면, 1% Luviquat(등록 상표) 370 용액은 매회 사이클에 있어서 20 시간 동안 단백질에 노출시키는 4회에 걸친 양이온/리소자임 사이클 이후에 흡수된 단백질을 79% 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이 경우에도 역시 본 발명에 사용함에 있어서는, 중합체가 100 ppm 이상의 농도에서 중합체를 안내 착용시에 렌즈를 코팅하기 위한 목적의 콘택트 렌즈 용액에 사용할 수 있도록 세포 독성 시험에 따른 안전도에 대해서도 부합하여야 한다.

실시예 1

본 실시예는 콘택트 렌즈 상의 단백질 부착을 억제하기 위한 본 발명의 조성물의 한 구체예를 예시한 것이다. 조성물의 성분들은 하기 표 3에 제시된 바와 같다.

스테인레스 스틸 용기에 정제수를 총 처리분 중량의 약 85%까지 첨가하였다. 이어서 용기를 혼합기를 구비한 고열판에 놓고, 그 용액을 혼합하면서 약 60℃로 가열하였다. 염을 한 번에 한 종류씩 첨가하고, 다음 차례의 염을 첨가하기 전에 각각의 염을 확실히 용해시켰다. 이어서 가열을 중지하고 일정하게 혼합하면서 Poloxamine 1107을 첨가하였다. Luviquat(등록 상표) FC 370 중합체를 첨가하고 혼합하여 용해시켰다. 임의로 오토클레이브에 넣은 후에, 용액을 냉각시키고, PAPB 농축물(약 100 ppm)을 첨가하고, 물을 사용하여 소정의 중량으로 만들었다. 제제의 pH와 삼투압을 측정하고 필요에 따라서 pH 7.2 ± 0.1로 조정하였다.

실시예 2

본 실시예는 본 발명에 사용하기에 적합한 폴리쿼터늄 화합물의 안전도 요건을 예시한 것이다. 배양된 포유류 세포주에 대한 세포 독성의 시험관내 평가 방법을 사용하여 용액 중의 성분의 잠재적인 접안 적합성을 측정하였다. 미국 약전에서는 한천 확산 시험(Agar Diffusion Test)을 후속하는 생체내 독성 시험에 선행하는 엘라스토머(플라스틱) 재료로부터 추출된 잠재적 독성 물질의 예비 평가 방법으로서 명시하고 있다. 한천 확산 시험의 원리를 콘택트 렌즈 소독/보존 제제의 평가를 위해 중성 적색 염료 방출(NRDR)로서 알려진 정량적인 분석법으로 만들었다. 이 방법에서는, 배양된 포유류 세포주에 비독성 염료인 중성 적색 염료를 충전하고, 이것을 각각의 세포의 플라즈마 막에 의한 세포내 구획, 즉, 셀 내용물을 함유하며 영양 물질, 폐기물 및 기타 물질을 선택적으로 통과시킬 수 있는 지질 낭에 유지시켰다. 시험 용액에 노출시킨 즉시, 플라즈마 막 침투 속도와 침투 정도를 용액 내로 방출되는 염료의 양을 통해 측정하였다. 막의 보전성의 손실도를 용액의 성분들에 의해 매개되는 잠재적인 접안 독성의 척도로서 사용한다. 본 명세서에서 용어 "NRDR 분석"은 문헌 〔햄버거 등, "The Relative Toxicity of Five Common Disinfecting/Preserving Agents as Determined by a Modified Neutral Red Dye Release Assay and the Agar Overlay Technique",ICLC, 제1권, p. 130-35(1992년 5/6월)〕에 상세히 기술된 변형된 중성 적색 염료 방출(NRDR) 분석법인데, 다만 노출후 샘플을 총 90 분 동안 30 분 간격으로 회수한다. 제조된 여러 가지 샘플에 대해 이와 같은 분석법을 사용하여, 하기 표 4에 제시한 바와 같은 결과를 얻었다.평가 체계는 90분 노출시킨 후에 총 세포 염료 방출율(%)를 기준으로 하여 다음과 같이 하였다.

0 = 세포 독성이 관찰되지 않음(0∼10%)

L = 세포 독성이 낮음(10∼20%)

M = 중간 세포 독성(20∼30%)

H = 높은 세포 독성(30∼40%)

VH = 매우 높은 세포 독성(40% 이상)

본 명세서에서 사용한, "NRDR 평가 등급"이라는 용어는 NRDR 분석법의 결과에 대하여 적용된 위와 같은 평가 체계를 언급한 것이다. 1000 ppm에서 0 또는 L(낮음)의 등급을 나타내는 중합체만이 본 발명에 사용될 수 있다.

Luviquat(등록 상표) 370 중합체의 순수 4차 아민 작용성 반복 단위는 30 몰%이다. 따라서, 본 실시예는 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 중합체가 예외적으로 탁월한 단백질 결합 억제율(상기 실험예 1과 2로부터 입증됨)을 나타내는 동시에 본 발명의 세포 독성 시험 절차에 따른 안전도 기준에도 부합한다는 사실을 보여준다.

비교예 3

본 실시예는 본 발명에 사용할 수 없는 각종 폴리쿼터늄 화합물의 세포 독성을 비교한 것이다. 이와 같은 비교에 있어서, 상기 실시예 2에 기술된 것과 동일한 분석법과 평가 체계를 사용하였다. 이와 같은 분석법을 사용하여 제조된 각종 샘플에 대하여 하기 표 5에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다.

모든 샘플 농도는 함수율에 대해 보정한 것으로서, 예를 들면 함수율이 40%인 중합체 물질 1000 ppm은 400 ppm의 중합체 양으로 나타내었다. 표 5에 제시된 폴리 4차 중합체는 순수 4차 아민 작용성 반복 단위를 50% 이상 포함한 것으로서, 이는 이와 같은 높은 하전을 띤, 또는 강염기성인 중합체가 일반적으로 본 발명에 사용하기 위한 요건에 부합되지 않음을 시사한다.

Claims

중량 평균 분자량이 5,000 내지 5,000,000이고 순수(net) 4차 아민 작용성 반복 단위 10 몰% 내지 45 몰%를 함유하는 유효량의 1종 이상의 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체를 포함하는 수용액인, 콘택트 렌즈 상의 단백질 부착 물질의 형성을 방지하기 위한 수성 콘택트 렌즈 용액으로서, 상기 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체가 N,N-디메틸-N-에틸아미노에틸 아크릴레이트와 메타크릴레이트, 2-메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄, N-(3-메타크릴아미도프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄, 1-비닐 및 3-메틸-1-비닐이미다졸, N-(3-아크릴아미도-3-메틸부틸)-N,N,N-트리메틸암모늄, N-(3-메타크릴옥시-2-히드록시프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄, 디알릴디메틸암모늄, 디알릴디에틸암모늄, 및 탄소 원자 수가 1개 내지 6개인 알킬기가 치환되거나 부가된 이들의 유도체, 이들의 할로겐화물 및 기타 안과학적으로 적합한 염 형태 및 이들의 혼합물로부터 유도된 4차 아민 작용성 반복 단위를 포함하는 것이고, 상기 순수 4차 아민 작용성 반복 단위의 몰%는 중합체 내의 양전하를 띤 반복 단위의 몰%에서 음이온성인 음전하를 띤 반복 단위의 몰%를 감산한 4차 아민 작용기의 몰%인 것인 콘택트 렌즈 용액.
중량 평균 분자량이 5,000 내지 5,000,000이고 순수 4차 아민 작용성 반복 단위 10 몰% 내지 45 몰%를 함유하는 유효량의 1종 이상의 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체를 포함하는 수용액인, 콘택트 렌즈 상의 단백질 부착 물질의 형성을 방지하기 위한 수성 콘택트 렌즈 용액으로서, 상기 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체가 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 5원 또는 6원 고리의 일부분인 질소 원자를 갖는 4차 아민 작용성 반복 단위를 포함하는 것이며, 상기 순수 4차 아민 작용성 반복 단위의 몰%는 중합체 내의 양전하를 띤 반복 단위의 몰%에서 음이온성인 음전하를 띤 반복 단위의 몰%를 감산한 4차 아민 작용기의 몰%인 것인 콘택트 렌즈 용액.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폴리쿼터늄 공중합체의 SPE 단백질 결합 억제율이 10% 이상인 것이 특징인 콘택트 렌즈 용액.
제1항 또는 제2항에 있어서, 물 93 중량% 내지 99 중량%를 포함하는 콘택트 렌즈 용액.
제1항에 있어서, 상기 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 중합체가 0.01 중량% 내지 5.0 중량%로 존재하는 것인 콘택트 렌즈 용액.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체가 순수 4차 아민 작용성 반복 단위 20 몰% 내지 40 몰%를 포함하는 것인 콘택트 렌즈 용액.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 중합체가 알킬 치환(여기서, 알킬기는 탄소 원자 수가 1개 내지 6개임) 또는 미치한된 비닐 이미다졸 또는 비닐이미다졸륨 염 및 이들의 공중합 적합성 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 공단량체의 공중합체인 것인 콘택트 렌즈 용액.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체가 비닐피롤리돈, 아크릴아미드, 아크릴산, 메틸 메타크릴레이트 및 이들의 공중합 적합성 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 공단량체를 최대 90 몰%로 포함하는 공중합체인 것인 콘택트 렌즈 용액.
중량 평균 분자량이 5,000 내지 5,000,000이고 순수 4차 아민 작용성 반복 단위 10 몰% 내지 45 몰%를 함유하는 1종 이상의 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체를 포함하는 수성 콘택트 렌즈 용액으로 콘택트 렌즈를 처리하는 단계와,

(b) 상기 처리된 콘택트 렌즈를 착용자의 눈에 직접 착용하는 단계

를 포함하며, 상기 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체는 N,N-디메틸-N-에틸아미노에틸 아크릴레이트와 메타크릴레이트, 2-메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄, N-(3-메타크릴아미도프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄, 1-비닐 및 3-메틸-1-비닐이미다졸, N-(3-아크릴아미도-3-메틸부틸)-N,N,N-트리메틸암모늄, N-(3-메타크릴옥시-2-히드록시프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄, 디알릴디메틸암모늄, 디알릴디에틸암모늄, 및 탄소 원자 수가 1개 내지 6개인 알킬기가 치환되거나 부가된 이들의 유도체, 이들의 할로겐화물 및 기타 안과학적으로 적합한 염 형태 및 이들의 혼합물로부터 유도된 4차 아민 작용성 반복 단위를 포함하는 것이고, 상기 순수 4차 아민 작용성 반복 단위의 몰%는 중합체 내의 양전하를 띤 반복 단위의 몰%에서 음이온성인 음전하를 띤 반복 단위의 몰%를 감산한 4차 아민 작용기의 몰%인 친수성 콘택트 렌즈 상의 단백질성 부착 물질을 억제하는 방법.
(a) 중량 평균 분자량이 5,000 내지 5,000,000이고 순수 4차 아민 작용성 반복 단위 10 몰% 내지 45 몰%를 함유하는 1종 이상의 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체를 포함하는 수성 콘택트 렌즈 용액으로 콘택트 렌즈를 처리하는 단계와,

(b) 상기 처리된 콘택트 렌즈를 착용자의 눈에 직접 착용하는 단계

를 포함하며, 상기 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체가 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 5원 또는 6원 고리의 일부분인 질소 원자를 갖는 4차 아민 작용성 반복 단위를 포함하는 것이며, 상기 순수 4차 아민 작용성 반복 단위의 몰%는 중합체 내의 양전하를 띤 반복 단위의 몰%에서 음이온성인 음전하를 띤 반복 단위의 몰%를 감산한 4차 아민 작용기의 몰%인 친수성 콘택트 렌즈 상의 단백질성 부착 물질을 억제하는 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 단계 (a)가 콘택트 렌즈를 콘택트 렌즈 용액 중에 매일 침지시키는 것을 포함하는 방법.
중량 평균 분자량이 5,000 내지 5,000,000이고 순수(net) 4차 아민 작용성 반복 단위 10 몰% 내지 45 몰%를 함유하는 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체를 포함하는 안과학적으로 안전한 조성물의 점안액을 적가함으로써 친수성 콘택트 렌즈 상의 단백질 축적을 억제하는 방법으로서, 상기 중간 정도로 하전된 폴리쿼터늄 공중합체는 N,N-디메틸-N-에틸아미노에틸 아크릴레이트와 메타크릴레이트, 2-메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄, N-(3-메타크릴아미도프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄, 1-비닐 및 3-메틸-1-비닐이미다졸, N-(3-아크릴아미도-3-메틸부틸)-N,N,N-트리메틸암모늄, N-(3-메타크릴옥시-2-히드록시프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄, 디알릴디메틸암모늄, 디알릴디에틸암모늄, 및 탄소 원자 수가 1개 내지 6개인 알킬기가 치환되거나 부가된 이들의 유도체, 이들의 할로겐화물 및 기타 안과학적으로 적합한 염 형태 및 이들의 혼합물로부터 유도된 4차 아민 작용성 반복 단위를 포함하는 것이며, 상기 순수 4차 아민 작용성 반복 단위의 몰%는 중합체 내의 양전하를 띤 반복 단위의 몰%에서 음이온성인 음전하를 띤 반복 단위의 몰%를 감산한 4차 아민 작용기의 몰%인 방법.