ES2197342T3 - Composicion y metodo para inhibir la deposicion de proteina sobre lentes de contacto. - Google Patents
Composicion y metodo para inhibir la deposicion de proteina sobre lentes de contacto.Info
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Abstract
LA INVENCION SE DIRIGE A COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS UTILIZADOS COMO INHIBIDORES TANTO EN EL OJO COMO FUERA DE EL, DE DEPOSITOS PROTEINACEOS SOBRE LENTES DE CONTACTO HIDROFILAS. LAS COMPOSICIONES DE LA PRESENTE INVENCION COMPRENDEN POLIMEROS POLICUATERNARIOS CARGADOS MODERADAMENTE, QUE SE FIJAN SELECTIVAMENTE A LENTES DE CONTACTO HIDROFILAS PARA BLOQUEAR LA UNION DE MATERIALES PROTEINACEOS. LAS COMPOSICIONES DE LA PRESENTE INVENCION PUEDEN UTILIZARSE EN SOLUCIONES DE LIMPIEZA DE USOS MULTIPLES PARA LENTES DE CONTACTO, Y PUEDEN ELIMINAR LA NECESIDAD DE LIMPIADORES ENZIMATICOS ESPECIALES Y SIMILARES PARA LA RETIRADA DE LOS MATERIALES PROTEINACEOS.
Description
Composición y método para inhibir la deposición
de proteína sobre lentes de contacto.
Esta invención se refiere a composiciones y
métodos útiles para inhibir la deposición de proteína y restos
similares sobre lentes de contacto. En particular, se han
encontrado polímeros poliquaternium cargados moderadamente tanto
para inhibir la deposición de proteínas sobre lentes de contacto
hidrófilas como para ser oftalmológicamente seguros para uso
en-el-ojo en una solución de lente
de contacto.
Durante el uso, las lentes de contacto son
susceptibles de la acumulación de materiales proteináceos que
pueden adherirse a la superficie de la lente. Los materiales
proteináceos incluyen, por ejemplo, lisozima, lactoferrina,
albúmina, y mucoproteínas, todos constituyentes del vertido
lagrimal. Las lentes de contacto que se usan de forma repetida
durante un periodo de tiempo prolongado deben limpiarse para
eliminar estos materiales como parte de un régimen de cuidado
rutinario.
Particularmente, si las lentes de contacto no se
limpian de forma adecuada, pueden acumularse lisozima,
mucoproteínas y similares sobre las lentes y pueden conducir a que
el usuario de la lente experimente molestia o una pérdida de
agudeza visual. La presencia de depósitos proteináceos sobre la
lente puede reducir también la permeabilidad al gas de las lentes o
afectar de forma adversa a las características espectrales de las
lentes. Finalmente, los depósitos proteináceos pueden interferir
con la esterilización eficiente de las lentes de contacto.
Las composiciones o técnicas de limpieza y/o
desinfección diarias ahora en uso predominante en lentes de
contacto no evitan la acumulación de depósitos de proteínas durante
un periodo de tiempo prolongado. De hecho, un método de
desinfección, esterilización térmica, puede agravar el problema
desnaturalizando y precipitando materiales proteináceos sobre la
lente. Como consecuencia, composiciones y técnicas de limpieza
especiales están en uso extendido para eliminar la acumulación de
depósitos de proteína que no se pueden prevenir adecuadamente
mediante la limpieza diaria.
Como consecuencia, la limpieza de las lentes de
contacto se consigue convencionalmente con una de las dos o con
ambas clases generales de limpiadores. Los limpiadores
tensioactivos, conocidos generalmente como ``limpiadores diarios''
debido a su uso diario recomendado, son efectivos para la
eliminación de la mayor parte de carbohidrato y materia derivada de
lípidos. No obstante, tales limpiadores no son tan efectivos para
la eliminación de material proteináceo tal como lisozima.
Típicamente, se usan enzimas proteolíticos derivadas de fuentes
vegetales, animales o microbianas para eliminar los depósitos
proteináceos. Estos ``limpiadores de enzimas'' son típicamente
recomendados para uso semanal. Comúnmente, los limpiadores de
enzimas se emplean disolviendo pastillas de enzimas en soluciones
acuosas adecuadas. Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados
Unidos Nº 5.096.607 a nombre de Mowrey-McKee y col.
Se han desarrollado otros agentes químicos que eliminan los
depósitos de proteínas. Por ejemplo, la Patente de los Estados
Unidos Nº 4.414.127 a nombre de Fu describe composiciones que
comprenden catalizadores de cloruro de metal en combinación con un
peróxido que degradan químicamente y eliminan los depósitos
proteináceos.
Además del uso de enzimas proteolíticas u otros
agentes químicos que degradan la proteína, los usuarios de las
lentes de contacto pueden necesitar frotar las lentes de contacto
(típicamente entre el dedo índice y la palma) durante la limpieza
diaria de las lentes de contacto. Esto se requiere o recomienda
normalmente para retardar la formación de depósitos de proteínas
que requerirá eventualmente un limpiador de enzimas u otro
limpiador especial para eliminar depósitos de proteínas.
Los limpiadores y procedimientos especiales para
eliminar o degradar las proteínas son claramente una carga extra
para los usuarios de las lentes de contacto, y la necesidad de
``frotamiento y limpieza'' frecuentes de las lentes de contacto se
añaden al tiempo y al esfuerzo implicados en el cuidado diario de
las lentes de contacto. A muchos usuarios de lentes de contacto no
les gusta la carga de tener que realizar un régimen diario de
``frotamiento y limpieza''. Muchos usuarios incluso pueden ser
negligentes en el régimen adecuado de ``frotamiento y limpieza'',
lo que puede dar lugar a molestia con la lente de contacto y otros
problemas.
La deposición de materiales proteináceos puede
provocar también efectos adversos o limitar la vida de las
denominadas lentes de sustitución planificada (PRL), y lentes
desechables que están diseñadas para utilizarse sin limpiadores de
enzimas y luego desecharse después de un periodo de tiempo
limitado. La acumulación de depósitos proteináceos puede provocar
putrefacción de la lente de contacto.
Otro método para resolver el problema de los
depósitos de proteínas ha sido intentar evitar en primer lugar que
las proteínas se adhieran a la superficie de la lente de contacto.
Por ejemplo, la Pat. WO95/00618 y la Pat.USA 4.168.112 a nombre de
Ellis describe soluciones de lentes de contacto que contienen
polímeros catiónicos que, se dice, forman un revestimiento de un
complejo polielectrolítico hidrófilo sobre la superficie de la
lente. Se pretende que este complejo actúe como un ``cojín'' de
hidrogel para incrementar la humectabilidad y comodidad de la
lente. Se dice también que este complejo aumenta el carácter
hidrófilo de la lente y reduce también la tendencia a que se
adhieran mucoproteínas a la superficie de la lente. Los ejemplos
mostrados en la patente están dirigidos a lentes rígidas permeables
a gas (RGP). La patente describe el uso de polímeros poliquaternium
y copolímeros generalmente, y ejemplifica la inmersión de una
lente de contacto dura en una solución al 0,1 de cloruro de
polivinilbencil trimetil amonio seguido por un aclarado completo
con agua destilada.
La solicitud PCT publicada WO 94/13774 a nombre
de Powell y col., describe un método para inhibir la entrada de
proteínas poniendo en contacto una lente de contacto con un agente
químico cargado positivamente que tiene un peso molecular de 100 a
70.000. Tales agentes químicos incluyen proteínas básicas y
polipéptidos tales como protamina y poliarginina, las cuales se
dice que tienen una densidad de carga media mayor que la densidad
media del lisozima, la proteína más básica de las lágrimas.
Missiroli y col., han encontrado que la lisina
bendazac limita la deposición de proteínas sobre lentes de contacto
blandas. Ver Missorili y col., CLAO Journal (Contact Lens
Association of Ophthalmologists), 17(2), páginas
126-8 (Abril 1991). La lisina bendazac, un fármaco
anti-cataratas es un ácido oxiacético.
Se conoce también el uso de ciertos polímeros
iónicos en soluciones para limpiar y preservar lentes de contacto.
Por ejemplo, la Pat. USA, n° 5.096.607, EPO456467, y WO 94/13774
describen el uso de ciertos poliquaternium como agentes
antimicrobianos, típicamente en cantidades menores de 100 partes
por millón (ppm) en la práctica comercial real. La Patente de los
Estados Unidos Nº 4.443.429 a nombre de Smith y col. describe el
uso en una solución de desinfección de lentes de contacto de un
homopolimero de cloruro de dimetildialilamonio conocido como
Merquat® 100 que tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000
hasta aproximadamente 1.000.000. Aunque se mencionan
concentraciones grandes en la patente, las concentraciones
preferidas son de 0,0004 hasta aproximadamente 0,02 por ciento en
peso (4 a 200 ppm). La Patente de los Estados Unidos Nº 4.388.229 a
nombre de Fu describe una solución de lentes de contacto para
rejuvenecer lentes eliminando los agentes químicos y biológicos
absorbidos y ocluidos, particularmente los agentes antimicrobianos
adsorbidos desde una solución de desinfección. La patente describe
el uso de resinas de intercambio aniónico fuertemente básicas que
tienen grupos de intercambio de amonio cuaternario. Después del
procedimiento de rejuvenecimiento, las lentes pueden tratarse con
agua o una solución de limpieza y/o preservación para eliminar
cualquier solución de rejuvenecimiento residual.
Claramente, seria deseable ser capaz de prevenir
o inhibir efectivamente la deposición de proteínas sobre la
superficie de las lentes de contacto. Seria especialmente deseable
eliminar o reducir al mínimo la necesidad de composiciones o
técnicas de limpieza especiales para eliminar los depósitos de
proteínas de las lentes de contacto. Finalmente, seria muy deseable
eliminar o reducir la necesidad del denominado ``frotamiento y
limpieza''. La prevención de la deposición de materiales
proteináceos sobre lentes de contacto en primer lugar no sólo
resolverla los problemas mencionados anteriormente asociados con la
acumulación de depósitos proteináceos, sino que daría lugar a que
el cuidado de la lente sea significativamente más cómodo y
conveniente para el usuario. Estos son atributos importantes para
muchos o la mayor parte de los usuarios de lentes de contacto.
Como se indica anteriormente, la limpieza
tradicional de lentes de contacto implica eliminar la proteína
después de que se ha depositado sobre la lente. La presente
invención adopta un método alternativo de limpieza que implica en
primer lugar inhibir la deposición de proteína. La presente
invención alcanza esto utilizando una composición
oftalmológicamente segura y métodos relacionados para la limpieza
de lentes de contacto. En particular, la invención está dirigida a
ciertas composiciones y métodos utilizados como inhibidores
dentro-del-ojo y/o
fuera-del-ojo de depósitos
proteináceos sobre lentes de contacto hidrófilas. Las composiciones
de la presente invención comprenden polímeros poliquaternium
cargados moderadamente que se unen de forma selectiva a lentes de
contacto hidrófilas para bloquear la adhesión de materiales
proteináceos. En una forma de realización de la invención, la
composición comprende un copolímero poliquaternium que comprende un
porcentaje en moles limitado de unidades de repetición funcionales
amina cuaternaria netas.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un
método para inhibir la acumulación de depósitos proteináceos sobre
lentes de contacto hidrófilas. El método comprende las etapas de
colocar la lente de contacto en una solución que comprende un
polímero poliquaternium cargado moderadamente que inhibe la
absorción de proteína. La lente se sumerge (impregnada o aclarada)
en la solución que tiene el polímero poliquaternium durante un
periodo de tiempo suficiente para inhibir la formación de depósitos
de proteína sobre la lente.
Todavía en otro aspecto de la invención, la
acumulación de depósitos de proteínas sobre lentes hidrófilas se
previene o inhibe utilizando lentes de contacto que han sido
acondicionadas sumergiendo la lente de contacto en una solución que
comprende un polímero poliquaternium tal como la presencia del
polímero poliquaternium absorbido sobre la lente de contacto, al
mismo tiempo que inhibe en-el-ojo la
absorción y acumulación de material proteináceo y otros restos
iónicos sobre la lente de contacto. Una solución de lente de
contacto que contiene un polímero poliquaternium de este tipo
puede aplicarse también en forma de gotitas mientras la lente de
contacto está en el ojo. Los precedentes y otros objetos,
características y ventajas de las varias formas de realización de
la presente invención serán evidentes más fácilmente a partir de la
siguiente descripción detallada.
La presente invención se refiere al uso de
varios copolímeros poliquaternium cargados moderadamente como
inhibidores en-el-ojo y/o
fuera-del-ojo de depósitos de
proteínas sobre lentes de contacto blandas hidrófilas. Aunque la
presente invención puede utilizarse en conexión con una variedad de
lentes blandas, es especialmente útil con respecto a lentes
hidrófilas fabricadas a partir de polímeros que tienen unidades de
repetición derivadas de monómeros hidroxietil metacrilato, y
especialmente lentes fabricadas a partir de polímeros que tienen
unidades de repetición adicionales derivadas de ácido metacrílico.
Las lentes de los Grupos III y el Grupo IV (categorías FDA)
contienen, con frecuencia, monómeros de ácido metacrílico. El Grupo
IV se distingue de los Grupos I a III por tener (con respecto al
Grupo I y III) contenido en agua mayor y (con respecto al Grupo I y
II) por ser más iónico. Típicamente, las lentes del Grupo IV tienen
un contenido en agua mayor del 50% en peso. El alto contenido en
agua está asociado con materiales que tienen alta permeabilidad al
oxígeno, dando lugar a la popularidad incrementada de las lentes
del Grupo IV, incluyendo especialmente lentes desechables y de
sustitución planificada. Tales materiales incluyen, pero no están
limitados a bulficon A, etafilcon A, metafilcon A, ocufilcon C,
perfilcon A, phemfilcon A, y vifilcon A. Los materiales que
contienen monómeros de ácido metacrílico incluyen metafilcon B,
oculfilcon D, metafilcon A, y etafilcon A (USAN y el USAP
Diccionario de Nombres de Fármacos). La lentes fabricadas a partir
de los materiales precedentes están comercialmente disponibles a
partir de una variedad de fuentes. Tales lentes incluyen lentes de
uso diario, lentes de uso prolongado, lentes de sustitución
planificada, y lentes desechables.
La invención comprende el uso de una solución de
lentes de contacto para prevenir la formación de depósitos de
proteínas sobre una lente de contacto, cuya solución de lentes de
contacto es una solución acuosa que comprende una cantidad efectiva
de al menos un polímero poliquaternium cargado moderadamente que se
une a la lente para inhibir la unión de proteínas. Por el término
``polímero poliquaternium cargado moderadamente'' como se usa aquí
se entiende que el polímero comprende no más de aproximadamente 45
por ciento en moles de unidades de repetición funcionales amina
cuaternaria netas, donde el porcentaje en moles de las unidades de
repetición funcionales amina cuaternaria netas son el porcentaje en
moles de unidades de repetición funcionales amina cuaternaria
(cargadas positivamente) menos el porcentaje en moles de unidades
de repetición aniónicas (cargadas negativamente) en el polímero.
Preferentemente, el porcentaje en moles de unidades de repetición
de poliquaternium netas está entre aproximadamente 10% y 45%, más
preferentemente entre aproximadamente 20% y 40%, más
preferentemente entre aproximadamente 25% y 35%. Por ejemplo si el
polímero comprende 50% en moles de una unidad de repetición
funcional amina cuaternaria derivada de cloruro de dimetildialil
amonio, 25% de una unidad de repetición aniónica derivada de ácido
carboxilico, y 25% de una unidad de repetición neutral derivada de
metil metacrilato (o unidad de repetición substancialmente neutral
derivada de hidroxietil metacrilato), entonces el porcentaje en
moles de unidades de repetición funcionales amina cuaternaria neta
sería 25% (50% de unidades de repetición funcionales amina
cuaternaria menos 25% de unidades de repetición aniónicas). Por el
término ``unidad de repetición funcional amina cuaternaria'' se
entiende aquí que la unidad de repetición comprende un grupo amina
cuaternaria en el que el átomo de nitrógeno cargado positivamente
está unido covalentemente a cuatro radicales (sin átomos de
hidrógeno) y unido iónicamente a un contraion cargado negativamente
tal como cloruro.
Los polímeros poliquaternium de la presente
invención tienen adecuadamente un peso molecular de peso medio
M_{w} de 5.000 a 5.000.000, preferentemente, 10.000 a 500.000,
más preferentemente de 20.000 a 200.000.
Los polímeros de poliquaternium útiles en la
presente invención pueden incluir, pero no están limitados a
copolímeros en los que las unidades de repetición funcionales amina
cuaternaria están derivadas de uno o más de los siguientes tipos de
monómeros: acrilato y metacrilato de
N,N-dimetil-N-etil-aminometilo,2-metacriloxietiltrimetilamonio,
N-(3-metacrilamidopropil)-N,N,N-trimetilamonio,
1-vinil y
3-metil-1-vinilimidazol,
N-(3-acrilamido-3-metilbutil)-N,N,N-trimetilamonio,
N-(3-metacriloiloxi-2-hidroxipropil)-N,N,N-trimetilamonio,
dialildimetilamonio, dialildietilamonio, vinilbenciltrimetilamonio,
sus haluros u otras formas de sal, y derivados de los mismos, por
ejemplo, que implican la substitución, adición, o eliminación de
grupos alquilo, que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de
carbono. Las unidades de repetición funcionales amina cuaternaria
pueden obtenerse también como un producto de reacción de dos o más
compuestos, como por ejemplo, por el uso de un agente de
alquilación fuerte tal como
1,4-diclor-2-buteno
que, por ejemplo, puede reaccionar con
1,4-bis[dimetilamino]-2-buteno
y trietanolamina para producir un compuesto polimérico amonio
poliquaternium. Las unidades de repetición funcionales amina
cuaternaria pueden fabricarse también a partir de estos polímeros,
tales como por la reacción de un epóxido substituido con trimetil
amonio con el grupo hidroxi de una
hidroxietil-celulosa. Las unidades de repetición
funcionales amina cuaternaria adecuadas incluyen también las
encontradas en iones poliméricos formados por una reacción de
policondensación; en tales unidades de repetición, los nitrógenos
de las aminas cuaternarias están integrales en la cadena vertebral
polimérica y están situados entre alquileno, oxialquileno, u otros
segmentos.
En una forma de realización preferida, los
nitrógenos en las unidades de repetición funcionales amina
cuaternaria forman parte de un anillo heterocíclico saturado o
insaturado, más preferentemente un anillo de cinco o seis miembros.
Más preferentemente, el polímero poliquaternium es un copolímero de
una sal vinilimidazolio o una sal dimetildialil amonio. Hasta el
90%, preferentemente del 40% al 90% en moles, de comonómeros
compatibles con copolimerización que no tienen una funcionalidad
amina cuaternaria pueden copolimerizarse con los comonómeros
funcionales amina cuaternaria. Los comonómeros adecuados incluyen,
pero no están limitados a vinilpirrolidona, ácido acrílico, alquil
metacrilato, amidas y aminas tales como acrilamida y acrilato y
metacrilato de N,N-dialquilaminoalquilo,
hidroxietilcelulosa y mezclas compatibles con copolimerización de
los mismos. Un grupo alquilo preferido tiene de 1 a 6 átomos de
carbono. Más preferentemente, grupos alquilo son metilo, etilo y/o
butilo.
Los polímeros poliquaternium definidos de este
modo son una clase bien conocida de polímeros, muchas variaciones
de los cuales están disponibles comercialmente. Por ejemplo, un
Diccionario Internacional de Ingredientes Cosméticos CTFA corriente
incluye poliquaterniums designados Poliquaternium-1
a Poliquaternium-44, algunos de los cuales, basados
en las presentes enseñanzas, son útiles en la presente invención.
Las técnicas de polimerización para la preparación de tales
materiales son igualmente bien conocidas por los técnicos en la
materia y muchas variaciones de tales técnicas están igualmente en
práctica en el comercio. Nuevas variaciones de tales polímeros
poliquaternium están en continuo desarrollo comercial, por ejemplo,
varios polímeros que tienen diferentes combinaciones de las mismas
o similares unidades de repetición, proporciones relativas
diferentes de comonómeros, y/o diferentes pesos moleculares están
en continuo desarrollo comercial.
Un copolímero poliquaternium particularmente
preferido es polímero Luviquat® FC 370 (Designación del CTFA
Diccionario Internacional de Ingredientes Cosméticos
poliquaternium-16 disponible comercialmente a partir
de BASF, Ludwigshafen, Alemania) que es el producto de
polimerización de una mezcla de comonómeros, cuyo 70% es
vinilpirrolidona y 30% es metocloruro de vinilimidazolio,
disponible comercialmente como una composición con un contenido en
sólidos de aproximadamente 40% en peso en agua.
El copolímero poliquaternium está presente
adecuadamente en una cantidad de 0,01 a 5,0 por ciento en peso en
solución acuosa, preferentemente entre 0,01 (100 ppm) y 1,0 por
ciento en peso, más preferentemente entre 200 ppm y 600 ppm. La
solución de lentes de contacto comprende de 85 a 99% en peso,
preferentemente de 93 a 99% en peso, de agua.
El polímero poliquaternium incluye adecuadamente
un contraion orgánico o inorgánico aniónico oftalmológicamente
adecuado. Un contraion preferido es cloruro.
Típicamente, el polímero poliquaternium
utilizado en una solución de acuerdo con la presente invención no
incrementa el carácter hidrófilo de una lente, lo que significa que
no existe un aumento en el contenido de agua de la lente después
del tratamiento con la solución. El contenido de agua de la lente
puede determinarse basándose en una medición de su índice de
refracción.
En otro aspecto de la presente invención, los
polímeros poliquaternium seleccionados satisfacen simultáneamente
los requerimientos dobles tanto de (i) cumplir las normas de
seguridad oftalmológicas para una solución de lente de contacto
en-el-ojo a concentraciones de 1000
ppm y (ii) inhibir la unión de proteínas a una lente de contacto.
Los requerimientos de seguridad pueden determinarse de acuerdo con
el denominado ensayo NRDR (liberación de tinte rojo neutral) de
citotoxicidad descrito en los ejemplos. En particular, el polímero
poliquaternium debería tener un régimen de ensayo NRDR de L o menos
a un nivel de 1000 ppm, preferentemente L o menos a un nivel de 500
ppm (peso seco del polímero, corrigiendo el contenido de agua del
material polímero disponible). El requerimiento de mostrar la
inhibición de unión de proteínas puede determinarse, al menos como
un criterio inicial, utilizando un ensayo llevado a cabo como se
describe en el Ejemplo, para obtener lo que se refiere aquí como la
``inhibición de unión de proteínas SPE''). Este ensayo utiliza un
tipo particular de cartucho de extracción de fase sólida
Sep-Pak® identificado como cartucho Accell Plus®
CM, Parte #WAT020855, disponible comercialmente a partir de Waters
Corp., Milford, Massachussets. El material en este cartucho de
extracción es un intercambiador de cationes débil que contiene un
soporte de sílice revestido con un polímero que tiene grupos
carboximetilo. Este cartucho de extracción se trata en primer lugar
con una solución al 0,1% del polímero poliquaternium en solución
salina tamponada con borato seguido por exposición del cartucho de
extracción de fase sólida a lisozima al 0,05%. La cantidad de
inhibición de unión de proteínas se determina comparada con una
solución de control. En una forma de realización de la invención,
un polímero poliquaternium adecuado muestra al menos una inhibición
de unión de proteínas SPE del 10%. Preferentemente, la inhibición
de unión de proteínas SPE es al menos aproximadamente 20%, más
preferentemente al menos aproximadamente 30%, más preferentemente
al menos aproximadamente 35%.
En otro aspecto de la presente invención, los
depósitos proteináceos sobre lentes de contacto hidrófilas se
previenen e inhiben por un método que comprende:
- (a)
- tratar la lente de contacto con una solución acuosa que comprende un copolímero poliquaternium que comprende aproximadamente de 10 a 45% en moles de unidades de repetición funcionales amina cuaternaria netas, y
- (b)
- instalación directa de la lente de contacto tratada en los ojos del usuario.
Típicamente, la etapa (a) puede implicar
inmersión de la lente de contacto en la solución. Dicha inmersión
puede comprender impregnar y/o aclarar con una corriente constante
de la solución. La impregnación puede comprender opcionalmente
sacudida o agitación. Preferentemente, la etapa (a) implica un
periodo de impregnación de la lente de contacto en un envase donde
la lente de contacto se sumerge en la solución. Por el término
``instalación directa'' se entiende aquí que la solución no se
diluye o aclara fuera de la lente con una solución de lente de
contacto diferente antes de la inserción o instalación en el
ojo.
En una forma de realización particularmente
preferida, el método de limpieza de lentes de contacto utiliza una
solución de múltiples usos sin frotamiento sin el uso de una
enzima, donde el frotamiento de la lente de contacto ni se
recomienda ni se requiere. En esta forma de realización, la
limpieza y desinfección consisten esencialmente en el tratamiento
de la lente de contacto con una solución acuosa que comprende un
polímero poliquaternium que comprende aproximadamente 10 a 45% en
moles de unidades de repetición funcionales de amina cuaternaria
netas, y después la inserción de la lente de contacto en los ojos
del usuario.
La presente invención es útil también para
envasar y almacenar lentes de contacto, comprendiendo el método
envasar una lente de contacto sumergida en una solución de lente de
contacto acuosa, donde la solución de lente de contacto acuosa
contiene un polímero poliquaternium que comprende aproximadamente
de 10 a 45% en moles de unidades de repetición funcionales amina
cuaternaria netas. Dicho método puede comprender sumergir la lente
de contacto en una solución de lente de contacto acuosa antes de
suministrarse al cliente/usuario, directamente después de la
fabricación de la lente de contacto. Alternativamente, el envasado
y almacenamiento en la solución de inhibición de proteínas de la
presente invención puede tener lugar en un punto intermedio antes
del suministro al cliente final (usuario) pero después de la
fabricación y transporte de la lente en un estado seco, donde la
lente de contacto seca es hidratada sumergiendo la lente de
contacto en la solución de lente de contacto. Como consecuencia, un
envase para suministro a un cliente puede comprender un contenedor
sellado que contiene una o más lentes de contacto no utilizadas
sumergidas en una solución acuosa de lente de contacto, donde la
solución de lente de contacto comprende un copolímero
poliquaternium que comprende aproximadamente de 10 a 45% en moles
de unidades de repetición funcionales de amina cuaternaria
netas.
De forma separada o suplementaria a la inmersión
de una lente de contacto en una solución de lente de contacto de
acuerdo con la presente invención, mientras la lente de contacto
está fuera del ojo, la acumulación de proteínas sobre lente de
contacto hidrófila puede evitarse adicionalmente aplicando una
solución de este tipo como colirios. Por lo tanto, una solución
oftalmológicamente segura que comprende un copolímero
poliquaternium que tiene aproximadamente de 10 a 45% en moles de
unidades de repetición funcionales amina cuaternaria netas puede
envasarse en un contenedor adaptado para aplicar la solución como
gotas en el ojo.
Las soluciones de desinfección utilizadas con
esta invención contendrán una cantidad de desinfectante de uno o
más agentes antimicrobianos que son compatibles. Como se usa aquí,
los agentes antimicrobianos se definen como productos químicos
orgánicos que derivan su actividad microbiana a través de una
interacción química o fisioquímica con los organismos microbianos.
Los agentes antimicrobianos adecuados son sales poliméricas de
amonio cuaternario utilizadas en aplicaciones oftálmicas tales
como
poli[(dimetiliminio)-2-buten-1,4-diil
cloruro],
[\alpha-tris(2-hidroxietil)amonio]-2-butenil-\omega-[tris(2-hidroxietil)
amonio]dicloruro (número de registro químico
75345-27-6) disponible generalmente
como poliquaternium 1 a partir de ONYX Corporation, haluros de
benzalconio, y biguanidas tales como sales de alexidina, base libre
de alexidina, sales de clorhexidina, biaguanidas de hexametileno y
sus polímeros. Los agentes antimicrobianos utilizados aquí se
emplean preferentemente en ausencia de compuestos que contiene
mercurio tales como timerosal. Las sales de alexidina y
clorhexidina pueden ser o bien orgánicas o inorgánicas y son
típicamente gluconatos, nitratos, acetatos, fosfatos, sulfatos o
haluros. Los agentes antimicrobianos preferidos son las sales
poliméricas de amonio cuaternario utilizadas en aplicaciones
oftálmicas y las biguanidas. Más preferidas son las biguanidas y
las biguanidas de hexametileno (disponibles comercialmente a partir
de Zeneca, Wilmington, DE), sus polímeros y sales solubles en agua
que son más preferidos. Generalmente, los polímeros de biguanida
de hexametileno, también referidos como poliaminopropil biguanida
(PAPB), tienen pesos moleculares de hasta 100.000. Tales compuestos
son conocidos y se describen en la Patente de los Estados Unidos
número 4.758.595, cuya patente se incorpora aquí por
referencia.
Una cantidad desinfectante de agente
antimicrobiano es una cantidad que reducirá al menos parcialmente
la población de microorganismos en las formulaciones empleadas.
Preferentemente, una cantidad desinfectante es esa que reducirá la
carga microbiana por un cierto número de órdenes log dentro de un
cierto periodo de tiempo, dependiendo del microorganismo particular
implicado. Más preferentemente, una cantidad desinfectante es una
cantidad que eliminará la carga microbiana sobre una lente de
contacto cuando se utiliza en régimen durante el tiempo de
impregnación recomendado (Ensayo de Eficacia de Desinfección
Química FDA - Julio 1985, Contact Lens Solution Draft Guidelines).
Típicamente, tales agentes están presentes en concentraciones que
oscilan desde aproximadamente 0,00001 hasta aproximadamente 0,5%
(p/v), y más preferentemente, desde aproximadamente 0,00003 hasta
aproximadamente 0,5% (p/v).
Las composiciones de la presente invención,
además de los ingredientes activos descritos anteriormente, pueden
contener tampones, varios limpiadores, estabilizantes, agentes
isotónicos y similares que ayudan en la formación de composiciones
oftálmicas más cómodas para el usuario. Las soluciones acuosas de
la presente invención se ajustan típicamente con agentes de
tonicidad para aproximarse a la presión osmótica de los fluidos
lagrimales normales, lo que es equivalente a una solución de
cloruro de sodio al 0,9% o 2,5% de solución de glicerol. Las
soluciones son fabricadas substancialmente isotónicas con solución
salina fisiológica utilizada sola o en combinación, en otro caso,
si se mezclan simplemente con agua estéril y se hacen hipotónicas o
hipertónicas, las lentes perderán sus parámetros ópticos deseables.
Como consecuencia, la solución salina en exceso puede dar lugar a
la formación de una solución hipertónica que provocará escozor e
irritación de los ojos. Es preferible una Osmolaridad de
aproximadamente 225 a 400 mOsm/kg.
Las soluciones de la presente invención pueden
formularse en productos específicos del cuidado de lentes de
contacto, tales como solución humectables, soluciones impregnables,
soluciones de limpieza y acondicionamiento, así como del tipo de
múltiples usos de soluciones del cuidado de lentes de contacto, y
mezclas de las mismas.
Cuando se utilizan en un limpiador, los agentes
tensioactivos neutrales o no-iónicos pueden impartir
propiedades de limpieza y acondicionamiento adicionales y están
presentes normalmente en cantidades de hasta 15 por ciento en peso.
El agente tensioactivo debería ser soluble en la solución del
cuidado de la lente, no irritante para los tejidos del ojo y tener
normalmente un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB)
de 12,4 a 18,8. Los agentes tensioactivos no iónicos satisfactorios
incluyen ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, por
ejemplo, coco, polisorbato, ésteres de polioxietileno o
polioxipropileno de alcanos superiores
(C_{12}-C_{18}). Ejemplos de la clase preferida
incluyen polisorbato 20 (disponible a partir de ICI Americas, Inc.,
Wilmington, DE 19897 bajo la marca Tween 20), polioxietileno (23)
lauril éter (Brij® 35), polioxietileo (40) estearato (Myrj® 52),
polioxietileno (25) propilenglicol estearato (Atlas® G 2612), Brij®
35, Myrj® 52 y Atlas® G 2612 son marcas y están disponibles
comercialmente a partir de ICI Americas Inc., Wilmington, DE
19897.
Un agente tensioactivo no iónico en particular,
que consta de un aducto de
poli(oxipropileno)-poli(oxietileno)
de etilendiamina que tiene un peso molecular de aproximadamente
7.500 a aproximadamente 27.000, donde al menos el 40 por ciento de
dicho aducto es poli(oxietileno), se ha encontrado que es
particularmente ventajoso para uso en la limpieza y el
acondicionamiento de lentes de contacto cuando se usan en
cantidades de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15 por ciento
en peso. El nombre adoptado para este grupo de agentes
tensioactivos del Diccionario de Ingredientes Cosméticos CTFA es
poloxamina. Tales agentes tensioactivos están disponibles a partir
de BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Michigan, bajo la marca
registrada ``Tetronic''. Una serie análoga de agentes tensioactivos
es la serie poloxamer que es polioxietileno, polímero en bloque de
polioxipropileno disponibles a partir de BASF Wyandotte Corp.,
Parsippany, NJ 07054 bajo la marca ``Pluronic''.
Los agentes tensioactivos anfóteros,
poliquaternium, no iónicos adecuados para uso en la invención
pueden averiguarse fácilmente, a la vista de la descripción
precedente, a partir de McCutcheon's Detergents and Emulsifiers,
North American Edition, McCutcheon Division, MC Publishing Co.,
Glen Rock, NJ 07452.
Puede ser deseable también incluir formadores de
viscosidad solubles en agua en las soluciones de la presente
invención. Debido a su efecto demulcente, los formadores de
viscosidad tienen una tendencia a mejorar la comodidad de los
usuarios de lentes por medio de una película sobre la superficie de
la lente que amortigua el impacto contra el ojo. Están incluidos
entre los formadores de viscosidad solubles en agua los polímeros
de celulosa como hidroxietil o hidroxipropil celulosa, y
similares. Tales formadores de viscosidad pueden emplearse en
cantidades que oscilan desde aproximadamente 0,01 hasta
aproximadamente 4,0 por ciento en peso o menos.
Además de los ingredientes activos descritos
previamente, pueden emplearse opcionalmente agentes de tonicidad,
tampones y agentes secuestrantes. A este respecto, los materiales
añadidos deben ser no-tóxicos y no deben alterar la
lente.
Con el fin de mantener el pH de las soluciones
de limpieza y acondicionamiento dentro del intervalo de 3,0 a 9, 0,
preferentemente 5,0 a 8, 0, más preferentemente de aproximadamente
6,0 a 8,0, más preferentemente de aproximadamente 6,5 a 7,8, pueden
añadirse tampones adecuados, tales como ácido bórico, borato de
sodio, citrato de potasio, ácido cítrico, bicarbonato de sodio,
TRIS y varios tampones de fosfato mezclados (incluyendo
combinaciones de Na_{2}HPO_{4}, NaH_{2}PO_{4} y
KH_{2}PO_{4}) y mezclas de los mismos. Son preferibles los
tampones de borato. Generalmente, los tampones se utilizarán en
cantidades que oscilan desde aproximadamente 0,05 a 2,5 por ciento
(p/v) y, preferentemente, de 0,1 a 1,5 por ciento (p/v).
Además de los agentes tampón, en algunos casos,
puede ser deseable incluir agentes secuestrantes en las soluciones
de limpieza y acondicionamiento con el fin de unir iones metálicos
que podrían reaccionar en otro caso con la lente y/o depósitos de
proteína y recogerse sobre la lente. El ácido
etilen-diamintetraacético (EDTA) y sus sales
(disodio) son ejemplos preferidos. Se añaden normalmente en
cantidades que oscilan desde aproximadamente 0,01 hasta
aproximadamente 0,2 por ciento en peso.
Las soluciones de limpieza y acondicionamiento
acuosas pueden utilizarse de forma efectiva en la eliminación y
dispersión de depósitos de película de lágrimas proteína y lípidos
sobre las lentes de contacto de tipo blando por cualquiera de los
métodos bien reconocidos. Por ejemplo, cuando el usuario de las
lentes de contacto las retira de los ojos, la lente puede
aclararse con la solución de limpieza seguido por impregnación ``en
frío'' a temperatura ambiente durante un periodo que oscila desde
aproximadamente cinco minutos hasta dieciséis horas,
preferentemente cinco minutos a 4 horas. Las lentes son retiradas
entonces de la solución, aclaradas con solución salina isotónica
preservada y luego recolocadas sobre los ojos.
La solución de limpieza y aclarado puede ser la
misma, cuando, por ejemplo, la solución de limpieza es una
formulación de múltiples usos, por ejemplo, que contiene cantidades
limitadas de un agente tensioactivo de acuerdo con la Patente de
los Estados Unidos comúnmente asignada Nº 4.820.352, incorporada
aquí por referencia en su totalidad. Además del método de
impregnación en frío, las soluciones descritas aquí se pueden
adaptar para uso en otros tipos de equipo tal como limpiadores
ultrasónicos. Adicionalmente, puesto que las soluciones son también
estables cuando se calientan a temperaturas en el intervalo de 80°
a 90°C, se pueden adaptar también para uso con métodos de
desinfección a alta temperatura. Típicamente, las lentes se
calientan hasta 80°C en una unidad de desinfección que contiene
soluciones de limpieza y acondicionamiento durante un periodo de
tiempo de al menos 10 minutos, se retiran y se aclaran con
solución salina isotónica.
En una forma de realización de la presente
invención, una composición de la presente invención puede
utilizarse con una lente de sustitución planificada (PRL) que está
planificada para sustitución después de un periodo de uso entre 1 y
4 semanas, por ejemplo, 2 semanas. Preferentemente, la lente es
fabricada a partir de un polímero que comprende de 0,5 a 5 por
ciento en moles de unidades de repetición derivadas de ácido
metacrílico (MAA), de 10 a 99 por ciento en moles de unidades de
repetición derivadas de hidroxietil metacrilato, y de 0,5 a 5 por
ciento en moles de unidades de repetición reticulantes. Las
unidades de repetición reticulantes pueden derivarse, por ejemplo,
de monómeros tales como etilenglicol dimetacrilato, divinilbenceno,
y trimetilpropano trimetacrilato. En esta forma de realización, una
composición de acuerdo con la presente composición puede utilizarse
como una solución de múltiples usos que elimina el requerimiento
de un limpiador de proteínas suplementario. Preferentemente, la
composición puede utilizase como una solución de múltiples usos que
elimina también el requerimiento de cualquier ``frotamiento y
limpieza/aclarado'' diario de las lentes.
Los siguientes experimentos y ejemplos
específicos demuestran las composiciones y métodos de la presente
invención. Sin embargo, hay que entender que estos ejemplos son
únicamente para fines ilustrativos y no con el propósito de ser
completamente definitivos con relación a condiciones y alcance.
Experimento
1
Este Experimento ilustra la medición de los
efectos de desplazamiento de proteínas de varios polímeros
poliquaternium. Entre los polímeros poliquaternium ensayados, los
polímeros variaban con respecto a los comonómeros que forman el
polímero, la proporción respectiva de comonómeros, y/o el peso
molecular del polímero. Se utilizó el siguiente procedimiento de
selección. Se utilizaron cartuchos que contienen resina (SPE) de
extracción de fase sólida, a saber, cartuchos
Sep-Pak®, identificados como Cartuchos Accell Plus®
CM, de 3 cm^{3} de tamaño, parte Nº WAT020855, disponible a
partir de Waters Corp., Milford, Massachussets. El material
utilizado para envasar el cartucho es un intercambiador de cationes
débil hidrófilo, basado en sílice, con tamaño de poros grandes. El
soporte de sílice está revestido con un polímero que tiene grupos
carboximetilo. Para el fin de la medición de la inhibición de unión
de proteínas, se ha encontrado que el material utilizado para
envasar el cartucho es similar al material de lente Grupo III o IV.
Los cartuchos SPE se acondicionaron primero con 3 mL de solución
salina tamponada con borato (BBS) que contiene (en p/v) 0,85% de
ácido bórico, 0,45% de NaCl, 0,09% de borato de sodio, c.s. hasta
100% de agua, pH 7,2, 290 mOsm/kg. Los cartuchos SPE se trataron
entonces con 3 mL de soluciones de ensayo (típicamente 1% activa en
BBS). Las diversas soluciones de ensayo se indican en la Tabla 2
siguiente. Los cartuchos SPE se aclararon posteriormente con 3 mL
de BBS y luego se trataron con 3 mL de lisozima al 0,05% (lisozima
en cristalizada 3X de Sigma Chemical Corp.) en solución de
electrólito, ajustando el pH si era necesario a 7,2 \pm 0,1 con
HCl o NaOH. La solución de electrólito contenía (en p/v) 0,070% de
cloruro de sodio, 0,17% de cloruro de potasio, 0,22% de bicarbonato
de sodio, y 0,0005% de dihidrato de cloruro de calcio, disueltos en
aproximadamente 90% en volumen de agua destilada, ajustando a pH
7,2 \pm 0,1 utilizando HClO 1N o NaOH 1N y que lleva a volumen
con agua destilada y mezcla. Cada solución se introdujo en un
cartucho utilizando una jeringuilla desechable 5 mL empleando un
Adaptador de Jeringuilla de Eluido de Unión Varian™, parte #
803227. Después de retirar el adaptador de la jeringuilla,
introducir la solución en la jeringuilla, y sustituir el pistón, se
utilizó presión consistente para forzar la solución a través del
cartucho. Una vez que el pistón alcanzó el fondo de la jeringuilla,
se mantuvo durante aproximadamente dos segundos, hasta que la
presión se igualó y la solución se eluyó completamente. Si se
producía espumación con cualquier solución, el pistón se mantenía
bajado hasta que se detenía la espumación. El eluyente se recogió
y la absorbencia se determinó a 280 nm, con el fin de determinar
(con un espectrofotómetro UV, Shimadzu modelo
#UV-160) la cantidad de lisozima que se unió a la
columna (cuanta menos se unía, más efectiva era la solución de
ensayo). Las mediciones de absorbencia se llevaron a cabo (1)
tomando una absorbencia inicial con BBS en una cubeta de 1 cm, cuya
lectura debería ser 0,000, poniendo a cero de nuevo si era
necesario con BBS, (2) aclarando y llenando la cubeta con solución
de lisozima al 0,05% y leyendo la absorbencia para obtener el
``valor máximo de inhibición'', (3) leyendo las absorbencias para
las soluciones en los tubos de ensayo utilizados para recoger los
eluyentes desde los cartuchos de ensayo. Las absorbencias
corregidas para las soluciones de ensayo se obtuvieron restando la
absorbencia de un control en el que el cartucho se trató con 3 mL
de BBS. (La absorbencia del control se utilizó para tener en
cuenta cualquier muestra residual que puede absorber a 280 nm). El
porcentaje de inhibición de unión de proteínas SPE (% Inh. o % de
Inhibición de Unión SPE) se obtiene dividiendo cada absorbencia de
ensayo corregida por el valor de inhibición máximo y multiplicando
por 100. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|l|c|}\hline
Prueba \+\multicolumn{1}{|c|}{ Compuestos de Ensayo* (1% en
BBS) }\+ % Medio Inh. \\ \+ \+ Unión SPE \\\hline 1 \+
Luviquat® FC 370 polyquaternium-16 (30% catiónico)
\+ 48 \\ 2 \+ Luviquat® 550 polyquaternium-16 (50%
catiónico) \+ 36 \\ 3 \+ Luviquat® 552
polyquaternium-16 (50% catiónico) \+ 34 \\ 4 \+
Merquat® 280 polyquaternium-22 (80% catiónico, 20
\+ 50 \\ \+ % aniónico) \+ \\ 5 \+ Merquat® 295
polyquaternium-22 \+ 38 \\ 6 \+ Merquat® 2200
polímero \+ 41 \\ 7 \+ Luviquat® 905
polyquaternium-16 (90% catiónico) \+ 29 \\ 8 \+
Merquat® 100 polyquaternium-6 (100% catiónico) \+
31 \\ 9 \+ Merquat® 3330 polyquaternium-39 (50%
catiónico, 25 \+ 25 \\ \+ % aniónico) \+ \\ 10 \+ Merquat® 3331
polyquaternium-39 \+ 25 \\ 11 \+ Quadrol Polyol
tetrahidroxipropil etilen-diamina \+ 8 \\ 12 \+
Ritaquat® 3000 polyquaternium-10 \+ 6 \\ 13 \+
Ritaquat® 400 KG polyquaternium-10 \+ 17 \\ 14 \+
Polymer JR® polyquaternium-10 \+ 27 \\ 15 \+
Gluquat® 125 lauril metil gluceth-10 \+ 2 \\ \+
cloruro de hidroxi-propil dimonio \+ \\ 16 \+
Crodacel® QM cocodimonio hidroxipropil \+ 10 \\ \+ oxietil
celulosa \+ \\ 17 \+ BAK (cloruro de benzalconio) \+ 3 \\ 18 \+
BAB (bromuro de benzalconio) \+ 8 \\ 19 \+ Agequat® 500
polyquaternium-7 \+ 8 \\ 20 \+ Agequat® 5008
polyquaternium-7 \+ 13 \\ 21 \+ Busan® 1507
polyquaternium-42 \+ 60 \\ 22 \+ Polyquart® H
PEG-15 cocopoliamina \+ 29 \\ \+ polimidazolina
cuaternizada) \+ \\ 23 \+ Gafquat® 734
polyquaternium-11 \+ 46 \\ 24 \+ Gafquat® HS100
polyquaternium-28 \+ 27
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
*Luviquat® es una marca registrada de BASF
Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemania, Merquat® es una marca
registrada de Calgon Corp., Pittsburgh PA 15230, Ritaquat es una
marca registrada de Rita Corp., Gluquat® es una marca registrada de
Amerchol Corp., Crodacel® es una marca registrada de Croda Corp.,
BAK y BAB están disponibles comercialmente a partir de Sigma Corp.,
Quadrol Polyol® está disponible comercialmente a partir de BASF,
Agequat® es una marca registrada de CPS Corp., Busan® es una marca
registrada de Buckman Corp., Polyquart® es una marca registrada de
Henkel Scientific Polymers Corp., y Gafquat® es una marca
registrada de ISP
Corp.
Los resultados mostrados en la Tabla 1 muestran
que Luviquat® 370, Luviquat® 550, Merquat® 280, Merquat® 2200 y
otros polímeros mostraron más de aproximadamente 35% de inhibición
de unión de proteína SPE. Más preferentemente, la inhibición de
unión de polímeros de poliquaternium utilizados en la presente
invención debería mostrar, de acuerdo con este ensayo de selección,
una inhibición de unión de proteína SPE de aproximadamente 35% o
más. No obstante, para uso en la presente invención, el polímero
debe cumplir también el requerimiento de seguridad oftálmica
(evidenciado por el ensayo NRDR), de tal forma que, a una
concentración mayor de 100 ppm, el polímero puede utilizarse en una
solución de lente de contacto destinada para revestir la lente
cuando se coloca en el ojo.
Experimento
2
Este Ejemplo ilustra adicionalmente el uso de
una composición de acuerdo con la presente invención para inhibir
la deposición de proteínas sobre lentes de contacto hidrófilas. Se
añadieron varios polímeros poliquaternium a una formulación base de
ReNu® MPS (fabricada por Bausch & Lomb, Rochester, NY) y se
sometieron a varios ciclos de limpieza con lentes del Grupo VI
(Acuvue fabricado por Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ). En
particular, las lentes se expusieron alternativamente a varias
concentraciones de la solución de poliquaternium seguido por
soluciones de proteína (lisozima). La solución de proteínas se
preparó disolviendo lisozima al 0,1% en la solución de electrólito
descrita en el Experimento 1. La limpieza se determinó como una
diferencia porcentual en la cantidad de lisozima depositada sobre
las lentes de solución de ensayo con respecto a lentes de control
ReNu MPS. La deposición de proteínas se determinó utilizando un
ensayo de proteína total de ninhidrina adaptado para lentes de
contacto de acuerdo con el siguiente método para la evaluación de
limpieza.
Un procedimiento de ensayo de ninhidrina
modificado (para más información con relación a los procedimientos
ninhidrina, ver Shibata y Matoba ``Modified Colorimetric Ninhydrin
Methods for Peptidase Assay'', Analytical Biochemistry
1981; 118: 173-184), se utilizó para determinar la
cantidad de material proteináceo retirado de las lentes utilizando
varias soluciones de limpieza descritas a continuación. El
procedimiento era substancialmente el siguiente: después de
tratarse con una solución de limpieza, cada lente se cortó
posteriormente en cuartos y los cuatro cuartos se colocaron
entonces en un tubo de ensayo de cristal. La unión de proteínas a
cada lente se hidrolizó añadiendo 1 mL de hidróxido de sodio 2,5N a
cada tubo, de forma que las piezas de lente individuales se
cubrieron aquí completamente con la solución de base. Los tubos se
encapsularon, se colocaron en un bloque térmico precalentado
(aproximadamente 100°C) durante aproximadamente dos horas y luego
se retiraron del bloque. Se dejó que los tubos se enfriasen a
temperatura ambiente (mínimo 30 minutos, sin exceder cuatro horas
con piezas de lente todavía en solución) y una parte alicuota 15
\muL de hidrolisado de lente de contacto (proteína hidrolizada de
la lente) se retiró de cada tubo, se diluyó en una relación de 1 a
10 (en volumen) con hidróxido de sodio 2,5 N y se colocó
posteriormente en tubos de cultivo de poliestireno individuales
desechables. Estos tubos de cultivo se sellaron posteriormente y se
mezclaron los contenidos. Se añadió ácido acético glacial en la
cantidad de 50 \muL a cada tubo para neutralizar el hidróxido de
sodio. Posteriormente, se añadieron 400 \muL de un reactivo de
ninhidrina (descrito a continuación) a cada tubo y se mezclaron
completamente. Los tubos se encapsularon entonces y se calentaron
en un baño de agua (o bloque térmico) a aproximadamente 90°C
durante aproximadamente 20 minutos. Los tubos se transfirieron
inmediatamente a un baño de hielo para refrigerarlos durante
aproximada- mente 5 minutos. Después de la refrigeración se añadió
1,0 mL de una solución de volumen igual de alcohol isopropílico y
agua destilada a cada tubo. La mezcla dentro de los tubos se mezcló
entonces a fondo y se midió la absorbencia de cada tubo a 570 nm en
un espectrofotómetro ultravioleta.
La cantidad de proteína en cada muestra se
calculó comparando la absorbencia de cada muestra con la de una
curva estándar de fenilalanina conocida. La curva estándar de
fenilalanina se preparó utilizando un patrón de trabajo de 0,1
mg/mL de solución de fenilalanina en un tubo de cultivo de
poliestireno desechable. Se realizaron diluciones adecuadas para
dar un intervalo de concentración de aproximadamente 0 \mug a 15
\mug. La solución de fenilalanina se preparó disolviendo
fenilalanina al 0,1% (1 mg/mL) en 2,5 N de hidróxido de sodio y
agitando durante aproximadamente 10 minutos.
El reactivo de ninhidrina utilizado en el
procedimiento se preparó disolviendo 1,0% de ninhidrina y 0,1% de
cloruro de estaño en una cantidad adecuada de metil cellosolve
(etilenglicol, monometiléter) que producirán 50% del volumen total.
Esta mezcla se agitó hasta que los sólidos se disolvieron en la
solución. Un tampón de citrato-acetato se añadió
entonces para llevar la solución hasta 100%. El tampón de
citrato-acetato se preparó disolviendo
aproximadamente 28,6 mL de ácido acético y 21,0 g de ácido cítrico
en aproximadamente 850 mL de agua destilada. La solución se mezcló
entonces y el pH se ajustó a aproximadamente 5,0 con una base
adecuada (por ejemplo, hidróxido de sodio ION). El volumen de la
solución se llevó entonces hasta aproximadamente 1L con agua
destilada.
Los resultados de limpieza señalados en la Tabla
2 siguiente se indican como una mejora porcentual en la inhibición
de proteínas comparado con un tratamiento de limpieza
substancialmente idéntica utilizando solamente la solución de
control ReNu® MPS.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|l|l|c|c|c|c|}\hline
Control \+ Nº de \+ Nº de \+ Condiciones \+ Condiciones \+
Preimpreg- \+ % \\ Solución \+ lentes \+ ciclos \+ exposición
\+ exposición \+ con polímero \+ Limpieza \\ \+ \+ \+
proteína \+ tratamiento \+ catiónico \+ vs. \\\hline 1% Luviquat
\+ 6 \+ 7 \+ 1h/37°C \+ 3h/t.a. \+ Sí \+ 90 \\ Sistema 370 \+
\+ \+ \+ \+ \+ \\ 1% Luviquat \+ 9 \+ 4 \+ 20h/37°C \+ 4h/t.a.
\+ Sí \+ 79 \\ Sistema 370 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ 1% Luviquat \+ 6
\+ 4 \+ 20h/37°C \+ 4h/t.a. \+ No \+ 57 \\ Sistema 370 \+ \+
\+ \+ \+ \+ \\ 0,1%Luviquat \+ 6 \+ 4 \+ 20h/37°C \+ 4h/t.a.
\+ Sí \+ 30 \\ Sistema 370 \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA 2
(continuación)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|l|l|c|c|c|c|}\hline
Control \+ Nº de \+ Nº de \+ Condiciones \+ Condiciones \+
Preimpreg- \+ % \\ Solución \+ lentes \+ ciclos \+ exposición
\+ exposición \+ con polímero \+ Limpieza \\ \+ \+ \+
proteína \+ tratamiento \+ catiónico \+ vs. \\\hline 1% Mequat®
\+ 8 \+ 7 \+ 1h/37°C \+ 3h/t.a. \+ Sí \+ 74 \\ Sistema 280 \+
\+ \+ \+ \+ \+ \\ 1% Mequat® \+ 6 \+ 4 \+ 20h/37°C \+ 4h/t.a.
\+ No \+ 25 \\ Sistema 280 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ 1% Mequat® \+ 9
\+ 4 \+ 20h/37°C \+ 4h/t.a. \+ Sí \+ 35 \\ Sistema 280 \+ \+ \+
\+ \+ \+ \\ 0,1% Mequat® \+ 6 \+ 4 \+ 20h/37°C \+ 4h/t.a. \+
Sí \+ -7 \\ Sistema 280 \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Estos resultados muestran que la solución que
contiene polímeros Luviquat® 370 demostró, incluso en condiciones
de deposición extremas, la capacidad para reducir de forma
significativa la cantidad de lisozima (proteína) que se deposita
sobre las lentes del Grupo IV. Por ejemplo, la solución de 1%
Luviquat® 370 mostró 79% menos de proteína después de cuatro de los
ciclos catiónico/lisozima con 20 horas de exposición a proteína en
cada ciclo. No obstante, de nuevo, para uso en la presente
invención, el polímero debe cumplir el requerimiento con respecto a
la seguridad de acuerdo con el ensayo de citotoxicidad, de forma
que, a una concentración mayor de 100 ppm, el polímero puede
utilizarse en una solución de lente de contacto destinada para
revestir la lente cuando se coloca en el ojo.
Este ejemplo ilustra una realización de la
presente composición para inhibir la deposición de proteínas sobre
lentes de contacto. Los componentes de la composición son los
siguientes:
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{llc}
Ingrediente \+ mg/gm \+ % p/p \\
Polihexametileno Biguanida \+ 0,009 \+ 0,0009 \\ HCl (como
Cosmocil®CQ) \+ \+ \\ (solución 20% p/p PAPB) \+ \+ \\ Acido
bórico \+ 6,6 \+ 0,66 \\ Borato de sodio \+ 1,0 \+ 0,1 \\
Edetato disodio \+ 1,0 \+ 0,1 \\ Cloruro de sodio \+ 4,9 \+
0,49 \\ Poloxamina 1107 \+ 10,0 \+ 1,0 \\ Polímero Luviquat®
\+ 1,0* \+ 0,1** \\ FC 370 (ingred. activo en \+ \+ \\ solución
40% p/p) \+ \+ \\ Acido clorhídrico, 1N \+ ajustar a pH
7,1-7,4 \+ \\ Hidróxido de sodio, 1N \+ ajustar a
pH 7,1-7,4 \+ \\ Agua Purificada, cs a \+ 1,00 gm
\+ 100%
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
*Preparar como Luviquat® FC 370, no ajustar para
%
activo.
A un matraz de acero inoxidable se añadió agua
purificada hasta aproximadamente 85% del peso de la carga total. El
matraz se colocó entonces sobre una placa caliente equipada con un
mezclador, y la solución se calentó hasta aproximadamente 60°C
mezclándola. Las sales se añadieron una a una, asegurándose de que
cada una se disolvía antes de añadir la siguiente sal. Se
desconectó entonces el calor y se añadió Poloxamina 1107 con mezcla
constante. El polímero Luviquat® FC 370 se añadió y se mezcló
hasta que se disolvió. La solución, después del autoclave opcional,
se dejó enfriar y se añadió un concentrado PAPE (aproximadamente
100 ppm) y c.s. hasta el peso deseado con agua. El pH y la
osmolaridad de la formulación se midieron y se ajustaron hasta un
pH de 7,2 \pm 0,1, si es necesario.
Este ejemplo ilustra los requerimientos de
seguridad de un compuesto poliquaternium adecuado para uso en la
presente invención. Una evaluación in vitro de la
citotoxicidad con relación a una línea de células de mamífero
cultivadas se utilizó para medir la compatibilidad ocular potencial
de un ingrediente en solución. La Farmacopea de los Estados Unidos
especifica el Agar Diffusion Test como una evaluación preliminar de
las substancias potencialmente tóxicas extraídas de materiales
(plásticos) elastoméricos realizando después ensayo de toxicidad in
vivo. El principio del Agar Diffusion Test se realizó en un ensayo
cuantitativo conocido como el ensayo Neutral Red Dye Release (NRDR)
para la evaluación de formulaciones de desinfección/ conservadoras
de lentes de contacto. En este método, las células de mamíferos
cultivadas se cargan con el tinte no tóxico Neutral Red, que está
retenido en el compartimento intracelular por cada membrana de
plasma de célula, un saco de lípido que contiene el contenido de la
célula y permite el paso selectivo de nutrientes, residuos y otras
substancias. Después de la exposición a soluciones de ensayo, la
proporción y extensión de la permeabilización de membrana al plasma
se mide por la cantidad de tinte liberado en la solución. Esta
pérdida de integridad de la membrana se utiliza como una medida de
toxicidad ocular potencial mediada por ingredientes de solución. El
término ``ensayo NRDR'', como se usa aquí, se refiere al Ensayo
Modified Neutral Red Dye Release (NRDR), o su equivalente esencial,
descrito en detalle por Hamberger, J.F. y col., ``The Relative
Toxicity of Five Common Disinfecting/Preserving Agents as
Determined by a Modified Neutral Red Dye Relase Assay and the Agar
Overlay Technique'' ICLC, Vol. 1 en 130-35
(Mayo/Junio 1992), excepto que se tomaron muestras después de la
exposición a intervalos de 30 minutos durante un total de 90
minutos. Utilizando un ensayo de este tipo, en el que se prepararon
varias muestras, se obtuvieron los resultados mostrados en la Tabla
4 a continuación. El sistema de régimen está basado en el
Porcentaje (%) de liberación de tinte celular total después de 90
minutos de exposición como se indica a continuación:
O = No se observó citotoxicidad
(0-10%)
L = Citotoxicidad baja
(10-20%)
M = Citotoxicidad media
(20-30%)
H = Citotoxicidad alta
(30-40%)
VH= Citotoxicidad muy alta (más del 40%)
Como se usa aquí, el término ``régimen de ensayo
NRDR'' hace referencia al último sistema de régimen aplicado a los
resultados de un ensayo NRDR. Solamente un polímero que mostró un
régimen de 0 o L (bajo) a 1000 ppm es aceptable para uso en la
presente invención.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lr}\multicolumn{1}{c}{ Muestra
(polyquat) \quad }\+ \quad Régimen \\ \+ Solución
NRDR \\ Solución 400 ppm Luviquat®370 \quad \+ \quad L \\
Solución 120 ppm Luviquat®370 \quad \+ \quad 0 \\ 1000 ppm
Merquat® 3330 \quad \+ \quad 0 \\ Solución Control Tampón Borato
\quad \+ \quad 0
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
El polímero Luviquat® 370 tiene 30% en moles de
unidades de repetición funcionales amina cuaternaria netas. Por lo
tanto, esto muestra que un polímero poliquaternium cargado
moderadamente muestra sorprendentemente tanto inhibición de unión
de proteínas superior (como se muestra en los Experimentos 1 y 2
previo) como también cumple la norma de seguridad de acuerdo con el
presente procedimiento de ensayo de la citotoxicidad.
Ejemplo comparativo
3
Este ejemplo compara la citotoxicidad de varios
compuestos de poliquaternium no utilizables en la presente
invención. Para una comparación de este tipo, se utiliza el mismo
ensayo y sistema de régimen como se describe en el Ejemplo 2
anterior. Utilizando un ensayo de este tipo, en el que se
prepararon varias muestras, se obtuvieron los resultados mostrados
en la Tabla 5 siguiente.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lr}\multicolumn{1}{c}{ Muestra
\quad }\+ \quad Régimen \\ \quad \+ \quad Solución
NRDR \\ 400 ppm Luviquat® 550 \quad \+ \quad VH \\ 200 ppm
Luviquat® 552 \quad \+ \quad VH \\ 400 ppm Luviquat® 905 \quad \+
\quad VH
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA 5
(continuación)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lr}\multicolumn{1}{c}{ Muestra
\quad }\+ \quad Régimen \\ \quad \+ \quad Solución
NRDR \\ 4000 ppm Merquat® 280 \quad \+ \quad VH \\ 400 ppm
Merquat® 280 \quad \+ \quad H \\ 40 ppm Merquat® 280 \quad \+
\quad 0 \\ 4 ppm Merquat® 280 \quad \+ \quad 0 \\ BBS Control
\quad \+ \quad 0
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Todas las concentraciones de las muestras se
corrigieron para el contenido de agua, por ejemplo, 1000 ppm de un
material polímero que comprende 40% de agua, representa polímero en
la cantidad de 400 ppm. Los polímeros poliquaternium en la Tabla 5
comprendían 50% o más de las unidades de repetición funcionales
amina cuaternaria netas, indicando que tales polímeros fuertemente
básicos o muy cargados no cumplen generalmente los requerimientos
para uso en la presente invención.
Claims (12)
1. Una solución acuosa de lentes de contacto para
prevenir la formación de depósitos de proteína sobre una lente de
contacto, cuya solución de lentes de contacto es una solución
acuosa que comprende una cantidad efectiva de al menos un
copolímero poliquaternium cargado moderadamente que tiene un peso
medio molecular en peso de 5.000 a 5.000.000 que comprende
aproximadamente 10 a 45 por ciento en moles de unidades de
repetición funcionales amina cuaternaria netas, donde el copolímero
poliquaternium cargado moderadamente comprende unidades de
repetición funcionales amina cuaternaria derivadas de acrilato y
metacrilato de
N,N-dimetil-N-etil-aminometilo,
2-metacriloxietiltrimetilamonio,
N-(3-metacrilamidopropil)-N,N,N-trimetilamonio,
1-vinil y
3-metil-1-vinilimidazol,
N-(3-acrilamido-3-metilbutil)-N,N,N-trimetilamonio,
N-(3-metacriloiloxi-2-hidroxipropil)-N,N,N-trimetilamonio,
dialildimetilamonio, dialildietilamonio, y derivados de los mismos
en los cuales un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está
sustituido o adicionado, sus haluros, y otras formas salinas
farmacológicamente aceptables, y combinaciones de los mismos, donde
el porcentaje molar de unidades de repetición funcionales amina
cuaternaria netas son el porcentaje molar de las unidades
funcionales amina cuaternaria que son unidades de repetición
cargadas positivamente menos el porcentaje molar de unidades
repetidas aniónicas cargadas negativamente en el polímero.
2. Una solución acuosa de lentes de contacto para
prevenir la formación de depósitos de proteína sobre una lente de
contacto, cuya solución de lentes de contacto es una solución
acuosa que comprende una cantidad efectiva de al menos un
copolímero poliquaternium cargado moderadamente que tiene un peso
medio molecular en peso de 5.000 a 5.000.000 que comprende 10 a 45
moles por ciento de unidades de repetición funcionales amina
cuaternaria, donde el copolímero de poliquaternium cargado
moderadamente comprende unidades de repetición funcionales de amina
cuaternaria en las cuales los nitrógenos son parte de un anillo
heterocíclico de cinco o seis miembros saturado o insaturado, donde
el porcentaje molar de unidades de repetición funcionales de amina
cuaternaria netas son el porcentaje molar de unidades funcionales
amina cuaternaria que están cargadas positivamente menos el
porcentaje molar de unidades de repetición cargadas negativamente
aniónicas en el polímero.
3. La solución de lentes de contacto de las
reivindicaciones 1 ó 2, donde el copolímero poliquaternium está
caracterizado por al menos el 10% de inhibición de unión a
la proteína SPE.
4. La solución de lentes de contacto de la
reivindicación 1 ó 2, que comprende de 93 a 99% en peso de
agua.
5. La solución de lentes de contacto de la
reivindicación 1, donde dicho polímero de poliquaternium cargado
moderadamente está presente en una cantidad de entre 0,01 a 5,0 por
ciento en peso.
6. La solución de lentes de contacto de la
reivindicación 1 ó 2 donde dicho copolímero de poliquaternium
cargado moderadamente comprende 20 a 40 por ciento en moles de
unidades de repetición funcionales de amina cuaternaria netas.
7. La solución de lentes de contacto de la
reivindicación 1 ó 2, donde el polímero de poliquaternium cargado
moderadamente es un copolímero de un comonómero seleccionado del
grupo formado por sales de vinilimidazolio o vinilimidazol sin
sustituir o sustituidas con alquilo, donde el grupo alquilo tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, y copolimerización de mezclas
compatibles de los mismos.
8. La solución de lentes de contacto de las
reivindicaciones 1 ó 2, donde el copolímero poliquaternium cargado
moderadamente es un copolímero de hasta 90 por ciento en moles de
un comonómero seleccionado a partir del grupo que consta de
vinilpirrolidona, acrilamida, ácido acrílico, metil metacrilato, y
mezclas de los mismos compatibles con la copolimerización.
9. Un método de inhibición de depósitos
proteináceos sobre una lente de contacto hidrófila que
comprende:
(a) tratar la lente de contacto con una solución
acuosa de lentes de contacto que comprende al menos un copolímero
poliquaternium cargado moderadamente que tiene un peso medio
molecular en peso de 5.000 a 5.000.000 que comprende
aproximadamente 10 a 45 por ciento en moles de unidades de
repetición funcionales amina cuaternaria netas, donde el copolímero
de poliquaternium cargado moderadamente comprende unidades de
repetición funcionales amina cuaternaria derivadas de acrilato y
metacrilato de
N,N-dimetil-N-etil-aminometilo,2-metacriloxietiltrimetil-amonio
N-(3-metacrilamidopropil)-N,N,N-trimetilamonio,
1-vinil y
3-metil-1-vinilimidazol,
N-(3-acrilamido-3-metilbutil)-N,N,N-trimetilamonio,
N-(3-metacriloiloxi-2-hidroxipropil)-N,N,N-trimetilamonio,
dialildimetilamonio, dialildietilamonio, y derivados de los mismos
en los cuales un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está
sustituido o adicionado, sus haluros, y otras formas salinas
farmacológicamente aceptables, y combinaciones de los mismos, donde
el porcentaje molar de unidades de repetición funcionales amina
cuaternaria netas son el porcentaje molar de las unidades
funcionales amina cuaternaria que son unidades de repetición
cargadas positivamente menos el porcentaje molar de unidades
repetidas aniónicas cargas negativamente en el polímero; y
(b) instalar directamente la lente de contacto
tratada en los ojos del usuario.
\newpage
10. Un método de inhibición de depósitos
proteináceos sobre una lente de contacto hidrófila que
comprende:
(a) tratar la lente de contacto con una solución
acuosa de lentes de contacto que comprende un copolímero
poliquaternium que tiene un peso medio molecular en peso de 5.000 a
5.000.000 que comprende aproximadamente de 10 a 45 por ciento en
moles de unidades de repetición funcionales de amina cuaternaria
netas, en las cuales los nitrógenos son parte de un anillo
heterocíclico de cinco o seis miembros saturado o insaturado, donde
el porcentaje molar de unidades de repetición funcionales de amina
cuaternaria netas son el porcentaje molar de unidades funcionales
amina cuaternaria que están cargadas positivamente menos el
porcentaje molar de unidades de repetición cargadas negativamente
aniónicas en el polímero; y
(b) instalar directamente la lente de contacto
tratada en los ojos del usuario.
11. El método de la reivindicación 9 ó 10 donde
la etapa (a) comprende sumergir diariamente la lente de contacto
en la solución de lentes de contacto.
12. Un método de inhibición de la acumulación de
proteínas sobre una lente de contacto hidrófila aplicando colirios
de una composición oftalmológicamente segura que comprende un
copolímero poliquaternarium cargado moderadamente que tiene un peso
medio molecular en peso de 5.000 a 5.000.000 y aproximadamente de
10 a 45 por ciento en moles de unidades de repetición funcionales
amina cuaternaria netas, donde el copolímero poliquaternium
cargado moderadamente comprende unidades de repetición funcionales
amina cuaternaria derivadas de acrilato y metacrilato de
N,N-dimetil-N-etil-aminometilo,
2-metacriloxietiltrimetil-amonio,
N-(3-metacrilamidopropil)-N,N,N-trimetilamonio,
1-vinil y
3-metil-1-vinilimidazol,
N-(3-acrilamido-3-metilbutil)-N,N,N-trimetilamonio,
N-(3-metacriloiloxi-2-hidroxipropil)-N,N,N-trimetilamonio,
dialildimetilamonio, dialildietilamonio y derivados de los mismos
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