JP2000510186A - コンタクトレンズへのタンパク質の堆積を阻害する組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、親水性コンタクトレンズ上のタンパク質堆積の眼内インヒビターおよび/または眼外インヒビターとして用いられる組成物ならびに方法に関する。本発明の組成物は、親水性コンタクトレンズに選択的に結合してタンパク質性物質の結合をブロックする、適度に荷電したポリクォータニウムポリマーを含む。本発明の組成物は、コンタクトレンズ用の多目的クリーニング溶液において用いられ得、そしてタンパク質性物質を除去するための特別な酵素クリーナーなどの必要性をなくすことができる。

Description

【発明の詳細な説明】 コンタクトレンズへのタンパク質の堆積を阻害する 組成物および方法発明の分野 本発明は、コンタクトレンズにタンパク質および類似の屑が堆積するのを阻害 するのに有用な組成物および方法に関する。特に、適度に帯電したポリクオータ ニウム(polyquaternium)ポリマーが、親水性コンタクトレンズにタンパク質が堆 積するのを阻害し、且つコンタクトレンズ溶液として眼内で使用しても眼科学的 に安全であることが発見された。発明の背景 コンタクトレンズは、装着中、レンズの表面に付着し得るタンパク質物質が蓄 積しやすい。タンパク質物質としては、例えば、リゾチーム、ラクトフェリン、 アルブミン、およびムコタンパク質、すなわち涙のすべての構成要素が含まれる 。長期間にわたって繰り返し装着されるコンタクトレンズは、日常の手入れ管理 の一部として洗浄を行ってこれらの物質を除去しなければならない。 特に、コンタクトレンズが適切に洗浄されない場合は、リゾチーム、ムコタン パク質などがレンズに蓄積し得、レンズ装着者が不快を感じたり、視界が不鮮明 になる結果となり得る。また、レンズにタンパク質が堆積すると、レンズの気体 透過性を低下させたり、レンズの分光特性に悪影響を及ぼすこともあり得る。最 後に、タンパク質の堆積は、コンタクトレンズの効率的な滅菌を妨害し得る。 コンタクトレンズにおいて現在広く使用されている毎日の洗浄および／または 消毒用組成物または方法では、タンパク質堆積物が長期にわたって蓄積されるの が防止されない。実際において、消毒の１つの方法、すなわち熱滅菌では、タン パク質物質を変性させレンズ上に沈殿させるため、問題を悪化させ得る。このた め、毎日の洗浄によって十分に防ぐことができないタンパク質堆積物の蓄積を除 去するための特別な洗浄組成物および方法が広く使用されている。 従って、コンタクトレンズの洗浄は、従来、２つの一般的なクラスのクリーナ ーのいずれかまたは両方により実現されている。毎日の使用が推奨されるため一 般に「デイリークリーナー」として知られる界面活性剤クリーナーは、ほとんど の炭水化物および脂質由来の物質の除去に効果的である。しかし、このようなク リーナーは、リゾチームのようなタンパク質物質の除去にはそれほど効果的では ない。典型的には、植物、動物、または微生物源由来のタンパク質分解酵素がタ ンパク質堆積物を除去するために使用される。これらの「酵素クリーナー」は典 型的には毎週の使用が推奨される。通常、酵素クリーナーは、適切な水溶液中に 酵素タブレットを溶解させることによって用いられる。例えば、Mowrey-McKeeら の米国特許第5,096,607号を参照。タンパク質堆積物を除去する他の化学薬剤が 開発されている。例えば、Fuの米国特許第4,414,127号は、タンパク質堆積物を 化学的に分解させて除去する、金属塩化物触媒を過酸化物と組み合わせて含む組 成物を開示している。 蛋白質を分解するタンパク質分解酵素または他の化学薬剤の使用に加えて、コ ンタクトレンズ装着者は、コンタクトレンズを毎日洗浄するとき、コンタクトレ ンズを擦る（典型的には、人差し指と手のひらとの間で）ことを必要とし得る。 これは通常はタンパク質堆積物の蓄積を抑制するために必要とされるかまたは推 奨されるものであって、最終的にはタンパク質堆積物を除去するための酵素クリ ーナーまたは他の特別なクリーナーを必要とする。 タンパク質を除去または分解させる特別なクリーナーおよび手順は、明らかに コンタクトレンズ装着者にとって余分の負担であり、このコンタクトレンズを頻 繁に「擦り洗浄する」必要性が、コンタクトレンズの毎日の手入れで掛かる時間 および労力に追加される。多くのコンタクトレンズ装着者は、毎日「擦り洗浄す る」管理を行わなければならないという負担を好まない。装着者の中には、適切 な「擦り洗浄する」管理に無頓着な者さえいるかも知れず、これはコンタクトレ ンズの不快感および他の問題を生じ得る。 タンパク質物質の堆積はまた、いわゆる計画交換レンズ（ＰＲＬ）、および酵 素クリーナーを用いずに使用され一定の期間後廃棄されるように設計される使い 捨てレンズの寿命に悪影響を及ぼすかまたはこれを制限する結果となり得る。タ ンパク質堆積物の蓄積によりコンタクトレンズが損傷し得る。 タンパク質堆積物の問題を解決する別のアプローチは、先ずタンパク質がコン タクトレンズ表面に付着するのを防ごうとすることである。例えば、Ellisの国 際公開第WO95/00618号および米国特許第4,168,112号は、レンズ表面に親水性ポ リ電解質複合体のコーティングを形成すると言われるカチオン性ポリマーを含有 するコンタクトレンズ溶液を開示している。この複合体は、ヒドロゲル「クッシ ョン」として働いて、レンズの湿潤性および使い心地の良さを増大させると述べ られている。この複合体はまた、レンズの親水特性を増大させ、またムコタンパ ク質がレンズ表面に付着する傾向を減じさせると言われている。該特許の実施例 には、剛直性の気体透過性（ＲＧＰ）レンズが示されている。該特許は、一般に ポリクオータニウムポリマーおよびコポリマーの使用を開示し、ポリビニルベン ジルトリメチルアンモニウムクロライドの０．１溶液中にハードコンタクトレン ズを浸漬し、続いて蒸留水で十分に濯ぐことを例示している。 Powellらの公開ＰＣＴ出願第WO94/13774号は、コンタクトレンズを分子量が10 0〜70,000の正に帯電した化学薬剤と接触させることにより、タンパク質の取り 込みを阻害する方法を開示している。このような化学薬剤は、プロタミンおよび ポリアルギニンのような塩基性のタンパク質およびポリペプチドを含み、プロタ ミンおよびポリアルギニンは共に、最も基本的な涙タンパク質であるリゾチーム の平均密度より高い平均電荷密度を有すると言われている。 Missiroliらは、ベンダザックリジンがソフトコンタクトレンズのタンパク質 堆積を制限することを発見した。Missiroli，A．ら、CLAO Journal(Contact Len s Association of Ophthalmologists)、17(2)、pp.126-8(April 1991)参照。抗 白内障薬剤であるベンザダックリジンはオキシ酢酸である。 コンタクトレンズ洗浄液および保存液中に所定のイオン性ポリマーを使用する こともまた既知である。例えば、米国特許第5,096,607号、欧州特許第EP0456467 号、国際公開第WO94/13774号は、所定のポリクオータニウムを抗微生物薬剤とし て、実際の商業用途では典型的には100百万分率(ppm)より少ない量で使用するこ とを開示している。Smithらの米国特許第4,443,429号は、分子量約10,000〜約1, ドホモポリマーをコンタクトレンズ消毒溶液中に使用することを開示している。 該特許では、広い範囲の濃度が示されているが、好適な濃度は0.0004〜約0.02重 量％（4〜200ppm）である。Fuの米国特許第4,388,229号は、吸着および閉塞され た化学および生物薬剤、特に消毒溶液から吸着される抗微生物薬剤を除去するこ とによって、レンズを回復させるコンタクトレンズ溶液を開示している。該特許 は、四級アンモニウム交換基を有する塩基性の強いアニオン交換樹脂の使用を開 示している。回復手順を行った後、レンズは水または洗浄および／または保存溶 液により処理され、残った回復溶液は全て除去され得る。 明らかに、コンタクトレンズ表面にタンパク質が堆積するのを効果的に防止ま たは阻害し得ることが望ましい。特に、コンタクトレンズからタンパク質堆積物 を除去する特別な洗浄組成物または方法を必要としないか、または必要を最小限 にすることが望ましい。最後に、いわゆる「擦り洗浄する」必要性をなくすかま たは減らすことが非常に望ましい。先ずコンタクトレンズにタンパク質物質が堆 積するのを防ぐことは、タンパク質堆積物の蓄積に関連する上記の問題を解決す るだけではなく、レンズの手入れが使用者にとってはるかに一層簡単で便利にな る。これらのことは、コンタクトレンズの多くのまたはほとんどの装着者にとっ て重要な特質である。 発明の要旨 上述のように、コンタクトレンズの従来の洗浄は、タンパク質がレンズに堆積 した後にこれを除去することを含む。本発明は、先ずタンパク質の堆積を阻害す ることを含む別の洗浄へのアプローチを行う。本発明は、コンタクトレンズを洗 浄する、眼科学的に安全な組成物および関連する方法を用いることによってこれ を実現する。特に、本発明は、親水性コンタクトレンズにタンパク質が堆積する のを眼内および／または眼外で阻害するインヒビターとして用いられる所定の組 成物および方法に関する。本発明の組成物は、親水性コンタクトレンズに選択的 に結合してタンパク質物質の結合をブロックする適度に帯電したポリクオータニ ウムポリマーを含む。本発明の１つの実施形態では、組成物は、限定されたモル 率のネット第四級アミン官能性繰り返し単位を有するポリクオータニウムコポリ マーを含む。 本発明の別の局面は、親水性コンタクトレンズにタンパク質堆積物が蓄積する のを阻害する方法に関する。この方法は、タンパク質の取り込みを阻害する適度 に帯電されたポリクオータニウムポリマーを含む溶液中にコンタクトレンズを置 く工程を包含する。レンズは、レンズにタンパク質堆積物が形成されるのを阻害 するのに十分な時間にわたって、ポリクオータニウムポリマーを有する溶液中に 浸漬（含浸またはリンス）される。 本発明のさらに別の局面では、コンタクトレンズに吸収されたポリクオータニ ウムポリマーの存在により眼内でタンパク質物質および他のイオン屑がコンタク トレンズに取り込まれ蓄積されるのが阻害されるように、ポリクオータニウムポ リマーを含む溶液中にコンタクトレンズを浸漬することによって調整されたコン タクトレンズを装着することで、親水性レンズにタンパク質堆積物が蓄積するの が防止または阻害される。このようなポリクオータニウムポリマーを含有するコ ンタクトレンズ溶液はまた、コンタクトレンズの眼内装着中に滴下の形態で投与 され得る。本発明の様々な実施形態の上記のおよび他の目的、特徴、および利点 は、以下の詳細な記述によりさらに容易に明瞭にされる。 発明の詳細な説明 本発明は、適度に荷電した様々なポリクオータニウムコポリマーの、親水性ソ フトコンタクトレンズ上におけるタンパク質堆積の眼内用および／または眼外用 インヒビターとしての使用に関する。本発明は様々なソフトレンズとともに用い られ得るが、特に、ヒドロキシエチルメタクリレートモノマー由来の繰り返し単 位を有するポリマーから形成された親水性レンズ、特にメタクリル酸由来の追加 的な繰り返し単位を有するポリマーから形成されたレンズにおいて有用である。 グループIIIおよびグループIVのレンズ（ＦＤＡ分類）はしばしば、メタクリル 酸モノマーを含有する。グループIVは、（グループＩおよびIIIに対して）高い 水分を有しておりかつ（グループＩおよびIIに対して）よりイオン性である点に おいて、グループＩないしIIIから区別される。典型的には、グループIVのレン ズは５０重量％より高い水分量を含有している。高い水分量は、高い酸素透過性 を有する材料に見られ、結果としてグループIVのレンズ（特に使い捨てレンズ(d isposable lenses)および計画交換レンズ(planned-replacement lenses)を含む ）の人気を高めている。このような材料としては、限定しないが、ブフィルコン (bufilcon)A、エタフィルコン(etafilcon)A、メタフィルコン(methafilcon)A、 オクフィルコン(ocufilcon)C、ペルフィルコン(perfilcon)A、フェムフィルコン (phemfilcon)A、およびビフィルコン(vifilcon)Aが含まれる。メタクリル酸モノ マーを含有する材料としては、メタフィルコン B、オクフィルコン D、メタフィ ルコン A、およびエタフィルコン A（ＵＳＡＮおよびＵＳＡＰ Dictionary of D rug Namesより）が含まれる。上記材料から形成されるレンズは様々なメーカー から市販されている。このようなレンズとしては、１日装用レンズ(daily-wear lenses)、長期装用レンズ(extended-wear lenses)、計画交換レンズ、および使 い捨てレンズが含まれる。 本発明は、コンタクトレンズ上におけるタンパク質堆積物の形成防止用のコン タクトレンズ溶液であって、適度に荷電しておりレンズに結合してタンパク質結 合を阻害する少なくとも１つのポリクオータニウムポリマーの効果的な量を含有 する水溶液である、コンタクトレンズ溶液の使用を包含する。本明細書において 使用される「適度に荷電したポリクオータニウムポリマー」の語は、ポリマーが ４５モルパーセント以下の正味第四級アミン官能性繰り返し単位を含有すること を意味し、正味第四級アミン官能性繰り返し単位のモルパーセントとは、第四級 アミン官能性（正に帯電した）繰り返し単位のモルパーセントから、ポリマー中 のアニオン性（負に帯電した）繰り返し単位のモルパーセントを引いたものであ る。好ましくは、正味ポリクオータニウム繰り返し単位のモルパーセントは１０ ％から４５％の間であり、より好ましくは２０％から４０％の間であり、最も好 ましくは２５％から３５％の間である。例えば、ジメチルジアリルアンモニウム クロライド由来の５０モルパーセントの第四級アミン官能性繰り返し単位と、カ ルボン酸由来の２５モルパーセントのアニオン性繰り返し単位と、メチルメタク リレート由来の２５％の中性繰り返し単位（またはヒドロキシエチルメタクリレ ート由来の実質的に中性の繰り返し単位）とをポリマーが含有する場合は、正味 第四級アミン官能性繰り返し単位のモルパーセントは２５％となる(５０％第 四級アミン官能性繰り返し単位マイナス２５％アニオン性繰り返し単位）。本明 細書において、「第四級アミン官能性繰り返し単位」の語は、繰り返し単位が第 四級アミン基を含有しており、正に帯電した窒素原子が４つの基（水素原子を含 まない）に共有結合しており、かつ負に帯電した塩素イオンなどの対イオンにイ オン結合していることを意味する。 本発明のポリクオータニウムポリマーは、約5,000から5,000,000、好ましくは 約10,000から500,000、最も好ましくは約20,000から200,000の重量平均分子量Ｍ_w を適切に有する。 本発明において有用なポリクオータニウムポリマーとしては、限定しないが、 第四級アミン官能性繰り返し単位が以下の種のモノマーのうち１つ以上に由来す るコポリマーが含まれ得る：N,N-ジメチル-N-エチル-アミノエチルアクリレート およびメタクリレート、2-メタクリロキシエチルトリメチルアンモニウム、N-(3 −メタクリルアミドプロピル)-N,N,N−トリメチルアンモニウム、ｌ−ビニルお よび3-メチル-1-ビニル-イミダゾール、N-(3-アクリルアミド-3-メチルブチル)- N,N,N-トリメチルアンモニウム、N-(3-メタクリロキシ-2-ヒドロキシプロピル)- N,N,N-トリメチルアンモニウム、ジアリルジメチルアンモニウム、ジアリルジエ チルアンモニウム、ビニルベンジルトリメチルアンモニウム、そのハロゲン化物 またはその他の塩形態ならびにその誘導体、例えば好ましくは１個から６個の炭 素原子を有するアルキル基の置換、付加または除去を包含する。第四級アミン官 能性繰り返し単位はまた、反応生成物または２つ以上の化合物として得ることも できる。例えば、1,4−ジクロロ-2-ブテンなどの強力なアルキル化剤を用いてこ れを例えば1,4-ビス［ジメチルアミノ］-2-ブテンおよびトリエタノールアミン と反応させることにより、ポリマー性ポリ第四級(polyquaternary)アンモニウム 化合物を生成することができる。第四級アミン官能性繰り返し単位はまた他のポ リマーから、例えばトリメチルアンモニウム置換エポキシドをヒドロキシエチル セルロースのヒドロキシ基と反応させることによっても作成することができる。 適切な第四級アミン官能性繰り返し単位はまた、重縮合反応によって形成される ポリマー性イオン(ionene)などにおいて見られるものを含む。そのような繰り返 し単位では、第四級アミンの窒素はポリマー性骨格の一部であり、アルキレン、 オキシ アルキレンまたはその他の部分の間に位置している。 好適な実施態様において、第四級アミン官能性繰り返し単位中の窒素は、飽和 または不飽和複素環、最も好ましくは５員環あるいは６員環の一部である。最も 好ましくは、ポリクオータニウムポリマーはビニルイミダゾリウム塩またはジメ チルジアリルアンモニウム塩のコポリマーである。最大で₉₀モル％、好ましくは ４０モル％から９０モル％の、第四級アミン官能性を有さない共重合適合性コモ ノマーを、第四級アミン官能性コモノマーとともに共重合してもよい。適切なコ モノマーとしては、限定しないが、ビニルピロリドン、アクリル酸、アルキルメ タクリレート(alkyl methacryate)、アクリルアミドならびにN,N-ジアルキルア ミノアルキルアクリレートおよびメタクリレートなどのアミド類およびアミン類 、ヒドロキシエチルセルロースならびに、その共重合適合性混合物が含まれる。 好ましいアルキル基は１個から６個の炭素原子を有している。最も好ましくは、 アルキル基はメチル、エチル、および／またはブチルである。 上記定義を有するポリクオータニウムポリマーは、周知のクラスのポリマーで あり、その多くの変形物が市販されている。例えば、現在のCTFA Internatlonal Cosmetic Ingredient Dictionaryは、ポリクオータニウム−１からポリクオー タニウム−４４と呼ばれるポリクオータニウムを記載しており、そのうちの多く が、本教示に基づき、本発明において有用である。このような材料の調製のため の重合技術は同様に当業者に周知であり、そのような技術の多くの変形例が同様 に商業的に実施されている。このようなポリクオータニウムポリマーの新しい変 形例の商業開発が絶えず行われている。例えば、同一または同様な繰り返し単位 の異なる組み合わせ、異なる相対的比率のコモノマー、および／または異なる分 子量を有する様々なポリマーの商業開発が絶えず行われている。 TFA International Cosmetic Ingredient Dictionaryでの表示はポリクオータニ ウム−１６、BASF、Ludwigshafen．Germanyから市販）であり、これは、７０％ がビニルピロリドンであり３０％がビニルイミダゾリウムメトクロライドである コモノマーの混合物の重合生成物であり、水分中において約４０重量％の固形成 分を有する組成物として市販されている。 ポリクオータニウムコポリマーは、水溶液中０．０１から５．０重量パーセン トで、好ましくは０．０１（１００ｐｐｍ）から１．０重量パーセントで、最も 好ましくは２００ｐｐｍから６００ｐｐｍの量で適切に存在する。本コンタクト レンズ溶液は、８５から９９重量％、好ましくは９３から９９重量％の水を含有 する。 ポリクオータニウムポリマーは、眼科学的に適切なアニオン性有機または無機 対イオンを適切に包含する。好ましい対イオンは塩素イオンである。 典型的には、本発明による溶液中に用いられるポリクオータニウムポリマーは 、レンズの親水性を増加させない。このことは、本溶液での処理後にレンズの水 分量の増加がないことを意味する。レンズの水分量は、その屈折率の測定に基づ いて決定し得る。 本発明の別の局面において、選択されたポリクオータニウムポリマーは、(i) １０００ｐｐｍの濃度において眼内コンタクトレンズ溶液の眼科学的安全基準を 満たすことおよび(ii)コンタクトレンズへのタンパク質結合を阻害することの２ 重要件の両方を同時に満たす。安全要件は、本実施例に記載する毒性についての いわゆるＮＲＤＲ（ニュートラルレッド色素放出）アッセイに基づいて決定され 得る。特に、ポリクオータニウムポリマーは、１０００ｐｐｍレベルにおけるＮ ＲＤＲアッセイ評価がＬ未満、好ましくは５００ｐｐｍレベルにおけるＮＲＤＲ アッセイ評価がＬ未満でなければならない（ポリマーの乾燥重量、利用可能なポ リマー材料の水分量について補正）。タンパク質結合阻害性を示すための要件は 、少なくとも初期基準としては、実施例に記載されるように行われる試験を用い て本明細書で言う「ＳＰＥタンパク質結合阻害」を得ることにより、決定され得 る。 出カートリッジを用いる。この抽出カートリッジ中における材料は、カルボキシ メチル基を有するポリマーでコーティングされたシリカ支持体を含む、弱カチオ ン交換剤である。この抽出カートリッジをまずホウ酸緩衝化生理食塩水中１．０ ％のポリクオータニウムポリマー溶液で処理した後、固相抽出カートリッジを０ ．０５％リゾチームに曝す。タンパク質結合阻害の量は、コントロール溶液に 比較して決定される。本発明の一実施態様において、適切なポリクオータニウム ポリマーは少なくとも１０％のＳＰＥタンパク質結合阻害性を示す。好ましくは ＳＰＥタンパク質結合阻害性は少なくとも２０％であり、より好ましくは少なく とも３０％であり、最も好ましくは少なくとも３５％である。 本発明の他の局面において、親水性コンタクトレンズ上のタンパク質堆積物は 、（ａ）１０から４５モル％の正味第四級アミン官能性繰り返し単位を含むポリ クオータニウム（polyquaternium）コポリマーを含有する水溶液でコンタクトレ ンズを処理する工程と、（b）処理されたコンタクトレンズを装着者の眼の中に 直接取り付ける工程とを包含する方法によって防止および阻害される。 通常、工程（a）は、コンタクトレンズを溶液中に浸漬することを含み得る。 このような浸漬は、溶液の安定した流れで、コンタクトレンズを含浸および／ま たはリンスすることを含み得る。含浸は、必要に応じて、振とうまたは撹拌を含 み得る。好ましくは、工程（a）は、コンタクトレンズが溶液に浸漬される容器 中にコンタクトレンズを含浸する期間を含む。用語「直接取り付ける」は、本明 細書では、眼の中に挿入または取り付ける前に、溶液が異なるコンタクトレンズ 溶液で希釈またはレンズからリンスされないことを指す。 特に好ましい実施態様において、コンタクトレンズの洗浄方法は、酵素を用い ない多目的非摩擦溶液を用いる。この溶液において、コンタクトレンズをこする ことは勧められないし、また必要でもない。本実施態様において、洗浄および消 毒は、実質的に、１０から４５モル％の正味第四級アミン官能性繰り返し単位を 含むポリクオータニウムポリマーを含む水溶液でコンタクトレンズを処理する工 程と、次いで、処理されたコンタクトレンズを装着者の眼の中に挿入する工程と からなる。 本発明は、コンタクトレンズを包装および保管するのに有用である。方法は、 コンタクトレンズ水溶液中に浸漬されたコンタクトレンズを包装することを含み 、ここで、コンタクトレンズ溶液は、１０から４５モル％の正味第四級アミン官 能性繰り返し単位を含むポリクオータニウムポリマーを含有する。この方法は、 コンタクトレンズの製造直後に、顧客／装着者に送達する前に、コンタクトレン ズ水溶液中にコンタクトレンズを浸漬することを含み得る。あるいは、本発明に よ るタンパク質阻害溶液への包装および保管は、乾燥状態のレンズを製造および輸 送した後であって、最終的な顧客（装着者）へ送達される前の間の時点で行われ てもよい。ここで、乾燥コンタクトレンズは、コンタクトレンズ溶液中にコンタ クトレンズを浸漬することによって水和される。従って、顧客への送達用の包装 には、コンタクトレンズ水溶液中に浸漬された１つ以上の未使用のコンタクトレ ンズを含むシールされた容器を含み得る。ここで、コンタクトレンズ溶液は、１ ０から４５モル％の正味第四級アミン官能性繰り返し単位を有するポリクオータ ニウムコポリマーを含む。 本発明によると、コンタクトレンズは、コンタクトレンズが眼の中に入ってい ない間にコンタクトレンズ溶液に浸漬されるが、これとは別にまたはこれに加え て、このような溶液を目薬として適用することによっても親水性コンタクトレン ズ上のタンパク質の蓄積はさらに防止され得る。従って、１０から４５モル％の 正味第四級アミン官能性繰り返し単位を有するポリクオータニウムコポリマーを 含む眼科上安全な溶液は、目薬として溶液を適用できるように適合された容器に 包装され得る。 本発明で用いられる消毒溶液は、適合性を有する１つ以上の抗菌剤を消毒量だ け含む。本明細書で用いる抗菌剤とは、その抗菌活性を微生物との化学または生 理化学相互作用によって得る有機化学物質のことを指す。適切な抗菌剤は、ポリ ［（ジメチルイミニオ）−２−ブテン−１，４−ジイルクロライド］、ＯＮＹＸ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからポリクオータニウム１として一般に入手可能な［ α−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ］−２−ブテニル−ω−［トリ ス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ］ジクロライド（化学登録番号７５３４ ５−２７−６）、ベンザルコニウムハライド、アレキシジンの塩などのビグアニ ド類、アレキシジン遊離塩基、クロルヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニ ド類、およびこれらのポリマーなどの眼科学応用において用いられるポリマー第 四級アンモニウム塩である。本明細書で用いられる抗菌剤は、チメロサールなど の水銀含有化合物の不在下で用いられるのが好ましい。アレキシジンおよびクロ ルヘキシジンの塩は、有機または無機であり得、典型的には、グルコン酸塩、硝 酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物などである。好ましい抗菌剤は、 眼科学応用において用いられるポリマー第四級アンモニウム塩およびビグアニド 類である。より好ましいのは、ビグアニド類およびヘキサメチレンビグアニド類 （Ｚｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥから市販されている）であり、こ れらのポリマーおよび水溶性塩が最も好ましい。一般に、ポリアミノプロピルビ グアニド（ＰＡＰＢ）とも呼ばれるヘキサメチレンビグアニドポリマーは、約１ ００，０００までの分子量を有する。このような化合物は、公知であり、米国特 許第４，７５８，５９５号に開示されている。 抗菌剤の消毒量とは、使用される調剤における微生物の数を少なくとも部分的 に減少させる量を指す。好ましくは、消毒量は、関与する特定の微生物によって 、一定の期間にある数のログオーダ（log order）だけ細菌の負担(burden)を減 少させる量である。最も好ましくは、消毒量とは、推奨される含浸時間のレジメ ンで使用した場合のコンタクトレンズに対する微生物の負担を除去する量である （ＦＤＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｔｅ ｓｔ−１９８５年７月Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）。通常、このような殺菌剤は、約０．００００１から約 ０．５％（ｗ／ｖ）の範囲、より好ましくは、約０．００００３から約０．５％ （ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する。 本発明の組成物は、上記の活性成分に加えて、眼科学組成物をユーザーにとっ てより快適にすることを助ける緩衝剤、様々な洗浄剤、安定剤、等張剤などを含 み得る。本発明の水溶液は、通常、０．９％の塩化ナトリウム溶液または２．５ ％のグリセロール溶液と同等の、通常の涙液の浸透圧に近い値に張性剤で調整さ れる。溶液は、単独または混合して用いられる生理食塩水により実質的に等張に される。この代わりに、滅菌水と単に混合され、低張または高張にされる場合、 レンズは、その所望の光学パラメータを失う。同様に、過剰の生理食塩水は、高 張溶液を形成し、眼を刺激し不快にし得る。約２２５から４００ｍＯｓｍ／ｋｇ のオスモル濃度が好ましい。 本発明の溶液は、湿潤溶液、含浸溶液、洗浄および調整溶液、多目的のタイプ のレンズ管理溶液等、およびその混合物などの特定のコンタクトレンズ管理製品 に調製され得る。 クリーナー中で用いられる場合、中性または非イオン性界面活性剤が、さらな る洗浄および調整特性を提供し得、通常、１５重量％までの量で存在する。界面 活性剤は、眼の組織を刺激しないレンズ管理溶液に溶解可能で、通常、１２．４ から１８．８の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有していなければならない 。良好な非イオン性界面活性剤は、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、 例えば、ココナツ、ポリソルベート、高アルカン（Ｃ₁₂からＣ₁₈）のポリオキシ エチレンまたはポリオキシプロピレンエーテルを含む。好ましいクラスの例とし ては、ポリソルベート２０（商標Ｔｗｅｅｎ２０で、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ １９８９７から入手可能）、ポリオキ ｃａｓ Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＤＥ１９８９７の商標で、ここより市 販されている。 特に、約７，５００から約２７，０００の分子量を有するエチレンジアミンの ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）付加物（ここで、付加物の 少なくとも４０重量％は、ポリ（オキシエチレン）である）からなる１つの非イ オン性界面活性剤は、約０．０１から約１５重量％の量で使用されるとき、コン タクトレンズの洗浄および調整に用いるのに特に有利であることが見いだされて いる。このグループの界面活性剤に対してＣＴＦＡ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒ ｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙが採用した名称は、ポロキサミンである。 このような界面活性剤は、登録商標「Ｔｅｔｒｏｎｉｃ」で、ＢＡＳＦ Ｗｙａ ｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐ． Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから入手で きる。同様のシリーズの界面活性剤は、商標「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ」で、ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ０７０５４から 入手できるポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックポリマーである ポロキサマーシリーズである。 本発明における使用に適する両性のポリクオータニウムおよび非イオン性界面 活性剤は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌ ｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＣｕｔｃ ｈｅｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｇｌｅｎ Ｒ ｏｃｋ，ＮＪ０７４５２から、上記の説明を考慮すると、容易に確かめられ得る 。 さらに、本発明の溶液に水溶性粘度ビルダーを含ませることも所望され得る。 粘滑効果のために、粘度ビルダーは、眼にクッション効果を与えるレンズ表面上 の膜によって、レンズの装着者の快適さを高める傾向がある。水溶性粘度ビルダ ーには、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロー スポリマーが含まれる。このような粘度ビルダーは、約０．０１から約４．０重 量％以下の範囲の量で使用され得る。 上記の活性成分に加えて、張性剤、緩衝剤、および封鎖剤が必要に応じて用い られ得る。この点で、添加される材料は、無毒性で、レンズをゆがめることがあ ってはならない。 洗浄および調整溶液のｐＨを３．０〜９．０、好ましくは５．０〜８．０、よ り好ましくは約６．０〜８．０、最も好ましくは約６．５〜７．８の範囲内に維 持するために、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭 酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、ならびに様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ₂ＨＰＯ₄、Ｎ ａＨ₂ＰＯ₄およびＫＨ₂ＰＯ₄の組合せを含む）およびその混合液のような適切な 緩衝液を添加し得る。ホウ酸緩衝液が好ましい。一般に、緩衝液は、約０．０５ 〜２．５パーセント（ｗ／ｖ）、好ましくは０．１〜１．５パーセント（ｗ／ｖ ）の範囲内の量で使用される。 レンズおよび／またはタンパク質堆積物と反応してレンズ上に溜まり得る金属 イオンを結合するために、洗浄および調整溶液中に、緩衝剤の他に、封鎖剤を含 有させることが望ましい場合もある。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およ びその塩（二ナトリウム）は好適な例である。これらは、通常、約０．０１〜約 ０．２重量パーセントの範囲の量で添加される。 この水性洗浄および調整溶液は、あらゆる周知の方法により、ソフトタイプコ ンタクトレンズ上のタンパク質および脂質涙液膜堆積物を除去および散逸させる 際に、有効に使用され得る。例えば、コンタクトレンズの装用者がコンタクトレ ンズを目から外す際、そのレンズを洗浄液でリンスし、その後、約５分から１６ 時間、好ましくは５分から４時間の範囲の時間、室温にて「コールド」含浸し得 る。その後、レンズを溶液から取り出し、保存等張生理食塩水でリンスし、そし て、目に再装着する。 例えば、洗浄液が、例えば譲受人が同一の米国特許第4.820,352号による限ら れた量の界面活性剤を含有する多目的処方物(multipurpose formulation)である 場合、洗浄およびリンス溶液は同一であり得る。本願に開示される溶液は、コー ルド含浸法に加えて、超音波クリーナーのような他の種類の器機における使用に 適合可能である。さらに、これらの溶液は、８０°〜９０℃の範囲内の温度にま で加熱された際にも安定であるので、高温消毒法と共に使用するためにも適合可 能である。典型的には、レンズを、少なくとも１０分間、洗浄および調整溶液を 収容する消毒ユニット内で８０℃に加熱し、取り出し、そして、等張生理食塩水 でリンスする。 本発明の実施形態の１つにおいては、本発明の組成物を、１〜４週間の期間、 例えば２週間、使用した後に交換するように計画された計画交換レンズ（ＰＲＬ ）と共に使用し得る。好ましくは、メタクリル酸（ＭＡＡ）から誘導した、約０ ．５〜５モルパーセントの繰り返し単位と、ヒドロキシエチルメタクリレートか ら誘導した１０〜９９モルパーセントの繰り返し単位と、約０．５〜５モルパー セントの架橋繰り返し単位とを含むポリマーからレンズは作られる。架橋繰り返 し単位は、例えば、エチレングリコールジメタクリレート、ジビニルベンゼンお よびトリメチルプロパントリメタクリレートのようなモノマーから誘導され得る 。本実施形態においては、本組成による組成物は、追加的なタンパク質クリーナ ーの必要性を排除する多目的溶液として使用し得る。好ましくは、この組成物は 、毎日のレンズのあらゆる「擦り洗浄／リンス」の必要性をも排除する多目的溶 液として使用し得る。 以下の特定の実験および実施例によって、本発明の組成物および方法が示され る。しかし、これらの実施例は説明のためのものに過ぎず、条件および範囲につ いて完全に確定的なものとしては意図されていないことは言うまでもない。 実験１ 本実験は、様々なポリクオータニウムポリマーのタンパク質除去効果の測定結 果を示す。試験したポリクオータニウムポリマー中、各ポリマーは、そのポリマ ーを構成するコモノマー、各コモノマーの比率、および／またはそのポリマーの 分子量に関して変化した。以下のスクリーニング手順を用いた。固相抽出（ＳＰ Ｅ）樹脂を含有するカートリッジ、即ち、Waters Corp.，Milford，Massから入 ジを充填するのに用いる材料は、シリカベースで、親水性の、孔径の大きな弱カ チオン交換体である。シリカ支持体を、カルボキシメチル基を有するポリマーで コーティングする。タンパク質結合の阻害を測定する目的において、カートリッ ジを充填するのに使用される材料は、グループIIIまたはグループIVのレンズ材 料に類似していることが分かっている。先ず、ＳＰＥカートリッジを、（ｗ／ｖ で）０．８５％のホウ酸と、０．４５％のＮａＣｌと、０．０９％のホウ酸ナト リウムと、１００％にするのに十分な量の水とを含む、ｐＨ７．２で、２９０ｍ Ｏｓｍ／ｋｇのホウ酸緩衝生理食塩水（ＢＢＳ）３ｍｌを用いて調整した。その 後、ＳＰＥカートリッジを３ｍｌの試験溶液（典型的には、ＢＢＳ中で１％活性 ）で処理した。様々な試験溶液を以下の表２に挙げる。その後、ＳＰＥカートリ ッジを３ｍｌのＢＢＳでリンスし、そして、３ｍｌの０．０５％リゾチーム(Sig ma Chemical Corp.の３Ｘ結晶化ヘンリゾチーム）を用いて電解質溶液中で処理 し、必要に応じて、ＨＣｌまたはＮａＯＨを用いてｐＨを７．２±０．１に調節 する。この電解質溶液は、約９０容量％の蒸留水中に溶解した、（ｗ／ｖで）０ ．７０％の塩化ナトリウムと、０．１７％の塩化カリウムと、０．２２％の重炭 酸ナトリウムと、０．０００５％の塩化カルシウム二水和物とを含有しており、 １ＮのＨＣｌまたは１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを７．２±０．１に調節し、蒸 留水を用いて所定の容積とし、そして、混合した。Varian^TMBond Elute Syringe Adapterパーツ番号803227を用いた５ｍｌの使い捨てシリンジを用いて、各溶液 をカートリッジ内に導入した。シリンジアダプタを取り外し、溶液をシリンジ内 に導入し、そして、プランジャを交換した後、一定の圧力をかけて溶液を カートリッジ内に押し込んだ。プランジャがシリンジの底に届いた後、圧力が平 衡になり溶液が完全に溶出するまで、約２秒間、プランジャを押し下げたまま維 持した。いずれかの溶液で発泡が生じた場合、発泡が止まるまでプランジャを押 し下げたまま維持した。カラムに結合したリゾチームの量を（ＵＶ分光計、Shim adzuモデル番号UV-160を用いて）求めるために、溶出液を収集して２８０ｎｍで の吸光度を求めた（結合した量が少ない程、試験溶液はより有効）。吸光度測定 は、（１）１ｃｍのキュベット内でＢＢＳを用いて初期吸光度をとり（その読取 り値は０．０００であるはず）、必要に応じてＢＢＳを用いて再び自動的にゼロ にし(re-autozeroing)、（２）０．０５％のリゾチーム溶液でキュベットをリン スし、そして充填し、吸光度を読んで「最大阻害値」を得、そして（３）試験カ ートリッジから溶出液を収集するのに用いた試験管の中で溶液の吸光度を読むこ とによって行われた。カートリッジを３ｍｌのＢＢＳで処理したコントロールの 吸光度を引くことによって、試験溶液の補正した吸光度を得た。（コントロール の吸光度は、２８０ｎｍで吸光し得る残留サンプルを考慮するために用いた。） 各補正した試験吸光度を最大阻害値で割って、そして１００を掛けることによっ て、パーセントＳＰＥタンパク質結合阻害（％Inh.または％ＳＰＥ結合阻害）を 得る。以下の表１にその結果を示す。 およびその他のポリマーが、約35%よりも大きいSPEタンパク質結合阻害を示した ことを示す。最も好ましくは、本発明で使用されるポリクオータニウムポリマー の結合阻害は、このスクリーニングテストによれば、約35%またはそれ以上のSPE タンパク質結合阻害を示さなければならない。しかし、本発明で使用する場合、 100ppmよりも高い濃度で、レンズを眼に入れたときにレンズをコーティングする ように意図されたコンタクトレンズ溶液にポリマーを用いることができるように 、ポリマーはまた、眼の安全性に対する要件（NRDRアッセイにより証明される） を満たしていなければならない。 実験２ この実施例はさらに、本発明による組成物を、親水性コンタクトレンズへのタ ューヨーク州、ロチェスター（Rochester）のBausch & Lombにより製造）に様々 なポリクオータニウムポリマーを添加し、グループIVレンズ（ニュージャージー 州、ニューブランズウィック（New Brunswick）のJohnson & Johnsonにより製造 のAcuvue）を用いて様々な洗浄サイクルを行った。特に、レンズを、様々な濃度 のポリクオータニウム溶液、そしてタンパク質（リゾチーム）溶液に、交互に曝 した。タンパク質溶液は、実験１に記載される電解質溶液中に0.1%リゾチームを 溶解することにより調製した。洗浄については、テスト溶液レンズとReNu MPSコ ントロールレンズに堆積されたリゾチームの量の差をパーセントで表すことによ り判定した。タンパク質の堆積については、以下の洗浄評価方法に従ってコンタ クトレンズ用に適合されたニンヒドリン総タンパク質アッセイを用いて判定した 。 洗浄評価 改変ニンヒドリンテスト手順（ニンヒドリン手順に関する詳細については、Sh ibataおよびMatobaによる「Modified Colorimetric Ninhydrin Methods for Pep tidase Assay」、Analytjcal Biochemistry 1981;118;173-184参照）を用いて、 以下に記載される様々な洗浄溶液を用いてレンズから除去されたタンパク質（pr oteinaceous）物質の量を判定した。手順は、実質的に以下の通りであった：各 レンズを、洗浄溶液で処理した後、続いて４分の１に切断し、これらの４つの切 断片をガラス試験管に入れた。管内の個々のレンズ片が塩基溶液に完全に覆われ るように各管に１mlの2.5N水酸化ナトリウムを添加することにより、各レンズに 結合したタンパク質を加水分解した。管にキャップをして、予熱された加熱ブロ ック（約100℃）に約２時間入れ、そして、ブロックから取り出した。管を、室 温まで冷却させ（最低30分間であり、レンズ片が溶液中にある状態で４時間を越 えない）、15μｌのアリコートのコンタクトレンズ加水分解物（レンズから加水 分解されたタンパク質）を各管から取り出し、2.5N水酸化ナトリウムを用いて１ 〜10の比率（体積比）で希釈し、そして、その後、個々の使い捨てのポリスチレ ン培養管に入れた。その後、これらの培養管を密閉し、内容物を混合した。50μ ｌの量の氷酢酸を各管に添加して、水酸化ナトリウムを中和した。その後、400 μｌのニンヒドリン試薬（以下に説明する）を各管に添加し、完全に混合した。 次いで、管にキャップをして、水浴（または加熱ブロック）において、約90℃で 約20分間加熱した。管をすぐに氷浴に移し、約５分間冷却した。冷却時、イソプ ロピルアルコールと蒸留水との1.0mlの等しい体積の溶液を各管に添加した。次 いで、管内の混合物を完全に混合し、紫外線分光光度計で、各管の吸光度を570n mで測定した。 各サンプルの吸光度を既知のフェニルアラニン標準曲線の吸光度と比較するこ とにより、各サンプルのタンパク質の量を計算した。フェニルアラニン標準曲線 は、使い捨てのポリスチレン培養管内での0.1mg/mlのフェニルアラニン溶液の作 動標準（working standard）を用いて作成した。適切な希釈を行って、約0μｇ 〜約15μｇの濃度範囲を得た。フェニルアラニン溶液は、0.1%(1mg/ml)のフェ ニルアラニンを2.5N水酸化ナトリウムに溶解して約10分間撹拌することにより調 製した。 この手順において用いられるニンヒドリン試薬は、1.0％のニンヒドリンおよ び0.1％の塩化第一スズを、総体積の50%を生じる適切な量のメチルセロソルブ（ cellosolve）（エチレングリコール、モノメチルエーテル）に溶解することによ り調製した。固体が溶液に溶解するまで、この混合物を撹拌した。そして、クエ ン酸塩−酢酸塩緩衝液を添加して、溶液を100%にした。クエン酸塩−酢酸塩緩衝 液は、約28.6mlの酢酸および21.0gのクエン酸を約850mlの蒸留水に溶解すること により調製した。その後、この溶液を混合し、適切な塩基（例えば、10N水酸化 ナトリウム）を用いてpHを約5.0に調整した。次いで、蒸留水で、溶液の体積を 約1lにした。 た実質的に同じ洗浄処理と比較したタンパク質阻害の向上をパーセンテージで示 している。 あっても、グループIVレンズに堆積するリゾチーム（タンパク質）の量を大幅に チオン／リゾチームサイクル（各サイクルで20時間タンパク質に曝露）の４サイ クル後に吸収されたタンパク質が79%少ないことを示している。しかし、同様に 、本発明において使用する場合、100ppmよりも高い濃度で、レンズを眼に入れた ときにレンズをコーティングするように意図されたコンタクトレンズ溶液中にポ リマーを使用することができるように、ポリマーはまた、細胞毒性試験に従った 安全性に関する要件を満たしていなければならない。 実施例１ 本実施例は、コンタクトレンズに対するタンパク質堆積を阻害する本組成物の 一実施形態を説明する。組成物の成分は以下の通りである。 ステンレス鋼容器には、純水を、総バッチ重量の約85％添加する。次いで容器 を、ミキサを備えたホットプレート上に載置し、混合しながら溶液を約６０℃ま で温める。次の塩を添加する前に各塩が溶解していることを確認しながら、塩を １種類ずつ添加する。その後、熱をオフにし、一定に混合しながらポロキサミ より溶解させる。必要に応じてオートクレーブした後、溶液を冷却させて、ＰＡ ＰＢ濃縮物（約１００ｐｐｍ）を添加し、水を用いて所望の重量にする。処方物 のｐＨおよび重量オスモル濃度を測定し、必要に応じてｐＨ７．２＋／−０．１ まで調整する。 実施例２ 本実施例は、本発明において用いられる適切なポリクオータニウム化合物の安 全上の要件を説明する。溶液中の成分の潜在的眼球適合性を測定するために、培 養された哺乳類細胞株に対する細胞毒性のインビトロ評価を用いる。米国薬局方 は、次に続くインビボ毒性テストに先行するエラストマー（プラスチック）材料 から抽出した潜在的に毒性な物質の予備的評価として、寒天拡散テストを特定し ている。寒天拡散テストの原理は、コンタクトレンズ消毒／防腐処方物の評価用 にニュートラルレッド染料放出（ＮＲＤＲ）アッセイとして公知の定量アッセイ となった。この方法において、培養された哺乳類細胞に無毒性染料であるニュー トラルレッドをロードし、これを、各細胞の原形質膜、細胞の内容物を含み且つ 栄養の選択的通過を可能にする脂質袋(lipid sack)、廃棄物、および他の物質に より、細胞内コンパートメント内に保持する。テスト溶液に曝した際の、原形質 膜透過の速度および程度を、溶液中に放出された染料の量により測定する。完全 体の膜のこの損失を、溶液成分によって媒介された潜在的眼球毒性の基準として 用いる。本明細書において、用語「ＮＲＤＲアッセイ」は、Hamberger，J.F．ら の"The Relative Toxicity of Five Common Disinfecting/Preserving Agents a s Determined by a Modified Neutral Red Dye Release Assay and the Agar Ov erlay Technique"、ICLC、Vol．1、１３０〜３５頁（１９９２年５月／６月）に 詳細に記載されている改変ニュートラルレッド染料放出（ＮＲＤＲ）アッセイま たはその本質的に等価なものを意味する。但し、曝した後は、３０分間隔で計９ ０分間サンプリングする。このようなアッセイ（アッセイにおいて、様々なサン プルが調製された）を用いて、以下の表４に示す結果を得た。評点システムは、 以下のように、９０分間曝した後の総細胞染料放出のパーセント（％）に基づく 。 ０＝細胞毒性は観察されない（０〜１０％） Ｌ＝低い細胞毒性（１０〜２０％） Ｍ＝中程度の細胞毒性（２０〜３０％） Ｈ＝高い細胞毒性（３０〜４０％） ＶＨ＝非常に高い細胞毒性（４０％を超える） 本明細書において、用語「ＮＲＤＲアッセイ評点」は、ＮＲＤＲアッセイの結 果に適用された後者の評点システムを意味する。１０００ｐｐｍにおいて０また はＬ（低い）という評点を示したポリマーのみが、本発明における使用に受け入 れ可能である。 単位を有する。従って、このことは、中程度に荷電されたポリクオータニウムポ リマーが、驚くべきことに、優れたタンパク質結合阻害（上記実験１および２に おいて示すように）を示し、且つ本細胞毒性テスト手順による安全基準を満たす ことを示している。 比較例３ 本実施例は、本発明において使用不可能である様々なポリクオータニウム化合 物の細胞毒性を比較する。このような比較のために、上記実施例２に記載された ものと同一のアッセイおよび評点システムを用いる。このようなアッセイ（アッ セイにおいて、様々なサンプルが調製された）を用いて、以下の表５に示す結果 を得た。 サンプルの濃度は全て、水含有率に対して補正されている。例えば、４０％の 水を含むポリマー材料１０００ｐｐｍは、４００ｐｐｍの量のポリマーを表す。 表５のポリ第四級ポリマーは、正味５０％以上の第四級アミン官能性繰り返し単 位を含み、これは、このように高度に荷電された又は強い塩基性のポリマーは概 して本発明における使用の要件を満たさないことを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スプーナー，スーザン ピー. アメリカ合衆国 ニューヨーク 14607, ロチェスター，バークレイ ストリート 56，アパートメント ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．コンタクトレンズ上のタンパク質堆積物形成を防止するための、水性コンタ クトレンズ溶液であって、 該コンタクトレンズ溶液は、5,000〜5,000,000の重量平均分子量を有し、10〜 45モル％の正味の第四級アミン官能性繰り返し単位を有する、少なくとも１つの 適度に荷電したポリクォータニウム（polyquaternium）コポリマーの有効量を含 む水溶液であり、 ここで、該適度に荷電したポリクォータニウムコポリマーが、N,N-ジメチル-N -エチル-アミノエチルアクリレートおよびN,N-ジメチル-N-エチル-アミノエチル メタクリレート、2-メタクリロキシエチルトリメチルアンモニウム、N-(3-メタ クリルアミドプロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウム、1-ビニルおよび3-メチ ル-1-ビニルイミダゾール、N-(3-アクリルアミド-3-メチルブチル)-N,N,N-トリ メチルアンモニウム、N-(3-メタクリロキシ-2-ヒドロキシプロピル)-N,N,N-トリ メチルアンモニウム、ジアリルジメチルアンモニウム、ジアリルジエチルアンモ ニウム、および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基が置換または付加されて いるそれらの誘導体、それらのハロゲン化物、ならびに他の眼科学的に適切なそ れらの塩の形態、ならびにそれらの組み合わせから誘導される第四級アミン官能 性繰り返し単位を含み、 ここで、該正味の第四級アミン官能性繰り返し単位のモル％が、該ポリマー中 の、正に荷電した繰り返し単位のモル％からアニオン性の負に荷電した繰り返し 単位のモル％を減算した、第四級アミン官能性のモル％である、溶液。 ２．コンタクトレンズ上のタンパク質堆積物形成を防止するための、水性コンタ クトレンズ溶液であって、 該コンタクトレンズ溶液は、5,000〜5,000,000の重量平均分子量を有し、10〜 45モル％の正味の第四級アミン官能性繰り返し単位を有する、少なくとも１つの 適度に荷電したポリクォータニウムコポリマーの有効量を含む水溶液であり、 ここで、該適度に荷電したポリクォータニウムコポリマーが、窒素が飽和また は不飽和のヘテロ環式の５員または６員の環の一部である、第四級アミン官能性 繰り返し単位を含み、 ここで、該正味の第四級アミン官能性繰り返し単位のモル％が、該ポリマー中 の、正に荷電した繰り返し単位のモル％からアニオン性の負に荷電した繰り返し 単位のモル％を減算した、第四級アミン官能性のモル％である、溶液。 ３．前記ポリクォータニウムコポリマーが、少なくとも10％のSPEタンパク質結 合阻害により特徴付けられる、請求項１または２に記載のコンタクトレンズ溶液 。 ４．93〜99重量％の水を含む、請求項１または２に記載のコンタクトレンズ溶液 。 ５．前記適度に荷電したポリクォータニウムポリマーが、0.01重量％と5.0重量 ％との間の量で存在する、請求項１に記載のコンタクトレンズ溶液。 ６．前記適度に荷電したポリクォータニウムポリマーが、20〜40モル％の正味の 第四級アミン官能性繰り返し単位を含む、請求項１または２に記載のコンタクト レンズ溶液。 ７．前記適度に荷電したポリクォータニウムポリマーが、アルキル置換または非 置換のビニルイミダゾールまたはビニルイミダゾリウム塩（ここで、該アルキル 基は、１〜６個の炭素原子を有する）、およびそれらの共重合適合性混合物から なる群から選択されるコモノマーのコポリマーである、請求項１または２に記載 のコンタクトレンズ溶液。 ８．前記適度に荷電したポリクォータニウムコポリマーが、ビニルピロリドン、 アクリルアミド、アクリル酸、メタクリル酸メチル、およびそれらの共重合適合 性混合物からなる群から選択されるコモノマーの90モル％までのコポリマーであ る、請求項１または２に記載のコンタクトレンズ溶液。 ９．親水性コンタクトレンズ上のタンパク質堆積を阻害するための方法であって 、以下の工程を包含する、方法： （a）該コンタクトレンズを、5,000〜5,000,000の重量平均分子量を有し、10 〜45モル％の正味の第四級アミン官能性繰り返し単位を有する、少なくとも１つ の適度に荷電したポリクォータニウムコポリマーを含む水性コンタクトレンズ溶 液で処理する工程であって、 ここで、該適度に荷電したポリクォータニウムコポリマーが、N,N-ジメチル-N -エチル-アミノエチルアクリレートおよびN,N-ジメチル-N-エチル-アミノエチル メタクリレート、2-メタクリロキシエチルトリメチルアンモニウム、N-(3-メタ クリルアミドプロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウム、1-ビニル-および3-メ チル-1-ビニルイミダゾール、N-(3-アクリルアミド-3-メチルブチル)-N,N,N-ト リメチルアンモニウム、N-(3-メタクリロキシ-2-ヒドロキシプロピル)-N,N,N-ト リメチルアンモニウム、ジアリルジメチルアンモニウム、ジアリルジエチルアン モニウム、および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基が置換または付加され ているそれらの誘導体、それらのハロゲン化物、ならびに他の眼科学的に適切な それらの塩の形態、ならびにそれらの組み合わせから誘導される第四級アミン官 能性繰り返し単位を含み、 ここで、該正味の第四級アミン官能性繰り返し単位のモル％が、該ポリマー中 の、正に荷電した繰り返し単位のモル％からアニオン性の負に荷電した繰り返し 単位のモル％を減算した、第四級アミン官能性のモル％である、工程；および （b）該処理されたコンタクトレンズを、装着者の眼に直接装着する、工程。 １０．親水性コンタクトレンズ上のタンパク質堆積を阻害するための方法であっ て、以下の工程を包含する、方法： （a）該コンタクトレンズを、5,000〜5,000,000の重量平均分子量を有し、10 〜45モル％の正味の第四級アミン官能性繰り返し単位を有する、少なくとも１つ の適度に荷電したポリクォータニウムコポリマーの有効量を含む水性コンタクト レンズ溶液で処理する工程であって、 ここで、該適度に荷電したポリクォータニウムコポリマーが、窒素が飽和また は不飽和のヘテロ環式の５員または６員の環の一部である、第四級アミン官能性 繰り返し単位を含み、 ここで、該正味の第四級アミン官能性繰り返し単位のモル％が、該ポリマー中 の、正に荷電した繰り返し単位のモル％からアニオン性の負に荷電した繰り返し 単位のモル％を減算した、第四級アミン官能性のモル％である、工程；および （b）該処理されたコンタクトレンズを、装着者の眼に直接装着する、工程。 １１．前記工程（a）が、前記コンタクトレンズを、前記コンタクトレンズ溶液 中に毎日浸漬させる工程を包含する、請求項９または１０に記載の方法。 １２．眼科学的に安全な組成物の点眼液を付与することにより、親水性コンタク トレンズ上のタンパク質蓄積を阻害するための方法であって、 該点眼液は、5,000〜5,000,000の重量平均分子量を有し、10〜45モル％の正味 の第四級アミン官能性繰り返し単位を有する、適度に荷電したポリクォータニウ ムコポリマーを含み、 ここで、該適度に荷電したポリクォータニウムコポリマーが、N,N-ジメチル-N -エチル-アミノエチルアクリレートおよびN,N-ジメチル-N-エチル-アミノエチル メタクリレート、2-メタクリロキシエチルトリメチルアンモニウム、N-(3-メタ クリルアミドプロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウム、1-ビニルおよび3-メチ ル-1-ビニルイミダゾール、N-(3-アクリルアミド-3-メチルブチル)-N,N,N-トリ メチルアンモニウム、N-(3-メタクリロキシ-2-ヒドロキシプロピル)-N,N,N-トリ メチルアンモニウム、ジアリルジメチルアンモニウム、ジアリルジエチルアンモ ニウム、および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基が置換または付加されて いるそれらの誘導体、それらのハロゲン化物、および他の眼科学的に適切なそれ らの塩の形態、およびそれらの組み合わせから誘導される第四級アミン官能性繰 り返し単位を含み、 ここで、該正味の第四級アミン官能性繰り返し単位のモル％が、該ポリマー中 の、正に荷電した繰り返し単位のモル％からアニオン性の負に荷電した繰り返し 単位のモル％を減算した、第四級アミン官能性のモル％である、方法。