TW440563B - Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof - Google Patents

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4 4 0563 A7 __B7______ 五、發明説明{) 本發明有關芳基嘧啶衍生物，及其醫藥上可接受之鹽及 N-化氧，其顯示有用之藥理性質，包括用爲選擇性5HT2B-拮抗劑。本發明亦有關其調配物及其用爲疾病之治療。 5 -羥色胺，爲具混合及複雜之藥琿特性.，t度發現於 1948，隨後已爲有價値之研究之主題。5 -羥色胺亦稱爲5 -羥基色.胺（5-HT)，中樞地及周圍地作用於個別之5 - Η T受 體。.目前_，已識別1 4.種5-羥色胺之亞型且記述成7族，5-ΗΤ!至5-ΗΤ7。於5-ΗΤ.2族内，已知存在有5-ΗΤ2Α，5-ΗΤ2Β及 5-HT2C亞型。此等亞型共有序列同源性且於對廣範圍之配 位體乏特異性中顯現類似性a 5-HT受體之命名及分類最近 综論於 Martin及Humphrey, Neuropharm.，33，261-273 (1994) 及 Hoyer 等，Pharm· Rev.，46，157-203 (1994)及 Hoyer 等， Pharm. Rev., 46, 157-203 (1994) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項f 烊本頁) 5-HT2B受體，最初稱爲5-HT2F*5-羥色胺樣受體，首先 於大鼠分離之胃基底部特性化[Clineschmidt等，（1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 235, 696-708 ； Cohen 及 Wittenauer， (1987), J. Cardiovasc. Pharmacol., 10, 176-181] 0 5-HT2C查體，首先特性化爲5-HTlc亞型[Pazos等（1984)， Eur. J.Tharmacol·，106, 539-546]及隨後識別爲屬於5-HT2受 體族[Pritchett 等，（1988)，EMBO J.，7, 4135-4140]，廣泛分 佈於人類腦中[Pazos等，（1987), Neuroscience, 21，97-122]。 目前之證據強烈地支持5-HT2C受體拮抗劑於治療焦慮（例如 普遍化焦慮疾患、恐懼疾患及強迫觀念與強迫行爲）、酒糈 中毒及對濫用其他藥物之成瘾、抑赛、偏頭痛、睡眠疾 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 0563 A7 -— _____B7____ 五、發明説明（2 ) 患、哺養疾患（如神經性厭食）及異常勃起之治療角色 [Kennett (1993)，Curr. 〇pin· invest· Drugs, 2，317-362]。由 於配位體於5-ΗΤ^及5-HT2B受體之相互作用之類似性，已 提議爲5-ΗΤχ受體拮抗劑之治療標的之中許多.亦爲5_Ht2b 受體拮抗劑之標的。特別地，數個臨床之觀察，提示5_ 〆 ΗΤπ受體拮抗劑於預防偏頭痛、於5_jjT之移入血漿内之治 療角色可能爲偏頭痛中之沉澱因子。另外地，非選擇性5 — ΗΤπ受體激動劑使易受影響之個人引起偏頭痛發作，而非 選擇性5-ΗΤ2β受體拮抗劑有效於預防偏頭痛發作[Kalkrnan (1994)，Life Sciences, 54, 641-644]。 因此顯然地選擇性5-HT2B受體拮抗劑集合地於效力、開 始作用之快速性及無副作用方面提供顯著之治療好處。此 外，預期此等之劑有用於治療高血壓[Watts等，J, Pharm. Exp. Ther., 277, 1056-1059 (1995)] ° ‘許多芳基取代之嘧啶化合物已例示於化學及專利文獻。 例如 Budesinsky 等，Collection Czechoslav. Chem. commun.， 26, 2865-2870 (1961)，揭示2-胺基-6 -曱基-4-(苯-1-基）-嘧啶爲中間物，有用'於製備抗細菌化合物〇其他之嘧啶衍 生物述'於1^1^113 等，J. Org. Chem.，25，647-648 (1960); Zagulyaeva 等，Izv· Sib. Otd. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. Nauk，4，27-31 (1990) ; Essawy 等，Egypt. J. Chem.，37(4)， 423-31 (1994);美國專利第 4,543,248、4,619,933、 4,665,077、5,002,951、5，147,876及5,223,505及歐洲專利公 告第[EP] 459 830號。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2tOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項-^¾本頁) 裝. 訂 r 440563 A7 B7 五、發明説明（3 ) 本發明之一方面係有關由式I表示之化合物：

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 式中.：- .. Γ R1爲Η、烷基'羥烷基、環烷基、環烷基低碳烷基、晞 基、低碳硫烷氧基、鹵基、氟龙基，視情況取代之 苯基、視情況取代之苯基低碳烷基、-NR0R7、_ C02R8，或-0(CH2)nR9，式中 η爲1，2或3 ; R6與R7分別爲Η或低碳烷基； 113爲11或低碳烷基；及 R9爲Η、低碳烷基、羥基、羥基低碳烷基、低碳缔 基、或低碳烷氧基； R2爲Η、低碳烷基、.低碳烷氧基、鹵基或低碳氟烷基； R3爲視情況取代之芳基； . R4爲Η、低碳烷、基、視情況取代之笨基-低碳烷基、’羥基低 碳烷基、醯基、-(CHskNE^R7、或-S02R1C);其中 m爲1-6之整數； 及 R1 0爲低碳烷基；及 R5爲Η或低碳垸基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（2tOX297公釐） (請先閣讀背面之注意事項渾^寫本頁) .裝‘ 訂 Α7 4^〇5β3 五、發明説明“〉 限制條件爲： 當R3爲苯基、吡啶基、嘍吩基、唷哚基、2,3•二氫 旬哚-1-基、或呋喃基，及R2，反4與尺5皆爲H時， R1不爲甲基； 當R3爲苯基或葚基時，Ri不爲_NR6R7 ; 當R3爲莕基時，r1不爲苯基；及 當R3爲1，2,3,4-四氫喹啉基時，^/與反5爲H ; 及其醫藥上可接受之鹽及N-化氧。 ^另外方面，本發明係有關含治療上有效量之式j化合 物，.或其醫藥上可接受之鹽或汁_化氧，與一種以上之醫藥 上可接受之與毒性載劑混合。 於另外方面，本發明係有關治療具可藉由5_HT2b拮抗劑 治療而緩解之疾病狀態之哺乳類之方法，藉由投予須其之 哺乳類治療上有效量之式j化合物或其醫藥上可接受之鹽或 化氧。 取 式I化合物，其醫藥上可接受之鹽或N—化氧之甩於製備 供可藉由5HT2b拮抗劑治療而緩解之疾病治療用之藥劑，爲 本發明之另外目的。 下列之定義於本發明之整個説明中使用： "烷基"意指含1至1 2個C原子之分支或未分支之飽和烴 鏈，如曱基、乙基、丙基、第三丁基、正己基、正辛基、 正十二基之類。 π烯基”係指1至12個C原子之不飽和單價烴基。此用詞另 由此寺之基如乙婦基、丙，2™缔基、戍_3_歸基、己_ $ _缔 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項贪心寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 440563 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 基、辛-2-歸基之類例示。 "環烷基"係指無含不飽和度及具3至8個C原子之單價飽 和碳環基，例如環两基、2 -曱基環两基、環丁基、3 _乙基 環丁基、環戊基、環已基、環庚基、環辛基。 "低碳坑基”意指含1至ό個C原子之分支或未分支之飽和 烴鏈，如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、丁基、 正己基之類，除非另外指.示。 低碳浠基"係指1至6個C原子之不飽和單價烴基。此用 詞另由此等之基如乙晞基、丙-2-烯基、戊-3-晞基及己-5 -締基例示。 當本文定義"環烷基低碳烷基"意指連接於低碳烷基（如上 所定義）之如上所定義之環垸基，例如環丙基甲基、環丙基 乙基、環丙基两基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戍基甲 基、環己基甲基、環庚基曱基、環辛基甲基之類。 "苯基低破燒基11意即連接於如上所定義之低碳燒基之苯 基，例如苯甲基（芊基）、苯乙基、苯丙基之類。 "氟烷基"意即如上所定義之烷基於任何位置由i至5個F 原子取代’例如三氟甲基、五氟乙基、三氟-正丙 基、1-'氟-正丁基、1，2-二氟-3-甲基戊烷、1-氟辛烷之 類。. "低碳氟烷基意即如上所定義之低碳烷基於任何位置上 由1至5個F原子取代，例如三氟甲基、五氟乙基、m —三 氟正丙基、1-氟-正丁基、L2-二氟-3 -甲基戊烷之類。 11醯基”係指-C(0)-R'基，其中R，爲如本文所定羲之低碳 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇χ 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 f 裝 訂 經濟部中央榇準扃貝工消費合作社印製 4405 β q ° A7 ___-__^ 五、發明説明（β ) 烷基。 "低碳烷氧基11意即-0-R1基，其中R'爲低碳烷基（如本文 所定義）。同樣地，"低碳硫烷氧基”表-S-R|基。 "羥烷基κ意即如上文所定義之烷基由1，2或,3個羥基取 代’例如羥曱基、；!-裎乙基、2 -羥乙基、1，2 -二羥乙基、 1-羥基異丙基、2-羥基異丙基' 1，2.-二羥基異丙基、1-羥 基丁基、1，3 -二羥基丁基之類。類似地，"羥基低碳烷基" 表如上所定義之低碳烷基由1、2或3個羥基所取代。 "鹵基"表F、Cl、Br、或I基，除非另外指示。 "視情況"或”視情況地"意即後述之事或情況可能或不發 生，及該説明包括該事或情況發生之例子及不發生之例 子。例如"視情況取代之苯基"或”視情況取代之芳基“意即 豕基或芳基’可或不以選自低碳燒1基、低碳燒氧基、經 基、硝基、低碳氟燒基及南基之取代基取代，且包括未取 代之苯基及未取代之芳基及所有可能之異構苯基及芳基其 爲經單、二或三取代者。 當本文使用用詞11芳基"意即單環芳環或9至1 4員二環或 三環系，其中至少一環於性質上爲芳系，及包括碳環與具 一或二加選自N、0及S之雜原子之雜環。芳基之實例包括 而不限於苯基、p塞吩、莫蔥、菲、4 p林、異p奎〇休，1，2,3,4-四氫喳〇林、Η丨哚、2，3 -二氫吲哚、1 Η -苯並[b ] —氮七圜、 2,3,4,5-四氫-111-苯並[13] —氮七圜、215-苯並[1,4]哼畊、 3,4 -二氫- 2H-苯並[1,4]噚畊、ih,3H-苯並[de]異色 締、6,7,8,9 -四氫-5-氧-9-苯並環庚競ι、2,3 -二氫-1,4 -苯 -9- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公兹） — ^ — f.請先閱讀背面之注意事項-^¾¾本瓦〕 .訂. f 05 6 3 ΑΊ

^ B7 J 五、發明説明（7 ) 並二哼烷之類。更特定地，用詞芳.基包括下式結構：

例如萘-1 -基及葚-2 -基及其衍生物；

(請先閩讀背面之注意事項-ft寫本頁) .裝. 例如p奎p林-2 -基、1^ p林-4 -基、p奎^林-8 -基之類’及其Ίΐ亍生 物；.

訂 例如異喹啉-1 -基、異喳啉-4 /基、異哇啉-8 -基之類，及 其衍生物；

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 例如1,2,3,4-四氫。奎# - 1 -基、1，2,3,4-四氫ρ|：ρ林-5-基，及其 衍生物；

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） S3 A7 B7 4^〇s ^---- 五、發明説明（8 ) 例如3,4-二氫-2H-笨並[1，4]呤畊基，3,4_二氫_2H 笨並[l，4]p号畊-5-基，及其衍生物；

其中虛線表視情況之雙鍵，如吲哚-丨_基、1 H _ ^丨p朵.4 _ 基、.2，3 -二氫喵哚-1 -基及其衍生物

(請先閣讀背面之注意事項罗"寫本頁) 裝. 例如2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b]」氮七圜及其衍生物； ϋι

-β 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印製 例如7,8-二氫-6Η-5-氧-9·氮，苯並環庚烯-9_基、7,8 氫_6Η-5_氧-9-氮-苯並環庚埽_4_基，及其衍生物；

例如苯並-1，4 -二11号烷，及其衍生物。 ’用詞"惰性有機溶媒"或"惰性溶媒"意指被記述與落媒有 關之反_應條件下爲惰性之溶媒[包+.括如苯、曱苯、乙赌、四 氫呋喃（"THF")、二甲基甲醯胺’("DMF")、氣仿（"CHC〗，）、 二氯甲烷（或__ CHiCl/ )、‘乙醚、乙酸乙酯、丙酮 '甲基乙 11 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗〇X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 44〇563 A7 ---- Β7 五、發明説明（9 ) 基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇'第三丁醇、二哼烷、 吡啶之類]。除非特別指定與此相反，否則用於本發明反應 中之溶媒爲惰性溶媒。 "醫藥上可接受之酸加成鹽”係指保留自由態鹼之生物有 效性及性質及其並非生物學上或另外地非所須之那些鹽’ v 與無機醆如HC1、HBr、H2S〇4、HN〇3、h3po4之類，及有機 酸如乙酸_、丙酸、乙醇酸、丙_酸、草酸、蘋果酸、丙二 酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲 酸、桂皮酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、 水揚酸之類形成。 H N-化氧·'係指於嘧啶N原子i —上形成之穩定之胺氧化 物。 ‘ 當本文使用用詞"治療"涵蓋哺乳類尤其人類中之疾病之 任何治療，且包括： (i) 防止容易感染疾病但尚未診斷具疾病之人發生疾 病； (ii) 抑制疾病，亦即停止其進展；或 (iii) 減輕疾病，亦即使疾病退化。 用詞*'治療上有效量"係指當投予須此種治療之哺乳類 時，足以進行如上所定義之治療之式I化合物之量。治療上 有效量隨待治療之人及疾病狀態；病之嚴重性及投藥方式 而定，且可例行地由精於此道者決定。 當本文使用用詞”可藉由5HT2B拮抗劑之治療減輕之疾病 狀態”意指涵蓋一般爲技藝界所知，可以一般對5HT2b受體 -12- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇χ297公釐） 1---------泰—-- 1 一 -) (請先閱讀背面之注意事項£寫本頁) -吞 Γ Γ A7 B7 44 的 S3 五、發明説明（1〇 ) 具親和力之化合物治療之所有疾病狀態，及那些已發現可 藉吾等發明之特定化合物即式I化合物治療之狀態。此等疾 病狀態包括而不限於焦慮（如普遍化焦慮疾患、恐懼疾患、 及強迫觀念及強迫行爲）、酒精中毒及對其他濫用藥物之成 癮、抑鬱、偏頭痛、高血壓、睡眠疾患、哺養疾患（例如神 經性厭食）及異常勃起。 ， 式.1化合物，説明於下，-使用所指示之編號系統命名： R4

式I化合物，其中R1爲異丙基，R2，R4及R5爲Η，及R3 ’爲1-菩基 > 命名爲： 2-胺’基-6-異丙基-4-(莕-1-基）.-嘧啶。 式I化合物，其中R1爲異丙基，R2，R4及R5爲Η，及R3 爲1 Η -嘀哚-4 -基，命名爲： 2 ·胺*基-4 - ( 1 Η - 4哚· 4 -基）-6 -異丙基嘧啶。 式I化合物，其中R1爲曱基，R2與R4爲H，’R5爲甲基， 及R3爲1，2,3,4-四氫喳啉-1-基，命名爲： 6 -甲基- 2- (甲胺基）-4-(1,2，3，¥ -四氮3查11 林-1-基）喊咬。 式I化合物之1-N-化氧，其中R1爲氯，R2爲甲基，R4與 R5爲Η，及R3爲4 -甲氧苯基，命名爲： -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（21〇><297公釐） (诗先閲讀背面之注意事項严^反本頁〕 .裝_ -訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44〇5β3 Α7 ____Β7 五、發明説明（11 ) 2-胺基-6-氯-4-(4-甲氧苯基）_5 -曱基-續咬-化 氧。 於本發明之一族化合物中，一較佳之種類包括式1中尺4與 R5爲Η或低碳姨•基之化合物。於此類中較佳之一群包括其 中R1爲低碳烷基、氟烷基或羥烷基，及汉3爲視情況取代芳 ν 基’尤.其是R·3爲視情況取代之1 -蕃基或Η丨嗓-4 -基，或其 醫藥上可接受之鹽或Ν-化氧。，. 尤佳之化合物爲： 2-胺基-4-(2-甲葚-1-基）-6-甲基嘧啶； 2 -胺基- 4- (4 -氣泰-1-基）-6 -異丙基哺咬： 2 -胺基-4- (4_氟審-1-基）-6 -異丙基π密咬-1-N-化氧； 2 -胺基- 4- (4 -氣審-1-基）-6-(2 -甲基丙基）-P密咬；' 2_胺基- 6- (第三丁基）-4-(4 -氟莕-1-基）-嘧啶； 2·胺基-4-(2-甲莕-1-基）-6-曱基嘧啶； 2-胺基-4-(1 H-4丨哚-4-基）-6-甲基嘧啶； 2 -胺基- 4- (4 -氣苏-1-基）-6-(1-氣-1-甲基乙.基）_ D密淀； 及 2 -胺基- 4- (4 -氟莕-1-基）-6-(1-羥基·ι_甲基乙基）·嘧 症；* 2 -胺基- 4- (4，6 -二氣奈_1_基）-6-(1-氣-1-曱基乙基）-喊 咬； 2-曱胺基-4-(4-氟落-1-基）-6-異丙基嘧啶； 2 -胺基- 4- (4 -氟葚-1-基）-6-(2-甲基丙基）p密峻。 本發明之另外較佳之一群化合物爲式I中R4與R5爲Η或低 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21〇Χ2们公釐） (請先閲讀背面之注意事項苹4寫本頁) •裝· -訂 44〇563 -__五、發明説明（12 A7 B7

碳燒基，R1爲低碳烷基及R3爲視情況取代之4丨哚，如2 -胺 基崎哚_4_基）_6_甲基嘧啶之化合物或其醫藥上可 接受之鹽或N -化氧。 下面方法可用來製備式I化合物： —此種方法以式（4)之中間物開始-，其製備示於下面反應 圖示I。 v - .反應.圖示I P 〇

NH LI

'R: ό) (請先閱讀背面之注意事項-jsv寫本頁) .裝· C 2) R" I .Ν' 訂

c 3D

Cl 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 cq 式中R爲低碳烷基，及R1與及2.如有關所定義，且&4與 R5爲Η或低碳烷基。 - 起始之式（1)之酮酯可得自商業，例如自Aldrich化學公 司’或可依熟知於技藝之方法製備。式（2)化合物爲商業上 可得，或可依熟知於技藝之方法製備。 爲製備式（3)化合物，將式（！）之酮酯以過量之式（2)之胍 15- 卜紙張尺度適财酬家辟{ CNS ) A4規格⑺0X297公楚了 44 05 S3 - ^ A7 ______B7 五、發明説明（η ) 衍生物於質子溶媒，較好爲乙醇中，於迴流溫度下反應約 6 -2 4小時，較好約1 6小時。式（3 )產物，2 -胺基-4 -羥基 嘧啶衍生物以習用方法分離，且較好於下一步驟中反應而 無再純化。 式（3 )之2 -胺基-4 -羥基嘧啶衍生物轉化成對應之4 -氯化 合物’藉由將式（3 )化合物與氣化劑較好爲磷醯氣；較好無 溶媒存在_下反應。反應於迴巯溫度下進行約3 0分至8小 時，較好約2小時。式（4 )產物，2 -胺基-4 -氯嘧啶衍生 物，藉習用方法分離，且較好在進一-步反應前重結晶。 轉化式（4)化合物成式I化合物之一方法，示於下面反應 圖示II中。 ' 反應圖示11 : (請先閲讀背面之注意事項^¾寫本頁) .裝. 訂

η· R BC 0H) C4〕

C5D

R I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R]，R2與R3如有關式I所定義，且r4與爲Η或低碳 烷基。 式（4)之2 -胺基-4-氣嘧啶衍生物與式（5)之硼酸衍生物於 水性溶媒，較好爲乙醇、水及二甲氧基乙烷之混合液，含 pd觸媒較好爲肆三苯膦鈀及無機鹼，較好爲NkCCh之中反 -16- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） r S3 A7 B7 五、發明説明（14 應。反應較好於溶媒之迴流溫度？較好約8 Ο - 9 〇 °c下進行 約5 - 3 0小時，較好约1 4小時。式I產物以習用方式分離， 較好以重結晶純化。 轉化式（4 )化合物成式I化合物之替代法示於下面反應圖， I 示 ΠΙ。 _ V 反應圖式III :

a〕 AL I C BD b)曰C〇CH3：) 丨曰C〇ch3〕 Υ诗先聞讀背面之注意事項ΚΚ寫本頁j 裝

訂 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 式中R爲低碳烷基，R1，R2與R+3如有關式I所定義，R4與 R5爲Η或低碳烷基。 將式（·6)之溴芳基衍生物與強鹼的低碳燒基鋰，較好爲正 丁基鋰反應。反應於醚性溶媒（如乙醚、二曱氧基乙垸、二 号娱或四氮111夫喃’較好爲四或ρ夫喃）+，於，約 5 〇至_ j 5〇°c 之溫度，較好約-9 5 °C下進行約5 _ 3 〇分，其後加約1當量之 三烷氧基硼烷，較好爲三甲氧基硼烷，含混合物溫至室 溫。式（7)產物’二甲氧基硼烷錯合物藉除去溶媒分離，且 -17 - -I -I - 1 I -1 --- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 2【Οχ297公釐） A7 B7 五、發明説明（15 ) 用於下一反應中而無再純化。 . 式（4)之2-胺基-4-氯嘧啶衍生物與上面所得之式（7)之硼 錯合物於惰性溶媒，較好爲芳系溶媒，最好爲甲苯，含鈀 觸媒，較好爲肆三苯基膦is及水性無機驗，較好爲 Na2C03/水中反應。反應检好於溶媒之迴流溫度，較好約 80-90°C下進行約1〇分至10小時，較好'約1小時。式I產物 以習.用方法分離龙純化，.較好.以層析法純化。 替代法可用於轉化式（4)化合物成式I化合物，其中R3爲 含N爲對嘧啶核之連接點之二環環系-，亦即R3表示爲： (諳先閲讀背面之注意事項异4寫本頁) .裝.

CC 5CH山 訂 經濟部中央榇準局員工消费合作社印製 式中η爲0、1或2，Y爲ςΗ2，Ο、S或NH，及環上視情況 如上所定義取代。此方法示於下面反應圖示IV。 反應圖示IV :

式中 η 爲 0、1或 2，Υ 爲 CH2，Ο、S 或ΝΗ，及R1，R2， 18- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 4 4 05 S3 at _____ B7 玉、發明説明（16 ) t .R4與R5如有關式I所定義。 式（4)之2-胺基-4 -氯喊咬衍生物與式（8)乏化合物於水與 強酸較好爲H2S〇4之混合物作爲溶媒下反應《反應較好於 約100°C之溫度進行約2 0分至1 〇小時，較好約2小時。式I 產物藉習用方法分離，較好以重轉晶·純化。 替代地’式（4)與（8)之化合物於極性溶媒，較好於二甲 基甲.醯胺中一起反應.0反應較·好於約7〇_9〇eC之溫度下進 行約1 2 - 7 2小時，較好約2 4小時。式I產物以習用方法分 •離，較好以層析法純化。 式I化合物亦可自式（9)之醯芳基衍生物開始製備，如下 面反應圖示V中所示。 反應圖示V : (請先聞铕背面之注意事項声_4寫冬貧) •竿 ir 〇 0 驗 C9)

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NH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NFT FT C23 R，

N 式中R爲低碳境基，R4與R5爲H或低破規•基’ R1，汉2及R3 如有關式I所定義。 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 44 05 6 3 a? ____ B7_ 五、發明説明（17 ) 式（9)之醯芳基衍生物可得自商業，如自Aldrich化學公 司，或可依熟知於技藝之方法如FriedeI_Crafts反應製備 —般，式R3H之芳基衍生物與羧酸衍生物，較好爲乙酸酐 於路易士酸如AICI3存在下反應。反應於約_ 2 〇至2 〇。^， 較好0 C下進行約5分至3小時，較好-2 0分。式（9)之醯芳基 衍生物產物以習用方法分離，且較好以層析法純化。 式（9)之撼芳基衍生.物與大量過量之式（1〇)之酯於強鹼較 好NaH存在下反應。反應較好於约go °c之溫度下進行至式 (9)化合物消耗。式（11)之二酮以習用方法分離，且較好以 層析法純化。 式I化合物之絮備 * 式（11)之二酮與式（2)化合物，較好無溶媒存在下反應。 反應於約100-180eC，較好於約150°C下之溫度進行約1 „玉〇 小時，較好約5小時。式I產物以習用方法分離，較好以層 析法純化。 自式（9)之醯芳基衍生物製備式I中Ri爲η之化合物之替 代法示於下面反應圖示VI。 (請先閲讀背面之注意事項再¾寫本耳) .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2】0Χ297公釐） 4 4 05 e 3五、發明説明彳s ) A7 B7

反應圖示VI 〇

CH3W .n〔ch3〕2 >KCH3〕 9〕 C 13〕

NH NR^R! N、

-----------^-- - 1 ) r . (請先閲讀背面之注意事項·",寫本頁) 經濟部中央標準局肩工消費合作社印製 C2〕 式中R、r54h，或低碳燒基，及R2與r3如有關式r所定 義。 式（9)之醯芳基竹生物與第三丁氧基雙（二甲胺基）甲烷 (BKdered’s試劑）於質子率媒 < 較好乙醇中反應。反應較 好於約8G CT進行約12小時至5天，較好約2天。式（13)化 合物以習用方法分離，較好用於下—反應而無再純化。 式（1W之烯酮與式（2)化合物，較好無溶媒存在 下反應。 反應於mo.r，較好約12(rc下進行約5_24小時，較 好約14小時。式!產物以習用方法分離，較好以重結晶純 化。 式I化合物之製備之另外方法係自式(16)之中間物，其製 備示於下面反應圖示VII。 · -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公潑 -11 ^---- -- I I - I] • - - I I · 44〇563 - Λ7 _ B7 五、發明説明（19

反應圖式VII

OR C1D ΝΗ 」 iCH. ΝΗ, SCH.

Civ oh C 15) 〔15〕

SCH, (請先閱讀背面之注意事項異：."本頁) ·'裝. 式中R爲低碳烷基，及R1與R2如有關式I所定義。 起始之式（1^之酮酯可得自商業，如Aldrich化學公司，或 依熟知於技藝之方法製備〇式;P4)化合物爲商業上可得， 或依熟知於技藝之方法製備。 爲製備式（15)化合物’將式（1)之嗣酯以約2莫耳當量之 式（14)之異硫脲衍生物於含過量無機鹼，較好爲Na2C;〇3t 水溶液，中處理。反應於約5 至6 0 °C，較好於約2 5 °C之溫 度範園下進行约1〇至1〇〇小時，較好6〇小時。式（15)產 物’ 4 -羥基_ 2 -甲硫基嘧啶衍生物，以習用方法分離，較 好於下一步驟中反應而無再純化。 _ 式（15)之4-羥基-2 -曱硫基嘧啶衍生物於類似於上示製備 於反應囷示I中之式（4)化合物之條件下，轉化成對應之式 22- 本纸張尺度適用中國祕UIGX挪公;* 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440500 A7 B7 五 、發明説明（20 (16)之4-氣化合物。式（16)產物，4-氣-2-甲硫基嘧啶衍生 物以習用方法分離。 ~轉化式（1 6)化合物成.式I化合物之方法，示於下面之反 應圖式VIII。 反應圖示VIIL: 式中，R1 _，R2與R3如有關式1/斤.定義。. SCH， 步驟1

SCH- (請先閱讀背面之注意事項"4寫本頁) C173 步驟2

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 C 18)， 步驟3 R1

23 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（2Ι0Χ297公釐） 44 05 6 3 A? --一 —__ B7 五' 發明説明（2*1 ) ' 於第1步驟中，式（17)化合物可如下製備： 式（16)之6-(低碳烷基或低碳烷氧基）_2_甲硫基嘧啶化合 物於热水酸谷媒中’較好於四氫p夫喃中，與過量之受阻 驗，較好爲二異丙胺基化鐘，於無水醚溶媒較好四氫味喃 中，於約-9 0 C至1 0 C，之溫度範圍.較好於約_ 7 〇下反應 約30分=> 加過量之式（6)之溴芳棊衍生'物，令反應混合物 溫至周園溫度。再分離式.(17)產物，式（17)之2_甲硫基喊咬 化合物，以習用方法純化，較好以層析法。 替代地，用反應圖示III中所示之方法，可將式（丨6)化合 物與式（7)化合物反應得式（17)化合物。 於第2步中，式（18)化合物可‘下製備： 式（17)之2 -甲硫基嘧啶衍生物與约1 - 4莫耳當'量，較好約 2莫耳當量之強氧化劑如間氯過苯甲酸反應。反應於惰性 溶媒，較好CH2C12中，於約0°C至50°C之溫度範園，較好 約2 5 °C下進行約1至3 0小時，較好約1 6小時。式（18)產 物，2 -甲磺醯基嘧啶衍生物以習用方法分離。 於第3步中，式I化合物可如下製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（18)之2 -甲續酿喊咬衍生物與過量一級或二級胺於適 宜溶媒如乙醇中反應。反應於約1 〇 °至1〇〇 °c之溫度範 圍，較好45 °C下進行約1至1 〇小時，較好6小時。分離產 物，式I化合物並以習用方法純化。 製備式I化合物之各種途徑示於下面反應圖示IX : -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 440563 Α7 Β7 五、發明説明（22 ) 或應圖示IX :

C 經濟部中央名準局員工消費合作社印製

H R

ϊ 4 ./ R——N .

5 R

R——H

5 R 式中R1爲羥基 I式中R1爲氣基 (請先閱讀背面之注意事項真彳寫本頁) .裝·

r 式中Rl爲氣基

•R

R1Ν 式中R1爲氣基

5 ηη 式中R1爲Η "ΰ 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21.0'乂297公釐） r 44〇563 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明fe3 ) 式中R4與R5爲Η或低碳娱^基，及r2與r3如有關式；[所定 義。 式I中R1爲氣之化合物可自式I中R1爲羥基之化合物如上 面反應圖示I中步驟2所示之方式製備。 替代地，式I中R1爲氯之化合物可_自式（4)*Ri爲氯之化 合物（亦即4,6-二氣-喊淀衍生物）藉由將二氣衍生物以如同 反應圖示IJ或III中所示之方式^反應而製備。 式I中R1爲氯之化合物與式R6R7NH(其中R6爲Η或低碳烷 基及R7爲低竣坡基）之一級或二級胺’於高沸點之質子溶 媒較好爲乙二醇中反應。反應較好於約l〇〇°C之溫度下進行 約1 2小時時至5天，較好約2天、式I中R1爲-NR6R7之化合 物，以習用方法分離。 _ 式I中R1爲氯之化合物以H2於pd或pt觸媒，較好爲pd於 C撐體上之存在下催化性還原。反應於質子溶媒較好爲甲 醇或乙醇中，於強鹼，較好爲NaOH水溶液存在下進行。反 應較好於約1 0 - 4 0 °C之溫度，較好約室溫，於約1大氣壓下 進行至還原完成，約1小時《式I中R1爲Η之化合物，以習 用方法分離。 ： 式I中R1爲硫燒氧基之化合物之製備，示於下面反應圖示 X中。 -26- 本紙張尺度適用中國國家裙準（CNS ) M規格（2I0X邛7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再社寫本I } -裝--- 訂- 4^〇563 Λ7 ____ B7 五、發明説明（24 ) 反應圖示X :

C3)

J-UN

NH NR- 〔2〕

(請先閱讀背面之注意事項再.ΐ寫本頁〕 裝. ;如有關式I所定·義 式中R4與尺5爲11或低碳烷基，尺2與汉'，…_______„ 式（9)之醯芳基衍生物，其可得自商業，如自AldHch化學 公司，或可依熟知於技藝之方法製備，輿c s 2於非質子溶 媒如乙醚、苯、甲苯、較好爲/乙醚中，於強鹼，較好爲第 三丁醇鉀存在下，於約10_12Τ之溫度下混合。令反應混 合物溫至室溫，再冷卻至約1〇_12〇c，於其點，滴加2莫耳 當量t甲基碘。混合物雒持於約j 〇 _ 8 〇。〇之溫度，較好約 至/m下約5 - 2 4小時，.較好約i 6小時。式（〗9)之雙甲基甲硫 基化合物以習用方法分離，較好以結晶法純化。 式（19)化合物與式（2)化合物於強鹼較好N跟存在下，於 極性溶媒較好二甲基甲酿胺中反應、。反應於室溫進行约1 小時再於約HHMStTC，較好於>l5(rc，進行約卜1〇小 時，較好約5小時。式Ϊ產物以習用方法分離，較好以層析 27 本纸張尺度適用中國( CNS ) A4規格（2丨Qx 297公整） .訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44〇sS3 ' Λ7 ---._____ B7 五、發明湖(25) ~~" ' 法純化。 式（19)化合物與式（2)化合物於強鹼較好拎aH存在下，於 拯性溶媒較好二甲基二醯胺中反應。反應於室溫進行約工 小時’再於，較好約15〇β(：下約1_丨〇小時，較 好約5小時。式I產物以習用方法分離，较好以層析法純 化。 J ' 式.1化合物之N-化氧.之製備示於下面反應圖示XI中。 反應圖式XI : (請先閱讀背面之注意事項再4寫本頁) 裝·

訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中R ，《^，^，…及^^如有關式工所定義。 式I化合物與氧化劑，較好間氣過苯'甲酸，於惰性溶媒， 較好CHCI3或CH^Cl2中反應。反應較好於約30_6〇。〇，較好 約40°C下進行約10分至2小時，較好約3〇分。式1化合物 之N -化氧1以習用方法分離。 N-氧化作用之位置依R1基之立體障礙而定。如其中反]爲 曱基時，N-氧化作用幾乎專有地於〗_位上發生（式。然 而，當R1基大小增加時，·可見到增加量之3 _N•氧化物（式 lb)。例如，Ri爲第三丁基時，大部分之氧化作用係針對 28- 木紙張尺度適用中國國家摇率（CNS ) A4規格（210X297公爱 缔 經濟部中央標準局β:工消费合作社印製 酸 方 -29- 440563 A7 ____________B7 五、發明説明（26 ) 3 -位。對於其中得N -化氧之混合物之氧化，可以層析法或 自適宜之溶媒如乙醇/醚之混合液中分離3 _抆_化氧。 自式I之N-化氧製備式1中尺〗爲羥烷基或浠基之化合物， 示於下面反應圖示XII。.

反應圖示XII

於式la及lb中，R]爲烷基，及於式I中r1爲羥烷基或 基，及R2、R3、R^r5如有關式工。 式I中R1爲烷基之N -化氧與過量之羧酸酐較好三氟乙 肝’於惰性溶媒較好CH2C12中反應。反應於約5至6 CTC， 較好約25°C下進行约丨0至6〇小時，較好48小時"得式I中 R1爲6 -羥烷基或6 _烯基之化合物之混合物，且以習用 法’較好層析法分離、單離及純化。 式I中R1 ’ r2^R3如上所定義及r4與r5爲Η之化合物 咏張尺度適 (請先閱讀背面之注意事項再i,寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44(^e3 a7 --------B7_ 五、發明説明（27 ) 可藉由以其他之基代替反4與厌5中之一或二個H而轉化成其 他式I化合物： A，例如，式I中R爲乙醯基之化合物，可藉與酿基化劑較 好乙酸酐，視情況於4-二甲胺基吡啶存在下反應而製備。 反應混合物於0°至l〇〇°C之溫度範圍下進行約4小時。二 乙酿基產物以習用方法，溶於質子^媒如曱醇中並以 NaaC〇3處J里約1至24小時而分.離。所得之單乙醯基產物， 式1化合物，以習用方法單離並純化。 B.例如.，式與r5爲甲磺醯基之化合物，可藉由與三 乙胺及磺醯化劑較好甲磺醯氣反應而製備。反應於情性有 機溶媒如CHAh中，於0 °C之溫度下進行約5分至3小時， 較好3〇分。所得之雙甲橫g盛基產物，式I化合物，以習用 方法單離及純化。 c.例如式I中R4爲曱磺醯基及R5爲Η之化合物，可自前面 上面（Β )中所述之雙甲磺醯基產物，於鹼性條件較好Na〇H 下製備。反應於質子有機溶媒中如甲醇中，於約室溫下進 行約3 〇分至3小時，較好1小時。所得之單曱績酿基產物， 式I化合物，以習用方法單離及純化。 D·例如，式I中R4與R5爲Η之化合物，可藉與異氰酸苯酯 反應製備。反應於惰性有機溶媒較好苯中，於迴流溫度下 進行約1 0至6 0小時較好4 8小時。所得之脲產物，式I化合 物’以習用方法單離及純化。

Ε.例如，式I中R4爲2-(二甲胺基）亞胺基，及R5爲Η之化 合物’可藉與胍衍生物如1，1-二甲胍反應，並依反應圖示I -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再知寫本頁) -裝. 訂 0503五、發明説明（28 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 中所述之方法製備。 . 本文所述t化合物與中間物之單離與純化，若須要，可 藉任何適宜之分離或純化方法如過濾、抽提、結晶法、管 柱層析、薄層層析法、厚層層析法'製備用低或高壓液相 層析法或併用此等方法進行。適宜之分離爲單離方法之特 殊説明可得自製備及實例。然而，當然亦可使用其他相等 之分離或單離方法。. 式I化合物爲鹼性，且因此可轉化成對應之酸加成鹽。 轉化藉由以至少化學計量之量之適當之酸，如HC1、 HBr、HJC»4、HN〇3、H3P〇4之類，及有機酸如乙酸、丙 酸、乙醇酸、丙_酸、草酸、4果酸、丙二酸、琥珀酸、 馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、桂皮酸、扁 挑酸 '甲磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、水楊酸之類處理而 完成。典型地，將自由態鹼溶於惰性有機溶媒如乙醚、乙 酸乙酿、CHCh、乙醇或甲醇之類，再將酸於類似溶媒中 添加·。溫度維持於0 - 5 0 °C。所得之鹽自發性地沉殿或可 以極性較低之溶媒自溶液析.出。 式I化合物之酸加成鹽可藉由以至少化學計量之量之適宜 鹼如NdOH或KOH、K2C03 ' NaHC03、NH3之類處理轉化 成對應之自由態鹼。 式I化合物可如下製備： 1. 將下式化合物： 31 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΊ規格（21 〇 X的7公整） (請先聞讀背面之注意事項再右寫本頁) -裝· -訂 4^〇5 6 3 ‘ A7 _____B7 五、發明说明（29 )

Cl 式中.R1與R2如上所定義及R4與R5爲H或低碳烷基； 與式（5)之硼酸衍生物亦即R3B(〇H)2(其中R3如有關式I所 定義）反應。 ' 2.替代地，製備式I化合物之方法包括： m 將下式化合物：

7---：-----奸衣！ (請先鬩讀背面之注意事項再却寫本頁U

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R1與R2如有關式I所定義，及R與R5爲Η或低碳提 基；與*式（7)之硼錯合物亦即R3B(OCii3)2(其中R3如有關式 I所定義）反應。 ' 3.替代地，製備式I化合物之方法包括： 將下式化合物： -32- 本紙張尺度適用t國國家楳準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 44 〇5 β3 五 '發明説明（30 Α7 Β7

NH Y' 式中Y與η如上所定義，反應。 4‘替代地，製備式I化合物之方法包括： 將下式化合物： 經濟部中央梯準局員工消費合作杜印製 R、

式中R1，R2及R3如有關式I所定義； 與式NH2C( : NH)NR4R5(式⑺）其中R4與rs如有 義，反應。 5.替代地，製備式I化合物之方法包括： 關式I所定 —^ ^ ”裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再4為本頁) -33- 本紙張尺度逋用中國國家操準（CMS ) Α4規格（2丨0X297公釐} 44〇563 A7 B7 五、發明説明（31 將下式化合物：

0U R2 N<CH3)2 式中.R2與R3如有關式j所定義；與式NH2C( : NH)NR4琴5(式 (2))化合物其中尺4與仗5如有關式I所定義，反應。 6·替代地，製備式I化合物之方法包括： 將下式化合物： 0 ' SCH3 -

SCH 3 (請先Μ讀背面之注意事項苒A-寫本I·) -裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R3如有關式I所定義， 與式: NH)NR4R5 (式X 2 ))化合物（其中R 3如有關式了所 定義）反應。 1 7.替代地，製備式I化合物之方法包括： 將式I中R1爲氯之化合物：

CI R1I 儿 r ,Ν R、 34- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS >八4規格（21 OX297公楚：） 〇5 e 3 ------__ 五、發明説明（32 ) A7 B7 =中R與R如有關式！所定義，及尺4與反5爲^或低破燒 基；與A) 還原劑反應，得式1中11!爲11之化合物；或 B) 式之二級胺（其中R6^R7如有關所定義）反 應，得式I中R]爲_NR6R7之化合物。. ， S.替代地，製備式工化合物之方法包括' 將下式化合物： R1 SO.^CH, I ： ：=：裝-- .(請先閏讀背面之注意事項再.4寫本頁)

FT R- 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装 式中R1 ’ R及R3如有關式I所定義，與式HNR4R5之二級 胺（其中R與R5如有關式I所定義）反應，得式I中r4*r5 如有關式I所定義之化合物i。 9. 替代地’製備式I中R1爲經妓_基_或烯基之化合物之方法 包括：_ ? 將式I中R1爲烷基之化合物之N -化氧與羧酸酐反應，.得式I 化合物。 10. 替代地’製備式Ϊ化合物之方法包括： 將式I化合物與氧化劑反應得式I化合物之N-化氧，或： 將式I化合物與強酸反應得式I化合物之醫藥上可接受之 鹽。 -35- 本紙張^度適用中國國家標準（CMS) A4^#· ( 2丨〇χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44〇563 A7 ______B7_ 五、發明説明（33 ) 本發明化合物爲選擇性5-HT2b受體拮抗劑。對5-HT2B受 體之親和力用試管内結合測定使用以[3 H]-5HT放射標記之 經選殖之5-HT2b受體（如下實例1 7中所示）證明。對5-HT2B 受體之選擇性藉由於'5-HT2a與5-HT2C受體之計_器掃描而 顯示（詳見下面實例1 8 )。於大鼠胃基底縱肌中測定结抗劑 性質（詳見下面實例1 9 )。 於.是，本發明化合物用於洽.療可藉封阻5-HT2B受體而改 善之疾病。由於配位體於5-HT：2C與5-11丁23受體之相互作用 之藥理學之類似性，已建議5_H2C受體拮抗劑之治療標的中 許多亦爲5 -ΗΤπ受體括抗劑之標的。特定言之，數種臨床 上之觀察提示5-ΗΤ2Β受體拮抗劑於預防偏頭痛於5 - Η Τ之移 入血漿内之治療角色，咸信爲偏頭痛中之沉殿因子。另外 地，非選擇性5-111^受體激動劑使於易受影響之個人中引 起偏頭痛發作，而非選擇性體拮抗劑有效於預防 偏.頭痛之發作[Kalkman, Life Sciences, 54, 641-644 (1994)]。 臨床及實驗證據支持5-HT2C受體拮抗劑於治療焦慮中之 治療角色。當投予人類志願者5-HT2C受體激動劑1-(3-氯苯 基）六·氫吡畊（mCPP)時造成焦慮[Charney等，（1987)， Psychopharmacology，92, 14-24]。MCPP於大鼠中產生在焦 慮之作用，社會交互影響（SI)及提高之X-迷宮焦慮模式， 其作用由非選擇性5-HT2C/2A受體拮抗劑而非由選擇性5-1^2八受體拮抗劑封阻[Kennett等（1989)，Eur. J. Pharmacol.， 164，445-454及 Kennett (1993)，同上]。此外，非選擇性5- -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再4寫本頁} .裝. 訂 44〇5β3 β7 五、發明説明（34 ) HT2C/2A受體拮抗劑本身於SI及Geller Seifter心理衝突試驗 中產生解焦慮作用’而選擇性5_HT2a受體拮抗劑並無共有 此性質。5-HT2c受體推抗劑之此治療標的等於5_HT2b受體 拮抗劑之標的。― .. 另外，mCPP當投予恐'懼疾患患者或強，返觀念及強迫行爲 疾患患者時，增加恐懼及/或焦慮之程度[Charney等 (1987)，同上，及Zohar 等（1987)，Arch. Gen. Psychiat.，44, 946-951]。因此，目前之證據支持應用選擇性5-HT2C受體 拮抗劑治療普遍焦慮患者、恐懼疾患及強迫觀念與強迫行 爲疾患。此等5-HT2C*體拮抗巧之治療檩的等於5-1^2&受 體插抗劑之標的。 解焦慮活性可在實驗上由技藝所認可之Crawley及 Goodwin兩室探究模式[例如參見Kilfoil等（1989),

Neuropharmacology，28(9)，901-9〇5]決定。簡言之，此方法 測定化合物影響於新、明亮區中之小鼠之自然恐懼之程度 (對進一步之細節參見下面實例2 1)。 臨床及實驗證據支持選擇性5-HT2c受體拮抗劑於治療化 學依賴性之治療角色、5 -ΗΤπ受體激動劑mCPP於戒絕之触 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 酒者引*發渴望[Benkelfat等（1991)，Arch. Gen. Psychiat.，48, 3 83] 6對照地，非選擇性5-HT2cv2A受體拮抗劑里坦絲靈 (ritanserin)降低大鼠中之酒精喜好[Meert等（1991)，Drug Development Res. 24，235-249] ’ 而選擇性 5·ητ2Α受體拮抗 劑可坦絲靈（ketanserin)對酒精之喜好無影響[Kennett等 (1992), J‘ Psychopharmacol., Abstr，A26]。黑坦絲靈亦於成 -37- 私紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）^^格（210父297公楚；) ''—-- 44 05 6 3 A7 ____B7____ 五、發明説明（35 ) (讀先閲讀背面之注意事項再¥寫本頁) 瘾之大鼠模式中降低對可卡因及芬太尼之喜好[Meert等 (1991)，Drug.Development Res. 25，39-53 及Meert 等（1991)， Drug Development Res. 25，55-66]。臨床研究顯示里坦絲宣 降低慢性酗酒者之酒精攝取[Monti等（1991)，Lancet. 337, 60] 且有用於自其他藥物濫用戒斷之-患者[Sadzot等（1989), Psychopharmacology，98, 495-499]。因此，目前之證據支持 應用選擇性5-HT2C受體桔抗劑治療酒精中毒及對其他藥物 濫用之成瘾。此5-HT2C受體拮抗劑之治療標的等於5-HT2B 受體拮抗劑之標的。 化合物於自藥物濫用之戒斷中改善之作用可在實驗上由 小鼠之公認之測定法，戒斷焦i試驗決定[Carboni等（1988)， Eur. J. Pharmacol., 151，159-160]。此方法使用上述乏探究 模式測定化合物改善在以成癮性物質慢性治療然後突然停 止該治療後所發生之戒斷症候群（進一步細節參見下面實例 22)之程度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 臨床證據支持選擇性5-HT2C受體拮抗劑於治療抑鬱之治 療角色。例如非選拜性5-HT2C/2A受體拮抗劑顯示臨床上於 治療抑# 之效力[Mufphy (1978)，Brit. J. Pharmacol·，5，81S-85S ; Klieser 等（1988)，Pharmacopsychiat.，21，391-393 ;及 Camara (1991), Biol. Psychiat.，29, 201A]。另外，實驗結果 提示習用抗抑鬱藥發揮其療效係經由於5 -羥色胺能的系统 中之適宜性變化之機制[Anderson (1983)，Life Sci.，32, 1791 -1801 ]。例如以單胺氧化酶抑制劑於各種範例中，降 低mCPP-引發之/ 5-HT2C媒介之機能性反應。類似作用由選 -38- 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4规格（2! 〇 X 2?7公釐） f 4405 6 3 A7 B7 五、發明説明（36 ) 擇性5-HT再吸收抑制劑顯示。此等發現提示增進外神經原 之5-HT含量之治療使5-111[2£；受體機能脱敏化，其依序引起 或助成抗抑鬱劑活性[Kennett(1993)，同上]。此5-HT2C受體 拮抗劑之治療標的等於5-HT2B受體拮抗劑之標的。 臨床證據支持5-HT2C受體拮抗劑於治療睡眠疾患之治療 角色。5-HT2C受體激動劑mCPP當投予人類志願者時，減少 總睡眠時間、睡眠效力，.慢波睡眠（SWS)及快速眼移動睡 眠[Lawlor等（1991)，Biol. Psychiat.，29, 281-286]。對照地， 非選擇性5-HT2C/2A受體拮抗劑里坦絲靈增加SWS，減少睡 眠開始潛伏期及增進健康志願者之主觀之睡眠品質 [Idzikowski 等（1986)，Brain. Res·，378，164-168 ; Idzikowski 等（1987), Psychopharmacology，93，416-420 ; Declerck 等 (1987)，Curr. Therap. Res. 41, 427-432 ;及 Adam 等（1989)， Psychopharmacology, 99, 219-221]。因此，提供 5-HT2c受體 刺激作用及5-HT2C受體拮抗作用之相反作用，選擇性5-HT2C受體拮抗劑於治療睡眠疾患上特別有治療價値 [Kennett (1993)，同上]。此5-111^受體拮抗劑之治療標的 等於5-HT2B受體拮抗劑之標的。 臨床證據支持5-HT2C受體拮抗劑於哺養疾患上之治療角 色。非特異性5-HT2C/2A受體拮抗劑顯示產生增加之胃口及 增重。因此，一些臨床證據支持應用選擇性5-HT2C受體拮 抗劑治療神經性厭食。此5-HT2C受體拮抗劑之治療標的等 於5-HT2B受體拮抗劑之標的。 實驗證據支持5-HT2C受體拮抗劑於治療異常勃起之治療 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -；----:-----;=Γ^------ir------Λ (請先閣讀背面之注意事項再枝寫本頁) 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 4 4 05 6 3 A7 _______B7_ 五、發明説明（37 ) 角色。MCPP於大鼠產生陰莖部勃起，其作用受非選擇性5-HTsc/sa受體拮抗劑封阻但不受選擇性5_ht2a受體拮抗劑封 阻[Hoyer (1989)，In : Fozard J. (ed.) 5-HT之周圍作用， Oxford大學出版’ 〇xf〇rd，72·99]。此5_HT2c受罈拮抗劑之 治療標的等於5 -HT2B受體拮抗劑之標-的。 〆 於應用本發明化合物於上述情況之治療，投予本文所述 之活性化合物及鹽可.經由任何可接受之投予方式，包括 口、腸外及其他之系統性投藥途徑，任何醫藥上可接受之 投藥方式可使用，包括固體、半固體或液體劑型如鍵劑、 栓劑、丸劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液之類，較好以適 宜單一投予精確劑量之單位劑型，或以持續或經控制之釋 放劑型供以預定之速率延長投予化合物。組合物典型地包 括習用醫藥載劑或賦形劑及式I之活性化合物或其醫藥上可 接受之鹽’此外可包含其他藥劑、製藥劑、载劑、佐劑 投予之活性化合物之量’當然依待治療之患者、痛苦之 嚴重性、投藥方式及處方醫師之判斷而定β然而，口服、 腸外及其他系統性投葉途徑之有效劑量，於〇 〇丨_2〇毫克/八 斤/日’較好0.1-10毫克/公斤/日之範圍。對平均70公斤之 人類此相當於〇.7_14〇〇毫克/日或較佳地7·7〇〇毫克/日。 精於治療此等疾病之技藝者，無須不當之實驗而依賴個 人之知識及此應用之揭示，對所指定之疾病能確定治療上 有效量之式I化合物。 對於固體組合物，可使用習用無毒性固體載劑包括，例 ____ - 40 - 本紙張尺度適用中國國家核率（CNS ) Α4规格（21〇χ297公旋〉 -~~---- (請先閱讀背面之注意事項I球寫^Κ > 装. 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 05 6 3 A7 ____B7_ 五、發明説明（38 ) 如醫藥級之甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、克羅 斯卡美素納（sodium crosscarmellos.e)、殿粉、硬脂酸鎮、 糖精鈉、滑石、葡糖、蔗糖、碳酸鎂之類。如上所定義之 活性化合物可使用例如聚烷二醇、乙醯基化三_甘油酯之 類爲載劑調配爲栓劑。液體之醫藥上可投予之組合物之製

V 備可例如藉由溶解分散劑等、如上所定義之ί舌性化合物及 視情況使用之醫藥佐劑於載劑.如水、鹽水、葡糖水溶液、 甘油、乙醇之類，藉以形成溶液或懸浮液。若須要，待投 予之醫藥組合物亦可含少量無毒性輔助物質如潤濕或乳化 劑、p H缓衝劑之類，如乙酸納、山梨糖醇酐單十二酸酷、 三乙醇胺乙酸鈉、山梨糖醇酐單十二酸酯、三乙醇胺油酸 .酯等。製備此等劑型之眞正方法爲已知，或顯然於精於此 道者；例如參見 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 出版公司，Easton, Pensylvania, 15版，1975。待投予之组合 物或調配物，無論如何，含活性化合物之量，以能減輕待 治療之患者之症候之有效之量。 可製備含活性成分（式I化合物或其鹽）之劑型或年合物於 0.25至95%之範園，而其餘則由無毒性載劑組成。 供口服、醫藥上可接受之無毒性組合物之形成係藉由併 入任何正常使用之賦形劑如醫藥級之甘露醇、乳糖、纖維

I 素、纖維素衍生物、克羅斯卡美素鋼、殿粉、硬脂酸鎮、 糖精鈉、滑石、葡糖、蔗糖、MgC03之類。此等組合物採 溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持績釋放調配 物之類之形式。此等组合物可含1 % - 9 5 %活性成分，更佳 -41 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） - - ΖΓ"裝 訂 , "/旅 (請先閱讀背面之注意事項再右寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 44 Os β 3 S7 五、發明説明（39 ) 地，2-50%，最佳 5-8%。 腸外投藥一般以注射，皮下，肌肉内或靜脈内爲特性。 注射用劑可以習用形式製備，如液體溶液或懸浮液，適宜 在注射以前於液體中成溶液或懸浮液之固體形式，或乳 液。適宜之賦形劑爲例如水、鹽水、葡糖、甘油、乙醇之 類。此外，若須要，待投予之醫藥組合物亦可含少量無毒 性輔助物質如潤濕劑.或乳化劑。pH缓衝劑之類，如乙酸 鈉、山梨糖醇酐單十二酸酯、三乙醇胺油酸酯、三乙醇胺 乙酸鈉等。 最近想出之供腸外投藥用之方法，使用植入緩慢釋放或 持續釋放系統，以致維持劑量：4 一定含量。參見如美國專 利第 3,710,795號。 ‘ 含於此等版外組合物中之活性化合物之百分比，高度地 依其特殊之性質，及化合物之活性與患者之須要而定。然 而，可使用活性成分之百分比爲〇. 1%至10〇/〇於溶液中，且 务·組合物爲固體則可更高而其隨後稀釋成上述百分比^較 佳地，組合物含0.2-2%之活性劑於溶液中。 於應用未發明化合物治療與不正常高之眼内壓有關之眼 病或疾患中’投藥可藉由可提供充分之局部滚度以提供所 須反應之任何醫藥上可接受之投藥方式達成。這些包括經 由滴劑直接投予眼晴，及經控制釋放之插入物或植入物， 以及如前述之系統性投藥。 直接應用於眼之滴劑及溶液典型地爲含〇. ^ %至丨〇%，最 佳地0.5%至1%活性成分與適宜緩衝劑、穩定劑及防腐.劑之 42 t紙張尺度適用中國國家操準（CNS)A4^ ( 210X297i^ (請先閏讀背面之注41^項再智寫本頁) .裝_ -訂· r 4405G3 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 滅菌水溶液。溶質之總濃度若可能應爲致使所得溶液與沮 液等張（雖然此並非絕對必要）且具相當於pH 6-8之範圍之 pH。典型之防腐劑爲乙酸苯基汞、硫柳汞、氯丁醇及氣芊 烷銨。典型之緩衝系統及鹽係基於例如檸檬酸_、硼酸鹽 或磷酸鹽；適宜之穩定劑包括甘油及聚山梨糖醇酐酯8 0。 水溶液之製備單藉溶解溶質於適宜量之水中，調p Η至約 6.8-8.0，以另外之水做最後體I積調整，及使用已知於此技 藝者之方法將製劑滅菌。 所得组合物之劑量當然依滴劑之濃度患者之情況及個人 對治療之反應大小而定。然而，.典型之眼用组合物可以每 天每眼約2-10滴之0.5%活性成分溶液之速率投藥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再#寫本頁} 本發明組合物亦可調配供以任何習用方式，藉由類似於 適宜使用於哺乳類之其他局部用組合物投藥9此等組合物 可藉助於廣泛之各種醫藥載劑或媒劑之任何一者，以任何 習用方式提供使用。對於此種局部投藥，醫藥上可接受之 無毒性調配物可採丰固體、液體或固體形式，例如凝膠、 霜劑、洗劑、溶液、懸浮液、軟膏、散劑之類。作爲實 例，活性组份可用乙醇、丙二醇、碳酸伸丙酯、聚乙二 醇、己·二酸二異丙酯、甘油、水等，與適當膠凝劑如卡波 美（Carbomers)、克路西耳（Klucels)等調成凝膠。若須要， 調配物亦可含少量無毒性輔助物質如防腐劑、抗氧化劑、 pH缓衝劑、界面活性劑之類。製備此等劑型之眞正方法爲 已知，或顯然於精於此道者；例如參見Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 出版公司 ，Easton, -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 440563 % 五、發明説明（41 )

Pennsylvania，16版，1980。 . 較佳地’醫藥組合物以單一單位劑量型式投藥供連續治 療或以單一劑量型式爲特別須要解除症狀時任意投藥。含 式I化合物之代表性醫藥調配物述於實例4 _ 1 〇。 下面製備及實例説明本發明但不表-示限制其範園。 v 製備1 - 式〔3.)化合物之製備 A. (3)中R1爲第三丁某及R2爲Η之製備 4,4-二甲基-3-酮基戊酸曱酯（15.82克）及碳酸胍（20.0克） 於80毫升乙醇中混合，溶液迴流1 6小時。反應混合物以減 壓下除去溶媒濃縮至50毫升，加20毫升水。剩下之混合物 以乙酸酸至ρ Η 5，得自沉澱。以過濾收集沉澱，以水洗， 眞空烘箱下乾燥得2 -胺基-4-羥基-6·第三丁基嘧啶（12.6 克），m，p. 285-288°C(分解）。 B. (3)中R2爲Η，變化之R1之製備 類似地，以下列代替4，4 -二甲基-3 -酮基戍酸甲酯： 3 -酮基戊酸乙酯； 4 -甲基-3-酮基戊酸乙酯； 3-環丁基-3-酮基丙酸乙酯； 3 -環戊基-3-酮基丙酸乙酯； 4 -甲基-3-酮基己酸乙酯； 2 -甲基-3-酮基丁酸乙酯； 3 -酮基-4-苯基戍酸乙酯； 3 -環丙基-3-酮基-丙酶乙酯； -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)六私見格（2丨0XW7公釐) (請先聞讀背面之注意事項再，社寫本頁) -裝. 1Τ 4 4 0563f nS鲈Θ6209號專利申諳案 斗·說明書修正頁(88年1月） 修正 B7 五、發明説明（42 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 2 -氟-3-酮基-丁酸乙酯； 2 -胺羰基乙酸乙酯； 4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯；及 3 -苯基-3-酮基丙酸乙酯； (於一些合成中，用甲酯代替乙酯；兩者皆同等地作用）： 及依上面製備1 A之方法，製備下列式（3 )化合物： 2 -胺基-6 -乙基-4 -輕基·π密咬； 2 -胺基-4-經基-6-異丙基π密症，m.p. 23 8-241 ; 2-胺基-6-環丁基-4-經基 p密咬 ’ m.p. 253-254°C ; 2 -胺基-6-環戊基-4-經基p密淀，m，p. 237-241°C (分解）； 2-胺基-6-( 丁-2-基）-4-經基遠咬，m.p. 195-198 ; 2 -胺基-5,6 -二甲基-4-經基成淀; 2-胺基-6-苄基-4-羥基嘧啶； 2 -胺基-6-環丙基-4-經基p密喊； 2 -胺基- -經基-6-甲基喃咬； 2,6-二胺基-4-經基♦喊； 2 -胺基-4-經基-6-三氟曱基p密咬；及 2-胺基-4-羥基-6-苯基嘧啶。 C .類似地，視情況以其他式（1)化合物代替44 —二甲基 3-酮基戊酸甲酯，及視情況以其他式（2)化合物代替碳: 胍，及依上面製備IA之方法，製備式（3)化合物。θ反奴 製備2 Α- (4)中R1為笔 式（4 )化合物之劁 -基及R2為Η之制j 45 本紙掁尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再墙寫本頁) 訂 440563 Α7 Β7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 五、發明説明（43 ) 2-胺基-4-禮基-6-第三丁基喊咬（8.35克）溶於50毫升蹲 醯氣’溶液迴流2小時。眞空下除去過量之磷醯氣，殘留 物溶於100毫升乙醇。溶液以冰冷之濃NH4OH調至p Η 8， 減壓除去溶媒。過滤殘留物得白色固體，其自乙醇-水中重 結-晶得2 -胺基-4 -.氣-6 -第三丁基喊淀（3.66克），m.p. 87·7-88.9〇C » * B .類似地_，以其他式.（3 )化合爲代替2 -胺基-4-羥基-6-第 三丁基嘧啶，及依上面製備2A之方法，製備下列之式（4) 化合物 2 -胺基- 4- .氣-6-乙基p密峻； 2·胺基-4-氣-6-異丙基喃淀，m.p. 94-97°C ; v2-胺基-4-氯-6-環丙基甲基嘧啶，m.p. 116.5'-120.(TC ; \ 2-無·基-4-氯-6-環丁基嚼咬，m.p. 98-99°C ; 2-胺基-6-( 丁-2-基）-4-氯喊咬，m.p. 63-65°C ; 2-胺基-4-氯-6-環戊基喃淀，m.p. 101.5-103°C ; 2 -胺基-4-乳-5,6 -二曱基ρ密症； 2 -胺基-6-节基-4-氣ρ密咬； 2 -胺基-与-氯-6 -環芮基嘧啶； 2 -胺基-4-氣-5-氣-6-甲基痛咬； 2，6 -二胺基-4 -氣ρ密虎； 2-胺基-4-氯-6-三氟甲基嘧啶；及 2-胺基-4-氯-6-苯基嘧啶。 C,類似地，以其他式（3)化合物代替2-胺基-4-羥基_6-第 三丁基密淀，及依上面製備2Α之方法，製備其他式（4)化 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2i〇X297公釐） (請先閱讀背面之注項再域寫本X ) 裝· 、1Τ 440563 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 合物。 - 製備3 戎化合物之齠餛 Α. (9)中R3爲4,7-二氟葚-1-基及R2爲Η之劁| 1，6-二氟莕（0.164克，；L0毫莫耳）溶於1，2-二氣乙燒（5毫 升）並冷卻至(TC。以固體加A1C13(0.264克，2,0毫莫耳）至溶 液。.於2 0_分内慢慢加乙.酸肝，（0_ 1毫升，1. 〇毫莫耳）至溶 液，同時維持0 °C之溫度。反應物倒於冰冷1 〇% HCI水溶液 上並以C.H2Cl2(2xlO毫升）抽。有機層於Na2S〇4上乾燥、濃 縮，以管柱層析法純化得1-(4,7-二氟葚-1_基）·乙酮爲油 (0.165克，80%)。 B .類似地，以其他之式R3化合物代替1，6 _二氟莕，.及依 上面製備3之方法，製備其他式（9)化合物。 製備4 式Π5)化合物之製備 Α· 〇5)中&1爲甲基及尺2爲11之製備 將S-甲基異硫腿（22.26克’ 160毫莫耳）加至Na2C03(16.9 克’ 160毫莫耳）於水中（50毫升）之溶液，於室溫攪拌至3_ 甲基異疏腿完全溶解》以一份加乙醯基乙酸乙酯（〗4 j克， 8 〇毫莫耳）至混合物。於室溫攪拌6 〇小時後，反應物以乙 酸中和沉澱白色固體。收集固體，以水洗並眞空乾燥得4_ 輕基-6 -曱基-2-(甲硫基）嘧啶（9.38克，75%)，m.p. 218-221 。。。 Β· (13)中R2爲Η，變化之Ri之龆備 ___ -47- 本纸張尺度賴t (⑽） (請先聞讀背面之注意事項再辱寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 440563 A? ______B7 五、發明説明（45 ) 類似地，以4·甲基-3-酮基戊酸.乙酯或4,4 -二甲基-3-酮 基戊酸甲@g代乙酿基乙故乙酉旨，及依上面製備4 A之方法， 製備下列式（15)化合物： 4_羥基_6·異丙基-2-(甲硫基）嘧啶；及 6-第二丁基-4 -超基- 2- (ψ硫基）p密-遗。 C. (15)tR2爲Η，轡化之R1之製備 類似地_，以其他式.（1 )化合，物代眷乙醯基乙酸乙酯，及 依上面製備4λ之方法，製備其他式（15)化合物。 製備5 式Π6)化合物之锲備 Α. (16)中R1爲甲基及R2爲Η之製備 合併4-羥基-6-曱基-2-(甲硫基）嘧啶（9.20克，59毫莫耳） 及磷醯氯（60毫升）並迴流3小時。反應混合物冷卻至室溫 並倒於碎冰上。所得水性混合物以乙酸乙酯抽；有機層以 飽和NaHC〇3水溶液接著以水洗，於Mgs〇4上乾燥，眞空乾 燥得4-氯-6-甲基-2_(甲硫基）嘧啶（8.27克，80%)，m.p. 3 7-3 8。。。 B. 類似地，以其他式（15)化合物代替4-羥基-6-甲基-2-(甲硫基）嘧啶並依上面製備5 A之方法，製備下列式（16)化 合物： 4,氯-6-異丙基-2-(甲硫基）嘧啶，b.p. 127_128°C@0.5托 耳；及 6 -第二丁基-4-氣- 2- (曱硫基）响咬，m.p. 46-4 8°C。 C. 類似地，以其他式（1 5)化合物代替4-羥基-6-曱基-2- -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^----7-----------iT-------Λ. (諳先閲讀背面之注意事項再填客本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ^ 440563 A7 __ _B7 五、發明説明（46 ) (甲硫基）嘧啶及依上面製備5A之方法，製備其他式（16)化 合物0 製備6 式（17)化合物之製備 A. (17)中R1爲異丙基，R2爲Η及R3爲4-氟-1-¾:基之製備 1-漠-4-氟蒸（4.95克）於100毫升四氫味喃中之經揽拌溶 液冷卻至-_8 0°C，攪拌並滴加2.5M正丁基鋰（1 〇毫升）。混 合物攪拌30分，再加三甲氧基硼烷（3毫升），混合物攪拌1 小時，再令溫至室溫，減壓下除去溶媒。於此殘留物加苯 (100毫升）、4 -氣-6-異丙基-2-(曱硫基）嘧啶（4.04克），肆 (三苯基膦）鈀（0)(500毫克）及ka2CO3(20毫升，2M)，加 熱至迴流（約8 0 °至9 0 °C ) 1 4小時。過濾混合物'，減壓下除 去溶媒。殘留物於矽膠上層析，以2 %乙酸乙酯/己烷溶 離，得不純之4-(4-氟莕-1-基）-6 -異丙基- 2- (甲硫基）_嘧 啶（4.87克），其用於下一反應而無再純化。 B ·類似地，以其他（16)化合杨代4 -氯-6 -異丙基-2 -(甲硫 基）嘧啶，並依上面製備5A之方法，製備下列式（17)化合 物： 4-(4，-氟蓁-1-基）-6-甲基-2-(甲硫基）嘧啶，ηι.ρ. 140-142°C ;及 4-(4-氟審-1-基）-6-甲氧基-2-(甲硫基）嘧啶’ WNMR 8.19 (2H, m), 7.65 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J=8, 10 Hz), 6.45 (1H，s), 3·98 (3H，s)，2.55 (3H, s)。 C.類似地，以其他式（16)化合物代4-氯-6-異丙基-2-(甲 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 44 05 6 3 A7 ___B7 五 '發明説明（47 ) 疏基）嘧啶，依上面製備6A之方法，製備其他式（17)化合 物。 D· (_17)中R1爲芳烷基自式（17)中R1爲烷基之替代製備法 4-(4 -鼠茶-2-基）-’6_甲基-2-(曱硫基）p密咬（0.500克， 1·76毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）中之溶液，滴加至二異丙

V 胺基化鋰（1.2當量）於四氫吱喃（10毫升）中之溶液（冷卻至_ 70°C )。攪拌30分後？以.一份，加芊基溴（0.251毫升，2.11毫 莫耳）至溶液。溶液溫至室溫並以乙酸乙酯（5 〇毫升）稀釋， 倒入水（50毫升）中。分離有機層，於MgS04上乾燥並眞空 濃縮，所得之油以管柱層析法純化，得4-(4-氟莕-1·基）-2 -曱硫基-6 -苯乙基嘧啶（〇.342龙，52%)。 E .類似地，以其他之式（！ 6)化合物其中R 1爲烷基者代4 _ (4-氟莕-2-基）-6-曱基-2-(甲硫基）嘧啶，依上面製備6D 之方法，製備下列式（17)化合物： 4-(4-氟蓁-1-基）-6-(2-羥基苯乙基）-2-(甲硫基）嘧啶； 及 4 - (4 -氟莕-1 -基）_ 6 - ( 3 -羥丙基）-2 -(曱硫基）嘧啶。 F.類似地，以其他式（16)化合物代4-(4-氟莕-2-基）-6-甲 基-2-C甲硫基）嘧啶，依上面製備6C之方法，製備其中R1 爲低峰烷基之其他式（17)化合物。 製備7 式Π8)化合物之製備 A. _(18)中R1爲異丙某，R2爲Η及R3爲4-氟-1-苯某之劁備 4-(4 -氟莕-1-基）-2 -甲硫基-6 -苯乙基嘧啶（0.342克， -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---r-----';|裝----„---訂------A (請先閱讀背面之注意事項再与寫本頁) ， 經濟部中央標準局J工消費合作社印製 4405 6 3 Α7 ---- Β7 五、發明説明（48 ) 0.914毫莫耳）溶於CK^CI2(於室溫下）。以小部分地加間氯 過氧苯甲酸（5 5-60%，0.554克，1_83毫莫耳）。1 6小時後， 反應混合物以飽和NaHS〇3水溶液洗。有機層以飽和 NaHC03水溶液及水洗，於MgS04上乾燥並眞空濃縮得4 _ (4 -氟茶-1-基）-2 -曱績酿基·6_苯乙-基喃症（〇,4〇2克，97%) 爲油。"HNMR 8.07 (1Η，m), 7.85 (1Η, m)’ 7.47 (2Η，m), 7.32 (1H，s), 7.13 (7H，m)，3.29-.(2H，m)，3.07 (2H，m)。 B. 類似地，以其他式〇7)化合物代4_(4_氟荅-^基卜八甲 硫基-6 -苯乙.基》密喊，及位上面製備7 A之方法，製備下列 式（1 8)化合物.。 4·(4 -鼠奈-1-基）·6·(2·輕基苯乙基）_2—甲續臨基-續 啶，m.p· 88.1-90,0aC ; · * 4_(4"象蒸-1-基）-6-(3-#呈基丙基）_2·曱磺酷基-喃咬， !HNMR 8.21 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J=5.3, 8.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=8, 10Hz), 3.76 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.40 (3HS s), 3.09 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.11 (2H, m); 4-(4-氟莕-1-基）-6-甲氧基-2-甲磺醯基嘧啶，1HNMH 8.20 (2HS m)3 7.64 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J=8, 10 Hz), 7.15 (1H，s); 4.20 (3H，s)，3.39 (3H, s);及 4-(4-氟葚-1-基）_6_異丙基-2-曱磺醯基嘧啶，m p 96.1-97.1〇C。 C. 類似地，以其他式（17)化合物代4-(4-氟葚-1-基μ2·甲 硫基-6-苯乙基禮淀，及依上面製備7Α之方法，製備其他 式（18)化合物。 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ197公釐〉一 (請先閱讀背面之注意事項再¥寫本頁) .裝. -訂 4405 63 A7 A7 B7 五、發明説明(49 ) 實例1 . 式I化合物之Μ備 A. I中R丨及R2爲曱基，R3爲葚基及R4輿爲η乏事借 1- 莕基硼酸（0.382克）、2_胺基_4_氯_5,6_二曱基响淀 (0.350克）、肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇.153克）、乙醇（8毫升）、 v 水（4毫升）、1，2 -二甲氧基乙烷（8毫升）及Na2CO3(0,85克） 之經攪拌之非均態溶液，.加熱至迴流(約8 0。至9 0。(：）1 4小 時。溶液再冷卻至室溫，過濾，以乙酸乙酯抽。減壓除去 溶媒，所得黃色固體重結晶得2 -胺基-5^ 6 -二甲基-4 -(茶-1-基）嘧啶（0.213克），m.p‘ 213.5-215.1°C。 B .類似地，視情況以其他式（f 4 )化合物代2 -胺基-4 -氣_ 5,6 -二甲基嘧啶，及視情況以其他式（5 )化合物代1 l莕基 硼酸，及依上面實例1 A之方法，製備式I化合物： 2- 胺基-6-環戊基-4-(審-1-基）-p密症，m.p. 146.8-147.4 SC ； 2-胺基-6-( 丁 -2-基）-4-(苏-1-基）密这，瓜.|).109.6-110.8°C ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γ-----裂— (请先閱讀背面之注意事項再坺寫本頁) 2-胺基-6- (2 -甲基两基）-4-(審-1-基）-峻淀，氫澳酸 鹽，ιηφ. 147.0-151.5°C ; 2-胺基-6,-(第三丁基）-4-(蓁-1-基）-嘧啶，m.p. 161.0-161.3。。； 2-胺基-6-苄基-4-(葚-1-基）-嘧啶，m.p. 147.9-148.2 °C ; 2-胺基-6-環丁基-4-(莕-1-基）-嘧啶，m.p. 147-148°C ; -52- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 ^40563 _ 五、發明説明（50 ) 胺基-6-環丙基-4-(茶-1-基）-峻旋，m ι82 8_184〇 °C ; (請先閱讀背面之注意事項再敁寫本頁} 2-胺基_4-(莕-1-基）-6-正丙基嘧啶，m ll95_12〇5 ； .... 2~胺基-6-異丙基-4-(各-1-基）-會咬，111.^124_126。〇; 2 -胺基-5-嚴-6_甲基-4-(萬-1-基）~哺咬，η，157 °C . . 2~胺基-6-乙基-4-(蓁-1-基）嘧啶，鹽酸鹽，mp. 157· 16〇〇C ； 二胺基-4-(^-1-基）-喃峻’鹽酸鹽，m.p. >29〇。(3 ; 2 -胺基-6-三氟曱基-4-(各-1-基）-〇密咬，m.p. 152-154 °C ； · . ·. 2-胺基-4-(答-1-基）-6-苯基喊咬，癦酸鹽，m.p. 232- 23 6〇C ; 2-胺基-4-(3-氟苯基）-6-曱基嘧喊，m.p. 140,6-141.4 °C ； 2 -胺基- 4- (5 -氣p塞吩-2-基）-6 -甲基p密遗，m.p. 186.1-187.3〇C ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-胺•基-4-(3-曱氧苯基）-6-曱基p密淀，m.p. 125.8-129.6 °C ; 2-胺基-6-曱基-4-(3-硝苯基）-嘧啶，m.p. 198.5-199.6 V ; 2-胺基-4-(3-氯-4-氣苯基）-6-曱基喊淀，m.p. 163.8-165.5°C ; __ -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 A7 ___ Β7 五、發明説明（51 ) 2-胺基-4-(3,5-二氯苯基）-6-曱基嘧啶，m.p. 187.0-187.9°C ; 2-胺基-6-甲基-4-(3-三氟甲苯基）-嘧啶，m.p, 122,0- 122.8°C ; 2 -胺基-6-曱基- 4- (審-1-基）-喊咬-鹽酸鹽，m.p. 226°C ;

V 2-胺基-4_(4 -氟萘-1-基）-6-(3,3,3-三氟丙基）-嘧啶鹽酸 鹽，m_p. 152-155。。；. — 2 -胺基- 4- (5 -敗審-1-基）-6 -異丙基喊咬，m.p. 86-88 °C ; 2-胺基-4-(2-氟莕-1-基）-6-異丙基嘧啶，.鹽酸鹽，m.p. 205-206〇C ； 2-胺基-4-(2-象菩-1-基）-6-甲氧基。密这，鹽酸鹽·，m.p. 189-190〇C ； 2-胺基-4,（4-氟葚-1-基）-.6-甲氧基嘧啶，鹽酸鹽，m.p. >280〇C ； 2-胺基-4-(4 -氟莕-1 -基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-嘧啶， 鹽酸鹽，in.p. 206.1-208°C ;

2 -胺基-6-第三丁基- 4- (2 -氟茬-1-基）-嘧啶，鹽酸鹽， m.p. 23O-233〇C 2-胺基-4-(2-氟葚-1-基）-6-甲基，嘧啶，m.p. 149-150 °C ； 2-胺基-4·(2-甲茶-1-基）-6-異丙基嘧啶，鹽酸鹽’ m.p. 193-194Ό ； φΐ 2-胺基-4-( 6-甲茏-5-¾)%-甲基嘧啶，m.p. 198-199 -54- 本紙張尺度適用中國國家槁準（CNS ) Α4規格（2!0Χ扣7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再；^窝本頁) .裝. 訂 44 〇5 6 3 at 44 〇5 6 3 at 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) °C ； 2 -胺基-6-環丙基- 4- (lH_W哚-4-基）-嘧啶，鹽酸鹽， m.p. >280〇C ； 2 -胺基-6-第三丁.基- 4- (lH-p5i^-4 -基）-〇·密咬 ’ m.p. 171-173〇C ； 2-胺基-4-(8-羥甲基葚-1-基）-6-曱基嘧啶，m.p. 206-208°C ；.- 2-胺基-4-(1Η-ρ5|ρ朵-7-基）-6-異丙基續淀，m.p. 143-145〇C ； 2 -胺基- 4- (4 -胺基-5-氯-2-甲氧私基），6_異两基n密咬， 鹽酸鹽，m.p. 187.1-190.6°C ; 2 胺基-6-環丁基-4-(111-4丨哚-4-基）-嘧啶，m.p. 225-226〇C ； 2 -胺基- 6- (3 -甲基丁基）-4-(莕-1-基）-嘧啶，鹽酸鹽， m.p. 151.5-153°C ;及 2-胺基-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧苯基）-6-甲基嘧啶，m.p. 183-184°C 。 ς.類似地，視情況;以其他式（4)化合物代2 -胺基-4 -氣-5，6 -二甲基嘧啶，及視情況以其他式（5 )化合物代1 _莕基 硼酸，及依上面實例1 A之方法，製備其他式（1)化合物。 實例2 式I化合物之替代製備 A. I中R1爲正丙基，R2爲Η，R3爲4 -氟篇基及r4與 R5H之製備 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規潘（2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再者寫本頁) .裝· 訂 44 0563 第S61062〇9號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年1月） 厂 __ _________«~,,-·-"*·*»*****。— J1 ^_ _ 五、發明説明（53

& Β ΕΙ ；n J - r. . ii ·»·1Ι ItwJJ --恭丄二

於1-溴-4-氟莕（0.5克）於10亳升四氫呋喃於-78 °C、>12下 之經攪拌溶液，滴加正丁基鋰（1.6M，1.53毫升）。令溶液 攪拌5分，再滴加三甲氧基硼烷（0.33毫升）。令溶液溫至室 溫並減壓除去溶媒得固體，二甲氧基_(4_氟莕基）硼 姨1，式（7)化合物。 固體ί谷於5當升苯’及2 -胺基-4-.氣-6-正丙基p密喊，加 肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇」00克）及6毫升2M Na2C03水溶液。 非均態溶液加至迴流（約8 0。至9 0 °C ) 1小時，再冷卻溶液 至室溫，以乙酸乙酯稀釋並過濾。濾液真空濃縮，殘留物 於矽膠上層析，以己烷/乙酸乙酯之混合液溶離，得2 -胺基 -4-(4-氟各-1-基）-6-正丙基 β密症（0.Π0克），m.p. 136.9-137.4°C。 B _類似地’视情況以其他式（6 )化合物代1 -溴-4 -氟-葚， 及視情況以其他式（4 )化合物代2 -胺基-4 -氯-6 -正丙基嘧 啶’依上面實例2 A之方法，製備下列式I化合物： 2-胺基- 4- (4 -氣審-1-基）-6-(2 -甲基丙基）-墙咬鹽酸 鹽，m.p. 198.2-199.8°C ; 2 -胺基_4-(4 -氟審-1-基）-6-(2 -甲基丙基）-p密咬鹽酸 鹽，m.p. 191_3-193.0°C ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再黎寫本頁) 2-胺基-4-(4-氯莕-1-基）-6-乙基嘧啶，m.p. 142.7-143.2Ό ; 2 -胺基- 4-(4 -甲莕-1 -基）-6 異丙基嘧啶.，m.p. 143.9-145.0。。； 2 -胺基- 6- (第三丁基）-4-(4 -氟莕-卜基）-嘧啶鹽酸鹽， m.p. 193-194〇C ； -56 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) AA規格（210X297公釐） 440563

2 -胺基- 4- (4,5 -二甲基莕-1-基）-6 -甲基喃違，m.p. 194-195。。； 2 -胺基-4-(4,5 -二氟基答-1-基）-6-異两基p密違，m.p. 123-124〇C ； 2_胺基- 4- (4 -氯答-1-基）-6 -異丙基π密咬鹽酸鹽，m.p. 183.2-185.6°C ； 2 -胺基-6-環丙基- 4- (4 -氣苯-1-基）-# ^，m.p.l50.7- 15 1.5°C ； 2_胺基-6-環丙基甲基- 4- (4 -氟苯-卜基）-嘧啶鹽酸鹽， m.p. 128.4-129.4°C ； 2 -胺基-6-環丁基-4- (4-|^苯-1-基）-。密淀鹽酸鹽，m.p. 16 8-17Γ〇 ； 2 -胺基-4--(4,5 -二氟签-1-基）-6 -甲基♦喊1 m.p. 200 °C ； 2 -胺基- 4- (1Η，3Η -苯並[de]異色烯-6-基）-6 -曱基嘧 啶，m.p. 216-218°C ; 2 -胺基- 4- (范-5-基）-6 -異丙基 σ密淀，m.p. 167-168 °C ; 2-胺基-6-甲基-4-(菲-9-基）嘧啶，m.p. 191.3-191.8°C ; 2 -胺基- 4- (4 -甲茶-1-基）-6 -甲基 p密虎，m.p. 175.2-176.6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再<"本頁) °C ； 2-胺基-4-(4-氟萬-1-基）-6-異丙基嗤淀1鹽酸璧，m.p. 156- 158〇C ； 2 -胺基-4_(4-氟茶-1-基）-6 -異丙基p密咬，馬來酸鹽， m.p. 155-157〇C ； -57- 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440563 Α7 Β7 五、發明説明（55 ) 2 -胺基-6-乙基- 4- (2 -甲基- 4-·氟審-1-基）p·密淀，m,p. 121-l22aC ； 2 -胺基-4-(定-5 -基）-6 -甲基哺咬，m.p. 211-213。0 ; 2-胺基-4-(異，奎琳-4-基）-6-甲基喊喊，ηι.ρ. 212.0-213.5 V ；

V 2 -胺基- 4- ( 林-8-基）-6 -曱基喊咬，m.p, 194,8-195.5 °C ；. .- 2-胺基-4-(4-氟葚-1-基）-嘧啶，m.p. 203.4-204.Γί：; 2 -胺基-6-乙基- 4- (4· -氣奈-1-基）-喊淀鹽酸鹽，m.p, 198-199〇C ; 2-胺基-4-(4-氟蓁-卜基）-6-甲基嘧啶鹽酸鹽，mp. 238.3-238.6°C ;及 ’· 2 -胺基- 4- (2-甲審-1-基）-6 -甲基p密症鹽酸鹽，m.p. 216.6-219.4。。。 C.類似地，視情況以其他式（6)化合物代1-溴-4-氟葚， 及視情況以其他式（4 )化合物代2 -胺基-4 -氣-6 -正丙基嘧 啶，及依上面實例2A之方法，製備其他下列式I化合物。 ·' 實例3 1 式I化合物之替代製備 A. I中R1爲甲某，R2爲H , R3爲6 -甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基及R4與R5爲Η之製備 含6 -甲氧基·1，2,3,4-四氫奎啉（1.33克）、2-胺基-4 -氯_ 6-甲基嘧啶（1.00克），硫酸（0.6克）及100毫升永之瓶，於蒸 氣浴上加熱2小時。溶液再冷卻至室溫並以ΝΗ4ΟΗ處理至 -58- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） ^ τ :州裝------訂-----ΙΑ (請先閱讀背面之注意事項再"'窝本頁) 五、發明説明（56 ) 溶液爲驗性（p Η 8 -9)所得固體，自溶液中沉澱，以過遽收 集並自乙醇中重結晶得2-胺基- 4- (6 -曱氧基- 3,4 -二氬_ 2H -峻1#-1-基）-6 -甲基 0密淀.（0.93 克），m.p. 175.2-175.9 X。 B.類似地，視情況以其他式（8)-化合物代6-甲氧基-

V 1，2,3,4-四氫。奎1>休，及視情況以其他式（4)化合物代2-胺基-4 -氯-6 -甲-基响淀，及依上面實例3 A之方法，製備下列式I 化合物： 2 -胺基- 4- (6 -氣- 3,4 -二氮- 奎p休-1-基）-6 -甲基p密 喊，m.p. 156-157°C ; 2 -胺基- 6-·氯- 4- (3，4 -二氣- 2H-«*套淋-1-基）-°¾咬鹽酸 鹽，m.p. >180°C (分解）； 2-胺基-4-(吲哚-1-基）-6-甲基嘧啶，鹽酸鹽，m.p. 256-260〇C ; 2,6 -二胺基- 4- (3，4 -二氫- 2H -喹啉-1-基）-嘧啶二鹽酸 鹽，m.p. 196-197Ό ; 6-(3,4-二氫-211-喳啉-1-基）-911-嘌呤-2-基胺，111_15 203.5-204.0°C ; · 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2 -胺基- 4- (2 -甲基- 3,4 -二氫- 2H -喳啉-1-基）-6 -甲基喊 ^ > m.p. 141-144〇C ； 2 -胺基- 4- (6 -甲氧基-3,4 -二氫- 2H-喹啉-1-基）-6 -三氟 曱基嘧啶，m.p. 175.6-177.5°C ; 2-胺基-4-(3,4-二氮-211-11奎'1林-1-基）_6_乙基0系喊，111_,卩. 141.4-142.1°C ： -59 - 本紙張尺度適用中國國家標皁（CNS ) A4規格（2.丨0X297公釐） «j*«r «j*«r A7 B7 440583 五、發明説明（57 ) 2 -胺基-6-曱基- 4- (6 -甲基-3,4.-二氫- 2H -喹啉-1-基）-c密淀，in.p. 170.6-171.4°C ; 2 -胺基- 4- (3,4 -二氫- 2H-喹啉-1-基）-6-三氟曱基嘧 症，m.p. 162-164。。；_ 2 -胺基- 4- (6 -氟-2-甲基-3,4 -二氫- 2H -喳啉-1-基）-6- v 甲基嘧啶，m.p. 154.9-155.6°C ; 4 -. ( 3，4 氫-2 Η -喹啉，1 -基）-2 -(甲胺基）-嘧啶； [2-(3,4 -二氫- 2H -喹啉-1-基）-嘧啶-4-基]曱胺； 2-胺基-6 -曱基-4-(2,3,4,5-四氫-苯並[b] —氮七圜-1-基） 嘧啶，m.p. 182.6-184,2°C ; 2 -胺基- 4- (7,8 -二氫- 6H-5-氧-9 -苯並環庚烯-9 -基）-6-甲基嘧啶，m.p. 189,9-192.0°C ; 2 -胺基- 4- (2,3 -二氫-苯並[1，4] 0号畊-4-基）-6 -甲基嘧 啶，m.p. 177.7-178,5〇C ; 2 -胺基-4 - (2，3 -二風-11朵-1 -基）-6 -甲基 p密 '^，m, p. 247.7-248.0°C ； 2 -胺基-4-(2 -曱基-2,3'-二氫哚-1 -基）-6 -曱基嘧啶， m.p. 182.9-183.4°C ； 2-胺1基-4-(3,4-二氫-211-喹啉-1-基）-6-甲基嘧啶鹽酸 鹽，m.p. 261.5-262.3°C ;及 2 -胺基- 4- (3,4 -二氫-1H -異喹4- 2-基）-6 -甲基嘧啶， m.p. 142.2-143.3T：。 C. I中R1爲氯，R2爲Η，R3爲3,4-二氫-2H-喹啉-1-基， 及R4與R5爲Η之製備 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再破寫本頁) .裝- 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44^63 A7 r----—___ B7 五、發明説明（58 ) 1，2,3,4-四氫喳琳（2.66克，20毫莫耳）及2_胺基_4,6-二氯 嘧哫（3,30克’ 20毫莫耳）溶於10毫升nn_二甲基甲醯胺 (DMF)，全部溶液加熱至7〇_9(rc，24小時，眞空下除去 DMF，殘留物與乙酸乙酯迴流得4. 〇克固體；固學於矽膠上 層析’以CH2CI2落離得2 -胺基-6*•氣〜4-(3,4-二氫-211-?套 啦-1-基）喃咬（400毫克）’ m_p· 167 ; 2_胺基·6_ 氣-4-(3,4-二氫-喳啦_1.基）_:嘧啶鹽酸鹽，111_1).179。〇（分 解）。 D.類似地，.視情況以其他式（8)化合物代6_曱氧基_ 1，2,3，4-四氫奎琳，及視情況以丼他式（4 )化合物代2 _胺基- 4 -氯-6 -甲基嘧啶’依上面實例3 a方法’製備其他列式r化 合物。 ... 實例4 式I化合物之替代劁储 a. LiR1爲N，N-二乙胺基，R2爲Η，蛊；Λ 一气_2H_ 4啉-1-基及R4與R3爲Η之製備 加過量二乙胺至2-胺基-6-氣-4_(1二3;4_四氫4琳· 基）-痛唉（250毫克）於5毫升乙二醇中之溶液。混合物於1〇〇 C加熱"2天。粗產物以層析法純化得3〇〇毫克固體b固體以 HC1乙醇處理得2_胺基-6-二乙胺基·4_(3’4_二氫- 奎淋 -1-基）-喊喊鹽酸鹽，πι·ρ. 167-17CTC。 Β .類似地，視情沉以其他式HNR6R7之胺代二乙胺，及視 情況以其他式I中R1爲氣之化合物代2-胺基_6，氣4 (1，2,3,4-四氫喹啉-1-基）-嘧啶，及依上面實例4八方法，製 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） ~in , y 裝 訂------- (請先閱讀背面之注意事項再^寫本瓦) A7 B7 ^4 05^3 五、發明説明（的） 備其他式I中R1爲-NR6R7之化合物.。 實例5 式I化合物之替代制備 A. 爲甲基’ R2爲Η ’ R3爲1 Η -吲H 1 ,及R 4血 R5爲Η之製備 _ · 4 -乙鱗基Η卜朵（〇. 1 〇 1克）於5毫升乙酸乙酯中迴流。合成 部分地加1^沾(0.20克？ 60%油分散液）至迴流中之溶液，至 薄層層析法分析顯示起始物質之完全消耗β反應混合物以 水中止並酸化至pH 3。乾燥（MgS04)並濃縮乙酸乙酯層得 粗產物。粗物質於5夕膠上層析，以4 : 1之己燒/乙酸乙酯 i昆合液溶離，得〖-(ΙΗ-Μ丨嗓-4-基）-1,3- 丁二酮（0.1 〇4 克），式（11)化合物，m.p, l〇4-i〇5°C。 B. 1-(1 Η-吲哚-4-基）-1，3- 丁二酮（0,096克）與碳酸胍 (0.070克）混合，混合物加熱至15〇。(：、3小時。再加碳酸胍 (0.070克）’混合物繼續再加熱2小時。反應混合物以乙酸 乙酯加溫過濾，濃縮乙酸乙酯層得固體（0.090克）。於矽膠 上之快速層析法得2 -胺基-4 - ( 1 Η -啕哚-4 -基）-6 -甲基喊咬 (0.029克），m.p. 242-243,5。。。 C. 類似地，於上面步驟5A中，以1-乙醯基莕代4 -乙醯基 钊哚，及於步驟B中，以1 -精胺酸代碳酸胍，依實例5 A與 5B方法，製備化合物，2 -胺基- 5- (6 -甲基-4 -萘-1-基）-嗜 啶-2-基胺基）戊酸，m.p. 264-266°C。 D ·類似地，於步騍5 A中，以（1 -莕醯基）乙酸乙酯代4 -乙 醯基嘀哚，及依實例5 A與5 B方法，製備化合物，2 -胺基_ -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） '. ' . I V-衣 * . 3TL -"訂 I n . In t — (請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁) 經濟部中央標孪局貝工消費合作社印製 五 、發明説明（6〇 ) Α7 Β7 6-甲基_4-(葚-1-基）-嘧啶鹽酸鹽.，m.p. 270-272Ό。 E _類似地，以1 - ( 3 -氯苯基） 1，3 - 丁二酮代1 - ( 1 Η ·喵哚-4 —基）-1,3 -丁二酮，及依上面實例5Β方法，製備化合物2-胺基-4-(3-氯苯基）-6-甲基嘧啶，m.p. 131.6-132.3°C。 F-玉中R1爲甲基，R2爲Η，R3爲2,3-二氫-1,4-苯並二噚 .辛-5-基及R4與R5爲Η之製備 1 -. ( 2，3 二風-1，4 -苯並二ρ号—辛-5-基）·乙嗣（1.2克）溶於 2〇毫升乙酸乙酯加NaH(0.33克，60%油分散液）。反應混合 物加熱至8 0 °C過夜，以水中止並以C〇2中和得1 - (2,3 -二氫 -1，4 -苯並二崎辛-5 -基）丁 - 1 ? 3 -二酮之油性產物（〇,37 克）。 1-(2,3-二氫-1，4-苯並二哼辛-5-基）丁-1，1二酮（〇.37 克）、與碳酸胍（0.22克）混合，混合物加熱至135°C，1小 時。暗色產物溶於CHsCh過濾，濃縮。殘留物於珍膠上層 析，以3 ·· 2之乙酸乙黯/己燒混合液溶離，得固體（ns 克），其以HC.1-乙醇處理得2-胺基-4-(2,3-二氫苯並 一0号辛-5-基）-6 -甲基密淀鹽酸鹽（0.125克），ηι.ρ. 240-242 (請先閲讀背面之注意事項再填'寫本頁} 裝· -T . -^0 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 G. I中R1與R2爲Η，R3爲1-甲基吲哚-Η之製備 3 -乙醯基-1 -曱基峋哚（〇· 870克）溶於3毫升無水乙醇。於 迴流溫度下將於3毫升乙醇中之第三丁氧基雙（二曱胺基）甲 燒（Bredereck's試劑）（0.960克）加至此溶液。溶液迴流2天， 溶媒於室溫眞空下除去。殘留物以7 : 3己烷/乙酸乙醋之 及r4與r5爲 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 〇5 0 3 A7 -------- -------B7 五、發明説明（ei ) 混合液研磨得固體（0.094克）。 ， 固體與碳酸胍（0.037克）混合，混合物加熱至i2〇»c、1 4 小時。反應混合物溶於熱無水乙醇，過濾並重結晶得自結 晶性固體之2-胺基-4-(1-甲基峭哚_3-基）_嘧啶（〇 〇39 克）。結晶性固體以HC1-乙醇處理並自乙醇中將此鹽重結晶 得胺基-4_(1-甲基啕哚-3-基）-嘧啶鹽酸鹽（〇 〇〇98克）， m‘p‘. 274-2—76。。。 . ... H· LtR1爲異丙基，R2爲Η，R3爲4,7-二氟茬―卜基，及 R4與R5爲Η之盤備 1 -(4，7 -二-氟審-1-基）乙酮（〇‘15〇克，072毫莫耳）溶於無 水一吟坑（1毫升）及冷卻至〇 。加NaH(0.145克，3.6毫莫 耳’ 6 0重量％分散液），反應混合物於室溫揽拌1小時。以 一份加異丁酸乙醋（1.0毫升，7.2毫莫耳），溶液加熱至迴流 1 5分。冷卻至室溫後，反應混合物倒於丨〇% HC1水溶液 上，以CHzCh抽。有機層於NazSO4上乾燥，以管柱層析法 純化，得1-(4,7-二氟菩-1-基）-4-曱基戊二酮（〇12〇 克，72%)。 I. 1-(4，7 -二氟蕃-ί -基）-4 -甲基戊-1，3 -二陋（ό.Π4 克， 0.5毫莫耳）與碳酸胍（〇.18〇克，〇.5毫莫耳）合併，加熱至15〇 aC，6小時。反應物冷卻至室溫，以管柱層析法直接純 化’得2-胺基-4-(4,7-二氟葚-1-基）-6-異丙基嘧啶（0.052 克，34%)，m.p. 103-105°C。 J. 類似地，以l-(4,6 -二氟荅-1-基）-乙酮·ι_(4,8 -二氟 審-1-基）乙酮' 1-(4_甲氧基葚_1-基）_乙酮或l_(i_甲基_ -64- 民張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2[0·Χ297公釐) '~~* ^----Γ-----ϊν衣-------玎------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Β¾ c£ 84 中文說明書修正頁 麻 五 發明説明（62 風丄

ZI f 年曰 ίΑ7 Β7 Λ rfr 丨么 舌 ¢- 1H -吲哚-4-基）乙酮代替於步騾5H中之1-(4,7 -二氟答-卜 基）乙酮，及視情況於步騾51中以4,4 -二甲基-3 -酮基戍酸 酯或4,4 -二甲基-3-酮基戊酸酯或2 -氟異丁酸乙酯代異丁 酸乙酯，及依實例5 Η及5 I之方法，製備下列化合物： 2-胺基-4-(4,6-二氟莕-1-基）-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽’ m.p. 136-138〇C ； 2-胺基-4-(4，8-二氟莕-卜基）-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽， m.p. 216-219。。； 2 -胺基- 4- (4 -甲氧签-1-基）-6 -異丙基哺虎鹽酸鹽，m.p. 196-197〇C ; 2-胺基-6-第三丁基- 4-(4-f氧莕-1-基）-嘧啶鹽酸鹽， m.p. 219-220.5°C ; 2-胺基-4-(1Η-吲哚-4-基）-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p, 211-212〇C ； ' 2 -胺基-4-(1-甲基-1H-C5丨11朵-4-基）-6-異丙基w密喊’ m.p. I28-I30〇C ； 2-胺基- 4- (4 -氟莕-1-基）-6-(1-氟-1-曱基乙基）-嘧啶， m.p. 135.5- 137.0°C ； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育)

'1T 2 -胺基- 4- (4 -氟莕-1-基）-6-(1-氟-1-曱基乙基）-嘧啶鹽 酸鹽，m.p. 186.6-187.8°C ; 4-(4 -氟茬-卜基）-6-(卜氟-1-甲基乙基）-2-甲胺基嘧 啶，m.p. Ι49-15Γ。； 2 -胺基- 4- (4 -甲氧莕-1-基）-6 -甲基喊咬鹽酸鹽1 m.p. 247.0-249.5°C ； -65 本紙张尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（210x 297公楚） ^^0503 五 發明説明（63 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ 乙基_4_(4_甲氧審_1.-基）-喃淀鹽酸鹽，mp 218.5-218.9aC ;及 、2胺基_4_(4,6_二氟審_1_基）·6_(1·氟·υ基乙基）_喊 呢鹽酸鹽，m.p, i29.6_13UC。 實例6 式I化合物之替代備 A ·【中R1爲氣，R2爲ff，T?3坌斗 f.甘s ---基及r4與r5爲ττ々 f 備 2 =基6 #工基„4-(莕基）_嘧啶（9〇〇毫克）加至氣磺酸 (0.05¾升）於—2.5毫升磷醯氣中之溶液，混合物於95π攪拌 6小時。混合物倒於冰上，以K2C〇3中和，以乙酸乙酿抽。 粗產物（70毫克）以矽膠層析法純化，以CH2Ci2溶離，以 HC1乙醇處理，得2_胺基_6_氣_4_(審基）密喊鹽酸鹽 (25 毫克），m‘p. 248-250°C。 B_ 1中R與R爲1，R3爲葚-1-基及R4輿r5爲η之劁借 2-胺基-6·氣-4-(苯_1_基）_嘧啶（170毫克）溶於1〇毫升甲 醇（0C) ’加10%pd/活性（70毫克）及约1毫升之20% NaOH 至溶液，混合物氧化〈1大氣壓μ小時得固體2_胺基_4_(蓁 -1-基）f-嘧啶（80毫克）。固體以HCI-乙醇處理得2-胺基-4-(苯-1-基）-嘧啶鹽酸鹽（25毫克），m.p. 181-184Ό。 實例7 式I化合物之替代製備 A. I中R1爲甲氧基，R2爲Η，R3爲葚-1-臬及R4輿r5^h 之製備 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八妨見格（210-〆 297公釐） Γ ! Μ 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) -訂 Α7 Β7 ^40563 五、發明説明（64 ) 1-乙醯基莕（3 3克）於CS2(1 5克）.中於15分内加至含195毫 升1M第三丁醇神於400毫升醚中之12°C溶液。會反應混合 物溫至室溫，再冷卻至l〇-12°C，再於45分内滴加甲基破 (55,0克）。令反應混合物至室溫歷16小時，過濾、濃縮。 殘留物自125毫升甲醇中重結晶得3，3-(雙甲基甲硫基卜 莕-1-基）-丙-2-晞-1‘酮（20_1克），m.p. 73-796C。 Β· 3,3-(雙甲基甲硫基）-(1-萘-1-基）丙-2-烯-1 -酮28 克）加至NaH(640毫克，6 0 °/。油分散液）及碳酸胍（630克）之 1 0毫升甲醇溶液。反應混合物迴流6小時，倒入乙酸乙 酯，以飽和NaHC03、水及鹽水洗。有機層於K2C03上乾 燥，濃縮至約5毫升，得2-胺i-6 -甲氧基-4-(莕-1 -基卜 嘧啶之結晶性固體，m.p. 159.6-159.8 °C。結晶性固體以 HC1-乙醇處理得2 -胺基-4-甲氧基- 6- (奈-1-基）-喃淀鹽酸 鹽（300毫克），m.p. 184-185°C。 C‘類似地，以對應之醇（乙二醇、異丙醇、乙醇）代甲醇溶 液，依上面實例7B之方法，製備下列式I化合物： 2-胺基-6-(2-羥乙氧基）-4-(莕-1-基）-嘧啶鹽酸鹽，m.p. 199-20l〇C ; ' 2 -胺，基-6-異丙氧基- 4-(葚-1-基）-嘧啶鹽酸鹽，m.p. 165-167°C ;及 2-胺基-6-乙氧基-4-(莕-卜基）_嘧啶鹽酸鹽’ m.p. 194-195°C。 D. I中R1爲甲硫篡，R2爲Η ’ R3爲-基及R4與R5爲Η 之製備 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0X 297公螢) (請先閱讀背面之注項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440563 A7 _ B7 五、發明説明（65 ) 將3,3-(雙甲基曱硫基）-(1·苯—1-基）丙_2_烯-1-酮（1.13 克）加至NaH(0,38克，6〇%油分散液）及碳酸胍（〇.40克）於1〇 毫升N，N-二甲基甲醯胺（DMF)中之混合物（於室溫下）。1 小時後，混合物加熱至15〇°C歷5小時。經抽提凑理得粗產 物，其於矽膠上層析，以6 : 1己烷/乙酸乙酯混合液溶 離’得2 -胺基-4-甲硫基-6-(1-答基）-喊虎（140毫克）。自 由態鹼以HC卜乙醇處理得2 -胺基-6-甲硫基-4-(茬-1-基）-嘧啶鹽酸鹽（80毫克），m.p. 255-259°C(分解）。 實例8 - 式I化合物之替代製備 A. I中R1爲異两基，R2爲Η，R3爲荅-1-基及R4爲乙某及 R5爲Η之製備 * 4-(4 -氟各-l -基）-6 -異两基-2 -甲績疏基喊咬（〇.1〇 〇.,克》 0.29毫莫耳）加至乙胺（0.33毫升，5· 8毫莫耳）於乙醇（1毫升） 中之溶液。反應容器置於超音波浴中，於45 Ό之浴溫下6 小時。眞空除去乙醇游下黏性油。自乙醇及水中將油重結 晶得2_乙胺基_4-(4.-氟審-1-基）-6 -異丙基p密咬（49%)， m.p. 77-78eC。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 B ·類似地’以其他之式NHR4R5之胺代乙胺及視情況以其 他式（18)化合物代4-(4-氟莕_1_基）-6-異丙基-2 -曱磺醯基 嘧啶’及依上面實例8 A方法，製備下列式I化合物： 4-(4 -氣姜-1-基）-2 -胼基-6-異两基-p密症鹽酸鹽，m.p. 141-145。。； 4-(4 -氟备'-l -基）-6 -異丙基-2-(六氫ρ比p井-1-基）_哺淀富 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 440563 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（66 ) 馬酸鹽，m.p. 196.1-196.6°C ·， - 2-(2 -甲氧基乙胺基）-4-(4 -氟荅-1-基）-6 -異丙基嘧啶， m.p. 87.1-87.7〇C ; 4-(4 -氟莕-1-基）-6 -異丙基-2 -正丙胺基，啶，m.p. 99.6-99.9〇C ； 2 -缔.丙胺基- 4- (4 -鼠奈-1-基）-6 -異丙基13密症’111.卩· 92.8--93.4〇C ； 4-(4 -氟莕-1-基）-6 -異丙基- 2- (六氫吡啶-1-基）-嘧啶， m.p. 70-72〇C ； 2-苄胺基-4-(4-氟茬-1-基）-6-異丙基嘧啶，m.p. 73-74 °C ； 2 -環丙胺基- 4-(4 -氟葚-1-基）-6 -異丙基嘧啶，m_p. 100.1-100.8°C ； 2-(2 -羥乙胺基）-4-(4 -氟茬-1-基）-6 -異丙基嘧啶鹽酸 鹽，m.p. 70-71Ό ; 4(4 -氟菩-1-基）-6 -異丙基-2-嗎？林基ϋ密虎，m.p. 81-83 °C ; 2 - 丁胺基-4· - (4 载/奋-1 -基）-6 -異丙基σ密淀，m.p· 87-88 °C ； 1 2- 丁胺基-4-(4-氟葚-1-基）-6-曱基嘧啶鹽酸鹽，：ρι·ρ, 137-139°C ； 2-二甲胺基-4-(4-氟莕-1-基）-6_異丙基嘧啶，m.p. 41-42〇C ； 4-(4-氟葚-1-基）-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶，m.p. 115- "69 - 本紙張^立適用中國國家標準（0奶）六4^^(2丨0>< 297公釐> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 440563 A7 B7 五、發明説明（67 ) 116°C ； 4-(4 -氟荅-1-基）-6-(2 -羥基-2-苯乙基）-2 -甲胺基嘧 症，.m.p. 138.1-139.2°C ; 4-(4-氟葚-1-基）-6-苯乙基-2-甲胺基嘧啶，m.p. 130,7· 131.2°C ； - 4-(4-氟葚-1-基;)-2-異丙胺基-6-甲氧基嘧啶鹽酸鹽， m.p.. 191.3rl91.6°C ；.. 2-(二曱胺基）乙胺基-4-(4 •氟萘-1-基）-6-異丙基嘧啶鹽 酸鹽，m.p. 176.5°C ; 4-(4-氟莕-卜基）-6-異丙基-2-(甲胺基）乙胺基嘧啶鹽酸 鹽，m.p. 152-153°C ; 4-(4·氟莕-1-基）-6-(2-羥丙基）-2-(甲胺基）乙胺基嘧啶 鹽酸鹽，m.p. 125-130°C ; 2-(2-羥乙基）胺基-4-(4 -氟蓁-1-基）-6 -甲氧基嘧啶鹽酸 鹽，m.p. 191.3-191.6°C ; 6-第三丁基-4-(4-氟荅-1-基）_2-甲胺基嘧啶，m.p. 129.4-130.0°C ； 2-芊胺墓·6-第三1 丁基-4-(4-氟荅-卜基）-嘧啶，m.p. 106.2-lr06.9eC ； 6 -第三丁基- 4- (4 -氟萘-1-基）-2 -異丙胺基嘧啶氫溴酸 鹽，m.p. 196.5-197.2°C ; 6 -第三丁基4-(4 -氟葚-1-基）-2-(2 -曱氧乙基）胺基嘧啶 鹽酸鹽，m.p. 114. 5-117.8°C ; 4-(4 -氟茬-1-基）-6 -異丙基- 2-(吡啶-4-基）曱胺基嘧 -70- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再说寫本頁} -Φ -I求 A7 440583 _____B7 __ 五、發明説明（68 ) 啶，m.p. 149.1-149.5°C ; 2-(2-胺基）乙胺基-4-(4 -氟葚-1-基）-6·異丙基嘧啶富馬 酸鹽，m.p. 172.4-172:6°C ; 4-(4 -氟莕-卜基）-6 -異丙基- 2- (4 -甲氧苯基）甲胺基嘧啶 鹽酸鹽，m.p. 65-67°C ; •一 4-(4 -氣蕃-1-基）-2-(四氮-2-嗅喃基）甲胺基-6-異丙基 嘧啶鈉，m.p. 72.7-73.8°C ; ,. 4-(4 -氟荅-卜基）-2-(2 -羥基）乙胺基-6 -異丙基嘧啶馬來 酸鹽，m.p. 101.9-104.1°C : 4-(4 -氟葚-1-基）-2-(2-羥乙氧基）乙胺基-6 -異丙基嘧啶 氫溴酸鹽，m.p. 115.3-116.7°C ; 2-(1,3-二羥丙-2-基）胺基-4-(4-氟莕-1-基）_6_異丙基 喊咬馬來酸鹽，m.p. 125.3-126.6°C ; 2 -胺基-4-(4-氟茬-1-基）-6-(2 -甲氧基）乙基-嘧啶馬來 酸鹽，m.p. 94-100°C ; 2-胺基-4-(4-氟葚-1-基）-6-苯乙基嘧啶馬來酸鹽，m.p. 145-146。。；及 4-(4-氟荅-1-基）-2-(2-羥基）乙胺基-6-異丙基嘧啶溴酸 鹽。， C .類似地，視情況以其他之式NHR4R5之胺代乙胺，及视 情況以其他式（18)化合物代4-(4 -氟蕃-1-基）_6 -異丙基- 2-曱靖醯基嘧啶，及依上面實例8A方法，製備其他下列式I 化合物。 D. I中R1爲異丙基，R2爲Η，R3爲葚-1-基，及R4爲笨％ -71 - 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I0X 297公釐） ^----7 —----+J^------tr------i (請先聞讀背面之注意事項再^寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 440563 A7 B7__ 五、發明説明（69 ) 及R5爲Η之替代製備 . 式I化合物替代地以（4 -氟萘-1-基）-6-異丙基-2-甲磺醯 基嘧啶與苯胺於無溶媒下，於較高之120°C之溫度下處理製 備得（4-氟審-1-基）-_6-異两基-2-苯胺基B自症，m.p. 85,7-86.3。。。 - 實例9 -- 式I化合物之N-化氧之製備 A.式I中R1爲甲基，R2爲Η，R3爲苯-l-基，及R4與R5爲 Η之化合物之Ν-化氧之製備 2 -胺基- 6- .甲基- 4- (蕃-1-基）-哺淀（0.28克）溶於15毫升 CHC13(於0°C)。於5分内分成部分地加間氯過笨酸（0.54克） 至溶液。完全添加後，溶液溫至4 0 °C、3 0分。溶液以10〇/〇 Na2S203 ; 1M NaOH 及水洗。CHC13 層乾燥（Na2S04)、濃 縮；固體殘留物自乙醇-乙醚中重結晶得2 -胺基-6-甲基-4-(菩-1·基）-喊症-1-N-化氧（〇.〇7克），m.p. 228,7-229.5 °c。 B .類似地，以其他式I化合物代2 -胺基-6 -曱基-6 -(莕-1 -基）-嘧啶，及依上面1實例9 A方法，製備式I化合物之N -化 氧：， 胺基- 4- (4 -氟各-1-基）-6 -異丙基n密淀- 3- N-化氧， m.p. 188-189〇C ； 2_胺基-6-第三丁基-4-(4 -氟莕-1-基）-嘧啶-3-N-化 氧；m.p. 186.6-190.9°C ; 2-胺基-4-(4 -氟審-1-基）-6 -異丙基〇 密症- i- N-化氧，鹽 -72- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) A4規格（210X297公疫） 叫---τ----- J裝------，訂------ (請先閱讀背面之注項再W寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 440503 A7 B7 五 '發明説明（70 ) 酸鹽，m.p. 207-208eC ; , 2,6-二胺基-4-(苔-1-基）-〇密虎-1_]^-化氧，111.卩.254.1- 255.5°C ; 2-胺基·4_(4 -氟菩_-l-基）-6 -異丙基p密症-1-N-化氧， m P，153-155。。； - v 2 -乙赌胺基·4-(4 -乳蕃-1-基）·6 -異两基p密淀-i_N -化 氧 hNMR (200 MHz), J 1.39，(d，6H)，2.51 (s, 3H)，3.81 (m， iH), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 3H), 8.10-8.23 (m5 iH)s 8.38-8.41 (m, 1H)； 2-胺基-4-(4-氣恭-1-基）-6-異丙基c密症-3-N-化氧，ni.p 188-189T：;及 ^ 4-(4 -氟苯-1-基）-6 -異丙基嘧啶-2-甲胺基-1-N化氧， m.p. 181-182.5。。。 c.類似地，以其他式I化合物代2 -胺基-6-甲基- 4- (茗-1_ 基）-嘧啶，及依上面9A方法，製備其他式I化合物之n-化 氧。 實例1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .式I中R1爲羥烷基或烯基化厶物之製備 A. 爲1-羥基-1-甲基乙基或異丙烯美，R2爲Η， 爲葚-1-基及R4與R3爲Η之製備 三氟乙酸酐（0.211毫升，1.50毫莫耳）加至2_胺基_4_(4_ 氟秦-1-基）-6-異丙基ρ密症-3-Ν -化氧（〇,148克，0.498毫莫 耳）於CH：2C12( 5毫升）中之溶液（於室溫下）。混合物於室溫 揽拌48小時，再倒入INNaOH水溶液中。有機層除去，眞 -73- 本紙張尺度適用中國國家掠準（CNS ) A4规格（210X297公釐） .經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' 44 05 6 3 A7 -------B7 五、發明説明（ΤΙ ) 空濃縮，以製備用薄層層析法純化，得2 _胺基_ 4 - (4 -氟審 -1-基）-6-(1-羥基-1-甲基乙基嘧啶〇43克，29〇/〇)， m.p. Ι81-184Ό ;及2-胺基-4-(4-氟葚-1-基）-6-異丙烯基 响淀（0.051 克，36%) ’ m.p. 138-140°C 之混合物。 B ·類似地，以其他之式I化合物之N--化氧代2 ·胺基-4 - (4 · 氟莕-1-基）-6 -異丙基嘧啶- 3- N-化氧，及依上面實例i〇A 方法’製備其他之式I.中R 1爲羥烷基或烯基化合物。 實例1 1 自其他式I化合物劐備式I化合物 A. 式I中R4爲乙醯基及R5爲Η之劁備 2 -胺基- 4- (4 -氟莕-1-基）-6 -異丙基嘧啶（0.5克）溶於乙 酸奸（10毫升）及力p4-二曱胺基吡啶（0.125克）〇·反應混合物 於室溫攪拌過夜，再於75。至80 °C加熱共4小時，眞空蒸 發至乾。殘留物於水與乙酸乙i旨·間分配，再於MgS〇4上乾 燥。以蒸發分離二乙醯基化合物爲油再溶於甲醇（2〇毫 升）。溶液以飽和NaHC〇3水溶液（2毫升）處理再令揽拌過 夜。所得單乙酿基柯生物以蒸發至乾分離再眞空下徹底乾 燥。殘留叙溶於沸騰之己烷及自小量之不容性殘留物中傾 倒並使'結晶得2 -乙醯胺基-4-(4-氟莕-1-基）_6_異丙基嘧 啶，m.p. 115,4-116.7。。。 B. 式I中R4與R5爲甲磺醯基之化合物之劁借 2 -胺基-4- (4 -氟審-1·基）·6·異丙基喊咬（0.3 74克）溶·於 CH^Cl〆2 5毫升）並冷卻至〇 °C。加三乙胺（〇 5毫升）至溶 液，並滴加曱磺醯氯（〇·12毫升）於CH2C12(5毫升）中之溶 -74- 本紙張尺度適用中國國家禕準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 440563 A7 _ B7 五、發明説明（72 ) 液。擺拌混合物15分後，依次加另外部分之三乙胺（〇.25毫 升）及甲磺醯氯（0.12毫升）。15分後，重複此方法並以tlc檢 查顯示單一之新產物。反應混合物蒸發至乾並以珍勝層析 法純化，以1 : 9乙酸乙酯：己烷混合物溶離。無色結晶性 物質自己烷-醚中重結晶得2-(雙-甲-績醯基）胺基_4_(4_氟 莕-1-基）-6-異丙基嘧啶（354 毫克，m.p. 143.8-144.2°C)。 C .式I中R4爲曱績酿基及R5爲Η之Μ備 得自上面實例10Β之產物2-(雙甲磺醯基）胺基_4_(4_氟莕 -1-基）-6-異丙基嘧啶溶於甲醇毫升），於室溫下以2 5Ν NaOH溶液（0·2毫升）處理。反應混合物於至室溫處理1小 時。混合物於1 N HC1及乙酸乙酯間分配。有機層於MgS04 上乾燥並蒸發至乾及自己烷-醚中重結晶得2-( —碳醯.基）胺 基- 4- (4 -氣莕-1-基）-6-異丙基喊症爲結晶性物質，m.p. 276-276.9°C (於 273Ό 先分解）。 D.式I中R4爲苯胺羰基及R5爲Η之化合物之製備 2 -胺基- 4-(4 -氟葚-1-基）-6 -異丙基廢咬（288.3毫克）溶 於苯（50毫升），加異氰酸（苯酯）（119.1毫克）。反應混合物 加熱至迴流4 8小時，'眞空下除去溶媒。殘留物於矽膠上層 析，以Έ0 : 20己烷：乙酸乙酯溶劑，得4_(4_氟莕-1 基）_ 6 -異丙基-2 -苯腸基。密淀（49,1毫克，m.p. 117-178)。 實例1 1 此實例説明供口服之含活性式I化合物例如2 -胺基-4 - ( 4 -氟莕-1 -基）-6 -異丙基嘧啶之代性醫藥調配物之製備 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） τ 裝------ir------Ά (請先閲ti背面之注意事項再頊寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 '40563 A7 B7 五、發明説明（π ) -------一 成分 每錠劑中之量，亭在 活性化合物 ------ ___七 »/匕 200 乳糖，噴霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 上述成分混合並引入硬殼明膠膠囊。 其他式I-化合物，如根據實例1-10製備者，可用爲製備 口服之此實例調配物之活性化合物。 實例1 2 此實例説明製備供口服之含活性式I化合物，例如2•胺基 -4-(4-氟菩-1-基）-6-異丙基喊症之另外之代表性醫藥調 配物。 成分 _ 每錠劑中：^量，毫克 活性化合物 400 玉米澱粉 50 乳糖 145 硬脂酸鎂' 5 上述成分緊密混合並壓縮成單一刻痕錠劑β 其他式I化合物，如依實例1-10製備者，可用爲製備 服之此實例調配物之活性化合物。 實例1 3 此實例説明含活性式I化合物如2-胺基-4-(4_氟暮^ Ό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝. 76 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公澄） 440563 A7 B7 五 、發明説明（74 基）-6 -異丙嘧啶之代表性醫藥調配物之製備 製備具下列組合物之口服懸浮液 成分 0 活性化合物 1.0 克 S馬酸 0.5 克 NaCl … 2.0 克 對羥基苯甲酸甲酯 0.1 克 顆粒狀糖 25.5 克 山梨醇（70%溶液） 12.85 克 維膠（Veegum) K (Vanderbilt公司） 1.0 克 矯味劑 0.035毫升· 著色劑 0.5 毫克 蒸1留水 適量至100毫并 J r -Jy裝— (靖先閲讀背面之注意事項再嗔寫本耳j -δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其他式I化合物，如根據實例1-1〇製備者，可用爲製備 可口服之此實例調配.物之活性化合物。 - 實例1 4 此實例説明製備供口服之含活性式1化合物如2 -胺基_ 4 _ (4-軋萘-1 -基）-6 -異丙基嘧啶之代表性調配物。 製備具下列組成之缓衝至pH 4之注射用製劑。 成分

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.2-10 2 2 5 10 0.15 0,05 0.01 適量至100 Γ 4405 β 3 at _ Β7 五、發明説明（75 ) 乙酸鈉緩衝溶液（0.4M) . 2.0 毫升 HC1(1N) 適量至pH 4 水（蒸餾，滅菌）___ 適量至20毫升 其他式I化合物，如依實例1 -1 0製備者，可用爲製備此 實例之注射用調配物之活性化合物。 . - - 實例1 5 ' 此實例説明製備供局邵應用之含活性式I化合物如2 -胺基 -4 - ( 4 -氟萘-卜基）-6 ·異丙基嘧啶之代表性醫藥調配物。 成分_'___克 活性化合物 斯片（Span) 60 吐恩（Tween) 60 確油 礦脂 對羥基苯甲酸甲酯 對羥基苯甲酸丙酯 ·‘ BHA(亇基化羥基茴香醚） 水 所有上述成分除水外，合併並加熱至6 〇 T同時揽掉 加足量之水（60°C)並劇烈攪拌，將成分乳化，再加適 至100克。 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公想) 。再 量水 T---：-----J裝------訂------Λ—^ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 五、發明説明㈥） A7 B7 其他式I化合物，如依實例1-10製備者，可用爲製備此 實例之局部調配物之活性化合物。 實例1 6 此實例説明製備含活性式I化合物如2 -胺基-4 - ( 4 -氟萘-1 -基）-6 -異丙基嘧啶之代表性醫藥調配物。 製備具下列组成之總共2.5克之栓劑。 成分 活性化合物 懷特梭（Witepsol) H-15* 500毫克 餘額 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 (*飽和植物脂肪酸之三酸甘油酯；Riches-Nelson公司（New York，N.Y.)之產品） 其他式I化合物，如依實例1 -1 0製備者，可用爲製備此 實例之栓劑調配物之活性化合物。 實例1 7 選殖之大鼠5-ΗΤπ受體結合測定 下面説明利用以[3Ή]-5ΗΤ放射標記之選殖之5-ΗΤ2Β受體 之試管的結合測定β 將奏現選殖之5-ΗΤ2β受體之小鼠ΝΙΗ3Τ3成纖維細胞維持 於具10%胎牛血清及250微克/毫升G418於95/5% 〇2/C02中之 杜貝可氏（DulbecccVs)修飾之易戈（Eagle)培養基中。使用 2mM EDTA於嶙酸鹽緩衝之鹽水（無約/鎂）及離心（5〇〇g)採 集細胞。細胞球粒用Polytron P10分裂器（設定5，5秒）於均 -79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} J—·!.—“------裝------訂--1---)Λ.--j---Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 4 4 05 6 3 五、發明説明（77 ) 質化緩衝液（Tris，50mM ; Na2EDTA，5mM)中均質化，勻漿 用具 SS34 轉頭之 Sorvall/Dupont RC5C 離心機（30,000-48,000，15分）以19,500 rpm離心。球粒於均質化緩衝液中均 質化（設定5，5秒）；勻漿離心（30,000-48,000 g，15分）。球 粒於再懸浮緩衝液（Tris，50mM ; EDTA 0.5mM)中均質化， 離心勻漿（30,000-48,000 §，15分）。球粒於小體積再懸浮缓 衝液中均質化（設定5 _，5秒），-得約1 ._5 X 1 08細胞/毫升。將 膜分開成1毫升之部分並貯於-7 0 °C。 膜於室溫下解凍，並以測定缓衝液（CaCl2 f 2H20， 4.5mM ; Tris·-，50mM ; 1%抗壞血酸）稀釋。特異性結合爲 每測定管與1.5 X 1 06細胞之總結合之至少90%。將膜均質化 (設定5，5秒），再將勻漿加至含[3H]-5HT (2 X 10·1(>Μ)試 驗化合物（1 X 10·1()-1 X 1(Τ4Μ)及測定緩衝液（適當至 5 00 μ λ )之測定管。測定混合物於40 °C培養2小時再使用 Brandel細胞採集器於以0.1 %聚伸乙亞胺預先處理之玻璃纖 維濾墊上過濾。測定管以冷之測定緩衝液洗，並藉由於濾 膜上抽空氣1 0秒而#t燥。於遽膜上保留之放射活性藉液體 閃爍計數測定。對於各測試之化合物，使用重複由線配製 技術測'定產生50%抑制結合作用之濃度（IC50)。 如實例17中之處置，發現本發明化合物，對5-HT2B受體具 親和力。 實例1 8 S-HT^^-HTpS-HTSr受體結合方法 下面説明受體結合方法，於其中將對5-HT2B受體具高親 -80- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再禎寫本頁) :裝· Λ 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 經濟部t央標準局Λ工消費合作社印製 44 05 6 3 Α7 Β7 五、發明説明（78 ) 和力之配位體於5-HT 2A 及 5-HT 2C受 體以計數器掃描以證明 選擇性。 將於人類皮質，於表現選殖之人類5-HT2A受體之Cos-7細 胞中，及表現大鼠5-HT2A受體之NIH-3T3細胞中之5-111'2八受 體以[3 H]烷酮絲胺酸標記。供競爭結合研究，配位體濃度 v 爲約0.1 nM。供飽和結合研究，放射性配位體濃度範圍由 0,01. nM至J2.0 ιιΝ。測·定於含 5「0 mM Tris-HCl、4 mM CaCh 及0.1%抗壞血酸之0.5毫升測定缓衝液（於4 Ό，pH 7.4)中 進行。非特異性結合以1 〇 mM未標記之烷酮絲胺酸定義。 於3 2°C培育60分後，將膜採集於以0.1%聚伸乙亞胺處理之 ;慮膜上，測定結合之放射活性。 如上述將於Cos-7細胞中之人類5-HT2B受體標'記除了放射 性配位體爲[3 Η] 5-HT及測定緩衝液含10 mM優降寧及0.1% 抗壞血酸之測定缓衝液以外。供競爭結合研究，放射性配 位體濃度爲約0.4 nM而供飽和結合研究，[3 Η ] 5-HT之濃度 範圍由0.05至8 ηΜ。非特異性結合以10 mM 5-ΗΤ定義。培 養係於4°C下120分。 於脈絡叢中，表現1人類5-HT2C受體之Cos-7細胞中及於表 現大鼠5-HT2C受體NIH-3T3中將5-111：2(：受體標記。如對5-HT2A受體所述進行測定，除了放射性配位體爲[3 Η ]美速樂 精（mesulergine)。供競爭研究，放射性配位體滚度爲約0.2 niV[而供飽和結合研究，濃度範圍由0.1至18 nM。非特異性 結合以10 μΜ未標記之美速樂精定義。 使用4參數邏輯式及重複由線配製技術分析競爭放射性配 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） J—J J 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再鎮寫本頁) 訂 41^. Α7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4405β3 ___Β7_ 五、發明説明（79 ) 位體結合數據，得IC 5 〇及Hill斜率之評估値。再使用自飽 和結合研究測定之Kd値計算抑制解離常數（Ki)。 如實例18中之處置，發現本發明化合物對5-HT2B受體具 親和力。 實例1 9 - . 基於5 -HT2B受體組織之機能測定 下.面説明將大鼠胃.基底縱肌中之5-HT受體（推定之5-HT2B)特性化之試管内機能測定。 如 Baxter等（1994)，Brit· J. Pharmacol.，112，323-331 所述 準備好大鼠胃基底。自雄Sprague Dawley鼠之胃基底得縱 肌條。除去粘膜，將肌條以靜止張力1克懸於氧合之Tyrode 溶液。溫度維持於3 7 °C，實驗於優降寧（1 00 μΜ)存在下進 行。 爲測試拮抗劑之作用，於有或無推k之拮抗劑存在下產 生對5 -HT之濃度-反應曲線。生成Shild點圖來決定拮抗劑 之親和力。爲測試激動劍，單獨定量於單離之组織條上之 試驗化合物之作用。 當以本方法試驗時·'，發現本發明化合物爲於5-HT2B受體 之括抗濟|j。 實例2 0 解除焦慮行爲測定 下面説明藉測定藥物影響暴露於新、明亮之環境之小鼠 之自然焦慮之程度，活體内測定解除焦慮活性之方法。 將Naive雄C5BI/6J小鼠，18-20克，以10隻爲一组飼養於 -82 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0X29?公釐）

JfJ. —；-----J 裝------訂---I !——[]J^--In. (請先閲讀背面之注意事項再4寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 4^〇5β3 五、發明説明（8〇 ) 控制聲骨、溫度及濕度之區。食物及水爲隨意可得。小鼠 以12小時亮及1 2小時暗之循環飼養，燈於早上6 : 開及 於下午6 · 〇 〇關β所有實驗於動物抵達處所後開始至少7 天0 於探究中檢測變化之自動裝_置係得自〇mni_Tech Electronics Cohimbus 0hi〇，且類似於 Crawley&G〇〇dwin (198.0)者如-如面引用之等.所述。簡言之，該室由塑膠 玻璃盒（44 X 21 X 21公分），由黑色塑膠隔板分成兩室所組 成。分開兩室之隔板含13 X 5公分之洞，小鼠可容易地經 由其通過。暗室具透明側及白色地板。置於室上之螢光管 燈（4 0瓦）提供唯一之照明。Digiscan動物活動監視器系統 RXYZCM16 (Omni-Tech Electronics)記錄於試驗·室内之小鼠 之探究活動。 在開始研究前，給小鼠6 〇分以適應實驗室環境。小鼠接 丈腹膜内（i.p.)注射試驗化合物或媒劑後，將其放回其原來 t籠内歷15分；處理後期間。再將小鼠置於亮室中央並監 視1 0分。 當於党區中1探活動一般増加時，即見到解除焦濾作 用，探货活動之增加由增加之隱藏（即當小鼠首先被置於亮 區中央時，其移至暗室之時間）、來回穿梭活動之増加、增 加或未改變之移動活動（穿越之鐵絲網線之次數）及花在暗 隔室之時間減少而反映。 本發明化合物當以此法測試時，改善解除焦慮之行爲。 實例2 1 -83 - 本纸張尺度適用中酬家轉（CNS ) A4祕（21();<297公楚）~~--— (請先閲讀背面之注意事項再4'寫本瓦) ，訂 / I. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 440583 A7 _________B7___ 五、發明説明（81 ) 戒斷焦慮測定 下面説明測定改善由戒斷成瘾性物質所引起之症狀之活 體内方法，藉由測定藥物對以成癮性物質慢性處理再突然 停止處理後之小鼠所發生之焦慮之影響程度》 將Naive雄BKW小鼠（2 5 - 3 0克）以1_0隻爲一組地關在籠内 於控制聲音、溫度及濕度之區。食物及'水隨意可得。將小 鼠以12小時亮及12小時暗之循環飼養，燈於早上6 : 00開 及於下午6 : 0 0關。所有實驗於動物抵達處所後開始至少7 天。 焦慮之程度由Crawley及Goodwin之兩隔室探究模式（參見 實例1 4)測定》當於亮區中之探究活動一般增加時即見到 解除焦慮作用。探究活動之增加由增加之隱藏（即當小鼠首 先被置於亮區中央時，其移至暗室之時間）、增加或未改變 之移動活動（穿越鐵絲網線之次數）、増加以後舨站立之次 數及減少花在暗隔室之時間。 於亮區中增加之探究活動之誘發，藉由以乙醇（80% w/v 於飲水中）、煙鹼（〇·1毫克/公斤，腹膜内，每日2次）或古 柯鹼（1.0毫克/公斤，腹膜内，每日2次）處理小氣14天。於 藥物瘙法開始後1、3、7及1 4天評估解除焦慮作用。突然 停止處V里並於其後8 ' 24及48小時測定光區之探究活動。 於成斷期當中，以腹膜内注射投予媒劑或試驗化合物，以 停止乙醇、古柯鹼或煙鹼處理後，減低解除焦慮行爲之抑 制作用代表反應β 本發明化合物顯示當以此方法處理時，減輕由成瘾性物 質之戒斷所引起之症狀。 _： -84 - 本紙張尺度適用家標隼（CNS〉Α4規格（210X297公釐)" ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝'

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Claims (1)

1. R3 5 R Γ / RIN I 經濟部中央標率局員工消費合咋.生中踅 式中： H1為Η、CVC6-烷基、羥基'CVCV烷基.、C3-C8-環烷 基、C3-C8-環燒基-Ci-Cg-院基、C2-C6-婦基、Cj-C 6 ~硫坑基、自基、氣-Ci-Cg-挺基’私基-C ] - C 6 -烷基、-NR6R7、或-〇(CH2)nR9，式中 η為1，2或3 ; R6與R7為1^或(^-(：6-烷基； R9為Η、CVCV烷基、羥基、羥基-CVC6-烷基、 或南基； R2為Η、（VCV烷基或鹵基； R為苯基、（1塞吩基、審基 '葱基、基、ρ查淋基、異峻 啉基、钊哚基、2，3 -二氳Θ丨哚、1 Η -苯并[1,4 ]哼 啡、11^311苯並[(16]異色烯、2,3-二氫-1>4_苯 并雙哼烷’視情況經C〗、C6-烷基、C!-C6-烷氧基、 羥基、硝基、Ci-Cp氟烷基及鹵基所取代； R為Η、Ci-Cg-坑基、苯基、本基-Ci-Cg-燒基，視情況 經Ci-Cg -燒氧基取代，NH2、缔丙基、巍基- Ci-捉基、乙酿基、C3_C8·環;fe基、Cj-Cg-娱·基-私 本紙張尺度適用t闺國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -------- -裝------訂--------纨 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 440563 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 基-Ci-C6-烷基、吡啶基，视情況經CpQ烷基取 代’ -S〇2_C〖-C6-乾基、苯基胺基羰基、（四氣_2-唉喃）-〇ν(：6-烷基或_(cH2)mNR6R7 ;其中 m為1 - 6之整數； R6與R7為Η或CVCV垸基；及 R —為Η或Ci-Cs-燒基； 限制條件為： (〇當R3為茬基、吲哚_；!_基、2,3_二氫啕哚·^基， 及R2，R4與R5皆為H時，Ri不為甲基； ⑻當R3為苯基或審基時，，尺！不為_N W ; (ώ)當R3為苯基時，R2不為Ci_C6-烷氧基 不為齒基； (iv)當R為苯基及rI為η時，r2不為甲基； (ν)當R3·為1，2,3,4-四氣ρ奎ρ林基時，尺4與r5為η ; 或其醫藥上可接受之鹽或Ν-化氧。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物· C1 -C6-規1 基。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物 基’氟基-(VCs-烷基或羥基_Cl_C6__烷基，及R3為卜莕 基，视情況經C!-C：6-烷基、Cl_C6_烷氧基、羥基、硝基、 Ci-C^氟烷基及自基取代；或其醫藥上可接受之晒或N_ 化氧。 孤 4. 報據申請專利範圍第3項之化合物，其令r1為甲基， 11 ，R與R5為Η，及R3為2-甲蓁_丨_基，亦即2_胺基_ 其中R4與R5為Η或 其中R1為CVC6-烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -2- 良紙張尺度適财gjg[家標率（CNS ) Α4· ( 2!()><297公疫 ABCD 44〇sSa •、申請專利範圍 -G·'甲S-1-基）-6_甲基嘧啶，或其醫藥上可接受之鹽 或N-化氧。 ---n m· ^^^1 ^^1 -----^-i - _ I— - 一OJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5二據t請專利範圍第3項之化合物，其中Rl為異丙基， ，為H，及R3為4_氟葚基’亦即2_胺基- 4-(4-貺茬基）_6_異丙基嘧啶，或其醫藥上可接受之 鹽或N -化氧。 根據申μ專利|a圍第5項之化合物，其中該N _化氧係於 b位，亦即2-胺基-4气4_氟苯^―基卜^異两基嘧啶 N -化氧。 7-根據申請專利範園第3項之化合物，其中…為^氟-卜甲 基乙基，R2，R4與r5、H，及尺3為4_氟苯基，亦即 2-月女基-4-(仁氟苯―丨-基）甲基乙基）_嘧啶， 或其醫藥上可接受之鹽或N_化氧。 8. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中…為卜羥基」· T基乙基，R2，R^R、H，及汉3為4_氟菩小基，亦 即2 -胺基- 4- (4 -氟莕-1-基羥基_丨_甲基乙基）—嘧 啶，或其醫藥上可接受之鹽或N-化氧。 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 9. 根據申請專利範園第3項之化合物，其中R i為ζ _氣_ 1甲 基乙基，R2，R4與R54H，及R3為4,6_二氟莕_卜基， 亦即胺基-4-(4,6-二氟莕-卜基卜^气卜氟-卜甲基乙 基）-嘧啶，或其醫藥上可接受之鹽或N-化氧a 10. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中反1為異丙其^， R2與R4為Η，R5為甲基’及R3為心氟茶—卜基，亦即2_ 甲胺基-4- (4_|t蕃-1-基）-6 -異丙基响淀，或其醫藥上可 3- 卜紙張尺度適用中國國家梯準（<：1^)八4^格（210\297公嫠） 4 4 0)563 A8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、申請專利範圍 接受之鹽或N-化氧。 11. 根據申請專利範園第3項之化合物，其中R ι為2 _甲基丙 基’ R2 ’ R4與R3為Η，及R3為4-脱莕-1-基，亦即2_胺 基- 4- (4 -氟審-1-基）_6_(2 -甲基丙基）_嘧啶，或其醫藥 上可接受之鹽或N-化氧。 12. 根據申請專利範園第3項之化合物，其中R1為第三丁 基’ R2 ’汉4與民5為Η，及R3為4_氟葚-1-基，亦即2-胺 基—6_(第三丁基）-4-(4 -氟苯-1-基）嘧啶，或其醫藥上 可接受之鹽或N -化氧。 13. 根據申請專利範園第2項之化合物，其中R i為c i _ c 6 _烷 基及R為視情況取代之吨哚，或其醫藥上可受之鹽碑N _ 化氧。 ’· 14. 根據申請專利範園第丨3項之化合物，其中R!為甲基， R 1 R4與R5為Η，及R3為啕哚-4-基，亦即2-胺基-4- 朵-4-基）_6 -甲基嘧啶，或其醫藥上可接受之鹽 或N -化氧。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列化合 物： 2~胺基-4-(6 -甲苊-5-基）-6 -甲基嘧啶； 2 -胺基_4_(苊-5_基）_6_異丙基嘧啶； 2 -胺基-4 -(苊-5 -基）-6 -甲基嘧啶； 6-(3,4-二氫-21喹啉-1-基）-91^嘌呤-2-基胺； 2 -胺基_5-(6_甲基_4_苯-卜基）_嘧啶_2_基胺基）戊 酸； _ 4 本紙張尺度適财n( 210X2~97^¥7 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -订 4 4 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 4-(4-氟莕基）_6_異丙基_2_(六氫吡畊基啶 富馬酸鹽； 4-(4-氟莕-1-基）-6_異丙基_2_(六氫吡啡· ^基 啶； 1 4-(4 -氟表-i基）_6«異丙基-嗎淋基v密淀； 4-(4 -氟蓁-I-基;)_2_(四氲_2-呋喃）甲胺基_6_異丙基 喊峻； 4-(4-氟莕-1-基）-2_(2-羥乙氧基）乙胺基異丙基 嘧啶氫溴酸鹽； ' 4-(4 -氟莕-1-基）-6 -異丙基，2 -苯腿基嘧啶。 16.根據申請專利範圍第1至！ 5項中任一項之化合物，其係 作為選擇性5HT2B-拮抗劑。 '· Π.根據申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化合物，其係 用為製備供治療選自下列之疾病狀態用之藥.劑：普遍化 之焦慮疾患、恐懼疾患、強迫觀念及強迫行為疾患、酒 精中毒、抑鬱、偏頭痛、高血壓、睡眠疾患、神經性厭 食及異常勃起。 18.—種用於治療焦慮疾患、恐懼疾患、強迫觀念及強迫行 為疾患、酒精中毒、抑鬱、偏頭痛、高血壓、睡眠疾 患、神經性厭食及異常勃起之醫藥組合物，其包含根據 申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化合物。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   44 05 6 3 jlL 補充 气8年1. § 申請曰期 案 號 類 別j 86.5.09. 86106209

   !丨 (88年ϊ月修卜 Α4 ：4 (以上各榻由本局填註） 明 440583 身型專利説明書 發明Α Λ 一、新型名稱 中 文 芳基嘧啶衍生物及其醫藥組合物 英 文 =〇Ps=T==VAT刪娜 A PHARMAC挪CAL 姓 名 國 籍 1.傑可伯伯格 3.羅伯格林郝斯 5.劉揚周 7-大衛喬治普特曼 9.趙學海 2·李艾倫菲李賓 4.索爾傑米j格羅 6.奥伯瑞克恩米勒 8.克拉斯柯特威哈迪特 發明 創作/ 住、居所 、2_、3‘、6.、7.均美國 4.墨西哥5. '9.均中國大陵 國加州洛山托斯市唐恩巷12135號 十勢國加州值德塞市天際大道17659號 3.#國加州紐瓦克市艾比奥路7173號 5 *國加州佛孟特市那森路4907號 國加州聖塔克拉市莫瑞西症大道3154號 國加州半月灣市席普瑞斯大道448號 國加州莎拉托加市麥克法蘭大道18693號 國加州帕羅亞多市柯羅拉多大道1042號 9.吳國加州桑尼威爾市歐斯托大道426號 8.德_ 經濟部中央標準局負工消費合作社印1i 三、申請人 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 瑞士 瑞士貝士勞市格蘭山查街124號 1. 菲杜林.克勞士納 2. 羅蘭.包爾 本紙弦尺度適用中國國家樣这 (CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 4 4 0563f nS鲈Θ6209號專利申諳案 斗·說明書修正頁(88年1月） 修正 B7 五、發明説明（42 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 2 -氟-3-酮基-丁酸乙酯； 2 -胺羰基乙酸乙酯； 4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯；及 3 -苯基-3-酮基丙酸乙酯； (於一些合成中，用甲酯代替乙酯；兩者皆同等地作用）： 及依上面製備1 A之方法，製備下列式（3 )化合物： 2 -胺基-6 -乙基-4 -輕基·π密咬； 2 -胺基-4-經基-6-異丙基π密症，m.p. 23 8-241 ; 2-胺基-6-環丁基-4-經基 p密咬 ’ m.p. 253-254°C ; 2 -胺基-6-環戊基-4-經基p密淀，m，p. 237-241°C (分解）； 2-胺基-6-( 丁-2-基）-4-經基遠咬，m.p. 195-198 ; 2 -胺基-5,6 -二甲基-4-經基成淀; 2-胺基-6-苄基-4-羥基嘧啶； 2 -胺基-6-環丙基-4-經基p密喊； 2 -胺基- -經基-6-甲基喃咬； 2,6-二胺基-4-經基♦喊； 2 -胺基-4-經基-6-三氟曱基p密咬；及 2-胺基-4-羥基-6-苯基嘧啶。 C .類似地，視情況以其他式（1)化合物代替44 —二甲基 3-酮基戊酸甲酯，及視情況以其他式（2)化合物代替碳: 胍，及依上面製備IA之方法，製備式（3)化合物。θ反奴 製備2 Α- (4)中R1為笔 式（4 )化合物之劁 -基及R2為Η之制j 45 本紙掁尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再墙寫本頁) 訂 44 0563 第S61062〇9號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年1月） 厂 __ _________«~,,-·-"*·*»*****。— J1 ^_ _ 五、發明説明（53 & Β ΕΙ ；n J - r. . ii ·»·1Ι ItwJJ --恭丄二

   於1-溴-4-氟莕（0.5克）於10亳升四氫呋喃於-78 °C、>12下 之經攪拌溶液，滴加正丁基鋰（1.6M，1.53毫升）。令溶液 攪拌5分，再滴加三甲氧基硼烷（0.33毫升）。令溶液溫至室 溫並減壓除去溶媒得固體，二甲氧基_(4_氟莕基）硼 姨1，式（7)化合物。 固體ί谷於5當升苯’及2 -胺基-4-.氣-6-正丙基p密喊，加 肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇」00克）及6毫升2M Na2C03水溶液。 非均態溶液加至迴流（約8 0。至9 0 °C ) 1小時，再冷卻溶液 至室溫，以乙酸乙酯稀釋並過濾。濾液真空濃縮，殘留物 於矽膠上層析，以己烷/乙酸乙酯之混合液溶離，得2 -胺基 -4-(4-氟各-1-基）-6-正丙基 β密症（0.Π0克），m.p. 136.9-137.4°C。 B _類似地’视情況以其他式（6 )化合物代1 -溴-4 -氟-葚， 及視情況以其他式（4 )化合物代2 -胺基-4 -氯-6 -正丙基嘧 啶’依上面實例2 A之方法，製備下列式I化合物： 2-胺基- 4- (4 -氣審-1-基）-6-(2 -甲基丙基）-墙咬鹽酸 鹽，m.p. 198.2-199.8°C ; 2 -胺基_4-(4 -氟審-1-基）-6-(2 -甲基丙基）-p密咬鹽酸 鹽，m.p. 191_3-193.0°C ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再黎寫本頁) 2-胺基-4-(4-氯莕-1-基）-6-乙基嘧啶，m.p. 142.7-143.2Ό ; 2 -胺基- 4-(4 -甲莕-1 -基）-6 異丙基嘧啶.，m.p. 143.9-145.0。。； 2 -胺基- 6- (第三丁基）-4-(4 -氟莕-卜基）-嘧啶鹽酸鹽， m.p. 193-194〇C ； -56 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) AA規格（210X297公釐） 440563

   2 -胺基- 4- (4,5 -二甲基莕-1-基）-6 -甲基喃違，m.p. 194-195。。； 2 -胺基-4-(4,5 -二氟基答-1-基）-6-異两基p密違，m.p. 123-124〇C ； 2_胺基- 4- (4 -氯答-1-基）-6 -異丙基π密咬鹽酸鹽，m.p. 183.2-185.6°C ； 2 -胺基-6-環丙基- 4- (4 -氣苯-1-基）-# ^，m.p.l50.7- 15 1.5°C ； 2_胺基-6-環丙基甲基- 4- (4 -氟苯-卜基）-嘧啶鹽酸鹽， m.p. 128.4-129.4°C ； 2 -胺基-6-環丁基-4- (4-|^苯-1-基）-。密淀鹽酸鹽，m.p. 16 8-17Γ〇 ； 2 -胺基-4--(4,5 -二氟签-1-基）-6 -甲基♦喊1 m.p. 200 °C ； 2 -胺基- 4- (1Η，3Η -苯並[de]異色烯-6-基）-6 -曱基嘧 啶，m.p. 216-218°C ; 2 -胺基- 4- (范-5-基）-6 -異丙基 σ密淀，m.p. 167-168 °C ; 2-胺基-6-甲基-4-(菲-9-基）嘧啶，m.p. 191.3-191.8°C ; 2 -胺基- 4- (4 -甲茶-1-基）-6 -甲基 p密虎，m.p. 175.2-176.6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再<"本頁) °C ； 2-胺基-4-(4-氟萬-1-基）-6-異丙基嗤淀1鹽酸璧，m.p. 156- 158〇C ； 2 -胺基-4_(4-氟茶-1-基）-6 -異丙基p密咬，馬來酸鹽， m.p. 155-157〇C ； -57- 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Β¾ c£ 84 中文說明書修正頁 麻 五 發明説明（62 風丄 ZI f 年曰 ίΑ7 Β7 Λ rfr 丨么 舌 ¢- 1H -吲哚-4-基）乙酮代替於步騾5H中之1-(4,7 -二氟答-卜 基）乙酮，及視情況於步騾51中以4,4 -二甲基-3 -酮基戍酸 酯或4,4 -二甲基-3-酮基戊酸酯或2 -氟異丁酸乙酯代異丁 酸乙酯，及依實例5 Η及5 I之方法，製備下列化合物： 2-胺基-4-(4,6-二氟莕-1-基）-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽’ m.p. 136-138〇C ； 2-胺基-4-(4，8-二氟莕-卜基）-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽， m.p. 216-219。。； 2 -胺基- 4- (4 -甲氧签-1-基）-6 -異丙基哺虎鹽酸鹽，m.p. 196-197〇C ; 2-胺基-6-第三丁基- 4-(4-f氧莕-1-基）-嘧啶鹽酸鹽， m.p. 219-220.5°C ; 2-胺基-4-(1Η-吲哚-4-基）-6-異丙基嘧啶鹽酸鹽，m.p, 211-212〇C ； ' 2 -胺基-4-(1-甲基-1H-C5丨11朵-4-基）-6-異丙基w密喊’ m.p. I28-I30〇C ； 2-胺基- 4- (4 -氟莕-1-基）-6-(1-氟-1-曱基乙基）-嘧啶， m.p. 135.5- 137.0°C ； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) '1T 2 -胺基- 4- (4 -氟莕-1-基）-6-(1-氟-1-曱基乙基）-嘧啶鹽 酸鹽，m.p. 186.6-187.8°C ; 4-(4 -氟茬-卜基）-6-(卜氟-1-甲基乙基）-2-甲胺基嘧 啶，m.p. Ι49-15Γ。； 2 -胺基- 4- (4 -甲氧莕-1-基）-6 -甲基喊咬鹽酸鹽1 m.p. 247.0-249.5°C ； -65 本紙张尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（210x 297公楚） 440563 第S6106209號專利申請 中文說明書修正頁(88年1月 f%i^. 曰 H ii. 2 中丨 Α5 Β5- 四、中文發明摘要（發明之名稱：芳塞^哫衍生板夏!其醫藥▲合物..….….ί 本發明係有關ν密淀衍生物，及其醫藥上可接受之鹽及Ν-化氧’其顯示有用之藥理性質，尤其是用為選擇性5ΗΤ2Β-拮抗劑之性質，有關彼等之製備，含彼等之醫藥組合物， 及彼等之用於治療各種疾病尤其是偏頭痛。本發明亦有關 調配物及治療之方法。 (請先閱讀背面之注意事項再〆.，¾本頁各襴} 英文發明摘要（發明之名稱： ARYL PYRIMIDINE DERIVATIVES AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 The present invention is directed to pyrimidine derivatives, and pharmaceutically acceptable salts and N-oxides thereof/ which exhibit useful pharmacological properties, in particular use as selective 5HT2B-antagonists their preparationr pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment .of various diseases, especially migraine. The invention is also directed to formulations and methods for treatment, ^ -2- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）

   R3 5 R Γ / RIN I 經濟部中央標率局員工消費合咋.生中踅 式中： H1為Η、CVC6-烷基、羥基'CVCV烷基.、C3-C8-環烷 基、C3-C8-環燒基-Ci-Cg-院基、C2-C6-婦基、Cj-C 6 ~硫坑基、自基、氣-Ci-Cg-挺基’私基-C ] - C 6 -烷基、-NR6R7、或-〇(CH2)nR9，式中 η為1，2或3 ; R6與R7為1^或(^-(：6-烷基； R9為Η、CVCV烷基、羥基、羥基-CVC6-烷基、 或南基； R2為Η、（VCV烷基或鹵基； R為苯基、（1塞吩基、審基 '葱基、基、ρ查淋基、異峻 啉基、钊哚基、2，3 -二氳Θ丨哚、1 Η -苯并[1,4 ]哼 啡、11^311苯並[(16]異色烯、2,3-二氫-1>4_苯 并雙哼烷’視情況經C〗、C6-烷基、C!-C6-烷氧基、 羥基、硝基、Ci-Cp氟烷基及鹵基所取代； R為Η、Ci-Cg-坑基、苯基、本基-Ci-Cg-燒基，視情況 經Ci-Cg -燒氧基取代，NH2、缔丙基、巍基- Ci-捉基、乙酿基、C3_C8·環;fe基、Cj-Cg-娱·基-私 本紙張尺度適用t闺國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -------- -裝------訂--------纨 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)