SA05260356B1 - مشتقات اريل بيريميدين - Google Patents

مشتقات اريل بيريميدين Download PDF

Info

Publication number
SA05260356B1
SA05260356B1 SA05260356A SA05260356A SA05260356B1 SA 05260356 B1 SA05260356 B1 SA 05260356B1 SA 05260356 A SA05260356 A SA 05260356A SA 05260356 A SA05260356 A SA 05260356A SA 05260356 B1 SA05260356 B1 SA 05260356B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
amino
fluoronaphth
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
SA05260356A
Other languages
English (en)
Inventor
اوبري كيرن ميلير
جاكوب بيرجير
ديفيد جورج بوتمان
روبرت جرينهاوس
سول جيمي ـ فيجويروا
شو ـ هي زهو
كلاوس كورت وينهارد
لي الين فليبين
يانزهو ليو
Original Assignee
اف.هوفمان-لاروش ايه جى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اف.هوفمان-لاروش ايه جى filed Critical اف.هوفمان-لاروش ايه جى
Publication of SA05260356B1 publication Critical patent/SA05260356B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات aryl pyrimidine derivatives، وبأملاح و-N oxides مقبولين دوائيا منها، التي تظهر خواص فارماكولوجية مفيدة، تتضمن استخدامها كمضادات - 5HT2B selective انتقالية 5HT2B-antagonists.

Description

¥ مشتقات أريل بيريميدين ‎Aryl Pyrimidine Derivatives‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع إن هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من طلب البراءة رقم 971801491 والذي تم ايداعه في المملكة العربية السعودية بتاريخ 514/07/77 اه الموافق 1417/01/01 ام. يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎«aryl pyrimidine derivatives‏ وبأملاح و11-071065 مقبولين © دوائيا منهاء التي تظهر خواص فارماكولوجية ‎bbe‏ متضمنة استعمالها كمضادات-ر5111 انتقائية ‎.selective SHT,p-antagonists‏ إن ‎serotonin‏ الناقل العصبي له بعض المميزات الفارماكولوجية المختلطة والمعقدة؛ تم إكتشافه سنة ‎diag) GEA‏ ذلك الحين أصبح من المواضيع الأساسية في الأبحاث. يشار إلى ‎serotonin‏ بأنه ‎5-hydroxytryptamine‏ (5-111)؛ ويعمل على مستقبلات (5-111) المتفرقة ‎٠‏ مركزيا وطرفيا. ‎Wa‏ هناك ‎VE‏ فصيلة من مستقبل ‎serotonin‏ تم التعرف عليها وصفت بدقة في ‎١‏ عائلات» ,5-111 إلى 5-1117. داخل العائلة ‎5-HT,‏ توجد فصائل 5-1112 ‎«5-HT,g‏ ‏5-11170. هذه الفصائل تشترك في التشابه الترتيبي كما تبين أن هناك تماثقل في الخصائص والروابط على مدى واسع. حديثا تم مراجعة التسمية وتقسيم مستقبلات 5-111 أنظر: ‎٠‏ ‎Martin and Humphrey, Neuropharm., 1994, 33, 261-273 and Hoyer et al., Pharm.‏ ‎Rev., 1994, 46, 157-203. Vo‏ مستقبل ‎S-HT)p‏ بداية أصطلح على أنه ,5-111 أو مستقبل شبيه ‎serotonin‏ حيث تم تمييزه في جوف معدة فأر معزولة؛ أنظر: : ‎Clineschmidt et al. (1985), J.
Pharmacol.
Exp.
Ther., 235, 696-708; Cohen and‏ ‎Wittenauer, (1987), J.
Cardiovasc.
Pharmacol., 10, 176-181.‏ ‎Ys‏ يتميز المستقبل م5-1117؛ الموزع على نطاق واسع في المخ الآدمي؛ بأنه مثل فصيلة 5-1112 أنظر: ‎Pazos et al. (1984), Eur.
J.
Pharmacol. 106, 539-546‏ ّ ثم أعتبر بعد ذلك أنه ينتمي إلى عائلة المستقبل ‎S-HT,‏ أنظر: , ‎Pritchett et al. (1988), EMBO J., 7, 4135-4140, |‏ ْ ل
Y
‏فإن كثير من‎ 5-HTops 5-HTac ‏بسبب التماثل في التفاعلات الفارماكولوجية بين المستقبلات‎ ‏الأهداف العلاجية والتي استهدفت مضادات المستقبل 5-1112 هي نفس الأهداف أيضا لمضادات‎ ‏المستقبل ج5-1772. في الوقت الحاضر الدلائل تدعم بقوة الدور العلاجي لمضادات المستقبل‎ ‏العام اضطراب الخوف واضطراب الوسواس‎ GE ‏اضطراب‎ (Jia) ‏في علاج القلق‎ 5-HTopnc ‏القهري)؛ إدمان الكحول وإدمان الأدوية المخدرة؛ الاكتئاب؛ الصداع النصفي؛ اضطرابات النوم؛‎ © ‏مرض فقد الشهية العصبي) والانتصاب المؤلم المستمر. بالإضافة إلى‎ cio) ‏اضطرابات التغذية‎ ‏لمضادات مستقبل 5-1117 انتقائية التي تعطي‎ ade ‏يدعم بقوة الدليل الحالي وجود دور‎ cla ‏ميزات علاجية مميزة متجمعة في الكفاءة؛ سرعة بدأ العمل وعدم وجود آثار جانبية. يتوقع أن‎
De) ‏المرتفع؛ اضطرابات المجرى المعدي المعوي‎ pall ‏تكون هذه العوامل نافعة في علاج ضغط‎ ‏عرض المعدة المضطربة؛ عاصرة المرئ الأدنى مفرطة النشاطء اضطرابات حركة الأمعاء)؛‎ ٠ ‏إعادة ضيق شرايين القلب؛ الربو ومرض إعاقة المجرى الهوائي؛ وتضخم البروستاتا (مثلاء‎ ‏تضخم البروستاتا الحميد).‎ ‏تتمثل في النشرات الكيميائية وبراءات‎ aryl substituted pyrimidine ‏إن العديد من مركبات‎ ‏الاختراع. على سبيل المثالء يكشف:‎
Budesinsky et ‏لة‎ Collection Czechoslav. Chem. Commun., 26, 2865-2870 (1961), Vo ‏كمركب وسطي مفيد في تحضير‎ 2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine ‏عن‎ ‏في:‎ pyrimidine ‏مركبات مضادة للبكتريا . توصف مشتقات‎
Mariella et al., J. Org. Chem., 25, 647-648 (1960); Zagulyaeva et al., Izv. Sib. Otd.
Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. Nauk, 4, 27-31 (1990); Essawy et al., Egypt. J.
Chem., 37(4), 423-31(1994), Y. ‏لفكتت من‎ (ETTOLVY (£TVAATY ‏براءات الاختراع الأمريكية أرقام 624 فى‎ ‏وآخرين؛ براءة‎ Mizuchi ‏وآخرين؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 5974976 1©؛‎ 7 ‏وآخرين؛ وطلب منشور براءة الاختراع‎ Hargreaves «oY Y¥o ro ‏الاختراع الأمريكية رقم‎
Wellcome Foundation ‏المخصصة إلى‎ (EP 0 459 830 ‏الأوروبية‎ ‏إن الكشف عن هذه الوثائق ووثائق أخرى المشار إليها طوال هذه المواصفة وتندمج هنا كمرجع.‎ Yo £1 SAM ‏الوصف العام‎ vYa
¢ ‏يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج كائن ثديي مصاب بحالة مرضية تخفف بالمعالجة بمضاد‎ :1 ‏بواسطة إعطاء كائن ثديي بحاجة للمعالجة كمية مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة‎ 1170
Rr? rR! N 1 2 hd “RS
R3 ‏حيث:‎ ‎«cycloalkyl <hydroxyalkyl lower alkoxy «alkyl <hydrogen ‏قو‎ R! ° phenyl «fluoroalkyl halo <lower thioalkoxy «alkenyl «cycloalkyl lower alkyl ‏مستبدل اختياريا مع‎ lower alkyl ‏أر‎ «-O(CH,).R’ .- ‏مستبدل اختيارياك تكعيت تامو‎ ‏1حتة؛‎ of halo «lower alkoxy <hydroxy ‏الذي فيه:‎ ‏؟؛‎ JY) ‏هو‎ ١ lower alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏“بو كل منهما على حدة يكون‎ ‏و‎ lower alkyl § hydrogen ‏هر‎ R® ‏أو‎ dower alkenyl «hydroxy lower alkyl hydroxy lower alkyl chydrogen sa R’ slower alkoxy slower fluoroalkyl 4 <halo dower alkoxy ower alkyl hydrogen ‏فى‎ R? vo ‏مستبدل اختياريا؛‎ aryl ‏هو‎ RY «aryl «amido «amino ‏العف‎ «alkenyl «cycloalkyl lower alkyl <hydrogen ‏هو‎ R* ‏مستبدل‎ amino «amino ‏مستبدل اختياريا مع‎ lower alkyl ‏طروي أو‎ -C(NH)NR!’RM «amido lower alkoxy «aryl «carboxy hydroxy ‏مستدل ثاثيا‎ amino ‏أحادياء‎ ‎¢sulfonamido ‏أى‎ <hydroxyalkoxy «tetrahydrofuran-2-yl «alkoxycarbonyl ٠ ‏الذي فيه:‎ ْ dlower alkyl ‏أ‎ hydrogen ‏"لع واج كل منهما على حدة يكون‎ ‏و‎ {lower alkyl ‏2ج هر‎ dlower alkyl ‏أى‎ hydrogen ‏ع هر‎ ‏ل‎
° أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه. : ‎cia sll‏ التفصيلي للاختراع تعريفات ض هه كما هو مستخدم هنا: ‎"alkyl"‏ يعني سلسلة ‎hydrocarbon‏ مشبعة متفرعة أو غير متفرعة تحتوي على ‎١‏ إلى ‎١١‏ ‏53 كربون ‎«carbon atoms‏ مقل ‎«n-octyl «n-hexyl tert-butyl «propyl «ethyl ¢methyl‏ ‎en-dodecyl‏ إلخ. يشير ‎"alkenyl"‏ إلى شق ‎hydrocarbon‏ أحادي التكافؤ غير مشبع له ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرة ‎٠‏ كربون. يتمثل هذا المصطلح أيضا في كل من الشقوق ‎cpent-3-enyl «prop-2-enyl vinyl Jie‏ ‎coct-2-enyl <hex-5-enyl‏ إلخ. ~~ : ‎"cycloalkyl"‏ يعني شق ‎carbocyclic‏ مشبع أحادي التكافؤ يحتوي على عدم التشبع وله من ثلاث إلى ثماني ذرات كربونء مثلاء ‎cyclobutyl «2-methylcyclopropyl «cyclopropyl‏ ‎.cyclooctyl «cycloheptyl «cyclohexyl «cyclopentyl «3-ethylcyclobutyl‏ ‎"lower alkyl” vo‏ يعني سلسلة ‎hydrocarbon‏ مشبعة متفرعة أو غير متفرعة تحتوي على ‎١‏ ‏إلى 7 ذرات كربون؛ ‎n-hexyl «butyl «tert-butyl «isopropyl «propyl «ethyl «methyl Jie‏ إلخ؛ مالم يحدد خلاف ذلك. يشير ‎"lower alkenyl"‏ إلى شق ‎hydrocarbon‏ أحادي التكافؤ غير مشبع له من واحدة إلى ست ذرات كربون. يتمثل هذا المصطلح أيضا في كل من الشقوق مثل ‎«vinyl‏ 0100-2-61 ‎<hex-5-enyl 5 «pent-3-enyl 0٠٠ :‏ إلخ. ‎"cycloalkyl lower alkyl"‏ كما تحدد هنا يعني ‎cycloalkyl‏ كما تحدد أعلاه مرتبط مع شق ‎lower alkyl‏ كما تحدد أعلا» على سبيل المثال؛ ‎cyclopropylethyl «cyclopropylmethyl‏ ا ‎«cyclopentylmethyl | «cyclobutylethyl ~~ «cyclobutylmethyl « cyclopropylpropyl‏ ‎«cyclooctylmethyl «cycloheptylmethyl «cyclohexylmethyl‏ إلخ. ‎"phenyl lower alkyl" Yo‏ يعني ‎phenyl‏ مرتبط مع شق ‎lower alkyl‏ كما تحدد أعلاه» على سبيل المثال ‎«phenylpropyl «phenethyl «phenylmethyl (benzyl)‏ إلخ. ل
د ‎"fluoroalkyl”‏ يعني ‎alkyl‏ كما تحدد أعلاه مستبدل بواسطة ‎١‏ إلى © ذرات ‎fluorine‏ في أي موضع؛ على سبيل المثال ‎1-trifluoro-n-propyl «pentafluoroethyl «trifluoromethyl‏ ,1,1« ‎«1-fluorooctane ٠» 1,2-difluoro-3-methylpentane «1-fluoro-n-butyl‏ إلخ. ‎"lower fluoroalkyl”‏ يعني ‎lower alkyl‏ كما تحدد أعلاه مستبدل بواسطة ‎١‏ إلى ه ‎٠‏ ذرات فلورين في أي موضع؛ على سيل المثال؛ ‎«pentafluoroethyl trifluoromethyl‏ ‎¢1,2-difluoro-3-methylpentane 1 -fluoro-n-butyl «1,1,1-trifluoro-n-propyl‏ إلخ. يشير ‎"acyl"‏ إلى المجموعة ‎-C(O)-R'‏ حيث يكون ‎R'‏ هو ‎Tower alkyl‏ كما تحدد هنا. ‎"lower alkoxy"‏ يعني المجموعة ‎-O-R’‏ حيث يكون ‎R'‏ هو ‎lower alkyl‏ كما تحدد هنا. بطريقة مماثلة؛ يرمز ‎"lower thioalkoxy"‏ إلى المجموعة ‎~S-R'‏ ‎"hydroxyalkyl" vs‏ يعني مجموعة ‎alkyl‏ كما تحدد أعلاه مستبدلة بواسطة ‎١‏ ؟ أو ؟ مجموعات ‎hydroxy‏ على سبيل المثال ‎«2-hydroxyethyl «1-hydroxyethyl hydroxymethyl‏ ‎«2-hydroxyisopropyl «1-hydroxyisopropyl «1,2-dihydroxyethyl‏ ‎(1,3-dihydroxybutyl <1-hydroxybutyl «1 ,2-dihydroxyisopropyl‏ إلخ. بطريقة مشابهة فإن ‎"hydroxy lower alkyl"‏ يعني مجموعة ‎Tower alkyl‏ كما تحدد أعلاه مستبدلة بواسطة )0 ‎٠‏ ؟ أو ¥ مجموعات ‎hydroxy‏ ‏يرمز ‎"halo"‏ إلى ‎bromo «chloro «fluoro‏ أو ‎dodo‏ مالم يحدد خلاف ذلك. ‎amino’‏ مستبدل أحاديا" يعني شق ‎NHR‏ حيث يكون ‎R‏ هو ‎lower alkyl‏ أر ‎lower alkyl‏ مستبدل اختياريا كما تحدد هناء على سبيل المثال « ‎cethylamino «methylamino‏ إلخ. ‎amino’‏ مستبدل ثنائيا" يعني شق ‎-NRR®‏ حيث ينتقى 182 و18 كل منهما على حدة من ‎lower alkyl ٠‏ أو ‎lower alkyl‏ مستبدل اختياريا كما تحدد هناء على سبيل المثالء ‎.diethylamino «dimethylamino‏ ‎"alkoxycarbonyl"‏ يعني شق ‎-C(O)OR®‏ حيث يكون ‎R®‏ هو ‎lower alkyl‏ أو ‎aryl‏ كما تحدد هناء على سبيل المثال ‎methoxycarbonyl‏ أى ‎.phenoxycarbonyl‏ ‎"amido"‏ يعني شق ‎RY Cua -C(O)NR'R®‏ و85 كل منهما على حدة يكون ‎hydrogen‏ ‎dower alkyl +٠‏ أو ‎aryl‏ كما تحدد هنا. ‎"sulfonamido”‏ يعني شق 1181507285 حيث ‎Rf‏ وغ[ كل منهما على ‎aa‏ يكون ‎hydrogen‏ ‏أو ‎lower alkyl‏ كما تحدد هناء على سبيل المثال ‎.methanesulfonamido‏ ‏ألا
ل ‎"hydroxyalkoxy"‏ يعني ‎lower alkoxy‏ كما تحدد هنا مستبدل مع مجموعة ‎hydroxy‏ على سبيل المثال ‎.2-hydroxyethoxy‏ ‏"اختياري ‎"optional‏ أو "اختياريا ‎"optionally‏ يعني أن حدث أو ظرف موصوف لاحقا قدء لكن ليس بالضرورة أن يحدث» وأن ذلك الوصف يتضمن حالات يحدث فيها الحدث أو ‎iBall‏ ‎٠‏ وحالات لايحدث فيها. على سبيل المثال؛ فإن ‎phenyl’‏ مستبدل ‎"Ly ia)‏ أو ‎aryl’‏ مستبدل اختياريا" يعني أن ‎phenyl‏ أو ‎aryl‏ قد يكون وقد لا يكون مستبدلا مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎alkyl‏ تعمل ‎<halo s <lower fluoroalkyl «nitro hydroxy dower alkoxy‏ ويشمل ‎phenyl‏ غير المستبدل ‎aryl‏ غير المستبدل وكل شقوق ‎aryl s phenyl‏ الأيزومرية المحتملة التي تكون مستبدلة أحادياء ‎LAE‏ أو ثلاثيا. بطريقة مشابهة؛ فإن ‎Tower alkyl’‏ مستبدل ‎٠‏ اأختثياريا بواسطة" يعني أن ‎lower alkyl‏ قد يكون أو قد لا يكون مستبدلا مع بديل مخثتار من المجموعة المتكونة من ‎amino «amino‏ مستبدل أحادياء ‎«il Jad « amino‏ سملتو ‎«tetrahydrofuran-2-yl alkoxycarbonyl «amido ower alkoxy caryl «carboxy‏ ‎<hydroxyalkoxy‏ أو ‎csulfonamido‏ وأشكالهم الأيزومرية. المصطلح ‎aryl”‏ كما هو مستخدم هنا يعني حلقة أروماتية أحادية دائرية د ‎aromatic ring‏ 0000070116 أو نظام حلقة ثائية دائرية أو ثلاثية دائرية ‎or tricyclic ring‏ عتاعوه1ط ذات 9 إلى ‎VE‏ عضو الذي فيه 08 واحدة على الأقل تكون 2056 في طبيعتهاء ويتضمن 8100670168؛ و16160070168 لهما واحدة أو اثنتين من ذرات ‎hetero‏ مختارة من ‎coxygen «nitrogen‏ وندقلت». إن أمثلة على مجموعات ‎aryl‏ تتضمن»؛ لكن لا نققصر ‎«naphthalene «thiophene «phenyl (ie‏ عصعطتط مسعة» ‎«anthracene‏ ‎dndole ¢1,2,3,4-tetrahydroquinoline «isoquinoline «quinoline «phenanthrene ٠‏ ‎«2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[blazepine «1H-benzo[bJazepine «2,3-dihydroindole‏ ‎¢3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine «2H-benzo[1,4]oxazine‏ ‎«6,7,8,9-tetrahydro-5 -oxa-9-benzocycloheptane «1H,3H-benzo[delisochromene‏ ‎2,3-dihydro-1,4-benzodioxane‏ إلخ. بصفة خاصة أكثر ؛ فإن المصطلح ‎aryl‏ يتضمن بناءات ‎Ye‏ من الصيغة: ‎CO‏ ‎A‏ ‏أل
‎A‏ إ:ّ مثلاء ‎cnaphth-2-yl s naphth-1-yl‏ ومشتقاتهما؛ ‎NT TX‏ 1 ‎NF‏ ‏مثلاء ‎cacenaphthen-6-yl 5 acenaphthen-5-yl‏ ومشتقات منهما؛ ‎N‏ ‎[IT‏ ‏© مثلاء ‎cquinolin-8-yl «quinolin-4-yl «quinolin-2-yl‏ إلخ؛ ومشتقاتهم؛ ‎[I=‏ ‎NGF‏ ‏مثا ‎cisoquinolin-8-yl «isoquinolin-4-yl «isoquinolin-1-yl‏ إلخ؛ ومشتقاتهم؛ ‎N‏ ‎NY‏ ‎i‏ ‎JF‏ ‏مثلاء ‎<1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl ¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl‏ ومشتقاتهما؛ ‎N‏ ‎LAA‏ ‎٠١‏ 0 مثا ‎«3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-5-yl «3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4Joxazin-1-yl‏ ومشتقات منهما؛ ‎N‏ ‎NY‏ ‏: { . ‎LP‏ ‏حيث الخط المتقطع يمثل رابطة ثنائية اختيارية ‎«1H-indol-4-y1 cindol-1-yl Siw‏ ‎2,3-dihydroindol-1-yl ٠‏ ومشتقاتهم؛ ‎N‏ ‏بص ‎i‏ ‎LF‏ ‎62,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[bJazepine «Sa‏ ومشتقاته؛ ل q
N
FY
“AN D 0 «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl ‏مثا‎ ‏ومشتقاتهم؛‎ ¢ 7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-4-yl : ‏الل‎ ‏ومشتقاته.‎ <benzo-1,4-dioxane Sie © "inert solvent ‏أر 'مذيب خامل‎ "inert organic solvent ‏إن المصطلح "مذيب عضوي خامل‎ ‏يعني أن المذيب يكون خاملا تحت شروط التفاعل الموصوفة والمرتبطة به [متضمنة؛ على‎ «dimethylformamide «tetrahydrofuran acetonitrile «toluene «benzene ‏سبيل المثالء‎ «(CHCl ‏أو‎ dichloromethane sf) methylene chloride «(CHCI3) chloroform «ethanol «methanol «methylethyl ketone cacetone «ethyl acetate «diethyl ether ٠ ‏إلخ]. مالم يحدد على العكس من‎ «pyridine «dioxane ctert-butanol «isopropanol «propanol ‏هذاء تكون المذيبات المستخدمة في تفاعلات الاختراع الحالى مذيبات خاملة.‎ ‏يشير "ملح إضافة حمض مقبول دوائيا" إلى هذه الأملاح التي تحتفظ بالخواص والفاعلية‎ ‏البيولوجية للقواعد الحرة وأيضا إلى هذه غير البيولوجية أو من ناحية أخرى غير المرغوب فيهاء‎ chydrobromic acid <hydrochloric acid ‏المتكونة مع الأحماض غير العضوية مقثل‎ ١ cacetic acid ‏الخ والأحماض العضوية مقل‎ «phosphoric acid «nitric acid sulfuric acid «malonic acid «malic acid «oxalic acid «pyruvic acid glycolic acid «propionic acid benzoic acid «citric acid «tartaric acid «fumaric acid meleic acid «succinic acid «ethanesulfonic acid «methanesulfonic acid «mandelic acid «cinnamic 40 ‏إلخ.‎ «salicylic acid «p-toluenesulfonic acid ٠ ‏الثابت والمتكون عند واحدة من ذرات‎ amino oxide ‏إلى‎ "N-oxide" ‏يشير‎ ‎.pyrimidine nitrogen ‏هو مستخدم هنا أي معالجة للأمراض في كائن‎ LS "treatment ‏يغطي المصطلح 'معالجة‎ ‏ثديي؛ بالتحديد آدمي؛ ويتضمن:‎ ل١‎
0 : ‎)١(‏ منع حدوث المرض في الشخص الذي قد يكون أكثر عرضة للمرض لكن لم يشخص بعد؛ ا )1( تخفيف المرض» بمعنى؛ أنه يسبب إنحسار المرض. يشير المصطلح "كمية مؤثزرة ‎"therapeutically effective amount Ladle‏ إلى كمية من 0 مركب الصيغة 1 التي تكون كافية للعلاج المؤثر كما تحدد أعلاه؛ عندما يتناوله كائن ثديي بحاجة للمعالجة. تختلف الكمية المؤثرة ‎Ladle‏ تبعا لحالة الشخص والحالة المرضية المعالجة؛ شدة الإصابة وطريقة التعاطي؛ التي يمكن للماهر العادي في ‎Gill‏ تحديدها. يقصد بالمصطلح "الحالة المرضية التي تشفى بالمعالجة بمضادات ‎SHTp‏ تاقد ‎"disease state which as alleviable by treatment with‏ كما هو مستخدم هنا أن ‎٠‏ يغطي كل الحالات المرضية المعروفة عموما في هذا الفن لأن من المفيد علاجها بالمركبات القى بها ألفة تجاه مستقبلات 51117 عامة والحالات المرضية التي من المفيد علاجها بالمركبات الخاصة باختراعناء مركبات الصيغة 1. هكذا تشمل الحالات المرضية؛ لكن لا تقتصر على» القلق (مثل؛ اضطراب القلق العام؛ اضطراب الهلع واضطراب الوسواس القهري)؛ إدمان الكحول وإدمان عقاقير المخدرات ‎co AY)‏ الاكتئاب؛ الصداع النصفي؛ ضغط الدم المرتفع؛ اضطرابات ‎١‏ المجرى المعدي المعوي ‎Sha)‏ عرض المعدة المضطربة؛ عاصرة المرئ الأدنى مفرطة النشاط اضطرابات حركة الأمعاء)؛ إعادة ضيق شرايين القلب؛ الربو ومرض إعاقة المجرى الهوائي؛ تضخم البروستاتا ‎(ia)‏ تضخم البروستاتا الحميد)؛ اضطرابات النوم؛ اضطرابات التغذية ‎(tia)‏ ‏فقدان الشهية العصبي) وإنتصاب القضيب المؤلم المستمر. ‎Y.‏ إن مركبات الصيغة ‎of‏ الموضحة أدناه؛ سوف تسمى باستخدام نظام الترقيم المبين: ‎oT‏ ‎Rr 2d Nps :‏ ‎AE‏ ‎r3‏ ‏إن مركب الصيغة 1 حيث يكون +1 ‎«isopropyl sa‏ عل ‎R*‏ رئع هم ‎hydrogen‏ و1783 هو ‎«1-naphthyl‏ يسمى: ‎2-amino-6-isopropyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine.‏ ‎va‏
١١ ‏و13 هو‎ hydrogen ‏هم‎ R®5 R* ‏قل‎ tert-butyl ‏فى‎ R' ‏إن مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏يسمى:‎ ¢5-acenaphthen 4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-tert-butylpyrimidine. ‏هو‎ R3, hydrogen ‏هم‎ R’ R* (R? isopropyl ‏هو‎ R! ‏إن مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏يسمى:‎ «1H-indol-4-yl ه٠‎ 2-amino-4-(1H-indol-4-yl)-6-isopropylpyrimidine. «methyl ‏هو‎ R® hydrogen Lea R* 4 R? methyl sa RY ‏إن مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏يسمى:‎ ¢1,2,3 4-tetrahydroquinolin-1-yl ‏وثع هو‎ 4~(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-2-(methylamino)-6-methylpyrimidine. ‏رئع‎ R* (methyl ‏حر‎ 12 «chloro ‏هر‎ R! ‏يكون‎ Cua T ‏من مركب الصيغة‎ 1-N-oxide ‏إن‎ | Ve ‏يسمى:‎ «4-methoxyphenyl ‏و13 هو‎ chydrogen ‏هما‎ ‎2-amino-6-chloro-4-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrimidine- 1-N-oxide. ‏تجسيدات مفضلة‎ ‏ضمن عائلة مركبات الاختراع الحالي؛ فإن قسم واحد مفضل يتضمن مركبات الصيغة 1 الي‎ ‏مفضلة تتضمن المركبات‎ Ae gana ‏داخل هذا القسم فإن‎ hydrogen ‏فيها يكون 187 و87 كلاهما‎ vo ‏مستبدل اختيارياء بصفة خاصة حيث يكون 183 هو‎ aryl ‏و83 هو‎ lower alkyl ‏يكون ل18 هو‎ cua ‏منها.‎ N-oxides s «indol-4-yl 4 <5-acenaphthen «4 lial ‏مستبل‎ 1-naphthyl ‏حالياء فإن مركبات مفضلة تتضمن:‎ 2-amino-4-(2-methylnaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine; 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine; Y. 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine- 1-N-oxide; 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(2-methylpropyl)-pyrimidine; 2-amino-6-(tert-butyl)-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine; : 2-amino-4-(1H-indol-4-y1)-6-methylpyrimidine; 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)pyrimidine; Yo 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyrimidine; 4-(acenaphthene-5-yl)-2-amino-6-isopropylpyrimidine; and ‏"ل‎
تر ‎4-(acenaphthene-5-yl)-2-amino-6-tert-butylpyrimidine.‏ ‏طرق تحضير تحضير مركبات الصيغة 1 ‎١‏ ‏طريقة لتحضير مركبات الصيغة 1 تكون من مركبات وسطية من الصيغة (4)؛ التي يظهر هت تحضيرها في برنامج التفاعل ‎١‏ أدناه. برنا مج التفاعل ‎١‏ ‏: 0 0 0 لي ‎BN NRIRS‏ + ملالس ‎Rr?‏ ‏)0 )0 1 1 ' ‎R | ~ > RS meri‏ ‎R? AZ"‏ ‎OH‏ ‏00 ‎RA‏ ‏: 1 اد د" ‎R‏ ‎RZ 7 8‏ : 4 0 حيث يكون ‎dower alkyl sa R‏ ول ‎Rs‏ هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ وتلارئع هم ‎Jower alkyl si hydrogen‏ ‎٠١‏ تحضير مركبات الصيغة 7 ( قد نحصل على ‎ketoester‏ البادئ من الصيغة ‎)١(‏ تجارياء على ‎Jal Jaw‏ من ‎Aldrich Chemical Co., Ins.‏ ¢ أو قد تحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن. تتاح تجاريا مركبات ‎guanidine‏ أو ‎guanidine‏ مستبدل من الصيغة ‎oY)‏ أو قد تحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن. ١ل‏
VY
‏من الصيغة )1( مع زيادة من مشتقات‎ ketoester ‏يعالج‎ oF) ‏لتحضير مركبات الصيغة‎ ‏في مذيب بروتوني؛ يفضل 6018001؛ عند درجة حرارة إعادة تكثيف‎ (Y) ‏من الصيغة‎ guanidine ‏ساعة. يعزل المنتج من الصيغة )1( مشتق‎ ١١ ‏ساعة؛ يفضل حوالي‎ TE ‏البخار لمدة حوالي‎ ‏بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن يتفاعل في الخطوة التالية بدون‎ «2-amino-4-hydroxypyrimidine ‏تنقية إضافية.‎ ٠ (£) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏المقابل‎ 4-chloro ‏من الصيغة (©) إلى مركب‎ 2-amino-4-hydroxypyrimidine ‏يتحول مشتق‎ «chlorinating agent ‏مع عامل كلورينية‎ oY) ‏من الصيغة )£( بواسطة تفاعل مركب الصيغة‎ ‏يفضل في وجود مذيب. يتم التفاعل عند درجة حرارة إعادة‎ 011090107008 oxychloride ‏يفضل‎ ‏يفضل حوالي ساعتين. يعزل منتج الصيغة‎ caleba A ‏دقيقة إلى‎ ٠ ‏تكثيف البخار لمدة حوالي‎ ٠ ‏بوسائل تقليدية» ويفضل أن يعاد تبلوره قبل التفاعل‎ <2-amino-4-chloropyrimidine ‏مشتق‎ ¢() ‏الإضافي.‎ ‏من الصيغة (4) إلى مركب‎ 2-amino-4,6-dichloro ‏قد يتحول مركب‎ Aly ‏بطريقة‎ ‏من‎ 4,6-dichloro ‏المقابل من الصيغة )£( بواسطة تفاعل مركب‎ 6-alkoxy-4-chloro ‏أو‎ potassium hydroxide ‏المقابل في وجود قاعدة؛ يفضل‎ alcohol ‏الصيغة )2( مع‎ ١ ٠٠١ ‏يتم التفاعل عند درجة حرارة من حوالي ١٠"مئوية إلى‎ potassium tert-butoxide ‏مشتق‎ of) ‏ساعات. يعزل منتج الصيغة‎ ٠١ ‏"مئوية لمدة حوالي * دقائق إلى‎ ‏بوسائل تقليدية؛ وينقى بتحليل كروماتوجرافي.‎ «6-alkoxy-4-chloropyrimidine 1 ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏توضح أدناه احدى طرق تحويل مركب الصيغة (4) إلى مركب الصيغة 1 في برنامج التفاعل‎ Ye. ‏إن‎ ‏ل‎
Y¢ ‏برنامج التفاعل ؟‎ 4 ١
R ‏اد د"‎ ! + RB(OH), ‏عمس‎ ‎Rr? 2
Cl 0 © ‏4ج‎ ‎} ‎R ~ ~~ RS lt
R® 2
Rr3 i ‏أو‎ hydrogen ‏هم‎ R®s ‏روئع هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ و18‎ R? (R! ‏حيث يكون‎
Jower alkyl [ ‏هه تحضير مركبات الصيغة‎ يتفاعل مشتق ‎2-amino-4-chloropyrimidine‏ من الصيغة (؛) مع مشتق ‎boronic acid‏ من الصيغة ) °( في مذيب مائي؛ يفضل خليط من ‎«ethanol‏ ماء ; ‎«dimethoxyethane‏ يحتوي على محفز ‎palladium‏ يفضل ‎palladium tetrakistriphenylphosphine‏ وقاعدة غير عضوية يفضل ‎sodium carbonate‏ يفضل أن يجرى التفاعل عند ‎da‏ حرارة إعادة تكثيف بخار ‎١‏ المذيبء يفضل حوالي 5-90 "مثوية لمدة حوالي ‎١-٠‏ ؟ ‎dela‏ يفضل حوالي ‎Ve‏ ساعة. يعزل منتج الصيغة 1 بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بإعادة التبلور. : تحضير بديل لمركبات الصيغة ‎I‏ ‏توضح أدناه طريقة بديلة لتحويل مركب الصيغة ) ¢ ( إلى مركب الصيغة 1 في برنامج ‎Je lal‏ ‎1
: ١ ‏برنامج التفاعل ؟‎ : R¥Br TT RPB(OCH,)2 0 ™ = ¥
R AN ‏با‎ R Na Ns
YN Loy — | he
J R? 2 a 3 0 ‏و18 هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع, و15‎ 12 R's lower alkyl ‏هو‎ R ‏حيث يكون‎
Jower alkyl 5 hydrogen ‏وق هم‎ (V) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ٠ ‏من الصيغة )1( مع قاعدة قوية؛ على سبيل المثال‎ bromoaryl ‏يتفاعل مشتق‎ ‎dower alkyl lithium‏ يفضل ‎n-butyl lithium‏ يجرى التفاعل في مذيب إثيري (على سبيل المث_الء ‎tetrahydrofuran of dioxane «dimethoxyethane «diethyl ether‏ يفسضل ‎«(tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة من حوالي -+90 إلى ‎dion‏ يفضل حوالي ‎ctrialkoxyborane ‏مكافئ من‎ ١ ‏بعدها يضاف حوالي‎ A3da Ve —0 ‏مثوية؛ لمدة حوالي‎ 46-٠ ‏إلى درجة حرارة الغرفة. يعزل منتج‎ liad ‏ويترك الخليط‎ ctrimethoxyborane ‏يفضل‎ ‏بإزالة المذيبء ويستخدم في التفاعل التالي بدون تنقية‎ cdimethoxyborane ‏الصيغة (7١)؛ مركب‎ ‏إضافية.‎ ‎1 ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‎vo‏ يتفاعل مشتق ‎2-amino-4-chloropyrimidine‏ من الصيغة )£( مع مركب ‎boron‏ من الصيغة (7) الناتج أعلاه في مذيب خامل» يفضل مذيب أروماتي؛ الأكثر تفضيلا ‎ctoluene‏ يحتوي على محفز ‎«palladium‏ يفضل ‎cpalladium tetrakistriphenylphosphine‏ وقاعدة غير عضوية ‎isle‏ يفضل ‎[sodium carbonate‏ ماء. يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة إعادة تكثيف ‎lay‏ المذيب؛ يفضل حوالي 0*8 4"مئوية؛ لمدة حوالي ‎٠١‏ دقائق إلى ‎٠١‏ ساعات؛ يفضل ‎Ye‏ حوالي ساعة واحدة. يعزل منتج الصيغة 1 وينقى بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي. ‏ل
تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون 183 هو نظام حلقة ثنائية دائرية ‎bicyclic ring system‏ تحتوي على 17 كنقطة الارتباط تتاح طريقة بديلة لتحويل مركب الصيغة (4) إلى مركب الصيغة ‎oT‏ الذي فيه يكون 13 هو نظام حلقة ثناتية دائرية ‎bicyclic ring system‏ تحتوي على ‎N‏ كنقطة الارتباط بنواة ‎«sf pyrimidine ٠‏ 183 يمثل ما يلي: ا ‎CC‏ ‏التي فيها يكون ‎san‏ صفرء؛ ‎Y «Fd ١‏ هو ‎«CHp‏ ©؛ 8 أو ‎NH‏ وتستبدل اختياريا الحلقات كما ‎٠‏ ‏تحدد أعلاه. توضح أدناه هذه الطريقة في برنامج ‎Je tad‏ €. برنامج التفاعل 4 ‎H‏ ‎N‏ ‏عي )8( + 7 منت ‎Y‏ ‏ب ‎Rr!‏ ‎rR! N ٍ‏ ‎ZZ hd ~ RS‏ ‎Nn.
N‏ 2 ‎I‏ ‎(CX 0‏ وليقكن) ْ ‎Ed‏ ‎Y 8‏ الذي فيه يكون 1 هو صفرء ‎١‏ أو ¥« ‎Y‏ مر ‎«CH,‏ و 5 أر ‎(R* (R'5 «NH‏ ث8 ‎RP‏ هم كما تحدد أعلاه في الوصف العام للاختراع. تحضير مركبات الصيغة [ يتفاعل مشتق ‎2-amino-4-chloropyrimidine‏ من الصيغة (؛) مع مركب الصيغة ‎(A)‏ في ‎١‏ خليط من ‎sla‏ وحمض قويء يفضل ‎acid‏ 90150116؛ كمذيب. يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة اح
VY
‏ساعات؛ يفضل حوالي ساعتين.‎ ٠١ ‏دقيقة إلى‎ ٠١ ‏لمدة حوالي‎ Aste) on ‏حرارة الغرفة حوالي‎ ‏يعزل منتج الصيغة 1 بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بإعادة التبلور.‎ ‏معا في مذيب قطبي؛ يفضل‎ (A) 5 (£) ‏بطريقة بديلة. تتفاعل مركبات الصيغة‎ ‏يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة من حوالي 0-76 "مئوية؛‎ .dimethylformamide ‏ساعة. يعزل منتج الصيغة 1 بوسائل تقليدية؛‎ YE ‏ساعة؛ يفضل حوالي‎ 7-١١ ‏لمدة حوالي‎ oo ‏ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي.‎ acyl ‏تحضير مركبات الصيغة 1 من مشتقات‎ ‏1نرعه من الصيغة )3( كما هو‎ aryl ‏يمكن أيضا تحضير مركبات الصيغة آ بالبدء من مشتقات‎ 0 ‏موضح أدناه في برنامج التفاعل‎ o ‏برنامج التفاعل‎ Ye 0
Aw + J bel 0 )(
Rr? on rt
Lr (OV) + BN ‏هما تازيم‎ > I 0) Re | ‏ض‎ ‎rR? ‎dower alkyl § hydrogen ‏منهما على حدة يكون‎ JS R’ 5 R* dower alkyl ‏هر‎ R ‏حيث يكون‎ ‏كما تحدد في الوصف العام للاختراع.‎ a RPGR? RY )5( ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏1ر2 من الصيغة )3( تجارياء على سبيل المثال من‎ aryl Gide ‏قد نحصل على‎ Vo ‏أو قد يحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن؛ على‎ «Aldrich Chemical Co., Inc.
AR
YA
‏من الصيغة 7311 مع عامل‎ aryl ‏عامة؛ يتفاعل مشتق‎ Friedel-Crafts ‏تفاعل‎ (Jia ‏سبيل‎ ‏على سبيل‎ Lewis ‏في وجود حمض‎ acetic anhydride ‏يفضل‎ cacylating agent ‏أسيلية‎ ‎sf ‏يجرى التفاعل عند درجة حرارة من حوالي‎ aluminum chloride ‏المثال‎ ‏دقيقة.‎ Ye ‏إلى ١٠*”مئوية؛ يفضل صفر مئوية لمدة حوالي © دقائق إلى ؟ ساعات؛ يفضل‎ ‏بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بتحليل‎ cacyl aryl ‏يعزل منتج الصيغة )1( مشتق‎ © ‏كروماتوجرافي.‎ ‎)١١( ‏تحضير_مركبات الصيغة‎ ‏في‎ (V+) ‏من الصيغة‎ ester ‏من الصيغة )1( مع زيادة كبيرة من‎ acyl aryl ‏يتفاعل مشتق‎ ‏يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة من‎ sodium hydride ‏وجود قاعدة قوية؛ يفضل‎ ‏بوسائل‎ )١١( ‏من الصيغة‎ dione ‏حوالي 80*مثوية؛ حتى يستهلك مركب الصيغة )3( يعزل‎ ٠ ‏تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي.‎
I pall ‏تحضير مركبات‎ ‏مع مركب الصيغة (١)؛ يفضل في غياب مذيب. يجبرى‎ )١١( ‏من الصيغة‎ dione ‏يتفاعل‎ ‏التفاعل عند درجة حرارة حوالي ١٠٠*-80٠”مثوية؛ يفضل عند حوالي ٠5٠*مثوية؛ لمدة حوالي‎ ‏ساعات؛ يفضل حوالي 0 ساعات. يعزل المنتج من الصيغة 1 بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن‎ ٠١-١ ve ٍ ‏ينقى بتحليل كروماتوجرافي.‎ (8) ‏من مركب الصيغة‎ hydrogen ‏هو‎ RY ‏تحضير بديل لمركبات الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏من‎ hydrogen ‏توضح أدناه طريقة بديلة لتحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون ل18 هو‎ .6 ‏من الصيغة )9( في برنامج التفاعل‎ acyl aryl ‏مشتقات‎ ‎ل١‎
V4 1 ‏برنا مج التفاعل‎ ‏اال‎ 1 3 + ‏تاوريقك)‎ N{CH3)» no *)
A
X2 09
RA
.
PN 256 ow (OY) + Hy NRR® ‏يب‎ ‎x N
R? (0) #3 ‏و2 و1832 هما كما تحدد‎ dlower alkyl of hydrogen ‏كل منهما على حدة يكون‎ Rs RY cua ‏في الوصف العام للاختراع.‎ ( VY ) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ 5 tert-butoxybis(dimethylamino)methane ‏من الصيغة )1( مع‎ acyl aryl ‏يتفاعل مشتق‎ ‏يفضل أن يجرى التفاعل عند‎ ethanol ‏بروتوني؛ يفضل‎ Gude ‏في‎ (Bredereck ‏(عامل كاشف‎ ‏يفضل حوالي يومين.‎ ald © ‏ساعة إلى‎ ١١ ‏حوالي‎ sad ؛ةيوئم"8٠0 ‏درجة حرارة من حوالي‎ ‏ويفضل أن يستخدم في التفاعل التالي بدون تنقية‎ Andi ‏بوسائل‎ (VY) ‏يعزل مركب الصيغة‎ ‏إضافية.‎ ٠
I ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏يجبرى‎ ٠. ‏يفضل في غياب مذيب‎ oY ) ‏مع مركب الصيغة‎ ( ١ ¥) ‏من الصيغة‎ enone ‏يتفاعل‎ ‏"مثئوية لمدة‎ YY. ‏يفضل عند حوالي‎ A gic YA=2Y ‏التفاعل عند درجة حرارة من حوالي‎ ‏ساعة. يعزل منتج الصيغة 1 بوسائل تقليدية» ويفضل أن‎ VE ‏حوالي 7-85 ساعة؛ يفضل حوالي‎ ‏ينقى بإعادة التبلور.‎ ve ‏؟ ل‎
٠ thio ‏من مشتقات‎ I ‏طريقة بدبلة لتحضير مركبات الصيغة‎ ‏من الصيغة‎ thio ‏توضح أدناه طريقة بديلة لتحضير مركبات الصيغة 1 من مركبات وسطية‎ .١ ‏في برنامج التفاعل‎ (11) 7 Jeli ‏برنامج‎ ‎0 0 NH
R! AA + ‏حلي‎ SCH; ‏هب‎ ‎R2 ‎CO) 09 ‏اج‎ N SCH; R! N SCH; x a (TT ~~ IY
JL N ave
OH Cl (3°) 010 َ ‏هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع.‎ R 5 ‏ولع‎ dower alkyl ‏هو‎ R ‏حيث يكون‎ (10) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏تجارياء على سبيل المثال من‎ )١( ‏البادئ من الصيغة‎ ketoester ‏على‎ Juans ‏قد‎ ‏أو قد تحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن. تتاح تجاريا‎ «Inc. «Aldrich Chemical Co. ‏أو قد تحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن.‎ )١6( ‏مركبات الصيغة‎ ٠ ‏مع حوالي ؟ مكافئ جزيئي جرامي من مشتق‎ )١( ‏من الصيغة‎ ketoester ‏يتفاعل‎ ‏في محلول مائي يحتوي على زيادة من قاعدة غير عضوية‎ )١٠( ‏من الصيغة‎ isothiourea ‏يجرى التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من حوالي *"متوية إلى‎ sodium carbonate ‏يفضل‎ ‏ساعة.‎ ٠١ ‏يفضل‎ dela ٠٠١ ‏إلى‎ ٠١ ‏يفضل عند حوالي 5؟"مئوية؛ لمدة حوالي‎ chy ie ‏بوسائل تقليدية‎ «4-hydroxy-2-methylthiopyrimidine ‏مشتق‎ (V0) ‏يعزل منتج الصيغة‎ ٠ ‏ويفضل أن يتفاعل في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ )٠١( ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏إلى مركب‎ (V0) ‏من الصيغة‎ 4-hydroxy-2-methylthiopyrimidine ‏يتحول مشتق‎ ‏تحت شروط مشابهة لتلك الموضحة أعلاه لأجل‎ (V1) ‏المقابل من الصيغة‎ 4-chloro ‏ل‎
تحضير مركبات الصيغة ) ¢ ( في برنامج التفاعل ‎.١‏ يعزل منتج الصيغة ) 75 ( » مشتق ‎«4-chloro-2-methylthiopyrimidine‏ بوسائل تقليدية. تحضير مركبات الصيغة ‎I‏ ‏ٍ توضح أدناه احدى طرق تحويل مركب الصيغة ‎(VT)‏ إلى مركب من الصيغة 1 في برنامج ‎oo‏ التفاعل ‎A‏ ‏برنامج التفاعل ‎A‏ ‎rR! NS SCH,‏ مُصلوة ‎١‏ ء خطوة 5 ‎J‏ \ 8 ‎Rr? ZN‏ ‎Cl‏ ‎OY‏ ‎R! N SCH;‏ ‎he‏ ‏خطوة ؟ ‎N De —‏ ‎R? 7‏ 23 ‎OY)‏ ‏م5003 ‎R! N°‏ خطوة ؟ لأسيب ‎R? ZN‏ ‎Rr?‏ ‎OA‏ ‎Rr‏ ‎rR? N |‏ “0 ال ‎R?‏ ‎Rr?‏ ‎I‏ ‏حيث يكون ‎RY‏ 182 و83 هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع. خطوة ‎:١‏ تحضير مركبات الصيغة ‎)١7(‏ حيث يكون ‎R!‏ هر ‎lower alkyl‏ ل
YY
‏مع مشتق‎ (V1) ‏من الصيغة‎ 4-chloro-2-methylthiopyrimidine ‏يتفاعل مركب‎ ‏من الصيغة (7)؛ وبإتباع إجراءات‎ dimethoxyborane ‏من الصيغة )°( أو مركب‎ boronic acid 2-methylthiopyrimidine (Fide ‏على التوالي؛ يعزل منتج الصيغة (17)؛‎ oF ‏برامج التفاعل ¥ أو‎ ‏وينقى بوسائل تقليدية.‎ dower alkyl ‏حيث يكون !8 هو‎ aryl ‏مستبدل مع‎ lower alkyl ‏هو‎ R' ‏يكون‎ Cun (VV) ‏بديلة: تحضير مركبات الصيغة‎ ١ ‏خطوة‎ © hydroxy ‏أو‎ ‎aR! ‏حيث يكون‎ (VY) ‏من الصيغة‎ 2-methylthiopyrimidine ‏قد يتحول منتج‎ ‏يكون‎ ua (VV) ‏من الصيغة‎ 2-methylthiopyrimidine ‏الناتج أعلاه إلى مشتق‎ dower alkyl ‏الصيغة‎ (lower alkyl ‏يتفاعل مشتق‎ hydroxy ‏أو‎ aryl ‏مستبدل بواسطة‎ lower alkyl ‏هو‎ R! ‏في مذيب إثيري لا مائي؛‎ dlithium diisopropylamide ‏يفضل‎ Alls ‏مع زيادة من قاعدة‎ (VY) ٠ ‏إلى ١٠*مثوية؛ يفضل‎ sede ‏عند درجة حرارة تتراوح من حوالي‎ tetrahydrofuran ‏يفضل‎ ‏دقيقة. يضاف زيادة من عامل ألكيلية؛ على سبيل المثال‎ Fo ‏لمدة حوالي‎ cise om ‏عند حوالي‎ ‏ويترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة الحرارة المحيطة.‎ benzaldehyde ‏أو‎ benzyl bromide ‏أو‎ aryl ‏مستبدل بواسطة‎ lower alkyl ‏يكون أ1 هو‎ Cus (VY) ‏بعدئذ يعزل منتج الصيغة‎ ‏وينقى بوسائل تقليدية؛ يفضل بتحليل كروماتوجرافي.‎ chydroxy ve (VA) ‏خطوة ؟: تحضير مركبات الصيغة‎ ‏مكافئ جزيئي‎ 4-١ ‏مع حوالي‎ (VY) ‏من الصيغة‎ 2-methylthiopyrimidine ‏يتفاعل مشتق‎ «(5 58 oxidizing agent ‏جرامي؛ يفضل حوالي * مكافئ جزيئي جرامي؛ من عامل أكسدة‎ ‏يفضل‎ (Jad ‏يجرى التفاعل في مذيب‎ -meta-chloroperbenzoic acid ‏على سبيل المثال‎ ‏*"مئوية؛ يفضل‎ ٠ ‏في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفرمئوية إلى‎ cmethylene chloride | ٠٠ ‏ساعة. يعزل منتج‎ ١١ ‏ساعات؛ يفضل حوالي‎ Yo ‏حوالي ©؟*مثوية؛ لمدة حوالي ساعة واحدة إلى‎ ‏بوسائل تقليدية.‎ «2-methanesulfonylpyrimidine ‏الصيغة (8١)؛ مشتق‎ 1 ‏خطوة ؟: تحضير مركبات الصبغة‎ ‏أولي‎ amine ‏مع زيادة من‎ (YA) ‏من الصيغة‎ 2-methanesulfonylpyrimidine ‏يتفاعل مشتق‎ ‏أو بدون تخفيف. يجرى التفاعل في‎ ethanol ‏أو ثانوي في مذيب قطبي مناسب؛ على سبيل المثال‎ . © ‏عند درجة حرارة تتراوح من حوالي ١٠"مثوية إلى‎ sonication bath ‏حمام موجات صوتية‎
YY
1 ‏ساعة. يعزل منتج الصيغة‎ ٠ ‏يفضل م “منوية لمدة حوالي ساعة واحدة إلى‎ A gi You ‏وينقى بوسائل تقليدية.‎ : ] ‏تحضيرات متنوعة لمركبات الصيغة‎ 14 ‏توضح طرق متنوعة لمركبات الصيغة 1 في برنامج التفاعل‎ ‏برنا مج التفاعل‎ 0
Rr? RY
HO N } Ci N 4
Nn Naa RS he SRS —
N rR? = R? 7
R? Rr? 1 1 hydroxy s R' ‏حيث يكون‎ chloro s R! ‏حيث يكون‎
R* RS R¢ am bn Lt > gs 1277 ‏ص‎ gs —
N N
R? R?
I i chloro ‏هر‎ R' ‏حيث يكون‎ NRR ‏هو‎ R' ‏حيث يكون‎ rR Rr
NN
—
N N
R? 7 R? 7 . 83 Rr3 1 I ye chloro sa R' ‏حيث يكون‎ hydrogen sa R' ‏حيث يكون‎ ‏و82 و1283 هما كما تحدد‎ lower alkyl of hydrogen ‏رثع كل منهما على حدة يكون‎ R* ‏حيث‎ ‏في الوصف العام للاختراع.‎ chloro ‏هر‎ R! ‏يكون‎ Gua 1 ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ل١‎
Y¢ 1 ‏من مركبات الصيغة‎ chloro ‏هو‎ RY ‏يمكن أن تصنع مركبات الصيغة 1 حيث يكون‎
OX ‏بطريقة مشابهة كالموضحة في برنامج التفاعل ١؛ خطوة‎ hydroxy ‏هو‎ RY ‏حيث يكون‎ ‏أعلاه.‎ ‏من مركبات‎ chloro ‏بطريقة بديلة؛ يمكن أن تصنع مركبات الصيغة 1 حيث يكون !18 هو‎ ‏بواسطة تفاعل‎ (4,6-dichloropyrimidine ‏(أي؛ مشتقات‎ chloro ‏هو‎ R ‏الصيغة )€( حيث يكون‎ ٠ ‏بطريقة مشابهة كالموضحة في برنامج التفاعل ؟ أو ؟.‎ dichloro ‏مشتق‎ ‎15587 ‏هر‎ RY ‏تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏أولي أو ثانوي من الصيغة‎ amine ‏مع‎ chloro ‏هو‎ RY ‏يتفاعل مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏في مذيب‎ dower alkyl ‏رت هو‎ lower alkyl J hydrogen ‏مر‎ R® ‏حيث يكون‎ 12 ‏يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة من‎ ethylene glycol ‏الغليان؛ يفضل‎ Me ‏قطبي‎ ٠ ‏ساعة إلى © أيام؛ يفضل حوالي يومين. يعزل مركب الصيغة‎ ١١ ‏حوالي‎ sad ؛ةيوئم”٠٠١ ‏حوالي‎ ‏هو 118587 بوسائل تقليدية.‎ RY ‏حيث يكون‎ 1 hydrogen ‏مر‎ R' ‏تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏في وجود‎ hydrogen ‏مع‎ chloro ‏يختزل تحفيزيا مركب الصيغة 1 حيث يكون 18 هو‎ ‏يجرى التفاعل‎ .carbon ‏على دعامة‎ palladium ‏يفضل‎ «platinum ‏أو‎ palladium ‏م محفز‎ ‏في وجود قاعدة قوية؛ يفضل‎ cethanol ‏أو‎ methanol ‏في مذيب بروتوني؛ يفضل‎ -*٠١ ‏مائي. يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة من حوالي‎ sodium hydroxide ‏ضغط جوي حتى يكتمل‎ ١ ‏ض ٠مئوية؛ يفضل حوالي درجة حرارة الغرفة؛ عند حوالي ضغط‎ ‏بوسائل‎ hydrogen ‏هو‎ RY ‏الاختزال؛ حوالي ساعة واحدة. يعزل مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏تقليدية.‎ ٠ thioalkoxy ‏تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون 18 هو‎ ‏في برنامج التفاعل‎ thioalkoxy ‏يكون 18 هو‎ Cus 1 ‏يوضح أدناه تحضير مركبات الصيغة‎
Ae ‏“آل‎
Yo ٠١ ‏برنامج التفاعل‎ 0 0 SCH;
J_= - AA
R? Rr? SCH; +
R? 3) ‏رخا‎ ‎I CHS “NY NS
IRS ‏يبدا‎ :
HN 0 NR'R HN I
Rr? ‏هما كما تحدد‎ R3 GRE dower alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏و85 كل منهما على حدة يكون‎ RY ‏حيث‎ ‏في الوصف العام للاختراع.‎ (19) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ © ‏من الصيغة (4) » الذي قد يكون متاح تجارية؛ من‎ acyl aryl ‏يخلط مشتق‎ ‏أو قد يحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن؛ مع‎ «Inc. «Aldrich Chemical Co. «benzene «diethyl ether ‏المقثال‎ dow ‏في مذيب غير بروتوني؛ على‎ carbon disulfide ‏عند‎ (potassium tert-butoxide ‏في وجود قاعدة قوية؛ يفضل‎ «diethyl ether ‏يفضل‎ toluene ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم‎ ud ‏درجة حرارة من حوالي ١٠©-7١٠"مئوية. يترك خليط التفاعل‎ ٠ ‏عندها يضاف بالتنقيط ؟ مكافئ جزيئي جرامي من‎ (Api) YOY ‏يعاد تبريده إلى حوالي‎ ‏"مثوية؛ يفضل حوالي‎ ON ‏يستبقى الخليط عند درجة حرارة من حوالي‎ methyl iodide ‏ساعة. يعزل مركب‎ ١١ ‏ساعة؛ يفضل حوالي‎ Yio ‏درجة حرارة الغرفة؛ لمدة حوالي‎ ‏بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بالتبلور.‎ (V9) ‏من الصبغة‎ bismethylsulfanyl thioalkoxy ‏هو‎ R! ‏تحضير مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ ١ ‏يتفاعل مركب الصيغة )14( مع مركب الصيغة )1( في وجود قاعدة قوية؛ يفضل‎ ٍْ ‏يجرى التفاعل‎ .dimethylformamide ‏في مذيب قطبي غير بروتوني؛ يفضل‎ sodium hydride ‏يفضل عند‎ Aggie A =) ve ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعة واحدة؛ ثم عند حوالي‎ 1 ‏ساعات؛ يفضل حوالي © ساعات. يعزل منتج الصيغة‎ ٠١-١ ‏لمدة حوالي‎ Ayalon ‏حوالي‎ ‏_بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي.‎ © ‏"ألا‎
تحضير مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R!‏ هو ‎alkoxy‏ أو ‎hydroxyalkoxy‏ ‏يتفاعل مركب الصيغة ‎(V4)‏ مع مركب الصيغة )¥( مع ‎alcohol‏ المقابل في مذيب قطبي غير بروتوني» يفضل ‎«dimethylformamide‏ في وجود قاعدة قوية» يفضل ‎sodium hydride‏ يجرى التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعة ‎daa)‏ ثم عند حوالي ‎AAP YAY‏ 6 يفضل عند حوالي ‎You‏ “مثوية لمدة حوالي ساعة واحدة إلى ‎٠‏ ساعاتء يفضل حوالي 2 ساعات. يعزل منتج الصيغة ‎T‏ بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي. تحضير ‎N-oxides‏ من مركبات الصيغة ‎I‏ ‏يوضح أدناه تحضير ‎N-oxides‏ من مركبات الصيغة 1 في برنامج التفاعل ‎AY‏ ‏برنامج التفاعل ‎١١‏ ‎rR 0 R¢‏ م 4 ‎t \ Rr!‏ يو 7< حر ‎R 27 ~ gs‏ + 1 ؤس صن = 82 ‎R®‏ 3 ‎Ia‏ 1 ‎Rr?‏ ‏4 ; ‎R N‏ ‎ZZ 1 > RS‏ ‎I,‏ ‎No‏ أي 2 ‎re‏ ‎Ib .‏ حيث يكون ‎ROS RY GRP RP RY‏ هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع. تحضير ‎N-oxide‏ من الصيغة 1 ِ يتفاعل مركب الصيغة 1 مع عامل أكسدة؛ يفضل ‎an-chloroperbenzoic acid‏ في مذيب خاملء يفضل ‎.methylene dichloride sf chloroform‏ يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة ‎Yo‏ حرارة من حوالي 207 اتمثوية يفضل حوالي 2 “مثوية ‎Bal‏ حوالي ‎Yo‏ دقائق إلى ساعتينء يفضل حوالي ‎5٠‏ دقيقة. يعزل ‎N-oxide‏ من مركب الصيغة 1 بوسائل تقليدية. إن موضع ‎SN‏ أكسدة ‎N-oxidation‏ يختلف معتمدا على إعاقة ‎steric‏ لمجمو ‎Rac‏ عل سبيل المثال؛ حيث يكون ‎R1‏ هو ‎cmethyl‏ يقتصر حدوث ‎AN‏ أكسدة ‎N-oxidation‏ على الموضع
لت ‎١‏ (الصيغة ‎(Ta‏ مع ذلك؛ كما أن مجموعة 18 تزيد في الحجم نرى زيادة في كميات ‎3-N-oxide‏ ‏(الصيغة 15).على سبيل المثال» حيث يكون ‎RY‏ هو ‎ctert-butyl‏ تتجه معظم الأكسدة نحو الموضع ". لأجل الأكسدة حيث نحصل على خليط من ‎(N-oxides‏ يمكن أن ينفصل ‎1-N-oxides‏ ‎3-N-oxides‏ بتحليل كروماتوجرافي؛ أو بالتبلور الانتقائي من ‎cade‏ مناسب؛ على سبيل ‎Jal‏ ‏© من خليط من ‎.ether [ethanol‏ تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون أي1 هى ‎hydroxyalkyl‏ أى ‎alkenyl‏ من ‎N-oxides‏ من يوضح أدناه تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون ‎RY‏ هو ‎hydroxyalkyl‏ أى ‎alkenyl‏ من 11-0165 من الصيغة آ في برنامج التفاعل ‎AY‏ ‏6 برنامج التفاعل ‎VY‏ ‏1 ‏ورا مذ ‎R‏ ‎J ٍ‏ ‎R 1‏ ض ‎R? 2 Ns‏ ‎Y‏ إ يت و/أو ‎J‏ ‎R Na Nps rR?‏ ‎YY‏ ‎hE‏ ‏حيث يكون ‎RY‏ هو ‎alkyl‏ الصيغة ‎R's «Ibs Ia‏ هو ‎hydroxyalkyl‏ أو ‎alkenyl‏ في الصيغة ‎RP 4‏ لعل ‎RORY‏ هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع. تحضير_مركبات الصيغة ‎I‏ من ‎N-oxides‏ من الصيغة ‎I‏ ‎yo‏ يتقاعل ‎N-oxide‏ من الصيغة 1 حيث يكون ‎R'‏ هو الله مع زيادة من ‎ccarboxylic anhydride‏ يفضل ‎drifluoroacetic anhydride‏ في مذيب خامل؛ يفضل ‎.methylene chloride‏ يجرى التفاعل عند درجة حرارة من حوالي ©" إلى ١٠"مئثوية؛‏ يفضل حوالي ©؟"مثوية؛ لمدة حوالي ‎٠١‏ إلى ‎٠١‏ ساعة؛ يفضل 8؛ ساعة. بعد تطور التفاعل مع قاعدة ل
YA
Jay 14 ‏المنتج؛‎ J jay <sodium hydroxide ‏أو‎ alcohol ‏في‎ ammonium hydroxide Jie ‏مائية؛‎ ‏وينقى بوسائل تقليدية‎ «6-alkenyl 5 6-hydroxyalkyl ‏هو‎ R' ‏من مركبات الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏يفضل بتحليل كروماتوجرافي.‎ 1 ‏تحويل مركبات الصيغة 1 إلى مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏و1803 هم كما تحدد في الوصف العام‎ 182 RY ‏قد تتحول مركبات الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏باستبدال واحدة أو كل من‎ T ‏إلى مركبات أخرى من الصيغة‎ hydrogen ‏و87 هما‎ RY 5 ‏للاختراع؛‎ ‎| ‏من 87 و87 مع مجموعات أخرى:‎ hydrogen ‏ذرات‎ ‏مع‎ hydrogen ‏و1805 هما‎ R* ‏على سبيل المثال؛ يتفاعل مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ )0( ‏اختياريا في وجود محفز‎ acetic anhydride ‏يفضل‎ cacylating agent ‏عامل أسيلية‎ ‏يجرى خليط التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من‎ 4-dimethylaminopyridine Je Ve ‏بوسائل تقليدية؛‎ diacyl ‏إلى ١٠٠”مئوية؛ لمدة حوالي ؛ ساعات. يعزل منتج‎ 0 a ‏ويعالج مع قاعدة غير عضوية مقل‎ anethanol Jie ‏يذاب في مذيب بروتوني؛‎ monoacyl ‏لمدة حوالي ساعة واحدة إلى ؟؟ ساعة. يعزل منتج‎ sodium bicarbonate ‏وينقى بوسائل‎ chydrogen ‏وأ هو‎ acyl ‏الناتج» مركب الصيغة 1 حيث يكون 187 هو‎ ‏تقليدية.‎ vo ‏مع‎ hydrogen ‏هما‎ Rs R* ‏حيث يكون‎ T ‏(ب) .على سبيل المثال؛ يتفاعل مركب الصيغة‎ ‏يفضل‎ sulfonylating agent ‏وعامل سلفونيلية‎ ctriethyl amine ‏ثالثي» يفضل‎ amine
Je ‏يجرى التفاعل في مذيب عضوي خامل‎ .methanesulfonyl chloride ‏عند درجة حرارة من حوالي صفرمئوية لمدة حوالي © دقائق إلى ؟‎ «dichloromethane 1 ‏الناتج؛ مركب الصيغة‎ bis-methanesulfonyl ‏دقيقة. يعزل منتج‎ ٠ ‏ساعاتء يفضل‎ 7 ‏وينقى بوسائل تقليدية. ض‎ SOR ‏هما‎ RES RY ‏حيث يكون‎ ‏هو #ل8028- و[ هو‎ RY ‏على سبيل المثال؛ قد يحضر مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ (—) ‏الموصوف سابقا أعلاه في المقطع (ب). يجبرى‎ bis-sulfonyl ‏من منتج‎ chydrogen ‏مذيب عضوي‎ sodium hydroxide ‏التفاعل تحث شروط قاعدية؛ يفضل في وجود‎ ‏دقيقة إلى ؟‎ ٠١ ‏عند حوالي درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ 0602001 Jie ‏بروتوني‎ Yo ‏الناتج؛ مركب الصيغة 1 حيث‎ mono-sulfonyl ‏ساعات؛ يفضل ساعة واحدة. يعزل منتج‎ ‏وينقى بوسائل تقليدية.‎ chydrogen ‏هو‎ R®5-SOR™ ‏هو‎ RY ‏يكون‎ ‏ل‎
)9( على سبيل المثال؛ يتفاعل مركب الصيغة 1 ‎Cum‏ يكون 187 و18 هما ‎hydrogen‏ مع مشتق ‎isocyanate‏ يفضل ‎phenyl isocyanate‏ في مذيب عضوي خاملء يفضل ‎benzene‏ ‏عند درجة حرارة ‎sale]‏ تكثيف البخار لمدة حوالي ‎٠١‏ إلى ‎Te‏ ساعة؛ يفضل 8؛ ساعة. يعزل منتج التفاعل ‎lil)‏ مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R*‏ هو ‎Ry amido‏ هو
‎chydrogen :‏ وينقى بوسائل تقليدية. تحويل بديل لمركبات الصيغة آ إلى مركبات أخرى من الصيغة ‎I‏ ‏قد تتحول مركبات الصيغة 1 حيث يكون ‎RPGR‏ هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛
‏3ع هو ‎aryl‏ مستبدل مع بديل ملق و87 و1887 هما ‎hydrogen‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة ‎I‏
‏باستبدال بديل ‎halo‏ مع مجموعات أخرى:
‎٠‏ () على سبيل ‎«JO‏ يتفاءل مركب من الصيغة ‎T‏ حيث يكون 183 هو ‎aryl‏ مستبدل مع بديل ‎chalo‏ و123و125 هما ‎chydrogen‏ مع ‎azide‏ فلز قلوي؛ يفضل ‎sodium azide‏ في مذيب قطبي غير بروتوني؛ يفضل ‎N-methyl pyrrolidinone‏ يصل خليط التفاعل إلى درجة حرارة من حوالي ‎٠٠١‏ إلى ١٠٠”مثوية؛‏ يفضل حوالي ‎Apia) Te‏ تحث جو خامل لمدة حوالي © إلى ‎dela To‏ يفضل حوالي ‎١١‏ ساعة. يعزل منتج التفاعل؛ مركب
‎vo‏ الصيغة 1 حيث يكون 183 هو ‎aryl‏ مستبدل مع بديل ‎amino‏ وينقى بوسائل تقليدية.
‏(ب) ‎Jo‏ سبيل المثال؛ يتفاعءل مركب من الصيغة 1 حيث يكون 183 هو ‎aryl‏ مستبدل مع بديل ‎halo‏ رت رئع هما ‎hydrogen‏ مع زيادة من ‎thioalkyloxide‏ فلز قلوي»؛ يفضل ‎sodium thiomethoxide‏ في مذيب قطبي غير بروتوني» يفضل ‎.dimethyl sulfoxide‏ يجرى خليط التفاعل عند حوالي درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎٠١‏ دقائق إلى ‎٠١‏
‎1 ‏مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ Jeli ‏ساعات؛ يفضل حوالي ؛ ساعات. يعزل منتج‎ Y. ‏وينقى بوسائل تقليدية.‎ dower thioalkyl ‏مستبدل مع بديل‎ aryl ‏هو‎
‏تحويل بديل لمركبات الصيغة 1 إلى مركبات أخرى من الصيغة آ
‏قد تتحول مركبات الصيغة 1 ‎Cun‏ يكون ‎R75 RY GRP RY‏ هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ و1852 هو ‎hydrogen‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة ‎T‏ باستبدال ‎hydrogen‏ من 12 مع
‎Yo‏ مجموعات أخرى:
‏على سبيل المثال؛ يتفاعل مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R?‏ هو ‎<hydrogen‏ مع ‎<halogen‏
‏يفضل ‎cbromine‏ في وجود محفز فلزء يفضل مسحوق ‎eda‏ في مذيب عضوي خامل ‎Jie‏
‎ل١‎
Ya ‏دقائق‎ ٠١ ‏يجرى التفاعل عند حوالي درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ carbon tetrachloride 12 ‏ساعات؛ يفضل حوالي ساعة واحدة. يعزل منتج التفاعل. مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ ٠١ ‏إلى‎ ‏وينقى بوسائل تقليدية.‎ chalo ‏هو‎ ‎I ‏تحويل بديل لمركبات الصيغة 1 إلى مركبات متنوعة من الصيغة‎
قد تتحول مركبات الصيغة 1 حيث يكون 8 82 و1783 هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ ‎RY‏ هو ‎lower alkyl‏ مستبدل بواسطة مجموعة ‎carboxy sf amino‏ و15 هو ‎hydrogen‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة 1 بتحويل ‎RY‏ إلى مجموعات أخرى:
)7( على سبيل المثال؛ يذاب مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R*‏ هو ‎lower alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎R® 5 amino‏ هو ‎hydrogen‏ في مذيب عضوي ‎diethyl ether Js «J la‏ ‎٠١‏ ويتفاعل مع عامل ‎dali ilu‏ يفضل ‎.methanesulfonyl chloride‏ يجرى التفاعل عند حوالي درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق إلى ‎٠١‏ ساعات؛ يفضل ساعة واحدة. يعزل منتج التفاعل السلفونيلي؛ مركب الصيغة 1 حيث يكون 183 هو ‎alkyl‏ ©1097 مستبدل بواسطة ‎sulfonamido‏ و87 هو ‎chydrogen‏ وينقى بوسائل تقليدية. (ب) على سبيل المثال؛ يذاب مركب الصيغة 1 حيث يكون 18 هو ‎lower alkyl‏ مستبدل ‎vo‏ بواسطة ‎Rs carboxylic acid ester‏ هو ‎chydrogen‏ في محلول مذيب بروتوني يحتوي على ‎amine‏ أولي أو 586 ‎cs‏ يفضل محلول ‎methyl amine‏ إيثانولي؛ ويعالج بالموجات الصوتية لمدة حوالي ‎Ye‏ دقيقة إلى ‎٠١‏ ساعات؛ يفضل ؟ ساعات. يعزل منتج تفاعل ‎amido‏ مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R*‏ هر ‎lower alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎amido‏ ‏وينقى بوسائل تقليدية. ‎Ye‏ عزل وثنقية المركبات يمكن أن يحدث عزل وتنقية المركبات والمركبات الوسطية الموصوفة هناء عند الرغبة؛ بأي إجراء فصل أو تتقية مناسب؛ على سبيل ‎(JA‏ الترشضيح؛ الإستخلاص؛ التبلورء التحليل الكروماتوجرافي العمودي؛ التحليل الكروماتوجرافي الطبقة الرقيقة؛ التحليل الكروماتوجرافي الطبقة السميكة؛ التحليل الكروماتوجرافي السائل ذو الضغط العالي أو المنخفض التمهيدي أو توليفة ‎(Yo‏ هذه الإجراءات. يمكن الحصول على وصف محدد لإجراءات الفصل والتنقية المناسبة من المستحضرات والأمثلة. غير ذلك هناك إجراءات أخرى للفصل والعزل نستطيع أن نستعملها. أملاح مركبات الصيغة 1 أل
نص تصبح مركبات الصيغة 1 قاعدية؛ ولذلك قد تتحول إلى ملح إضافة الحمض المقابل. يتم التحويل بواسطة المعالجة على الأقل بكميات قياسية من الحمض ‎ca Dll‏ مثل ‎«phosphoric acid «nitric acid «sulfuric acid <hydrobromic acid <hydrochloric acid‏ إلخ؛ وأحماض عضوية مقل ‎«pyruvic acid «glycolic acid «propionic acid «acetic acid‏ ‎«fumaric acid «maleic acid «succinic acid «malonic acid «malic acid «oxalic acid ©‏ ‎«mandelic acid «cinnamic acid «benzoic acid «citric acid «tartaric 4‏ ‎«salicylic acid «p-toluenesulfonic acid <ethanesulfonic acid «methanesulfonic acid‏ إلخ. نموذجياء تذاب القاعدة الحرة في مذيب عضوي خامل مقثل ‎«ethyl acetate «diethyl ether‏ متددةمعملطك ‎ethanol‏ أر 001 إلخ؛ ويضاف الحمض في ‎cule‏ مشابه. تستبقى درجة ‎٠‏ الحرارة عند صفر"متوية-. **مئوية. يترسب الملح الناتج تلقائيا أو قد نحصل عليه خارج المحلول بالقليل من المذيب القطبي. قد تتحول أملاح إضافة الحمض لمركبات الصيغة ‎T‏ إلى القواعد الحرة المقابلة بالمعالجة مع على الأقل كمية قياسية من القاعدة المناسبة ‎«sodium or potassium hydroxide J—ie‏ ‎cammonia «sodium bicarbonate «potassium carbonate‏ إلخ. ‎vo‏ عمليات مفضلة بإختصارء تحضر مركبات الصيغة ‎T‏ طبقا للخطوات الأخيرة التالية: )1( عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على: تفاعل مركب من الصيغة: ‎Rr‏ ‎R Naor NN os‏ :© . ل ‎al‏ : حيث يكون 18 و18 هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ 5 ‎R® 5 R*‏ هما ‎hydrogen‏ أو ‎tower alkyl ٠‏ مع مشتق ‎(«boronic acid‏ الصيغة )°(« أي؛ 0ن حيث يكون ‎R3‏ هو كما تحدد في الوصف العام للاختراع. )¥( بطريقة بديلة؛ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على: تفاعل مركب الصيغة: ْ ١ل‏ vy
R* 1 N N
R hi ~ RS ©"
Rr? 7
Cl ‏أو‎ hydrogen ‏و82 هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ و1853 و18 هما‎ RY ‏حيث يكون‎ ‘lower alkyl ‏هو كما تحدد في‎ R? ‏حيث يكون‎ (RPB(OCH:), «sf ‏من الصيغة (7)؛‎ boron ‏مع مركب‎ ‏الوصف العام للاختراع.‎ 0 ‏بطريقة بديلة؛ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على:‎ (V) ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎
R*
Rr! N : | hi ~ RS
Rr? ZN cl ‏أو‎ hydrogen ‏و85 هما‎ R* 5 ‏و22 هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛‎ RY ‏حيث يكون‎ ‘lower alkyl ٠ : 0 ‏مع مركب الصيغة‎ . [ I A ’ ‏و« هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع.‎ Y ‏حيث يكون‎ ‏فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على:‎ Alay ‏بطريقة‎ (£) ‏تفاعل مركب الصيغة:‎ yo 0 0
AN Rr!
Rr? .. ‏هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛‎ RY 5 RPGR ‏حيث يكون‎ ‏ل‎ vy ‏هما كما تحدد‎ Rss Ry ‏(الصيغة (7))؛ حيث يكون‎ NH,CENHNRR® ‏مع مركب الصيغة‎ ‏في الوصف العام للاختراع.‎ ‏بطريقة بديلة؛ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على:‎ (0) ‏تفاعل مركب الصيغة:‎
OC
OR A N(CHy), rR? 5 ‏حيث يكون 182 و83 هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛‎ ‏هما كما تحدد‎ Rss Ry ‏مع مركب الصيغة 111170211008785 (الصيغة (7))؛ حيث يكون‎ ‏في الوصف العام للاختراع.‎ ‏فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على:‎ Alay ‏بطريقة‎ (7) ‏تفاعل مركب الصيغة:‎ Ve 0 505 3 AA SCH; ‏2ج‎ ‏تحدد في الوصف العام للاختراع؛‎ LER? ‏يكون‎ Cum ‏كما تحدد في‎ Ry ‏حيث يكون‎ o(V) ‏(الصيغة‎ NH,CENH)NRR® ‏مع مركب الصيغة‎ ‏الوصف العام للاختراع.‎ ‏بطريقة بديلة فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على : ا‎ (v ) Yo :chloro sa R! ‏يكون‎ Cua 1 ‏مركب الصيغة‎ Jeli rR?
N 1 a he ~ RS
N
R? 2
Rr3 ‏أو‎ hydrogen ‏و1853 هما‎ R* 5 ‏هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛‎ RP 5 R? ‏حيث يكون‎ ‏مع:‎ lower alkyl ves ve ‏لإعطاء مركب الصيغة 1 حيث يكون 17 هو‎ aeducing agent ‏عامل اختزال‎ (i) ‏أو‎ ¢hydrogen ‏هما كما تحدد في‎ R75 R® ‏أولي أو ثانوي من الصيغة 2118587 حيث يكون‎ amine ‏(ب)‎ ‎~NRR’ ‏هو‎ R! ‏الوصف العام للاختراع؛ لإعطاء مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏بطريقة بديلة؛ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على:‎ (A) ‏تفاعل مركب الصيغة:‎
R! NS SO,CH;
CO NT
J N
R? ‏ثانوي من الصيغة‎ amine ‏هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ مغ‎ RPGR? RY ‏حيث يكون‎ ‏و87 هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع,؛ لإعطاء مركب‎ RY ‏حيث يكون‎ 00877 ‏هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع.‎ RPGR? ‏حيث يكون‎ J ‏الصيغة‎ ٠ hydroxyalkyl s—a R' ‏بطريقة بديلة؛ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون‎ (4) ‏تشتمل على:‎ alkenyl ‏أو‎ ‎carboxylic anhydride ‏مع‎ alkyl sa 18 ‏حيث يكون‎ T ‏من مركب الصيغة‎ N-oxide ‏تفاعل‎ ‎.1 ‏لإعطاء مركب الصيغة‎ ‏بطريقة بديلة؛ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على:‎ )٠١( vo ‏من مركب‎ N-oxide ‏لإعطاء‎ oxidizing agent ‏تفاعل مركب الصيغة 1 مع عامل أكسدة‎ ‏أو؛‎ J ‏الصيغة‎ ‎.1 ‏تفاعل مركب الصيغة 1 مع حمض قوي لإعطاء ملح مقبول دوائيا من مركب الصيغة‎ ‏الاستعمال والإعطاء‎ ‏الاستعمال العام‎ ٠ ‏انتقائية. يمكن إثبات ألفتها‎ 5-HTyp ‏إن مركبات هذا الاختراع هي مضادات لمستقبل‎ ‏باستعمال اختبار الترابط في المعمل عن طريق استعمال مجموعة من‎ 5-HTop ‏لمستقبلات‎ ‏أدناه. تظهر‎ (YY ‏111-5111]؛ كما هو مببن في مثال‎ Jie ‏مستقبلات 5-1117 مثبت بها مادة مشعة‎ ‏(للتفاصيل‎ 5-HTocs ‏على الإستكشاف المضاد لمستقبلات م5-1710‎ 5-HTop ‏الانتقائية لمستقبل‎ ‏حل‎
Yo ‏معدة فأر‎ Casal ‏أدناه). تم تعيين خصائص هذه المضادات في العضلة الطولية‎ (YY ‏أنظر مثال‎ ‏أدناه).‎ YE ‏(لمزيد من التفاصيل أنظر مثال‎ ‏طبقا لذلك؛ فإن مركبات هذا الاختراع مفيدة في علاج الأمراض التي يمكن أن تتحسن‎ ‏بسبب التماثئل في فارماكولوجيا التفاعلات البينية الترابطية‎ 5-HTop ‏بمحاصرة مستقبلات‎ ‏فإن معظم الأغراض العلاجية التي إستهدفت مضادات المستقبل‎ 5-HToc 5 5-1112 ‏م ا لمستقبلات‎ ‏هي نفس الأغراض أيضا لمضادات المستقبل و5-1117. بصفة خاصة؛ العديد من‎ 5-HToc ‏الملاحظات الإكلينيكية توصى بالدور العلاجي لمضادات المستقبل و5-1117 في منع الصداع‎ ‏النصفي؛ حيث يعتقد أن تحريك 5-111 إلى البلازما عامل مسبب في الصداع النصفي. بالإضافة‎ ‏فأن معضدات المستقبل و5-1117 غير الانتقائية تثير نوبات الصداع النصفي في‎ dia ‏إلى‎ ‏بدء‎ pda ‏الأشخاص الأكثر عرضة لذلك؛ ومضادات المستقبل 5-1717 غير الانتقائية لها تأثير في‎ ٠ ‏نوبات الصداع النصفي؛ أنظر:‎
Kalkman, Life Sciences, 1994, 54, 641-644. ‏في علاج ارتفاع ضغط‎ 5-HTop ‏هناك دليل تجريبي يدعم الدور العلاجي لمضادات مستقبل‎ ‏تلاحظ واحدة من أكثر الزيادات وفرة في الاستجابة الوعائية الدموية‎ pall ‏الدم. في ارتفاع ضغط‎ ell ‏هناك خطان من الأدلة يشيران إلى أن هذا ينتج من تحول في الانقباض‎ serotonin ‏لأجل‎ ve ‏بصورة سائدة. أولاء فإن‎ 5-HTop ‏الدموي الذي يسببه المستقبل من م5-1112 بصورة سائدة إلى‎ hin ‏في أوعية دموية منفصلة من حيوانات لديها ارتفاع في‎ serotonin ‏الانقباضات التي يحثها‎ ‏الدم تصبح مقاومة للتثبيط بواسطة مضادات مستقبل م5-1717 انتقائية؛ لكنها تظل حساسة لمضادات‎ ‏في الأوعية من‎ 5-HTop ‏مستقبل‎ mRNA ‏غير انتقائية. ثانياء تحدث زيادة في‎ 5-HTop ‏مستقبل‎ ‎| ‏أنظر:‎ all ‏حيوانات لديها ارتفاع في ضغط‎ Ye
Watts et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 277, 1103-13 and Watts et al.,
Hypertension 1995, 26, 1056-1059. ‏إن هذا التحول الذي يحثه ارتفاع ضغط الدم في مجموعة النوع الفرعي للمستقبل الذي يحث‎ ‏القابضة للأوعية‎ 5-HT,p ‏استجابات قابضة من أجل 5-111 يقترح أن التثبيط الانتقائي لمستقبلات‎ ‏الدموية قد يكون له فائدة علاجية في معالجة ارتفاع ضغط الدم.‎ Yo ‏في علاج‎ 5-HTp ‏هناك دليل إكلينيكي وتجريبي يدعم دورا علاجيا لمضادات مستقبل‎ ‏اضطرابات المجرى المعدي المعويء بالتحديد مرض الأمعاء المتهيجة (38). على الرغم من أن‎
AR
الباثولوجيا في ‎IBS‏ لا تزال غير واضحة؛ فهناك دور ثابث جيدا ‎ay a‏ لتدخل ‎.serotonin‏ ‏لذلك؛ فإن الوجبات التي بها محتوى كبير من ‎serotonin‏ يمكنها أن تفاقم الأعراض في بعض المرضى؛ أنظر: ‎Lessorf, Scand.
J.
Gastroenterology 1985, 109, 117-121,‏ ‎١‏ بينما في دراسات إكلينيكية تمهيدية؛ فقد إتضح أن ‎serotonin‏ يكسب حساسية بصورة مباشرة للخلايا العصبية الحسية الحشائية مؤديا إلى استجابة زائدة للألم تشابه تلك الملحوظة في ‎IBS‏ أنظر: ض ‎Christian et al., J.
Applied Physiol. 1989, 67, 584-591 and Sanger et al.,‏ ‎Neurogastroenterology and Motility 1996, 8, 319-331.‏ ‎٠‏ إن الإمكانية بأن تقوم مستقبلات ‎5-HTop‏ بدور حاسم في تأثيرات إكساب حساسية لأجل ‎serotonin‏ تقترحها خطوط كثيرة من الأدلة. أولاء تتواجد مستقبلات ‎5-HTop‏ في الأمعاء ‎Gad)‏ ‏أنظر: ‎Borman et al., Brit.
J.
Pharmacol. 1995, 114, 1525-1527 and Borman et al., Ann. of‏ .. ‎the New York Acad. of Sciences 1997, 812, 222-223.‏ ‎١‏ ثانياء إن تنشيط مستقبلات ‎5-HTop‏ يمكن أن يؤدي إلى إنتاج ‎nitric oxide‏ وهو عامل قادر على إكساب حساسية للألياف العصبية الحسية؛ أنظر: ‎Glusa et al., Naunyn-Schmied.
Arch.
Pharmacol. 1993, 347, 471-477 and Glusa et‏ ‎al., Brit.
J.
Pharmacol. 1996, 119, 330-334.‏ ثالثاء فإن العقاقير فقيرة الانتقائية التي تظهر انجذاب كبير لمستقبل ‎5-HTop‏ مؤثرة إكلينيكيا في ‎ve‏ تقليل الألم المصاحب ‎IBS‏ والاضطرابات المرتبطة بذلك. أنظر: ‎Symon et al., Arch.
Disease in Childhood 1 995, 72, 48-50 and Tanum et al., Scand.‏ ‎J.
Gastroenterol. 1996, 31, 318-325.‏ تقترح هذه الإكتشافات مع بعضها أن مضاد 5-1112 انتقائي سوف يضعف كلا من الألم المعدي المعوي والحركة غير الطبيعية المصاحبين ‎IBS‏ ‎Yo‏ يدعم دليل إكلينيكي وتجريبي الدور العلاجي لمضادات مستقبل 5-1112 في علاج عودة الضيق. إن التجميل الوعائي والترقيع بوصلة جانبية يصاحبهما عودة ضيق والتي تحد من فعالية هذه الإجراءات. إن تكوين خثرة غنية بالصفائح الدموية هو السبب السائد للانسداد الحاد بينما أن ل
YY
‏من بين مواد مسببة أخرى مشتقة من الصفائح الدموية؛ من المعتقد أنه يساهم في‎ cserotonin ‏عودة الضيق المتأخرة؛ أنظر:‎
Barradase et al., Clinica Chim. Acta 1994, 230, 157-167. ‏تشتمل عودة الضيق المتأخرة هذه على انقسام العضلة الملساء الوعائية الدموية. هناك خطان من‎ ‏نشاط فعال‎ serotonin ‏الأدلة يشيران إلى دور لمستقبلات 5-1112 في هذه العملية. أولاء يظهر‎ © ‏مولد للإنقسام الفتيلي في عضلة ملساء في مزرعة وخلايا بطانة وعائية دموية من خلال تنشيط‎ ‏أنظر:‎ (5-HT, ‏مستقبلات‎ ‎Pakala et al., Circulation 1994, 90, 1919-1926. ‏ثانياء يبدو أن هذا النشاط المولد للإنقسام الفتيلي يتم من خلال تنشيط مسار رسول ثاني‎ ‏أنظر:‎ (MAPK) mitogen ‏بروتين منشط بواسطة‎ kinase ‏منشط يشتمل على‎ tyrosine kinase ٠
Lee et al., Am. J. Physiol. 1997, 272 (1 pt 1), 223-230 and Kelleher et al., Am. J.
Physiol. 1995, 268(6 pt 1), 1894-90. ‏مقترنة مع إنجذاب عالي لمركب‎ MAPK ‏تقترن مع‎ 5-HTop ‏إن ما ظهر حديثا بأن مستقبلات‎ ‏الانثقائية قد‎ 5-HTop ‏لهذا النوع الفرعي من المستقبل؛ يشير إلى أن مضادات مستقبل‎ serotonin ‏توفر حماية ضد عودة الضيق لأوعية دموية مرقعة ذاتيا أو لأوعية بعد تجميل وعائي.‎ Ne ‏هناك دليل إكلينيكي وتجريبي يدعم الدور العلاجي لمضادات مستقبل 5-1112 في علاج الربو‎
Al sell ‏ومرض الاعاقة للمجرى الهوائي. إن الانقسام غير الطبيعي للعضلة الملساء بالمجاري‎ ‏يلعب‎ (serotonin ‏إلى جاتب النشاط المفرط للعضلة الملساء في الاستجابة لمثيرات قابضة متضمنة‎ ‏الربو وخلل تنسج رئوي شعبيء‎ Jie ‏دورا هاما في التكوين المرضي لمرض مجرى هوائي آدمي‎ ‏أنظر:‎ ٠
James et al., Am. Review of Respiratory Disease 1989, 139, 242-246 and Margraf et al., Am. Review of Respiratory Disease 1991, 143, 391-400. ‏تتواجد في‎ 5-HTop ‏فإن مستقبلات‎ serotonin ‏بالإضافة إلى الأنواع الفرعية الأخرى لمستقبل‎ ‏عضلة ملساء شعبية؛ أنظر:‎
Choi et al., Febs Letters 1996, 391, 45-51. Yo ‏وإتضح أنها تثير التكوين الفتيلي للعضلة الملساء في عضلة ملساء بالمجاري الهوائية؛ أنظر:‎
Lee et al., Am. J. Physiol. 1994, 266, 146-52. (AR
YA
‏الحر في الدورة الدموية ملازمة بدرجة كبيرة للشدة الطبية‎ serotonin ‏لأن التركيزات المرتفعة من‎ ‏يلعب دورا هاما في‎ serotonin ‏والوظيفة الرئوية في مرضى الربو المصحوب بأعراض» فإن‎ ‏أنظر:‎ salad) ‏الفسيولوجيا المرضية للنوبات‎
Lechin et al., Ann. Allergy, Asthma, Immunol. 1996, 77, 245-253. ‏تقترح هذه البيانات إن معضد انتقائي لمستقبلات 5-1717 في عضلة ملساء بالمجاري الهوائية قد‎ © ‏في‎ serotonin ‏يكون مفيدا لذلك في منع انقباض المجاري الهوائية نتيجة للمستويات المرتفعة من‎ ‏الدورة الدموية ويمنع انقسام العضلة الملساء للمجاري الهوائية الذي يساهم في الباثولوجيا طويلة‎ ‏الأمد لهذا المرض.‎ ‏هناك دليل تجريبي يدعم الدور العلاجي لمضادات مستقبل 5-1117 في علاج افراط تنسج‎ ‏البروستاتا. يمكن حدوث اعاقة للمجرى البولي نتيجة للإفراط في تنمج البروستاتا وانقباض‎ ٠ ‏البروستاتا الزائد لمجرى البول. يؤدي هذا في المقابل إلى معدلات تدفق بولي قليلة وزيادة في‎ ‏في البروستاتا الآدمية؛ أنظر:‎ 5-HTyp ‏الالحاح البولي وفي معدل تكرار التبول. تتواجد مستقبلات‎
Kursar et al., Mol. Pharmacol. 1994, 46, 227-234 ‏وإن المستقبل الذي له المساهمات الفارماكولوجية لهذا النوع الفرعي للمستقبل يسبب انقباض‎ ‏للنسيج؛ أنظر:‎ ١ ‏آٍ‎ ‎Killam et al., Eur. J. Pharmacol. 1995, 273, 7-14. ‏إن بعض العقاقير المؤثرة في معالجة افراط التنسج الحميد للبروستاتا توقف الإنقباضات بسبب‎ ‏للبروستاتاء أنظر:‎ 5-1
Noble et al., Brit. J. Pharmacol. 1997, 120, 231-238. ‏إن مستقبلات و5-1112 تسبب التنسج المفرط لعضلة لملساء والتليفي ؛ أنظر:‎ Ye
Launay et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 3141-3147 ‏يولد الإنقسام الفتيلي في البروستاتاء أنظر:‎ serotonin ‏وإن‎ ‎Cockett et al., Urology 1993, 43, 512-519, ‏لذلك فإن مضاد مستقبل 5-1172 انتقائي يمكن استخدامه ليس فقط في إخماد الانقباض البروستاتي‎ ‏الزائدء لكن أيضا في منع تزايد التنسج المفرط للنسيج.‎ ve va
تدعم الشواهد الإكلينيكية والتجارب الدور العلاجي لمضادات مستقبل م5-1177 في علاج القلق. إن معضد المستقبل 5-1117 ‎(mCPP) 1-(3-chlorophenyl)piperazine s—a‏ عندما يتتاوله المتطوعين الآدميين يسبب القلق؛ أنظر: ‎Charney et al. (1987), Psychopharmacology, 92, 14-24.‏ © إن ‎MCPP‏ ينتج أيضا تأثيرات مقلقة ‎ofall‏ تداخلات إجتماعية ‎(SI)‏ ويرفع نماذج المتاهات والقلق 22-6 حيث يمكن أن نعوق هذه التأثيرات بمضادات المستقبل م5577202 غير الانثقائية ولي بمضادات المستقبل ‎5-HT2A‏ الانتقائية؛ أنظر: ‎Kennett et al. (1989), Eur.
J.
Pharmacol., 164, 445-454 and Kennett (1993), supra.).‏ بالإضافة إلى أن مضادات مستقبل ‎SHTocpa‏ غير الانتقائية لها تأثيرات مزيلة للقلق في ‎ST‏ ‎٠‏ واختبارات صداع ‎«Geller Seifter‏ بينما أن مضادات مستقبل م5-1112 الانتقائية لا تشارك في هذه الخاصية. هذه الأغراض العلاجية لمضادات مستقبل 5-1172 مساوية لأأغراض مضادات مستقبل و5-1119. : علاوة على ذلك؛ عندما يعطى 00071 لمرضى اضطراب الخوف أو مرضى اضطراب الوسواس القهري يزيد من معدل الخوف و/أو القلق؛ أنظر: مد -946 ,44 ‎Charney et al. (1987), supra., and Zohar et al. (1987), Arch.
Gen.
Psychiat.,‏ : .951 لذلك؛ تدعم الشواهد الحالية تطبيق مضادات المستقبل ‎5-HToe‏ الانتقائية لعلاج اضطراب القلق العام اضطراب الخوف واضطراب الوسواس القهري. إن هذه الأغراض العلاجية لمضادات المستقبل 5-1117 مساوية لأغراض مضادات المستقبل ‎5-HTop‏ ‎Y.‏ تأثير إزالة القلق يمكن أن يتحدد تجريبيا بواسطة النموذج الإستكشافي من حجرتين ‎Crawley‏ ‎Goodwin‏ المعترف به في ‎cll‏ مثلا أنظر: ‎Kilfoil et al. (1989), Neuropharmacology, 28(9), 901-905.‏ بإختصار؛ فإن طريقة قياس مدى تأثيرات المركب على القلق الطبيعي ‎ll‏ هي مجال مشرق جديد (لمزيد من التفاصيل أنظر مثال ‎(Yo‏ أدناه). ‎Yo‏ الشواهد الإكلينيكية والتجارب تدعم الدور العلاجي لمضادات مستقبل 5-1117 الانتقائي في علاج الإدمان الكيميائي. يزيد معضد المستقبل 5-1112 ‎mCPP‏ الرغبة لتناول الكحول في هؤلاء المتوقفين عن شرب الكحوليات؛ أنظر: ل
$a
Benkelfat et al. (1991), Arch. Gen. Psychiat., 48, 383. ‏يقلل تفضيل الكحول‎ ritanserin ‏غير الانتقائية‎ 5-HThona ‏على النقيض» فإن مضادات مستقبل‎ ‏للفئران؛ أنظر:‎
Meert et al., (1991), Drug Development Res. 24, 235-249, ‏ليس لها تأثير على تفضيل شرب الكحولء‎ ketanserin ‏الانتقائية‎ 5-HTya ‏بينما مضادات المستقبل‎ © ٍِ ‏أنظر:‎ ‎Kennett et al., (1992), J. Psychopharmacol., Abstr. A26. ‏في نماذج إدمان الفأرء أنظر:‎ fentanyl y ‏أيضا يقلل تفضيل تناول الكوكايين‎ ritanserin ‏إن‎ ‎Meert et al. (1991), Drug Development Res. 25, 39-53 and Meert et al., (1991),
Durg Development Res. 25, 55-66. Ye ‏يقلل المقدار المأخوذ من الكحول في مدمني الكحول‎ ritanserin ‏الدراسات الإكلينيكية تبين أن‎ ‏المزمنين» أنظر:‎ ‎Monti et al. (1991), Lancet. 337, 60‏ ومفيد للمرضى الذين تسحب منهم العقاقير الأخرى المخدرة؛ أنظر: ‎Sadzot et al. (1989), Psychopharmacology, 98, 495-499. Vo ‏الشواهد الحالية تدعم تطبيق مضادات المستقبل 5-1112 الانتقائية لعلاج مدمني الكحول‎ (SUN ‏وإدمان العقاقير الأخرى للمخدرات. هذه الأغراض العلاجية لمضادات المستقبل‎ ‏تكون مساوية لأغراض مضادات المستقبل و5-1112.‎ 5-1112 ‏التأثير الشافي للمركبات من خلال سحب عقاقير المخدرات يمكن أن يتحدد تجريبيا عن طريق ‎xe‏ اختبار الفأر للقلق بسبب الاختبار المقبول؛ مثلا أنظر: ‎Carboni et al. (1988), Eur. J. Pharmacol, 151, 159-160.‏ هذه الطريقة تستعمل النموذج الإستكشافي الموصوف أعلاه لقياس المدى الذي من ‎DIA‏ 4 يحسن المركب أعراض سحب الدواء والتي تحدث بعد العلاج المزمن باستعمال مادة إدمان ثم يتم وقف العلاج فجأة (لمزيد من التفاصيل أنظر مثال 776 أدناه). ‏2 الشواهد الإكلينيكية تدعم الدور العلاجي لمضادات المستقبل 511770 الانتقائية في علاج الاكتئاب. كمثال مضادات المستقبل ‎5-HTocna‏ غير الانتقائية تبين تأثيرات إكلينيكية فعالة في علاج الاكتئاب. أنظر: ‏ل
ف ‎Murphy (1978), Brit.
J.
Pharmacol., 5, 818,855: Klieser et al. (1988),‏ ‎Pharmacopsychiat., 21, 391-393; and Camara (1991), Biol.
Psychiat., 29, 201A.‏ علاوة على ذلك؛ نتائج التجارب توصي بأن آلية عمل العقاقير التقليدية المضادة ‎LO‏ تظهر تأثيرها الفعال العلاجي من خلال التغيرات الملائمة لنظام ‎cserontinergic‏ أنظر: ‎Anderson (1983), Life Sci, 32, 1791-1801. °‏ على سبيل ‎JE‏ العلاج المزمن بمثبطات ‎monoamine odixase‏ يقلل ‎mCPP‏ المحث/ن5-1112 الذي يتوسط الإستجابات الوظيفية في مختلف النماذج. نفس التأثيرات تبديها مثبطات إعادة إمتصاص 5177 الانتقائية. هذه النتائج توصي أن العلاجات التي تحث زيادة معدلات 5-137 خارج الأعصاب تقلل من حساسية وظيفة مستقبل 5-1112 التي بدورها تسبب أو تساهم في تنشيط ‎٠‏ مضادات الاكتئاب؛ أنظر ‎Kennett‏ )144( أعلاه. إن هذه الأغراض العلاجية لمضادات مستقبل 5-1117 مساوية لأغراض مضادات مستقبل و«و5-111. تدعم الشواهد الإكلينيكية الدور العلاجي لمضادات مستقبل 5-1117 في علاج اضطرابات النوم. معضد المستقبل 5-1112 هو ‎mCPP‏ عندما يتناوله الإنسان المتطوع يخفض الزمن الكلي للنوم؛ كفاية النوم؛ بطء موجه النوم ‎(SWS)‏ والحركة السريعة للعين أثناء النوم» أنظر: ‎Lawlor et al. (1991), Biol.
Psychiat., 29, 281-286. Vo‏ على النقيض فإن مضاد المستقبل ‎5-HTocpa‏ غير الانتقائي ‎ritanserin‏ يزيد ‎(SWS‏ يخفض تأخر بدء التوم ويحسن نوعية النوم في المتطوعين الأصحاء؛ أنظر: ‎Idzikowski et al. (1986), Brain Res., 378, 164-168; Idzikowski et al. (1987),‏ ‎Psychopharmacology, 93, 416-420; Declerck et al. (1987), Curr.
Therap.
Res., 41,‏ ‎and Adam et al. (1989), Psychopharmacology, 99, 219-221. Ye‏ ;427-432 لذلك؛ فإن التأثيرات المضادة لإستثارة مستقبل ‎5-HToe‏ ومضادات المستقبل ‎5-HToe‏ مضادات المستقبل 5-1717 الانتقائية لهم قيمة علاجية هامة في علاج اضطرابات ‎cas tll‏ أنظر ‎Kennett‏ ‏(997١)؛‏ أعلاه. هذه الأغراض العلاجية لمضادات المستقبل 5-1117 مساوية لأغراض مضادات المستقبل 5-1118 ‎Yo‏ الشواهد الإكلينيكية تدعم الدور العلاجي لمضادات مستقبل 5-1117 في اضطرابات التغذية. : مضادات المستقبل ‎HTocpa‏ غير الانتقائية وجد أنها تزود الشهية وتزيد الوزن. لذا هناك بعض الشواهد الإكلينيكية تدعم تطبيق مضادات المستقبل 5-1177 الانتقاتية لعلاج مرض فقد الشهية
ل العصبي. الأغراض الدوائية لمضادات المستقبل 5-1777 مساوية لأغراض مضادات المستقبل و5-1117. : الشواهد التجريبية تدعم الدور العلاجي لمضادات المستقبل 5-1117 في علاج الإنتصاب المؤلم المستمر للقضيب؛ أنظر: ‎Kennett, Curr.
Opin.
Invest.
Drugs 1993, 2, 317-362. °‏ 7 يعمل إنتصابات لقضيب الفئران. حيث يثبط هذا التأثير بمسضادات المستقبل ‎5-HTocna‏ ‏غير الانتقائية ولكن ليست بمضادات ‎5-HToa‏ الانتقاتية؛ أنظر: ‎Hoyer, Peripheral actions of 5-HT 1989, Fozard J. (ed), Oxford University Press,‏ ض ‎Oxford, 72-99.‏ ‎٠‏ هذه الأغراض الدوائية لمضادات المستقبل ‎5-HThe‏ مساوية لأغراض مضادات المستقبل ‎.5-HTop‏ ‏الإعطاء العام بتطبيق مركبات هذا الاختراع على علاج الحالات أعلاه؛ إعطاء المركبات النشطة والأملاح الموصوفة هنا عن طريق الطرق التعاطي المقبولة؛ وتشمل عن طريق الفم والحقن وطرق أخرى ‎١‏ عامة للتعاطي. أي طريقة مقبولة دوائيا يمكن أن تستعمل؛ وتشمل الأشكال الصلبة وأشباه الصلبة والسائلة على سبيل المثال الأقراصء التحاميل؛ الحبوب؛ الكبسولات؛ المسحوقء السوائل؛ المعلق؛ إلخ؛ يفضل في جرعة مناسبة بإعطائها بجرعة مفردة بجرعة نموذجية؛ أو أشكال من جرعة ممتدة المفعول للاستعمال الممتد للمركبات عند معدل سبق تقديره. تشمل التركيبات نموذجيا ناقل دوائي أو مادة مسوغة ومركب نشط من لصيغة ‎T‏ أملاح مقبولة دوائيا من ذلك؛ إضافة؛ يمكن أن ‎ve‏ تشمل العوامل الطبية؛ العوامل ‎A gall‏ مواد حاملة؛ مواد إضافية؛ إلخ. تعتمد الكمية المعطاة بالطبع على الشخص المعالج؛ شدة المرض؛ طريقة الاستعمال وحكم الطبيب المعالج. مع ذلك فإن الجرعة الفعالة عن طريق الفم؛ الحقن أو بطرق أخرى عامة تتراوح من ‎Vamos)‏ مجم/ كجم/ اليوم؛ ويفضل ‎٠١-١١‏ مجم/ كجم اليوم. لمتوسط إنسان وزنه ‎Vo‏ كجم تكون الكمية ‎٠500-٠,‏ مجم/ اليوم؛ ويفضل ‎7٠٠١-١‏ مجم/ اليوم. ‎Yo‏ يمكن للماهر العادي في فن معالجة هذه ‎cpl sal)‏ بدون إجراء تجارب غير ضرورية واعتمادا على المعرفة الشخصية وبيانات هذا الطلب؛ تحديد كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب الصيغة 1 لمرض معين. ل ty ‏للتراكيب الصلبة؛ تتضمن المواد الحاملة الصلبة غير السامة التقليدية؛ على سبيل‎ «cellulose ‏مشتقات‎ cellulose «lactose «mannitol ‏المثال»ء درجات دوائية من‎ «alc «sodium saccharin «magnesium stearate «starch «sodium crosscarmellose ‏إلخ. المركب النشط كما سبق تعريفه أعلاه‎ cmagnesium carbonate «sucrose «glucose «polyalkylene glycol ‏المثال‎ Jaw ‏ه يمكن أن يكون على صيغة تحاميل باستعمال على‎ ‏تحضير تركيبات دوائية سائلة للتعاطي‎ (Say ‏إلخ؛ كالمواد الحاملة.‎ cacetylated triglycerides ‏على سبيل المثال بإذابه أو تشتيت؛ إلخ؛ مركب نشط كما سبق تعريفه أعلاه والمواد الإضافية‎ ‏مائي؛‎ dextrose ‏على سبيل المثال؛ الماء؛ محلول ملح؛‎ (Jia ‏الدوائية الاختيارية في المادة الحاملة‎ ‏إلخ؛ لعمل محلول أو معلق. عند الرغبة؛ يمكن للتراكيب الدوائية المعطاة أن‎ cethanol «glycerol ‏منظمة الأس‎ Jd se ‏عوامل البلل أو إستحلاب؛‎ Jie ‏تحتوي على كميات قليلة من مواد مساعدة‎ ٠ «sorbitan monolaurate «sodium acetate «Jal Jaw ‏الههدروجينيء إلخ؛ على‎ ‏إلخ.‎ «triethanolamine oleate «sorbitan monolaurate «triethanolamine sodium acetate ‏تحتوي التركيبة أو الصيغة التي نعطيهاء على أي حال؛ على كمية المركبات النشطة بكميات فعالة‎ ‏لتخفيف الأعراض عن الشخص الذي نعالجه.‎ ‏أشكال الجرعات أو التركيبة تحتوي على الجزء المقوم النشط (مركبات الصيغة 1 أو أملاحها)‎ ve ‏إلى 795 بعمل التوازن من المادة الحاملة غير السامة التي قد تكون محضرة.‎ ١.7© ‏يتراوح من‎ ‏للتناول عن طريق الفم؛ التركيبة الدوائية المقبولة غير السامة يمكن عملها بإدخال أي من‎ dactose ‏المواد المضافة الطبيعية مثل؛ على سبيل المثال الدرجات الدوائتية لمركب 1هتتتصقل»‎ ِ «magnesium stearate «starch «sodium crosscarmellose «cellulose ‏مشتقات‎ cellulose ‏إلسخ. كلا‎ «carbonate «magnesium «sucrose «glucose «talcum «sodium saccharin ٠ ‏التركيبات تأخذ شكل السوائل؛ المعلق. الأقراص؛ الحبوب؛ الكبسولات المسحوق؛ الصيغ ممتدة‎ ‏يفضل أكثر ؟"-. 725 الأكثر‎ dads ‏المفعول» إلخ. تحتوي هذه المركبات على 755-71 جزء مقوم‎
JA ‏تفضيلا‎ ‏إعطاء الدواء بالحقن يتميز بالحقن تحت الجلد أو في العضل أو بالوريد. الحقن يمكن‎ ‏تحضيرها بالطرق التقليدية إما محلول سائل أو معلق؛ أشكال صلبة مناسبة يمكن أن تكون محلول‎ Yo ‏أو معلق في سائل قبل الحقن؛ أو كمستحلب. مواد إضافية مناسبة على سبيل المثال ماء؛ ملح‎ ‏عند الرغبة؛ يمكن للتركيبات‎ (IX ‏إلخ. بالإضافة‎ ethanol «glycerol «dextrose ‏طبيعي»‎ ‎va
الدوائية المعطاة أن تحتوي على مواد مساعدة غير سامة ‎Jie‏ عامل البلل أو الإستحلاب» ‎Jd se‏ منظمة الأس الهيدروجيني؛ ‎xl)‏ على سبيل المثال ‎«sorbitan monolaurate sodium acetate‏ ‎ctriethanolamine sodium acetate «triethanolamine oleate‏ إلخ.
أحدث إبتكار لإعطاء الحقن عن طريق زرع جهاز بطئ الإنطلاق أو ممتد المفعول ولهذا
يمكن الحصول على معدل ثابت. أنظر مثال براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎VY V0‏
نسبة المركب النشط في تركيبة الحقن تعتمد ‎US‏ على طبيعته الانثقائية وأيضا نشاط المركب واحتياج الشخص. مع ذلك نسبة الجزء المقوم النشط 70.1 إلى ‎7٠١‏ في المحلول المستخدم؛ ويكون عالي لو أن التركيبة صلبة يخفف إلى نسبة أعلى. يفضل تركيبة تحتوي على ,77-0 من العامل النشط في المحلول.
‎٠‏ بتطبيق مركبات الاختراع لعلاج الأمراض أو اضطرابات العين التي يصاحبها ضغط عالي داخل ‎call‏ حيث يمكن إعطاؤه بأي طريقة مقبولة دوائيا والتي تمد بتركيز مرضي كافي ليعطينا الإستجابة المرغوب فيها. هذا يشمل إعطاؤه للعين عن طريق القطره أو إدخال إطلاق أو زرع وأيضا إعطاؤه بطريقة عادية كما سبق وصفه.
‏تعطى القطرات والمحاليل مباشرة إلى العين عبارة عن محاليل مائية معقمة تحتوي على ‎Te)‏
‎ve‏ إلى ‎ZV‏ ويفضل 70.8 إلى ‎ZY‏ من الجزء النشط مع منظم مناسب؛ مثبت ومواد حافظة. التركيز الكلي للمادة المذابة يكون مثل ذلك. لو ‎(San‏ المحلول الناتج متساوي التوتر مع السائل الدمعي
‏(مع أن ذلك غير مهم على الإطلاق) وله أس هيدروجيني متكافئ بين ‎AT‏ المواد ‎A Balad)‏ النموذجية هي ‎benzalkonium s «chlorobutanol «thimerosal «phenyl mercuric acetate‏ 06 الجهاز المنظم النموذجي والأملاح مبني على أساس على سبيل المثال ‎borate «citrate‏
‎٠‏ أو ‎cphosphate‏ مثبتات مناسبة تشمل ‎glycerine‏ و80 001750:0816. المحاليل المائية يتم صياغتها ببساطة بذوبان المادة المذابة في كمية مناسبة من الماء- مع ضبط الأس الهيدروجيني عند حوالي 7,8-»؛ يجعل الحجم النهائي مضبوطا بالماء المضاف؛ وتعقيم المستحضن باستعمال
‏| الطرق المعروفة في هذا الفن. ‎١‏ ‏معدل جرعة التركيب الناتج بالطبع تعتمد على تركيز القطرة؛ ظروف الشخص ومقدار
‎vo‏ إستجابة الشخص للعلاج. مع ذلك؛ التراكيب النموذجية للعين يمكن إعطاؤها بمعدل ‎٠١-١‏ نقط في
‏اليوم في كل عين لمحلول مادته النشطة ‎Jo‏ ‏ل
م إن تركيبات الاختراع الحالي يمكن صياغتها للتعاطي بأي طريقة تقليدية بالتناظر مع التركيبات الموضعية؛ الملائمة لاستعمالها في الكائنات الثديية. هذه التراكيب قد تكون مقدمة لاستعمالها بشتى الطرق التقليدية بمساعدة أي من التشكيلات الواسعة من الناقلات الدوائية أو الحمالة. ‎leat ud‏ الموضعي من الصيغة المقبولة دوائيا غير السامة تأخذ شكل شبه ‎cabin‏ سائل»؛ أو صلب مفل ‎١‏ هلام؛ كريمات؛ ‎cpu‏ محاليل؛ معلق؛ ‎coal se‏ بودرة أو ماأشبه. كمثال؛ المكون النشط يمكن صياغته إلى هلام باستعمال ‎«propylene carbonate «propylene glycol «ethanol‏ ‎sls glycerol «diisopropyl adipate «polethylene glycols‏ إلخ. مع عامل هلام ملائم مثل ‎«Carbomers‏ 1010669 إلخ. عند الرغبة؛ يمكن ‎Lad‏ أن تحتوي الصيغة على كميات قليلة من المواد المساعدة غير السامة ‎Jie‏ المواد الحافظة؛ مضادات الأكسدة؛ عوامل منظمة الأس ‎٠‏ الهيدروجيني» عوامل نشطة السطحء إلخ. الطرق الحقيقية لتحضير جرعة الأشكال معروفة أو ستكون ظاهرة لهؤلاء المهرة في هذا العمل؛ كمثال أنظر: ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,‏ ‎16th Edition, 1980.‏ يفضل أن تعطى التركيبة الدوائية في جرعة كوحدة مفردة للعلاج المستمر أو في شكل جرعة ‎١‏ كوحدة مفردة حسب الرغبة عندما نحتاج بالذات إلى شفاء الأعراض. الصيغ الدوائية التمثيلية تحتوي على مركب الصيغة 1 توصف في الأمثلة 71-17. الأمظة 0 توضح المستحضرات والأمثلة التالية الاختراع ولبس المقصود بها تحييد نطاقه. مستحضر ‎١‏ ‏ص تحضير_مركبات الصيغة )7( ‎i)‏ ) تحضير )¥( حيث يكرون أ ‎tert-butyl sa‏ رع ‎hydrogen s»‏ ‎1©,AY) methyl 4,4-dimethyl-3-oxopentanoate Jaa‏ جم) 5 ‎guanidine carbonate‏ ‎٠١(‏ جم) في 80 ملليلتر ‎ethanol‏ ويعاد تكثيف بخار المحلول لمدة ‎1١6‏ ساعة. يركز خليط التفاعل إلى ‎٠٠‏ ملليلتر بإزالة المذيب تحت ضغط ‎aide‏ ويضاف ‎٠١‏ ملليلشر ‎ole vo‏ يحمض الخليط المتبقي إلى أس هيدروجيني © مع ‎acetic acid‏ لتوفير مادة مترسبة بلون أبيض. تجمع المادة المترسبة بالترشيح؛ تغسل مع ماء؛ وتجفف في فرن شفط لإعطاء
‏جم)ء نقطة الإنصهار 5م ؟*-‎ ١7,1( 2-amino-4-hydroxy-6-tert-butylpyrimidine ‏1مثوية (تحلل).‎ ‏مختلف‎ R! hydrogen ‏يكون ث8 هو‎ cum )©( ‏(ب) تحضير‎ ‏مكان:‎ methyl 4,4-dimethyl-3-oxopentanoate ‏بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ ethyl 3-oxopentanoate; ° ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate; ethyl 3-cyclobutyl-3-oxopropionate; ethyl 3-cyclopentyl-3-oxopropionate; ethyl 4-methyl-3-oxohexanoate; ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate; ١ ethyl 3-oxo-4-phenylpentanoate; ethyl 3-cyclopropyl-3-oxopropionate; ethyl 2-fluoro-3-oxobutanoate; ethyl 2-aminocarbonylacetate; ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate; and Vo ethyl 3-phenyl-3-oxopropionate; ‏وكل منهما يعمل بنفس‎ tethyl ester ‏بدلا من‎ methyl ester ‏(في بعض التخليقات يستخدم‎ ‏الكفاءة):‎ ‏تحضر مركبات الصيغة (©) التالية:‎ coded 1) ‏وبإتباع إجراءات المستحضر‎ 2-amino-6-ethyl-4-hydroxypyrimidine; Ya 2-amino-4-hydroxy-6-isopropylpyrimidine, ‏نقطة الإنصهار 41-778 ؟"مئوية؛‎ 2-amino-6-cyclobutyl-4-hydroxypyrimidine, iL OY 5 4-757 ‏نقطة الإنصهار‎ . 2-amino-6-cyclopentyl-4-hydroxypyrimidine, Yo ‏(تحلل)؛‎ HAY 41-7717 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-(but-2-yl)-4-hydroxypyrimidine, ‏5ل‎ ty ؛ةيونئم"١‎ AY 40 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-5,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidine; 2-amino-6-benzyl-4-hydroxypyrimidine; 2-amino-6-cyclopropyl-4-hydroxypyrimidine; 2-amino-5-fluoro-4-hydroxy-6-methylpyrimidine; ° 2,6-diamino-4-hydroxypyrimidine; 2-amino-4-hydroxy-6-trifluoromethylpyrimidine; and 2-amino-4-hydroxy-6-phenylpyrimidine. ‏ض‎ ‏اختياريا مكان‎ methyl 4,4-dimethyl-3-oxopentanoate ‏بطريقة مشابهة؛ باستدال‎ (=) ‏اختياريا مع مركبات أخرى‎ guanidine carbonate ‏مركبات أخرى من الصيغة (١)؛ وباستبدال‎ ٠ .)( ‏تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ def أ١ ‏المستحضر‎ Cel ja) ‏من الصيغة (١)؛ وبإتباع‎ ‏مستحضر ؟‎ (£) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ hydrogen ‏ر2ع هو‎ tert-butyl ‏(أ) تحضير )£( حيث يكون لي مر‎ ‏ماللقر‎ ٠ ‏جم) في‎ ,7*( 2-amino-4-hydroxy-6-tert-butylpyrimidine ‏يذاب‎ vo ‏ويعاد تكثيف بخار المحلول لمدة ساعتين. تزال الزيادة من‎ phosphorus oxychloride .ethanol fle ٠٠١ ‏بواسطة الشفط وتذاب المادة المتخلفة في‎ phosphorus oxychloride ‏مركز مبرد بالثلج» ويزال‎ ammonium hydroxide ‏مع‎ A ‏يضبط المحلول إلى أس هيدروجيني‎ ‏المذيب تحت ضغط مخفض. ترشح المادة المتخلفة لإعطاء مادة صلبة بلون أبيض؛ التي يعاد‎ ‏جم)ء‎ Y,11) 2-amino-4-chloro-6-tert-butylpyrimidine ‏تبلورها من 6018001- ماء لإعطاء‎ ٠ ‏نقطة الإنصهار 8/,5-459/,7/"مئوية.‎ ‏مكان مركبات‎ 2-amino-4-hydroxy-6-tert-butylpyrimidine ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ (£) ‏أعلاه؛ تحضر مركبات الصيغة‎ IY ‏أخرى من الصيغة (؟) وبإتباع إجراءات المستحضر‎ ‏التالية:‎ ‎2-amino-4-chloro-6-ethylpyrimidine; Yo 2-amino-4-chloro-6-isopropylpyrimidine, ‏نقطة الإنصهار 197-044"مئوية؛‎ ‏ل‎
ب ‎2-amino-4-chloro-6-cyclopropylmethylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Sg ACIY emo Te‏ ‎2-amino-4-chloro-6-cyclobutylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 49-0978"مثوية؛ ‎2-amino-6-(but-2-yl)-4-chloropyrimidine; °‏ نقطة الإنصهار ‎0—01Y‏ 521 6 ‎2-amino-4-chloro-6-cyclopentylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Aga) YOY eyo‏ ‎2-amino-4-chloro-5,6-dimethylpyrimidine;‏ ‎2-amino-6-benzyl-4-chloropyrimidine; ٠١‏ ‎2-amino-4-chloro-6-cyclopropylpyrimidine;‏ ‎2-amino-4-chloro-5-fluoro-6-methylpyrimidine;‏ ‎2,6-diamino-4-chloropyrimidine;‏ ‎2-amino-4-chloro-6-trifluoromethylpyrimidine; and‏ ‎2-amino-4-chloro-6-phenylpyrimidine.
Vo‏ (ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎2-amino-4-hydroxy-6-tert-butylpyrimidine‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة (©)؛ وبإتباع ‎celal‏ المستحضر ؟أ ‎del‏ تحضر مركبات أخرى من الصيغة (4) التالية. مستحضر ؟ ‎Ye‏ تحضير مركبات الصيغة )3( ) أ ) تحضير )4( حيث يكو نالع هو ‎4,7-difluoronaphth-1-yl‏ و ‎R?‏ هي ‎hydrogen‏ ‏يذاب ‎١ can +) 54 ( 1,6-difluoronaphthalene‏ مللي جزئ جرامي) في ‎1,2-dichloroethane‏ ‏)© ملليلتر) ويبرد إلى صفر"مئوية. يضاف ‎aluminum trichloride‏ (714, جم ؟ مللي جزئ جرامي) كمادة صلبة إلى المحلول. يضاف ببطء ‎acetic anhydride‏ )1,+ ملليلترء ‎١‏ مللي جزئ ‎(Sa vo‏ خلال ‎٠١‏ دقيقة إلى المحلول مع الحفاظ على درجة الحرارة عند صفر"مئوية. يصب التفاعل على ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎79١‏ مبرد بالثلج ويستخلص مع ‎methylene chloride‏ ‎V+ XY)‏ ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ تركزء وتنقى بتحليل ل
£8 كروماتوجرافي عمودي لإعطاء ‎1-(4,7-difluoronaphth-1-yl)-ethanone‏ كزيت )110,+ جم ‎(ZA‏ ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎1,6-difluoronaphthalene‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة 183 وبإتباع إجراءات المستحضر “ أعلاه؛ تحضر مركبات أخرى من الصيغة )3( ° مستحضر ؛ تحضير مركبات الصيغة )12( )1( تحضير )10( حيث يكون ‎R!‏ فى ‎methyl‏ رثا ‎hydrogen s‏ يضاف ‎٠٠١ ¢aaVY,Y1) S-methylisothiourea‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎Ale ٠٠١ cpa 17,9) sodium carbonate‏ جزئ جرامي) في ماء )04 ملليلتر) ويقلب عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة حتى يكتمل إنحلال ‎٠١( ethyl acetoacetate —iLay.S-methylisothiourea‏ جم ‎٠‏ مللي جزئ جرامي) إلى الخليط دفعة واحدة. بعد التقليب لمدة ‎Te‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ يتعادل التفاعل مع ‎acetic acid‏ لتترسب مادة صلبة بلون أبيض. تجمع المادة الصلبة؛ تغسل مع ماء؛ء وتجفف بالشفط لإعطاء ‎4,YA) 4-hydroxy-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine‏ ‎can‏ 7975)؛ نقطة الإنصهار 71-718 7"مثوية. ‎ve‏ (ب) تحضير ‎)١5(‏ حيث يكون ‎R?‏ هو ‎R! hydrogen‏ مختلف بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎ethyl acetoacetate‏ مكان ‎ethyl-4-methyl-3-oxopentanoate‏ أو ‎anethyl-4,4-dimethyl-3-oxopentanoate‏ وبإتباع إجراءات المستحضر ا أعلاه». تحضر مركبات الصيغة ‎)١5(‏ التالية: ‎4-hydroxy-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine; and‏ ‎6-tert-butyl-4-hydroxy-2-(methylthio)pyrimidine; Ys‏ (ج) تحضير ‎(V0)‏ حيث يكون ‎R*‏ هو ‎R! hydrogen‏ مختلف ض بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎ethyl acetoacetate‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة ‎)١(‏ وبإتباع إجراءات المستحضر أ ‎dled‏ تحضر مركبات أخرى من الصيغة )110 مستحضر 0 ‎Yo‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(V1)‏ ‏)1( تحضير )11( حيث يكون ‎R'‏ فى ‎R> 5 methyl‏ هو ‎hydrogen‏ ou ‏جم 0% مللي جزئ‎ ٠ ( 4-hydroxy-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏يتحد‎ ‏ملليلتر) ويعاد تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات.‎ +) phosphorous oxychloride s ‏جرامي)‎ ‏يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويصب على ثلج مجروش. يستخلص الخليط‎ sodium bicarbonate ‏وتغسل الطبقة العضوية مع‎ sethyl acetate ‏المائي الناتج مع‎ ‏وتجفف بالشفط لإعطاء‎ emagnesium sulfate ‏مائي مشبع ثم ماءء؛ تجفف فوق‎ 0 ‏770)؛ نقطة الإنصهار 97؟*©-‎ <a A, YY) 4-chloro-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine
Jy ACTA ‏مكان‎ 4-hydroxy-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ ‏تحضر مركبات‎ dol fo ‏مركبات أخرى من الصيغة (5١)؛ وبإتباع إجراءات المستحضر‎ ‏التالية:‎ (V1) ‏الصيغة‎ ٠ : 4-chloro-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine, ‏تور؛ و‎ ١# ‏عند ضغط‎ Agi) YASOV YY ‏نقطة الغليان‎ 6-tert-butyl-4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine,
Ay PEACE ‏نقطة الإنصهار‎ ‏مكان‎ 4-hydroxy-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ (=) ٠ ‏أعلاه. تحضر مركبات أخرى‎ fo ‏وبإتباع إجراءات المستحضر‎ (V0) ‏مركبات أخرى من الصيغة‎ (11) ‏من الصيغة‎ ١ ‏مستحضر‎ ‎(VV) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏وهو‎ hydrogen ‏ع هو‎ dsopropyl =a R' ‏حيث يكون‎ (VV) ‏ل( ) تحضير‎ ‏ض‎ 4-fluoro-1-naphthyl ‏جم)‎ £,9°) 1-bromo-4-fluoronaphthalene ‏محلول مقلب من‎ ACA ‏يبرد إلى‎ —u ¥,0 n-butyllithium ‏يقلب ويضاف بالتنقيط‎ «tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ ‎trimethoxyborane ‏دقيقة ثم يضاف‎ Ve ‏ملليلقر) . يقلب الخليط لمدة‎ ٠١( ‏جرامي‎ ‎Gal ‏ملليلتر)؛ يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة؛ ثم يترك ليدفاً إلى درجة حرارة‎ *( ve benzene ‏ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. إلى هذه المادة المتخلفة يضاف‎ ‏جسم)؛‎ £,+ £) 4-chloro-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏ملللقسر)‎ Ve) ‏ل‎
Y.) sodium carbonate s ‏مجسم)‎ © +) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))
PA ‏جزيئي جرامي)؛ ثم يسخن مع إعادة تكثيف البخار (حوالي‎ ١ ‏ملليلتر من‎ ‏ضغط مخفض. تُحلل المادة المتخلفة‎ chad ‏ساعة. يرشح الخليط ويزال المذيب‎ ٠6 ‏مثوية) لمدة‎ 5 ‏لإعطاء‎ hexane [ethyl acetate 77 ‏بالقصفية مع‎ silica gel ‏كروماتوجرافيا على‎ ‏شائب (54,897 جم)؛ الذي‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine ٠ ‏يستخدم في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.‎ ‏مكان‎ 4-chloro-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ ‏مركبات‎ pa at ‏أعلاه»‎ fo ‏وبإتباع إجراءات المستحضر‎ (V1) ‏مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏التالية:‎ (VY) ‏الصيغة‎ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine, Ye ‏نقطة الإنصهار 7-9166 ١”مئوية؛ و‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methoxy-2-(methylthio)pyrimidine, "HNMR 8.19(2H,m), 7.65(3H,m), 7.25(1H,dd,J=8,10Hz), 6.45(1H,s), 3.98(3H,s), 2.55(3H,$). ‏مكان‎ 4-chloro-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏بطريقة مشابهة؛ باستدال‎ (=) af ‏وبإتباع إجراءات المستحضر 11 أعلاه». تحضر مركبات‎ (V1) ‏مركبات أخرى من الصيغة‎ V0 (VV) ‏من الصيغة‎ <hydroxy phenyl ‏مستبدل مع‎ lower alkyl ‏هو‎ R! ‏حيث يكون‎ (OY) | ‏تحضير بديل لأجل‎ (3) alkyl ‏حيث يكون 18 هر‎ (VY) ‏من مركبات الصيغة‎ 4-(4-fluoronaphth-2-y1)-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ¥) tetrahydrofuran ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١,776 cpa 00) Ye ‏مبرد إلى‎ (alle ٠١( tetrahydrofuran ‏مكافئ) في‎ ,7( lithium diisopropylamide
AR all +,Yo)) benzyl bromide ‏يضاف‎ A883 7١ ‏-<6/ا“مئوية. بعد التقليب لمدة‎ ‏مللي جزئ جرامي) إلى المحلول دفعة واحدة. يدفأ المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ويخفف مع‎ ‏ملليلتر)؛ يصب في ماء )04 ملليلتر). تتفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق‎ 0+) ethyl acetate ‏وينقى الزيت الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمودي لإعطاء‎ badly ‏وتركز‎ magnesium sulfate Yo . (# OF con +, VE y ) 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-methylthio-6-phenethylpyrimidine vy oY 4-(4-fluoronaphth-2-yl)-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine Jag uly ‏(ه) بطريقة مشابهة؛‎ د١ ‏وبإتباع إجراءات المستحضر‎ alkyl ‏هو‎ RY ‏حيث يكون‎ (V1) ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏التالية:‎ (VY) ‏تحضر مركبات الصيغة‎ odie 4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(2-hydroxyphenethyl) -2-(methylthio)pyrimidine; and 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(3 -hydroxypropyl)-2-(methylthio)pyrimidine. ° 4-(4-fluoronaphth-2-y1)-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ © 18! ‏وبإتباع إجراءات المستحضر 7ج أعلاه؛ حيث يكون‎ (V1) ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة‎ (VY) ‏تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ dower alkyl ‏هو‎ ‎VY ‏مستحضر‎ ‎(VA) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ١ ‏وثت[ هو‎ hydrogen ‏هو‎ R? dsopropyl ‏هو‎ R! ‏حبث يكون‎ (VA) ‏تحضير‎ (i) 4-fluoro-1-naphthyl ca 17 ) 4-(4-fluoronaphth-1 -y1)-2-methylthio-6-phenethylpyrimidine ‏يذاب‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة. يضاف‎ methylene chloride ‏مللي جزئ جرامي) في‎ +580 E ‏مللي جزئ جرامي) في‎ VAY ‏؛ 004 جم؛‎ 71 -08( meta-chloroperoxybenzoic acid ‏م‎ ‏مائي مشبع. تغسل الطبقة‎ sodium bisulfite ‏ساعة؛ يغسل خليط التفاعل مع‎ ١١ ‏دفعات قليلة. بعد‎ ‏0681000ع00؛ وتركز‎ sulfate ‏مشبع وماء؛» تجفف فوق‎ Je sodium bicarbonate ‏العضوية مع‎ 4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-2-methanesulfonyl-6-phenethylpyrimidine ‏بالشفط لإعطاء‎ ‏كزيت؛‎ (LAY con +, Y) "HNMR 8.07(1H,m), 7.85(1H,m), 7.47(2H,m), 7.32(1H,s), 7.13(7H,m), 3.29 ‏ص‎ ‎(2H,m), 3.07(2H,m). 4-(A-fluoronaphth-1-yl)-2-methylthio-6-phenethylpyrimidine ‏ب بطريقة مشابهة»ء باستبدال‎ ‏تحضر مركبات‎ dled IV ‏وبإتباع إجراء المستحضر‎ oY) ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏التالية:‎ (YA) ‏الصيغة‎ ‎4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(2-hydroxyphenethyl)-2 -methanesulfonylpyrimidine, Yo thy 41008 + —OAA,Y ‏نقطة الإنصهار‎ ‏ل‎ oy 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(3-hydroxypropyl)-2-methanesulfonylpyrimidine, "HNMR 8.21(2H,m), 7.69(1H,dd,J=5.3,8.2Hz), 7.68(1H,s), 7.61(2H,m), 7.24(1H, dd, J=8,10Hz), 3.76(2H,t,J=7.5Hz), 3.40(3H,s), 3.09(2H,t,J=7.5Hz), 2.11(2H,m); 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methoxy-2-methanesulfonylpyrimidine, "HNMR 8.20 (2H,m), 7.64(3H,m), 7.25(1H,dd,J=8,10Hz), 7.15(1H,s), 4.20(3H,s), 3.39(3H,s); ° and 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-methanesulfonylpyrimidine, ‏نقطة الإنصهار 497,1-987,1"مئوية.‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-methylthio-6-phenethylpyrimidine ‏(ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ ‏أعلاه» تحضر مركبات‎ IV ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة (7١)؛ وبإتباع إجراء المستحضر‎ ٠ (VA) ‏أخرى من الصيغة‎ ١ ‏مثال‎ ‎ْ' I ‏تحضير مركب الصيغة‎ ‏و1 و8 هما‎ inaphth-1-y1 ‏وئع هو‎ cmethyl ‏(أ) تحضير 1 حيث يكون 8 و12 هما‎ hydrogen | ٠ ‏محلول متغاير الخواص مقلب من‎ (Bide ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار (حوالي 80" إلى‎ 2-amino-4-chloro-5,6-dimethylpyrimidine ‏تخ جم)‎ ( 1-naphthyl boronic acid ethyl alcohol ‏جم)‎ +,) oY) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) «(pa 6 ) +,A®) sodium carbonate 5 ‏ملليلتر)‎ A) 1,2-dimethoxyethane ‏ملليلتر)؛ ماء )£ ملليلتر)؛‎ A) ‏ساعة. بعدئذ يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة؛ يرشح ويستخلص مع‎ VE ‏جم) لمدة‎ ٠ ‏يزال المذيب تحت ضغط مخفض ويعاد تبلور المادة الصلبة ذات اللون الأمصسفر‎ ethyl acetate ‏جم)ء نقطة‎ »,7٠١( 2-amino-5,6-dimethyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine ‏الناتجة لإعطاء‎ ‏الإنصهار 715,1-0717,5"مثوية.‎ (ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎2-amino-4-chloro-5,6-dimethylpyrimidine‏ اختياريا مكان ‎Yo‏ مركبات أخرى من الصيغة (4)؛ وباستبدال ‎1-naphthyl boronic acid‏ اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة (©)؛ وبإتباع إجراءات المثال ١أ‏ أعلاه. تحضر مركبات الصيغة آ التالية: 2-amino-6-cyclopentyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine,
VY o¢ ؛ةيوئم”١‎ EY, 0) 41,8 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-(but-2-y1)-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine, fh AV) 0, AO) 4, ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-(2-methylpropyl)-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrobromide, 45521 0Y,0-°V 697 ‏نقطة الإنصهار‎ © 2-amino-6-(tert-butyl)-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine,
Gy eV TY, FOV TY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-benzyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine, iy fe) EA YOY 47,5 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-cyclobutyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine, Ve
GUAR) EAC EY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-cyclopropyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine, $y 0) AE—OV AYA ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(naphth-1-yl)-6-n-propylpyrimidine, 3 ACY ,0-0114,0 ‏تقطة الإنصهار‎ ١5 2-amino-6-isopropyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine,
Cy AY YTV YE ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-5-fluoro-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine, dy ilYoV—CY oo ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-ethyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, Ye dy APY 0 517 ‏نقطة الإنصهار‎ 2,6-diamino-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, ‏نقطة الإنصهار >90؟*متوية؛‎ 2-amino-6-trifluoromethyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine, ؛ةيوئم#١‎ ٠55-0١57 ‏نقطة الإنصهار‎ Yo 2-amino-4-(naphth-1-yl)-6-phenylpyrimidine hydrochloride,
Cy ACTFT=OY FY ‏نقطة الإنصهار‎ vy
00 ‎2-amino-4-(3-fluorophenyl)-6-methylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ,£4 £1,600 ‎C0)‏ ‎2-amino-4-(5-chlorothiophen-2-yl)-6-methylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Cy ACYAY, FOV AT)‏ ‎2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-6-methylpyrimidine, °‏ نقطة الإنصهار 79,6-9178,8٠*مثوية؛‏ ‎2-amino-6-methyl-4-(3-n-triphenyl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 98,5 49,11 ‎(iy)‏ ‎2-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-methylpyrimidine,‏ ‎٠‏ نقطة الإنصهار ‎3h C1 10,0 IVA‏ ‎2-amino-4-(3,5-dichlorophenyl)-6-methylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Ci ACVAY, ACV AY‏ ‎2-amino-6-methyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎GH ALITY, ACV YY‏ ‎2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, vo‏ نقطة الإنصهار ‎YT‏ 7"مئوية؛ ‎2-amino-4-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-6-isopropylpyrimidine‏ ‎hydrochloride,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎AY 40, TCV AY)‏ ‎2-amino-6-(3-methylbutyl)-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, Ye‏ نقطة الإنصهار 51,5١©-؟٠١#*مئوية؛‏ و ‎2-amino-4-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-6-methylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎A ACY AEOV AY‏ (ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎2-amino-4-chloro-5,6-dimethylpyrimidine‏ اختياريا مكان ‎vo‏ مركبات أخرى من الصيغة (؛)؛ وباستبدال ‎1-naphthyl boronic acid‏ اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة (©)؛ وبإتباع إجراءات المثال ١أ‏ أعلاه. تحضر مركبات أخرى من الصيغة ‎I‏ ‏مثال ؟ أل of 1 ‏تحضير بديل لمركب الصيغة‎ «4-fluoronaphth-1-yl ‏هو‎ R' hydrogen s R? n-propyl ‏مر‎ R! ‏حيث يكون‎ T ‏(أ) تحضير‎ hydrogen ‏بتطررئع هما‎ ‏ملليلقر‎ ٠١ ‏جم) في‎ »,5( 1-bromo-4-fluoronaphthalene ‏إلى محلول مقلب من‎ \,1) n-butyllithium ‏يضاف بالتنقيط‎ nitrogen ‏عند 87//ا"مئوية تحت‎ tetrahydrofuran ٠ ‏ملليلتر). يترك المحلول ليقلب لمدة 0 دقائق؛ ثم يضاف بالتنقيط‎ ٠,07 ‏جزيئي جرامي؛‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب‎ Bad ‏ملليلتر). يترك المحلول‎ +, YY) trimethoxyborane ‏مركب‎ «dimethoxy-(4-fluoronaphth-1-yl)borane dda ‏مادة‎ slacy ‏تحت ضغط مخفض‎ (VY) ‏الصيغة‎ ‎2-amino-4-chloro-6-n-propylpyrimidine ‏ويضاف‎ cbenzene ‏تذاب المادة الصلبة في © ملليلتر‎ Ye ‏جم) و ماللقر‎ +.) + +) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏جم)‎ YAY) ‏مائي ؟ جزيئي جرامي. يسخن المحلول المتغاير الخواص مع إعادة تكثيف‎ sodium carbonate ‏واحدة؛ ثم يبرد المحلول إلى درجة حرارة‎ dela ‏لمدة‎ (ied ‏إلى‎ OAL ‏البخار (حوالي‎ ‏ويرشح. تركز المادة المرشحة بالشفط وتُحلل المادة المتخلفة‎ ethyl acetate ‏الغرفة؛ يخفف مع‎ ‏لإعطاء‎ «ethyl acetate/hexanes ‏بالتصفية مع خنيط من‎ silica gel ‏كروماتوجرافيا على‎ ١ ‏جم)ء نقطة الإنصهار‎ 1٠١( 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-n-propylpyrimidine
Jy AY TY, E01 TA ‏اختياريا مكان مركبات أخرى‎ 1-bromo-4-fluoronaphthalene ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ ‏اختياريا مكان مركبات‎ 2-amino-4-chloro-6-n-propylpyrimidine ‏من الصيغة (6)؛ وباستبدال‎ ‏أعلاه. تحضر مركبات الصيغة ] التالية:‎ IY ‏وبإتباع إجراءات المثال‎ o£) ‏أخرى من الصيغة‎ Ye 2-amino-4-(4-chloronaphth-1-yl)-6-(2-methylpropyl)-pyrimidine hydrochloride, (55°) 9,A-01 4A, Y ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(2-methylpropyl)-pyrimidine hydro chloride, ‏#1مئوية؛‎ ATV AY,Y ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-chloronaphth-1-yl)-6-ethylpyrimidine, Yo ؛ةيونم#١‎ £7, YON 47,7 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-methylnaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine,
اه نقطة الإنصهار 47,9 46-01 ١”مئوية؛‏ ‎2-amino-6-(tert-butyl)-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine hydro chloride,‏ نقطة الإنصهار 95-0157 ‎(hy AY‏ ‎2-amino-4-(4,5-dimethylnaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine,‏ ‎Akio‏ الإنصهار 30-014 ‎(hg)‏ ‎2-amino-4-(4,5-difluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 5-9177 7٠"مئوية؛‏ ض ‎2-amino-4-(4-chloronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride,‏ -: نقطة الإنصهار ‎A0,T=CVAY,Y‏ 3,521 ‎2-amino-6-cyclopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine, ١‏ نقطة الإنصهار 6,7 15©-1,5 © ١#مئوية؛‏ ‎2-amino-6-cyclopropylmethyl-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار 79,5-917/8,4٠*مئوية؛‏ ‎2-amino-6-cyclobutyl-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ ‎48s ١‏ الإنصهار ‎(ay ALIVY VTA‏ ‎2-amino-4-(4,5-difluoronaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ١٠٠"مئوية؛‏ ‎2-amino-4-(1H,3H-benzo[de]isochromen-6-y1) -6-methylpyrimidine,‏ نقطة الإنصهار 18-0717 ؟"مئوية؛ ص ‎4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-isopropylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 8-0151 ١”مئوية؛‏ ‎2-amino-6-methyl-4-(phenanthren-9-yl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 41,7 51,091 ١”مئوية؛‏ ‎2-amino-4-(4-methylnaphth-1-y1)-6-methylpyrimidine,‏ ‎٠‏ تنقطة الإنصهار ‎$A ACY YT, T= Vo,‏ ‎2-amino-4-(4- fluoronaphth- 1-y1)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار 5-9157 ١#مئوية؛‏ ل oA 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-isopropylpyrimidine maleate, ؛ةيوئم"1١‎ 07-0155 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-ethyl-4-(2-methyl-4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine,
CARY YY OV YY ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-methylpyrimidine, o
Ci APY VF=OY VY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(isoquinolin-4-yl)-6-methylpyrimidine, $4, 61°F 5-0717 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-methyl-4-(quinolin-8-yl)-pyrimidine, (4 0) 40,04 8,A ‏نقطة الإنصهار‎ ٠ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine, ؛ةيوئم"7١‎ 4,1-97 3,4 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino _6-ethyl-4-(4-fluoronaphth- 1-yl)-pyrimidine hydrochloride, (Ay 50) 44-21 4A ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride, Vo
ACYYAT=CYYAY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(2-methylnaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride,
Ci AYA, OY VT ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(3,3,3-trifluoropropyl)-pyrimidine hydrochloride, Y. ؛ةيوئم”١‎ ٠5-0157 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(5-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine, (Ay CAA—CAT ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(2-fluoronaphth-1-y1)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, (hy AY ١6-0765 ‏نقطة الإنصهار‎ Yo 2-amino-4-(2-fluoronaphth-1-yl)-6-methoxypyrimidine hydrochloride, (4 0) 4 6-0184 ‏نقطة الإنصهار‎ ل١‎
: ا ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methoxypyrimidine hydrochloride,‏ ٍ نقطة الإنصهار >780"مئوية؛ ض ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyrimidine‏ ‎hydrochloride,‏ ‎oo‏ نقطة الإنصهار ‎fh OY 8-©*7 ٠,1‏ ‎2-amino-6-tert-butyl-4-(2-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار ‎(A ACTYYY-oVY ١‏ ‎2-amino-4-(2- fluoronaphth- 1-y1)-6-methylpyrimidine,‏ نقطة الإنصهار £4 )000 1 ‎2-amino-6-isopropyl-4-(2-methylnaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, Ye‏ نقطة الإنصهار ‎(A ACY 4 ECV AY‏ ‎2-amino-4-(6-methylacenaphthen-5-yl)-6-methylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Cie) 44-0V AA‏ ‎2-amino-6-cyclopropyl-4-(1H-indol-4-yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ ‎ye‏ نقطة الإنصهار ‎ACTA‏ ‎2-amino-6-tert-butyl-4-(1H-indol-4-yl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Cy ACY YF VY‏ ‎2-amino-4-(8-hydroxymethylnaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎OY 8-07٠5‏ ‎2-amino-4-(1H-indol-7-y1)-6-isopropylpyrimidine, Y.‏ نقطة الإنصهار 47 45-01 ١”مئوية؛‏ ‎2-amino-6-cyclobutyl-4-(1H-indol-4-yl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 0 ‎CI ACY YI-OYY‏ ‎4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-methoxypyrimidine hydrochloride,‏ ‎Yo‏ نقطة الإنصهار ‎Cy ACY VAY ٠5‏ ‎4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-cyclopropylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 0-0 ‎5A ACY YY,‏ ١ل‏
Te 4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-tert-butylpyrimidine hydrochloride,
ALY 10,101, § ‏نقطة الإنصهار‎ ‏اختياريا مكان مركبات أخرى‎ 1-bromo-4-fluoronaphthalene ‏(ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ ‏اختياريا مكان مركبات‎ 2-amino-4-chloro-6-n-propylpyrimidine ‏من الصيغة )1( وباستبدال‎ .1 ‏تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ edhe IY ‏وبإتباع إجراءات المثال‎ o£) ‏أخرى من الصيغة‎ 0 ‏مثال ؟‎ 1 ‏تحضير بديل لمركب الصيغة‎ aR’ hydrogen ‏مرو‎ R® methyl oa R' gs Sih nT ‏ل ) يحضر‎ hydrogen ‏بثترئع هما‎ «6-methoxy-3.4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ‏اجم)‎ .١( 6-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydroquinoline ‏تسخن قارورة تحتوي على‎ Ve ‏جم)ء و١٠٠ ملليلقر‎ +57) sulfuric acid ‏جم)ء‎ ١( 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine ‏ماء على حمام بخار لمدة ساعتين. بعدئذ يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ويعالج‎ ‏تجمبع‎ (AA ‏حتى يصبح المحلول قاعديا (أس هيدروجيني‎ ammonium hydroxide ‏مع‎ ‎ethyl alcohol ‏بالترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ التي تترسب من المحلولء ويعاد تبلورها من‎ 2-amino-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-6-methylpyrimidine ‏الإعطاء‎ Vo .ةيوئم"٠75,1-©175,7 ‏جم)؛ نقطة الإنصهار‎ +,4Y) ‏اختياريا مكان‎ 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline ‏(ب) بطريقة مشابهة» باستبدال‎ ‏اختياريا‎ 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine ‏وباستبدال‎ (A) ‏مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏وبإتباع إجراءات المثال “أ أعلاه. تحضر مركبات الصبغة‎ o£) ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏التالية:‎ 1 ٠ 2-amino-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-methylpyrimidine, ؛ةيوئم١‎ 01-015 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, ‏(تحلل)؛‎ se AS ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(indol-1-yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride, Yo 3,51 OY 0 ‏نقطة الإنصهار‎ 2,6-diamino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine dihydrochloride, vYs
>1١ ؛ةيوئم"١‎ 597-9197 ‏نقطة الإنصهار‎ 6-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-9H-purin-2-ylamine, (hy SOY + £=OY 4 ¥,0 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-y1)-6-methylpyrimidine, dy A) 65-9١61 ‏نقطة الإنصهار‎ © 2-amino-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-trifluoromethylpyrimidine, (Ay CV VY, 0-01Ve, 1 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-ethylpyrimidine, ‏ض‎
Ay ACY 47,1-9١ 41,4 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-methyl-4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine, ١ dy ACIVY, ECVV TT ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(3 4-dihydro-2H-quinolin- 1-yl)-6-trifluoromethylpyrimidine, ؛ةيوئم”١‎ 5-9157 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -6-methylpyrimidine, ؛ةيوئم”١‎ ٠5,1915 4,5 ‏نقطة الإنصهار‎ ١ 2-amino-6-methyl-4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo[bJazepin-1-yl)-pyrimidine,
Ch PY AE, Y OVA, ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-azabenzocyclohepten-9-yl)-6- methylpyrimidine,
Cue) AY-°VA%,4 ‏الإنصهار‎ Abi v. 2-amino-4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4] oxazin-4-yl)-6-methylpyrimidine, $y CY YA, 0=CV VV, VY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(2,3-dihydro-indol-1-y1)-6-methylpyrimidine, $y ACY EAT 597,7 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-6-methylpyrimidine, vo
Cy ACVAY, ECV AY, Algal ‏نقطة‎ ‎2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride, ل
نقطة الإنصهار 0 ‎TY,‏ 77,7-97؟#مثوية؛ ‎2-amino-4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-6-methylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 47,7 ‎(APY EY, FOV‏ ‎2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride,‏ هه نقطة الإنصهار ‎11,197٠‏ #7مئوية؛ ‎2-amino-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine‏ ‎hydrochloride,‏ ‏نقطة الإنصهار 55,5 07,5-07 ؟#مئوية؛ ‎2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-tert-butylpyrimidine hydrochloride,‏ ‎٠‏ نقطة الإنصهار 777,6©-715"مئوية. (جب) تحضير 1 حيث يكون ‎R? «chloro s—a R!‏ هو ‎hydrogen‏ هو ‎¢3.4-dihydro-2H-quinolin-1-v1‏ ور و هما ‎hydrogen‏ ‏يذاب ‎٠١ (pa 1 ( 1,2,3,4-tetrahydroquinoline‏ مللسي جزئ جرامي) ‎٠ ) 2-amino-4,6-dichloropyrimidine 5‏ جم؛ ‎٠١‏ مللي جزئ جرامي) في ‎٠١‏ ماليلقر ‎(DMF) No N-dimethylformamide | ٠‏ ويسخن المحلول بالكامل إلى ‎6-97٠6‏ 1"مئوية لمدة ؛؟ ساعة. يزال ‎DMF‏ بالشفط؛ ويعاد تكثيف بخار المادة المتخلفة مع ‎ethyl acetate‏ لإعطاء ¢ جم من مادة صلبة؛ ‎Jad‏ المادة ‎Abad‏ كروماتوجرافيا على ‎silica gel‏ بالقصفية مع ‎methylene chloride‏ لإعطاء ‎2-amino-6-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine‏ ‎Ys‏ )£00 مجم)؛ نقطة الإنصهار ‎(AY TY,0-01TV,)‏ ‎2-amino-6-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار 774٠"مئوية‏ (تحلل). (د) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline‏ اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة ‎(A)‏ وباستبدال ‎2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine‏ اختياريا ‎Yo‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة ‎o£)‏ وبإتباع إجراءات المثال ؟أ أو “جب أعلاه؛ تحضر مركبات أخرى من الصيغة 1. ‎Jha‏ £ ‎VY‏
بن تحضير بديل لمركب الصيغة 1 (أ) يحضر ]1 حيث يكون لع هو ‎(N,N-diethylamino‏ 2 هر ‎R? chydrogen‏ هو ‎(3.4-dihydro-2H-quinolin-1-yl‏ بتع رئع هما ‎hydrogen‏ ‏تضاف زيادة من ‎diethylamine‏ إلى محلول من ‎2-amino-6-chloro-4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl)-pyrimidine °‏ ‎Yoru)‏ مجم) في © ملليلتر ‎ethylene glycol‏ يسخن الخليط لمدة يومين عند ١٠٠"مئوية.‏ ينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافي لإعطاء ‎Tre‏ مجم من مادة صلبة. إن معالجة المادة الصلبة مع ‎ethanol alcohol-hydrochloric acid‏ تنتج: ‎2-amino-6-diethylamino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine‏ ‎hydrochloride, Ve‏ نقطة الإنصهار ‎ALYY ONY‏ (ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎diethylamine‏ اختياريا مكان ‎amines‏ أخرى من الصيغة لمعيل وباستبدال ‎2-amino-6-chloro-4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl)-pyrimidine‏ ‏اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة 1 حيث يكون ‎RY‏ هو ‎chloro‏ وبإتباع إجراءات المثال ‎٠‏ أ ‎dled‏ تحضر مركبات أخرى من الصيغة 1 حيث يكون !18 هو 11297-. مثال 2 تحضير بديل لمركب الصيغة 1 (أ) تحضير 1 حيث يكون ‎R'‏ مر ‎anethyl‏ ع هو ‎R? hydrogen‏ هر ‎(1H-indol-4-yl‏ رثع ‎R’‏ هما ‎hydrogen‏ ‎Ye‏ يعاد تكثيف بخار ‎+,Y +) 4-acetylindole‏ جم) في © ملليلتر ‎ethyl acetate‏ يضاف ‎V+) sodium hydride‏ ,+ جم؛ مشتت زيت 70( على دفعات إلى المحلول المعاد تكثيف ‎Sad‏ ‏ض حتى يوضح التحليل الكروماتوجرافي طبقة رقيقة إكتمال إستهلاك المادة البادئة. يخمد خليط التفاعل مع ماء ويحمض إلى أس هيدروجيني *. تجفف طبقة ‎ethyl acetate‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ ض وتركز لإعطاء منتج خام. تُحلل المادة الخام كروماتوجرافيا على ‎silica gel‏ بالتقصفية مع ‎ethyl acetate/hexane +٠‏ لإعطاء ‎1-(1H-indol-4-yl)-1,3-butanedione‏ )£ + )+ جم)ء مركب الصيغة (١١)؛‏ نقطة الإنصهار ؛ )100 ‎Asie)‏ ‏ل
6+ )9( يخلط ‎1-(1H-indol-4-yl)-1,3-butanedione‏ )11 20 جسم) مع ‎guanidine carbonate‏ ‎px +50 Ve)‏ ويسخن الخليط إلى ١٠٠”مئوية ‎sad‏ ¥ ساعات. يضاف ‎guanidine carbonate‏ إضافي ‎Ve)‏ 000 جم)؛ ويستمر تسخين الخليط لمدة ساعتين أخريتين. يدفاً خليط التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ يرشح؛ وتركز طبقة ‎ethyl acetate‏ لإعطاء ‎sale‏ صلبة )5040+ جم). إن التحليل ا الكروماتوجرافي الوميضي على ‎gel‏ 11168 والقصفية مع ‎cethyl acetate/hexane‏ ينتج ‎2-amino-4-(1H-indol-4-yl)-6-methylpyrimidine |‏ )¥4 +,+ جم)؛ نقطة الإنصهار 47 ؟©- ‎AgalYiey,e‏ ‏| (لج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎4-acetylindole‏ مكان ‎1-acetylnaphthalene‏ في خطوة ‎wlefio‏ ‏وباستبدال ‎guanidine carbonate‏ مع ‎1-arginine‏ في ‎cab sha‏ وبإتباع إجراءات المثال #أ ودبء ‎٠‏ يحضر مركب 40 ‎«2-amino-5-(6-methyl-4-naphth-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino)-pentanoic‏ ‏نقطة الإنصهار ‎A ACTII-OV TE‏ : (د) بطريقة مشابهة؛ ‎4-acetylindole Jat uly‏ مكان ‎l-acenaphthelene‏ في ‎pl hs dosha‏ إجبراءات المثال #أ ودب؛ يحمسضر مركب ‎2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride‏ نقطة الإنصهار 6 17؟0- ‎ve‏ ١7"مثوية.‏ (ه) بطريقة مشابهة؛ باستدال ‎1-(1H-indol-4-y1)-1,3-butanedione‏ مكان ‎1-(3-chlorophenyl)-1 ,3-butanedione‏ وبإتباع إجراءات المثال 0 ‎wef‏ يحضر مركب ‎2-amino-4-(3 -chlorophenyl)-6-methylpyrimidine‏ نقطة الإنصهار ‎Ags PYF YY,‏ (و) تحضير 1 حيث يكسون ‎R!‏ هو ‎R2 «methyl‏ هو ‎hydrogen‏ 3 ههو ‎hydrogen La R’ R*, 2.3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl ٠‏ يذاب ‎VY) 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-ethanone‏ جم) في ‎salle ٠١‏ ‎ethyl acetate‏ ويضاف ‎cpa ٠ YY) sodium hydride‏ مشتت زيت ‎(ZN‏ يسخن خليط التفاعل إلى ‎450A‏ طوال الليل ؛ يخمد مع ماء؛ ويتعادل مع ‎carbon dioxide‏ لإعطاء منتج زيتي من ‎١,79/( 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylbutan-1 ,3-dione‏ جم). ‎Yo‏ يخنلط ‎+,TV) 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-butan-1 ,3-dione‏ جم)؛ مع ‎YY) guanidine carbonate‏ ,+ جم)؛ ويسخن الخليط إلى *3٠"مثوية‏ لمدة ساعة واحدة. يرفع المنتج الداكن في ‎chloride‏ 06071606 يرشسح؛ ويركز. ثطل المادة ل
0 المتغلفة كروماتوجرافيا على ‎silica gel‏ بالقصفية مع ‎<hexane/ethyl acetate‏ لإعطاء مادة صلبة ( ‎+N‏ جم)ء التي تعالج مع ‎ethanol-hydrochloric acid‏ لإعطاء ‎2-amino-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-53-yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride‏ ‎YO)‏ ),+ جم)؛ نقطة الإنصهار 660 7©-47 7"مئوية. ‎٠‏ (ز) تحضير 1 حيث يكو ‎R? 5 R!‏ هما ‎rR? hydrogen‏ ىو ‎«1-methylindol-3-yl‏ و ‎R*‏ 5 3ع هما ‎hydrogen‏ ‏يذاب ‎«,AV +) 3-acetyl-1-methylindole‏ جم) في ¥ ملليلتر ‎ethanol‏ مطلق. يضاف ‎tert-butoxybis(dimethylamino)methane‏ (عامل كاشف ‎(p> +37) (Bredereck's‏ في © ملليلتر ‎ethanol‏ إلى هذا المحلول عند درجة حرارة إعادة تكثيف البخار. يعاد تكثيف بخار ‎٠‏ المحلول لمدة يومين ويزال المذيب عند درجة حرارة الغرفة بواسطة الشفط. تسحق المادة المتخافة مع ‎ethyl acetate/hexane‏ لإعطاء مادة صلبة (44 0.0 جم). تخلط المادة الصلبة مع ‎١5097( guanidine carbonate‏ جم) وبسخن الخليط إلى ‎BV Ye‏ لمدة ‎١‏ ساعة. يذاب ‎Jada‏ التفاعل في ‎ethyl alcohol‏ مطلق ساخن؛ يرشح ويعاد تبلوره لإعطاء مادة صلبة متبلورة؛ بلون أبيض من ‎2-amino-4-(1 -methylindol-3-yl)-pyrimidine‏ )¥4+,+ ‎١‏ جم). إن معالجة المادة الصلبة المتبلورة مع ‎ethyl acetate-hydrochloric acid‏ وإعادة تبلور الملح من ‎ethanol‏ يعطيان ‎2-amino-4-(1-methylindol-3-yl)-pyrimidine hydrochloride‏ ‎9A)‏ 00 جم)؛ نقطة الإنصهار 6 717*©-771"مئوية. (ح) تحضير ]1 حيث يكون لع هرو ‎R? «isopropyl‏ هو ‎rR? hydrogen‏ هو ‎«4,7-difluoronapthth-1-yl‏ ولت رئع هما ‎hydrogen‏ ‏أ يذاب ‎1-(4,7-difluoronaphth-1-yl)-ethanone‏ (0 18 جم آلا مللي جزئ جرامي) في ‎dioxane‏ جاف ‎V)‏ ملليلتر) ويبرد إلى صفر"مئوية. يضاف ‎sodium hydride‏ )£0 ,+ جم 1 مللي جزئ ‎al a‏ تشتيت 770 بالوزن) ويقلب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎١( ethyl isobutyrate‏ ملليلترء 7,7 مللي جزئ جرامي) في دفعة واحدة ويسخن المحلول مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎١١‏ دقيقة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة ‎Yo‏ يصب خليط التفاعل على ‎hydrochloric acid‏ مائي + ‎ZY‏ ويستخلص مع ‎.methylene chloride‏ : تجفف الطبقة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ وتنقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي لإعطاء ‎1-(4,7-difluoronaphth-1 -yl)-4-methylpentane-1,3-dione‏ (١ت‏ ل ‎can‏ 797). ١ل‏
أ“ (ط يتحد ‎1-(4,7-difluoronaphth-1-yl)-4-methylpentane-1,3-dione‏ ( 4 جم؛ ‎١,9‏ مللي جزئ جرامي) مع ‎A+) guanidine carbonate‏ )+ جم؛ 40+ مللي جزئ جرامي) ويسخن إلى .165" مئوية لمدة 7 ساعات. يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وينقى مباشرة بتحليل كروماتوجرافي عمودي لإعطاء ‎©Y) 2-amino-4-(4,7-difluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ + ,+ © جمء ‎(AVE‏ نقطة الإنصهار ‎Ap fe®Y 000 oY‏ (ى) بطريقة مشابهة؛ ‎1-(4,7-difluoronaphth-1-yl)-ethanone Jlafi— uly‏ مكان ‎«1-(4,8-difluoronaphth-1-yl)-ethanone «1-(4,6-difluoronaphth-1-yl)-ethanone‏ ‎1-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-ethanone «1-(4-methoxynaphth-1-yl)-ethanone‏ فسي ‎sha‏ 5 0 =« وباستبدال ‎ethyl isobutyrate‏ اختياريا مكان ‎4,4-dimethyl-3-oxopentanoate‏ أو ‎4-dimethyl-3-oxopentanoate ٠‏ 4« أو ‎guanidine 5 «ethyl-2-fluoroisobutyrate‏ مكان أملاح ‎guanidine‏ مستبدل في خطوة #طء وبإتباع إجراءات المثال دح 5 ‎ao‏ تحضر المركبات التالية: ‎2-amino-4-(4,6-difluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار ‎Cy 50) PAO TT‏ ‎2-amino-4-(4,8-difluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride,‏ ‎١٠‏ نقطة الإنصهار ‎Ah ACY YAY‏ ‎2-amino-4-(4-methoxynaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار 597-0147 ‎AY‏ $3 ‎2-amino-6-tert-butyl-4-(4-methoxynaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار 0,014 #77مئوية؛ ‎2-amino-4-(1H-indol-4-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, Ye‏ نقطة الإنصهار ١71©-717”مثوية؛‏ ‎2-amino-4-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-6-isopropylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Gu ALYY =P YA‏ ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-pyrimidine,‏ ‎Yo‏ نقطة الإنصهار ©,5 ‎"٠7-01‏ منوية؛ ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-pyrimidine‏ ‎hydrochloride,‏ ‏ل
ب نقطة الإنصهار 9175,76-/,19*مئوية؛ ‎4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-2-methylaminopyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 44 )0 )8°10 ,$3 ‎2-amino-4-(4-methoxynaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride,‏ © نقطة الإنصهار 47 ‎£4,0-0Y‏ 7*مئوية؛ ‎2-amino-6-ethyl-4-(4-methoxynaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,‏
Gu ACYVA AYA 0 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4,6-difluoronaphth-1-y1)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-pyrimidine hydrochloride, 52), VY, ‏نقطة الإنصهار‎ ١ 2-amino-4-(acenaphthen-5-y1)-6-(1-methyl-1-fluoroethyl)-pyrimidine,
Augie VY, ECVV 0,0 ‏نقطة الإنصهار‎ مثال + تحضير بديل لمركب الصيغة ‎I‏ ‎ve‏ (أ) تحضير 1 حيث يكون ‎R'‏ هر ‎R? «chloro‏ فى ‎cnaphth-1-yl sa R® chydrogen‏ رتت ‎Ry‏ : هما ‎hydrogen‏ ‏يضاف ‎2-amino-6-hydroxy-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine‏ )+ +4 مجم)؛ إلى محلول من ‎٠. *( chlorosulfonic acid‏ ملليلتر) في ‎cphosphorus oxychloride lll Y,o‏ ويقلب الخليط عند 15"مثوية لمدة ‎١‏ ساعات. يصب الخليط على ثلج؛ يتعادل مع ‎«potassium carbonate‏ ويستخلص مع ‎ethyl acetate‏ ينقى المنتج الخام ‎V+)‏ مجم) بتحليل كروماتوجرافي ‎silica gel‏ بالقصفية مع ‎«methylene chloride‏ ويعالج مع ‎ethanol-hydrochloric acid‏ لإعطاء ‎Yo) 2-amino-6-chloro-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride‏ مجسم)؛ نقطة الإنصهار 48 ‎A APYO OY‏ (ب) تحضير 1 حيث يكون ‎R*, cnaphth-1-yl sa R® hydrogen Lat R® 5 R!‏ و12 هما ‎hydrogen Ye‏ يذاب ‎١١ ) 2-amino-6-chloro-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine‏ مجسم) في ‎٠١‏ ‏ملليلتر ‎methyl alcohol‏ عند صسفر "مئوية. يضاف ‎palladium‏ على ‎carbon‏ نشط ‎7٠١‏ ‏احرف
TA
‏إلى المحلول» ويهدرج‎ 77١ sodium hydroxide ‏مجم) و١ ملليلتر تقريبا من‎ V+) 2-amino-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine ‏جوي) لمدة ساعة واحدة لإعطاء‎ ١ ‏الخيلط (إضغط‎ zi ethyl alcohol/hydrochloric acid ‏مجم). إن معالجة المادة الصلبة مع‎ AY) ‏صلب‎ ‎-0181 ‏مجم)؛ نقطة الإنصهار‎ YO) 2-amino-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride .ةيوتمت١840‎ 5 ١ل ‏مثال‎ ‎I ‏تحضير بديل لمركب الصيغة‎ ‏رئع‎ naphth-1-yl ‏هى‎ R® hydrogen ‏هو‎ 12 cmethoxy ‏فو‎ R! ‏حيث يكون‎ I ‏(أ) تحضير‎ hydrogen ‏هما‎ R’ 4 ‏دقيقة إلى‎ Yo ‏خلال‎ (aa Vo) carbon disulfide ‏جم) في‎ YY) 1-acetonaphthalene ‏يضاف‎ ٠ ١ potassium tert-butoxide ‏محلول درجة حرارته “٠*”مثوية يحتوي على 130 ملليلقر من‎ ‏يعاد‎ Adal ‏يترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة‎ ether ‏جزيئي جرامي في 5060 ملليلتر‎ : ‏بالتنقيط خلال £0 دقيقة. يصل‎ (aa 00) methyl iodide ‏تبريده إلى ١٠7-9١*مثوية؛ ثم يضاف‎ ‏ويركز. يعاد تبلور المادة المتخلفة‎ coun hela ٠١ ‏خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 3,3-(bis-methylsulfanyl)-(1-naphth-1-yl)-prop-2-en-1-one ‏لإعطاء‎ methyl alcohol ‏من‎ eo ‏جم)؛ نقطة الإنصهار 77©-79"مئوية.‎ YY) ‏جم)‎ Y,YA) 3,3-(bis-methylsulfanyl)-(1-naphthalen-1-yl)prop-2-en-1-one ‏(ب) يضاف‎ (n+ ‏مجم؛ مشتت زيت‎ 140( sodium hydride ‏ملليلتر محلول ميثانولي من‎ ٠١ ‏إلى‎ ‏يعاد تكثيف بخار خليط التفاعل لمدة 7 ساعات؛ يصب في‎ . (p> 7 ١( guanidine carbonate ‏مشبع؛ ماء؛ ومحلول ملحي. تجفف الطبقة‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مع‎ cethyl acetate ¥- ‏صلبة متبلورة‎ sale ‏وتركز إلى حوالي © ملليلتر لإعطاء‎ potassium carbonate ‏العضوية فوق‎ —°104,1 la Yl ‏نقطة‎ 2-amino-6-methoxy-4-(naphth-1 -yl)-pyrimidine ‏من‎ ‏تعطي‎ ethyl alcohol/hydrochloric acid ‏إن معالجة المادة الصلبة المتبلورة مع‎ .ةيوئم"١‎ 4,8 ‏مجم)ء نقطة‎ ٠٠١( 2-amino-4-methoxy-6-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride .ةيوئم"٠85-0184 ‏الإنصهار‎ Yo
(ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال المحلول الميثانولي مكان ‎alcohol‏ المقابل ‎«ethylene glycol)‏ ‎(ethyl alcohol «isopropyl alcohol‏ وبإتباع إجراءات المثال /اب أعلاه.؛. تحضر مركبات الصيغة 1 التالية: ‎2-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ © نقطة الإنصهار 010139 ؟#مثوية؛ ‎2-amino-6-isopropyloxy-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار 17-9175 ١”مثوية؛‏ و ‎2-amino-6-ethoxy-4-(naphth-1-yl) pyrimidine hydrochloride,‏ : نقطة الإنصهار 55-0194 ‎Jus)‏ ‎٠‏ (د) تحضير 1 حيث يكو 5 ‎R!‏ هو ‎R? «methylthio‏ هر ‎R’ hydrogen‏ هو ‎cnaphth-1-yl‏ و ع ‎Rs‏ هما ‎hydrogen‏ ‏يضاف ‎3,3-(bis-methylsulfanyl)-(1-naphth-1-yl)-prop-2-en-1-one‏ )¥ 1,1 جم) إلى خليط من ‎YA) sodium hydride‏ ,+ جم؛ مشتثت زيت 750) ‎٠ ٍ ¢ +) guanidine carbonates‏ جم) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎(DMF) N,N-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة. ‎vo‏ بعد ساعة واحدة؛ يسخن ‎May Tall‏ 56٠"مثوية‏ لمدة # ساعات. إن التفاعل الإستخلاصي يعطي منتج خام الذي يُحلل كروماتوجرافيا على ‎dba Ally silica gel‏ مع ‎ethyl acetate/hexane‏ لإعطاء ‎2-amino-4-methylthio-6-(1-naphthyl)-pyrimidine‏ ‎VEN)‏ مجم). إن معالجة القاعدة الحرة مع ‎ethylalcohol-hydrochloric acid‏ تعطي ‎A+) 2-amino-6-methylthio-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride‏ مجم)ء نقطة ‎x.‏ الإنصهار ‎Asie d—ovoe‏ (تحلل). مثال ‎A‏ ‏تحضير بديل لمركب الصيغة ‎I‏ ض (أ) تحضير 1 حيث يكون ‎R* «isopropyl s R!‏ هر ‎R® hydrogen‏ هو ‎naphth-1-y1‏ 187 هو ‎ethyl‏ رن ‎hydrogen s‏ ‎Yo‏ يضاف ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-methanesulfonylpyrimidine‏ )+ + ),+ ‎١79 can‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎lll +, VY) ethylamine‏ 5,8 مللي جزئ جرامي) في ‎١( ethanol‏ ملليلتر). يوضع وعاء التفاعل في حمام موجات صوتية لمدة 7 ساعات عند "ل
عل درجة حرارة حمام من 55 *مئوية. يزال ‎ethanol‏ بالشفط ليترك زيت لزج. يتبلور الزيت من ‎ethanol‏ ‏وماء لإعطاء ‎6-isopropylpyrimidine-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ ‏(749)؛ نقطة الإنصهار ‎Ag OV A=OVY‏ (ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎ethylamine‏ مكان ‎amines‏ أخرى من الصيفة ‎NHRR®‏ ‎٠‏ وباستدال ‎4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-isopropyl-2-methanesulfonylpyrimidine‏ اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة (8١)؛‏ وبإتباع إجراءات المثال ‎del IA‏ تحضر مركبات الصيغة 1 التالية: ‎(4-fluoronaphth- 1-y1)-2-hydrazino-6-isopropylpyrimidine hydrochloride,‏ -4 نقطة الإنصهار 41 )£00 )0 ‎(hy‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-isopropyl-2-(piperazin-1-yl)-pyrimidine fumarate, Ve‏ نقطة الإنصهار )014 ‎Gu ACY ATTY‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-(2-methoxyethylamino)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Ch ACAY,Y—CAY,Y‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-n-propylamino-pyrimidine,‏ ‏5 نقطة الإنصهار 50°99,4°99,1 ‎hy‏ ‎2-allylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎(iy APY, ECT, A‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-(piperidin-1-yl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎١‏ 07©-77"متوية؛ ‎2-benzylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine, Ye‏ نقطة الإنصهار 4-077 7١*مئوية؛‏ ‎2-cyclopropylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎©٠٠١١‏ ١٠٠*متوية؛‏ ‎2-(2-hydroxyethylamino)-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ ‎hydrochloride, Yo‏ نقطة الإنصهار ٠7©-71*مئوية؛‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-morpholinopyrimidine,‏ ‏أل
الا نقطة الإنصهار 81/©-87"مئوية؛ ‎2-butylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎$y APAA—CAY‏ ‎2-butylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride,‏
GAL FAO TY ‏نقطة الإنصهار‎ o 2-dimethylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine,
CALEY 08) ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-methylaminopyrimidine, ؛ةيوثم"١١‎ 6-9115 ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(2-hydroxy-2-phenethyl)-2-methylaminopyrimidine, Ye (AY FAY CV FAY ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-phenethyl-2-methylaminopyrimidine hydrochloride,
GAIT) YON To ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-isopropylamino-6-methoxypyrimidine hydrochloride,
Gu) 41,101 40, ‏نقطة الإنصهار‎ ve 2-(dimethylaminoethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, ty iP V0 ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-(methylaminoethyl)amino-pyrimidine hydrochloride, ‏ىن‎ ؛ةيوئم#١‎ 7-9١57 ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl1)-6-(2-hydroxypropyl)-2-(methylamino)ethylamino- pyrimidine hydrochloride,
Cu AC Ye =V YO ‏نقطة الإنصهار‎ 2-(2-hydroxyethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methoxypyrimidine Yo hydrochloride,
Ge) 3Y,1-C1 4, ‏نقطة الإنصهار‎ ل١‎
ل ‎6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-methylamino-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎GAC Ye OV Ya, E‏ ‎2-benzylamino-6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Casi) 01,3700 0 LY‏ ‎6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-isopropylamino-pyrimidine hydrobromide, °‏ نقطة الإنصهار 875,5 497,71-91 ‎ACY‏ ‎6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-2-(2-methoxyethyl)amino-pyrimidine‏ ‎hydrochloride, |‏ نقطة الإنصهار 5,5 ‎CL ACY VY, AON‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-(pyridin-4-yl)methylamino-pyrimidine, Ve‏ نقطة الإنصهار ),£9,0-01£4 ‎CiyAe)‏ ‎2-(2-amino)ethylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine fumarate,‏ نقطة الإنصهار 177,1-91177,4"مثوية؛ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-(4-methoxyphenyl)methylamino-pyrimidine‏ ‎hydrochloride, Vo‏ : نقطة الإنصهار ‎ty ACTIV C10‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-y1)-2-(tetrahydro-2-furyl)methylamino-6-isopropyl-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Cy AVY, AOVY,Y‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-(2-hydroxyethyl)amino-6-isopropyl-pyrimidine maleate,‏ © نقطة الإنصهار 4,4 ‎Gye) + £,1=0Y‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1 -yD) -2-(2-hydroxyethoxyethyl)amino-6-isopropyl-pyrimidine‏ ‎hydrobromide,‏ ‏نقطة الإنصهار “,1,7-0118٠١*مثوية؛‏ ‎2-(1,3-didhydroxyprop-2-yl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine‏ ‎maleate, : Yo‏ نقطة الإنصهار ‎CARY YT, TONY OY‏ ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(2-methoxyethyl)pyrimidine maleate,‏ ١ل‏
YY fh 0) + 00 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-phenethylpyrimidine maleate, (hie) 46-0145 ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-(2-hydroxyethyl)amino-6-isopropylpyrimidine bromide, ‏م نقطة الإنصهار 7-9116,32,١٠*منوية؛ و‎ 2-(2-aminoethyl)amino-6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-pyrimidine fumarate,
Augie) TF,0-0V TY ‏نقطة الإنصهار‎ 11118385 ‏أخرى من الصيغة‎ amines ‏اختياريا مكان‎ ethylamine ‏(ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ ‏اختياريا‎ 4-(4-fluoronaphth1-yl)-6-isopropyl-2-methanesulfonylpyrimidine ‏وباستبدال‎ ‏أعلاه. تحضر مركبات أخرى‎ TA ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة (8١)؛ وبإتباع إجراءات المثال‎ ٠ .] ‏من الصيغة‎ ‏يهو‎ hydrogen ‏هيو‎ R? dsopropyl ‏هي‎ R! ‏حيث يكون‎ T ‏لمركب‎ doy susan (2) hydrogen ‏رثا هر‎ phenyl s R* cnaphth-1-y1 ‏تحضر مركبات الطصيغة 1 بطريقة بديلة بواسطة معالجبة‎ ‏في‎ aniline ‏مع‎ 4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropyl-2-methanesulfonylpyrimidine ٠٠ ‏ليتكوفر‎ 9٠7١ ‏غياب مذيب عند درجسات حرارة أعلسى مسن‎ ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropyl-2-phenylaminopyrimidine
Ag SCAT, FOAL, Y 4. ‏مثال‎ ‎I ‏لمركب الصيغة‎ N-oxide ‏تحضير‎ Y. ‏هو‎ R® hydrogen ‏هر‎ R* methyl ‏في‎ R! ‏من الصيغة 1 حبث يكون‎ N-oxide ‏تحضير‎ (1) hydrogen ‏بتع رئع هما‎ naphth-1-vl ‏ملليلقر‎ ٠١ ‏جم) في‎ +,YA) 2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine ‏يذاب‎ ‏جم) إلى‎ +,°¢) m-chloroperbenzoic acid ‏يضاف‎ Ad pa ‏عند‎ chloroform ‏المحلول على دفعات خلال * دقائق. بعد إكتمال الإضافة؛ يدفاً المحلول إلى‎ ٠ نأ٠١ ‏مائي‎ sodium thiosulfate ‏دقيقة. يغسل المحلول مع‎ ٠١ ‏لمدة‎ ةيوئم٠‎ sodium sulfate ‏فرق‎ chloroform ‏جزيئي جرامي؛ وماء. تجفف طبقة‎ ١ sodium hydroxide - ‏17لا‎
ل وتركز؛ يعاد تبلور المادة المتخلفة الصلبة من ‎diethyl ether/ethyl alcohol‏ لإعطاء ‎(p> «,+Y) 2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine-1 -N-oxide‏ نقطة الإنصهار ‎Ay CY 7 5-07 YAY‏ (ب) بطريقة مشابهة؛ باستيدال ‎2-amino-6-methyl-6-(naphth-1-yl)-pyrimidine‏ مكان ‎٠‏ مركبات أخرى من الصيغة ‎I‏ وبإتباع ‎cel ja)‏ المثال 4أ أعلاه. تحضر ‎N-oxides‏ مركبات الصيغة ]1: ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-3-N-oxide,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Gy fe ACV AA‏ ‎2-amino-6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine-3-N-oxide,‏ ‎٠‏ نقطة الإنصهار ‎AAT‏ 40,40 )5° ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-1-N-oxide hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار 7 ‎A=OY‏ #7مثوية؛ ‎2,6-diamino-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine-1-N-oxide,‏ ‎dais‏ الإنتصهار ‎4,١‏ 075--7550,5؟#مثوية؛ ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-1-N-oxide, vo‏ نقطة الإنصهار 55-0157 ‎dy iY‏ ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine-3-N-oxide,‏ نقطة الإنصهار ‎ACY AAV AA‏ $3 ‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-2-methylamino-1-N-oxide,‏ ‎YL‏ نقطة الإنصهار ‎Hy ACYAY, 0 AY‏ و ‎2-amino-4-(acenaphthen-5-y1)-6-isopropylpyrimidine-1-N-oxide,‏ ‏ض نقطة الإنصهار ‎OYE, YC AY, YT‏ (ج) بطريقة مشابهة؛ باسدال ‎2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة ط وبإتباع إجراءات المثال 4أ ‎def‏ تحضر ‎N-oxides‏ مركبات ‎Ye‏ الصيغة 1. مثال ‎٠١‏ ‏تحضير مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎hydroxyalkyl s R'‏ أى ‎alkenyl‏ ‏"لا :
ول (أ) تحضير 1 حيث يكون لع ‎1-hydroxy-1-methylethyl oa‏ أى الجمتمصصدوين 1 هو ‎hydrogen‏ تع فى ‎aphth-1-yl‏ بت رئع هما ‎hydrogen‏ ‏يضاف ‎١ ( trifluoroacetic anhydride‏ ملليلترء 1,960 مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎EA) 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-3-N-oxide‏ ) ,+ جم؛ 0 834 مللي جزئ جرامي) في ‎methylene chloride‏ )© ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط لمدة ‎EA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم يصب في ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎١‏ ‏عياري. تزال الطبقة العضوية؛ تركز بالشفط؛ تنقى بتحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة تمهيدي لإعطاء خليط من: ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-pyrimidine‏ ‎٠.0 EY) ٠‏ جمء ‎(ZY‏ نقطة الإنصهار 4-9171 18٠*مثوية؛‏ و ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropenylpyrimidine‏ ‎cpa +, 0 0Y)‏ 777)؛ نقطة الإنصهار ‎Ase) £aOV PA‏ (ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-3-N-oxide‏ ‎١‏ . مكان ‎N-oxides‏ أخرى من مركبات الصيغة ‎T‏ وبإتباع إجراءات المثال ‎٠١‏ أعلاه» تحضر مركبات أخرى من الصيغة 1 حيث يكون ‎R'‏ هر ‎.alkenyl J hydroxyalkyl‏ مثال ‎١١‏ ‏تحويل مركبات الصيغة ‎Cun T‏ يكون ‎RY‏ 2 و هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ ‎RY‏ و هما ‎hydrogen‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة 1 ‎RY‏ و/أو ‎RS‏ مختلفان ‎٠‏ (أ) تحضير ‎I‏ حيث يكون ‎RY‏ هو ‎acetyl‏ وتّع هو ‎hydrogen‏ ‏يذاب ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine‏ )6 جم)في ‎٠١( acetic anhydride‏ ملليلتر) ويضاف ‎V0) 4-dimethylaminopyridine‏ 1+ جم). يقلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يسخن عند 75"مئوية إلى ‎As‏ لمدة إجمالي هٌّ ساعات؛ ويتبخر حتى الجفاف بواسطة الشفط. تقسم المادة المتخلفة بين ماء ‎ethyl acetates Yo‏ ثم تجفف فوق ‎.magnesium sulfate‏ يعزل مركب ‎diacetyl‏ كزيت بواسطة التبخير ثم يذاب في ‎Y +) methanol‏ ملليلتر). يعالج المحلول مع محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع )¥ ملليلتر) ويترك ليقلب طوال الليل. يعزل بالتبخير مشتق ١ل‏
‎monoacetyl‏ الناتج حتى الجفاف من خلال التجفيف بواسطة الشفط. ترفع المادة المتخلفة في ‎(Jae hexane‏ وتصفق من كمية قليلة من مادة متخلفة غير ‎ghd UA LE‏ وتتبلور لإنتاج ‎Dea NIA Ladi 2-acetylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ ‎Aga) YTV 0,‏ ° بطريقة مشابهة؛ قد يتفاعل: ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-1-N-oxide‏ ‏مع ‎acetic anhydride‏ لإعطاء منتج ‎monoacetyl‏ مباشرة من الصيغة ‎I‏ ‎2-acetylamino-4-(4-fluoronaphth- 1 y1)-6-isopropylpyrimidine- 1-N-oxide, "HNMR‏ ‎(200MHz), J 1.39(4,6H), 2.51(s,3H), 3.81(m,1H), 7.21-7.27(m,2H), 7.62-7.68(m,‏ ‎3H), 8.10-8.23(m,1H), 8.38-8.41(m, 1H). Ye‏ (ب) تحضير آ حيث يكون ‎R,RY‏ هما ‎methanesulfonyl‏ ‏يذاب ‎7١ 4( 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ جم) في ‎Yo) dichloromethane‏ ملليلتر) وييبرد إلى صفر"مئوية. يضاف ‎triethyl amine‏ )50+ ملليلتقر) إلى المحلول ويضاف بالتنقيط ‎+,)Y) methanesulfonyl chloride‏ ملليلقر) ‎٠‏ .في ‎dichloromethane‏ )© ملليلتر). بعد تقليب الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ يضاف على التوالي جزء آخر من ‎+,Y0) triethyl amine‏ ملليلتر) ‎methanesulfonyl chlorides‏ (7 1 ملليلتر). بعد ‎١١‏ دقيقة؛ تكرر العملية ويظهر اختبار 116 ناتج جديد فردي. يتبخر خليط التفاعل حتى الجفاف وينقى بتحليل كروماتوجرافي ‎gel‏ 01168 بالتصفية مع ‎.hexane/ethyl acetate Jada‏ يعاد تبلور المادة المتبلورة عديمة اللون من ‎ether-hexane‏ ‎٠‏ ليتوفر ‎«2-(bis-methanesulfonyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ ‎TOE)‏ مجم)؛ نقطة الإنصهار 47,8 ‎Gage) £,Y=0V‏ )5( تحضير 1 حيث يكون ‎R*‏ هو ‎methanesulfonyl‏ و ‎R’‏ هو ‎hydrogen‏ يذاب منتج: ‎2-(bismethanesulfonyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ ‎ge vo‏ مثال ١٠ب‏ أعلاه ‎(pa +, Ve)‏ في ‎methanol‏ )© ملليلتر) ويعالج عند درجة حرارة الغرفة مع محلول ‎Y,0 sodium hydroxide‏ عياري ‎+,Y)‏ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يقسم الخليط بين ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ‎.ethyl acetate s‏ ١ل‏ yy ‏وتتبخر حتى الجفاف ويعاد تبلورها‎ magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية فوق‎ 2-(methanesutfonyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine ‏ليتقوفر‎ ‎(APY VY ‏كمادة متبلورة؛ نقطة الإنصهار 796©-776,5"مئوية (قبل التحلل عند‎ hydrogen ‏هو‎ R’ phenylamido ‏هي‎ RY ‏تحضير 1 حيث يكون‎ (3) ‏مجم) في‎ YAAY) 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine ‏يذاب‎ °
‎benzene‏ )+ © ملليلتر) ويضاف ‎١١ 5,1( phenyl isocyanate‏ مجم). يبسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎fA‏ ساعة؛ ويزال المذيب بواسطة الشفط. تُحلل المادة المتخلفة كروماتوجرافيا على ‎silica gel‏ بالقصفية مع ‎ethyl acetate/hexane‏ لينتج ‎1-[4-(4-fluoronaphth-1 -y1)-6-isopropyl-pyrimidin-2-yl]-3-phenylurea‏ (,5؛ مجسم)؛
‎AGRO VYAONY ‏نقطة الإنصهار‎ ٠
‏مثل 1 تحويل بديل لمركبات الصيغة ‎T‏ حيث يكون ‎R'‏ هر ‎R® cisopropyl‏ هر ‎«4-fluoronaphth-1-yl‏ ‎RY R%‏ و8 هم ‎hydrogen‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة ]© 2 أو 182 مختلفان
‏ل ) تحضير 1 حيث يكون ث1 مر ‎bromo‏ وثع هو ‎4-fluoronaphth-1-yl‏
‎Vo‏ إلى محلول من ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropyl-pyrimidine‏ (قاعدة حرة؛ ‎0.٠٠١‏ جم) في ‎٠١( carbon tetrachloride‏ ملليلتر) يضاف مسحوق حديد ‎Y)‏ + 10+ جم) ‎(pa ١/4 ( bromine‏ عند درجة حرارة الغرفة. يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ بعدها يصب في محلول ‎sodium bicarbonate‏ (مشبع؛ ‎3٠‏ ملليلتر). تنفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية ثلاث مرات مع ‎٠١٠ 7( methylene chloride‏ ماليلتر).
‏© تتبخر الطبقات العضوية المتحدة حتى الجفاف. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة تمهيدي» بالتصفية مع ‎cethyl acetate/hexane‏ ويعاد تبلورها من ‎hexane/ether‏ لإعطاء ‎2-amino-5-bromo-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine‏ ) 7 جم)ء نقطة الإنصهار ‎Aa AO‏ (ب) تحضير 1 حيث يكون ‎R?‏ هو ‎hydrogen‏ و ‎rR’‏ هى ‎4-thiomethylnaphth-1-yl‏
‎Yo‏ يذاب ‎YA ) 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropyl-pyrimidine‏ جم) في ‎٠ ) (DMSO) dimethyl sulphoxide‏ ملليلقر) ويضاف ‎+,+V¥+) sodium thiomethoxide‏ جم) . يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين عندئذ يضاف مكافئ ‎aT‏ من
‏أحف
YA
‏ملليلقر)‎ ٠٠١( ‏ويقلب التفاعل لمدة ساعتين آخريتين. يصب الخليط في ماء‎ thiomethoxide ‏ملليلتر). تجفف المواد المستخلصة‎ ٠ XY) hexane/ethyl acetate ‏ويستخلص المنتج في‎ ‏وتتبخر حتى الجفاف. ينقى منتج التفاعل بتحليل‎ sodium sulfate ‏العضوية المتحدة فوق‎ ‏لإعطاء‎ ethyl acetate/hexane ‏بالقصفية مع‎ 11168 gel ‏كروماتوجرافي عمودي على‎ ‏جسم)ء نقطة‎ ,٠١١( 2-amino-4-(4-methylthionaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine ٠
Saf) E001 ‏الإنصهار‎ ‎4-aminonaphth-1-yl ‏هو‎ R’ ‏و‎ hydrogen ‏هو‎ R? ‏(ج) تحضير 1 حيث يكو ن‎ ‏جم) في‎ + AA) 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropyl-pyrimidine ‏يذاب‎ ‏جم). يصل الخليط إلى‎ +, YAM) sodium azide ‏ملليلتر) ويضاف‎ ©) N-methyl pyrrolidinone ‏ساعة. بعد التبريد يصب خليط التفاع_ل في‎ ١6 ‏تحت جو خامل لمدة‎ ANT ‏درجة حرارة‎ ٠ ‏ملليلتر). تجفف الطبقة‎ ؟7١77(‎ ethyl acetate ‏ماء )04 ملليلتر) ويستخلص منتج التفاعل مع‎ ‏وتتبخر حتى الجفاف. ينقى المنتج بتحليل كروماتوجرافي عمودي على‎ sodium sulfate ‏العضوية فوق‎ tert-butyl methyl ether ‏من‎ os ‏ويعاد‎ cethyl acetate/hexane ‏بالتصفية مع‎ 511168 1 ‏جم)ء نقطة‎ +,)©)) 2-amino-4-(4-aminonaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine ‏لإعطاء‎ ‏الإنصهار 1816-0185 مئوية.‎ oe 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine Jai uly ‏(د) بطريقة مشابهة؛‎ ‏أو ١١ج أعلاه؛ تحضر‎ »ب١١‎ IVY ‏وبإتباع إجراءات المثال‎ oT ‏مع مركبات أخرى من الصيغة‎ :
I ‏مركبات أخرى من الصيغة‎ ١ ‏مثل‎ ‏هو‎ R® hydrogen ‏ع رئع هما‎ disopropyl ‏هر‎ RY ‏تحويل بديل لمركب الصيغة 1 حيث يكون‎ | *٠ ‏مختلف‎ RY J ‏إلى مركبات الصيغة‎ 2-aminoethyl ‏هو‎ R* ‏و‎ «4-fluoronaphth-1-yl 2-(methanesulfonamido)ethyl ‏هي‎ RY ‏حيث يكون‎ I ‏(أ) تحضير‎ 2-(2-aminoethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine ‏إلى محلول من‎ methansulfonyl chloride ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ diethyl ether ‏مذاب في‎ (pa +) Ve ) ‏يجرى التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ وبعد ساعة‎ .ether ‏جم) في‎ +,0 4) Yo methylene chloride ‏واحدة يزال المذيب تحث ضغط مخفض. ترفع المادة الخام في‎ ‏تجفف الطبقة العضوية‎ sodium carbonate ‏وتتحرر القاعدة الحرة بإضافة محلول‎ ‏نعف‎
فوق ‎magnesium sulfate‏ ويعزل منتج التفاعل بالتبخيرء ينقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي على ‎«silica gel‏ باللتصفية مع ‎hexane [ethyl acetate‏ لإعطاء ‎.2-(2-methanesulfonamidoethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6- isopropylpyrimidine‏ يصنع ملح ‎hydrochloride‏ من المنتج ‎VA+)‏ ,+ جم)؛ نقطة الإنصهار 41-88 مئوية. © ‎(ZV, EAN Joe, 0d H JotaY ٠‏ : (ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال: ‎2-(2-aminoethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ ‏مكان ‎«2-(2-aminoethyl)amino-6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1 y1)-pyrimidine‏ وبإتباع إجراءات الأمثلة ‎TY‏ أعلاه؛ يحضر: ‎6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-(2-methanesulfonamidoethyl)amino- ١‏ ‎pyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار ‎Jug TE, Y 01 TY,4‏ (ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال: ض ‎2-(2-aminoethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ ‏10 مكان مركبات أخرى من الصيغة 1 وباستبدال ‎methanesulfonyl chloride‏ اختياريا مكان ‎sulfonyl chlorides‏ أخرىء وبإتباع إجراءات الأمثلة ‎IVY‏ أعلاه. تحضر مركبات أخرى من الصيغة 1. مثال ‎١8‏ ‏تحويل بديل لمركب الصيغة 1 حيث يكون ‎RY‏ هو ‎«isopropyl‏ 52 هما ‎hydrogen‏ ع[ هو ف ‎«4-fluoronaphth-1-yl‏ و ‎R*‏ هو ‎2-propionic acid methyl ester‏ إلى مركب الصبغة ‎R* J‏ 0 يذاب: ض ‎2-[6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)pyrimidin-2-ylamino]-propionic acid methyl‏ ‎ester‏ ‎Yo‏ في محلول ‎methyl amine‏ إيثانولي ‎(AVF)‏ ويتعرض لموجات صوتية في حمام فوق صوتي 0 لمدة ؟ ساعات. يتبخر المحلول حتى الجفاف ويرفع في 106018001. يضاف ماء كافي ّ| 7
Ae silica gel ‏ليحدث التبلور. ينقى أيضا منتج التفاعل الشائب بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ ‏ماء لإعطاء:‎ fmethanol ‏ويعاد تبلوره من‎ methanol/methylene chloride ‏بالتصفية مع‎ 2-[6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)pyrimidin-2-ylamino] -N-methyl- propionamide,
AY 47-91 41,١ ‏نقطة الإنصهار‎ ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال:‎ 2-[6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)pyrimidin-2-ylamino] -propionic acid methyl ester ‏مكان:‎ ‎2-[6-isopropyl-4-acenaphthen-5-yl)pyrimidin-2-ylamino]-propionic acid methyl ٠١ ester, ‏أعلاه». يحضر مركب:‎ 11 E ‏وبإتباع إجراءات المثال‎ ‏ض‎ 2-[6-isopropyl-4-acenaphthen-5-yl)pyrimidin-2-ylamino] -N-methyl-propionamide,
Ag) 15-9157 ‏نقطة الإنصهار‎ ‏(ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال:‎ ٠ 2-[6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)pyrimidin-2-ylamino]-propionic acid methyl ester ‏أولية أو‎ amines ‏اختياريا مكان‎ methyl amine ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة 1 وباستبدال‎ .1 ‏أعلاه». تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ VY ‏ثانوية؛ وبإتباع إجراءات الأمثلة‎ ٠١ ‏مثل‎ 3 ‏إلى مركبات أخرى من‎ hydrogen ‏و8 هما‎ RY ‏تحويل بديل لمركبات الصيغة 1 حيث يكون‎ hydrogen ‏و ع هو‎ 2-propionic acid methyl ester ‏فر‎ R* ‏الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏إلى مركبات أخرى من‎ hydrogen ‏هما‎ ROS 187 ‏قد تتحول مركبات الصيغة آ حيث يكون‎ ‏بإتباع‎ chydrogen ‏رئع هو‎ 2-propionic acid methyl ester ‏حي‎ RY ‏الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏الإجراءات الموصوف في:‎ ve
Alcaide, Benito et al., J. Org. Chem., 55, 3143-3147 (1990):
VY
A
2-(6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino)-propionic acid methyl ester maleate, (Gy AVY £,0-0V YTV ‏نقطة الإنصهار‎ 2-(6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino)-propionic acid,
ALYY, FC Ve, ‏نقطة الإنصهار‎ © 2-(4-acenaphthen-5-yl-6-isopropyl-pyrimidin-2-ylamino)-propionic acid methyl ester, dy ACY, Y—CAY, 0 ‏نقطة الإنصهار‎ ١١ ‏مثال‎ ‏من‎ Lis ‏تمثلية للإعطاء بالفم تحتوي على مركب‎ 2 x 3 ‏يوضح هذا المثال 3 تحصضيبر 2 صبغة دوائية‎ ye .2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine «Js 1 ‏الصيغة‎ ‏المقومات الكمية لكل قرص ؛ مجم‎
Yoo ‏مركب نشط‎
YEA ‏مجفف بالرش‎ (Lactose
Magnesium stearate ‏تخلط المقومات أعلاه ويتم إدخالها في كبسولة جيلاتين صلبة الجدار.‎ ‏يمكن استخدامها‎ 15-١ ABS ‏هذه المحضرة طبقا‎ Jia of ‏إن مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏كالمركب النشط في تحضير الصيغ القابلة للإعطاء بالفم من هذا المثال.‎
VW ‏مثال‎ Vo ‏يوضح هذا المثال تحضير صيغة دوائية تمثيلية أخرى للإعطاء بالفم 6 تحتوي على مركب نشط‎ .2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine «Mis I ‏من الصيغة‎ ‏الكمية لكل قرص/ مجم‎ ِ ١ ‏المقومات‎ ‎َ ‏مركب نشط م‎ |ّ
Or cornstarch 3_ ‏نشا‎ ‎١5 Lactose ‏قراس‎ 000 Magnesiumsteante ‏تخلط المقومات أعلاه بصورة محكمة وتكبس في أقراص فردية محززة.‎ ‏مثل هذه المحضرة طبقا للأمثلة ١-15؛ يمكن استخدامها‎ of ‏إن مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏كالمركب النشط في تحضير المستحضرات القابلة للإعطاء بالفم من هذا المثال.‎ ©
YA ‏مثال‎
AY
‏مثلاء‎ oJ ‏يوضح هذا المثال تحضير صيغة دوائية تمثيلية تحتوي على مركب نشط من الصيغة‎ .2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine ‏يحضر معلق للإعطاء بالفم له التركيبة التالية:‎ em ‏المقومات الكمية‎ - ‏جم‎ ١ ‏مركب نشط‎ ‏جم‎ 8 Fumaric acid ‏جم‎ ¥ Sodium chloride ‏جم‎ ١ Methyl paraben ‏جم‎ Vo,0 granulated sugar ‏سكر محبب‎ ‏جم‎ ١5 (ZY + ‏(محلول‎ 01 ‏جم‎ ١ (Vanderbilt ‏(شركة‎ Veegum K ‏ملليلتر‎ 8 | flavoring ‏مادة منكيهة‎ ‏مجم‎ 6 colorings ‏مواد تلوين‎ ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏كمية كافية حتى‎ distilled water ‏ماء مقطر‎ ‏مثل هذه المحضرة طبقا للأمثلة ١-15؛ يمكن استخدامها‎ of ‏إن مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏كالمركب النشط في تحضير المستحضرات القابلة للإعطاء بالفم من هذا المثال.‎ 0 14 ‏مثال‎ ‎Ole (J ‏يوضح هذا المثال تحضير صيغة دوائية تمثيلية تحتوي على مركب نشط من الصيغة‎ .2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine ‏للحقن ثابتة أسها الهيدروجينى عند ؛ لها التركيبة التالية:‎ ALE ‏تحضر صيغة‎ _— ee ee ‏ااا اا اك ا‎ ‏المقومات الكمية‎ - ee ‏مركب نشط 7 جم‎ ‏ملليلتر‎ ¥ +,£) sodium acetate ‏محلول مثبت أس هيدروجيني‎ ‏جزيئي جرامي)‎ ينيجورديه ‏عياري) كمية كافية حتى أس‎ ١( © ‏ملليلتر‎ 7٠0 ‏(مقطرء معقم) كمية كافية حتى‎ cla ‏يمكن استخدامها‎ ؛15-١‎ ABA ‏مثل هذه المحضرة طبقا‎ oI ‏إن مركبات أخرى من الصيغة‎ ve ‏كالمركب النشط في تحضير الصيغ القابلة للحقن من هذا المثال.‎
Yo ‏مثال‎ ‎.2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine «Ja I ‏من الصيغة‎ ‏المقومات الكمية‎
Yo, Y ‏مركب نشط‎ 7 Span 60 ‏ل‎
AY
Y Tween 60 ° mineral 0il ‏زيت معدني‎
Ya Petrolatum
Yo Methyl paraben «00 Propyl paraben ‏م‎ (butylated hydroxy anisole) BHA ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏كمية كافية حتى‎ sla ‏مع التقليب. بعدئذ تضاف كمية‎ alte ‏تتحد وتسخن إلى‎ ٠ ‏كل هذه المقومات؛ ما عدا الماء‎ ‏مع التقليب بقوة لكي تستحلب المقومات؛ ثم تضاف كمية كافية من‎ Bi ‏كافية من الماء عند‎ : ‏جم.‎ ٠٠١ ‏الماء حتى‎ ‏إن مركبات أخرى من الصيغة 1 مثل هذه المحضرة طبقا للأمثلة إ-ماء يمكن استخد امها‎ ‏كالمركب النشط في تحضير الصيغ الموضعية من هذا المثال.‎ ©
YY ‏مثال‎ ‏مثلاء‎ (J ‏يوضح هذا المثال تحضير صيغة دوائية تمثيلية تحتوي على مركب نشط من الصيغة‎ .2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-isopropylpyrimidine ‏تحضر التحميلة بإجمالي 7,5 جم ولها التركيبة التالية:‎ ‏المقومات‎ ‏مركب نشط .5 مجم‎ ‏الباقي‎ Witepsol H-15% ‏للأحماض الدهنية النباتية المشبعة؛ منتج من:‎ triglycerides * ٠
Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y. ‏يمكن استخدامها‎ Vo) ‏مثل هذه المحضرة طبقا للأمثلة‎ of ‏إن مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏كالمركب النشط في تحضير صيغ التحاميل من هذا المثال.‎
YY ‏مثال‎ ‏لفأر 1 مستنسخ‎ 5-HT2B ‏اه اختبار ارتباط مستقبل‎ ‏المستنسخة‎ 5-HTop ‏إن الوصف التالي لاختبار الارتباط داخل المعمل باستعمال مستقبلات‎
PH]-SHT Jie ‏والمعلم بها مادة مشعة‎ ‏التي تظهر المستقبل 5-117 المستنسخ تحفظ في وسط‎ NIH Ty ‏إن الخلية الليفية الأولية لفأر‎ le ‏7ميكروجرام/‎ ٠١و‎ Fetal Calf Serum ‏من‎ ZN ‏مع‎ Dulbecco's Modified Eagle ‏في محلول‎ EDTA ‏تجنى الخلايا باستعمال 7 مللي جزيئي جرامي‎ .©0, [O, 78/55 ‏في‎ 6418 ٠ 8 056( ‏حر) وتطرد مركزيا‎ magnesium/calcium) phosphate ‏ملحي مثبت للأس الهيدروجيني‎ ‏ا‎
At ‏الممزق (وضع ©؛ © ثواني) في مثبت‎ Polytron P10 ‏تقل نوعي). تتجانس كرية الخلية باستعمال‎ ‏مللي جزيئي جرامي)‎ © (NaEDTA ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ 00 (Tris) ‏أس هيدروجيني متجانس‎ ‏مع‎ Sorvall/Dupont 160650 ‏دورة في الدقيقة باستعمال‎ ١9,5 ‏ويطرد مركزيا هذا المتجانس في‎ ‏دقيقة). تتجانس الكرية (وضع 0 © ثواني) في‎ VO (oo i ‏ثقل‎ 1-٠ ( 5534 ‏دوار‎ ‎١١ ‏نوعي؛‎ JB EAs va =T anes) ‏مثبت أس هيدروجيني متجانس ويطرد مركزيا المتجانس‎ ٠ (Tris) ‏دقيقة). تتجانس الكرية (وضع © © ثواني) في مثبت أس هيدروجيني إعادة التعليق‎ ‏مللي جزيئي جرامي) ويطرد مركزيا المتجانس (0000؟-‎ ١,5 EDTA ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ‏نوعي؛ 10 دقيقة). تتجانس الكرية (وضع © © ثواني) في حجم صغير من مثبت‎ OB EAs ‏خلية/ ملليلتر. تفصل الأغشية إلى أقسام‎ AY ex) ,0 ‏أس هيدروجيني إعادة التعليق ليعطي حوالي‎
Ag ARV — ‏ملليلتر وتخزن عند‎ ١ ‏ثامة‎ ٠ ‏تحرر الأغشية عند درجة حرارة الغرفة وتخفف بمثبت أس هيدروجيني الاختبار‎ 7001 ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ov (Tris ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ £50 «2H,0) calcium chloride ‏يكون الارتباط محددا على الأقل 7498 من الارتباط الكامل مع 191,8 خلية‎ «(ascorbic acid ‏لكل أنبوبة اختبار. يتم تجانس الأغشية (وضع ©؛ 0 ثواني) ثم يضاف المتجانس إلى أنبوبة اختبار‎ ؛-١‎ ١1-٠١-٠١ 71( ‏جزيئي جرامي) من مركب الاختبار‎ TY exY) ]311[-5111 ‏تحتوي على‎ ve ‏ميكرولتر).‎ 5٠0١ ‏حتى‎ AS ‏جزيئي جرامي) ومثبت أس هيدروجيني الاختبار إتضاف كمية‎ polyethyleneimine 7,١ ‏لمدة ساعتين ثم يرشح على‎ ifr ‏يحضن خليط الاختبار عند‎ ‏تشطف أنابيب‎ .Brandel ‏مرشح من الألياف الزجاجية سبق معالجته باستعمال حاصد الخلية‎ ٠١ ‏الاختبار بمثبت أس هيدروجيني الاختبار البارد ويجفف بالهواء المسحوب فوق المرشح لمدة‎ ‏ثواني. يتم تعيين النشاط الإشعاعي المستبقى على المرشحات بعداد الأيماض السائل. لكل مركب‎ Ye ‏تعيينه باستخدام منحنى تكراري‎ (Sa ‏في تثبيط الارتباط (مو16)‎ 75 ٠ ‏مختبر فإن التركيز ينتج‎ ‏ملائم للتقنيات.‎ ‏وجد أن مركبات من الاختراع لها ألفة إلى مستقبلات ر5-117.‎ YY ‏بإتباع الإجراء في مثال‎ ‏مثل ؟؟‎ 5-1372 S-HTpp 5-HT)y ‏طرق ارتباط مستقبل‎ to ‏يصف ما يلي طرق ارتباط المستقبل حيث الراوبط لها ألفة عالية مع مستقبلات وو5-117 يتم‎ ‏حجبها عند مستقبلات مر5-1177 ونمر5-111 لتحديد انتقائيتها.‎ ‏لا‎
عم تعلم مستقبلات ‎5-HT)a‏ مع ‎[PH]ketanserin‏ في القشرة المخية الآدمية؛ في خلايا ‎Cos-7‏ ‏تظهر مستقبل 5-171 المستنسخ آدميا وخلايا ‎NIH-3T3‏ تظهر مستقبل ,5-1117 للفأر. ‎Jay‏ ‏دراسات ارتباط التنافس فإن تركيز الرابطة يكون حوالي ‎١,١‏ نانوجزيئي جرامي. لأجل دراسات الارتباط المشبع فإن تركيزات الرابطة المشعة تتراوح من 0501 نانوجزيئي جرامي إلى ؟
‎٠‏ نانوجزيئي جرامي. يجرى الاختبار في ‎١,5‏ ملليلتر من مثبت أس هيدروجيني الاختبار المحتوي على ‎٠٠‏ مللي جزيئي جرامي 1101-1118 ؛ مللي جزيئي جرامي ‎calcium chloride‏ و ‎1,١‏ من ‎ascorbic acid‏ (أس هيدروجيني 4 ,ا عند 4 *مئوية) . يتحدد الارتباط غير الخاص مع ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي من ‎ketanserin‏ غير المعلم. بعد ‎٠١‏ دقيقة حضانة عند 77“مثوية؛ تحصد الأغشية على مرشحات معالجة مع 70.1 ‎polyethylenimine‏ ويتم تعيين النشاط الإشعاعي المرتبط بها.
‎Ve‏ تعلم مستقبلات ‎5-HT,p‏ الأدمية في ‎WDA‏ 0058-7؛ كما سبق وصفها أعلاه ما عدا أن الرابطة المشعة تكون ‎[PH]S-HT‏ ويحتوي مثبت أس هيدروجيني الاختبار على ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي ‎Lascorbic acid 7 ١و pargyline‏ لأجل دراسات ارتباط تنافس يكون تركيز الرابطة المشعة تقريبا ‎١,4‏ نانوجزيئي جرامي بينما في دراسات الارتباط المشبعة يتراوح تركيز 5-117 ‎[PH]‏ من ‎ese‏ إلى ‎A‏ نانوجزيئي جرامي. يتحدد الارتباط غير الخاص مع ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي من ‎٠‏ 5-111. تكون الحضانة لمدة ‎١١١‏ دقيقة ‎dic‏ “مئوية. تعلم مستقبلات 5-1172 في الضفيرة المشيمية؛ خلايا ‎Cos7‏ تظهر مستقبل 5-1572 في الإنسان وفي ‎NIH-3T3‏ تظهر مستقبل 5-1112 للفأر. يجرى الاختبار كما سبق وصفه للمستقبل 5-1712 ماعدا الرابطة المشعة التي تكون ‎[*H]mesulergine‏ يكون تركيز الرابطة المشعة في الدراسات التنافسية حوالي ‎١.7‏ نانوجزيئي جرامي بينما في دراسات الارتباط المشبع يتراوح ‎Ys‏ التركيز من ‎١,١‏ إلى ‎VA‏ نانوجزيئي جرامي. يعرف الارتباط غير الخاص مع ‎ins Sie ٠١‏ جرامي من ‎mesulergine‏ غير المصنف. تحلل بيانات ارتباط الروابط المشعة المتنافسة باستعمال ؛ قياسات معادلة لوغاريتمية ومنحنى تكراري ملائم للتقنيات لنحصل على مقدار من ‎ICs)‏ ومدى إنحدار ‎Hil‏ قيم ‎kd‏ يمكن تعيينها من دراسات الارتباط المشعة المستخدمة تستخدم بعد ذلك لحساب ثابت تثبيط التفكك ‎(Ki)‏ ‎Lay Yo‏ من ذلك كما في مثال ‎«YY‏ مركبات الاختراع التي وجد أن لها ألفة تجاه مستقبل ‎5-HTp‏ ‏مثل ‎Ye‏ ‏ل
AT
5-HTpp ‏اختبار وظيفى معتمد على نسيج مستقبل‎ يوصف فيما يلي اختبار وظيفي في المعمل لتمييز مستقبلات 5-151 (المفترض ‎(5-HTyp‏ في العضلة الطولية لجوف معدة فأر: ‎(Baxter et al., (1994), Brit. J. Pharmacol. 112, 323-331).‏ ° يمكن الحصول على شرائح عضلة ‎dd sha‏ من جوف المعدة لقوارض ‎Sprague Dawley‏ ذكور. يزال الغشاء المخاطي المبطن وتعلق الشرائح مع توتر سكون ‎١‏ جم في محلول ‎Tyrode‏ ‏مؤكسج )£32 ,72/0 ,00) عند 7"”مئوية. إن تركيب محلول ‎Tyrode‏ كما يلي (مللي جزيشي جرامي): ‎KCI 3 NaCl)‏ ات ‎glucose ؛١ MgCl, ¢+,¢ NaH,POy‏ آر؛ ‎NaHCO;‏ 4 ؛ يلوم ‎(V,A‏ ‎y.‏ يتم تشييد منحنيات تركيز- إستجابة لمعضدات مستقبل 5-117 تحت شروط يتم فيها إخماد أنشطة ‎cyclooxygenase‏ بواسطة ¥ ميكروجزيئي جرامي ‎dndomethacin‏ وإخماد أنشطة ‎monoamine oxidase‏ بواسطة ‎١.١ pargyline‏ مللي جزيئي جرامي؛ واخماد آليات الامتصاص بواسطة ‎٠١ cocaine‏ ميكروجزيئي جرامي ‎Yo corticosterone s‏ ميكروجزيئي جرامي. ‏تراقب تأثيرات العقاقير بمحولات توتر وتسجل على مسجلات مرسامة مضاعفة. نقاس ‎| ‏إستجابة النسيج كتغيرات في التوتر متساوي القياس (جم). يتم تقييم المتوسط الحسابي للفعالية‎ ١ ‏(0و050 والإستجابة القصوى بإجراءات مطابقة منحنى تكراري قياسية.‎ ‏تتحدد تأثيرات المضادات بقياس الانتقالات إلى اليمين لمنحنى تركيز المعضد- الاستجابة بعد إتزان المضادات لمدة ساعة على الأقل. تقاس نسبة التركيز عند مستويات استجابة نصف قصوى وتتحدد انجذابات مضاد وحيد التركيز بالمعادلة: ‎KB Ye‏ = [تركيز المضاد]/(نسبة التركيز-١).‏ يستخدم تحليل تراجع ‎Schild‏ مع تركيزات عديدة ‏للمضاد عندما يظهر المركب سلوكا تنافسيا. ‏بإتباع الإجراء في مثال ‎VE‏ وجد أن مركبات الاختراع ض الحالي تكون مضادات للمستقبل 5-111 عند اختبارها بهذه الطريقة. ‎Yo J ‏اختبار السلوك المزيل للقلق‎ 0 ‏توصف فيما يلي طريقة داخل الجسم لتعيين النشاط المزيل للتوتر بقياس مدى تأثير الدواء على ‏القلق الطبيعي للفئران عند تعرضهم لبيئة جديدة كمضاءة لامعة. ل
AY
‏في‎ JB ٠١ ‏جم في مجموعات من‎ 70-١١8 ‏تحفظ ذكور الفثران غير المدربة [0581/6؛‎ ‏حجرات منتظمة الصوت والحرارة والرطوبة. يتوفر الماء والغذاء حسب الطلب. تحفظ الفئثران في‎ ‏ساعة ظلام و١ ساعة ضوء على التوالي؛ والضوء من 76 صباحا ينتهي 6 مساءا. تبدأ‎ VY ‏دورة‎ ‏كل التجارب بعد الوصول إلى مكانها بعلى الأقل 7 أيام.‎ ‏يمكن الحصول على جهاز أوتوماتيكي ليبين التغيرات في الإستكشاف من‎
Crawley and Goodwin ‏وهو يشبه الجهاز من‎ Ommi-Tech Electronics Columbus Ohio ‏المذكور سابقا. بإختصارء فإن الحجرة مكونة من‎ coy ATs Kilfoil ‏تم وصفه في‎ LS (1341) ‏سم)؛ مقسم إلى حجرتين بواسطة حاجز أسود من الزجاج. يحتوي‎ ؟١71744(‎ ala) ‏صندوق‎ ‏سم حيث يمكن للفأر المرور خلالها بسهولة. الحجرة‎ 577٠7 ‏الحاجز الذي يقسم الحجرتين على فتحة‎ ‏الحجرة مصباح فلورسنت )£0 وات)‎ Sel ‏المظلمة لها جوانب شفافة وأرضية بيضاء. يوضع‎ ٠
Digiscan Animal Activity Monitor System RXYZCM16 ‏ليعطي إضاءة فقط. يسجل‎ ‏داخل غرفة الاختبار.‎ gall ‏النشاط الإستكشافي‎ (Omni-Tech Electronics) ‏دقيقة لكي تتأقلم مع بيئة المعمل. بعد استقبال الفأر‎ 6١0 ‏نعطي الفثران‎ Aud ‏قبل أن نستهل‎ ‏الغشاء البريتوني )1( حيث يحقن إما المركب المختبر أو وسط حامل نرجعه إلى‎ Jala ‏لحقنة‎ ‏دقيقة بعد فترة العلاج. ثم يوضع الفأر في منتصف الغرفة المضاءة ويراقب لمدة‎ ١5 ‏قفصه لمدة‎ ١ ‏دقائق.‎ ٠ ‏نشاهد إزالة التوتر عموما بزيادة في النشاط الإستكشافي في المنطقة المضيئة. زيادة النشاط‎ ‏الإستكشافي يظهر في زيادة الكمون (الزمن اللازم للفأر أن يتحرك إلى الغرفة المظلمة عندما‎ ‏يوضع أولا في منتصف المنطقة المضيئة) بزيادة النشاط ذهابا وإياباء زيادة أو عدم تغير النشاط‎ ‏(عدد الخطوط المتشابكة المتصالبة) ويقل زمن بقائه في القسم المظلم.‎ Salve ‏تحسن سلوك إزالة التوتر.‎ all ‏وجد أن مركبات الاختراع‎ Yo ‏بإتباع الإجراءات في مثال‎ ‏ض‎ A ‏اختبار قلق الإنسحاب‎ ‏توصف فيما يلي طريقة داخل الجسم لتعيين تحسن الأعراض التي قد يسببها السحب لمواد‎ ‏الإدمان وذلك بقياس مدى تأثير الدواء على القلق الحادث للفئران بعد العلاج المزمن بمواد الإدمان‎ Ye ‏ثم يتم فجأة وقف العلاج.‎ ‏أطظة‎
AA
‏جم) في قفص في مجموعات من عشرة في‎ Yo-Yo) BKW ‏توضع ذكر الفثران غير المدربة‎ ci sail) ‏كل حجرة منتظمة الصوت والحرارة والرطوبة. يتوفر الماء والغذاء حسب الطلب. تحفظ‎ + ‏ساعة ضوء و١١ ساعة دورة ظلام على التوالي؛ والضوء من 71 صباحا إلى‎ VY ‏في دورة‎ ‏مساءا. تبدأ كل التجارب بعد على الأقل 7 أيام مكن الوصول إلى مكانها.‎ ° يتم تعيين مستويات القلق بنموذج ذو جزئين للإستكشاف من ‎Goodwin s Crawley‏ (أنظر مثال ‎(VE‏ تظهر إزالة القلق كزيادة ‎dale‏ في النشاط الإستكشافي في المنطقة المضاءة. تنعكس الزيادة في النشاط الإستكشافي بزيادة فترة الكمون (الزمن اللازم للفأر أن يتحرك إلى الغرفة المظلمة عندما يوضع أولا في مركز المنطقة المضاءة). زيادة أو عدم تغير النشاط الحركي ‎Caio)‏ ‏الخطوط المتشابكة المتصالبة) زيادة في عدد مرات إرتفاعه لأعلى ويقل زمن بقائه في القسم ‎٠‏ المظلم. يمكن حث زيادة النشاط الإستشكافي في المنطقة المضيئة بمعالجة ‎idl‏ لمدة ‎VE‏ يوم مع ‎ethanol‏ ).+7 وزن/ حجم في ماء الشرب)؛ ‎nicotine‏ (٠٠مجم/‏ كجم؛ في الغشاء البريتوني مرتين يوميا) أو ‎١( cocaine‏ مجم/ كجم الغشاء البريتوني مرتين في اليوم). تتحدد إزالة التوتر في ‎VO)‏ 7 وءً١‏ يوم بعد البدء في إعطاء نظام العقار. يوقف فجأة العلاج ويبين النشاط ‎١‏ الإستكشافي في المنطقة المضيئة بعد ‎YE (A‏ و8؛ ساعة. إن الأوساط الحاملة أو مركبات الاختبار يتم تناولها خلال مرحلة السحب بواسطة الحقن داخل الغشاء البريتوني. تظهر الإستجابات على هيئة تثبيط أو تقليل السلوك التوتري الذي يحدث بعد توقف العلاج بواسطة ‎cocaine «ethanol‏ أو ‎ٍ .nicotine ‏التحسن في الأعراض الناتجبة‎ Mall ‏تظهر مركبات الاختراع‎ VT ‏بإتباع الإجراء في مثال‎ ‏من سحب مواد الإدمان المعطاة.‎ YN ‏على الرغم من أن الاختراع الحالي قد تم وصفه بالإشارة إلى تطبيقاته الخاصة؛ فلابد من‎ ‏حدوث تغييرات عديدة ويمكن استبدال مكافئات بدون التخلي‎ (Sey ‏ض إدراك الماهرون في الفن أنه‎ ‏يمكن حدوث تعديلات كثيرة لملائمة‎ ell) ‏عن الجوهر والنطاق الحقيقيين للاختراع. بالإضافة‎ : ‏عملية؛ خطوة أو خطوات عملية محددين لأهداف؛ء جوهر ونطاق‎ dala ‏تركيبة‎ ale cdl ga ‏الاختراع الحالي. من المقصود أن تكون كل تلك التعديلات في نطاق عناصر الحماية المكملة‎ ve ‏للموضوع.‎ ‏ل‎

Claims (1)

  1. حم عناصر الحماية ‎method ةقيرط-١ ٠١‏ لعلاج كائن ثديي مصاب ‎Alay‏ مرضية تخفف بالمعالجة بمضاد و5111 ‎Y‏ وتشتمل على إعطاء ‎(AS‏ ثديي بحاجة للمعالجة كمية مؤثرة ‎Ladle‏ من مركب من الصيغة ]: ‎x‏ ‏كيح ‎R N‏ ‎R? 2‏
    0 8 ض
    ؛ 0 حيث:
    «cycloalkyl <hydroxyalkyl lower alkoxy «alkyl <hydrogen a R! °
    «-NR®R” fluoroalkyl <halo dower thioalkoxy «alkenyl «cycloalkyl lower alkyl =
    ‎«-O(CH,)R’ COR? v‏ أو ‎lower alkyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎<halo «alkoxy <hydroxy‏ أو
    ‎taryl A
    ‏9 الذي فيه: ‎JY) an »‏ ؟؛ :
    ‎slower alkyl § hydrogen ‏كيز وي هما‎ ١ ‏و‎ slower alkyl hydrogen ‏مر‎ R® VY dower alkenyl hydroxy lower alkyl hydroxy <lower alkyl <hydrogen sa R’ VY flower alkoxy | 4 : slower fluoroalkyl sf ‏ماقت‎ ower alkoxy ower alkyl «hydrogen ‏هر‎ R? vo ¢furanyl J cthienyl «pyridyl ‏مستبدل اختياريا بخلاف‎ aryl sa R® 15 «amido «amino «acyl «alkenyl «cycloalkyl lower alkyl hydrogen ‏هو‎ R* 7 amino ‏مستبدل أحادياء‎ amino camino ‏اختياريا مع‎ Jai «lower alkyl ‏أو‎ aryl ‏د‎ ‎«alkoxy carbonyl «amido «lower alkoxy caryl «carboxy hydroxy ‏ثثاثياء‎ Jods a 14 ¢sulfonamido ‏أى‎ <hydroxyalkoxy «tetrahydrofuran-2-yl | ٠ ‏الذي فيه:‎ 7١ slower alkyl ‏أى‎ hydrogen ‏لجز 5 ال هما‎ YY slower alkyl of hydrogen ‏ع هر‎ Tr
    ‏ل
    ‎Yi‏ بشرط أن: ‎Lexie )١( Yo‏ يكون ‎R*‏ هى ‎R* (R? 5 <2,3-dihydroindol-1-yl 4 «indol-1-yl maphthyl‏ ‎«v1‏ وئع كل منهم يكون ‎chydrogen‏ فإن ‎R'‏ ليس ‎‘methyl‏ ‏ب" (7) عندما يكون 3 هو ‎phenyl‏ أو ‎cnaphthyl‏ فإن لي ليس ‎¢-NR°R”‏ ‎YA‏ )9( عندما يكون ‎R®‏ هو ‎phenyl‏ فإن ‎R?‏ ليس ‎alkoxy‏ عمل 5 ‎R% sR!‏ ليسا ‎thalo‏ ‏1 )¢( عندما يكون ‎R®‏ هو ‎R's phenyl‏ هو ‎<H‏ فإن ‎R?‏ ليس ‎¢methyl‏ ‏7 )5( عندما يكون 1 هو ‎4-tetrahydroquinolinyl‏ ¢1,2,3 فإن ترثع هما ‎¢thydrogen‏ ‏© أو ملح أو ‎Neoxide‏ مقبولين دوائيا ‎edie‏ وأيضا حيث ‎EE‏ الحالة المرضية من المجموعة ‎vy‏ المتكونة من اضطرابات المجرى المعدي المعوي؛ إعادة ضيق شرايين القلب؛ الربو ومرض إعاقة © المجرى الهوائي؛ تضخم البروستاتاء اضطراب القلق العام؛ اضطراب الهلع؛ اضطراب الوسواس ‎ve‏ القهري؛ إدمان الكحول؛ الاكتئاب؛ ضغط الدم المرتفع؛ اضطرابات النوم؛ فقدان الشهية العصبي؛ © وإنتصاب القضيب المؤلم المستمر. ‎١‏ 7-الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ٠؛‏ حيث تشتمل الحالة المرضية على اضطرابات ‎Y‏ المجرى المعدي المعوي. ‎١‏ ؟- الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية 7 حيث تشتمل الحالة المرضية على عرض المعدة 1 المضطربة. ‎١‏ 4- الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ‎Gua)‏ تشتمل الحالة المرضية على تضخم البروستاتا. ‎١‏ #- الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ‎of‏ حيث تشتمل الحالة المرضية على تضخم البروستاتا ‎Y‏ الحميد. ‎١‏ “-طريقة ‎method‏ لعلاج كائن ثديي مصاب بحالة مرضية تخفف بالمعالجة بمضاد ‎SHTp‏ ‎Y‏ وتشتمل على إعطاء كائن تديي بحاجة للمعالجة كمية مؤثرة علاجيا من مركب من عنصر 7 الحماية ‎١‏ حيث يكون ‎R!‏ هو ‎R? dsopropyl‏ ثعل رئع هم ‎aR hydrogen‏ ‎«4-fluoronaphth-1-yl 3‏ يسمى: ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine, °‏ ِ أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه. ‎١‏ “7-طريقة ‎method‏ لعلاج كائن ثديي مصاب بحالة مرضية تخفف بالمعالجة بمضاد ‎SHTop‏ ‎Y‏ وتشتمل على إعطاء ‎(AS‏ ثديي بحاجة للمعالجة كمية مؤثرة علاجيا من مركب من عنصر ألا a) hydrogen ~—2 ‏رئع‎ (R* (R? (1-fluoro-1-methylethyl s—a RY ‏يكون‎ Cua) ‏الحماية‎ 1 ‏يسمى:‎ «4-fluoronaphth-1-yl ‏وثع هو‎ 3 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-pyrimidine, ° ‏مقبولين دوائيا منه.‎ N-oxide ‏أو ملح أو‎ 1 ‏مرضية تخفف بالمعالجة بمضاد و51117‎ Alay ‏لعلاج كائن ثديي مصاب‎ method ‏*8-طريقة‎ ١ ‏وتشتمل على إعطاء كائن ثديي بحاجة للمعالجة كمية مؤثرة علاجيا من مركب من عنصر‎ ٠ <hydrogen ‏كال رئع هم‎ (R? (1-hydroxy-1-methylethyl sa RY ‏يكون‎ Cua) ‏الحماية‎ ¥ ‏يسمى:‎ «4-fluoronaphth-1-yl ‏هو‎ RS 3 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-pyrimidine, ° ‏مقبولين دوائيا منه.‎ N-oxide ‏أو ملح أو‎ 1 (SHTap ‏مرضية تخفف بالمعالجة بمضاد‎ Alay ‏لعلاج كائن ثديي مصاب‎ method ‏4-طريقة‎ ٠١ ‏ثديي بحاجة للمعالجة كمية مؤثرة علاجيا من مركب من عنصر‎ GIS ‏وتشتمل على إعطاء‎ X ‏رثع‎ cmethyl sa R’ 5 hydrogen ‏هما‎ R*s R? dsopropyl ‏هو‎ RY ‏حيث يكون‎ ١ ‏الحماية‎ 3 ‏يسمى:‎ «4-fluoronaphth-1-yl ‏هو‎ 3 2-methylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine, ° ‏مقبولين دوائيا منه.‎ N-oxide ‏أو ملح أو‎ 1 ‏من عنصر الحماية ١؛ حيث تنتقى الحالة المرضية من المجموعة المتكونة‎ method ‏الطريقة‎ -٠١ ١ ‏من اضطراب القلق العام؛ اضطراب الهلع؛ اضطراب الوسواس القهري؛ إدمان الكحول؛‎ Y ‏المرتفع؛ اضطرابات النوم؛ فقدان الشهية العصبي؛ وإنتصاب القضيب‎ pall ‏الاكتئاب» ضغط‎ 0 ‏المؤلم المستمر.‎
SA05260356A 1996-05-23 1997-07-01 مشتقات اريل بيريميدين SA05260356B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1821896P 1996-05-23 1996-05-23
US4037797P 1997-03-10 1997-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260356B1 true SA05260356B1 (ar) 2006-04-25

Family

ID=26690869

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA97180191A SA97180191B1 (ar) 1996-05-23 1997-07-01 مشتقات اريل بيريميدين aryl pyrimidine derives
SA05260356A SA05260356B1 (ar) 1996-05-23 1997-07-01 مشتقات اريل بيريميدين

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA97180191A SA97180191B1 (ar) 1996-05-23 1997-07-01 مشتقات اريل بيريميدين aryl pyrimidine derives

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5863924A (ar)
EP (1) EP0901474B1 (ar)
JP (1) JP2001525794A (ar)
KR (1) KR100518101B1 (ar)
CN (1) CN1109675C (ar)
AR (1) AR007253A1 (ar)
AT (1) ATE323682T1 (ar)
AU (1) AU725891B2 (ar)
BR (1) BR9709599A (ar)
CA (1) CA2255705A1 (ar)
CO (1) CO4950514A1 (ar)
CZ (1) CZ291849B6 (ar)
DE (1) DE69735712T2 (ar)
DK (1) DK0901474T3 (ar)
ES (1) ES2262178T3 (ar)
HK (1) HK1020345A1 (ar)
HR (1) HRP970275B1 (ar)
HU (1) HUP9901535A3 (ar)
ID (1) ID16969A (ar)
IL (1) IL127056A (ar)
MA (1) MA26431A1 (ar)
MY (1) MY119181A (ar)
NO (1) NO311800B1 (ar)
NZ (1) NZ332802A (ar)
PT (1) PT901474E (ar)
RU (1) RU2189976C2 (ar)
SA (2) SA97180191B1 (ar)
TR (1) TR199802391T2 (ar)
TW (1) TW440563B (ar)
UY (1) UY24560A1 (ar)
WO (1) WO1997044326A1 (ar)
YU (1) YU53298A (ar)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1012151B1 (en) * 1997-09-02 2002-08-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
US6040315A (en) * 1997-10-30 2000-03-21 Day; Charles E. Antacid co-polymer of guanidine and polyethylenimine
DE19844291A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Schering Ag Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
EP1144390A2 (en) * 1999-01-22 2001-10-17 Amgen Inc., Kinase inhibitors
DK1057831T3 (da) * 1999-05-26 2005-01-31 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af vinylpyrimidinderivater
DE60005526T2 (de) * 1999-07-30 2004-07-01 Pharmagene Laboratories Ltd. Verwendung von 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL355639A1 (en) 1999-09-10 2004-05-04 Merck & Co, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
EP1261327B1 (en) * 2000-02-25 2005-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Adenosine receptor modulators
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6444477B1 (en) 2000-11-28 2002-09-03 Pharmagene Laboratories Limited Assay method for detecting 5-HT2B antagonists
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EE200300546A (et) * 2001-05-14 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Asendatud pürasinoonid, püridiinid ja pürimidiinid kui kortikotropiini vabastava faktori ligandid
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002102313A2 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
CA2450562A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1474141A1 (en) * 2002-02-13 2004-11-10 Pharmagene Laboratories Ltd 5-ht2b receptor antagonists
GB0203412D0 (en) * 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005524672A (ja) 2002-03-09 2005-08-18 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
US20040023978A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Active salt forms with tyrosine kinase activity
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
SG176311A1 (en) * 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2338545T3 (es) * 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Products Inc. Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1648876A1 (en) * 2003-07-24 2006-04-26 Pharmagene Laboratories Ltd 5-ht sb 2b /sb receptor antagonists
JP2007500683A (ja) * 2003-07-25 2007-01-18 チバ　スペシャルティ　ケミカルズ　ホールディング　インコーポレーテッド 抗菌剤としての、置換された２，４−ビス（アルキルアミノ）ピリミジン又は−キナゾリンの使用
CN102358738A (zh) * 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
US20070099938A1 (en) * 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
JP2007519754A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1716867A4 (en) 2004-02-20 2009-09-23 Astellas Pharma Inc PRENENT AGENTS FOR MIGRAINE
AU2005232745A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Astellas Pharma Inc. Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
US20060205945A1 (en) * 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1756090A1 (en) * 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1758887A1 (en) * 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111022A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2581454A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006068770A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0500492D0 (en) * 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN101151249B (zh) * 2005-03-31 2011-04-06 辉瑞产品公司 环戊吡啶及四氢喹啉衍生物
US20060270694A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
CA2612227C (en) 2005-06-14 2014-04-22 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
AU2006296386A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
WO2007062417A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Kalypsys, Inc. Methods of preparing 2-imidazol-1-yl-4-methyl-6-pyrrolidin-2-yl-pyrimidine and 4-(1-alkylpyrrolidin-2-yl)-2-(1h-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidine derivatives
ATE542794T1 (de) 2006-02-20 2012-02-15 Astellas Pharma Inc Pyrrolderivat oder salz davon
AR061185A1 (es) 2006-05-26 2008-08-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas.
AU2007336918A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Indol-4-yl-pyrimidinyl-2-yl-amine derivatives and use thereof as cyclin dependant kinase inhibitors
ATE553107T1 (de) 2007-03-01 2012-04-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Makrocyclische verbindung
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
PT2190825E (pt) * 2007-08-22 2014-07-16 Irm Llc Compostos e composições de 5-(4- (haloalcoxi)fenil)pirimidina-2-amina como inibidores de cinases
RU2378278C2 (ru) * 2008-01-24 2010-01-10 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-СУЛЬФОНИЛ-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
NZ594937A (en) 2008-02-19 2013-03-28 Adolor Corp Beloxepin, its enantiomers, and analogs thereof for the treatment of pain
AU2008355098B2 (en) 2008-04-21 2012-11-15 Gpcr Therapeutics, Inc Heterocyclic compounds
EP2432767B1 (en) * 2009-05-19 2013-06-26 Dow AgroSciences LLC Compounds and methods for controlling fungi
NZ601508A (en) 2009-12-30 2013-07-26 Arqule Inc Substituted naphthalenyl-pyrimidine compounds and the use thereof in the treatment of cancer
CN102786512A (zh) * 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
EP3154547B1 (en) 2014-06-13 2023-06-07 Yuma Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods using the same
CN104725322B (zh) * 2015-02-16 2017-05-24 同济大学 一种2‑胺基嘧啶类化合物及其制备方法
CN107614503B (zh) * 2015-04-29 2020-03-10 广东众生药业股份有限公司 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
RU2605265C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-20 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство на основе 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3h)-она
CN109311858B (zh) 2016-05-26 2021-12-03 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 Egfr抑制剂化合物
AU2018352695A1 (en) 2017-10-19 2020-05-28 Effector Therapeutics, Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2
CN108904503B (zh) * 2018-07-02 2021-09-28 陕西科技大学 6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用
TWI782504B (zh) 2020-05-08 2022-11-01 美商美國禮來大藥廠 (三氟甲基)嘧啶-2-胺化合物
CN114907273A (zh) * 2022-06-09 2022-08-16 乐威医药（江苏）股份有限公司 2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535330A (en) * 1968-04-29 1970-10-20 Sandoz Ag 2,6-diphenyl - 4 - (p-(dilower-alkyl amino lower - alkoxy)phenyl)pyridines and derivatives thereof
US3965101A (en) * 1973-07-26 1976-06-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-(O-Bromo-phenoxyalkyl)-1,2-dihydro-2-iminopyrimidines
DE2750288A1 (de) * 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4543248A (en) * 1979-03-19 1985-09-24 The Upjohn Company Method for immunoregulation with 6-aryl pyrimidine compounds
US4665077A (en) * 1979-03-19 1987-05-12 The Upjohn Company Method for treating rejection of organ or skin grafts with 6-aryl pyrimidine compounds
US5002951A (en) * 1979-03-19 1991-03-26 The Upjohn Company Method for treating bacterial and protozoal infections
AU531507B2 (en) * 1979-08-08 1983-08-25 G.D. Searle & Co. 8-substituted 7-phenyl-1,2,4-triazolo(4,3-c) pyrimidines -5-amines and amides
US4619933A (en) * 1979-09-28 1986-10-28 The Upjohn Company 6-aryl pyrimidines for treating aplastic anemia
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
US4512993A (en) * 1983-07-25 1985-04-23 Sterling Drug Inc. 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof
US4504482A (en) * 1983-07-28 1985-03-12 Sterling Drug Inc. [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
JPS62501632A (ja) * 1985-02-05 1987-07-02 ジ・アップジョン・カンパニ− ４−置換−６−アリ−ルピリミジン化合物
US4711888A (en) * 1985-07-24 1987-12-08 Pfizer Inc. Hydroxy and alkoxy pyrimidines
US4929726A (en) * 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
AU3752589A (en) * 1988-05-16 1989-12-12 Georgia State University Research Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
IE63502B1 (en) * 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
GB9012311D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
DE4237768A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-13 Ciba Geigy Ag New polyarylene ether derivs. with reduced viscosity - used to prepare moulded bodies, foils, fibres and membranes, as matrix resins, adhesives or coating agents or as polymer additives
US5698444A (en) * 1993-12-23 1997-12-16 Eli Lilly And Company Serotonin receptor protein and related nucleic acid compounds
US5688807A (en) * 1994-03-11 1997-11-18 Eli Lilly And Company Method for treating 5HT2B receptor related conditions
US5786355A (en) * 1995-04-13 1998-07-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
HK1020345A1 (en) 2000-04-14
DE69735712T2 (de) 2006-11-30
MA26431A1 (fr) 2004-12-20
DK0901474T3 (da) 2006-07-31
IL127056A0 (en) 1999-09-22
AU2897897A (en) 1997-12-09
HRP970275B1 (en) 2002-12-31
ATE323682T1 (de) 2006-05-15
US5863924A (en) 1999-01-26
NO985392D0 (no) 1998-11-19
HUP9901535A3 (en) 2002-07-29
NO985392L (no) 1999-01-25
CO4950514A1 (es) 2000-09-01
ES2262178T3 (es) 2006-11-16
CZ380398A3 (cs) 1999-04-14
CA2255705A1 (en) 1997-11-27
CN1109675C (zh) 2003-05-28
TW440563B (en) 2001-06-16
HRP970275A2 (en) 1998-04-30
JP2001525794A (ja) 2001-12-11
AU725891B2 (en) 2000-10-26
WO1997044326A1 (en) 1997-11-27
KR100518101B1 (ko) 2005-12-26
BR9709599A (pt) 1999-08-10
IL127056A (en) 2003-11-23
AR007253A1 (es) 1999-10-27
TR199802391T2 (xx) 1999-02-22
RU2189976C2 (ru) 2002-09-27
NZ332802A (en) 2000-07-28
ID16969A (id) 1997-11-27
PT901474E (pt) 2006-07-31
SA97180191B1 (ar) 2006-03-15
EP0901474B1 (en) 2006-04-19
CZ291849B6 (cs) 2003-06-18
EP0901474A1 (en) 1999-03-17
KR20000015900A (ko) 2000-03-15
HUP9901535A2 (hu) 1999-09-28
DE69735712D1 (de) 2006-05-24
NO311800B1 (no) 2002-01-28
UY24560A1 (es) 2000-12-29
CN1223641A (zh) 1999-07-21
MY119181A (en) 2005-04-30
YU53298A (en) 1999-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05260356B1 (ar) مشتقات اريل بيريميدين
US5958934A (en) Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
WO2021073439A1 (zh) 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
DE69434287T2 (de) Aryl-und heteroarylchinazolinverbindungen die das tyrosinkinase des csf-1r rezeptors hemmen
AU727013B2 (en) Heterocyclic compound and antitumor agent comprising the same as effective component
TWI694078B (zh) 吡咯並三嗪類衍生物、其製備方法及其用途
USRE37650E1 (en) Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
KR100258052B1 (ko) 5ht2c-수용체 길항제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약물
CN109952303A (zh) Tyk2抑制剂及其用途
US5952331A (en) Aryl pyrimidine derivatives
JPH09509188A (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
TW200829558A (en) Quinazolines for PDK1 inhibition
CN102083800A (zh) 杂芳基化合物和其用途
CN105764893A (zh) 杂芳基取代的吡唑
TW200904818A (en) Tetracyclic lactame derivatives
TW200914023A (en) Compounds and compositions as kinase inhibitors
EP2985283B1 (en) Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
TW200823190A (en) 2-aminocarbonyl-pyridine derivatives
EP3789386A1 (en) Pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
TW201103924A (en) Novel(6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)amide derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as inhibitors of AKT (PKB) phosphorylation
CN110114361A (zh) Nrf2化合物
TWI293881B (en) 4-aminopyrimidine-5-one
EP1321169A1 (en) Combination of a serotonin receptor antagonist with a histidine decarboxylase inhibitor as a medicament
CN108047207A (zh) N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用
WO1993013079A1 (en) Antifolate quinazolines