SA97180191B1 - مشتقات اريل بيريميدين aryl pyrimidine derives - Google Patents

مشتقات اريل بيريميدين aryl pyrimidine derives Download PDF

Info

Publication number
SA97180191B1
SA97180191B1 SA97180191A SA97180191A SA97180191B1 SA 97180191 B1 SA97180191 B1 SA 97180191B1 SA 97180191 A SA97180191 A SA 97180191A SA 97180191 A SA97180191 A SA 97180191A SA 97180191 B1 SA97180191 B1 SA 97180191B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
dihydro
quinolin
benzo
amino
alkyl
Prior art date
Application number
SA97180191A
Other languages
English (en)
Inventor
ديفيد جورج بوتمان
جاكوب بيرجير
أوبري كيرن ميلير
شو - هي زهو
كلاوس كورت وينهارد
سول جيمي - فيجويرو
لي الين فليبين
يانزهو ليو
روبرت جرينهاوس
Original Assignee
اف.هوفمان-لاروش ايه جى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اف.هوفمان-لاروش ايه جى filed Critical اف.هوفمان-لاروش ايه جى
Publication of SA97180191B1 publication Critical patent/SA97180191B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات pyrimidine derivatives، وبأملاح N-oxidesومقبولين دوائيا منها، التي تظهر خواص فارماكولوجية مفيدة، تتضمن استخدامها كمضادات-5HT2B انتقائية -selective 5HT2B antagonists. يتعلق الاختراع أيضا بمستحضرات وبطرق للمعالجة.

Description

. مشتقات أريل بيريميدين ‎Aryl Pyrimidine Derivatives‏ الوصف الكامل ض خلفية الاختراع : : يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎«aryl pyrimidine derivatives‏ وبأملاح ‎N-oxides s‏ مقبولين دوائيا منهاء التي تظهر خواص فارماكولوجية مفيدة؛ متضمنة استعمالها كمضادات-و57172 انتقائية ‎selective 511128-15‏ يتعلق الاختراع أيضا بمستحضرات وبطرق للمعالجة. 0 إن 56010078 الناقل العصبي له بعض المميزات الفارماكولوجية المختلطة والمعقدة؛ تم إكتشافه سنة ‎YEA‏ ومنذ ذلك الحين أصبح من المواضيع الأساسية في الأبحاث. يشار إلى ‎serotonin |‏ بأنه ‎5-hydroxytryptamine‏ (5-111)؛ ويعمل على مستقبلات (5-111) المتفرقة مركزيا وطرفيا. حاليا هناك ‎VE‏ فصيلة من مستقبل ‎serotonin‏ تم التعرف عليها وصفت بدقة في ‎«ile ١‏ ,5-111 إلى 5-1117. داخل العائلة ‎5-HT,‏ توجد فصائل ‎5-HT,p «5-HToa‏ ‎5-HToe ٠‏ هذه الفصائل تشترك في التشابه الترتيبي كما تبين أن هناك تماثل في الخصائص والروابط على مدى واسع. حديثا تم مراجعة التسمية وتقسيم مستقبلات 5-117 بواسطة: ‎Martin and Humphrey, Neuropharm., 33, 261-273 (1994) and Hoyer et al., Pharm.‏ ‎Rev., 46, 157-203 (1994).‏ مستقبلات 5-1117 بداية أصطلح على أنه ‎5-HT,p‏ أو مستقبل شبيه ‎serotonin‏ حيث تم ‎١‏ تمييزه في جوف معدة فأر معزولة؛ أنظر: ‎Clineschmidt et al. (1985), J.
Pharmacol.
Exp.
Ther., 235, 696-708; Cohen and‏ ‎Wittenauer, (1987), J.
Cardiovasc.
Pharmacol. 10, 176-181.‏ يتميز المستقبل 5-1117 أنه ‎Jie‏ فصيلة ‎5-HTic‏ أنظر: ‎Pazos et al. (1984), Eur.
J.
Pharmacol. 106, 539-546‏ ‎ov.‏ ثم أعتبر بعد ذلك أنه ينتمي إلى عائلة المستقبل ‎5-HT,‏ أنظر: ‎Pritchett et al. (1988), EMBO 1.7, 4135-4140,‏ وهو منتشر بوفرة في المخ الآدمي؛ أنظر: ‎Pazos et al. (1987), Neuroscience, 21, 97-122.‏ v ‏في الوقت الحاضر الدلائل تدعم بقوة الدور العلاجي لمضاذات المستقبل 5-1117 في علاج القلق‎ ‏الكحول‎ add ‏(مثل؛ اضطراب القلق العام؛ اضطراب الخوف واضطراب الوسواس القهري)؛‎
Jie) ‏وإدمان الأدوية المخدرة؛ الاكتئاب؛ الصداع النصفي؛ اضطرابات النوم؛ اضطرابات التغذية‎ ‏مرض فقد الشهية العصبي) والإنتصاب المؤلم المستمرء أنظر:‎
Kennett (1993), Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 317-362. ° ‏فإن كثير من‎ 5-HTop 5 5-111: ‏بسبب التماثل في التفاعلات الفارماكولوجية بين المستقبلات‎ ‏الأهداف العلاجية والتي استهدفت مضادات المستقبل 5-1117 هي نفس الأهداف أيضا لمضادات‎ ‏المستقبل و5-1172. بصفة خاصةء فإن العديد من الملاحظات الإكلينيكية توصي بالدور العلانجي‎ ٠ ‏الصداع النصفي؛ء حيث أن تحريك 5-111 إلى البلازما يمكن‎ aie ‏لمضادات المستقبل 5-1117 في‎ ‏غبر‎ 5-HT,p ‏أن يكون عامل مسبب للصداع النصفي. بالإضافة لذلك؛ فإن معضدات المستقبل‎ ٠ ‏الانتقائي تثير نوبات الصداع النصفي في الأفراد الأكثر عرضة لذلك؛ ومضادات المستقبل‎ ‏أنظر:‎ (hail ‏غير الانتقائية لها تأثير فعال في منع حدوث الصداع‎ 5-1117
Kalkman (1994), Life Sciences, 54, 641-644. ‏الانتقائي توفر لنا مزايا علاجبة‎ 5-HTop ‏أصبح من الواضح أن مضادات المستقبل‎ cll ‏واضحة إجماليا في الفاعلية والسرعة وغياب التأثيرات الجانبية. بالإضافة لذلك؛ فإن هذه العوامل‎ ١ ‏من المتوقع أن تكون ذات فائدة في علاج ضغط الدم المرتفع؛ أنظر:‎
Watts et ‏لة‎ J. Pharm. Exp. Ther., 277, 1056-1059 (1995). ‏تتمثل في النشرات الكيميائية وبراءات‎ aryl substituted pyrimidine ‏إن العديد من مركبات‎ ّ ‏الاختراع. على سبيل المثال؛ يكشف:‎
Budesinsky et al., Collection Czechoslav. Chem. Commun., 26, 2865-2870 (1961), Ye ‏كمركب وسطي مفيد في تحضير‎ 2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine ‏عن‎ . ‏في:‎ pyrimidine ‏مركبات مضادة للبكتريا. توصف مشتقات‎
Mariella et al., J. Org. Chem., 25, 647-648 (1960); Zagulyaeva et al., Izv. Sib. Otd.
Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. Nauk, 4, 27-31 (1990); Essawy et al., Egypt. J.
Chem., 37(4), 423-31(1994); Yo ‏امك من‎ (£TTO VY ‏لحك‎ 1177 (FOEVYEA ‏الاختراع الأمريكية أرقام‎ Sel ‏وآخرين؛ براءة‎ Mizuchi 0) 59/17 ‏وآخرين؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ Stringfellow 1 ‏ا‎
¢ ض الاختراع الأمريكية رقم 07775505 ‎Hargreaves‏ وآخرين؛ وطلب منشور براءة الاختراع الأورربية 830 0459 ‎(EP‏ المخصصة إلى ‎‘Wellcome Foundation‏ إن الكشف عن هذه الوثائق ووثائق أخرى المشار إليها طوال هذه المواصفة وتندمج هنا كمرجع. .الوصف العام للإختراع يتعلق أحد جوانب الاختراع بمركبات متمثلة في الصيغة 1: ‎Rr?‏ ‏ا ‎R! N‏ ‎SRS‏ 1 7 3 الصيغة 1 © حيث: : ‎R!‏ هرو ‎«cycloalkyl lower alkyl «cycloaikyl «hydroxyalkyl «alkyl <hydrogen‏ ‎phenyl «fluoroalkyl <halo ower thioalkoxy «alkenyl — ٠‏ مستبدل اختياريا ‎NRPR7‏ ‎«-CO,R®‏ )0 أو ‎lower alkyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎halo «alkoxy <hydroxy‏ أو ‎caryl‏ ‏الذي فيه: ‎san‏ ١ء‏ 7 أو ؟؛ ‎R®‏ و87 كل منهما على حدة يكون ‎hydrogen‏ أر ‎alkyl‏ :©1017؟؛ ‎slower alkyl sl hydrogen sa R®‏ و ا ‎R’‏ فر ‎dower alkenyl hydroxy lower alkyl hydroxy. lower alkyl <hydrogen‏ أو ‎tlower alkoxy‏ : ‎rR’‏ فى ‎slower fluoroalkyl «halo lower alkoxy lower alkyl «hydrogen‏ ‎Y.‏ ع هو ‎aryl‏ مستبدل اختياريا؛ ‎R*‏ حو ‎«aryl camido «amino «acyl alkenyl «cycloalkyl lower alkyl «hydrogen‏ ‎-SOR' -C(NH)NR'R'!‏ أر ‎lower alkyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎amino «amino‏ مستبدل ا أحادياء ‎amino‏ مستدل ثاتياء ‎amido dower alkoxy «aryl «carboxy hydroxy‏ ‎¢sulfonamido sl <hydroxyalkoxy «tetrahydrofuran-2-yl calkoxycarbonyl‏
° ّ الذي فيه: لج ‎KRU‏ منهما على حدة يكرن مقع فيط ‎aryl 5 dower alkyl‏ 12 هو ‎slower alkyl‏ و ‎R’‏ مر ‎hydrogen‏ أر ‎dower alkyl‏ 0 0 بشرط أنه: ‎Laie‏ يكون ‎R?‏ حر ‎«2,3-dihydroindol-1-yl «indol-1-yl «thienyl «pyridyl «naphthyl‏ أر ‎cfuranyl‏ وضع ‎R*‏ رئع ‎JS‏ منهم يكون ‎hydrogen‏ فإن ‎R!‏ ليس ‎smethyl‏ ‏عندما يكون ‎naphthyl sf phenyl s R®‏ فإن 8 ليس ‎¢.NR°R”‏ ‏عندما يكون 13 هى ‎naphthyl‏ فإن ‎R!‏ ليس ‎¢phenyl‏ و ‎Ya‏ عندما يكون 3ع ‎4-tetrahydroquinolinyl sa‏ ¢1,2,3 فإن ‎R*‏ وئع هما ‎¢thydrogen‏ ‏أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منها. في جانب آخرء يتعلق الاختراع بتركيبات دوائية تحتوي على كمية مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة ‎oI‏ أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبول دوائيا منه؛ في مخلوط مع واحدة.أو أكثر من مواد حاملة ‎carriers‏ غير سامة؛ مقبولة دوائيا. ‎ve‏ في جانب ‎AT‏ أيضاء يتعلق الاختراع بطريقة لمعالجة ‎(AS‏ ثديي مصاب بحالة مرضية تخفف بالمعالجة بمضاد ‎(SHTop‏ بواسطة تعاطي كائن ثديي محتاج للمعالجة لكمية فعالة علاجيا من مركب من الصيغة ]: حيث: : لج عو ‎«cycloalkyl lower alkyl «cycloalkyl hydroxyalkyl «alkyl <hydrogen‏ ‎phenyl «fluoroalkyl <halo dower thioalkoxy «alkenyl ٠‏ ممقدل اختياريا 271257 ‎«-O(CHy)sR’ «-CO,R®‏ أو ‎lower alkyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎<halo «alkoxy hydroxy‏ أو ‎taryl‏ ‎gd‏ فيه: هو ١ء‏ 7ءأو ؟؛ ‎R's R® Yo‏ كل منهما على حدة يكون ‎slower alkyl J hydrogen‏ ‎R®‏ مر ‎hydrogen‏ أو ‎slower alkyl‏
0 ‎R’‏ هر ‎lower alkyl <hydroxy Jower alkyl hydrogen‏ وليل ‎dower alkenyl‏ أو ‎lower alkoxy‏ ‎R®‏ هر ‎<halo dower alkoxy cower alkyl <hydrogen‏ أى ‎slower fluoroalkyl‏ ‎RY‏ هو ‎aryl‏ مستبدل اختياريا؛ ‎R* °‏ هيو ‎«aryl «amido «amino «acy! calkenyl «cycloalkyl dower alkyl <hydrogen‏ ‎«SORRY -C(NH)NR'R'‏ أو ‎lower alkyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎amino amino‏ مستبدل أحادياء ‎amino‏ مستبدل ثتاثيساء ‎«amido dower alkoxy «aryl «carboxy hydroxy‏ ‎<hydroxyalkoxy stetrahydrofuran-2-yl «alkoxycarbonyl‏ أى ‎¢sulfonamido‏ ‏الذي فيه: ‎RI! RIO Ye‏ كل منهما على حدة يكون ‎hydrogen‏ أو ‎dower alkyl‏ و : ‎rR"?‏ هو ‎lower alkyl‏ و ‎R’‏ هر ‎slower alkyl § hydrogen‏ أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه. الوصف التفصيلي للاختراع تعريفات كما هو مستخدم هنا: "لرعللة" يعني سلسلة ‎hydrocarbon‏ مشبعة متفرعة أو غير متفرعة تحتوي على ‎١‏ إلى ‎١١‏ ‏ذرة كربون ‎«carbon atoms‏ مثل ‎«n-octyl «n-hexyl «tert-butyl «propyl cethyl «methyl‏ ‎«n-dodecyl‏ إلخ. ا 7 يشير ‎"alkenyl"‏ إلى شق ‎hydrocarbon‏ أحادي التكافؤ غير مشبع له ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرة كربون. يتمثل هذا المصطلح أيضا في كل من الشقوق ‎«pent-3-enyl «prop-2-enyl «vinyl Jie‏ ‎«oct-2-enyl <hex-5-enyl‏ إلخ. ‎"cycloalkyl"‏ يعني شق ‎carbocyclic‏ مشبع أحادي التكافؤ يحتوي على عدم التشبع وله من ثلاث إلى ثماني ذرات كربون ؛ ماف ‎«cyclobutyl «2-methylcyclopropyl «cyclopropyl‏ ‎.cyclooctyl «cycloheptyl «cyclohexyl «cyclopentyl «3-ethylcyclobutyl +٠‏ ‎1١ |ّ‏
لا ‎"lower alkyl”‏ يعني سلسلة 02 مشبعة ‎de ile‏ أو غير متفرعة تحتوي على ‎١‏ ‏إلى + ذرات كربون؛ ‎«n-hexyl butyl tert-butyl «isopropyl cpropyl «ethyl «methyl Jie‏ إلخ؛ مالم يحدد خلاف ذلك. يشير ‎"lower alkenyl"‏ إلى شق ‎hydrocarbon‏ أحادي التكافوؤ غير مشبع له من واحدة إلى ‎٠‏ ست ذرات كربون. يتمثل هذا المصطلح أيضا في كل من الشقوق مثل رسفت ‎«prop-2-enyl‏ ‎<hex-5-enyl 5 «pent-3-enyl‏ إلخ. ‎"cycloalkyl lower alkyl" |‏ كما تحدد هنا يعني ‎cycloalkyl‏ كما تحدد أعلاه مرتبط مع شق ‎WS Jower alkyl‏ تحدد أعلاه» على سبيل المثالء ‎«cyclopropylethyl «cyclopropylmethyl‏ ‎«cyclopentylmethyl ~~ «cyclobutylethyl ٠٠ cyclobutylmethyl . «cyclopropylpropyl‏ ‎«cyclooctyimethyl «cycloheptylmethyl «cyclohexylmethyl ٠‏ إلخ. ‎"phenyl lower alkyl"‏ يعني ‎phenyl‏ مرتبط مع شق ‎lower alkyl‏ كما تحدد ‎wef‏ على سبيل المثال ‎«phenylpropyl «phenethyl «phenylmethyl (benzyl)‏ إلخ. ‎"fluoroalkyl”‏ يعني ‎alkyl‏ كما تحدد أعلاه مستبدل بواسطة ‎١‏ إلى © ذرات ‎fluorine‏ في أي موضع؛ على سبيل المثال ‎1-trifluoro-n-propyl «pentafluoroethyl «trifluoromethyl‏ ,1,1« د ‎«1-fluorooctane «1 2-difluoro-3-methylpentane «1-fluoro-n-butyl‏ إلخ. ‎"lower fluoroalkyl" |‏ يعني ‎lower alkyl‏ كما تحدد أعلاه مستبدل بواسطة ‎١‏ إلى ‎o‏ ‏ذرات فلورين في أي موضع؛ ‎(lo‏ سبيل المقال. ‎«pentafluoroethyl trifluoromethyl‏ ‎-trifluoro-n-propyl‏ 1م ‎«1-fluoro-n-butyl‏ عصقتصه م ابطاء 0--2-0110100-3, ‎ed‏ إلخ. يشير ‎"acyl"‏ إلى المجموعة ‎«-C(O)-R‏ حيث يكون ‎R'‏ هو ‎lower alkyl‏ كما تحدد هنا. ‎alkoxy" Y.‏ 17 يعني المجموعة ‎Cus -O-R'‏ يكون ‎R'‏ هو ‎lower alkyl‏ كما تحدد ‎Aaa‏ ‏بطريقة ‎¢aliles‏ يرمز ‎"lower thioalkoxy"‏ إلى المجموعة ‎-S-R'‏ ‎"hydroxyalkyl"‏ يعني مجموعة ‎alkyl‏ كما تحدد أعلاه مستبدلة بواسطة ‎Voi)‏ ‏مجموعات ‎hydroxy‏ على سبيل المثال ‎«2-hydroxyethyl «1-hydroxyethyl <hydroxymethyl‏ ‎«2-hydroxyisopropyl «1-hydroxyisopropyl «1,2-dihydroxyethyl‏ ‎<1,3-dihydroxybutyl 1 -hydroxybutyl «1,2-dihydroxyisopropyl ~~ Yo‏ إلخ. بطريقة مشابهة؛ فإن ‎"hydroxy lower alkyl"‏ يعني مجموعة ‎Tower alkyl‏ كما تحدد أعلاه مستبدلة بواسطة )0 ¥ أو ؟ مجموعات ‎hydroxy‏ ‎WA‏
A
‏أو 1000 مالم يحدد خلاف ذلك.‎ «bromo «chloro «fluoro ‏إلى‎ "halo" ‏يرمز‎ ‎lower alkyl of lower alkyl ‏حيث يكون 1 فى‎ -NHR ‏مستبدل أحاديا" يعني شق‎ amino” ‏إلخ.‎ cethylamino «methylamino « ‏مستبدل اختياريا كما تحدد هناء على سبيل المثال‎ ‏مستبدل ثنائيا" يعني شق 2-1188 حيث ينتقى “18 و18 كل منهما على حدة من‎ amino’ ‏مستدل اختياريا كما تحدد هناء على سبل المثقالء‎ lower alkyl ‏أر‎ lower alkyl ٠ .diethylamino «dimethylamino ‏كما‎ aryl of lower alkyl ‏هو‎ R® ‏حيث يكون‎ -C(O)OR’® ‏يعني شق‎ "alkoxycarbonyl .phenoxycarbonyl ‏أو‎ methoxycarbonyl ‏على سبيل المثال‎ cla ‏تحدد‎ chydrogen ‏منهما على حدة يكون‎ JSREGRY ‏يعني شق سرمي حيث‎ "amido" َ ‏كما تحدد هنا.‎ aryl ‏أو‎ dower alkyl | ٠ hydrogen ‏و85 كل منهما على حدة يكون‎ RT Cus -NR'SO'RE ‏يعني شق‎ "sul fonamido” .methanesulfonamido ‏كما تحدد هناء على سبيل المثال‎ Jower alkyl ‏أو‎ ‏على‎ hydroxy ‏كما تحدد هنا مستبدل مع مجموعة‎ lower alkoxy ‏يعني‎ "hydroxyalkoxy" .2-hydroxyethoxy ‏سبيل المثال‎ ‏يعني أن حدث أو ظرف موصوف لاحقا قدء‎ "optionally ‏أو "اختياريا‎ "optional cs taal vo ‏ا لكن ليس بالضرورة أن يحدث؛ وأن ذلك الوصف يتضمن حالات يحدث فيها الحدث أو الظطرف‎ ‏مستبدل‎ aryl’ ‏مستبدل اختياريا أو‎ phenyl’ ‏وحالات لايحدث فيها. على سبيل المثال؛ فإن‎ ‏قد يكون وقد لا يكون مستبدل مع بديل مختار من المجموعة‎ aryl ‏أو‎ phenyl ‏اختياريا” يعني أن‎ <halo 5 <lower fluoroalkyl «nitro «hydroxy dower alkoxy Jower alkyl ‏المتكونة من‎ ‏الأيزومرية‎ aryl s phenyl ‏غير المستبدل وكل شقوق‎ aryls ‏غير المستبدل‎ phenyl ‏ويشمل‎ Y- ‏مستبدل‎ lower alkyl’ ‏المحتملة التي تكون مستبدلة أحاديا؛ ثنائيا أو ثلاثيا. بطريقة مشابهة؛ فإن‎ ‏قد يكون أو قد لا يكون مستبدل مع بديل مختار من‎ Tower alkyl ‏اختياريا بواسطة” يعني أن‎ hydroxy «Lil ‏مستبدل‎ amino ‏مستبدل أحادياء‎ amino «amino ‏المجموعة المتكونة من‎ «tetrahydrofuran-2-yl «alkoxycarbonyl «amido dower alkoxy «aryl «carboxy ‏وأشكالهم الأيزومرية.‎ «sulfonamido ‏أى‎ <hydroxyalkoxy Ye ‏كما هو مستخدم هنا يعني حلقة أروماتية أحادية دائرية‎ "aryl" ‏المصطلح‎ ‏أو نظام حلقة ثشائية دائرية أو ثلاثية دائرية‎ 0000070116 aromatic ring
: ‎bicyclic or tricyclic ring‏ ذات 9 إلى ‎VE‏ عضو الذي فيه ‎ring‏ واحدة على الأقل تكون ‎aromatic‏ في طبيعتهاء ويتضمن ‎heterocycles s ccarbocycles‏ لهما واحدة أو اثنتين من ذرات ‎hetero‏ مختارة من 0100860 ‎sulfur coxygen‏ إن أمثلة على مجموعات ‎aryl‏ تتضمن؛ لكن لا تققصر على ‎«anthracene «acenaphthene «naphthalene «thiophene «phenyl ٠‏ ‎«dndole «1,2,3,4-tetrahydroquinoline «isoquinoline «quinoline «phenanthrene ٠‏ ‎«2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine «1H-benzo[b]azepine «2,3-dihydroindole‏ ‎¢3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazine «2H-benzo[1,4]oxazine‏ ‎«6,7,8,9-tetrahydro-5-0xa-9-benzocycloheptane «1H,3H-benzo[de]isochromene‏ 6 2,3-01097810-1,4-6020010؛ إلخ. بصفة خاصة أكثر ؛» فإن المصطلح ‎aryl‏ يتضمن بناءات
‎٠‏ من الصيغة: ‎SA‏ ‎FP‏ ‎cnaphth-2-yl 5 naphth-1-yl «Sta‏ ومشتقاتهما؛ ‎oY a‏ 1 ‎NF‏ ‏مثلاء ‎cacenaphthen-6-yl 5 acenaphthen-5-yl‏ ومشتقات منهما؛ ‎N‏ ‎[I‏ ‎PN‏ ‎cquinolin-8-yl «quinolin-4-yl «quinolin-2-yl Sia‏ إلخ؛ ومشتقاتهم؛ ‎[X=‏ ‎FF NF‏ مثلاء ‎cisoquinolin-8-yl «isoquinolin-4-yl «isoquinolin-1-yl‏ إلخ؛ ومشتقاتهم؛ ‎N. -‏ رخص 0 _— ‎FZ‏ ‎٠‏ مثالا ‎¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-y1 ¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl‏ ومشتقاتهما؛
0 ِ:
LA 0 «3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-5 -yl ¢3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-1 yl ‏مثلا‎ ‏ومشتقات منهما؛‎ ‏ض‎ NC i 7 : «1H-indol-4-yl <indol-1-yl Sb ‏حيث الخط المتقطع يمثل رابطة ثثائية اختيارية‎ 0 ‏ومشتقاتهم؛‎ 3 -dihydroindol-1-yl
N
>
A
‏ومشتقاته؛‎ <2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine ‏مثلاء‎ ‎N ‎“AN ‎0 ‎«7 8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl ‏مثلاء‎ ٠ ‏ومشتقاتهم؛‎ ¢7,8-dihydro-6H-5 -oxa-9-aza-benzocyclohepten-4-yl
Co [LT ‏ض‎ ‎A” ‏ومشتقاته.‎ <benzo-1,4-dioxane ‏مثلاء‎ ‎“inert solvent ‏خامل‎ cui’ ‏أو‎ "inert organic solvent ‏عضوي خامل‎ cule’ ‏إن المصطلح‎ ‏يعني أن المذيب يكون خاملا تحت شروط التفاعل الموصوفة والمرتبطة به [متضمنة؛ على‎ ١ «dimethylformamide «tetrahydrofuran acetonitrile «toluene benzene ‏سبيل المقالء‎ «(CHCl ‏أو‎ dichloromethane ‏(أو‎ methylene chloride «(CHCI3) chloroform «ethanol «methanol «methylethyl ketone «acetone ethyl acetate «diethyl ether ‏مالم يحدد على العكس من‎ [pyridine «dioxane «tert-butanol «isopropanol «propanol ‏مذيبات خاملة.‎ Mall ‏هذاء تكون المذيبات المستخدمة في تفاعلات الاختراع‎ Ys ‏أ‎
١ ‏يشير "ملح إضافة حمض مقبول دوائيا" إلى هذه الأملاح التي تحتفظ بالخواص والفاعلية‎ ‏ض البيولوجية للقواعد الحرة وأيضا إلى هذه غير البيولوجية أو من ناحية أخرى غير المرغوب فيهاء‎ <hydrobromic acid <hydrochloric acid ‏المتكونة مع الأأحماض غير العضرية مقثل‎ «acetic acid Jie ‏إلخ؛ والأحماض العضوية‎ «phosphoric acid itric acid «sulfuric acid «malonic acid «malic acid «oxalic acid «pyruvic acid glycolic acid «propionic acid ٠ ‘benzoic acid «citric acid «tartaric acid «fumaric acid «meleic acid «succinic acid cethanesulfonic acid «methanesulfonic acid «mandelic acid «cinnamic acid ‏إلخ.‎ «salicylic acid «p-toluenesulfonic acid ‏الثابت والمتكون عند واحدة من ذرات‎ amino, oxide ‏إلى‎ "N-oxide" ‏يشير‎ ‎-pyrimidine nitrogen ٠ ‏كما هو مستخدم هنا أي معالجة للأمراض في كائن‎ treatment ‏يغطي المصطلح 'معالجة‎ ‏ثديي؛ بالتحديد أدمي؛ ويتضمن:‎ ‏منع حدوث المرض في الشخص الذي قد يكون أكثر عرضة للمرض لكن لم يشخص بعد؛‎ )١( ‏بمعنى؛ توقف تطوره؛ أو‎ cpa pall ‏تثبيط‎ (TV) ‏تخفيف المرض؛ بمعنى؛ أنه يسبب إنحسار المرض. ض‎ )©( 5 ‏إلى كمية من‎ "therapeutically effective amount ‏يشير المصطلح "كمية مؤثرة علاجيا‎ ‏مركب الصيغة 1 التي تكون كافية للعلاج المؤثر كما تحدد أعلاه؛ عندما يتناوله كائن ثديي بحاجة‎ ّ pad ‏تبعا لحالة الشخص والحالة المرضية المعالجة؛‎ Ladle ‏للمعالجة. تختلف الكمية المؤثرة‎ ‏وطريقة التعاطي؛ التي يمكن للماهر العادي في الفن تحديدها.‎ lal) ‏يقصد بالمصطلح "الحالة المرضية التي تتفى بالمعالجة بمضادات و5117‎ 7 ‏كما هو مستخدم هنا به أن‎ "disease state which as alleviable by treatment with ‏و5111‎ ‏يغطي كل الحالات المرضية المعروفة عموما في هذا الفن لأن من المفيد علاجها بالمركبات الى‎ ‏بها ألفة تجاه مستقبلات و51177 عامة والحالات المرضية التي من المفيد علاجها بالمركبات‎ ‏مركبات الصيغة 1. هكذا تشمل الحالات المرضية؛ لكن لا تقتصر على القلق‎ lied ial ‏الخاصة‎ ‏اضطراب القلق العام؛ اضطراب الهلع واضطراب الوسواس القهري)؛ إدمان الكحول‎ (Jia) Yo ‏وإدمان عقاقير المخدرات الأخرىء الاكتئاب؛ الصداع النصفي؛ ضغط الدم المرتقع؛ اضطرابات‎ ‏فقدان الشهية العصبي) وإنتصاب القضيب المؤلم المستمر.‎ (Jia) ‏اضطرابات التغذية‎ cal
‎VY‏ ا ‎٠‏ إن مركبات الصيغة ‎of‏ الموضحة أدناه سوف تسمى باستخدام نظام الترقيم المبين: 4 ‎RI 6 N 2 LL‏ ع ‎T‏ 7 ‎Ne‏ د 0 إن مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R!‏ هو ‎isopropyl‏ ”+ و5 هم ‎<hydrogen‏ رثع هو ‎¢«l-naphthyl ٠‏ يسمى: ‎2-amino-6-isopropyl-4-(naphth-1 -yl)-pyrimidine.‏ إن مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R!‏ مر لوطاو ‎R* (R?‏ رئع هم ‎R 5 chydrogen‏ هو ‎«5-acenaphthen‏ يسمى: ‎4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-tert-butylpyrimidine.‏ ‎Ve‏ إن مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R'‏ هر ‎«isopropyl‏ قعل ‎R*‏ رئع هم ‎hydrogen‏ و1783 هو ‎«1H-indol-4-yl‏ يسمى: ‎2-amino-4-( 1H-indol-4-yl)-6-isopropylpyrimidine.‏ إن مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R'‏ هو ‎RY; R? «methyl‏ هما ‎«methyl sa R> hydrogen‏ ‎R3,‏ هو ‎4-tetrahydroquinolin-1-yl‏ ¢1,2,3 يسمى: ‎4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-2-(methylamino)-6-methylpyrimidine.
Vo‏ إن ‎1-N-oxide‏ من مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R'‏ هر ‎R? «chloro‏ حى ‎R35; R* cmethyl‏ . هما ‎R’ chydrogen‏ هو ‎«4-methoxyphenyl‏ يسمى: ‎2-amino-6-chloro-4-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrimidine-1-N-oxide.‏ ‏تجسيدات مفضلة ‎Y.‏ ضمن عائلة مركبات الاختراع الحالي؛ فإن قسم واحد مفضل يتضمن مركبات الصيغة 1 التي فيها يكون ‎RY‏ و87 كلاهما ‎hydrogen‏ داخل هذا القسم فإن مجموعة مفضلة تتضمن المركبات حيث يكون ‎lower alkyl sa R!‏ و13 هو ‎aryl‏ مستبدل اختيارياء بصفة خاصة ‎Cua‏ يكون 183 هو ‎1-naphthyl‏ مستبل ‎<5-acenaphthen «lial‏ أو ‎N-oxides s <indol-4-yl‏ منها. حالياء فإن مركبات مفضلة تتضمن: ‎amino-4-(2-methylnaphth- 1-yl)-6-methylpyrimidine; Yo‏ -2
2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine; 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-1 sopropylpyrimidine- 1-N-oxide; 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(2-methylpropyl)-pyrimidine; 2-amino-6-(tert-butyl)-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine; 2-amino-4-(1H-indol-4-yl)-6-methylpyrimidine; ° 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)pyrimidine; 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyrimidine; 4-(acenaphthene-5-yl)-2-amino-6-isopropylpyrimidine; and 4-(acenaphthene-5-yl)-2-amino-6-tert-butylpyrimidine.
‎ve‏ طرق تحضير تحضير مركبات الصيغة ‎I‏ ‎dG ph‏ لتحضير مركبات الصيغة آ تكون من مركبات وسطية من الصيغة (؛)؛ التي يظهر تحضيرها في برنامج التفاعل ‎١‏ أدناه. برنا مج التفاعل ‎١‏ ‎NH‏ 0 0 يج ‎AA + HN A NR'R}‏ : ‎Rr?‏ ‎M‏ 0 ‎RS‏ . ا د" ‎R‏ ‎N .‏ محر ‎Rr?‏ ‎OH‏ ‏0 ‎RY‏ ‏, ‎R Nr Ns‏ ‎R? =‏ 0 ‎vo‏ ) ( . ّ| 1
‎Vy ¢‏ حيث يكون ‎R‏ هر ‎Ry R'gdower alkyl‏ هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ ‎R’s RY‏ هم ‎hydrogen‏ أى ‎lower alkyl‏ تحضير مركبات الصيغة )7( قد نحصل على ‎ketoester‏ البادئ من الصيغة ‎)١(‏ تجارياء على سبيل المثال من ‎cnc. «Aldrich Chemical Co. ٠‏ أو قد تحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن. تتاح تجاريا مركبات ‎guanidine‏ أو ‎guanidine‏ مستبدل من الصيغة ‎oY)‏ أو قد تحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن. لتحضير مركبات الصيغة (7)؛ يعالج ‎ketoester‏ من الصيغة ‎)١(‏ مع زيادة من مشتقات 26 من الصيغة (7) في مذيب بروتوني؛ يفضل ‎cethanol‏ عند درجة حرارة إعادة تكثيف ‎٠‏ البخار لمدة حوالي ‎TET‏ ساعة؛ يفضل حوالي ‎١١‏ ساعة. يعزل المنتج من الصيغة )7( مشتق ‎«2-amino-4-hydroxypyrimidine‏ بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن يتفاعل في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. تحضير_مركبات الصيغة )£( يتحول مشتق ‎2-amino-4-hydroxypyrimidine‏ من الصيغة (7) إلى مركب ‎4-chloro‏ المقابل ‎١‏ من الصيغة )£( بواسطة تفاعل مركب الصيغة ‎oF)‏ مع عامل كلورينية ‎«chlorinating agent‏ يفضل ‎phosphorous oxychloride‏ يفضل في وجود مذيب. يتم التفاعل عند درجة حرارة ‎sale)‏ ‏تكثيف البخار لمدة حوالي ‎+٠‏ دقيقة إلى ‎A‏ ساعات؛ يفضل حوالي ساعتين. يعزل منتج الصيغة )£(¢ مشتق ‎<2-amino-4-chloropyrimidine‏ بوسائل 428 ويفضل أن يعاد تبلوره قبل التفاعل الإضافي. ‎YT.‏ بطريقة ‎(Aly‏ قد يتحول مركب ‎2-amino-4,6-dichloro‏ من الصيغة ) £ ( إلى مركب ‎6-alkoxy-4-chloro‏ المقابل من الصيغة )£( بواسطة تفاعل مركب ‎4,6-dichloro‏ من الصيغة (4) مع ‎alcohol‏ المقابل في وجود قاعدة؛ يفضل ‎potassium hydroxide‏ أو ‎potassium tert-butoxide‏ يتم التفاعل عند درجة حرارة من حوالي ١٠ئمئوية‏ إلى ‎٠٠١‏ ‏"مئوية لمدة حوالي 0 دقائق إلى ‎٠١‏ ساعات. يعزل منتج الصيغة ‎o£)‏ مشتق ‎<6-alkoxy-4-chloropyrimidine | ٠‏ بوسائل تقليدية؛ وينقى بتحليل كروماتوجرافي. تحضير مركبات الصيغة ‎I‏ ٍ ا 15
0 : توضح أدناه احدى طرق تحويل مركب الصيغة )£( إلى مركب الصيغة 1 في برنامج التفاعل رن ا ‎٠‏ برنامج ‎Jeli‏ ؟ يج ض م ! ~ بح ‎R‏ ‏سس ‎R3B(OH);‏ + ‎py” N‏ ‎RZ‏ ‎Ct‏ ‏)©( 9 ‎R¢‏ ‏ ‎N‏ ‏© 2ع ‎R?‏ ‎i‏ ‏0 حيث يكون ل قعل رئع هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع» 5 ‎RY‏ و18 هم ‎hydrogen‏ أو ‎٠‏ ‎Jower alkyl‏ تحضير مركبات الصيغة 1 يتفاعل مشتق ‎2-amino-4-chloropyrimidine‏ من الصيغة )£( مع مشتثق ‎boronic acid‏ من الصيغة )0( في مذيب ‎Ja‏ ¢ يفضل خليط من ‎cethanol‏ ماء ‎«dimethoxyethane s‏ يحتوي على ‎٠‏ محفز ‎palladium‏ يفضل ‎palladium tetrakistriphenylphosphine‏ وقاعدة غير عضوية يفضل ‎carbonate‏ 170ا1ل00ه. يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة إعادة تكثيف بخار المذيب؛ يفضل حوالي .=+ ‎A 51a‏ لمدة حوالي ‎dela Yeo‏ يفضل حوالي 4 ساعة. يعزل منتج الصيغة ‎T‏ بوسائل ‎Al‏ ويفضل أن ينقى بإعادة التبلور. تحضير بديل لمركبات الصيغة 1 ‎vo‏ توضح أدناه طريقة بديلة لتحويل مركب الصيغة (4) إلى مركب الصيغة 1 في برنامج التفاعل
ٍ برنا مج التفاعل ‎١‏ ‎a) RLi‏ ‎R3Br ST R3B(OCHa),‏ 0 0 1 | 18 ‎R NT |‏ با يجا 8 ‎Fo— [‏ 7 2 ‎Rr? 7 8‏ 8 90 ‎Cl 3‏ ‎I‏ )1( حيث يكون ‎R‏ هو ‎ROR? (RY cower alkyl‏ هم كما تحدد في الوصف العام ‎R* 5 glad‏ ‎R’‏ هم ‎hydrogen‏ أر ‎Jower alkyl‏ ‎٠‏ تحضير مركبات الصيغة )¥( يتفاعل مشتق ‎bromoaryl‏ من الصيغة )1( مع قاعدة قوبة؛ على سييل المثال ‎dower alkyl lithium ٠‏ يفضل ‎n-butyl lithium‏ يجرى التفاعل في مذيب إثيري (على سبيل المقنالء ‎dioxane «dimethoxyethane «diethyl ether‏ أر 1600:0292 يبفسضل ‎«(tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة من حوالي - 98 إلى ‎dito‏ يفضل حوالي ‎٠‏ -48مثوية؛ لمدة حوالي 0-5" دقيقة؛ بعدها يضاف حوالي ‎١‏ مكافئ من ‎itrialkoxyborane‏ ‏يفضل ‎dtrimethoxyborane‏ ويترك الخليط ‎lad‏ إللى درجة حرارة الغرفة. يعزل منتج الصيغة (7)؛ مركب ‎cdimethoxyborane‏ بإزالة المذيب؛ ويستخدم في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية. تحضير مركبات الصيغة ‎I‏ ‎Vo‏ يتفاعل مشتق ‎2-amino-4-chloropyrimidine‏ من الصيغة )£( مع مركب ‎boron‏ من ‎٠‏ الصيغة ‎(V)‏ الناتج أعلاه في مذيب خامل؛ يفضل مذيب أروماتي؛ الأكثر تفضيلا ‎ctoluene‏ يحتوي © على محفز ‎palladium‏ يفضل ‎palladium tetrakistriphenylphosphine‏ وقاعدة غير عضوية مائية؛ يفضل ‎[sodium carbonate‏ ماء. يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة إعادة تكثيف ‎cada lay‏ يفضل حوالي 80*-90"مثوية؛ لمدة حوالي ‎٠١‏ دقائق إلى ‎٠١‏ ساعات؛ يفضل ‎Ye‏ حوالي ساعة واحدة. يعزل منتج الصيغة 1 وينقى بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي. ْ 1
VY bicyclic ring system ‏تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون 183 هو نظام حلقة ثنائية دائرية‎ ‏كنقطة الارتباط‎ N ‏تحتوي على‎ ‏الذي فيه يكون 13 هو‎ J ‏تتاح طريقة بديلة لتحويل مركب الصيغة )£( إلى مركب الصيغة‎ ‏تحتوي على ]7 كنقطة الارتباط بنواة‎ bicyclic ring system ‏نظام حلقة ثنائية دائرية‎ ‏يمثل ما يلي:‎ 183 «gl pyrimidine o 01 ‏ولع‎ ‏وتستبدل اختياريا الحلقات كما‎ NH ‏©؛ 5 أو‎ «CHy ‏هو‎ Y «F ‏أو‎ ١ ‏صفرء‎ san ‏يكون‎ Lead ‏التي‎ ‎. 4 ‏تحدد أعلاه. توضح أدناه هذه الطريقة في برنامج التفاعل‎ ‏برنامج التفاعل ؛‎
H .
N
0 o— (CHR),
Y ‏ص‎ ‎0 ‎: R¢ ! N ‏م‎ ‎R 1 2 x AN
I
>" 7 ‏ولق‎ ‏ال‎ 7 0 ‏هم كما‎ RGR RTRs NH ‏أر‎ 5 OCH, ‏مر‎ Y 7 ‏أو‎ ١ ‏الذي فيه يكون © هو صف‎ ‏تحدد أعلاه في الوصف العام للاختراع.‎ ‏في‎ (A) ‏من الصيغة )£( مع مركب الصيغة‎ 2-amino-4-chloropyrimidine ‏يتفاعل مشتق‎ ‏كمذيب . يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة‎ «sulfuric acid ‏من ماء وحمض قوي؛ يفضل‎ Lids : Yo
YA
. ‏يفضل حوالي ساعثين‎ clea ٠ ‏دقيقة إلى‎ Ye ‏لمدة حوالي‎ io gia Yoo ‏حرارة الغرفة حوالي‎ ‏بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بإعادة التبلور.‎ T ‏يعزل منتج الصيغة‎ : ‏معا في مذيب قطبي ‘ يفشضل‎ (A)s ( £ ) ‏بطريقة بديلة؛ تتفاعل مركبات الصيغة‎ ‏يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة من حوالي 6-976 4"مئوية؛‎ .dimethylformamide ‏ساعة. يعزل منتج الصيغة 1 بوسائل تقليدية‎ VE ‏يفضل حوالي‎ dels 7-١٠ ‏حوالي‎ pal ° ‏ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي.‎ ٠ acyl ‏من مشتقات‎ I ‏الصيغة‎ CLS jo ‏تحضير‎ ‏من الصيغة (1)؛ كما هو‎ acyl aryl ‏بالبدء من مشتقات‎ T ‏يمكن أيضا تحضير مركبات الصيغة‎
Lo ‏موضح أدناه في برنامج التفاعل‎ ‏برنا مج التفاعل‎ Ye. oO
J Rr? acd
R3 + R OR =e
SQ) CO)
AA R! rR?
On
Rr 8 1 : R “ Nps (OV) + HN NR'R® ‏هم‎ ‎2 > N
M R I
1s dower alkyl hydrogen ‏منهما على حدة يكون‎ JS R’ 5 R* lower alkyl ‏هر‎ R ‏حيث يكون‎ ‏و183هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع.‎ 187 RY { 4 ) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏من الصيغة )3( تجارياء على سبيل المثال من‎ acyl aryl ‏قد نحصل على مشتق‎ yo ‏أو قد يحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن؛ على‎ <Aldrich Chemical Co., Inc.
سبيل المثال؛ تفاعل ‎Friedel-Crafts‏ عامة؛ يتفاعل مشتق ‎aryl‏ من الصيغة 7311 مع عامل أسيلية ‎cacylating agent‏ يفضل ‎anhydride‏ 806116 في وجود حمض ‎Lewis‏ على سبيل المثال ‎aluminum chloride‏ يجرى التفاعل عند درجة حرارة من حوالي -٠؟"مئوية‏ إلى ١٠*“مئوية؛‏ يفضل صفرمئوية لمدة حوالي © دقائق إلى ؟ ساعات؛ يفضل ‎٠١‏ دقيقة. ‎٠‏ يعزل منتج الصيغة )3( مشتق ‎cacy] aryl‏ بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي. : . تحضير مركبات الصيغة ‎)١١(‏ ‏يتفاعل مشتق ‎acyl aryl‏ من الصيغة )1( مع زيادة كبيرة من ‎ester‏ من الصيغة ‎)٠١(‏ في وجود قاعدة قوية؛ يفضل ‎sodium hydride‏ يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة من ‎٠‏ حوالي 0*#”مثوية؛ ‎Ja‏ يستهلك مركب الصيغة )1( يعزل ‎dione‏ من الصيغة ‎(VY)‏ بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي. ٍ تحضير مركبات الصيغة ‎I‏ ‏يتفاعل ‎dione‏ من الصيغة ‎)١١(‏ مع مركب الصيغة (١)؛‏ يفضل في غياب مذيب. يجرى التفاعل عند درجة حرارة حوالي ١٠٠©-80٠”مئوية؛‏ يفضل عند حوالي ٠١٠٠"مئوية؛‏ لمدة حوالي ‎٠١-١ ١‏ ساعات؛ يفضل حوالي © ساعات. يعزل المنتج من الصيغة 1 بوسائل ‎Ants‏ ويفضل أن ‎٠‏ ينقى بتحليل كروماتوجرافي. تحضير بديل لمركبات الصيغة ] حيث يكون ‎RY‏ هو ‎hydrogen‏ من مركب الصيغة (4) توضح أدناه طريقة بديلة لتحضير مركبات الصيغة 1 ‎Cum‏ يكون أ18 هو ‎hydrogen‏ من مشتقات ‎acyl aryl‏ من الصبغة (1) في برنامج التفاعل 6.
Y. “+ ‏برنا مج التفاعل‎ ‏ل ال‎ ‏لرليتك) + 3ج‎ N(CH3), ‏هب‎ ‎* ‎A N{CHa)2 09
RA
§ 1 ‏ل‎ “NY ‏كور‎ ‎OF) + ‏وها‎ NRR® ‏يهب‎ ‎N ‎R? > ( Y ) i . R3 ‎Cua‏ 24 رثع كل منهما على حدة يكون ‎hydrogen‏ أر ‎dower alkyl‏ و82 ‎R35‏ هما كما تحدد ‏في الوصف العام للاختراع. ‏0 تحضير مركبات الصيغة ) ‎VY‏ ( يتفاعل مشتق ‎acyl aryl‏ من الصيغة )1( مع ‎tert-butoxybis(dimethylamino)methane‏ ‏(عامل كاشف ‎(Bredereck‏ في مذيب بروتوني؛ يفضل ‎ethanol‏ يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة من حوالي 80"مثوية؛ لمدة حوالي ‎١١‏ ساعة إلى © أيام ‎٠‏ يفضل حوالي يومين. يعزل مركب الصيغة ‎(VF)‏ بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن يستخدم في التفاعل ‎JU‏ بدون تنقية ‎٠‏ إضافية. يتفاعل ‎enone‏ من الصيغة 3 ‎١‏ ,مع مركب الصيغة ) ‎oY‏ يفضل في غياب مذيب. يجبرى التفاعل عند درجة حرارة من حوالي ب ييا #منوية يفضل عند حوالي ‎١٠٠‏ *"مثوية لمدة حوالي ‎YE-0‏ ساعة يفضل حوالي ‎VE‏ ساعة. يعزل منتج الصيغة 1 بوسائل تقليدية ‎Jaa bg‏ أن ‎yo‏ ينقى بإعادة التبلور . :
طريقة بديلة لتحضير مركبات الصيغة ‎I‏ من مشتقات ‎thio‏ ‏توضح أدناه طريقة ‎Aly‏ لتحضير مركبات الصيغة 1 من مركبات وسطية ‎thio‏ من الصيغة ‎(V1)‏ في برنامج التفاعل 7. برنامج التفاعل ‎١7‏ : ‎NH‏ 0 0 سسب ‎AA + AN SCH;‏ لج ‎R2‏ ‏0 0 ‎R! Na SCH; R! NS SCH, :‏ ‎YY JT‏ ‎N J N‏ 9 ‎OH cl‏ > 010 )1°( حيث يكون ‎R‏ هو ‎R? 5 (RY lower alkyl‏ هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع. تحضير مركبات الصيغة )12( قد نحصل على ‎ketoester‏ البادئ من الصيغة ‎)١(‏ تجارياء على سبيل المثال من ‎«Inc. «Aldrich Chemical Co.‏ أو قد تحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن. تتاح تجاريا ‎٠‏ . مركبات الصيغة ‎(VE)‏ أو قد تحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن. يتفاعل ‎ketoester‏ من الصيغة ‎)١(‏ مع حوالي ؟ مكافئ جزيئثي جرامي من مشتق 8 من الصيغة )£ )( في محلول مائي يحتوي على زيادة من قاعدة غير عضوية؛ يفضل ‎.sodium carbonate‏ يجرى التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من حوالي #"مئوية إلى ٠مئوية؛‏ يفضل عند حوالي 75"مئوية؛ لمدة حوالي ‎٠١‏ إلى ‎dela ٠٠١‏ يفضل ‎Te‏ ساعة. ‎١‏ يعزل منتج الصيغة (5١)؛‏ مشتق ‎«4-hydroxy-2-methylthiopyrimidine‏ بوسائل تقليدية ويفضل أن يتفاعل في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. تحضير مركبات الصيغة )07( يتحول مشتق ‎4-hydroxy-2-methylthiopyrimidine‏ من الصيغة ‎(V0)‏ إلى مركب ‎4-chloro ٠‏ المقابل من الصيغة ‎(V1)‏ تحث شروط مشابهة لتلك الموضحة أعلاه لأجل أ
ْ YY ‏مشتق‎ ( 7 ) Ga ‏يعزل منتج‎ .١ ‏تحضير مركبات الصيغة ) ¢ ( في برنامج التقفاعل‎ ‏بوسائل تقليدية.‎ «4-chloro-2-methylthiopyrimidine
I ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏توضح أدناه احدى طرق تحويل مركب الصيغة ( 00( إلى مركب من الصيغة 1 في برنامج‎
Adel oo
A ‏برنا مج التفاعل‎
R! Na SCH; . ١ ‏غطوة‎ ‎| hd +) ‏خطوة ا (© أو‎ 2 ‏ار‎ ‎R~ ‎a ‎(MY) ‎R! N SCH; he ‏خطوة ؟‎
N rm pm
R? 2 ‏3ج‎ ‎Ov) ‎R! Nr ‏و5070‎ ‎| F's hi
R? ZN
R3
OM
RrR*
R! N ‏م‎ ‎: | 5 ~ RS
R? 2"
Rr? : I ‏و83 هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع.‎ 182 GRY ‏حيث يكون‎
Jower alkyl ‏حيث يكون أي1 هو‎ (VY) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ :١ ‏خطوة‎
‎YY :‏ يتقاعل مركب ‎4-chloro-2-methylthiopyrimidine‏ من الصيغة ‎(V1)‏ مع مشتق ‎boronic acid‏ من الصيغة )2( أو مركب ‎dimethoxyborane‏ من الصيغة ‎oY)‏ وبإتباع إجراءات برامج التفاعل ؟ أو ‎oF‏ على التواليء؛ يعزل منتج الصيغة (17)؛ مشتق ‎2-methylthiopyrimidine‏ ‏حيث يكون أ هو ‎dower alkyl‏ وينقى بوسائل تقليدية. 0 خطوة ‎١‏ بديلة: تحضير مركبات الصيغة ‎(VV)‏ حيث يكون ‎R!‏ هو ‎lower alkyl‏ مستبدل مع ‎aryl‏ ‎hydroxy 4‏ قد يتحول منتج ‎2-methylthiopyrimidine‏ من الصيغة ‎(VY)‏ حيث يكون ‎sa R!‏ ‎dower alkyl‏ الناتج أعلاه إلى مشتق ‎-methylthiopyrimidine‏ من الصيغة ‎Cua (VY)‏ يكون لج هو ‎lower alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎aryl‏ أو ‎hydroxy‏ يتفاعل مشتق ‎lower alkyl‏ من الصبغة ‎Y) © ٠‏ )( مع زيادة من قاعدة معاقة» يفضل ‎dlithium diisopropylamide‏ في مذيب إثيري لا ماني يفضل ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎Aside‏ إلى ١٠*مئوية؛‏ يفضل عند حوالي -<٠7*مئوية؛‏ لمدة حوالي ‎٠‏ دقيقة. يضاف زيادة من عامل ألكيلية؛ على سبيل المثال ‎benzyl bromide‏ أو ‎benzaldehyde‏ ويترك خليط التفاعل ‎lad‏ إلى درجة الحرارة المحيطة. ‎Ying‏ يعزل منتج الصيغة ‎(VV)‏ حيث يكون ‎RY‏ هو ‎lower alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎aryl‏ ‎chydroxy ve‏ وينقى بوسائل تقليدية. يفضل بتحليل كروماتوجرافي. خطوة ‎iY‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(VA)‏ ‏يتفاعل مشتق ‎2-methylthiopyrimidine‏ من الصيغة ‎(VV)‏ مع حوالي ‎4-١‏ مكافئ جزيئي جرامي؛ يفضل حوالي ؟ مكافئ جزيئي جرامي؛ من عامل أكسدة ‎oxidizing agent‏ قويء ‎٠‏ على سبيل المثال ‎.meta-chloroperbenzoic acid‏ يجرى التفاعل في مذيب خامل؛ يفضل ‎chloride ٠٠٠‏ 160716 في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر مئوية إلى ٠**مئوية؛‏ يفضل حوالي ©7*مئوية؛ لمدة حوالي ساعة واحدة إلى ‎7٠‏ ساعات؛ يفضل حوالي ‎١١‏ ساعة. يعزل منتج الصيغة (4١)؛‏ مشتق ‎«2-methanesulfonylpyrimidine‏ بوسائل تقليدية. خطوة ؟: تحضير مركبات الصيغة ‎I‏ : يتفاعل مشتق ‎2-methanesulfonylpyrimidine‏ من الصيغة ‎(VA)‏ مع زيادة من ‎amine‏ أولي أو ثانوي في مذيب قطبي مناسب»؛ على سبيل المثال ‎cethanol‏ أو بدون تخفيف. يجرى التفاعل في ‎Cla se plea‏ صوتية ‎sonication bath‏ عند درجة حرارة تتراوح من حوالي ١٠"مئوية‏ إلى
Y¢
I ‏ساعة. يعزل منتج الصيغة‎ ٠ ‏“مئوية لمدة حوالي ساعة واحدة إلى‎ to ‏*منوية يفضل‎ Yo. ‏وينقى بوسائل تقليدية.‎
I ‏تحضيرات متنوعة لمركبات الصيغة‎ : :4 ‏توضح طرق متنوعة لمركبات الصيغة 1 في برنامج التفاعل‎ 4 ‏برنا مج التفاعل‎ 5 : RY R*
HO N ‏م‎ Cl N 1 ‏يي اح‎ x7 rs — : N
R? ‏3ع‎ ‏ا‎ 1 hydroxy ‏هو‎ R' ‏حيث يكون‎ chloro ‏هر‎ R! ‏حيث يكون‎
R* R® R* ql N ‏م م‎ N
N° ~ RS R? ~ hi ~ RS
CY TTY
R? 7 R? 2 ‏3ع آٍّ‎ R?
I I chloro ‏هر‎ R' ‏يكون‎ cua 112587 sR! ‏حيث يكون‎ 8 ‏يج‎ ‎EW. CN
N
N° ~ RS hi ~ R3 — ‏ض‎ ‎N N
R? 2 R? 2 ‏ع فج‎
I I 0 chloro ‏هر‎ R! ‏حيث يكون‎ hydrogen ‏مر‎ R! ‏حيث يكون‎ ‏و82 و1283 هما كما تحدد‎ dower alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏يكون‎ sas ‏و85 كل منهما على‎ RY ‏حيث‎ ‎chloro ‏هر‎ RY ‏حيث يكون‎ T ‏تحضير مركبات الصيغة‎
: vo 1 ‏من مركبات الصيغة‎ chloro ‏هو‎ RY ‏يمكن أن تصنع مركبات الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏خطوة ؟‎ ١ ‏بطريقة مشابهة كالموضحة في برنامج التفاعل‎ hydroxy ‏حيث يكون .18 هو‎ ‏أعلاه.‎ ‏من مركبات‎ chloro ‏بطريقة بديلة؛ يمكن أن تصنع مركبات الصيغة 1 حيث يكون 18 هو‎ ‏بواسطة تفاعل‎ (4,6-dichloropyrimidine ‏(أي؛ مشتقات‎ chloro ‏الصيغة )8( حيث يكون 1 هو‎ 0 ‏بطريقة مشابهة كالموضحة في برنامج التفاعل ؟ أو ؟.‎ dichloro ‏مشتق‎ ‎NRR ‏تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون أي هو‎ ‏أولي أو ثانوي من الصيغة‎ amine ‏مع‎ chloro ‏حيث يكون ل18 هو‎ T ‏مركب الصيغة‎ Jeli ‏في مذيب‎ dower alkyl ‏و2 هر‎ lower alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏هو‎ R® ‏حيث يكون‎ 01 ‏يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة من‎ ethylene glycol ‏يفضل‎ colle) ‏قطبي عالي‎ ٠ ‏ساعة إلى © أيام؛ يفضل حوالي يومين. يعزل مركب الصيغة‎ VY ‏حوالي ١٠٠"مئوية؛ لمدة حوالي‎ . ‏هو 11887- بوسائل تقليدية.‎ RY ‏حيث يكون‎ 1 hydrogen ‏هو‎ R! ‏يكون‎ Cua I ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏في وجود‎ hydrogen ‏مع‎ chloro ‏هو‎ RY ‏يختزل تحفيزيا مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏يجرى التفاعل‎ .carbon ‏على دعامة‎ palladium ‏يفضل‎ «platinum ‏أو‎ palladium ‏محفز‎ oe ‏أو [080؛ في وجود قاعدة قوية يفضل‎ methanol ‏في مذيب بروتونيء يفضل‎ -9٠١ ‏مائي. يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة حرارة من حوالي‎ sodium hydroxide ‏ضغط جوي حتى يكتمل‎ ١ ‏مئوية؛ يفضل حوالي درجة حرارة الغرفة؛ عند حوالي ضغط‎ ‏بوسائل‎ hydrogen ‏الاختزال» حوالي ساعة واحدة. يعزل مركب الصيغة 1 حيث يكون 18 هو‎ ‏تقليدية.‎ - thioalkoxy ‏تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون أي1 هر‎ ‏في برنامج التفاعل‎ thioalkoxy ‏حيث يكون 18 هو‎ T ‏يوضح أدناه تحضير مركبات الصيغة‎
Ae yi ٠١ ‏برنامج التفاعل‎ 0 0 SCH;
I ‏داب‎ ٠ -
R? AA ‏“يح 3ع‎ SCH; + ْ'
RZ
*) OD 1 CH3S ad NG os
IRS ‏جم‎ N
HN 0 NR'R XK I
Rr? ‏هما كما تحدد‎ R35 ‏و82‎ dower alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏منهما على حدة يكون‎ JSR SRY ‏حيث‎ ‏في الوصف العام للاختراع. ا‎ (13) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ > ٠ ‏من الصيغة )3( الذي قد يكون متاح تجارية؛. من‎ acyl aryl ‏يخلط مشتق‎ ‏أو قد يحضر طبقا للطرق المعروفة جيدا في الفن؛ مع‎ dnc. <Aldrich Chemical Co. «benzene «diethyl ether ‏المقثال‎ Jw ‏في مذيب غير بروتونيء؛ على‎ carbon disulfide ‏عند‎ «potassium tert-butoxide ‏في وجود قاعدة قوية؛ يفضل‎ «diethyl ether ‏يفضل‎ toluene ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم‎ Bad ‏درجة حرارة من حوالي ١٠*©-؟٠”مئوية. يترك خليط التفاعل‎ ٠ ‏عندها يضاف بالتنقيط ؟ مكافئ جزيني جرامي من‎ Ay ALYY=0V 0 ‏يعاد تبريده إلى حوالي‎ ‏يستبقى الخليط عند درجة حرارة من حوالي ١٠”-<8“0*مئوية؛ يفشضل حوالي‎ methyl iodide ‏ساعة. يعزل مركب‎ ١١ ‏ساعة؛ يفضل حوالي‎ Yeo ‏درجة حرارة الغرفة؛ لمدة حوالي‎ ‏بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بالتبلور.‎ (V4) ‏من الصيغة‎ bismethylsulfanyl thioalkoxy ‏هى‎ R' ‏تحضير مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ ve ‏في وجود قاعدة قوية؛ يفضل‎ )١( ‏مع مركب الصيغة‎ (V9) ‏يتفاعل مركب الصيغة‎ ‏يجرى التفاعل‎ .dimethylformamide ‏في مذيب قطبي غير بروتوني؛ يفضل‎ sodium hydride ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعة واحدة؛ ثم عند حوالي ١٠٠80-9٠"منوية؛ يفضل عند‎ ] ‏ساعات؛ يفضل حوالي 0 ساعات. يعزل منتج الصيغة‎ ٠١-١ ‏حوالي ١٠٠"مثوية؛ لمدة حوالي‎ . ‏بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي.‎ - © 17 |ّ
تحضير مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R!‏ هو ‎hydroxyalkoxy alkoxy‏ يتفاعل مركب الصبغة ‎(V3)‏ مع مركب الصيغة (7) مع ‎alcohol‏ المقابل في مذبب قطبي غير بروتوني؛ يفضل ‎«dimethylformamide‏ في وجود قاعدة قوية؛ يفضل ‎-sodium hydride‏ يجرى التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعة واحدة ثم عند حوالي ‎16-٠‏ لمثويقة 0 يفضل عند حوالي ‎١٠‏ مثوية؛ لمدة حوالي ساعة واحدة إلى ‎٠١‏ ساعات؛ يفضل حوالى ه ساعات. يعزل منتج الصيغة 1 بوسائل تقليدية؛ ويفضل أن ينقى بتحليل كروماتوجرافي. تحضير ‎N-oxides‏ من مركبات الصيغة [ يوضح أدناه تحضير ‎N-oxides‏ من مركبات الصيغة 1 في برنامج التفاعل ‎AY‏ برنامج التفاعل ‎١١‏ ‎RY 0 R!‏ ‎R! \‏ ) 1 ‎N‏ ‎R 4 hd ~ RS ZZ hd ~ RS‏ مل " !] ‎R? R? N‏ ‎R? 3‏ ‎Ia‏ [ ‎R |‏ ; : ‎R “N° ~ RS‏ . ‎x I,‏ ‎R? So‏ ‎ba‏ ‎Ib 0‏ حيث يكون ‎(R'‏ قن ‎Rg R* (R®‏ هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع. ّ| تحضير ‎N-oxide‏ من الصيغة ‎I‏ ِ يتفاعل مركب الصيغة 1 مع عامل أكسدة؛ يفضل ‎«m-chloroperbenzoic acid‏ في مذيب ‎«Jala‏ يفضل ‎chloroform‏ أو ‎.methylene dichloride‏ يفضل أن يجرى التفاعل عند درجة ‎Vo‏ حرارة من حوالى ‎OY.‏ ا منوية يفضل حوالي 4 ‎32a «4 91a‏ حوالي ‎Ye‏ دقائق إلى ساعتثينء يفضل حوالي ‎*١‏ دقيقة. يعزل ‎N-oxide‏ من مركب الصيغة 1 بوسائل تقليدية. إن موضع 37- أكسدة ‎N-oxidation‏ يختلف معتمدا على إعاقة ‎steric‏ لمجموعة ‎R'‏ على سبيل المثال ؛ حيث يكون 181 هو 06071 يقتصر حدوث ‎-N‏ أكسدة ‎N-oxidation‏ على الموضع ْ 1
: YA 3-N-oxide ‏(الصيغة 18). مع ذلك؛ كما أن مجموعة 8 تزيد في الحجم نرى زيادة في كميات‎ ١ ‏تتجه معظم الأكسدة نحو الموضع‎ ctert-butyl ‏هو‎ RY ‏سبيل المثال؛ حيث يكون‎ Je (Tb ‏(الصبغة‎ ‎1-N-oxides ‏يمكن أن ينفصل‎ (N-oxides ‏نحصل على خليط من‎ Cua ‏لأجل الأكسدة‎ LF ‏بتحليل كروماتوجرافيء أو بالتبلور الانتقائي من مذيب مناسب؛ على سبيل المثال‎ 3-N-oxidess ٠ .ether [ethanol ‏من‎ Jada ‏من‎ © ‏من‎ N-oxides alkenyl of hydroxyalkyl sa R' ‏حيث يكون‎ T ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏من‎ alkenyl J hydroxyalkyl ‏يوضح أدناه تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون 11 هو‎
AY ‏من الصيغة ]1 في برنامج التفاعل‎ N-oxides
VY ‏برنامج التفاعل‎ ١ 0) 4
To
R N° Nps
J 7
R 0 ‏د‎ R NN Nps ‏ب و/أو‎ | Y 0 J 1
R AN Nps Rr? ‏4ج"‎ ‎R3 ‏في الصيغة‎ alkenyl ‏أو‎ hydroxyalkyl ‏ولي هر‎ Ibs a ‏في الصيغة‎ alkyl ‏هو‎ R! ‏حيث يكون‎ ‏هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع.‎ RP; RY ‏!؛ ولع لعل‎ 1] ‏من الصيغة‎ N-oxides ‏من‎ I ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏مع زيادة من‎ alkyl ‏هو‎ R' ‏من الصيغة 1 حيث يكون‎ N-oxide ‏يتفاعل‎ yo ‏في مذيب خامل؛ يفضل‎ ctrifluoroacetic anhydride ‏يفضل‎ ccarboxylic anhydride ‏يجرى التفاعل عند درجة حرارة من حوالي 00 إلى ١٠"مئثوية؛ يفضل‎ methylene chloride ‏ساعة؛ يفضل 58 ساعة. بعد تطور التفاعل مع قاعدة‎ Te ‏إلى‎ ٠١ ‏لمدة حوالي‎ sido ‏حوالي‎ ‏أ‎
‎ammonium hydroxide Ji «ile‏ في ‎alcohol‏ أو ‎«sodium hydroxide‏ يعزل المنتج؛ خليط من مركبات الصيغة 1 حبث يكون ‎RD‏ هو ‎«6-alkenyl o 6-hydroxyalkyl‏ وينقى بوسائل تقلبدبة يفضل بتحليل كروماتوجرافي. تحويل مركبات الصيغة 1 إلي مركبات .أخرى من الصيغة 1 ‎do‏ تتحول مركبات الصيغة 1 حيث يكون 8 182 و83 هم كما تحدد في الوصف العام . للاختراع؛ 5 ‎RY‏ و8 هما ‎hydrogen‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة ‎T‏ باستبدال واحدة أو كل من ذرات ‎hydrogen‏ من ‎R*‏ رئع مع مجموعات أخرى: )( على سبيل المثال؛ يتفاعل مركب الصيغة 1 ‎Cun‏ يكون 8 ‎R’5‏ هما ‎hydrogen‏ مع عامل أسيلية ‎cacylating agent‏ يفضل ‎cacetic anhydride‏ اختياريا في وجود محفز ‎٠١‏ مثل 4-0171607187010007710106. يجرى خليط التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من صفر* إلى ١٠٠”مئوية؛‏ لمدة حوالي ؛ ساعات. يعزل منتج ‎diacyl‏ بوسائل ‎Gli‏ ‏يذاب في مذيب بروتوني؛ ‎cmethanol Jie‏ ويعالج مع قاعدة غير عضوية مثل ‎¢sodium bicarbonate‏ لمدة حوالي ساعة واحدة إلى ‎YE‏ ساعة. يعزل منتج ‎monoacyl‏ ‏: الناتج؛ مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R*‏ هر أارعة رئع هو ‎hydrogen‏ وينقى بوسائل ‎Ve‏ تقليدية. )2<( على سبيل المثال؛ يتفاعل مركب الصيغة ‎T‏ حيث يكون ‎R*5 R*‏ هما ‎hydrogen‏ مع ‎AG amine‏ « يفضل ‎ctriethyl amine‏ وعامل سلفونبلية ‎csulfonylating agent‏ يفضل ‎.methanesulfonyl chloride‏ يجرى التفاعل في مذيب عضوي خامل ‎Jie‏ ‎«dichloromethane‏ عند درجة حرارة من حوالي صفر”مئوية لمدة حوالي © دقائق إلى ؟ 7 ساعات؛ء يفضل ‎7٠‏ دقيقة. يعزل منتج ‎bis-methanesulfonyl‏ الناتج؛ مركب الصيغة ‎I‏ ‏حيث يكون ‎RY‏ و18 هما ‎-SOR'™‏ وينقى بوسائل تقليدية. (ج) على سبيل المثال؛ قد يحضر مركب الصيغة 1 حيث يكون 187 هو ‎R’5-SOR?‏ هو : 008 من منتج ‎bis-sulfonyl‏ الموصوف سابقا أعلاه في المقطع (ب). يجبرى التفاعل تحت شروط قاعدية؛ يفضل في وجود ‎Cuda bsodium hydroxide‏ عضوي ‎Yo‏ بروتوني ‎Jie‏ 0608001 عند حوالي درجة حرارة ‎sad Adal‏ حوالي ‎Ye‏ دقيقة إلى © ٍ ساعات؛ يفضل ساعة واحدة. يعزل منتج ‎mono-sulfonyl‏ الناتج؛ مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎RY‏ هو ‎R25 -SOR™‏ هو ‎chydrogen‏ وينقى بوسائل تقليدية. إ: 17
Ye.
‎lo (3)‏ سبيل المثالء يتفاعل مركب الصيغة ‎T‏ حيث يكون ‎R®5 RY‏ هما ‎hydrogen‏ مع مشتق 150078026 يفضل ‎cphenyl isocyanate‏ في مذيب عضوي خامل» يفضل ‎‘benzene‏ ‏عند درجة حرارة إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي ‎٠١‏ إلى ‎dela ٠١‏ يفضل ‎$A‏ ساعة. يعزل منتج التفاعل الناتج؛ مركب الصيغة 1 حينث يكون ‎R*‏ هو ‎amido‏ ول هو
‏° ©©00؛ وينقى بوسائل تقليدية. ‎yond‏ بديل لمركبات الصيغة 1 إلى مركبات أخرى من الصيغة 1 قد تتحول مركبات الصيغة 1 حيث يكون ل18 و18 هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ .
‎I ‏إلى مركبات أخرى من الصيغة‎ hydrogen ‏و18 و18 هما‎ chalo ‏مستبدل مع بديل‎ aryl ‏هو‎ R’
‏باستبدال بديل ‎halo‏ مع مجموعات أخرى:
‎٠‏ () .على سبيل المثال. يتفاعل مركب من الصبغة ‎T‏ حيث يكون 7 هو ‎aryl‏ مستبدل مع بديل ‎R* chalo‏ روث هما ‎chydrogen‏ مع ‎azide‏ فلز قلوي؛ يفضل ‎«sodium azide‏ في مذيب قطبي غير ‎Jsis on‏ ¢ يفضل ‎N-methyl pyrrolidinone‏ يصل خليط التفاعل إلى درجة حرارة من حوالي ‎”٠٠١‏ إلى ١٠٠”مئوية؛‏ يفضل حوالي ‎Ay i) Te‏ تحت جو خامل لمدة حوالي © إلى ‎dela Te‏ يفضل حوالي ‎١١‏ ساعة. يعزل منتج ‎deli)‏ مركب
‏م الصيغة 1 حيث يكون 83 هو ‎aryl‏ مستبدل مع بديل ‎camino‏ وينقى بوسائل تقليدية.
‏(ب) على سبيل ‎«JO‏ يتفاءل مركب من الصيغة 1 حيث يكون 183 هو ‎aryl‏ مستبدل مع بديل ملقطل رت ‎R’5‏ هما ‎chydrogen‏ مع زيادة من ‎thioalkyloxide‏ فلز قلويء؛ يفضل ‎sodium thiomethoxide‏ في مذيب قطبي غير بروتوتيء يفضل ‎.dimethyl sulfoxide‏ يجرى خليط التفاعل عند حوالي درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎٠١‏ دقائق إلى ‎٠١‏
‎rR? ‏يفضل حوالي ؛ ساعات. يعزل منتج التفاعل. مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ cele la Y. ‏وينقى بوسائل تقليدية.‎ dower thioalkyl ‏مستبدل مع بديل‎ aryl ‏هو‎
‏تحويل بديل لمركبات الصيغة ] إلى مركبات أخرى من الصيغة 1
‏قد تتحول مركبات الصيغة 1 حيث يكون ‎RY‏ لع 87 ‎RP‏ هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ ‎R%‏ هو ‎hydrogen‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة 1 باستبدال ‎hydrogen‏ من ‎R?‏ مع
‎Yo‏ مجموعات أخرى:
‏على سبيل ‎Jia‏ يتفاعل مركب الصيغة 1 حبث يكون ‎R?‏ شر ‎hydrogen‏ مع ‎«halogen‏ ‏يفضل ‎bromine‏ في وجود محفز فلزء يفضل مسحوق حديد؛ في مذيب عضوي خامل مقل
™ ‎carbon tetrachloride‏ يجرى التفاعل عند حوالي درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎٠١‏ دقائق إلى ‎٠١‏ ساعات»ء يفضل حوالي ساعة واحدة. يعزل منتج التفاعل؛ مركب الصيغة 1 حيث يكون 82 هو ‎chalo‏ وينقى بوسائل تقليدية. تحويل بديل لمركبات الصيغة ] إلى مركبات متنوعة من الصيغة 1 و قد تتحول مركبات الصيغة 1 حيث يكون لين ‎R2‏ وئع هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ ‎R*‏ هو ‎lower alkyl‏ مستبدل بواسطة مجموعة ‎«carboxy amino‏ و1753 هو ‎hydrogen .‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة 1 بتحويل ‎RY‏ إلى مجموعات أخرى: )0( على سبيل المثال» يذاب مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎RY‏ هو ‎Tower alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎R> 5 amino‏ هو ‎chydrogen‏ في مذيب عضوي خاملء مقتل ‎diethyl ether‏ ‎Ye.‏ ويتفاعل مع عامل سلفونيلية؛ يفضل ‎.methanesulfonyl chloride‏ يجرى التفاعل عند حوالي درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق إلى ‎٠‏ ساعات؛ يفضل ساعة واحدة. يعزل منتج التفاعل السلفونيلي؛ مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎RY‏ هو ‎Jower alkyl‏ مستبدل بواسطة ‎sulfonamido‏ وئع هو ‎chydrogen‏ وينقى بوسائل تقليدية. (ب) على سبيل ‎(JE‏ يذاب مركب الصيغة 1 حيث يكون ث1 هو ‎lower alkyl‏ مستبدل ‎vo‏ بواسطة ‎carboxylic acid ester‏ رئع هو ‎chydrogen‏ في محلول مذيب بروتوني يحتوي : على ‎amine‏ أولي أو ثانوي؛ يفضل محلول ‎amine‏ 1 إيثانولي؛ ويعالج بالموجات الصوتية لمدة حوالي ٠؟‏ دقيقة إلى ‎٠١‏ ساعات؛ يفضل ¥ ساعات. يعزل منتج تفاعل ‎camido‏ مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎RY‏ هر ‎lower alkyl‏ مستدل بواسطة ‎camido‏ ‏وينقى ‎Slug‏ تقليدية. ‎Tv‏ ض عزل وتنقية المركبات يمكن أن يحدث عزل وتنقية المركبات والمركبات الوسطية الموصوفة هناء عند الرغبة؛. بأي إجراء فصل أو تتقية مناسب؛ على سبيل المقالء الترشيح. الإستخلاص؛ التبلورء التحليمل الكروماتوجرافي العمودي؛ التحليل الكروماتوجرافي الطبقة الرقيقة؛ التحليل الكروماتوجرافي الطبقة السميكة؛ التحليل الكروماتوجرافي السائل ذو الضغط العالي أو المنخفض التمهيدي أو توليفة ‎Yo‏ > من هذه الإجراءات. يمكن الحصول على وصف محدد لإجراءات الفصل والتنقية المناسبة من المستحضرات والأمثلة. غير ذلك هناك إجراءات أخرى للفصل والعزل نستطيع أن نستعملها. أملاح مركبات الصيغة 1
تصبح مركبات الصيغة ‎T‏ قاعدية؛ ولذلك قد تتحول إلى ملح إضافة الحمض المقابل. بتم التحوبيل بواسطة المعالجة على الأقل بكميات قياسية من الحمض الملائم؛ ‎Jie‏ ‎«phosphoric acid «nitric acid «sulfuric acid <hydrobromic acid <hydrochloric acid‏ إلخ؛ وأحماض عضوية ‎«pyruvic acid «glycolic acid «propionic acid «acetic acid Jie‏ ‎«fumaric acid «maleic acid «succinic acid «malonic acid «malic acid «oxalic acid ٠‏ ‎«mandelic acid «cinnamic acid «benzoic acid «citric acid tartaric 480‏ ‎«salicylic acid «p-toluenesulfonic acid ethanesulfonic acid «methanesulfonic acid‏ إلخ. نموذجياء تذاب القاعدة الحرة في مذيب عضوي خامل مثل ‎«ethyl acetate «diethyl ether‏ ‎ethanol «chloroform‏ أو 0001 إلخ؛ ويضاف الحمض في مذيب مشابه. تستبقى درجة ‎ys‏ الحرارة عند صفر”مئوية-. 5020 ‎Ay‏ يترسب الملح الناتج تلقائيا أو قد نحصل عليه خارج المحلول بالقليل من المذيب القطبي. ض قد تتحول أملاح ‎Ail)‏ الحمض لمركبات الصيغة 1 إلى القواعد الحرة المقابلة بالمعالجة ملع على الأقل كمية قياسية من القاعدة المناسبة مقل ‎«sodium or potassium hydroxide‏ ‎cammonia «sodium bicarbonate «potassium carbonate‏ إلخ. ‎Vo‏ عمليات مفضلة بإختصارء تحضر مركبات الصيغة | طبقا للخطوات الأخيرة التالية: )1( عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على: تفاعل مركب من الصيغة: ‎Rr‏ ‏م ‎N‏ اج كو >
8 ل ‎Cl‏ ‏حيث يكون ‎RZ, R!‏ هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ بتر رئع هما ‎hydrogen‏ ‎slower alkyl ٠‏ مع مشتق ‎boronic acid‏ من الصنغة )©( ‎(R’B(OH), «gl‏ حيث يكون ث1 هو كما تحدد في ‎٠‏ الوصف العام للاختراع. ‎)١(‏ بطريقة ‎ly‏ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على: تفاعل مركب الصيغة:
rv
R¢ ‏ا‎ ‎R ~~ ‏و‎ ~ RS +
Ao
Cl ‏أو‎ hydrogen ‏و82 هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ وز وئج هما‎ R! ‏حيث يكون‎ ّ ‏10176؛‎ alkyl ‏:(:823)0011؛ حيث يكون 183 هو كما تحدد في‎ «isl »)7( ‏مع مركب 00:00 من الصيغة‎ ‏هم الوصف العام للاختراع.‎ ‏فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على:‎ Alay ‏بطريقة‎ )7( ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎
R* : ‏م‎ ‏نيا‎ ‎R2 2 . 0 ‏أو‎ hydrogen ‏حيث يكون 122,17 هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ رتبررئع هما‎ slower alkyl ٠ :(A) ‏مع مركب الصيغة‎ |ّ [ > g A ‏حيث يكون 7 و« هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع.‎ ‏بطريقة بديلة؛ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على:‎ (£) ‏تفاعل مركب الصيغة:‎ Vo 0 0
AS R!
R? ‏هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛‎ RP 5 (RP ‏حيث يكون ل‎
مع مركب الصيغة 1111:0):1171(118787 (الصيغة (7))؛ حيث يكون ‎Rg Ry‏ هما كما تحدد ٍ في الوصف العام للاختراع. )0( بطريقة ‎Aly‏ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة ] تشتمل على: تفاعل مركب الصيغة: 0 : ‎A N(CHy):‏ 3 هت ‎Rr?‏ . حيث يكون 182 و18 هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ مع مركب الصيغة ‎NH,CENH)NRR?‏ (الصيغة ‎oY)‏ حيث يكون ‎Rss Ry‏ هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع. )7( بطريقة ‎Aly‏ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على: ‎Ve‏ تفاعل مركب الصيغة: 505 0 ‎R? AA SCH;‏ 12 حيث يكون 183 كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ ‎٠‏ ا مع مركب الصيغة 1111:0):1011(118785 (الصيغة (7))؛ حيث يكون ‎Ry‏ كما تحدد في ‎(V)‏ بطريقة بديلة؛ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على: تفاعل مركب الصيغة 1 حيث يكون أي1 هو وتملك: 2 ‎Rr?‏ ‏ ‎a Nr No os‏ ‎R? 2‏ ‎Cua‏ يكون ‎RHR?‏ هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ و18 و1853 هما ‎hydrogen‏ أو ‎lower alkyl‏ مع: ا
Yo 3 AR ‏لإعطاء مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ reducing agent ‏عامل اختزال‎ (J) ‏أو‎ ¢hydrogen ‏هما كما تحدد في‎ RY RS ‏أولي أو ثانوي من الصيغة 11108587 حيث يكون‎ amine ‏(ب)‎ ‎ANROR7 ‏هو‎ RY ‏الوصف العام للاختراع؛ لإعطاء مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ : ‏بطريقة بديلة؛ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على:‎ (A) ° ‏مركب الصيغة:‎ Jeli
R! ANG SO,CHj 7
AL N
3 ‏ثانوي من الصيغة‎ amine ‏حيث يكون ل تع و23 هم كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ مع‎ : ‏هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع؛ لإعطاء مركب‎ R34 RY ‏حيث يكون‎ (HNR'R? ‏هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع.‎ RORY ‏حيث يكون‎ J ‏الصيغة‎ ٠ hydroxyalkyl ‏بطريقة بديلة؛ فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون 1 فى‎ (3) : ‏تشتمل على:‎ alkenyl ‏أى‎ ‎carboxylic anhydride ‏مع‎ alkyl s R! ‏من مركب الصيغة 1 حيث يكون‎ N-oxide Jeld .1 ‏لإعطاء مركب الصيغة‎ ‏فإن عملية لتحضير مركبات الصيغة 1 تشتمل على:‎ Aly ‏بطريقة‎ )٠١( Yo ‏من مركب‎ N-oxide ‏لإعطاء‎ oxidizing agent ‏تفاعل مركب الصيغة 1 مع عامل أكسدة‎ ‏الصيغة ]؛ أو؛‎ .1 ‏تفاعل مركب الصيغة 1 مع حمض قوي لإعطاء ملح مقبول دوائيا من مركب الصيغة‎ ‏الاستعمال والإعطاء‎ ‏الاستعمال العام‎ ٠ ‏انتقائية. يمكن إثبات ألفتها‎ 5-HTop ‏إن مركبات هذا الاختراع هي مضادات لمستقبل‎ ‏لمستقبلات 5-1112 باستعمال اختبار الترابط في المعمل عن طريق استعمال مجموعة من‎ ‏أدناه. تظهر‎ (YY ‏كما هو مبين في مثال‎ (PH]-SHT Jia ‏مثبت بها مادة مشعة‎ 5-HTop ‏مستقبلات‎ ‏(للتفاصيل‎ 5-HToc 5 ‏الانتقائية لمستقبل و5-1112 على الإستكشاف المضاد لمستقبلات م5-1112‎
34 ٍ أنظر مثال ‎(TT‏ أدناه). تم تعيين خصائص هذه المضادات في العضلة الطولية لجوف معدة فأر (لمزيد من التفاصيل أنظر مثال ‎(YE‏ أدناه). طبقا لذلك؛ فإن مركبات هذا الاختراع مفيدة في علاج الأمراض التي يمكن أن تتحسن بمحاصرة مستقبلات ع5-1117. بسبب التماثل في فارماكولوجيا التفاعلات البينية الترابطية ‎٠‏ ا لمستقبلات ‎5-HToc 5 5-HTop‏ فإن معظم الأغراض العلاجية التي إستهدفت مضادات المستقبل 5-1110 هي نفس الأغراض أيضا لمضادات المستقبل 0 5. بصفة خاصة؛ العديد من الملاحظات الإكلينيكية توصى بالدور العلاجي لمضادات المستقبل 5-1112 في منع الصداع النصفي؛ حيث يعتقد أن تحريك 5-111 إلى البلازما عامل مسبب في الصداع النصفي. بالإضافة إلى هذاء فأن معضدات المستقبل 5-11728 غير الانتقائية تثير نوبات الصداع النصفي في ‎٠‏ الأشخاص الأكثر عرضة لذلك؛ ومضادات المستقبل ‎5-HT,p‏ غير الانتقائية لها تأثير في منع بدء ‎٠‏ نوبات الصداع النصفي: ‎Kalkman, Life Sciences, 54, 641-644 (1994).‏ تدعم الشواهد الإكلينيكية والتجارب الدور العلاجي لمضادات مستقبل ‎5-HToe‏ في علاج القلق. إن معضد المستقبل 5-111 هو ‎Laie (mCPP) 1-(3-chlorophenyl)piperazine‏ يتناوله ‎ve‏ المتطوعين الأدميين يسبب القلق؛ أنظر: ‎Charney et al. (1987), Psychopharmacology, 92, 14-24.‏ إن 11007 ينتج أيضا تأثيرات مقلقة للفأر » تداخلات إجتماعية ‎(ST)‏ ويرفع نماذج المتاهات والقلق ‎Cus (X-maze‏ يمكن أن نعوق هذه التأثيرات بمضادات | المستقبل ‎SHTocna‏ غير الانتقائية وليس بمضادات المستقبل 5-1112 الانثقائية؛ أنظر: ‎Kennett et al. (1989), Eur.
J.
Pharmacol., 164, 445-454 and Kennett (1993), supra.). © ٠‏ بالإضافة إلى أن مضادات مستقبل ‎SHTacna‏ غير الانتقائية لها تأثيرات مزيلة القلق في ‎ST‏ ‏واختبارات صداع ‎«Geller Seifter‏ بينما أن مضادات مستقبل م5-1112 الانتقائية لا تشارك في هذه الخاصية. هذه الأغراض العلاجية لمضادات مستقبل 5-1110 مساوية لأغراض مضادات مستقبل و5-1117. ٍ ‎Yo‏ علاوة على ذلك؛ عندما يعطى 00077 لمرضى اضطراب الخوف أو مرضى اضطراب الوسواس القهري يزيد من معدل الخوف و/أو القلق؛ أنظر :
TY
Charney et al. (1987), supra., and Zohar et al. (1987), Arch. Gen. Psychiat., 44, 946- 951. ‏ض لذلك؛ تدعم الشواهد الحالية تطبيق مضادات المستقبل 5-1170 الانتقائية لعلاج اضطراب القلق‎ ‏العام اضطراب الخوف واضطراب الوسواس القهري. إن هذه الأغراض العلاجية لمضادات‎ 5-HTop ‏المستقبل 5-1117 مساوية لأغراض مضادات المستقبل‎ ©
Crawley ‏تأثير إزالة القلق يمكن أن يتحدد تجريبيا بواسطة النموذج الإستكشافي من حجرتين‎ : ‏المعترف به في الفن؛ مثلا أنظر:‎ Goodwin g
Kilfoil et al. (1989), Neuropharmacology, 28(9), 901-905. ‏بإختصارء فإن طريقة قياس مدى تأثيرات المركب على القلق الطبيعي للفار هي مجال مشرق جديد‎ . ‏أدناه)‎ Yo ‏(لمزيد من التفاصيل أنظر مثال‎ ٠ ‏الانتقائي في‎ 5-HToe ‏الشواهد الإكلينيكية والتجارب تدعم الدور العلاجي لمضادات مستقبل‎ ‏الرغبة لتناول الكحول في هؤلاء‎ mCPP 5-1172 ‏علاج الإدمان الكيميائي. يزيد معضد المستقبل‎ ‏المتوقفين عن شرب الكحوليات؛ أنظر:‎
Benkelfat et al. (1991), Arch. Gen. Psychiat., 48, 383. ‏يقلل تفضيل الكحول‎ ritanserin ‏غير الانتقائية‎ 5-HTacna ‏على النقيض؛ فإن مضادات مستقبل‎ ve ‏للفئران؛ أنظر:‎
Meert et al., (1991), Drug Development Res. 24, 235-249, (Jens ‏ليس لها تأثير على تفضيل شرب‎ ketanserin ‏بينما مضادات المستقبل .م5-1117 الانتقائية‎ ‏أنظر:‎ ‎Kennett et al., (1992), J. Psychopharmacol., Abstr. A26. Y. ‏في نماذج إدمان الفأرء أنظر:‎ fentanyl ‏أيضا يقلل تفضيل تناول الكوكايين‎ ritanserin of
Meert et al. (1991), Drug Development Res. 25, 39-53 and Meert et al., (1991),
Durg Development Res. 25, 55-66. ‏يقلل المقدار المأخوذ من الكحول في مدمني الكحول‎ ritanserin ‏الدراسات الإكلينيكية تبين أن‎ ْ ‏المزمنين» أنظر:‎ ve
Monti et al. (1991), Lancet. 337, 60 ‏المخدرة؛ أنظر:‎ 5 AY) ‏ومفيد للمرضى الذين تسحب منهم العقاقير‎ ‏نلأ‎ :
YA
Sadzot et al. (1989), Psychopharmacology, 98, 495-499. ‏لذلك؛ الشواهد الحالبة تدعم تطبيق مضادات المستقبل 5-1175 الانتقائية لعلاج مدمني الكحول‎ ‏وإدمان العقاقير الأخرى للمخدرات. هذه الأغراض العلاجية لمضادات المستقبل‎ .5-HTop ‏تكون مساوية لأغراض مضادات المستقبل‎ 5-1117 ‏التأثير الشافي للمركبات من خلال سحب عقاقير المخدرات يمكن أن يتحدد تجريبيا عن طريق‎ ‏اختبار الفأر للقلق بسبب الاختبار المقبول؛ مثلا أنظر:‎
Carboni et al. (1988), Eur. J. Pharmacol, 151, 159-160. ‏هذه الطريقة تستعمل النموذج الإستكشافي الموصوف أعلاه لقياس المدى الذي من خلاله يحسن‎ ‏المركب أعراض سحب الدواء والتي تحدث بعد العلاج المزمن باستعمال مادة إدمان ثم يتم وقف‎ ٠ ‏العلاج فجأة (لمزيد من التفاصيل أنظر مثال 776 أدناه).‎ ٠ ‏الشواهد الإكلينيكية تدعم الدور العلاجي لمضادات المستقبل 5-1112 الانتقائية في علاج‎ ‏الاكتئاب. كمثال مضادات المستقبل .مدن5-1117 غير الانتقائية تبين تأثيرات إكلينيكية فعالة في‎ ‏علاج الاكتئاب. أنظر:‎
Murphy (1978), Brit. J. Pharmacol. 5, 813,355 Klieser et al. (1988),
Pharmacopsychiat., 21, 391-393; and Camara (1991), Biol. Psychiat., 29, 201A. Vo ‏تظهر‎ LEU ‏علاوة على ذلك؛ نتائج التجارب توصي بأن آلية عمل العقاقير التقليدية المضادة‎ ‏أنظر: ض‎ serontinergic ‏تأثيرها الفعال العلاجي من خلال التغيرات الملائمة لنظام‎
Anderson (1983), Life Sci, 32, 1791-1801. 5-HTyc/<asll mCPP ‏يقلل‎ monoamine odixase ‏على سبيل المثال؛ العلاج المزمن بمثبطات‎ ‏الذي يتوسط الإستجابات الوظيفية في مختلف النماذج. نفس التأثيرات تبديها مثبطات إعادة‎ ٠ 5-117 ‏إمتصاص 5-111 الانتقائية. هذه النتائج توصي أن العلاجات التي تحث زيادة معدلات‎ ‏خارج الأعصاب تقلل من حساسية وظيفة مستقبل 5-1117 التي بدورها تسبب أو تساهم في تنشيط‎ ‏أعلاه. إن هذه الأغراض العلاجية لمضادات مستقبل‎ ؛)١997(‎ Kennett ‏مضادات الاكتئاب؛ أنظر‎ ‏مساوية لأغراض مضادات مستقبل و5-1112.‎ 5-111 ‏تدعم الشواهد الإكلينيكية الدور العلاجي لمضادات مستقبل 5-1112 في علاج اضطرابات‎ Yo ‏عندما يتناوله الإنسان المتطوع يخفض الزمن الكلي‎ MCPP ‏هو‎ 5-HToc ‏النوم. معضد المستقبل‎ ‏والحركة السريعة للعين أثناء النوم؛ أنظر:‎ (SWS) ‏للنوم؛ كفاية النوم؛ بطء موجه النوم‎ va
Lawlor et al. (1991), Biol. Psychiat., 29, 281-286. ‏يخفض تأخر‎ (SWS ‏يزيد‎ ritanserin ‏غير الانتقائي‎ 5-HTocna ‏على النقيض فإن مضاد المستقبل‎ ‏بدء النوم ويحسن نوعية النوم في المتطوعين الأصحاء؛ أنظر:‎
Idzikowski et al. (1986), Brain Res., 378, 164-168; Idzikowski et al. (1987),
Psychopharmacology, 93, 416-420; Declerck et al. (1987), Curr. Therap. Res., 41, ° 427-432; and Adam et al. (1989), Psychopharmacology, 99, 219-221. ‏ومضادات المستقبل 5-1112 مضادات‎ 5-HToe ‏لذلك؛ فإن التأثيرات المضادة لإستثارة مستقبل‎
Kennett ‏المستقبل 5-1117 الانتقائية لهم قيمة علاجية هامة في علاج اضطرابات النوم؛ أنظر‎ ‏أعلاه. هذه الأغراض العلاجية لمضادات المستقبل 5-1117 مساوية لأغراض مضادات‎ (1447) ‏المستقبل و5-1117.‎ ١ ‏الشواهد الإكلينيكية تدعم الدور العلاجي لمضادات مستقبل 5-1117 في اضطرابات التغذية.‎ ‏غير الانتقائية وجد أنها تزود الشهية وتزيد الوزن. لذا هناك بعض‎ Hoc ‏مضادات المستقبل‎ . ‏الشواهد الإكلينيكية تدعم تطبيق مضادات المستقبل 5-1712 الانتقائية لعلاج مرض فقد الشهية‎ . ‏العصبي. الأغراض الدوائية لمضادات المستقبل 5-1117 مساوية لأغراض مضادات المستقبل‎
S5-HTp ٠ ‏في علاج الإنتصاب‎ 5-HToe ‏الشواهد التجريبية تدعم الدور العلاجي لمضادات المستقبل‎ ‏يعمل إنتصابات لقضيب الفئران. حيث يثبط هذا التأثير بمضادات‎ mCPP ‏المؤلم المستمر للقضيب.‎ ‏غير الانتقائية ولكن ليست بمضادات .م5-1117 الانتقائية. أنظر:‎ 5-HTacpa ‏المستقبل‎ ‎Hoyer (1989), In: Fozard J. (ed.) Peripheral actions of 5-HT, Oxford University
Press, Oxford, 72-99. Y. ‏هذه الأغراض الدوائية لمضادات المستقبل 5-1117 مساوية لأغعراض مضادات المستقبل‎ .5-HTo ‏الإعطاء العام‎ ‏بتطبيق مركبات هذا الاختراع على علاج الحالات أعلاه؛ إعطاء المركبات النشطة والأملاح‎ ‏الموصوفة هنا عن طريق الطرق التعاطي المقبولة؛ وتشمل عن طريق الفم والحقن وطرق أخرى‎ Yo ‏عامة للتعاطي. أي طريقة مقبولة دوائيا يمكن أن تستعمل؛ وتشمل الأشكال الصلبة وأشباه الصلبة‎ ‏والسائلة على سبيل المثال الأقراصء التحاميل؛ الحبوب؛ الكبسولات؛ المسحوقء السوائل؛ المعلق؛‎
. : ‎A‏ يفضل في جرعة مناسبة بإعطائها بجرعة مفردة بجرعة نموذجية؛ أو أشكال من جرعة ممتدة المفعول للاستعمال الممتد للمركبات عند معدل سبق تقديره. تشمل التركيبات نموذجيا ناقل دوائي أو مادة مسوغة ومركب نشط من لصيغة ‎T‏ أو أملاح مقبولة دوائيا من ذلك؛ إضافة؛ يمكن أن تشمل العوامل الطبية؛ العوامل الدوائية؛ مواد حاملة؛ مواد إضافية؛ إلخ.
م تعتمد الكمية المعطاة بالطبع على الشخص المعالج؛ شدة المرض؛ طريقة الاستعمال وحكم الطبيب المعالج. مع ذلك فإن الجرعة الفعالة عن طريق الفم؛ الحقن أو بطرق أخرى عامة تتراوح من ‎Yom)‏ مجم/ كجم/ اليوم؛ ويفضل ‎٠٠-١١١‏ مجم/ كجم اليوم. لمتوسط إنسان وزنه ‎Ve‏ كجم تكون الكمية ‎fama VE ome,‏ اليوم؛ ويفضل ‎7٠١-١7‏ مجم/ اليوم.
يمكن للماهر العادي في فن معالجة هذه الأمراض؛ بدون إجراء تجارب غير ضرورية " ‎٠‏ واعتمادا على المعرفة الشخصية وبيانات هذا الطلب؛ تحديد كمية فعالة علاجيا من مركب الصيغة 1 لمرض معين.
للتراكيب الصلبة؛ تتضمن المواد الحاملة الصلبة غير السامة التقليدية؛ على سبيل المثال؛ درجات دوائية من اماتمصمصس ‎«cellulose dactose‏ مشتقات ‎«cellulose‏ ‎«talc «sodium saccharin «magnesium stearate «starch «sodium crosscarmellose ٠‏ مد ‎«magnesium carbonate «sucrose sglucose‏ إلخ. المركب النشط كما سبق تعريفه أعلاه يمكن أن يكون على صيغة تحاميل باستعمال على ‎Jus‏ المقثال ‎«polyalkylene glycol‏ ‎A) acetylated triglycerides‏ كالمواد الحاملة. يمكن تحضير تركيبات دوائية سائلة للتعاطي على سبيل المثال بإذابه أو تشتيت؛ ‎cil‏ مركب نشط كما سبق تعريفه أعلاه والمواد الإضافية الدوائية الاختيارية في المادة الحاملة مثلء على سبيل المثال؛ الماء؛ محلول ملح ‎dextrose‏ مائي؛ ‎cethanol «glycerol ¥-‏ إلخ» لعمل محلول أو معلق. عند الرغبة؛ يمكن للتراكيب الدوائية المعطاة أن تحتوي على كميات قليلة من مواد مساعدة مثل عوامل البلل أو إستحلاب؛ عوامل منظمة الأس الهيدروجيني؛ إلخ على سييل ‎«sorbitan monolaurate «sodium acetate (Jill‏ ‎«triethanolamine oleate «sorbitan monolaurate «triethanolamine sodium acetate ٠‏ الخ. الطرق الحقيقية لتحضير هذه الأشكال للجرعة معروفة أو واضحة للماهرين في هذا ‎orl‏ على
‎Ye‏ سببيل ‎(JB‏ أنظر: ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,‏ ‎15th Edition, 1975.‏
١ ‏تحتوي التركيبة أو الصيغة التي نعطيهاء على أي حال؛ على كمية المركبات النشطة بكميات فعالة‎ alles ‏لتخفيف الأعر اض عن الشخص الذي‎ ‏أشكال الجرعات أو التركيبة تحتوي على الجزء المقوم النشط (مركبات الصيغة 1 أو أملاحها)‎ ‏إلى 7455 بعمل التوازن من المادة الحاملة غير السامة التي قد تكون محضرة.‎ ١,5 ‏يتراوح من‎ ‏للتناول عن طريق الفم؛ التركيبة الدوائية المقبولة غير السامة يمكن عملها بإدخال أي من‎
Jactose «mannitol ‏لمركب‎ A gall ‏المضافة الطبيعية مثل؛ على سبيل المثال الدرجات‎ of all «magnesium stearate «starch «sodium crosscarmellose «cellulose ‏مشتقات‎ «cellulose ‏إلسخ. كلا‎ «carbonate «magnesium (sucrose «glucose «talcum «sodium saccharin ‏المعلق؛ الأقراصء الحبوب؛ الكبسولات المسحوق؛ الصيغ ممتدة‎ (JH gud) ‏التركيبات تأخذ شكل‎ ‏يفضل أكثر ؟-. #)ن الأكثر‎ adi ‏المفعولء إلخ. تحتوي هذه المركبات على 745-71 جزء مقوم‎ ٠
JA=0 ‏تفضيلا‎ ‏إعطاء الدواء بالحقن يتميز بالحقن تحت الجلد أو في العضل أو بالوريد. الحقن يمكن‎ ‏تحضيرها بالطرق التقليدية إما محلول سائل أو معلق؛ أشكال صلبة مناسبة يمكن أن تكون محلول‎ ‏أو معلق في سائل قبل الحقن؛ أو كمستحلب. مواد إضافية مناسبة على سييل المثال ماء؛ ملح‎ ‏يمكن للتركيبات‎ de Jl ‏إلخ. بالإضافة لذلك. عند‎ «ethanol «glycerol «dextrose ‏طبيعي؛‎ Ce ‏الدوائية المعطاة أن تحتوي على مواد مساعدة غير سامة مثل عامل البلل أو الإستحلاب؛ عوامل‎ «sorbitan monolaurate «sodium acetate ‏منظمة الأس الهيدروجيني؛ للخ على سبيل المثال‎ ‏إلخ.‎ «triethanolamine sodium acetate «triethanolamine oleate ‏أحدث إبتكار لإعطاء الحقن عن طريق زرع جهاز بطئ الإنطلاق أو ممتد المفعول ولهذا‎
IVY V0 ‏يمكن الحصول على معدل ثابت. أنظر مثال براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ Ye ‏على طبيعته الانتقائية وأيضا نشاط المركب‎ US ‏نسبة المركب النشط في تركيبة الحقن تعتمد‎ ‏في المحلول المستخدم؛‎ Tye ‏واحتياج الشخص. مع ذلك نسبة الجزء المقوم النشط 70.1 إلى‎ ‏ويكون عالي لو أن التركيبة صلبة يخفف إلى نسبة أعلى. يفضل تركيبة تحتوي على ,77-0 من‎ ‏العامل النشط في المحلول.‎ ٠ ‏بتطبيق مركبات الاختراع لعلاج الأمراض أو اضطرابات العين التي يصاحبها ضغط عالي‎ Yo ‏داخل العين؛ حيث يمكن إعطاؤه بأي طريقة مقبولة دوائيا والتي تمد بتركيز مرضي كافي ليعطينا‎ ey ‏إطلاق أو زرع‎ Jay ‏الإستجابة المرغوب فيها. هذا يشمل إعطاؤه للعين عن طريق القطره أو‎ ‏وأيضا إعطاؤه بطريقة عادية كما سبق وصفه.‎ 70.1 ‏تعطى القطرات والمحاليل مباشرة إلى العين عبارة عن محاليل مائية معقمة تحتوي على‎ ‏من الجزء النشط مع منظم مناسب؛ مثبت ومواد حافظة. التركيز‎ 7١ ‏ويفضل 70.0 إلى‎ 7٠١ ‏إلى‎ ‏ذلك. لو ممكنء المحلول الناتج متساوي التوتر مع السائل الدمعي‎ Jia ‏الكلي للمادة المذابة يكون‎ ‏(مع أن ذلك غير مهم على الإطلاق) وله أس هيدروجيني متكافئ بين 8-7. المواد الحافظطة‎ benzalkonium ‏ى‎ «chlorobutanol thimerosal «phenyl mercuric acetate ‏النموذجية في‎ borate «citrate ‏المنظم النموذجي والأملاح مبني على أساس على سبيل المثال‎ Seal chloride ‏المحاليل الماتية يتم‎ polysorbate ‏و80‎ glycerine ‏مثبتات مناسبة تشمل‎ cphosphate ‏أو‎ ‏صياغتها ببساطة بذوبان المادة المذابة في كمية مناسبة من الماء- مع ضبط الأس الهيدروجيني‎ ٠ ‏عند حوالي 7,8-»؛ يجعل الحجم النهائي مضبوطا بالماء المضاف؛ وتعقيم المستحضر باستعمال‎ ‏الطرق المعروفة في هذا الفن.‎ ‏معدل جرعة التركيب الناتج بالطبع تعتمد على تركيز. القطرة؛ ظروف الشخص ومقدار‎ ‏نقط في‎ ٠١-١ ‏إستجابة الشخص للعلاج. مع ذلك؛ التراكيب النموذجية للعين يمكن إعطاؤها بمعدل‎
Jo ‏اليوم في كل عين لمحلول مادته النشطة‎ _ ١ ‏إن تركيبات الاختراع الحالي يمكن صياغتها للتعاطي بأي طريقة تقليدية بالتناظر مع التركيبات‎ ٠ ‏الموضعية؛ الملائمة لاستعمالها في الكائنات الثديية. هذه التراكيب قد تكون مقدمة لاستعمالها بشتى‎ ‏الطرق التقليدية بمساعدة أي من التشكيلات الواسعة من الناقلات الدوائية أو الحمالة. للاستعمال‎ ‏الموضعي من الصيغة المقبولة دوائيا غير السامة تأخذ شكل شبه صلب؛ سائل؛ أو صلب مقل‎ ‏بودرة أو ماأشبه. كمثال؛ المكون النشط يمكن‎ coal ge ‏معلق؛‎ clas ‏كريمات؛ غسولء‎ May. «propylene carbonate «propylene glycol «ethanol ‏باستعمال‎ Sa ‏صياغته إلى‎ ‏إلخ. مع عامل هلام ملائم مثل‎ cela glycerol «diisopropyl adipate «polethylene glycols ‏إلخ. عند الرغبة؛ يمكن أيضا أن تحتوي الصيغة على كميات قليلة من‎ Klucels «Carbomers ‏المواد الحافظة؛ء مضادات الأكسدة؛ عوامل منظمة الأس‎ Jie ‏المواد المساعدة غير السامة‎ ‏الهيدروجيني؛ عوامل نشطة السطح؛ إلخ. الطرق الحقيقية لتحضير جرعة الأشكال معروفة أو‎ | Yo ‏ستكون ظاهرة لهؤلاء المهرة في هذا العمل؛ كمثال أنظر:‎
ال ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.‏ ‎16th Edition, 1980.‏ يفضل أن تعطى التركيبة الدوائية في جرعة كوحدة مفردة للعلاج المستمر أو في شكل ‎ice‏ ‏كوحدة مفردة حسب الرغبة عندما نحتاج بالذات إلى شفاء الأعراض. الصيغ الدوائية التمثيلية © تحتوي على مركب الصيغة 1 توصف في ‎VARY‏ ‏توضح المستحضرات والأمثلة التالية الاختراع وليس المقصود بها تحييد نطاقه. مستحضر ‎١‏ ‏| تحضير مركبات الصيغة )¥( ل ) تحضير ‎(TF)‏ حيث يكون ‎tert-butyl sa R'‏ و1 هر ‎hydrogen‏ ‎٠١‏ يخلط ‎٠7 ) methyl 4,4-dimethyl-3-oxopentanoate‏ جم) ‎guanidine carbonate y‏ ‎٠١(‏ جم) في 80 ‎cethanol Alle‏ ويعاد تكثتيف بخار المحلول لمدة 16 ساعة. يركز خليط التفاعل إلى ‎٠٠‏ ملليلتر بإزالة المذيب تحت ضغط مخفض؛ ويضاف ‎Ll Ye‏ ماء. يحمض الخليط المتبقي إلى أس هيدروجيني © مع ‎acetic acid‏ لتوفير مادة مترسبة بلون أبيض. تجمع المادة المترسبة بالترشيح؛ تغسل مع ماء؛ وتجفف في فرن شفط لإعطاء ‎(aa 1 ) 2-amino-4-hydroxy-6-tert-butylpyrimidine Yo‏ نقطة الإنصهار 85؟*- ‎Y AA‏ 45520 (تحلل). )2( تحضير )¥( ‎Cua‏ يكون ‎R?‏ هو ‎R! hydrogen‏ مختلف بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎methyl 4,4-dimethyl-3-oxopentanoate‏ مكان: ‎ethyl 3-oxopentanoate;‏ ‎ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate; Y.‏ ‎ethyl 3-cyclobutyl-3-oxopropionate;‏ ‎ethyl 3-cyclopentyl-3-oxopropionate;‏ ‎ethyl 4-methyl-3-oxohexanoate;‏ ‎ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate;‏ ‎ethyl 3-oxo-4-phenylpentanoate; Yo‏ ‎ethyl 3-cyclopropyl-3-oxopropionate;‏ ‎ethyl 2-fluoro-3-oxobutanoate;‏
£4 ‎ethyl 2-aminocarbonylacetate;‏ ‎ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate; and‏ ‎ethyl 3-phenyl-3-oxopropionate;‏ )3 بعض التخليقات يستخدم ‎methyl ester‏ بدلا من ‎tethyl ester‏ وكل منهما يعمل بنفش الكفاءة): وبإتباع إجراءات المستحضر ‎coded IY‏ تحضر مركبات الصيغة (©) التالية: ‎2-amino-6-ethyl-4-hydroxypyrimidine;‏ © ‎2-amino-4-hydroxy-6-isopropylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 51-778 7"منوية؛ ‎2-amino-6-cyclobutyl-4-hydroxypyrimidine, Ye‏ نقطة الإنصهار 57 4-7 ‎$d A2Y0‏ ‎2-amino-6-cyclopentyl-4-hydroxypyrimidine,‏ ‏| نقطة الإنصهار 51-7797 7*مئوية (تحلل)؛ ‎2-amino-6-(but-2-yl)-4-hydroxypyrimidine,‏ ‎١‏ نقطة الإنصهار ‎GL AYIA A0‏ : ‎2-amino-5,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidine;‏ ‎2-amino-6-benzyl-4-hydroxypyrimidine;‏ ‎2-amino-6-cyclopropyl-4-hydroxypyrimidine;‏ ‎2-amino-5-fluoro-4-hydroxy-6-methylpyrimidine;‏ ‎2,6-diamino-4-hydroxypyrimidine; Y.‏ ‎2-amino-4-hydroxy-6-trifluoromethylpyrimidine; and‏ ‎2-amino-4-hydroxy- 6-phenylpyrimidine.‏ )2( بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎methyl 4,4-dimethyl-3-oxopentanoate‏ اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة ) ‎)١‏ وباستبدال ‎guanidine’ carbonate‏ اختياريا مع مركبات أخرى ‎ge Yo‏ الصيغة ‎oY)‏ وبإتباع إجراءات المستحضر ١أ‏ أعلاه؛ تحضر مركبات أخرى من الصيغة (). مستحضر ‎١‏ ‏ض تحضير مركبات الصيغة )£( أ to hydrogen ‏رقع هو‎ tert-butyl ‏ل ( تحضير )£( حيث يكرون لي مر‎ ‏ملليلقر‎ ٠ ‏في‎ (aa AY o) 2-amino-4-hydroxy-6-tert-butylpyrimidine ‏يذاب‎ ‏ويعاد تكثيف بخار المحلول لمدة ساعتين. تزال الزيادة من‎ phosphorus oxychloride ‏1مصقطء.‎ Halle ٠٠١ ‏بواسطة الشفط وتذاب المادة المتخلفة في‎ phosphorus oxychloride ‏مركز مبرد بالثلج» ويزال‎ ammonium hydroxide ‏مع‎ A ‏هيدروجيني‎ od ‏يضبط المحلول إلى‎ 0 ‏المذيب تحت ضغط مخفض. ترشح المادة المتخلفة لإعطاء مادة صلبة بلون أبيض؛ التي يعاد‎ ‏جم)ء‎ ¥.,11) 2-amino-4-chloro-6-tert-butylpyrimidine ‏ماء لإعطاء‎ -ethanol ‏تبلورها من‎ ‏نقطة الإنصهار 88,5-49,7"مئوية.‎ ‏مكان مركبات‎ 2-amino-4-hydroxy-6-tert-butylpyrimidine ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ - )4( ‏تحضر مركبات الصيغة‎ oie ‏أخرى من الصيغة (7) وبإتباع إجراءات المستحضر ؟أ‎ | ٠١ ‏التالية: ا‎ 2-amino-4-chloro-6-ethylpyrimidine; 2-amino-4-chloro-6-isopropylpyrimidine, ‏نقطة الإنصهار 4 197-04"مئوية؛‎ 2-amino-4-chloro-6-cyclopropylmethylpyrimidine, Vo dy AVY ONY 0 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-chloro-6-cyclobutylpyrimidine, ‏نقطة الإنصهار 14-048 ”مئوية؛‎ 2-amino-6-(but-2-yl)-4-chloropyrimidine; (iy 21 5-0773 ‏الإنصهار‎ Aki vy. 2-amino-4-chloro-6-cyclopentylpyrimidine,
Augie) FO) 0,0 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-chloro-5,6-dimethylpyrimidine; 2-amino-6-benzyl-4-chloropyrimidine; 2-amino-4-chloro-6-cyclopropylpyrimidine; Yo 2-amino-4-chloro-5-fluoro-6-methylpyrimidine; 2,6-diamino-4-chloropyrimidine;
£1 ‎2-amino-4-chloro-6-trifluoromethylpyrimidine; and‏ ‎2-amino-4-chloro-6-phenylpyrimidine.‏ ‏(ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎2-amino-4-hydroxy-6-tert-butylpyrimidine‏ مكان ‎CAS ya‏ أخرى من الصيغة ‎oF)‏ وبإتباع إجراءات المستحضر ‎dled IY‏ تحضر مركبات أخرى من 0 الصيغة (4) التالية. مستحضر ؟ تحضير مركبات الصيغة )3( 0 ) تحضير )4( حبث بكو ن لج هو ‎4,7-difluoronaphth-1-yl‏ و ع هو ‎hydrogen‏ ‏يذاب ‎1,6-difluoronaphthalene‏ ( 4 )+ جم؛ ‎١‏ مللي جزئ جرامي) في ‎1,2-dichloroethane‏ ‎٠‏ . (* ملليلتر) ويبرد إلى صفر”مئوية. يضاف ‎+,Y1¢) aluminum trichloride‏ جم؛ ‎Y‏ مللي جزئ جرامي) كمادة صلبة إلى المحلول. يضاف ببطء ‎lle) «lila ١١( acetic anhydride‏ جزئ جرامي) خلال ‎٠١‏ دقيقة إلى المحلول مع الحفاظ على درجة الحرارة عند صفر"مئوية. يصب التفاعل على ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎71٠١‏ مبرد بالثلج ويستخلص مع ‎methylene chloride‏ ‎+X)‏ ) ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية فوق ‎csodium sulfate‏ تركزء وتنقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي لإعطاء ‎1-(4,7-difluoronaphth-1-yl)-ethanone‏ كزيت )10 )+ ‎oa‏ ‏0 ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎1,6-difluoronaphthalene‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة 183 وبإتباع إجراءات المستحضر ؟ أعلاه..تحضر مركبات أخرى من الصيغة )3( : مستحضر ء 9 تحضير مركبات الصيغة ‎(Vo)‏ ‏(أ) تحضير ‎(V0)‏ حيث يكون ‎R!‏ هر ‎R? 5 methyl‏ هو ‎hydrogen‏ ‏يضاف ‎S-methylisothiourea‏ (77,77جم؛ ‎1٠١‏ مللي جزئ جرامي) إلى محطلول من ‎sodium carbonate‏ )17,9 جم ‎٠٠١‏ مللي جزئ جرامي) في ‎*١( ela‏ ملليلتر) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة حتى يكتمل إنحلال 5-008 . يضاف ‎cx) +, 81) ethyl acetoacetate‏ ‎AY ve‏ مللي جزئ جرامي) إلى الخليط دفعة واحدة. بعد التقليب لمدة ‎Te‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ يتعادل التفاعل مع ‎acetic acid‏ لتترسب مادة صلبة بلون أبيض ‎٠‏ تجمع المادة الصلبة؛ تغسل tv 4,7A) 4-hydroxy-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏وتجفف بالشفط لإعطاء‎ cela ‏مع‎ ‏جمء 275/)؛ نقطة الإنصهار #771-718مئوية.‎ ‏مختلف‎ R! hydrogen ‏هي‎ R? ‏يكون‎ Cus (10) ‏(ب) تحضير‎ ‏أو‎ ethyl-4-methyl-3-oxopentanoate ‏مكان‎ ethyl acetoacetate ‏بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ pad ‏وبإتباع إجراءات المستحضر أ أعلاه؛‎ «methyl-4,4-dimethyl-3-oxopentanoate ٠ ‏مركبات الصيغة )10( التالية:‎ 4-hydroxy-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine; and 6-tert-butyl-4-hydroxy-2-(methylthio)pyrimidine; ‏مختلف‎ 8! hydrogen sa R? ‏يكون‎ Cua (10) ‏(ج) تحضير‎ ‏وبإتباع‎ )١( ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة‎ ethyl acetoacetate ‏بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ ye (10) ‏تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ del ‏؛ إجراءات المستحضر أ‎ 8 ‏مستحضر‎ ‎(11) ‏تحضير مركبات الصيغة‎ )1( تحضير ‎(V1)‏ حيث يكون ‎R!‏ فى ‎methyl‏ روث ‎hydrogen sa‏ ‎Vo‏ يتحد ‎can ٠ ) 4-hydroxy-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine‏ 4ه مللي جزئ جرامي) 5 ‎٠ ( phosphorous oxychloride‏ ملليلتر) ويعاد تكثتيف البخار لمدة ؟ ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويصب علي ثلج مجروش. يستخلص الخلبط ‎(Hall‏ الناتج مع ‎tethyl acetate‏ وتغسل الطبقة العضوية مع ‎sodium bicarbonate‏ ‎Pla‏ مشبع ثم ماءء تجفف فوق ‎emagnesium sulfate‏ وتجفف بالشفط لإعطاء ‎(LA can ALYY) 4-chloro-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine ٠‏ نقطة الإنصهار 7؟*-
Jig OFA ‏مكان‎ 4-hydroxy-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏(ب) بطريقة مشابهةء باستبدال‎ ‏أعلا» تحضر مركبات‎ lo ‏مركبات أخرى من الصيغة )0 )(< وبإتباع إجراءات المستحضر‎ : ‏التالية:‎ (V1) ‏الصيغة‎ ‎4-chloro-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine, Yo ‏عند ضغط 0+ ثور؛ و‎ LAL) YACIYY ‏نقطة الغليان‎ 6-tert-butyl-4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine,
: A
AREA ‏نقطة الإنصهار‎ ‏مكان‎ 4-hydroxy-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏(ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ ‏تحضر مركبات أخرى‎ lel To ‏مركبات أخرى من الصيغة )19( وبإتباع إجراءات المستحضر‎ .)١١( ‏من الصيغة‎ ١ ‏مستحضر‎ 8 )17( ‏تحضير مركبات الصيغة‎ ‏رتع هو‎ chydrogen ‏هو‎ R? «isopropyl ‏هو‎ R' ‏حيث يكون‎ (VY) ‏تحضير‎ ) ) 4-fluoro-1-naphthyl ‏جم)‎ t,9¢) 1-bromo-4-fluoronaphthalene ‏محلول مقلب من‎ lA ‏يبرد إلى‎ ‏جزيثفي‎ 7,5 n-butyllithium ‏يقلب ويضاف بالتنقيط‎ ctetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ ٠ trimethoxyborane ‏دقيقة؛ ثم يضاف‎ ٠ ‏ملليلتر). يقلب الخليط لمدة‎ Vo) ‏جرامي‎ ١ ‏ساعة واحدة؛ ثم يترك ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ sad ‏ملليلتر)؛ يقلب الخليط‎ 1) benzene ‏ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. إلى هذه المادة المتخلفة يضاف‎ ‏جم)‎ &,+ £) 4-chloro-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine ¢( j——lile V+ +)
Y.) sodium carbonate y ‏مجم)‎ © +) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) ve ‏إلى‎ Ar ‏ملليلتر من ؟ جزيئي جرامي)؛ ثم يسخن مع إعادة تكثيف البخار (حوالي‎ ‏ساعة. يرشح الخليط ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. تُحلل المادة المتخلفة‎ VE ‏مثوية) لمدة‎ ‏لإعطاء‎ hexane [ethyl acetate 77 ‏بالتصفية مع‎ silica gel ‏كروماتوجرافيا على‎ ‏الذي‎ (p> £,AY) ‏شائب‎ 4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isapropyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏يستخدم في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.‎ . ٠ ‏مكان‎ 4-chloro-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستدال‎ ‏أعلاه؛ تحضر مركبات‎ fo ‏مركبات أخرى من الصيغة (١١)؛ وبإتباع إجراءات المستحضر‎ ‏التالية:‎ (VY) ‏الصيغة‎ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine, ‎| AY EY OVE ‏الإنصهار‎ Akin Yo 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methoxy-2-(methylthio)pyrimidine, "HNMR 8.19(2H,m), 7.65(3H,m), 7.25(1H,dd,J=8,10Hz), 6.45(1H,s), 3.98(3H,s), 2.55(3H,5s). 1 ١
£4 (ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎4-chloro-6-isopropyl-2-(methylthio)pyrimidine‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة )11( وبإتباع إجراءات المستحضر ١ا ‎adel‏ تحضر مركبات أخرى ‎٠‏ من الصيغة ‎(VY)‏ ‏)3( تحضير بديل لأجل ‎(VY)‏ حيث يكون ‎R!‏ هو ‎lower alkyl‏ مستيدل مع ‎chydroxy ¢ phenyl‏ ‎١‏ من مركبات الصيغة (17) حيث يكون ‎RY‏ هر ‎alkyl‏ ‏يضاف بالتنقيط محلول من ‎4-(4-fluoronaphth-2-yl)-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine‏ ‏(0 80 جمء ‎٠,76‏ مللي جزئ جرامي) في ‎tetrahydrofuran‏ (؟ ملليلتر) إلى محلول من ‎1,Y) lithium diisopropylamide‏ مكافئ) في ‎V+) tetrahydrofuran‏ ملليلتر) مبرد إلى <ءلا”مثوية. بعد التقليب لمدة ‎١‏ دقيقة؛ يضاف ‎+,YoV) benzyl bromide‏ ملليلقر ١١,؟‏ ‎٠‏ مللي جزئ جرامي) إلى المحلول دفعة واحدة. يدفأ المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ويخفف مع ‎ethyl acetate‏ )+0 ملليلتر)؛ يصب في ‎ela‏ )04 ملليلتر). تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate ٠‏ وتركز بالشفط؛ وينقى الزيت الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمودي لإعطاء ‎4-(4-fluoronaphth-1 -y1)-2-methylthio-6-phenethylpyrimidine‏ (7 7 جم 157). (ه) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎4-(4-fluoronaphth-2-yl)-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine‏ ‎١‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة ‎(V1)‏ حيث يكون ‎RY‏ هو ‎alkyl‏ وبإتباع إجراءات المستحضر ١د‏ ‎code‏ تحضر مركبات الصيغة ‎(VY)‏ التالية: ‎4-(4-fluoronaphth-1 -y])-6-(2-hydroxyphenethyl)-2-(methylthio)pyrimidine ; and‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(3 -hydroxypropyl)-2 -(methylthio)pyrimidine.‏ (و) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎4-(4-fluoronaphth-2-yl)-6-methyl-2-(methylthio)pyrimidine‏ ‎yy‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة ‎(V1)‏ وبإتباع إجراءات المستحضر 7ج أعلاه؛ حيث يكون ‎R!‏ ‏هو ‎dower alkyl‏ تحضر مركبات أخرى من الصيغة ‎(VY)‏ ‏| مستحضر ‎V‏ ‏تحضير مركبات الصيغة ‎(VA)‏ ‏0 تحضير ‎(VA)‏ حيث يكون ‎R!‏ هو ‎R’ «isopropyl‏ هو ‎aR’ <hydrogen‏ ‎4-fluoro-1-naphthyl Ye‏ : يذاب ‎cp +, VEY ( 4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-2-methylthio-6-phenethylpyrimidine‏ 4 مللي جزئ جرامي) في ‎methylene chloride‏ عند درجة حرارة الغرفة. يضاف
‎meta-chloroperoxybenzoic acid‏ (01-05 § 8 ؛ ‎VAY an‏ مللي جزئ جرامي) في دفعات قليلة. بعد ‎١3‏ ساعة؛ يغسل خليط التفاعل مع ‎sodium bisulfite‏ مائي مشبع. تغسل الطبقة العضوية مع ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع وماءء تجفف 358( ‎magnesium sulfate‏ وتركز بالشفط لإعطاء ‎4-(4-fluoronaphth-1 _yl)-2-methanesulfonyl-6-phenethylpyrimidine‏ ‎(LAY pa EY) oe‏ كزيت. ‎IHNMR 8.07(1H,m), 7.85(1H,m), 7.47(2H,m), 7.32(1H,s), 7.13(7TH,m), 3.29‏ ‎(2H,m), 3.07(2H,m).‏ (ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-2-methylthio-6-phenethylpyrimidine‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة ‎(VY)‏ وبإتباع إجراء المستحضر أ ‎dled‏ تحضر مركبات ‎٠‏ الصيغة ‎A (VA)‏ ا ‎4-(4-fluoronaphth-1 -y1)-6-(2-hydroxyphenethyl)-2-methanesulfonylpyrimidine,‏ نقطة الإنصهار ‎—OAA,)‏ + 5129 1( ‎4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(3 -hydroxypropyl)-2-m ethanesulfonylpyrimidine,‏ ‎THNMR 8.21(2H,m), 7.69(1H,dd,J=5.3,8.2Hz), 7.68(1H.s), 7.61(2H,m), 7.24(1H,‏ ‎dd,J=8,10Hz), 3.76(2H,t,J=7.5Hz), 3.40(3H.s), 3.09(2H,t,J=7.5Hz), 2.11(2H,m); vo‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-methoxy-2-methanesulfonylpyrimidine, "HNMR 8.20‏ ‎(2H,m), 7.64(3H,m), 7.25(1H,dd,I=8,1 0Hz), 7.15(1H,s), 4.20(3H,s), 3.39(3H,s);‏ ‎and‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1 -y1)-6-isopropyl-2-methanesulfonylpyrimidine,‏ ‎ve‏ نقطة الإنصهار ١,997,1-945*متوية..‏ )—( بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-methylthio-6-phenethylpyrimidine‏ ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة (7١)؛‏ وبإتباع إجراء المستحضر أ أعلاه». تحضر مركبات أخرى من الصيغة ‎(VA)‏ ‏مثال ‎١‏ ‎Yo‏ تحضير مركب الصيغة 1 ‎(i)‏ تحضير 1 حيث يكون ‎R? R!‏ هما ‎R® 5 cmethyl‏ هو ‎naphth-1-yl‏ و2 و15 هما ‎hydrogen‏ ّ ‎TA‏
م يسخن مع إعادة تكثيف البخار (حوالي ‎OA‏ إلى ‎(Raids‏ محلول متغاير الخواص مقلب من ‎+.YAY) 1-naphthyl boronic 4‏ جسم)ء ‎>-amino-4-chlaro-S 6-dimethylpyrimidine‏ ‎+,10Y) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) «(p> 78 0(‏ جم)ء ‎ethyl alcohol‏ ‎A) ٠‏ ملليلتر)؛ ماء )£ ملليلتر)؛ ‎A) 1,2-dimethoxyethane‏ ملليلتر) 5 ‎+,A¢) sodium carbonate‏ ‎٠‏ جم) لمدة ‎VE‏ ساعة. ‎Mae‏ يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة يرشح ويستخلص مع ‎acetate‏ أنيط. يزال المذيب تحت ضغط مخفض ويعاد تبلور المادة الصلبة ذات اللون الأمسفر الناتجة لإعطاء ‎YY) 2-amino-5,6-dimethyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine‏ ,+ جم)ء نقطة الإنصهار 0 ‎LOY 0, OY VY,‏ )2( بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎2-amino-4-chloro-5,6-dimethylpyrimidine‏ اختياريا مكان ‎ve‏ مركبات أخرى من الصيغة )£(¢ وباستبدال ‎1-naphthyl boronic acid‏ اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة )© وبإتباع إجراءات المثال ١أ‏ أعلاه؛ تحضر مركبات الصيغة آ التالية: ‎2-amino-6-cyclopentyl-4-(naphth-1 -yl)-pyrimidine,‏ ‎٠‏ نقطة الإنصهار 47,8 )6-0 ‎(iy 40) EV,‏ ‎2-amino-6-(but-2-yl)-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine,‏ ‎ve‏ نقطة الإنصهار ‎ACY 4 T‏ ,0 ٠١٠”منوية؛‏ ‎2-amino-6-(2-methylpropyl)-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrobromide,‏ نقطة الإنصهار 47 01,000 )20 ‎(Gy‏ ‎2-amino-6-(tert-butyl)-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎ty 60) TY, F=2V TY‏ ‎2-amino-6-benzyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine, Y.‏ نقطة الإنصهار 47,19 ‎EA, Y OV‏ )351°( ‎2-amino-6-cyclobutyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎(i fa) FAO EY‏ ‎2-amino-6-cyclopropyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine,‏ ‎Yo‏ نقطة الإنصهار ‎SA ACYAE-OVAY A‏ ‎2-amino-4-(naphth-1-y1)-6-n-propylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 45,8 ‎٠١,59١١‏ ١٠2منوية؛‏
: oy 2-amino-6-isopropyl-4-(naphth-1 -yl)-pyrimidine, (I AON 76-9174 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-5-fluoro-6-methyl-4-(naphth-1 -yl)-pyrimidine, ؛ةيوئم#١‎ 597-0155 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-ethyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, ‏و‎ ‎(iy i) Te OY OV ‏نقطة الإنصهار‎ 2,6-diamino-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, ‏نقطة الإنصهار >710"مئوية؛‎ 2-amino-6-trifluoromethyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine, (3510) 54-0157 ‏الإنصهار‎ dali ٠ 2-amino-4-(naphth-1-yl)-6-phenylpyrimidine hydrochloride, . ‏نقطة الإنصهار 7737-0777"مئوية؛‎ 2-amino-4-(3-fluorophenyl)-6-methylpyrimidine, (5) 11,591 40,7 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(5 -chlorothiophen-2-yl)-6-methylpyrimidine, vo
Gi SPV AY, TOV AT) ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-6 -methylpyrimidine, 0 (30 £2) YA, 1-0V YO,A ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-methyl-4-(3-n-triphenyl)-pyrimidine, (iy) 44,691 98,56 ‏نقطة الإنصهار‎ ve 2-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6 -methylpyrimidine, £35821 10,0-0V TTA ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(3,5-dichlorophenyl)-6-methylpyrimidine, td 51 VAY,A-CVAY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-methyl-4-(3 -trifluoromethylphenyl)-pyrimidine, Yo fi se YY, AON YY ‏نقطة الإنصهار‎ 2 _amino-6-methyl-4-(naphth- 1-yl)-pyrimidine hydrochloride,
oy ‏نقطة الإنصهار 1 مثوية؛‎ 2-ainiino-4-(4-aiino-5 _chloro-2-methoxyphenyl)-6-isopropylpyriimniding hydrochloride, dy) 44, TCV AY, ١ ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-(3-methylbutyl)-4-(naphth-1 -yl)-pyrimidine hydrochloride, ‏م‎ ‏نقطة الإنصهار 51,5 ١©-٠١"مئوية؛ و‎ 2-amino-4-(4-amino-3 -chloro-2-methoxyphenyl)-6-methylpyrimidine, .ةيوئم”٠8‎ 4-0187 ‏نقطة الإنصهار‎ ‏بطريقة مشابهة؛ باستبدال عصتة تنستدرم1ببطاع سنك-6, 5-ورم1را-4- وزوز - 2 اختياريا مكان‎ (—) ‏اختياريا مكان مركبات‎ 1-naphthyl boronic acid ‏مركبات أخرى من الصيغة (4)؛ وباستبدال‎ ٠
J ‏تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ Sel أ١ ‏أخرى من الصيغة (5)؛ وبإتباع إجراءات المثال‎ ‏ض‎ roe 1 ‏تحضير بديل لمركب الصيغة‎ «4-fluoronaphth-1-yl ‏هو‎ R! hydrogen sb R? n-propyl ‏هو‎ R! ‏تحضير 1 حيث يكون‎ { ) hydrogen ‏وئع هما‎ R's ‏د‎ ‎olla ٠١ ‏جم) في‎ +0 1 -bromo-4-fluoronaphthalene ‏من‎ lia ‏إلى محلول‎ 1,1) n-butyllithium ‏يضاف بالتنقيط‎ nitrogen ‏عند -//ا#منوية تحت‎ tetrahydrofuran ‏جزيئي جراميء 1,07 ملليلتر). يترك المحلول ليقلب لمدة 0 دقائق؛ ثم يضاف بالتنقيط‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب‎ fang ‏ملليلتر). يترك المحلول‎ +, YY) trimethoxyborane _ ‏مركب‎ «dimethoxy-(4-fluoronaphth-1 -yl)borane ‏.تحت ضغط مخفض لإعطاء مادة صلبة؛‎ ٠ .)7( ‏الصيغة‎ ‎2-amino-4-chloro-6-n-propylpyrimidine ‏ريضاف‎ benzene ‏تذاب المادة الصلبة في 0 ملليلتر‎ lila ‏جم) رو‎ 6.٠٠ tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ¢(p—= «YA? ) ‏جزيئي جرامي. يسخن المحلول المتغاير الخواص مع إعادة تكثيف‎ ١ ‏مائي‎ sodium carbonate ‏البخار (حوالي 88" إلى 0*"مئوية) لمدة ساعة واحدة؛ ثم يبرد المحلول إلى درجة حرارة‎ ve ‏ويرشح. تركز المادة المرشحة بالشفط وتُحلل المادة المتخلفة‎ ethyl acetate ‏الغرفة يخفف مع‎ ‏لإعطاء‎ «ethyl acetate/hexanes ‏بالتصفية مع خليط من‎ 8 gel ‏كروماتوجرافيا على‎ ‏أ‎ :
o¢ ‏نقطة الإنصهار‎ (aa +, YY +) 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-n-propylpyrimidine .ةيرثمت١‎ TV £0179 ‏اختياريا مكان مركبات أخرى‎ 1-bromo-4-fluoronaphthalene ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ ‏اختياريا مكان مركبات‎ 2-amino-4-chloro-6-n-propylpyrimidine ‏من الصيغة )1(« وباستبدال‎ ‏أعلاه. تحضر مركبات الصيغة ] التالية:‎ IY ‏وبإتباع إجراءات المثال‎ o£) ‏أخرى من الصيغة‎ ١ 2-amino-4-(4-chloronaphth-1-yl)-6-(2-methylpropyl)-pyrimidine hydrochloride, ؛ةيوئم"١‎ 3,891 AY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(2-methylpropyl)-pyrimidine hydrochloride, ؛ةيوئم”١‎ AY VAY, FY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-chloronaphth-1-yl)-6-ethylpyrimidine, 4
Gu ACY EY, YO 47,7 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-methylnaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine, ؛ةيوئم"١‎ 55-01 43,9 ‏نقطة الإنصهار‎ 2 -amino-6-(tert-butyl)-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,
Gy) 4-0) AF ‏نقطة الإنصهار‎ ve 2-amino-4-(4,5-dimethylnaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine, ؛ةيوئم"١‎ 455-0194 ‏نقطة الإنصهار‎ “2-amino-4-(4,5-difluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine, $0 ALYY 4-9١77 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-chloronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, ٠ : $y 5 AS, TCV AT,Y ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-cyclopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine, tay aY0Y, 00. V ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-cyclopropylmethyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, ‏ض‎ ‎uA TE, EO YA ‏نقطة الإنصهار‎ Yo 2-amino-6-cyclobutyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, $4 AP YVY VTA ‏نقطة الإنصهار‎ oo 2-amino-4-(4,5-difluoronaphth-1 -yl)-6-methylpyrimidine, ؛ةيوئم"٠‎ ٠٠١ ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(1H,3H-benzo[de] isochromen-6-yl)-6-methylpyrimidine, ‏نقطة الإنصهار 717*-718"مئوية؛‎ 4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino- 6-isopropylpyrimidine, ° $30 52) TA=OV TY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-methyl-4-(phenanthren-9-y1)-pyrimidine, ؛ةيوئم"٠‎ 1,8914173 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-methylnaphth-1 -yl)-6-methylpyrimidine, ؛ةيوئم"٠71,1-91978,7 ‏نقطة الإنصهار‎ ٠ 2 -amino-4-(4-fluoronaphth- 1-y1)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, (A, 5 58-0157 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl) -6-isopropylpyrimidine maleate,
Cag alYoV=C100 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-ethyl-4-(2-methyl-4-fluoronaphth-1 -yl)-pyrimidine, Ce
AY YY OV YY ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(acenaphthen-5-y1)-2- amino-6-methylpyrimidine, ؛ةيوئم"717--©71١ ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(isoquinolin-4-yl)-6-methylpyrimidine, (YN T,0-0Y VY ‏نقطة الإنصهار‎ YL 2-amino-6-methyl-4-(quinolin-8-yl)-pyrimidine, $i, 4°) 40,021 1E,A ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine,
SL ACY EV 0Y ١7,4 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-ethyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, Yo (58a) 44-01 AA ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride,
ّ ‏نقطة الإنصهار 7,7 778,1-977"مئوية؛‎ 2-amino-4-(2-methylnaphth-1-y1)-6-methylpyrimidine hydrochloride, ‏نقطة الإنصهار #714,4-9715,76مئوية؛‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(3,3,3-trifluoropropyl)-pyrimidine hydrochloride, °
Tog alYoo—CYoY ‏نقطة الإنتصهار‎ 2-amino-4-(5-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine, $A ALCAATCAT ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(2-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, ‏7"مئوية؛‎ ١1-0765 ‏نقطة الإنصهار‎ ٠ 2-amino-4-(2-fluoronaphth-1-yl)-6-methoxypyrimidine hydrochloride, ؛ةيوئم”٠‎ 0-9184 ‏نقطة الإنصهار‎ © 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methoxypyrimidine hydrochloride, ‏نقطة الإنصهار >7860"مئوية؛‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl1)-6-(2,2,2 -trifluoroethoxy)-pyrimidine Vo hydrochloride,
Aye A=OY LY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-tert-butyl-4-(2-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,
Ay ACYYY YY. ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(2-fluoronaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine, Y. ؛ةيونم"٠٠‎ 0-١4 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-isopropyl-4-(2-methylnaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, ؛ةيوئم”٠‎ 95-0197 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(6-methylacenaphthen-5-yl)-6 _methylpyrimidine, 0) 44-0198 ‏الإنصهار‎ ALE ve 2-amino-6-cyclopropyl-4-(1H-indol-4-yl)-pyrimidine hydrochloride,
ALTA ‏نقطة الإنصهار‎
لاه ‎2-amino-6-tert-butyl-4-(1H-indol-4-yl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Gu AL VFO VY‏ ‎2-amino-4-(8 -hydroxymethylnaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine,‏ نقطة الإنصهار 0-0709 7"مئوية؛ ‎2-amino-4-(1H-indol-7-yl)-6-isopropylpyrimidine, °‏ نقطة الإنصهار ‎£Y‏ 45-91 ١*مئوية؛‏ ‎2-amino-6-cyclobutyl-4-(1 H-indol-4-yl)-pyrimidine,‏ * نقطة الإنصهار ‎YYT=0V Yo‏ 491° ‎4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-methoxypyrimidine hydrochloride,‏ ‎٠‏ تقطة الإنصهار ‎٠8-97٠0‏ $500 ‎4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-cyclopropylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ١٠7*-9,١١7"مئوية؛‏ و ‎4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-tert-butylpyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار ‎T0,1-0Y TY,‏ ؟*مئوية. ‎٠‏ )=( بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎-bromo-4-fluoronaphthalene‏ 1 اختياريا مكان مركبات أخرى : من الصيغة (1)؛ وباستبدال ‎2-amino-4-chloro-6-n-propylpyrimidine‏ اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة (4)؛ وبإتباع إجراءات المثال ‎IY‏ أعلاه. تحضر مركبات أخرى من الصيغة ‎J‏ ‎ANSI‏ ‏تحضير بديل لمركب الصيغة 1 ‎٠‏ ()يحضر 1 حيث يكون ‎R? amethyl 5 aR!‏ هى ‎hydrogen‏ هو ٍ ‎R*; <6-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl‏ رثع هما ‎hydrogen‏ ‏تسخن قارورة تحتوي على ‎1,¥Y¥) 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline‏ =—.(« ‎sulfuric acid «(ps ١( 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine‏ )2,7 جم)ء و١٠٠‏ ملليلتر ماء على حمام بخار ‎sad‏ ساعتين. بعدبّذ يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ويعالج: 8 مع ‎ammonium hydroxide‏ حتى يصبح المحلول قاعديا (أس هيدروجيني ‎(A‏ تجمع بالترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ التي تترسب من المحلول؛ ويعاد تبلورها من ‎ethyl alcohol‏
‎oA |‏ لإعطاء ‎2-amino-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-methylpyrimidine‏ ‎AY)‏ ,+ جم)ء نقطة الإنصهار #178,5-919758,7مثوبة. (ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline‏ اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة ‎(A)‏ وباستبدال ‎2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine‏ اختياريا ‏ . ‎٠‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة ‎o£)‏ وبإتباع إجراءات المثال “أ أعلاه. تحضر مركبات الصيغة 1 التالية: ا ‎2-amino-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-y1)-6-methylpyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎597-0١57‏ ١"مئوية؛‏ ‎2-amino-6-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ ْ ‎٠‏ نقطة الإنصهار ‎VANS‏ 25 (تحلل)؛ ‎2-amino-4-(indol-1-yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار 0 ‎—0Y‏ 4510710 ‎2,6-diamino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine dihydrochloride,‏ " نقطة الإنصهار 41 ‎AVY‏ )0 3( ‎6-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)- OH-purin-2-ylamine, Vo‏ نقطة الإنصهار 7,5 ‎Agi ١ EO‏ ‎2-amino-4-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-methylpyrimidine, :‏ نقطة الإنصهار ‎4١‏ 4-91 ١"مئوية؛‏ ‎2-amino-4-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-trifluoromethylpyrimidine,‏ ‎vy.‏ نقطة الإنصهار 1 ‎VY, 0-0 Ve‏ $080 ‎2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-ethylpyrimidine,‏ . نقطة الإنصهار 51,4 )1-0 ‎yg) EY,‏ ‎2-amino-6-methyl-4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎IVY, EV YT‏ ‎2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-trifluoromethylpyrimidine, Yo‏ ‎٠‏ نقطة الإنصهار 4-9177 76٠١"مثوية؛‏ ‎2-amino-4-(6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-y1)-6-methylpyrimidine,‏ ‏ا cq . (4, 5101 00,1=°1 0,3 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-methyl-4-(2,3 4 5-tetrahydro-benze [blazepin-1-y1)-pyrimidine,
AE, Y=OVAY, ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(7,8-dihydro-6H-5 -oxa-9-azabenzocyclohepten-9-yl)-6- methylpyrimidine, 5 (ie) 57-0184, ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(2,3-dihydro-benzo[1,4] oxazin-4-yl)-6-methylpyrimidine, 1 5 VVA,0=CVYY,Y ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(2,3-dihydro-indol-1 -yl)-6-methylpyrimidine, (hy SOF FACT EV,V ‏نقطة الإنصهار‎ ٠ ‏ض‎ 2-amino-4-(2-methyl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-6-methylpyrimidine, (ie AY, EO AYA ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride,
A 1lY TY, YOY 0 ‏نقطة الإنصهار‎ : 2-amino-4-(3,4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl)-6-methylpyrimidine, Vo (51a) EF, TON 47,7 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1 _yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride,
PERL ARIA ELAS 7 ‏نقطة الإنصهار‎ ٠ 2-amino-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, Y. ‏نقطة الإنصهار 095,5 7©-07,5 #7*مئوية؛‎ 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -y1)-6-tert-butylpyrimidine hydrochloride,
AY 10-0Y ITT ‏نقطة الإنصهار‎ ‏هو‎ rR} hydrogen ‏هي‎ R? «chloro ‏(جب) تحضير ] حيث بكون لع هرو‎ hydrogen ‏هما‎ R® 3 R* 5 ‏-صتاممتنو-0:0-211رطنة-4رق‎ 1-1 ~~ vo ‏مللي جزئ جرامسي)‎ ٠١ ‏جم‎ 1 611 2.3,4-tetrahydroquinoline ‏يذاب‎ ‏ملليلقر‎ ٠١ ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ٠١ ‏جم؛‎ TT) 2-amino-4,6-dichloropyrimidine 5 |ّ
+ :
‎(DMF) N,N-dimethylformamide °‏ ويسخن المحلول بالكامل إلى 0-976 ‎dyad‏ لمدة ؛؟ ساعة. يزال ‎DMF‏ بالشفط؛ ويعاد تكثيف بخار المادة المتخلفة مع ‎ethyl acetate‏ لإعطاء ¢ جم من مادة صلبة؛ تُحلل المادة الصلبة كروماتوجرافيا على ‎silica gel‏ بالتصفية مع ‎methylene chloride‏ لإعطاء
‎2-amino-6-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine °‏ )£10 مجم)؛ نقطة الإنصهار ‎gi?) VY, 0-0 TY)‏ 1( ‎2-amino-6-chloro-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار ‎As) VA‏ (تحلل). )9( بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎6-methoxy-1 2.3 4-tetrahydroquinoline‏ اختياريا مكان ‎٠‏ مركبات أخرى من الصيغة ‎(A)‏ وباستبدال ‎2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine‏ اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة ()؛ وبإتباع إجراءات المثقال ؟أ أو "جب أعلاه؛ تحضر مركبات أخرى من الصيغة 1. مثال ؛ ض تحضير بديل لمركب الصيغة 1 ‎٠‏ (أ) يحضر ] حيث يكون لع ‎(N,N-diethylamino sa‏ ا حي ‎hydrogen‏ ث1 هو ‎R* 5 ¢3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl‏ رئع هما ‎hydrogen‏ ‏تضاف زيادة من ‎diethylamine‏ إلى محلول من 1 ‎2-amino-6-chloro-4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1 y1)-pyrimidine‏ ا ‎YO!)‏ مجم) في © ملليلتر ‎ethylene glycol‏ يسخن الخليط لمدة يومين عند ١٠٠"مئوية.‏ ينقى ‎ve‏ المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافي لإعطاء 200 مجم من مادة صلبة. إن معالجة المادة المصلبة مع ‎ethanol alcohol-hydrochloric acid‏ تنتج: : ‎2-amino-6-diethylamino-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-pyrimidine‏ ‎hydrochloride,‏
‎AA Y= TY ‏نقطة الإنصهار‎
‎ve‏ (ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎diethylamine‏ اختياريا مكان ‎amines‏ أخرى من الصيغة ‎(HNRR’‏ وباستبدال ‎2-amino-6-chloro-4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl)-pyrimidine‏ ©
“> اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة 1 حيث يكون ‎RY‏ هو ‎chloro‏ وبإتباع إجراءات المثال أ ‎wel‏ تحضر مركبات أخرى من الصيغة 1 حيث يكون ‎RU‏ هو 10587+. مثال م تحضير بديل لمركب الصيغة 1 ‎٠‏ (أ) تحضير 1 حيث يكون أي مر ‎anethyl‏ 82 هر وبين ‎R’‏ هر ‎R*, (1H-indol-4-yl‏ وتع هما ‎hydrogen‏ ‏يعاد تكثيف بخار ‎..٠١ ( 4-acetylindole‏ جم) في © ملليلتر ‎.ethyl acetate‏ يضاف ‎٠١( sodium hydride‏ جم؛ مشتت زيت 760) على دفعات إلى المحلول المعاد تكثيف ‎Jad‏ ‏حتى يوضح التحليل الكروماتوجرافي طبقة رقيقة إكتمال إستهلاك المادة البادئة. يخمد خليط التفاعل ‎٠‏ مع ماء ويحمض إلى أس هيدروجيني ‎٠‏ . تجفف طبقة ‎ethyl acetate‏ فرق ‎magnesium sulfate‏ وتركز لإعطاء منتج خام. تُحلل المادة الخام كروماتوجرافيا على ‎silica gel‏ بالقصفية مع ‎ethyl acetate/hexane‏ لإعطاء ‎٠١ 4( 1 H-indol-4-yl)-1,3-butanedione‏ جم)؛ مركب الصيغة (١١)؛‏ نقطة الإنصهار ‎ua) +00) tf‏ (ب) يخلط ‎1-(1H-indol-4-yl)-1 3-butanedione‏ )1 14 ؛ جم) مع ‎guanidine carbonate‏ ‎an ..ءال١( ٠‏ ويسخن الخليط إلى ١٠١”منوية‏ لمدة ؟ ساعات. يضاف ‎“guanidine carbonate‏ إضافي (0.0970 جم)؛ ويستمر تسخين الخليط لمدة ساعتين أخريتين. يدفا خليط التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ يرشح؛ وتركز طبقة ‎ethyl acetate‏ لإعطاء مادة صلبة )0080+ جم). إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ والتقصفية مع ‎«ethyl acetate/hexane‏ ينتج ‎2-amino-4-(1 H-indol-4-yl)-6-methylpyrimidine‏ ( 4 جم)ء نقطة الإنصهار ‎EY‏ ؟*- ‎Y.‏ ض 7,2 ‎Ayal‏ ‏(ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎4-acetylindole‏ مكان ‎-acetylnaphthalene‏ 1 في خطوة #ا أعلاه؛ وباستبدال ‎guanidine carbonate‏ مع ‎l-arginine‏ في خطوة بء وبإتباع إجراءات المثال ‎fo‏ ودب,؛ يحضر مركب ‎«2-amino-5-(6-methyl-4-naphth-1 _yl)-pyrimidin-2-ylamino)-pentanoic acid‏ ّ نقطة الإنصهار 774©-7717"مئوية. ‎ve‏ (د) بطريقة مشابهة؛ باستقدال ‎4-acetylindole‏ مكان ‎-acenaphthelene‏ 1في خطوة قا وبإتبباع إجراءات ‎fo Ju hall‏ و#ب»؛ يضر مركب
“> : ‎(2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride‏ نقطة الإنصهار ‎٠‏ 977- آلا7"مثوية. (ه) بطريقة مشابهة؛ باستدال ‎1-(1H-indol-4-yl)-1,3-butanedione‏ مكان ‎1-(3-chlorophenyl)-1,3-butanedione‏ وبإتباع إجراءات المثال ‎wo‏ أعلاه. يحضر مركب ‎<2-amino-4-(3-chlorophenyl)-6-methylpyrimidine ٠‏ نقطة الإنصهار 1,6 917©- 7,7 ١٠١*مئوية.‏ و تحضير 1 حبث يكون لع هي ‎hydrogen —» R? «methyl‏ لهو ‎<2.3-dihydro-1.4-benzodioxin-5-yl‏ 5 13 وبع هما ‎hydrogen‏ ‏يذاب ‎VY) 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-ethanone‏ جم) في ‎Yoo‏ ملليلقر ‎cethyl acetate‏ ويضاف ‎+,YY¥) sodium hydride‏ جم؛ ‎cide‏ زيت ‎La cd. (Ah‏ ‎٠‏ إلى ‎SPA‏ 4 طوال الليل؛ يخمد مع ‎cele‏ ويتعادل مع ‎carbon dioxide‏ لإعطاء منتج زيتي من ‎(p> 7١7( 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)butan-1,3-dione‏ يخنط ‎+,¥Y) 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-butan-1,3-dione‏ جم)؛ مسع ‎YY) guanidine carbonate‏ ,+ جم)؛ ويسخن الخليط إلسى *١٠”مئوية‏ لمدة ساعة واحدة. يرفع المنتج الداكن في ‎chloride‏ 006071006 يرشح؛ ويركز. تثحلل المادة 16 المتخلفة كروماتوجرافقيا على ‎gel‏ 11168 باللتصفية مع ‎<hexane/ethyl acetate‏ لإعطاء مادة صسلبة )17+ جم)؛ التي تعالج مع ‎ethanol-hydrochloric acid‏ لإعطاء ‎2-amino-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride‏ ‎YO)‏ )+ جم)؛ نقطة الإنصهار ‎RAPT YOY Ee‏ (ز) تحضير 1 حيث يكون تج رثع هما ‎«d-methylindol-3-yl sa R® chydrogen‏ رثا رثع ‎٠‏ . هما ‎hydrogen‏ ‎3-acetyl-1-methylindole iy‏ (8970,» جم) في ¥ ملليلتر ‎ethanol‏ مطلق. يضاف . ‎tert-butoxybis(dimethylamino)methane‏ (عامل كاشف ‎(p> +,37 4) (Bredereck's‏ في 7 ملليلتر ‎ethanol‏ إلى هذا المحلول عند درجة حرارة إعادة تكثيف البخار. يعاد تكثيف بخار المحلول لمدة يومين ويزال المذيب عند درجة حرارة الغرفة بواسطة الشفط. تسحق المادة المتخلفة ‎Yo‏ مع ‎ethyl acetate/hexane‏ لإعطاء مادة صلبة (4 0.04 جم). تخلط المادة الصلبة مع ‎YY) guanidine carbonate‏ + ,+ جم) وبسخن الخليط إلى ‎LAY‏ ‎١6 sad‏ ساعة. يذاب خليط التفاعل في ‎ethyl alcohol‏ مطلق ساخن؛ ‎dy‏ ويعاد تبلوره لإعطاء
مادة صلبة متبلورة؛ بلون أبيض من ‎2-amino-4-(1 methylindol-3-yl)-pyrimidine‏ )4 +,+ جم) ‎٠.‏ إن معالجة المادة الصلبة المتبلورة مع ‎ethyl acetate-hydrochloric acid‏ وإعادة تبلور . ‎٠‏ الملح من ‎ethanol‏ يعطيان ‎2-amino-4-(1-methylindol-3-yl)-pyrimidine hydrochloride‏ ‎3A)‏ + + ,+ جم)؛ نقطة الإنصهار 97176©-7716"مئوية. ‎٠‏ (ح) تحضير 1 حيث يكون لع هو ‎R? «isopropyl‏ هو ‎aR hydrogen‏ + ‎«4,7-difluoronapthth-1-yl‏ بتع رئع هما ‎hydrogen‏ ‏يذاب ‎1-(4,7-difluoronaphth-1-yl)-ethanone‏ (0 19 جم لا مللي جزئ جرامي) في ‎dioxane‏ جاف ‎١(‏ ملليلتر) ويبرد إلى صفر"مئوية. يضاف ‎sodium hydride‏ )£0 ),+ جم 1 مللي جزئ جراميء؛ تشتيت 770 بالوزن) ويقلب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة. يضاف ‎١( ethyl isobutyrate‏ ملليلترء ,7 مللي جزئ جرامي) في دفعة واحدة ويسخن المحلول مع إعادة تكثيف ‎JA)‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ . ‎٠‏ يصب خلبط التفاعل على ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎7٠١‏ ويستخلص مع ‎.methylene chloride‏ تجفف الطبقة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ وتتقى بتحليل كروماتوجرافي عمودي لإعطاء ‎«VY +) 1-(4,7-difluoronaphth-1-yl)-4-methylpentane-1,3-dione‏ جم ‎(ZVY‏ ‎ve‏ )&( يتحد ‎VV £) 1-(4,7-difluoronaphth-1-yl)-4-methylpentane-1,3-dione‏ ,+ جم 0+ مللي جزئ جرامي) مع ‎VAL) guanidine carbonate‏ ,+ جمء 10+ مللي جزئ جرامي) ويسخن إلى ‎°Vo.‏ ‏مئوية لمدة 7 ساعات. يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وينقى مباشرة بتحليل كروماتوجرافي عمودي لإعطاء ‎©Y) 2-amino-4-(4,7-difluoronaphth-1-y1)-6-isopropylpyrimidine‏ »,+ ‎(YE can‏ نقطة الإنصهار ‎Aggie) 00) oF‏ (ى) بطريقة مشابهة ‎1-(4,7-difluoronaphth-1-yl)-ethanone Jai uly‏ مكان ‎«1-(4,8-difluoronaphth-1-yl)-ethanone «1-(4,6-difluoronaphth-1-yl)-ethanone‏ ‎«1-(4-methoxynaphth-1-yl)-ethanone‏ أو ‎1-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-ethanone‏ فسي خطوة دح؛ وباستبدال ‎ethyl isobutyrate‏ اختياريا مكان ‎ 4,4-dimethyl-3-oxopentanoate‏ ‎guanidine 5 «ethyl-2-fluoroisobutyrate sf «4,4-dimethyl-3-oxopentanoate‏ مكان أملاح ‎guanidine ٠‏ مستبدل في خطوة #ط؛ وبإتباع إجراءات المثال 5-0 ‎dad‏ تحضر المركبات التالية+ ‎2-amino-4-(4,6-difluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار 177©-7/8١”مئوية؛‏
+6 2-amino-4-(4,8-difluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, ؛ةيونم””7١‎ 5-9717 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-methoxynaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, ‏"منوية؛‎ ١997-9147 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-tert-butyl-4-(4-methoxynaphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, ° ‏نقطة الإنصهار 719©-5, 77*مئوية؛‎ 2-amino-4-(1H-indol-4-y1)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, ‏نقطة الإنصهار ١971©-717”"منوية؛ ل‎ 2-amino-4-(1-methyl-1H-indol-4-y1)-6-isopropylpyrimidine,
ACV FOV YA ‏الإنصهار‎ Als). 2-amino-4-(4-fluoronaphth- 1-yl)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-pyrimidine, ؛ةيوئم#١‎ 17-017 58,5 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-pyrimidine hydrochloride,
CV AV, ACY ATT ‏نقطة الإنصهار‎ vo 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-2-methylaminopyrimidine,
Co A101 44 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4-methoxynaphth-1-yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride, ‏7*منوية؛‎ £9,0-°V 47 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-6-ethyl-4-(4-methoxynaphth-1 -yl)-pyrimidine hydrochloride, Ye hy ACY YAACOV A 0 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(4,6-difluoronaphth-1-y1)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-pyrimidine hydrochloride, ‏و‎ ACY TY YO YT ‏نقطة الإنصهار‎ 2-amino-4-(acenaphthen-5-yl)-6-(1-methyl-1-fluoroethyl)-pyrimidine, Yo .ةيوئم”٠١77,4-9176,5 ‏نقطة الإنصهار‎ 1 ‏مثال‎ ‎SAV
+ : تحضير بديل لمركب الصيغة 1 (أ) تحضير ] حيث يكون ‎R® (hvdrogen « R? «chloro s R'‏ هو اب امطتاعف ‎R34 R*s‏ هما ‎hydrogen‏ ‏يضاف ‎2-amino-6-hydroxy-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine‏ )400 مجم)؛ إلى محلول من ‎٠‏ نمم ‎٠ o) chlorosulfonic‏ ملليلتر) في 0,¥ ملليلتر ‎phosphorus oxychloride‏ ويقلب الخليط عند ‎Ag C40‏ لمدة 7 ساعات ‎٠‏ يصب الخليط على ثلج؛ يتعادل مع ‎«potassium carbonate‏ ويستخلص مع ‎.ethyl acetate‏ ينقى المنتج الخام ‎Vo)‏ مجم) بتحليل كروماتوجرافي ‎silica gel‏ بالقصفية مع ‎methylene chloride‏ ويعالج مع ‎ethanol-hydrochloric acid‏ لإعطاء ‎2-amino-6-chloro-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride‏ ©؟ مجم)ء ‎Ahi‏ ‎٠‏ الإنصهار ‎Au alYo OY EA‏ (ب) تحضير 1 حيث يكون ‎RZ, R!‏ هما ‎Lea RP 4 RY, naphth-1-yl +2 R® <hydrogen‏ ‎hydrogen‏ : يذاب ‎٠١ يف)مجم١7١( 2-amino-6-chloro-4-(naphth- 1-yl)-pyrimidine‏ ملليلتر ‎methyl alcohol‏ عند صفر *مئوية. يضاف ‎palladium‏ على ‎carbon‏ نشط ‎71٠١‏ ‎Ve) 5‏ مجم) و١ ‎lle‏ تقريبا من ‎sodium hydroxide‏ 770 إلى المحلول؛ ويهدرج الخيلط (إضغط ‎١‏ جوي) لمدة ساعة واحدة لإعطاء ‎2-amino-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine‏ ‏صلب ‎Av)‏ مجم). إن معالجة المادة الصلبة مع ‎ethyl alcohol/hydrochloric acid‏ تنتج ‎YO) 2-amino-4-(naphth-1 -yl)-pyrimidine hydrochloride‏ مجم)؛ نقطة الإنصهار 011 84 تمنوية. 0 مثال ‎٠‏ ‏تحضير بديل لمركب الصيغة 1 ‎No‏ ) تحضير 1 حيث يكون ‎RY‏ مر ‎R* anethoxy‏ هو ‎rR’ hydrogen‏ هو ‎«naphth-1-yl‏ و ‎R*‏ ‎R’‏ هما ‎hydrogen‏ ‏يضاف ‎(a> ¥¥) 1-acetonaphthalene‏ في ‎(aa Vo) carbon disulfide‏ خلال ‎١١‏ دقيقة إلى ‎Yo‏ محلول درجة حرارته ١٠*مثوية‏ يحتوي على ‎١95‏ ملللقر من ‎١ potassium tert-butoxide‏ ‎(da‏ جرامي في 800 ملليلتر ©©601. يترك خليط التفاعل ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة؛ يعاد ‎Agia?) Y=) «ony yi‏ ثم يضاف ‎(aa 00) methyl iodide‏ بالتنقيط خلال £0 دقيقة. يمل
خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة؛ يرشح؛ ويركز. يعاد تبلور المادة المتخلفة من ‎methyl alcohol‏ لإعطاء ‎3.3-(bis-methylsulfanyl)-(1-naphth-1-yl)-prop-2-en-1-one‏ ‎YY)‏ جم)؛ نقطة الإنصهار 71-9732*مئوية. ب يضاف ‎٠١ A) 3,3-(bis-methylsulfanyl)-(1 -naphthalen-1-yl)prop-2-en-1-one‏ جم) ‎٠‏ . إلى ‎٠‏ ملليلتر محلول ميثانولي من ‎Ti+) sodium hydride‏ مجم؛ مشتت زيت 160) ‎V+) guanidine carbonate‏ جم). يعاد تكثيف بخار خليط التفاعل لمدة + ساعات؛ يصب في ‎cethyl acetate‏ ويغسل مع ‎sodium bicarbonate‏ مشبع؛ ‎cela‏ ومحلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎potassium carbonate‏ وتركز إلى حوالي © ملليلتر لإعطاء مادة صلبة متبلورة . من ‎(2-amino-6-methoxy-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine‏ نقطة الإنصيهار 64,6 01- ‎٠‏ 0 4,8١امئوية.‏ إن معالجة المادة الصلبة المتبلورة مع ‎ethyl alcohol/hydrochloric acid‏ تعطي ‎(aaa ٠ ) 2-amino-4-methoxy-6-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride‏ نقطة الإنصهار 85-0184٠”منوية.‏ )—( بطريقة مشابهة؛ باستبدال المحلول الميثاتولي مكان ‎alcohol‏ المقابل ‎«ethylene glycol)‏ ‎(ethyl alcohol «isopropyl alcohol ٠‏ وبإتباع إجراءات المثال اب ‎def‏ تحضر مركبات ‎٠١‏ الصيغة ] التثالية: ‎2-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار ‎١1-١44‏ 7"مئوية؛ , ‎2-amino-6-isopropyloxy-4-(naphth-1 -yl)-pyrimidine hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار 0 ١17-9١"مئوية؛‏ و ‎2-amino-6-ethoxy-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride, Y.‏ نقطة الإنصهار 4 919-9149 ١"مئوية.‏ )3( تحضير 1 حيث يكون ‎«methylthio sa RY‏ ع هر ‎R’ hydrogen‏ هى ‎cnaphth-1-yl‏ و ‎R*‏ ‎R’ y‏ هما ‎hydrogen‏ ‏يضاف ‎V1 Y) 3,3-(bis-methylsulfanyl)-(1 -naphth-1-yl)-prop-2-en-1-one‏ جم) ‎ve‏ إلى خليط من ‎TA) sodium hydride‏ ,+ جم؛ مشتت زيت +1( ‎guanidine carbonate‏ )+%,+~ جم) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎(DMF) N,N-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد ساعة واحدة؛ يسخن الخليط إلى ‎٠‏ مئوية لمدة ‎lel wo‏ إن التفاعل ٍ 01
و الإستخلاصي يعطي منتج خام الذي يُحلل كروماتوجرافها على ‎silica gel‏ بالقصفية مع ‎ethyl acetate/hexane‏ لإعطاء ‎2-amino-4-methylthio-6-(1-naphthyl)-pyrimidine‏ ‎٠‏ مجم). إن معالجة القاعدة الحرة مع ‎ethylalcohol-hydrochloric acid‏ تعطي ‎A+) 2-amino-6-methylthio-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine hydrochloride‏ مجم)؛ نقطة ‎oo‏ الإنصهار 9-0758 15*مئوية ‎(J)‏ ‏: مثال ‎A‏ ‏تحضير بديل لمركب الصيغة 1 )1( تحضير 1 حيث يكون ‎R'‏ هو ‎cisopropyl‏ 182 مر ‎R® chydrogen‏ هر ‎naphth-1-yl‏ 1 هم ‎ethyl‏ و1 مي ‎hydrogen‏ ‎١‏ يضاف ‎4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropyl-2-methanesulfonylpyrimidine‏ )++ )+ + ‎can‏ 749 مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎YY) ethylamine‏ ملليلترء 5,8 مللي جزئ جرامي) في ‎١( ethanol‏ ملليلتر). يوضع وعاء التفاعل في ‎plea‏ موجات صوتية لمدة ‎١‏ ساعات عند درجة حرارة حمام من © *مئوية. يزال ‎ethanol‏ بالشفط ليترك زيت لزج. يتبلور الزيت من ‎ethanol‏ ‎clay‏ لإعطاء ‎6-isopropylpyrimidine-4-(4-fluoronaphth-1 -y])-6-isopropylpyrimidine‏ ~ ‎vo‏ )£3 7( نقطة الإنصهار 9لا71/4-9"مئوية. )2( بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎ethylamine‏ مكان ‎amines‏ أخرى من الصيغة ‎NHR'R®‏ ‏وباستبدال ‎4-(4-fluoronaphth- 1-yl)-6-isopropyl-2-methanesulfonylpyrimidine‏ اختياريا مكان مركبات أخرى من الصيغة (8١)؛‏ وبإتباع إجراءات المثال ‎IA‏ أعلاه. تحضر مركبات الصيغة آ التالية: ْم ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-hydrazino-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, Y.‏ نقطة الإنصهار 49-0141 ١”منوية؛‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-(piperazin-1-yl)-pyrimidine fumarate,‏ نقطة الإنصهار )41 ‎YALA‏ #منوية؛ ‎4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-isopropyl-2-(2-methoxyethylamino)-pyrimidine, |‏ ‎Abi vo‏ الإنصهار ‎ty SPAY, VAY)‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-n-propylamino-pyrimidine,‏ ‏نقطة الإنصهار 14,5-944,76*مثوية؛
TA
2-allylamino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine, ty $1.24 Y, £04 48 ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropyl-2-(piperidin-1 -yl)-pyrimidine, (PVT OV 6 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-benzylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl) -6-isopropylpyrimidine, ° (hy OV E—OVY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-cyclopropylamino-4-(4-fluoronaphth- 1-yl)-6-isopropylpyrimidine, ‏ض‎ ‎0 ؛ةيوئم”٠٠‎ AY en) ‏نقطة الإنصهار‎ 2-(2-hydroxyethyl amino)-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, ١ ‏97©-71"مئوية؛‎ ٠ ‏نقطة الإنصهار‎ . 4-(4-fluoronaphth-1-yl) -6-isopropyl-2-morpholinopyrimidine, : (hy AAT OA) ‏نقطة الإنصهار‎ 2-butylamino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine, ‏نقطة الإنصهار 80-9/897"مئوية؛‎ e 2-butylamino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-methylpyrimidine hydrochloride, (5 YAN YY ‏نقطة الإنصهار‎ 2-dimethylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-i sopropylpyrimidine, (hy EY 08) ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth- 1-yl)-6-isopropyl-2-methylaminopyrimidine, Y. ؛ةيوئم”١١6-©١١١ ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1 _y1)-6-(2-hydroxy-2-phenethyl)-2-methylaminopyrimidine, (AY FAY OV FAY ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-y1) -6-phenethyl-2-methylaminopyrimidine hydrochloride,
LAR TY, YON VY ‏نقطة الإنصهار‎ Yo 4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-2-isopropylamino-6-methoxypyrimidine hydrochloride, ؛ةيوثم"١51,1-91‎ 841,7 ‏نقطة الإنصهار‎
2-(dimethylaminoethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine hydrochloride, ؛ةيوئم”٠١١776,5 ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-isopropyl-2-(methylaminoethyl)amino-pyrimidine hydrochloride, ° . ؛ةيوئم"١٠-©9١57 ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(2-hydroxypropyl)-2-(methylamino)ethylamino- pyrimidine hydrochloride,
Cy SOIT OV YO ‏نقطة الإنصهار‎ ~ 2-(2-hydroxyethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-methoxypyrimidine Ve hydrochloride, he) 41,101 40, Flea) ‏نقطة‎ 6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-methylamino-pyrimidine, (Ay ROY F OV YALE ‏نقطة الإنصهار‎ 2-benzylamino-6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine, Vo ye) 01,90) LY ‏نقطة الإنصهار‎ 6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-isopropylamino-pyrimidine hydrobromide, ؛ةيوئم"١٠997,7-91‎ 875,8 ‏نقطة الإنصهار‎ 6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-(2-methoxyethyl)amino-pyrimidine hydrochloride, Y. a AVY YAY 4,* ‏نقطة الإنصهار‎ 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-(pyridin-4-yl)methylamino-pyrimidine, $3,910) £4,0-°1 49,1 ‏نقطة الإنصهار‎ 2-(2-amino)ethylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine fumarate,
Gy VY, TOV VY, Ela)! ‏نقطة‎ . » 4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-(4-methoxyphenyl)methylamino-pyrimidine hydrochloride,
ولا نقطة الإنصهار 7-0715+"مئوية؛ ‎4-(4-flucronaphth-1-yl)-2-(tetrahydro-2-furymethylaminc-6-isopropyl-pyrimiding,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎$A ACYYLAOVYLY‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-(2-hydroxyethyl)amino-6-isopropyl-pyrimidine maleate,‏ © نقطة الإنصهار 4 ,)0 )£970 ١٠*مئوية؛‏ ‎4-(4-fluoronaphth-1-y1)-2-(2-hydroxyethoxyethyl)amino-6-isopropyl-pyrimidine‏ ‎hydrobromide,‏ ‎٠‏ نقطة الإنصهار 5,3 11©-7,"١٠"مئوية؛‏ ‎2-(1,3-didhydroxyprop-2-yl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine‏ ‎maleate, Ye‏ نقطة الإنصهار 5,7 1-917 "١"مئوية؛‏ ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(2-methoxyethyl)pyrimidine maleate,‏ ~ نقطة الإنصهار 44 *©-١٠٠”مئوية؛‏ ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-phenethylpyrimidine maleate,‏ ‎vo‏ نقطة الإنصهار £0 6-91 )0( ‎2-(2-aminoethyl)amino-6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth- 1-yl)-pyrimidine fumarate,‏ ‎١‏ نقطة الإنصهار ‎A ALY TIF,‏ (ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎ethylamine‏ اختياريا مكان ‎amines‏ أخرى من الصيغة ‎NHRR®‏ ‏وباستبدال ‎4-(4-fluoronaphth1-yl)-6-isopropyl-2-methanesulfonylpyrimidine‏ اختياريا © مكان مركبات أخرى من الصيغة (8١)؛‏ وبإتباع إجراءات المثال ‎ode IA‏ تحضر مركبات أخرى من الصيغة 1. ض 0 (د) تحضير_بديل لمركب 1 حيث يكون لج هيو ‎«isopropyl‏ 9 هو ‎hydrogen‏ هو ‎R* «naphth-1-yl‏ هر ‎phenyl‏ و تع هو ‎hydrogen‏ 2 تح_ضر مركبات الصيغة 1 بطريقة بديلة بواسطة معالجة ‎4-(4-fluoronaphth-1 -y1)-6-isopropyl-2-methanesul fonylpyrimidine Yo‏ مع ‎aniline‏ في ‎١‏ غياب مذيب عند درجات حرارة أعكسى من ‎9٠١7١‏ ليقكقوفر يل
‎“7١ :‏ ‎Ja) Aki «4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-2-phenylaminopyrimidine‏ 11-07 /"مثوبة. مثال ‎١‏ ‏تحضير ‎N-oxide‏ لمركب الصيغة ‎I‏ : 0 (أ) تحضير ‎N-oxide‏ من الصيغة 1 حيث يكون ‎hydrogen s—a R? «methyl sa R!‏ 3هو 2 ‎R’ 5 R* 5 cnaphth-1-yl‏ هما ‎hydrogen‏ ٍ يذاب ‎+,YA) 2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine‏ جم) في ‎١٠١‏ ملليلقر ‎chloroform‏ عند صفر "مئوية. يضاف ‎m-chloroperbenzoic acid‏ (4*,» جم) إلى المحلول على دفعات خلال * دقائق. بعد إكتمال الإضافة؛ يدفاً المحلول إلى ‎٠‏ 0 6؛ثمئوية لمدة ‎"١‏ دقيقة. ‎Ju ay‏ المحلول مع ‎sodium thiosulfate‏ مائي ‎٠١‏ ‎١ sodium hydroxide‏ جزيئي جراميء؛ وماء. تجفف طبقة ‎chloroform‏ فرق ‎sodium sulfate‏ وتركز؛ يعاد تبلور المادة المتخلفة الصلبة من ‎diethyl ether/ethyl alcohol‏ لإعطاء ‎VY) 2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine-1-N-oxide‏ + ,+ جم)؛ نقطة الإنصهار ‎YAY‏ 10-07 77تمنوية. ‎(x) re‏ بطريقة مشابهة؛ ‎2-amino-6-methyl-6-(naphth-1-yl)-pyrimidine Jag wl‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة ‎of‏ وبإتباع إجراءات المثال 18 أعلاه؛. تحضر ‎N-oxides‏ مركبات الصيغة ‎H‏ ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-3-N-oxide, |‏ نقطة الإنصهار ‎١‏ 61-9 ١"منوية؛‏ ‎2-amino-6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine-3-N-oxide, Ye‏ نقطة الإنصهار 1 --1,٠١"منوية؛‏ ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl) -6-isopropylpyrimidine-1-N-oxide hydrochloride,‏ نقطة الإنصهار ‎iy SOY ACY ١7‏ ‎2,6-diamino-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine-1-N-oxide,‏ ‎vo‏ نقطة الإنصهار ‎4,١‏ 755,5-075”مئوية؛ ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-1-N-oxide,‏ ‏| نقطة الإنصهار ‎٠55-0١57‏ ١*مئوية؛‏
‎4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-2-methylamino-1 -N-oxide,‏ نقطة الإنصهار ‎iy ALYAY, 0-0 AY‏ و ‎2-amino-4-(acenaphthen-5-yl)-6-isopropylpyrimidine-1-N-oxide,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎Gugi®) AE, Y-0VAT,Y‏ ‎٠‏ (ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎2-amino-6-methyl-4-(naphth-1-yl)-pyrimidine‏ مكان مركبات أخرى من الصيغة ط وبإتباع إجراءات المثال 4أ ‎def‏ تحضر ‎Nooxides‏ مركبات الصيغة 1. ّ مثل ‎٠١‏ ‏ّ| تحضير مركب الصيغة 1 حيث يكون ‎R!‏ فى ‎hydroxyalkyl‏ أي ‎alkenyl‏ ‎٠‏ (أ) تحضير 1 حيث يكون الج هي ‎dsopropenyl 1-hydroxy-1-methylethyl‏ ع هو ‎hydrogen‏ تع هر ‎R* 5 cnaphth-1-yl‏ رئع هما ‎hydrogen‏ ‏يضاف ‎YY) trifluoroacetic anhydride‏ ,+ ملليلترء ‎٠,9٠‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول ‎٠‏ ‏من ‎tp ١ £A) 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine-3-N-oxide‏ 454 مللي جزئ جرامي) في ‎methylene chloride‏ )© ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. ‎ve‏ يقلب الخليط لمدة ‎EA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم يصب في ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎١‏ ‏عياري. تزال الطبقة العضوية؛ تركز بالشفط تنقى بتحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة تمهيدي لإعطاء خليط من: : ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-pyrimidine :‏ ‎ET)‏ ,+ جمء ‎(ZY‏ نقطة الإنصهار ‎٠864-9١8١‏ ”مئوية؛ و ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropenylpyrimidine Y.‏ )000+ جمء 777)؛ نقطة الإنصهار 0-9178 ‎Ash)‏ ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-3-N-oxide‏ ‏مكان ‎N-oxides‏ أخرى من مركبات الصيغة 1 وبإتباع لجراءات المثال ‎|٠١‏ أعلاه» تحضر ‎vo‏ مركبات أخرى من الصيغة 1 حيث يكون ‎1١‏ هو ‎hydroxyalkyl‏ أى ‎.alkenyl‏ ‎٠‏ مثل ‎١١‏
إ: ب تحويل مركبات الصيغة 1 حيث يكون ‎ROR!‏ هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع» و13 وثعج هما ‎hydrogen‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة ‎dl‏ !8 و/أو 187 مختلفان (أ) تحضير 1 حيث يكون ‎R*‏ هر ‎R®s acetyl‏ فر ‎hydrogen‏ ‏يذاب ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine‏ )°,+ جم) في ‎٠١( acetic anhydride o‏ ملليلتر) ويضاف ‎١7 *( 4-dimethylaminopyridine‏ جم). يقلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يسخن عند 75"متوية إلى ‎AAPA‏ لمدة إجمالي ؛ ساعات. ويتبخر حتى الجفاف بواسطة الشفط. تقسم المادة المتخلفة بين ماء ‎ethyl acetates‏ ثم تجفف فرق ‎.magnesium sulfate‏ يعزل مركب ‎diacetyl‏ كزيت بواسطة التبخير ثم يذاب في ‎7١( methanol‏ ملليلتر). يعالج المحلول مع محلول ‎sodium bicarbonate . ٠‏ مشبع (؟ ملليلتر) ويترك ليقلب طوال الليل. يعزل بالتبخير مشتق ‎monoacetyl‏ الناتج حتى الجفاف من خلال التجفيف بواسطة الشفط. ترفع المادة المتخلفة في ‎Jae hexane‏ وتصفق من كمية قليلة من ‎sale‏ متخلفة غير قابلة للذوبان وتتبلور لإنتاج ‎2-acetylamino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine‏ نقطة ‎Sea‏ ‎7-١١54‏ ١٠"مئوية.‏ ‎vo‏ بطريقة مشابهة؛ قد يتفاعل: ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-1 -N-oxide‏ مع ‎acetic anhydride‏ لإعطاء منتج ‎monoacetyl‏ مباشرة من الصيغة ‎J‏ ‎2-acetylamino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-isopropylpyrimidine-1 N-oxide, 'THNMR‏ ٍ ‎(200MHz), J 1.39(d,6H), 2.51(s,3H), 3.81(m, 1H), 7.21-7.27(m,2H), 7.62-7.68(m,‏ ‎3H), 8.10-8.23(m, 1H), 8.38-8.41(m, 1H). Y.‏ (ب) تحضير ‎T‏ حيث يكون ‎methanesulfonyl Lea R’ 5 R*‏ يذاب ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ (776,؛ =( ‎Yo) dichloromethane‏ ملليلتر) ويبرد إلى ‎i wa‏ مئوية. يضاف ‎triethyl amine‏ )0+ ملليلتر) إلى المحلول ويضاف بالتنقيط ‎+,1Y) methanesulfonyl chloride‏ ملليلقر) ‎vo‏ في ‎o) dichloromethane‏ ملليلتر) . بعد تقليب الخليط لمدة 10 دقيقة؛ يضاف على التوالي جزء آخر من ‎methanesulfonyl chloride (lL +,Yo) triethyl amine‏ (7 ل ملليلتر). بعد 10 دقيقة؛ تكرر العفلية ويظهر اختبار 06 ناتج جديد فردي. ‎iw‏ ‏ض يا
0 خليط التفاعل حتى الجفاف وينقنى بتحليل كروماتوجرافي ‎gel‏ 511168؛ بالقصفية مع ‎٠‏ خليط ‎acetate‏ الاطا8/ع0ة*16. يعاد تبلور المادة المتبلورة عديمة اللون من ‎ether-hexane‏ ‎Co 2-(bis-methanesulfonyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine_j sul‏ ‎TOE)‏ مجم)؛ نقطة الإنصهار ‎Ag) ££,Y0) EFA‏ ‎٠‏ (ج) تحضير ‎dua]‏ يكون ‎R*‏ هو ‎methanesulfonyl‏ و ‎hydrogen sa R’‏ يذاب منتج: : ‎2-(bismethanesulfonyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine‏ من مثال ١٠ب‏ أعلاه )2+ ¥ ,+ جم) في ‎methanol‏ )© ملليلتر) ويعالج عند درجة حرارة ‎iad‏ ‏مع محلول ‎sodium hydroxide‏ 0,¥ عياري (7.؛ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎٠‏ - الغرفة لمدة ساعة واحدة. يقسم الخليط بين ‎١ hydrochloric acid‏ عياري 5 ‎.ethyl acetate‏ تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وتتبخر حتى الجفاف ويعاد تبلورها ليكتوفر ‎2-(methanesulfonyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine‏ © كمادة متبلورة؛ نقطة الإنصهار 771,5-97776*مئوية (قبل التحلل عند 777"مئوية). )3( تحضير 1 حيث بكو ‎R*‏ هو ‎phenylamido‏ و ‎R’‏ هي ‎hydrogen‏ ‎yo‏ يذاب ‎AA,Y) 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine‏ ١“١مجم)في‏ ‎benzene‏ )+ © ملليلتر) ويضاف ‎phenyl isocyanate‏ ).114 مجم). يسخن خليط التفاعل : مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎$A‏ ساعة؛ ويزال المذيب بواسطة الشفط. تُلل المادة المتخلفة كروماتوجرافيا على ‎silica gel‏ بالتصفية مع ‎ethyl acetate/hexane‏ لينتج ‎1-[4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidin-2-yl]-3-phenylurea‏ (١,9؛‏ مجم)؛ ‎ys‏ نقطة الإنصهار ‎Gg sO 74-1١١7‏ مال ‎١‏ ‏| تحويل بديل لمركبات الصيغة 1 حيث يكو 4 ‎R'‏ هو ‎dsopropyl‏ 9 هو ‎«4-fluoronaphth-1-yl‏ ‎R’,R* (R%,‏ هم ‎hydrogen‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة ‎R? J‏ أو 83 مختلفان (أ) تحضير 1 حيث يكون ‎R?‏ هو ‎R’ s bromo‏ هو ‎4-fluoronaphth-1-yl‏ : ‎Yo‏ إلى محلول من ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine‏ (قاعدة حرة؛ ‎0.٠٠0‏ جم) في ‎٠١( carbon tetrachloride‏ ملليلتر) يضاف مسحوق حديد )¥ + +++ جم) ‎VE) bromine‏ + ,+ جم) عند درجة حرارة الغرفة. يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة
. veo ‏ملليلتر). تتفصل‎ "٠ ‏(مشبع؛‎ sodium bicarbonate ‏لمدة ساعة واحدة؛ بعدها يصب في محلول‎ ‏ملليلتر).‎ Y + xT) methylene chloride ‏الطبقات و تستخلص الطبقة المائية ثلاث مرات مع‎ ‏تتبخر الطبقات العضوية المتحدة حتى الجفاف. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي طبقة‎ ٠ ‏لإعطاء‎ hexane/ether ‏ويعاد تبلورها من‎ cethyl acetate/hexane ‏رقيقة تمهيدي؛ بالتصفية مع‎ ‏نقطة‎ (an +, + YY) 2-amino-5-bromo-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine ٠
AACA 0-1977 ‏الإنصهار‎ ‎| 4-thiomethylnaphth-1-yl ‏رثع هر‎ hydrogen sa R? ‏(ب) تحضير 1 حيث يكون‎ ‏جم) في‎ +,YAY) 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine ‏يذاب‎ ‎+,+Y+) sodium thiomethoxide ‏ملليلتر) ويضاف‎ ٠١( (DMSO) dimethyl sulphoxide ) ‏من‎ al ‏جم). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين عندئذ يضاف مكافئ‎ ٠ (lle ٠٠١( ‏ساعتين آخريتين. يصب الخليط في ماء‎ sad ‏ويقلب التفاعل‎ thiomethoxide ‏تجفف المواد المستخلصة‎ (alle ٠ XY) hexane/ethyl acetate ‏ويستخلص المنتج في‎ : ‏وتتبخر حتى الجفاف. ينقى منتج التفاعل بتحليل‎ sodium sulfate (358 ‏العضوية المتحدة‎ ‏لإعطاء‎ ethyl acetate/hexane ‏بالتقصفية مع‎ silica gel ‏كروماتوجرافي عمودي على‎ ‏جسم)ء نقطة‎ +,Y+Y¥) 2-amino-4-(4-methylthionaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine ‏مد‎ ‎.ةيوئم”٠50-©١74 ‏الإنصهار‎ ‎4-aminonaphth-1-yl ‏و 9 هو‎ hydrogen ‏يكون 9 هو‎ Cun 1 ‏(ج) تحضير‎ ‏جم) في‎ +,YAA) 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine ‏يذاب‎ ‏يصل الخليط إلى‎ (aa +, YAA) sodium azide ‏ملليلتر) ويضاف‎ ©) N-methyl pyrrolidinone ‏ساعة. بعد التبريد يصب خليط التفاعل في‎ ١6 ‏تحت جو خامل لمدة‎ As) Te ‏درجة حرارة‎ ve ‏ملليلتر). تجفف الطبقة‎ To xT) ethyl acetate ‏ويستخلص منتج التفاعل مع‎ (sills 04) sla ‏وتتبخر حتى الجفاف. ينقى المنتج بتحليل كروماتوجرافي عمودي على‎ 80011200 sulfate ‏العضوية فوق‎ tert-butyl methyl ether ‏ويعاد تبلوره من‎ cethyl acetate/hexane ‏بالتصفية مع‎ silica gel ‏نقطة‎ (aa +,)0Y) 2-amino-4-(4-aminonaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine ‏لإعطاء‎ ‎.ةيوئم”١٠8‎ 6-9185 ‏الإنصهار‎ ve va 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropyl-pyrimidine ‏بطريقة مشابهة؛ باستبدال‎ (3) - asd ‏"اب؛ أ 7١ج أعلاه؛‎ ١١ ‏وبإتباع إجراءات المثال‎ oT ‏مع مركبات أخرى من الصيغة‎ .1 ‏مركبات أخرى من الصيغة‎ 1 ‏ض مثل‎ ‏يز هو‎ chydrogen ‏وت هما‎ R? dsopropyl ‏هو‎ R! ‏تحويل بديل لمركب الصيغة 1 حيث يكون‎ 5 ‏مختلف‎ RY J ‏إلى مر كبات الصيغة‎ 2-aminoethyl ‏هو‎ R* ‏و‎ «4-fluoronaphth-1-yl 2-(methanesulfonamido)ethyl sa R* ‏تحضير 1 حيث يكون‎ | i ) 2-(2-aminoethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1 -y1)-6-isopropylpyrimidine ‏إلى محلول من‎ methansulfonyl chloride ‏يضاف بالتنفيط محلول من‎ diethyl ether ‏جم) مذاب في‎ ,1970( ‏يجرى التفاعل عند دزجة حرارة الغرفة؛ وبعد ساعة‎ ether ‏جم) في‎ +5010) ٠ methylene chloride ‏واحدة يزال المذيب تحت ضغط مخفض. ترفع المادة الخام في‎ gga all ‏تجفف الطبقة‎ sodium carbonate ‏وتتحرر القاعدة الحرة بإضافة محلول‎ ‏ويعزل منتج التفاعل بالتبخير؛ ينقى بتحليل كروماتوجرافي‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‏لإعطاء‎ hexane [ethyl acetate ‏مسع‎ dia al silica gel ‏عمودي على‎ -2-(2-methanesulfonamidoethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6- isopropylpyrimidine ~~ 1e - C) ‏جم)ء؛ نقطة الإنصهار 11-9585 "مئوية.‎ +, A+) ‏من المنتج‎ hydrochloride ‏يصنع ملح‎ (VY, EAN J0,08 H ‏لاترك قال‎ ‏بطريقة مشابهة؛ باستبدال:‎ (9) 2-(2-aminoethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine ‏وبإتباع‎ «2-(2-aminoethyl)amino-6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine ‏مكان‎ ٠٠ ‏يحضر:‎ del NT ‏إجراءات الأمثلة‎ 6-tert-butyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-2-(2-methanesulfonamidoethyl)amino- pyrimidine hydrochloride,
AACN TY, Y= TY, 4 ‏نقطة الإنصهار‎ ‏(ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال:‎ ve 2-(2-aminoethyl)amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine 17 ‏ا‎
YY
٠ ‏اختياريا مكان‎ methanesulfonyl chloride ‏وباستبدال‎ oI ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏أعلاه. تحضر مركبات أخرى من‎ YF ‏وبإتباع إجراءات الأمثلة‎ «s sal sulfonyl chlorides
J ‏الصيغة‎ ‎Ve ‏مثال‎ ‏هو‎ rR’ hydrogen ‏هما‎ R’ 3 R? «isopropyl ‏هو‎ R! ‏تحويل بديل لمر كب الصيغة 1 حيث يكون‎ °
R* J ‏مركب الصيغة‎ 2-propionic acid methyl ester ‏هو‎ R* ‏و‎ «4-fluoronaphth-1-yl ‏يذاب:‎ 0 2-[6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)pyrimidin-2-ylamino] -propionic acid methyl ester ٠ ‏إيثانولي (777) ويتعرض لموجات صوتية في حمام فوق صوتي‎ methyl amine ‏في محلول‎ ‏يضاف ماء كافي‎ .methanol ‏لمدة ؟ ساعات. يتبخر المحلول حتى الجفاف ويرفع في‎ 2 silica gel ‏ليحدث التبلور. ينقى أيضا منتج التفاعل الشائب بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ . ‏ماء لإعطاء:‎ /methanol ‏ويعاد تبلوره من‎ methanol /methylene chloride ‏بالتصفية مع‎ 2-[6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)pyrimidin-2-ylamino] -N-methyl- ve propionamide,
Ag ACY 47-91 41,١ ‏نقطة الإنصهار‎ ‏(ب) بطريقة مشابهة؛ باستبدال:‎ 2-[6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)pyrimidin-2-ylamino]-propionic acid methyl ester | 0 : ‏مكان:‎ ‎2-[6-isopropyl-4-acenaphthen-5-yl)pyrimidin-2-ylamino]-propionic acid methyl : ester, ‏أعلاه. يحضر مركب:‎ YE ‏وبإتباع إجراءات المثال‎ 2-[6-isopropyl-4-acenaphthen-5-yl)pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-propionamide, Yo
Au) 10-0V TY ‏نقطة الإنصهار‎ ‏(ج) بطريقة مشابهة؛ باستبدال: ض‎
YA
2-[6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)pyrimidin-2-ylamino]-propionic aci d methyl ester ‏أولية أو‎ amines ‏اختياريا مكان‎ methyl amine ‏وباستبدال‎ oI ‏مكان مركبات أخرى من الصيغة‎ .1 ‏أعلاه». تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ IVY ‏ثانوية؛ وبإتباع إجراءات الأمثلة‎ ‏م مال‎ ‏إلى مركبات أخرى من‎ hydrogen ‏هما‎ Ry RY ‏تحويل بديل لمركبات الصيغة 1 حيث يكون‎ hydrogen sa R’ ‏و‎ 2-propionic acid methyl ester ‏هر‎ R* ‏الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏إلى مركبات أخرى من‎ hydrogen ‏قد تتحول مركبات الصيغة 1 حيث يكون 187 و15 هما‎ ‏بإتباع‎ <hydrogen ‏هو‎ R’ 2-propionic acid methyl ester ‏الصيغة 1 حيث يكون 173 هي‎ ‏الإجراءات الموصوف في:‎ ٠
Alcaide, Benito et al., J. Org. Chem., 55, 3 143-3147 (1990): 2-(6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1- yD)-pyrimidin-2-ylamino)-propionic acid methyl ester maleate,
Gu AVY E,0-CV YY, ‏نقطة الإنصهار‎ ٠ 2-(6-isopropyl-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidin-2 -ylamino)-propionic acid, Yo ‏و‎ tag AC VT OV VO, ‏نقطة الإنصهار‎ 2-(4-acenaphthen-5-yl-6-isopropyl-pyrimidin-2-ylamino)-propionic acid methyl ester, $4, SCAT, Y-OAY,0 ‏نقطة الإنصهار‎ . ‏مل جد‎ . ‏يوضح هذا المثال تحضير صيغة دوائية تمثيلية للإعطاء بالفم تحتوي على مركب نشط من‎ .2-amino-4-(4-fluoronaphth-1 -yl)-6-isopropylpyrimidine ‏مثلاء‎ J ‏الصيغة‎ ‎_ ‏اموت 00 القمية ال قرصءهجم_‎
Yoo ‏مركب نشط‎
YEA ‏مجفف بالرش‎ (Lactose
Y Magnesium stearate ‏تخلط المقومات أعلاه ويتم إدخالها في كبسولة جيلاتين صلبة الجدار.‎ ‏إن مركبات أخرى من الصيغة ]؛ مثل هذه المحضرة طبقا للأمثلة ١-15؛ يمكن استخدامها‎ ‏كالمركب النشط في تحضير الصيغ القابلة للإعطاء بالفم من هذا المثال.‎ Ye 1 ْ va : ١٠١7 ‏مثال‎ ‏يوضح هذا المثال تحضير صيغة دوائية تمثيلية أخرى للإعطاء بالفم ‘ تحتوي على مركب نشط‎ .2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine ‏مثلاء‎ I ‏من الصيغة‎ ‏ف‎ ١ ‏مركب نشط‎ 8 comstarch ‏نشا ذرة‎ ١5 Lactose ٠ ° Magnesium stearate ‏تخلط المقومات أعلاه بصورة محكمة وتكبس في أقراص فردية محززة.‎ ‏هذه المحضرة طبقا للأمثلة ١-15؛ يمكن استخدامها‎ (Jie oJ ‏إن مركبات أخرى من الصيغة‎ ° ‏كالمركب النشط في تحضير المستحضرات القابلة للإعطاء بالفم من هذا المثال.‎
YA ‏مثال‎ ‏مثلاء‎ (J ‏يوضح هذا المثال تحضير صيغة دوائية تمثيلية تحتوي على مركب نشط من الصيغة‎ . 2-amino-4-(4-fluoronaphth- 1-yl)-6-isopropylpyrimidine : ‏يحضصر معلق للإعطاء بالفم له التركيبة التالية‎ Ye ‏المقومات الكمية‎ ‏جم‎ ١ ‏مركب نشط‎ ‏جم‎ 8 Fumaric acid ‏؟ جم‎ Sodium chloride ‏جم‎ ١ Methyl paraben ‏جم‎ Yo,0 granulated sugar ‏سكر محبب‎ ‏جم‎ 5 (V+ ‏(محلول‎ Sorbitol a) (Vanderbilt ‏(شركة‎ Veegum K ‏ملليلتر‎ ٠,8 flavoring ‏مادة منكهة‎ ‏مجم‎ © colorings ‏مواد تلوين‎ ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏كمية كافية حتى‎ distilled water ‏ماء مقطر‎ ‏يمكن استخدامها‎ 15-١ ‏مثل هذه المحضرة طبقا للأمثلة‎ of ‏إن مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏كالمركب النشط في تحضير المستحضرات القابلة للإعطاء بالفم من هذا المثال.‎ ١5 ‏مثال‎ ْ ‏مثلاء‎ (I ‏يوضح هذا المثال تحضير صيغة دوائية تمثيلية تحتوي على مركب نشط من الصيغة‎ .2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine ‏مد‎ ‎١ ‏للحقن ثابتة أسها الهيدروجينى عند ؛ لها التركيبة التالية:‎ ALE ‏تحضر صيغة‎ ‏المقومات الكمية‎ ‏ا‎
As ‏مركب نشط "+ جم‎ ‏ملليلتر‎ Y +,£) sodium acetate ‏محلول مثبت أس هيدروجيني‎ ‏جزيئي جرامي)‎ ‏عياري) كمية كافية حتى أس هيدروجيني ؛‎ V) HC ١ ‏ملليلتر‎ Ye ‏ماء (مقطر ¢ معقم ( كمية كافية حتى‎ es ‏ااال اا لل ااا عام‎ ‏هذه المحضرة طبقا للأمثلة ١-15؛ يمكن استخدامها‎ Jia o ‏إن مركبات أخر ى من الصيغة‎ ‏كالمركب النشط في تحضير الصيغ القابلة للحقن من هذا المثال.‎ ٠١ ‏إ: مثال‎ .. ‏يوضح هذا المثال تحضير صيغة دوائية تمثيلية للاستعمال الموضعي تحتوي على مركب نشط‎ .2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine «3s <I ‏من الصيغة‎ 0 ‏ات لز اا‎ ‏المقومات الكمية‎ - ‏ااا ااا ااا ااا ااا ااا لكت‎ ٠١-7 ‏مركب نشط‎
Y Span 60
Y Tween 60 ° mineral 011 ‏زيت معدني‎ ٠١ Petrolatum
Ye Methyl paraben “00 Propyl paraben v0) (butylated hydroxy anisole) BHA ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏ماء كمية كافية حتى‎ ‏ساو #عممم سس تسوس سو ا نا ات‎ ‏تضاف كمية‎ Maas . ‏مع التقليب‎ a 5001 ٠ ‏كل هذه المقومات ؛ ما عدا الماء تتحد وتسخن إلى‎ ‏مع التقليب بقوة لكي تستحلب المقومات؛ ثم تضاف كمية كافية من‎ LAT ‏كافية من الماء عند‎ ‏جم.‎ ٠ ‏الماء حتى‎ ‏يمكن استخدامها‎ 15-١ ‏إن مركبات أخرى من الصيغة 1 مثل هذه المحضرة طبقا للأمثلة‎ ْ ‏كالمركب النشط في تحضير الصيغ الموضعية من هذا المثال.‎ ٠
YY ‏مثال‎ ‏يوضح هذا المثال تحضير صيغة دوائية تمثيلية تحتوي على مركب نشط من الصيغة 1 مثلاء‎ .2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine : ‏جم ولها التركيبة التالية‎ Y ,© ‏تحضر التحميلة بإجمالي‎
Sle gill — ‏اسااساا_ااا_ااااااااااا ا اااااااا اااااااااااااااااااااا عاو‎ ‏مجم‎ Oa ‏مركب نشط‎ ‏الباقي‎ Witepsol H-15* ‏للأحماض الدهنية النباتية المشبعة؛ منتج من:‎ triglycerides * vo ‏أ‎
AY
“Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y. ‏يمكن استخدامها‎ 15-١ ‏مثل هذه المحضرة طبقا للأمثلة‎ of ‏إن مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏كالمركب النشط في تحضير صيغ التحاميل من هذا المثال.‎ ns } ‏لفأر مستنسخ‎ S-HT2B ‏اختبار ارتباط مستقبل‎ 5 ‏المستنسخة‎ 5-HT,p ‏إن الوصف التالي لاختبار الارتباط داخل المعمل باستعمال مستقبلات‎ .]311[-5117 ‏والمعلم بها مادة مشعة مثل‎ . ‏المستنسخ تحفظ في وسط‎ 5-HTop ‏التي تظهر المستقبل‎ NIH, Ty ‏إن الخلية الليفية الأولية لفار‎ رقليللم ‏ميك روجرام/‎ 5١و‎ Fetal Calf Serum ‏من‎ 7٠١ ‏مع‎ Dulbecco's Modified Eagle ‏في محلول‎ EDTA ‏تجنى الخلايا باستعمال ¥ مللي جزيئي جرامي‎ .©02 [O, 10/30 ‏في‎ 6418 ٠ *00( ‏حر) وتطرد مركزيا‎ magnesium/calcium) phosphate ‏ملحي مثبت للأس الهيدروجيني‎ ‏الممزق (وضع ©؛ © ثواني) في مثبت‎ Polytron 110 ‏تقل نوعي). تتجانس كرية الخلية باستعمال‎ . ‏مللي جزيئي جرامي؛ 000281018 © مللي جزيئي جرامي)‎ ٠ (Tris) ‏أس هيدروجيني متجانس‎ ‏مع‎ Sorvall/Dupont 1605© ‏دورة في الدقيقة باستعمال‎ ١9,5 ‏ويطرد مركزيا هذا المتجانس في‎ ‏دقيقة). تتجانس الكرية (وضع © © ثواني) في‎ V0 epi ‏ثقل‎ EA =e) 5534 ‏دوار‎ ve ‏نوعي؛‎ JB EA Tenn) ‏مثبت أس هيدروجيني متجانس ويطرد مركزيا المتجانس‎ . (Tris) ‏دقيقة). تتجانس الكرية (وضع ©؛ 0 ثواني) في مثبت أس هيدروجيني إعادة التعليق‎
Fee) ‏مللي جزيئي جرامي) ويطرد مركزيا المتجانس‎ ١,5 (EDTA ‏جزيئي جرامي؛‎ J ‏دقيقة). تتجائس الكرية (وضع © © ثواني) في حجم صغير من مثبت‎ ١١ ‏ثقل نوعيء‎ ٠ ‏ملليلتر. تفصل الأغشية إلى أقسام‎ [Ada AV exo ‏أس هيدروجيني إعادة التعليق ليعطي حوالي‎ © ‏ملليلتر وتخزن عند -<70*مئوية.‎ ١ ‏تامة‎ ‎: ‏تحرر الأغشية عند درجة حرارة الغرفة وتخفف بمثبت أس هيدروجيني الاختبار‎
Loy ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ٠٠ (Tris | ‏(211:0؛ 0,€ مللي جزيئي جرامي؛‎ calcium chloride ‏يكون الارتباط محددا على الأقل 748 من الارتباط الكامل مع 71*15 خلية‎ (ascorbic acid ‏لكل أنبوبة اختبار. يتم تجانس الأغشية (وضع ©؛ © ثواني) ثم يضاف المتجانس إلى أنبوبة اختبار‎ vo 7171071 61( ‏جزيئي جرامي) من مركب الاختبار‎ TY XY) ]311[-5111 ‏تحتوي على‎ ‏ميكرولتر).‎ 5٠0 ‏جزيئي جرامي) ومثبت أس هيدروجيني الاختبار إتضاف كمية كافية حتى‎
AY polyethyleneimine 7 +,) ‏على‎ zd» ‏يحضن خليط الاختبار عند 6؛*مئوية لمدة ساعتين ثم‎ ‏تغطف أنابيب‎ Brandel Gla) ‏مرشح من الألياف الزجاجية سبق معالجته باستعمال حاصد‎ ٠١ ‏الاختبار بمثبت أس هيدروجيني الاختبار البارد ويجفف بالهواء المسحوب فوق المرشح لمدة‎ ‏ثواني. يتم تعيين النشاط الإشعاعي المستبقى على المرشحات بعداد الأيماض السائل. لكل مركب‎ ‏في تثبيط الارتباط (مو10).يمكن تعيينه باستخدام منحنى تكراري‎ Foo ‏مختبر فإن التركيز ينتج‎ © ‏ملائم للتقنيات.‎ ‏وجد أن مركبات من الاختراع لها ألفة إلى مستقبلات وو5-117.‎ YY ‏بإتباع الإجراء في مثال‎
Tr ‏ض مثال‎ 5-1312 5-HT,p 5-1112 ‏طرق ارتباط مستقبل م‎ ‏يصف ما يلي طرق ارتباط المستقبل حيث الراوبط لها ألفة عالية مع مستقبلات وو5-111 يتم‎ ve ‏وم5-1112 لتحديد انتقائيتها.‎ 5-HT) ‏حجبها عند مستقبلات‎
Cos-7 ‏في القشرة المخية الآدمية في خلايا‎ [PH]ketanserin ‏تعلم مستقبلات .م5-1112 مع‎ ‏للفأر. لأجل‎ 5-HT,, ‏تظهر مستقبل‎ NTH-3T3 ‏تظهر مستقبل .5-1112 المستنسخ آدميا وخلايا‎ ‏نانوجزيئي جرامي. لأجل دراسات‎ ١٠ ‏دراسات ارتباط التنافس فإن تركيز الرابطة يكون حوالي‎ ‏نانوجزيئي جرامي إلى ؟‎ ١501 ‏الارتباط المشبع فإن تركيزات الرابطة المشعة تتراوح من‎ oe . ‏هيدروجيني الاختبار المحتوي‎ of ‏ملليلتر من مثبت‎ ٠,5 ‏نانوجزيئي جرامي. يجرى الاختبار في‎ ‏من‎ 70,١ ‏و‎ calcium chloride ‏مللي جزيئي جرامي 1101-1118 4 مللي جزيئي جرامي‎ ٠٠ ‏على‎ ‏مللي‎ ٠١ ‏يتحدد الارتباط غير الخاص مع‎ . (sat ‏عند‎ ١, 4 ‏(أس هيدروجيني‎ ascorbic acid ‏تحصد الأغشية‎ (Ay PTY ‏دقيقة حضانة عند‎ ٠١ ‏غير المعلم. بعد‎ ketanserin ‏جزيئي جرامي من‎ - le ‏ويتم تعيين النشاط الإشعاعي المرتبط‎ polyethylenimine 7 0.١ ‏مع‎ dallas ‏على مرشحات‎ © ‏تعلم مستقبلات 5-1112 الأدمية في خلايا 008-7؛ كما سبق وصفها أعلاه ما عدا أن الرابطة‎ ‏مللي جزيتي جرامي‎ ٠١ ‏ويحتوي مثبت أس هيدروجيني الاختبار على‎ [BHIS-HT ‏المشعة تكون‎ ‏لأجل دراسات ارتباط تنافس يكون تركيز الرابطة المشعة‎ ascorbic acid 7 ١١و‎ pargyline . ‏من‎ BH] 5-111 ‏نانوجزيئي جرامي بينما في دراسات الارتباط المشبعة يتراوح تركيز‎ ١,4 ‏تقريبا‎ ‏جرامي من‎ he ‏مللي‎ ٠١ ‏نانوجزيئي جرامي. يتحدد الارتباط غير الخاص مع‎ A ‏إلى‎ ١,00 ve ‏دقيقة عند ؛؟"مئوية.‎ ١7١ sad ‏تكون الحضانة‎ .5-17 i
‎AY |‏ تعلم مستقبلات 5-0 في الضفيرة المشيمية؛ خلايا ‎Cos-7‏ تظهر مستقبل ‎5-HT,‏ في الإنسان و في ‎NTH-3T3‏ تظهر مستقبل .5-1112 للفأر. بجرى الاختبار كما سبق وصفه للمستقبل 5-111 ماعدا الرابطة المشعة التي تكون ‎[3H]mesulergine‏ . يكون تركيز الرابطة المشعة في الدراسات التنافسية حوالي ‎١"‏ نانوجزيئي جرامي بينما في دراسات الارتباط المشبع يتراوح التركيز من ‎١,١‏ إلى ‎١8‏ نانوجزيئي جرامي. يعرف الارتباط غير الخاص مع ‎٠١‏ ميكروجزيئي
‏جرامي من ‎mesulergine‏ غير المصنف. : تحلل بيانات ارتباط الروابط المشعة المتنافسة باستعمال ؛ قياسات معادلة لوغاريتمية ومنحنى تكراري ملائم للتقنيات لنحصل على مقدار من 90و10 ومدى إنحدار ‎a Hil‏ 161 يمكن تعيينها من دراسات الارتباط المشعة المستخدمة تستخدم بعد ذلك لحساب ثابت تثبيط التفكك ‎(Ki)‏ ‎Lay ve‏ من ذلك كما في مثال ‎YY‏ مركبات الاختراع التي وجد أن لها ألفة تجاه مستقبل ‎.5-HT,5‏ ‏مثال ‎Ye‏ ‏اختبار وظيفي معتمد على ذ نسيج مستقبل ‎5-HT,p‏ يوصف فيما يلي اختبار وظيفي في المعمل لتمييز مستقبلات 5-171 (المفترض ‎(5-HTpp‏ في ‎١‏ العضلة الطولية ‎Casal‏ معدة فأر. ‎١‏ ‏يتم إعداد جوف معدة كما سبق وصفه بواسطة: ‎Baxter et al., (1994), Brit.
J.
Pharmacol. 112, 323-331.‏ نحصل على شرائط من العضلة الطولية من جوف معدة فثئران ‎Sprague Dawley‏ تنزع الطبقة المخاطية والشرائط حيث تعلق مع توتر ساكن ‎١‏ جم في محلول ‎Tyrode‏ مؤكسج. نحتفظ بالحرارة ‎Ye‏ عند 77”مئوية ونواصل التجارب في وجود ‎٠٠١( pargyline‏ ميكروجزيئي جرامي). لكي يتم اختبار الأفعال المضادة تتولد منحنيات تركيز- إستجابة إلى 5-111 في وجود أو غياب المضاد المفترض. تتولد رسوم بيانية 55118 لتعين ألفة المضاد. لكي يتم اختبار المعضد يتم تقدير كمي لأفعال المركب المختبر بمفرده على شريط نسيجي معزول. بإتباع الإجراء في مثال ‎TE‏ وجد أن مركبات الاختزاع الحالي تكون مضادات للمستقبل ‎Yeo‏ 5-111 عند اختبارها بهذه الطريقة. . ض مال ‎Yo‏ ‏اختبار السلوك المزيل للقلق
مم توصف فيما يلي طريقة داخل الجسم لتعيين النشاط المزيل للتوتر بقياس مدى تأثير الدواء على القلق الطبيعي للفثران عند تعرضهم لبيئة جديدة كمضاءة لامعة. تحفظ ذكور الفثران غير المدربة [0531/6؛ ‎70-١8‏ جم في مجموعات من ‎٠١‏ فئران في" حجرات منتظمة الصوت والحرارة والرطوبة. يتوفر الماء والغذاء حسب الطلب. تحفظ الفئران في © دورة ‎VY‏ ساعة ظلام و١‏ ساعة ضوء على التوالي؛ والضوء من 6 صباحا ينتهي 7 مساءا. تبدأ كل التجارب بعد الوصول إلى مكانها بعلى الأقل 7 أيام. يمكن الحصول على جهاز أوتوماتيكي ليبين التغيرات في الإستكشاف من ‎Ommi-Tech Electronics Columbus Ohio‏ وهو يشبه الجهاز من ‎Crawley and Goodwin‏ ‎o(V9A 4)‏ كما تم وصفه في ‎op aT 5 Kilfoil‏ المذكور سابقا. بإختصارء فإن الحجرة مكونة من ‎٠‏ صندوق زجاجي ‎TIXYIXEE)‏ سم)؛ مقسم إلى حجرتين بواسطة حاجز أسود من الزجاج. يحتوي الحاجز الذي يقسم الحجرتين على فتحة 0717 سم حيث يمكن للفأر المرور خلالها بسهولة. الحجرة المظلمة لها جوانب شفافة وأرضية بيضاء. يوضع أعلى الحجرة مصباح فلورسنت ‎fe)‏ وات) ليعطي إضاءة فقط. يسجل ‎Digiscan Animal Activity Monitor System RXYZCM16‏ ‎(Omni-Tech Electronics)‏ النشاط الإستكشافي ‎Jala all‏ غرفة الاختبار. ‎Vo‏ قبل أن نستهل الدراسة نعطي الفئران ‎٠١0‏ دقيقة لكي تتأقلم مع بيئة المعمل. بعد استقبال الفأر لحقنة داخل الغشاء البريتوني (.1.0) حيث يحقن إما المركب المختبر أو وسط حامل نرجعه إلى قفصه لمدة ‎V0‏ دقيقة بعد فترة العلاج. ثم يوضع الفأر في منتصف الغرفة المضاءة ويراقب لمدة ‎٠١‏ دقائق. نشاهد إزالة التوتر عموما بزيادة في النشاط الإستكشافي في المنطقة المضيئة. زيادة النشاط ‎x.‏ الإستكشافي يظهر في زيادة الكمون (الزمن اللازم للفار أن يتحرك إلى الغرفة المظلمة عندما يوضع أولا في منتصف المنطقة المضيئة) بزيادة النشاط ذهابا وإياباء زيادة أو عدم تغير النشاط الحركي (عدد الخطوط المتشابكة المتصالبة) ويقل زمن بقائه في القسم المظلم. بإتباع الإجراءات في مثال ©7؛ وجد أن مركبات الاختراع الحالي تحسن سلوك إزالة التوتر. مثال 17 ‎Yo‏ اختبار قلق الإنسحاب
‎AO .‏ ‎٠‏ توصف فيما يلي طريقة داخل الجسم لتعيين تحسن الأعراض التي قد يسببها اللسحب لمواد الإدمان وذلك بقياس مدى تأثير الدواء على القلق الحادث ‎of aE‏ بعد العلاج المزمن بمواد الإدمان ثم يتم فجأة وقف العلاج. توضع ذكر الفثران غير المدربة ‎BKW‏ (*70-7 جم) في قفص في مجموعات من عشرة في ‎٠‏ كل حجرة منتظمة الصوت والحرارة والرطوبة. يتوفر الماء والغذاء حسب الطلب. تحفظ ‎cit sal)‏ في دورة ‎VY‏ ساعة ضوء و١١‏ ساعة دورة ظلام على التوالي؛ والضوء من 7 صباحا إلى + مساءا. تبدأ كل التجارب بعد على الأقل 7 أيام مكن الوصول إلى مكانها. يتم تعيين مستويات القلق بنموذج ذو جزئين للإستكشاف من ‎Goodwin 5 Crawley‏ (أنظر مثال ‎(VE‏ تظهر إزالة القلق كزيادة ‎dale‏ في النشاط الإستكشافي في المنطقة المضاءة. تنعكس ‎٠‏ > الزيادة في النشاط الإستكشافي بزيادة فترة الكمون (الزمن اللازم للفأر أن يتحرك إلى الغرفة المظلمة عندما يوضع أولا في مركز المنطقة المضاءة). زيادة أو عدم تغير النشاط الحركي (عدد الخطوط المتشابكة المتصالبة) زيادة في عدد مرات إرتفاعه لأعلى ويقل زمن بقائه في القسم المظلم. يمكن حث زيادة النشاط الإستشكافي في المنطقة المضيئة بمعالجة ‎idl‏ لمدة ‎VE‏ يوم مع ‎[oss Xv A) ethanol ve‏ حجم في ماء الشرب)؛ ‎nicotine‏ (٠,١٠مجم/‏ كجم؛ في الغشاء البريتوني مرتين ‎(Les‏ أو ‎١( cocaine‏ مجم/ كجم الغشاء البريتوني مرتين في اليوم). تتحدد إزالة التوتر في ‎FO)‏ 7 و١‏ يوم بعد البدء في إعطاء نظام العقار. يوقف فجأة العلاج ويبين النشاط الإستكشافي في المنطقة المضيئة بعد ‎$A YE CA‏ ساعة. إن الأوساط الحاملة أو مركبات الاختبار يتم تناولها خلال مرحلة السحب بواسطة الحقن داخل الغشاء البريتوني. تظهر الإستجابات على ‎ve‏ هيئة تثبيط أو تقليل السلوك التوتري الذي يحدث بعد توقف العلاج بواسطة ‎cocaine «ethanol‏ أو ‎.nicotine‏ ‏بإتباع الإجراء في مثال ‎YT‏ تظهر مركبات الاختراع الحالي التحسن في الأعراض الناتجة : من سحب مواد الإدمان المعطاة. : على الرغم من أن الاختراع الحالي قد تم وصفه بالإشارة إلى تطبيقاته الخاصة؛ فلابد من ‎ve‏ إدراك الماهرون في الفن أنه يمكن حدوث تغييرات عديدة ويمكن استبدال مكافئات بدون التخلي عن الجوهر والنطاق الحقيقيين للاختراع. بالإضافة لذلك؛ يمكن حدوث تعديلات كثيرة لملائمة موقف؛ مادة؛ تركيبة هامة؛ عملية؛ خطوة أو خطوات عملية محددين لأهداف؛ جوهر ونطاق
تم الاختراع الحالي. من المقصود أن تكون كل تلك التعديلات في نطاق عناصر الحماية المكملة للموضوع. ٍ أ

Claims (1)

  1. لاه عناصر_الحماية ‎compound بكرم-١ ١‏ من الصيغة: ‎x‏ ‏تيح ‎R N°‏ ‎a‏ | 2 2 ‎R? Y‏ 7 حيث يكون المركب المذكور هو مضاد مستقبل ‎5-HTop‏ وحيث أيضا: ‎«cycloalkyl lower alkyl «cycloalkyl hydroxyalkyl «alkyl <hydrogen sa R! ¢‏ ‎«-O(CH»),R’ «-CO.R® NRR’ fluoroalkyl <halo dower thioalkoxy calkenyl ٠‏ 1 أو ‎alkyl‏ مستبدل مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من ‎«alkoxy chydroxy‏ ‎<halophenyl «nitropheny! calkoxyphenyl <alkylphenyl «phenyl halo ٠ v‏ ‎<halothiophen-2-yl «thiophen-2-yl «thiophene «4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl A‏ ‎<halonaphth-1-yl «alkoxynaphth-1-yl <alkylnaphth-1-yl «naphth-1-yl «naphthalene 4‏ ‎«acenaphthene <halonaphth-2-yl <alkoxynaphth-2-yl «alkylnaphth-2-yl <naphth-2-yl ٠‏ د ‎«anthracene <alkylacenaphthen-5-yl «acenaphthen-6-yl <acenaphthen-5-yl‏ ‎«quinolin-4-yl «<quinolin-2-yl «quinoline «phenanthren-9-yl «phenathrene ٠"‏ ‎«isoquinolin-8-yl «isoquinolin-4-yl «isoquinolin-1-yl «isoquinoline ¢«quinolin-8-yl ٠٠‏ ‎<halo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl «3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl 4‏ مد ‎«alkoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-y1 «alkyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl‏ دح ‎<halo-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl «3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ٠‏ ‎«alkoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl «alkyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ~~ 1v‏ فد ‎4-tetrahydroquinolin-1-yl ¢1,2,3,4-tetrahydroquinoline‏ 1,2,3« ف ‎«1H-indol-4-yl 2001-1-71 «indole ¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl‏ ‎«2,3-dihydroindole «alkyl-1H-indol-4-yl «alkylindol-3-yl «1H-indol-7-yl ~~ ٠‏ ‎«1H-benzo[b]azepine calkyl-2,3-dihydroindol-1-yl «2,3-dihydroindol-1-yl ٠‏ ‎,4Joxazine «2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine ٠‏ 211-601 ‎«2,3-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-4-yl «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]Joxazine vv‏ ‎١‏ 1
    AA «3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-5-yl «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-1-yl +6
    «1H.3H-benzo[delisochromen-6-yl <1H.3H-benzo[delisochromene Yo «2,3-dihydro-1,4-benzodioxane <6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-benzocycloheptane ~~ ¥1 «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl «2 3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl ~~ vv ¢tbenzo-1,4-dioxane 5 «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-4-yl ‏ف‎ ‏الذي فيه:‎ Yq ‏ا أو ؟؟؛‎ ١ san Y. ‘lower alkyl s hydrogen ‏كيز را هما‎ 8١ ‏و‎ flower alkyl hydrogen s» R® TY dower alkylenyl <hydroxy lower alkyl chydroxy ower alkyl hydrogen sa R’ ry slower alkoxy ‏أو‎ v¢ slower fluoroalkyl si <halo dower alkoxy «lower alkyl «hydrogen sa rR’ Te <halophenyl «nitrophenyl <alkoxyphenyl ¢alkylphenyl «phenyl sa rR} v1 <halothiophen-2-yl «thiophen-2-yl «thiophene «4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl vv <halonaphth-1-yl «alkoxynaphth-1-yl «alkylnaphth-1-yl naphth-1-yl naphthalene A «acenaphthene <halonaphth-2-yl <alkoxynaphth-2-yl «alkylnaphth-2-yl <naphth-2-yl + «anthracene ¢alkylacenaphthen-5-yl <acenaphthen-6-yl «acenaphthen-5-yl ٠ «quinolin-4-yl «quinolin-2-yl «quinoline «phenanthren-9-yl «phenathrene 6 «isoquinolin-8-yl dsoquinolin-4-yl «disoquinolin-1-yl «isoquinoline «quinolin-8-yl ~~ ¢¥ <halo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl «3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl =~ ¢v «alkoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl «alkyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl . ¢¢ <halo-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl <3,4-dihydro-1 H-quinolin-2-yl to : «alkoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl <alkyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ~~ ¢1 ¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl «1,2,3 4-tetrahydroquinoline ~~ ¢v «1H-indol-4-yl <indol-1-yl «indole <1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl ‏م‎ ‎«2,3-dihydroindole «alkyl-1H-indol-4-yl <alkylindol-3-yl <«1H-indol-7-yl ؛٠‎ «1H-benzo[b]azepine «alkyl-2,3-dihydroindol-1-yl «2,3-dihydroindol-1-yl ٠٠
    ‏كم‎ ‎«2H-benzo[1,4]oxazine ¢2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine ©» «2,3-dihydro-2H-benzo[1 4] oxazin-4-yl 3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]Joxazine oY ¢3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-5-yl ¢3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-1-yl ov «1H,3H-benzo[de]isochromen-6-yl «1H,3H-benzo[de]isochromene . ot «2,3-dihydro-1,4-benzodioxane ¢6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-benzocycloheptane ~~ oo «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl «2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl ‏م‎ ‎tbenzo-1,4-dioxane ‏أى‎ «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-4-yl ~~ ov «amino «acyl «alkylenyl «cycloalkyl ower alkyl <hydrogen ss R* oA <halophenyl «nitrophenyl «alkoxyphenyl <alkylphenyl «phenyl «amido 4 <halothiophen-2-yl «thiophen-2-yl «thiophene ¢4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl ٠ <halonaphth-1-yl calkoxynaphth-1 -yl «alkylnaphth-1-yl «naphth-1-yl «naphthalene ‏د‎ ‎«acenaphthene <halonaphth-2-yl «alkoxynaphth-2-y1 «alkylnaphth-2-yl «naphth-2-yl ~~ ¥ «anthracene «alkylacenaphthen-5-yl «acenaphthen-6-yl <acenaphthen-5-yl - =v «quinolin-4-yl «quinolin-2-yl «quinoline «phenanthren-9-yl «phenathrene tt «isoquinolin-8-yl «isoquinolin-4-yl «isoquinolin-1-yl «isoquinoline «quinolin-8-yl ‏م‎ ‎<halo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl «3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ~~ x1 «alkoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-y! «alkyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ٠ <halo-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl <3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ‏مد‎ ‎«alkoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl «alkyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ‏مذ‎ ‎¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl ¢1,2,3,4-tetrahydroquinoline ٠ «1H-indol-4-yl «indol-1-yl «indole «1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl | v» oo «2,3-dihydroindole <alkyl-1H-indol-4-yl «alkylindol-3-yl «1H-indol-7-yl ٠ v¥ «1H-benzo[b]azepine «alkyl-2,3-dihydroindol-1-yl ¢2,3-dihydroindol-1-y] + «2H-benzo[1,4]Joxazine ¢2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[blazepine v¢ «2,3-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-4-yl (3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine vo . ¢3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-yl «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4Joxazin-1-yl vx «1H,3H-benzo[de]isochromen-6-yl <1H,3H-benzo[delisochromene vv 17 ٍ
    : a. «2,3-dihydro-1,4-benzodioxane :6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-benzocycloheptane ٠
    «7.8-dihvdro-6H-5 -oxa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl ¢2.3-dihydro-1.4-benzodioxan-5-yl ~~ va ‏أو‎ «benzo-1,4-dioxane «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-4-yl 8٠ ‏مستبدل أحادياء‎ amino camino ‏مستبدل مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من‎ lower alkyl A «alkoxyphenyl «alkylphenyl «phenyl «carboxy <hydroxy ‏مستبدل ثائياء‎ amino = AY «thiophene «4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl <halophenyl ¢nitrophenyl Av «alkylnaphth-1-yl «naphth-1-yl «naphthalene <halothiophen-2-yl <thiophen-2-y1 ‏كه‎ ‎«alkylnaphth-2-yl «naphth-2-yl <halonaphth-1-yl «alkoxynaphth-1-yl =~ Ae : «acenaphthen-5-yl «acenaphthene <halonaphth-2-yl <alkoxynaphth-2-yl ~~ Ax «phenathrene <anthracene «alkylacenaphthen-5-yl cacenaphthen-6-yl ~~ Av «quinolin-8-yl ¢quinolin-4-yl «quinolin-2-y! «quinoline «phenanthren-9-yl ~~ A «isoquinolin-8-yl «isoquinolin-4-yl <isoquinolin-1-yl «isoquinoline ‏كم‎ ‎<halo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 1 «3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ~~ 4. «alkoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl calkyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ‏دح‎ ‎: <halo-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl <3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ~~ av ‏ض‎ «alkoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl <alkyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl | ar ¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl ¢1,2,3 4-tetrahydroquinoline a: «1H-indol-4-yl <indol-1-yl <indole ¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl ‏م‎ ‎«2,3-dihydroindole «alkyl-1H-indol-4-yl <alkylindol-3-y1 <1H-indol-7-yl ~~ ax «1H-benzo[b]azepine «alkyl-2,3-dihydroindol-1-yl ¢2,3-dihydroindol-1-yl ~~ av «2H-benzo[1,4]oxazine ¢2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[blazepine 34 «2,3-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-4-yl «3 4-dihydro-2H-benzo [1,4]oxazine 44 «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-yl «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-1-yl Ca «1H,3H-benzo[de]isochromen-6-yl «1H,3H-benzo[de]isochromene ٠١ «2,3-dihydro-1,4-benzodioxane ¢6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-benzocycloheptane ٠ «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl ¢2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl ٠ «benzo-1,4-dioxane «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-4-yl ‏ىا‎ ا 117
    2 <hydroxyalkoxy «tetrahydrofuran-2-yl «alkoxy carbonyl «amido dower alkoxy ٠ ¢tsulfonamidos ٠ ‏الذي فيه:‎ ٠١ ‏10776؛ و‎ alkyl § hydrogen ‏"لبر ولع هما‎ ٠١8 ‏بشرط أن:‎ dower alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏هو‎ R® 4 R* ‏رق‎ 2,3-dihydroindol-1-yl § «indol-1-yl «naphthyl s—a R® ‏يكون‎ Lexie )١( > ٠ tethyl § methyl «hydrogen ‏فإن لي ليس‎ chydrogen ‏كل منهم يكون‎ Rs; 1١ ¢-NR°R’ ‏فإن 2 ليس‎ cnaphthyl ‏أو‎ phenyl sa 13 ‏عندما يكون‎ 0) NY thalo ‏ليسا‎ R? 5 R' 5 dower alkoxy ‏ليس‎ R? ‏فإن‎ «phenyl ‏يكون 183 هو‎ Lexie (9 VY cethyl § methyl hydrogen ‏هو 11 فإن :ا نيس‎ R's phenyl ‏يكون 183 هو‎ Laie 8 ١١6 ‏و‎ Wo thydrogen ‏فإن رثع هما‎ 1 ,2,3,4-tetrahydroquinolinyl ‏عندما يكون 13 هو‎ (°) 4 ‏مقبولين دوائيا منه.‎ N-oxide ‏أو ملح أو‎ IY ‏حيث يكون 187 و25 كل منهما على حدة‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏؟- المركب‎ ١ ‏أو ملح أو 11-0106 مقبولين دوائيا منه.‎ dower alkyl ‏أو‎ hydrogen 0 «fluoroalkyl ‏تعمل‎ alkyl ‏هو‎ R! ‏حيث يكون‎ F ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -* ٠ ‏مقبولين دوائيا منه.‎ N-oxide ‏أو ملح أو‎ ¢1-naphthyl ‏رقع هو‎ chydroxyalkyl sf Y ‏رئع هم‎ (R* ‏ل‎ «methyl ‏هو‎ R! ‏حيث يكون‎ ٠ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -4 ٠١ ١ ‏يسمى:‎ «2-methylnaphth-1-y1 ‏وش هو‎ hydrogen Y 2-amino-4-(2-methylnaphth-1-yl)-6-methyl-pyrimidine, 7 : ‏مقبولين دوائيا منه.‎ N-oxide ‏أو ملح أو‎ ¢ ‏رئع‎ R* (R? dsopropyl ‏حيث يكون !© هو‎ ٠ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -# ٠١ ‏يسمى:‎ 4-fluoronaphth-1-yl ‏هو‎ R? 5 chydrogen ‏هم‎ Y 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine, | Y ‏مقبولين دوائيا منه.‎ N-oxide ‏أو ملح أو‎ ؛ء١ ‏هو عند الموضع‎ N-oxide ‏من عنصر الحماية © حيث يكون‎ compound ‏المركب‎ -+ ١ ‏يسمى:‎ Y
    و ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine-1-N-oxide.‏ ‎0١‏ 7-- المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون أ ‎«I-fluoro-1-methylethyl oa R‏
    ٍ ‏يسمى:‎ «4-fluoronaphth-1-yl ‏و1 هو‎ hydrogen ‏رت هم‎ R* (R? y
    2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-y1)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-pyrimidine, v
    أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه.
    «1-hydroxy-1-methylethyl sa R' ‏حيث يكون‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -+ ١ ‏و1 هو 1-71-طم4-200008؛ يسمى:‎ «hydrogen ‏كل رئع هم‎ R? x
    2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-pyrimidine, ‏و‎
    أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه.
    ¢1-fluoro-1-methylethyl ‏حيث يكون أي1 هى‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -4 ١
    ¥ قل ثيل رئع ‎<hydrogen a‏ ويا هو ‎4,6-difluoronaphth-1-yl‏ يسمى: َ
    2-amino-4-(4,6-difluoronaphth-1-y1)-6-(1-fluoro-1-methylethyl)-pyrimidine, 1
    1 أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه. :
    ‎-٠١ ٠١‏ المركب ‎(compound‏ عنصر الحماية ‎١١‏ حيث يكون ‎RD‏ هو ‎disopropyl‏ و17 هما
    ‎R® hydrogen Y‏ فر ‎RY, «methyl‏ هو ‎4-fluoronaphth-1-yl‏ يسمى: ‎2-methylamino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine, | v‏
    ‏1 أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه.
    ‎-١١ ١‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎١١‏ حيث يكون ‎2-methylpropyl s—a R!‏ ثل
    ‎| ‏يسمى:‎ «4-fluoro-naphth-1-yl sa R> <hydrogen ‏هم‎ R’, ‏جل‎ Y
    ‎2-amino-4-(4-fluoronaphth- 1-y1)-6-(2-methylpropyl)-pyrimidine, v
    ‏¢ أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه.
    ‎١‏ ؟١١-‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎١٠‏ حيث يكون ‎RY‏ هر ‎tert-butyl‏ جل ثيل رثع
    ‎Y‏ هم ‎R? chydrogen‏ هو ‎«4-fluoronaphth-1 -yl‏ يسمى:
    ‎2-amino-6-(tert-butyl)-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-pyrimidine, 1‏ : 1 | أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه.
    ‎-١7 ٠١‏ المركب ‎compound‏ عنصر الحماية ‎oY‏ حيث يكون 11 ‎alkyl sa‏ 6 و173هو
    ‎Y‏ 06 أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه.
    ‎ay |‏ ‎=VE ٠‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎of‏ حيث يكون ‎R'‏ هر ‎methyl‏ عل ‎Rs (R*‏ هم ‎<hydrogen 7‏ وثع هو [0101001-4-7 يسمى: ‎2-amino-4-(1H-indol-4-yl)-6-methylpyrimidine, 1‏ أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه. ‎-١# ١‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎oF‏ حيث يكون ‎alkyl s—a R!‏ ©«10[و173 هو ‎cacenaphthene Y‏ أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه. ‎-١١ ١‏ المركب ‎compound‏ من عنص الحماية 7 حيث يكون ‎RY‏ هو ‎R* (R? dsopropyl‏ رئع "هم ‎R’ hydrogen‏ هو ‎«acenaphthen-5-yl‏ يسمى: ‎4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-isopropylpyrimidine, Y‏ 1 أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه. ‎-١7 ٠‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎Cua of‏ يكون ‎R'‏ مر لوادتو ‎(R* (R*‏ رتع ‎y‏ هم ‎hydrogen‏ وت هو ‎cacenaphthen-5-yl‏ يسمى: : ‎4-(acenaphthen-5-yl)-2-amino-6-tert-butylpyrimidine, v‏ أو ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه. ‎=A ١‏ تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تحتوي على كمية مؤثرة ‎Ladle‏ من مركب ‎Y‏ من عنصر الحماية ‎of)‏ ملح أو ‎N-oxide‏ مقبولين دوائيا منه؛ في مخلوط مع واحدة أو أكثر ‎gee ©» ١‏ حاملة ‎carriers‏ غير سامة مقبولة دوائيا. ‎-١5 ١‏ طريقة ‎method‏ لعلاج كائن ثديي يعاني من الصداع النصفي الذي يمكن تخفيفه ‎allel‏ ‏- بمضاد ‎5-HTpp‏ وتشتمل على إعطاء كائن ثديي بحاجة للمعالجة كمية مؤثرة علاجيا من 1 مركب من الصيغة: : ‎R NR hes‏ 5[ ‎R? ~~‏ ‎R? ;‏ ‎٠‏ >< حيث: 1 تيز ‎«cycloalkyl lower alkyl «cycloalkyl <hydroxyalkyl «alkyl <hydrogen sa‏ ‎lower thioalkoxy alkenyl ٠‏ متقطل ‎«fluoroalkyl‏ كيت تمن ‎«-O(CH,).R’‏ a4 : «alkoxy hydroxy ‏مستبدل مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من‎ alkyl ‏أو‎ + <halophenyl! «nitrophenyl <alkoxyphenyl «alkylphenyl «phenyl halo a * <halothiophen-2-yl «thiophen-2-yl «thiophene «4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl ٠ <halonaphth-1-yl «alkoxynaphth-1-yl «alkylnaphth-1-yl «naphth-1-yl «naphthalene ‏د‎ ‎«acenaphthene <halonaphth-2-yl «alkoxynaphth-2-yl calkylnaphth-2-yl naphth-2-yl ٠" «anthracene «alkylacenaphthen-5-yl ¢acenaphthen-6-yl cacenaphthen-5-yl ٠٠ «quinolin-4-yl «quinolin-2-yl «quinoline «phenanthren-9-yl «phenathrene ‏كذ‎ ‎«isoquinolin-8-yl <isoquinolin-4-yl disoquinolin-1-yl «isoquinoline «quinolin-8-yl ‏مد‎ ‎<halo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl <3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl «alkoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl <alkyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ٠» <halo-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ¢<3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ‏م‎ ‎«alkoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl <alkyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ~~ 1a «1,2,3 4-tetrahydroquinolin-1-yl <1,2,3 4-tetrahydroquinoline ٠ «1H-indol-4-yl ¢indol-1-yl «indole «1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl =~ v» «2,3-dihydroindole «alkyl-1H-indol-4-yl <alkylindol-3-y! «1H-indol-7-yl ~~ vv «1H-benzo[b]azepine «alkyl-2,3-dihydroindol-1-yl «2,3-dihydroindol-1-yl + «2H-benzo[1,4]oxazine «2,3 4,5-tetrahydro- 1H-benzo[blazepine 4 «2,3-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-4-yl «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine Yo «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-yl «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-1-yl ~~ v1 «1H,3H-benzo[delisochromen-6-yl <1H,3H-benzo[delisochromene vv «2,3~dihydro-1,4-benzodioxane <6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-benzocycloheptane ٠ «7,8-dihydro-6H-5-oxa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl «2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl 4 tbenzo-1,4-dioxane 5 «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-4-yl +» : ‏الذي فيه:‎ 8١ FY JY) ‏هو‎ YY ‘lower alkyl ‏أو‎ hydrogen La R7 4 R® YY ‏و‎ ¢lower alkyl ‏أو‎ hydrogen sa R® Cr qo dower alkylenyl «hydroxy lower alkyl hydroxy «lower alkyl «hydrogen ‏هو‎ R® yo dower alkoxy J v1 slower fluoroalkyl sl «halo dower alkoxy «lower alkyl hydrogen sa R? vv <halophenyl «nitrophenyl alkoxyphenyl «alkylphenyl «phenyl sa R> YA <halothiophen-2-yl «thiophen-2-yl thiophene «4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl ra <halonaphth-1-yl «alkoxynaphth-1-yl «alkylnaphth-1-yl <naphth-1-yl «naphthalene ٠ «acenaphthene <halonaphth-2-yl «alkoxynaphth-2-yl alkylnaphth-2-yl cnaphth-2-yl ~~ ¢) «anthracene «alkylacenaphthen-5-yl «acenaphthen-6-yl «acenaphthen-5-yl ~~ ¢v «quinolin-4-yl «quinolin-2-yl quinoline «phenanthren-9-yl «phenathrene ¢v «isoquinolin-8-yl «isoquinolin-4-yl «isoquinolin-1-yl <isoquinoline «quinolin-8-yl IY <halo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl «3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ‏م‎ ‎«alkoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl «alkyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ~~ ¢1 : <halo-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl <3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ~~ ¢v Co «alkoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl «alkyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ٠ ¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl <1,2,3,4-tetrahydroquinoline £4 «1H-indol-4-yl <indol-1-yl «indole ¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl ٠ «2,3-dihydroindole «alkyl-1H-indol-4-yl «alkylindol-3-yl «1H-indol-7-yl ~~ o «1H-benzo[b]azepine «alkyl-2,3-dihydroindol-1-yl «2,3-dihydroindol-1-yl ٠" «2H-benzo[1,4]oxazine «2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine | ov ¢2,3-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-4-yl «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine o¢ «3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-5-yl «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-1-yl ‏مم‎ ‎«1H,3H-benzo[de]isochromen-6-yl «1H,3H-benzo[de]isochromene ~~ o% ~ 2,3-dihydro-1,4-benzodioxane <6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-benzocycloheptane ov «7,8-dihydro-6H-5-oxa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl «2,3-dihydro-1 ,4-benzodioxan-5-yl ‏4م‎ ‎sbenzo-1,4-dioxane sf «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-4-yl 4 «amino «acyl calkylenyl «cycloalkyl «lower alkyl hydrogen ss R? Ta <halophenyl «nitrophenyl :alkoxyphenyl alkylphenyl «phenyl <amido ١ ‏أ‎
    <halothiophen-2-yl «thiophen-2-yl <thiophene :4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl ٠ <halonaphth-1-yl <alkoxynaphth-1-yl <alkylnaphth-1-yl «naphth-1-yl «naphthalene = <r «acenaphthene <halonaphth-2-yl «alkoxynaphth-2-yl «alkylnaphth-2-yl naphth-2-yl 4 «anthracene «alkylacenaphthen-5-yl «acenaphthen-6-yl <acenaphthen-5-yl ‏مد‎ ‎«quinolin-4-yl ¢quinolin-2-yl «quinoline «phenanthren-9-yl «phenathrene +x ٠ «isoquinolin-8-yl «isoquinolin-4-yl <isoquinolin-1-yl «isoquinoline «quinolin-8-yl +٠ <halo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl <3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ‏مد‎ ‎«alkoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl «alkyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ‏م‎ ‎<halo-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl «3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ~~ v. «alkoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ٠ alkyl-3 ,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ~~ v» «1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl «1,2,3,4-tetrahydroquinoline ~~ vv «1H-indol-4-yl «indol-1-yl «indole ¢1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl ~~ vv «2,3-dihydroindole «alkyl-1H-indol-4-yl «alkylindol-3-yl «1H-indol-7-yl ‏د‎ ‎«1H-benzo[b]azepine alkyl-2,3-dihydroindol-1-yl «2,3-dihydroindol-1-yl ve «2H-benzo[1,4]oxazine <2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine v= «2,3-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-4-yl 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4Joxazine vv «3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4Joxazin-5-yl 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-1 -yl va «1H,3H-benzo[de]isochromen-6-yl <1H,3H-benzo[de]isochromene v4 «2,3-dihydro-1,4-benzodioxane ¢6,7,8 9-tetrahydro-5-oxa-0-benzocycloheptane Ae «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl ¢2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl A» ‏أو‎ <benzo-1,4-dioxane «7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-4-yl ~~ Av ‏مستبدل أحادياء‎ amino «amino ‏مستبدل مع بديل مختار من المجموعة المتكونة من‎ lower alkyl av «alkoxyphenyl <alkylphenyl «phenyl «carboxy hydroxy «Lil ‏مستبدل‎ amino ‏كه‎ ‎«thiophene «4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl «halophenyl aiitrophenyl ‏مح‎ ‎«alkylnaphth-1-yl «naphth-1-yl naphthalene <halothiophen-2-yl «thiophen-2-yl ‏د‎ ‎«alkylnaphth-2-yl «naphth-2-yl chalonaphth-1-yl calkoxynaphth-1-yl ~~ av «acenaphthen-5-yl «acenaphthene <halonaphth-2-yl «alkoxynaphth-2-yl ‏مد‎ ‎15 ١ av
    «phenathrene «anthracene «alkylacenaphthen-5-yl <acenaphthen-6-yl ‏فم‎
    «quinolin-8-yl «quinolin-4-yl «quinolin-2-yl «quinoline «phenanthren-9-yl 1. «isoquinolin-8-yl «isoquinolin-4-yl <isoquinolin-1-yl dsoquinoline ١ «halo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl «3 ,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl |" «alkoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl <alkyl-3 ,»4-dihydro-2H-quinolin-1-yl ~~ ar <halo-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl «3,4-dihydro-1 H-quinolin-2-yl | 4
    : «alkoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl «alkyl-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl ‏م‎ ‎«1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl «1,23 ,4-tetrahydroquinoline 4x
    «1H-indol-4-yl «indol-1-yl ¢indole «1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl ~~ av «2,3-dihydroindole <alkyl-1H-indol-4-yl «alkylindol-3-yl « 1H-indol-7-y1 ‏مه‎ ‎«1H-benzo[b]azepine calkyl-2,3-dihydroindol-1-yl «2,3-dihydroindol-1-yl 4
    «2H-benzo[1,4]oxazine «2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine a.
    «2,3-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-4-yl <3 ,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine 1. «3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-5-yl «3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-1-yl ٠٠ «1H,3H-benzo[de]isochromen-6-yl «1H,3H-benzo [de]isochromene ٠+
    © «2,3-dihydro-1,4-benzodioxane «6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-benzocycloheptane ‏و‎ ‎«7,8-dihydro-6H-5 -0xa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl «2,3-dihydro-1 4-benzodioxan-5-yl ٠م‎ «benzo-1,4-dioxane « 7,8-dihydro-6H-5-0xa-9-aza-benzocyclohepten-4-yl 4 <hydroxyalkoxy «tetrahydrofuran-2-yl «alkoxy carbonyl «amido dower alkoxy ٠٠ ¢sulfonamidos ٠م‎
    ‎Ved‏ الذي فيه:
    ‎Me‏ قلع 4 ‎R!!‏ هما ‎tlower alkyl ¢ hydrogen‏ و
    ‎hydrogen ss R® ١١‏ أو ‎lower alkyl‏ بشرط أن:
    ‎R* ‏رثعن‎ «2,3-dihydroindol-1-yl ‏أو‎ «indol-1-yl naphthyl ‏هو‎ R? ‏يكون‎ Lexie (0) ١7 ْ tethyl si methyl hydrogen ‏ليس‎ R' ‏فإن‎ ¢hydrogen ‏و83 كل منهم يكون‎ ir ¢NRPR” ‏ليس‎ R! ‏فإن‎ aaphthyl § phenyl ga 183 ‏عندما يكون‎ (Y) V1 ¢
    ‎thalo ‏ليسا‎ R? 5 R' 5 lower alkoxy ‏ليس‎ R? ‏فإن‎ phenyl sa 13 ‏عندما يكون‎ (7) ١١٠
    ‏: أ
    م )¢( عندما يكون 3 هو ‎phenyl‏ ولي هو آل فإن 2 ليس ‎tethyl of methyl «hydrogen‏ J 114 : 1 و ‎Co‏ » 8لا ) °( ‎Laie‏ يكون 13 هو ‎4-tetrahydroquinolinyl‏ ¢1,2,3 فإن ‎R"‏ و17 هما ‎thydrogen‏ ‎٠‏ > أو ملح أو ‎Neoxide‏ مقبولين دوائيا منه.
    ‎VY.‏ V1 ‏ض‎
SA97180191A 1996-05-23 1997-07-01 مشتقات اريل بيريميدين aryl pyrimidine derives SA97180191B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1821896P 1996-05-23 1996-05-23
US4037797P 1997-03-10 1997-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA97180191B1 true SA97180191B1 (ar) 2006-03-15

Family

ID=26690869

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260356A SA05260356B1 (ar) 1996-05-23 1997-07-01 مشتقات اريل بيريميدين
SA97180191A SA97180191B1 (ar) 1996-05-23 1997-07-01 مشتقات اريل بيريميدين aryl pyrimidine derives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260356A SA05260356B1 (ar) 1996-05-23 1997-07-01 مشتقات اريل بيريميدين

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5863924A (ar)
EP (1) EP0901474B1 (ar)
JP (1) JP2001525794A (ar)
KR (1) KR100518101B1 (ar)
CN (1) CN1109675C (ar)
AR (1) AR007253A1 (ar)
AT (1) ATE323682T1 (ar)
AU (1) AU725891B2 (ar)
BR (1) BR9709599A (ar)
CA (1) CA2255705A1 (ar)
CO (1) CO4950514A1 (ar)
CZ (1) CZ291849B6 (ar)
DE (1) DE69735712T2 (ar)
DK (1) DK0901474T3 (ar)
ES (1) ES2262178T3 (ar)
HK (1) HK1020345A1 (ar)
HR (1) HRP970275B1 (ar)
HU (1) HUP9901535A3 (ar)
ID (1) ID16969A (ar)
IL (1) IL127056A (ar)
MA (1) MA26431A1 (ar)
MY (1) MY119181A (ar)
NO (1) NO311800B1 (ar)
NZ (1) NZ332802A (ar)
PT (1) PT901474E (ar)
RU (1) RU2189976C2 (ar)
SA (2) SA05260356B1 (ar)
TR (1) TR199802391T2 (ar)
TW (1) TW440563B (ar)
UY (1) UY24560A1 (ar)
WO (1) WO1997044326A1 (ar)
YU (1) YU53298A (ar)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL134748A0 (en) * 1997-09-02 2001-04-30 Du Pont Pharm Co Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
US6040315A (en) * 1997-10-30 2000-03-21 Day; Charles E. Antacid co-polymer of guanidine and polyethylenimine
DE19844291A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Schering Ag Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1144390A2 (en) * 1999-01-22 2001-10-17 Amgen Inc., Kinase inhibitors
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
DK1057831T3 (da) 1999-05-26 2005-01-31 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af vinylpyrimidinderivater
CA2378710A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Pharmagene Laboratories Ltd. Use of 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine in the treatment of gi disorders
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0202682A3 (en) 1999-09-10 2003-03-28 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
KR100521735B1 (ko) * 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6444477B1 (en) 2000-11-28 2002-09-03 Pharmagene Laboratories Limited Assay method for detecting 5-HT2B antagonists
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SK13752003A3 (en) * 2001-05-14 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as ligands of factor releasing corticotropine
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002102313A2 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
ES2255621T3 (es) 2001-06-22 2006-07-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2005526720A (ja) * 2002-02-13 2005-09-08 ファーマジーン ラボラトリーズ リミテッド ５−ｈｔ２ｂ受容体アンタゴニスト
GB0203412D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040023978A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Active salt forms with tyrosine kinase activity
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
ATE451104T1 (de) * 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
RS20060097A (en) * 2002-12-20 2008-11-28 Pfizer Products Inc., Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005012263A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-10 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
CN100441228C (zh) * 2003-07-25 2008-12-10 西巴特殊化学制品控股公司 取代的2,4-双(烷基氨基)嘧啶或-喹唑啉作为抗菌剂的用途
PL1656372T3 (pl) * 2003-07-30 2013-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym
EP1679309A4 (en) * 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
JP2007519754A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080161419A1 (en) 2004-02-20 2008-07-03 Shinobu Akuzawa Prophylactic Antimigraine Agents
DE602005024382D1 (de) * 2004-04-13 2010-12-09 Astellas Pharma Inc Polycyclische pyrimidine als kaliumionenkanal-modulatoren
US20060205945A1 (en) * 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BRPI0510963A (pt) * 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
MXPA06011658A (es) * 2004-05-14 2006-12-14 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
BRPI0510980A (pt) * 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
RU2007110731A (ru) * 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0500492D0 (en) * 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
BRPI0606318B8 (pt) 2005-01-19 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição, e, uso de um composto
CN101151249B (zh) * 2005-03-31 2011-04-06 辉瑞产品公司 环戊吡啶及四氢喹啉衍生物
JP2008540436A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
EP1890703B1 (en) * 2005-06-14 2016-05-11 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds as chemokine receptors inhibitors
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US7745428B2 (en) 2005-09-30 2010-06-29 Astrazeneca Ab Imidazo[1,2-A]pyridine having anti-cell-proliferation activity
US20080293942A1 (en) * 2005-11-28 2008-11-27 Cousins Russell D Methods of Preparing 2-Imidazol-1-Yl-4-Methyl-6-Pyrrolidin-2-Yl-Pyrimidine and 4-(1-Alkylpyrrolidin-2-Yl)-2-(1H-Imidazol-1-Yl)-6-Methylpyrimidine Derivatives
CA2642619A1 (en) 2006-02-20 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. Pyrrole derivative or salt thereof
AR061185A1 (es) 2006-05-26 2008-08-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas.
EP2094681A1 (en) * 2006-12-22 2009-09-02 Novartis AG Indol-4-yl-pyrimidinyl-2-yl-amine derivatives and use thereof as cyclin dependant kinase inhibitors
RU2009136343A (ru) 2007-03-01 2011-04-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp) Макроциклическое соединение
CN103951658B (zh) 2007-04-18 2017-10-13 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
MX2010002004A (es) * 2007-08-22 2010-03-11 Irm Llc Compuestos de 5-(4-(halo-alcoxi)-fenil)-pirimidin-2-amina y composiciones con inhibidores de cinasa.
RU2378278C2 (ru) * 2008-01-24 2010-01-10 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-СУЛЬФОНИЛ-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
NZ594937A (en) 2008-02-19 2013-03-28 Adolor Corp Beloxepin, its enantiomers, and analogs thereof for the treatment of pain
US8372849B2 (en) 2008-04-21 2013-02-12 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Heterocyclic compounds
PL2432767T3 (pl) * 2009-05-19 2013-11-29 Dow Agrosciences Llc Związki i sposoby zwalczania grzybów
EP2519519A4 (en) 2009-12-30 2013-04-24 Arqule Inc SUBSTITUTED NAPHTHALENYL-PYRIMIDINE COMPOUNDS
CN102786512A (zh) * 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
US10336768B2 (en) 2014-06-13 2019-07-02 Yuma Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods using the same
CN104725322B (zh) * 2015-02-16 2017-05-24 同济大学 一种2‑胺基嘧啶类化合物及其制备方法
EP3312179B1 (en) * 2015-04-29 2019-07-10 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor
RU2605265C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-20 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство на основе 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3h)-она
AR110038A1 (es) 2016-05-26 2019-02-20 Kalyra Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de egfr; composición farmacéutica que lo comprende; métodos para mejorar o tratar un cáncer; método para inhibir la replicación de un crecimiento maligno o un tumor; métodos para inhibir la actividad del egfr; y usos de los compuestos
US10793551B2 (en) 2017-10-19 2020-10-06 Effector Therapeutics Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2
CN108904503B (zh) * 2018-07-02 2021-09-28 陕西科技大学 6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用
AU2020289465A1 (en) * 2019-06-06 2021-12-09 Arcus Biosciences, Inc. Processes for preparing aminopyrimidine compounds
AR122450A1 (es) * 2020-05-08 2022-09-14 Lilly Co Eli Compuestos de (trifluorometil)pirimidin-2-amina
CN114907273A (zh) * 2022-06-09 2022-08-16 乐威医药（江苏）股份有限公司 2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535330A (en) * 1968-04-29 1970-10-20 Sandoz Ag 2,6-diphenyl - 4 - (p-(dilower-alkyl amino lower - alkoxy)phenyl)pyridines and derivatives thereof
US3965101A (en) * 1973-07-26 1976-06-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-(O-Bromo-phenoxyalkyl)-1,2-dihydro-2-iminopyrimidines
DE2750288A1 (de) * 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4543248A (en) * 1979-03-19 1985-09-24 The Upjohn Company Method for immunoregulation with 6-aryl pyrimidine compounds
US4665077A (en) * 1979-03-19 1987-05-12 The Upjohn Company Method for treating rejection of organ or skin grafts with 6-aryl pyrimidine compounds
US5002951A (en) * 1979-03-19 1991-03-26 The Upjohn Company Method for treating bacterial and protozoal infections
GB2056449A (en) * 1979-08-08 1981-03-18 Searle & Co 8-substituted-7-phenyl-1,2,4- triazolo[4,3-c] pyrimidine-5-amines and amides
US4619933A (en) * 1979-09-28 1986-10-28 The Upjohn Company 6-aryl pyrimidines for treating aplastic anemia
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
US4512993A (en) * 1983-07-25 1985-04-23 Sterling Drug Inc. 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof
US4504482A (en) * 1983-07-28 1985-03-12 Sterling Drug Inc. [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
WO1986004583A1 (en) * 1985-02-05 1986-08-14 The Upjohn Company 4-substituted-6-aryl pyrimidine compounds
US4711888A (en) * 1985-07-24 1987-12-08 Pfizer Inc. Hydroxy and alkoxy pyrimidines
US4929726A (en) * 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
AU3752589A (en) * 1988-05-16 1989-12-12 Georgia State University Research Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
IE63502B1 (en) * 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
GB9012311D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
DE4237768A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-13 Ciba Geigy Ag New polyarylene ether derivs. with reduced viscosity - used to prepare moulded bodies, foils, fibres and membranes, as matrix resins, adhesives or coating agents or as polymer additives
US5698444A (en) * 1993-12-23 1997-12-16 Eli Lilly And Company Serotonin receptor protein and related nucleic acid compounds
US5688807A (en) * 1994-03-11 1997-11-18 Eli Lilly And Company Method for treating 5HT2B receptor related conditions
KR100275300B1 (ko) * 1995-04-13 2000-12-15 고바야시 유키오 신규 4,6-디아릴피리미딘 유도체 및 그 염(novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof)
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
ES2262178T3 (es) 2006-11-16
ID16969A (id) 1997-11-27
DE69735712D1 (de) 2006-05-24
EP0901474A1 (en) 1999-03-17
ATE323682T1 (de) 2006-05-15
HK1020345A1 (en) 2000-04-14
DK0901474T3 (da) 2006-07-31
IL127056A0 (en) 1999-09-22
HUP9901535A2 (hu) 1999-09-28
HUP9901535A3 (en) 2002-07-29
CN1223641A (zh) 1999-07-21
CZ291849B6 (cs) 2003-06-18
EP0901474B1 (en) 2006-04-19
HRP970275B1 (en) 2002-12-31
TW440563B (en) 2001-06-16
KR100518101B1 (ko) 2005-12-26
CA2255705A1 (en) 1997-11-27
AU725891B2 (en) 2000-10-26
HRP970275A2 (en) 1998-04-30
UY24560A1 (es) 2000-12-29
US5863924A (en) 1999-01-26
NO985392L (no) 1999-01-25
JP2001525794A (ja) 2001-12-11
IL127056A (en) 2003-11-23
CN1109675C (zh) 2003-05-28
AR007253A1 (es) 1999-10-27
NZ332802A (en) 2000-07-28
NO985392D0 (no) 1998-11-19
BR9709599A (pt) 1999-08-10
NO311800B1 (no) 2002-01-28
CO4950514A1 (es) 2000-09-01
AU2897897A (en) 1997-12-09
SA05260356B1 (ar) 2006-04-25
WO1997044326A1 (en) 1997-11-27
RU2189976C2 (ru) 2002-09-27
KR20000015900A (ko) 2000-03-15
PT901474E (pt) 2006-07-31
DE69735712T2 (de) 2006-11-30
TR199802391T2 (xx) 1999-02-22
MA26431A1 (fr) 2004-12-20
YU53298A (en) 1999-11-22
CZ380398A3 (cs) 1999-04-14
MY119181A (en) 2005-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA97180191B1 (ar) مشتقات اريل بيريميدين aryl pyrimidine derives
US5958934A (en) Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
JP5161233B2 (ja) 自己免疫疾患の処置のためのｊａｋキナーゼの阻害剤としての２，４−ピリミジンアミン誘導体
TWI295670B (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
KR100258052B1 (ko) 5ht2c-수용체 길항제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약물
CA2014457C (en) Pyrimidine derivatives
CA2783624C (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
US20100016296A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
US5952331A (en) Aryl pyrimidine derivatives
TW200815395A (en) 2,6-substituted-4-monosubstituted amino-pyrimidine as prostaglandin D2 receptor antagonists
TW200808786A (en) PI-3 kinase inhibitors and methods of their use
WO2008118823A2 (en) Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
BRPI0711628A2 (pt) composto, composição farmacêutica, uso e processo para preparação do composto
AU2005244104A1 (en) 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
TW201014841A (en) Tri-substituted pyrimidine compounds and their use as PDE10 inhibitors
JP2014040489A (ja) Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン
CN102822169A (zh) 取代的萘基-嘧啶化合物
EP1321169A1 (en) Combination of a serotonin receptor antagonist with a histidine decarboxylase inhibitor as a medicament
SA05260355B1 (ar) مشتقات اريل بيريميدين aryl pyrimidine واستخداماتها
US6448268B1 (en) Aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone derivatives as 5-ht1 receptor antagonists
US20060229323A1 (en) (3,4-Dihydro-quinazolin-2-yl)-indan-1-yl-amines
PL190547B1 (pl) Pochodne arylo-pirymidyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposoby ich wytwarzania, oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych