TW438593B - A pharmaceutical composition used as an antiulcer agent and an adhesion inhibitor for helicobacter pylori - Google Patents

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A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明 ( i ) 1 1 I 發 明 領 域 1 I | 本 發 明 係 有 一 種 可 用 於 預 防 及 治 療 胃 黏 膜 之 潰 瘍 及 腫 f、 1 I 描 9 及 其 它 疾 病 的 藥 物 〇 請 先 1 1 I 發 明 背 景 ik 背 1 而 I 作 為 胃 黏 膜 潰 瘍 治 療 用 之 抗 潰 瘍 劑 * 曾 經 使 用 針 對 抑 制 之 注 1 意 1 I η 酸 分 泌 作 用 之 Hz 阻 斷 劑 及 質 子 泵 浦 抑 制 劑 〇 然 而 9 經 常 事 項 1 I 再 1 在 停 止 此 等 分 泌 抑 制 性 藥 物 投 藥 後 胃 潰 瘍 復 發 〇 寫 本 裝 近 年 來 * 某 種 细 菌 幽 門 螺 桿 菌 已 被 鑑 別 出 與 Μ 黏 膜 的 潰 η 1 | 瘍 有 m 〇 此 種 细 菌 被 相 信 會 附 著 於 胃 黏 膜 上 產 生 氨 氣 誘 I 1 發 爾 炎 m 而 誘 發 Μ 潰 瘍 或 爾 癌 參 見 "A n t i - I η f e c t j 0 U S 1 1 A g e η t a η d D i s e a s e s "(抗 感 染 劑 及 疾 病 )- -書 1 993年 1 訂 294- 309頁 1 | 由 於 此 棰 细 菌 附 著 於 η 黏 膜 下 方 姐 锄 因 而 藉 如 抗 生 素 1 1 I 之 投 欒 來 殺 滅 此 棰 m 菌 相 當 困 難 0 雖 然 有 人 曾 經 試 圖 藉 筈 1 1 合 併 使 用 若 干 種 藥 物 與 質 子 泵 浦 抑 制 劑 來 消 滅 \flfi 幽 門 螺 桿 菌 1 .泉 > 但 此 種 治 療 需 要 長 時 間 投 予 大 最 抗 生 素 〇 此 種 治 療 中 丨 可 能 會 非 期 望 地 伴 m 著 出 現 抗 生 素 抗 稱 菌 的 多 棰 問 題 〇 1 1 幽 門 螺 桿 菌 可 辨 m Μ 黏 膜 上 的 膽 固 酵 9 糖 脂 質 硫 酸 化 1 i 糖 脂 質 9 昆 布 聚 糖 1 岩 糖 化 糖 鏈 9 及 唾 液 酸 • 因 而 附 著 1 於 η 黏 膜 上 〇 因 此 ， 有 人 試 圖 藉 著 干 擾 幽 門 螺 桿 菌 辨 m 此 1 1 等 化 合 物 的 過 程 Μ 及 干 擾 m 菌 附 著 於 Μ 黏 膜 來 防 止 因 UlU 幽 門 1 1 蜾 桿 菌 引 起 的 胃 黏 膜 發 炎 〇 曾 報 告 作 為 幽 門 螺 桿 菌 附 著 抑 1 | 制 的 物 質 範 例 包 含 f e t U in (經由唾液酸抑制附著作用）及 分 1 I 泌 性 Ig Α (經 由 岩 藻 糖 化 糖 m 抑 制 附 著 作 用 )0 然而* 此等 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅{ 2丨OX 297公釐} 桤43 85 9 3 A7 _B7__ 五、發明説明（2 ) 物質由於無法大量供應•故未曾實際用作幽門螺桿菌附著 抑制劑。 另一方面I本茱發明人先前發現某些羼於雙歧桿菌（ BifidobacterUa)屬之细菌或乳酸菌细胞以及由其中萃取 出的多_類不僅可有效預防厨潰瘍，同時也可促進其通合 *因此可用作抗潰瘍劑（JPA-4-5236 ;此處使用”JPA”一詞 表示"未審査公開之日本專利申請案”）。本某發明人又發 現來自某些海滿的富鼠李糖多醣類，鼠李聚糖及鼠李糖寡 醣類具有類Μ效果（JPA-5-61447)。然而*前述多醣類之 抗潰瘍機轉過去皆未明瞭。 發明概述 本發明之一目的係提供一種可有效治療及預防潰瘍的新 潁抗潰堪劑。 本發明之另一目的係提供一棰可抑制幽門螺桿菌附著於 胃黏膜•因而可預防及治療由該種细菌引起的爾炎胄潰 堪，贾癌及其它疾病之藥物。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀f面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明已成功地提供的新穎抗潰瘍劑及幽門蜾桿菌 附著抑制劑二者（後文稱為"本發明槩物"且意圖涵蓋此兩 種藥物）包括岩藻聚糖（亦即主要由岩藻糖姐成的多_類） 作為活性成份。 發明之洋细說明 岩藻聚糖已經Κ槩劑及純化製劑形式上市。使用此等市 售商品作起始物料來製備本發明藥物特別方便。另外*岩 猓聚糖可由富含岩滿聚糖的紅頦或椙涵 > 使用熱水或稀酸 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210X297公釐） , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ；. A7 __B7_五、發明説明（3 ) 水溶液輕易萃取出。此種萃取物及純化產物也可用於本發 明藥物。由紅藻或褐藻萃取出的岩藻聚糖通常具有分子量 約100,000及包括約50至60重量％岩藻糖，及小量糖醛酸。 若千組成岩藻聚糖的糖已經被硫酸化。 富含岩藻聚糖且可優異的作為本發明藥物之起始物料的 海孫範例包含紅滿如Phaeophyceae Chovdariaies nemacystus及福澡如 Padina arborescens, Undaria Pinnatifida, Fucus evanescens, Himanthulia, Bifurcaria及 Fucus vesiculosus· 由含岩藻聚糖之藻類窣取岩藻聚糖之方法之典型例如下： (1)熱水萃取 含岩藻聚糖之海藻懸浮於2至3倍（濕基準）水中加熱至約 1 0 0 °C經歷約1 0分鐘至1小時。離心去除沈澱後，氯化鈣或 乙酸鋇加至上清寂獲得0 . 5至1 . 0 s /丨濃度，並去除如此沈 澱出的福藻酸。然後對高達1 0倍量的蒸餾水透析三次Μ去 除低分子量物質，或用超濾去除之，將殘餘物涞乾而獲得 岩藻聚糖。 (2 )酸萃取 含岩藻聚糖之海藻懸浮於約3倍ί Μ濕重計）乙酸水溶液 (ρ Η 4 )或稀鹽酸（ρ H 2 . 0 )獲得濃度0 . 0 1 m 〇 1，並於約室溫至 1 0 (TC萃取。離心去除沈澱後，上清液藉加人苛性蘇打溶 液中和。然後加入氛化鈣溶液獲得0.5至l.Og/Ι濃度*並 去除如此沈澱出的福藻酸。其次•藉超濾及透析去除低分 子量物質，並將殘餘物凍乾以獲得岩聚糖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2IOX297公釐) -r i^^—· n^i —ftt ^^^^1 ^^^^1 λϋ If ^^^^1 V -J ^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印f. 五、發明説明（4 ) 1 1 I 超 m 係 使用 分 選 分 子 虽 5 , 000之超滤膜進行而將所得上 1 1 | 濟液澴縮10倍 Q 如 此 獲 得 的 澹 縮 液 對 10倍體積蒸豳水於分 1 I m 分 子 量 6，000 至 8 ,000之滲析管内 潘 析 —^ 次 (滲ί 斤時間 I 請 先 1 丨 閱 I 20小 時 ) 0 讀 背 | | 由 各 萃 取方 法 所 得 萃 取 物 * 例 如 ) 可 藉 m 膠 過 m 或 離 子 1 I 1 I 交 換 層 析 進一 步 純 化 來 提 高 岩 練 聚 糖 含 最 〇 事 項 1 i 再 1 賴 兩 種 萃取 法 之 任 一 者 由 海 藻 萃 取 出 的 高 分 子 量 岩 m 聚 填 寫 裝 糖 可 例 如磁 史 密 斯 (S m i t h )降解方法（包 括 使 用 過 碘 酸 處 頁 ____ 1 I 理 )降解至平均分子量1 0 , 000 。另外（生 物 化 學 實 驗 _ 演 4" 1 1 釀 類 化 學 ”末卷 T 0 k y 〇 Ka g a ku D 〇 J i η 也 參 見 後 文 實 m 1 1 例 3) 0 下 式表 示 之 降 解 後 的 岩 m 聚 糖 可 用 於 本 發 明 m 物 * 1 訂 Μ 1 4rr — 1 I or2 ! 1 I 式 中 1為岩滿糖 Rz 為Η或SOI 及 η為整數c >降解作用 1 1 可 有 利 地 降低 溶 液 黏 度 使 容 易 處 理 溶 液 而 不 會 造 成 效 果 1 Λ 降 低 0 1 丨 岩 辣 聚 糖的 抗 潰 瘍 效 果 比 較 由 雙 歧 桿 菌 及 海 萃 取 出 的 [ I 多 m 類 至 少可 相 媲 美 且 某 些 情 況 下 更 儍 異 0 1 | 根 據 本 發明 之 抗 潰 瘍 劑 及 幽 門 螺 桿 菌 附 著 抑 制 劑 係 供 α 1 1 眼 〇 岩 m 聚糖 進 入 消 化 道 * 到 達 患 部 * 在 此 發 揮 潰 瘍 治 療 1 1 效 果 0 1 1 岩 藻 聚 糖也 可 經 由 抑 制 幽 門 螺 桿 菌 附 著 於 胃 黏 m (參見 1 本文試驗例2)預防胃 黏 膜 發 炎 惡 化 成 潰 瘍 或 胃 癌 〇 1 1 I 本 發 明 藥物 包 括 岩 m 聚 糖 > 亦 即 來 自 食 用 m 類 的 多 醣 類 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（5 經濟部中央橾準局員工消背合作社印聚 *因而S為安全。因此，劑型及劑量可任意選擇。一般而 言•本發明藥物可興翳槩可接受性液體或固體載劑且選擇 性連同例如溶劑·分散劑，乳化劑，緩衡劑•安定劑，填 充劑，黏结劑*崩敗蜊及潤滑劑接混，且可配方成例如综 劑I粒劑•粉劑*敗劑及膠囊劑。 本發明藥物劑量對大部份成人而言適合於約1至500mg/ kg /日*較隹5至50ng/kg /日之範圍。 此種本發明藥物可經口投藥。另外可加入食物或歆水中 供每日攝取用。 實豳例1 紅滿（Phaeophyceae Chordariales nenacystus)M 蒸餓 水洗，對每U藻（Μ濕重計）添加3m 1水。然後溶液被加熱 至100*C經歷1小時萃取出可溶於熱水的成份。如此所得萃 取液通遇尼龍布過滹膜過漶。滤液於9,OOOrpm離心60分鐘 。所得上清液使用分選分子量30,000的超濾膜濃縮。乙酵 加至澹締液獲得港度30至50v〇ia；。然後混合物離心去除不 溶物。 如此所得上清液對蒸豳水透析，並凍乾之。如此獲得岩 蕪聚糖（純度：90¾或K上）。產率：0.5%重量比（以溻狨為 基準）。 純度藉NMR測最*中性醣類敝量係藉酚-硫酸方法測定及 蛋白質含虽係藉Micro BCA方法測定。 如此所得岩蒱聚糖成份藉氣相靥析分析。岩藻聚糖包括 70至80¾岩藻糖作主要成份及0至5¾糖醛酸。使用希法克（ --.m - I --- I - II. I - - —^1 j· -- 11"τρ· ί - I ml ^^^1 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 _ 鹋43 85 9 3 A7 B7___ 五、發明说明（β ) —^n ^^^^1 9 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ' - , .^,\l (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Sephacryl)S-200進行凝膠過溏*估計岩藻聚糖分子量約 為100,000。13 C-NMR資料指示此等多醣包括70至80¾ 6-去 氧醣聚合物作主要成份及0至5¾糖醛酸。 實拖例2 重覆如上實施例1之程序，但由紅SI(Phaeophyceae Chordariales neaacystus)萃取出的岩藻聚糖萃取物係使 用0.01N塩酸於100七萃取30分鐘獲得岩滿聚糖（產率：1.5 重虽X，以藻之溻重計）。 如此所得岩藻聚糖具有純度90¾或Μ上且含3377nraol/iiis 岩藻糖及1442nraol/mgiffi酸基。 實施例3 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 7g如上實施例1所得岩狨聚糖溶解於500ml 0.2M過碘酸 溶液（於10mM乙酸塭酸媛衡液，pH5.0)並任意於暗處放置 3日。然後加入IbI乙二酵分解過量過碘酸。反應混合物藉 加入1M调酸塩嫒衡液調整至pH 8.0獲得終濃度0.4M然後藉 加入4s硼氫化納堪原。反應完成後*混合物藉加入冰醋酸 中和及濃縮並藉超滅脫塩。其次，混合物之pH值藉加入塩 酸調整至2.0並進行去乙醢化反應。反應混合物使用分選 分子量1,000的透析膜透析。所得内液凍乾。如此獲得經 降解的岩藻聚糖（平均分子量：約10,000，產率：3.44g) 試驗例1 實施例1及2製備之岩滿聚糖及岩藻聚糖商品對乙酸誘發 的潰瘍試驗抗潰瘍活性。 對8週舲S D大R (體重：2 5 0 - 3 0 0 g )在N e m b u t a 1麻醉之下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格{ 210X297公釐1 _ Q _ '> 〇 ：- ' y 3 Α7 Β7五、發明説明（7 ) 進行開腹手術。暴两出琦，〇.〇3ml 20Χ乙酸注入爾體黏膜 下曆誘發潰堪。試驗物質由手術第2日至第9日以下表1-3 所示每日劑量口服投予動物。試驗期間，動物自由給食物 及水。第10日•切開爾部•測霣潰瘍部份面横（最長直徑 X最短直徑）作為潰瘍指數。根據下式由潰堪指數算出" 撖合百分率”： 癒合百分率(1—試驗組潰瘍指數/對照組潰瘍指數） X 100 所得结果示於表1-3。表中潰瘍指敝K平均值（每組10隻 動物）土搮準偏差表示。下表中所列劑量為每日給與一次 ，共給與8日。 表1 實_例1得到之岩藻聚糖之抗潰瘍效果 劑 量 ---- - ..... - - -! - —^ϋ m I 士^, 1^1^1 . - i 3. 、\έ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 :JB g /大鼠） 0 (對照） .0 潰瘍指數 11 · 0 ± 3 . 2 8 . 7 士 3 . 4 5 . 6 ± 2 . 9J 5 . 9 ± 1.6 癒合百分率 ⑴ 21.1 49.1 45.9 註：*具顯著性·誤差為5X或更低（後文亦同） 本紙张尺度通用t國囤家標準（CNS ) Λ4规格（2!0X297公釐） 10 敁濟部中央榡率局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 表2 實抱例2岩藻聚糖之抗潰瘍效果 劑 量 潰 瘍指數 癒合百分 率 (Bg/大鼠） U) 0 12 . 8 土 3 . 9 — (對 昭） 1 .5 7 . 6 ± 3 . 6 40.4 3 .0 9 . 2 土 5 · 3 28.4 6 .0 8 . 7 土 4 _ 0* 32.0 表 3 岩 藻 聚糖 (由 T u c u s v e s 1 W 1 0 S U S 衍生而 得，S IG Μ A化學公丨 製 造 )之抗潰祺效果 劑 量 潰 埸指數 癒合百分 率 Ug/大鼠） (%) 0 11. 7 士 3 . 1 — (對 照） 1 .5 8 . 7 ± 1 . 9* 26.1 3 .0 7 . 3 ± 3 ‘ 7* 38.4 6 .0 6 . M- 3 土 2 , 2 46 . 4 試 驗 例2, irt/j 幽 門螺 桿菌被固 定在 撤皿上。 •其次， 將生物素檷檐之 BSA (牛血 清白蛋白 >與岩藻糖糖 鐽結合 •岩藻糖 糖鐽Μ乎 為胃黏膜上幽門螺桿菌附著之部位。將生成之生物素 -BSA-岩猙糖糖鐽複合物加至微皿上。岩薄i糖糖鐽因此被 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁)

*1T f,丨 本紙烺尺度適用，丨，國阀家榡卒（CNS ) Λ4現格U10X297公嫠）-1 [” 修正ΙΓ A7 B7 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 五、發明説明{ θ ) 1 1 附 著 至 ιίϊΐΛ 幽 門 m 桿 菌 上 〇 U 顯 色 反 應 測 定 附著 作用。 1 1 測 定 上 述 實 施 例 2所得之岩馘聚糖及如上述實施例3所得 1 i 之 經 降 解 的 岩 藤 聚 耱 在 抑 制 幽 門 螺 桿 菌 附著 上的活性，各 請 先 1 1 山 石 m 聚 糖 之 添 加 m 於 «*. 月IJ 述 附 著 作 用 的 抑 制程 度被作為指標 閱 讀 背 1 1 〇 按 下 述 方 式 進 行 測 定 〇 面 之 1 注 1 將 生 物 素 -BS A -岩藻糖糖鏈複合物（0至0.04« g/ml)加至 意 事 JB 1 平 ΠΠ (P y r ί C a平皿 i 0 me Γ Ϊ c η 公 司 市 售 商品 )之各孔，各 再 填 1 1 孔 中 已 經 固 定 有 齡 門 螺 桿 菌 然 後 於 3 710 反 應1小時。使 本 Ί 用 锾 衡 液 洗 掉 未 結 合 的 複 合 物 S 然 後 將 鐽絲 菌抗生物素 1 1 (S tr e p t 〇 a v i d in)溶液（濃 度 0 . 05 n g / m 1) Μ 每孔100 « 1之 1 I 量 加 至 各 孔 並 於 室 溫 反 應 30分 鐘 0 如 此 鐽絲 菌抗生物素選 i 1 訂 擇 性 结 合 至 留 在 各 孔 内 之 生 物 素 -BSA -岩藻楢耱鐽複合物 1 之 生 物 素 上 〇 洗 掉 遇 虽 m 綠 菌 抗 生 物 素 後， 加人100 « 1經 1 1 過 氧 化 酶 標 幟 的 生 物 素 溶 液 (2 .5 U g / iq g )並於室溫反應3 0 1 1 分 撞 〇 然 後 洗 掉 過 量 m 標 帷 的 生 物 素 ο 如此 酶標幟的生物 1 b， 素 m 擇 性 結 合 至 m 絲 菌 抗 生 物 素 一 生 物 素-BSA-岩藤糖耱 1 I 鐽 複 合 體 上 〇 加 入 100 /i 1 酶 基 質 溶 液 (ABTS遇氣化酶基質 1 1 1 系 統 得 自 KPL之商品）並 於 室 溫 反 應 10分鐘 ，Μ 於 4 0 5 n in 1 波 長 的 吸 光 率 測 量 酶 (過氧化酶） 活 性 〇 如此 測得的吸光率 1 随 著 加 至 反 應 系 統 中 之 生 物 素 -BSA -岩頦埔糖Μ複合物的 I 數 量 增 加 而 增 高 〇 1 1 Ι 5 至 1 5 0 U g / m I 岩 練 聚 糖 加 至 .1 Λ. 刖 述 含 有 生物 素-BSA-岩滿 1 1 糖 糖 鏈 複 合 物 及 t/1/j 幽 門 螺 稈 菌 之 反 應 系 铳 中並 Μ相同方式測 1 1 置 吸 光 率 〇 表 4及5 顧 示 结 果 0 如 此 潮 得 的結 果随著加至反 1 !

本紙張尺度適用中國國家梯隼（CNS ) Μ規Λ ( 2丨0XM7公釐）-12 " ^ jt T 4 3 R ^ q ^ ° A7 B7 五、發明説明（10) 應系統的岩藤聚糖數虽增加而下降，表示岩猓聚糖可抑制 幽門螺桿菌附著於與BS A结合之岩涵糖糖鰱上。 表4 實施例2之岩猓聚糖對幽門螺桿菌附著之抑制活性。 岩滿聚糖濃度（wg/m丨） 吸光率（405nm) 0 1.219 1 0.901 2 . 5 0.430 5 0.297 7 0.132 10 0.092 100 0 . 000 表5 實施例3之經降解之岩藻聚糖對幽門螺桿菌附著的抑制活性 岩滿聚糖湄度（w g/*l) 吸光率（405n«) (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 0 1.284 10 1.254 15 0.895 20 0.725 25 0.501 50 0.209 100 0.098 150 0 .092 如前討論·本發明提供一種可促進潰堪癒合及抑制幽 本紙張尺度逋用中固國家橾隼（CNS )八4脉（210X297公釐>43-傪正霣 ,^〇93 A7 ___B7____ 五、發明說明（11) 門螺桿菌附著的藥物，因此可有效預防及治療胃黏膜發 炎，胃黏膜發炎可能進展成胃潰瘍或胃癌。本發明藥物係 使用食用海藻如紅藻（Phaeophyceae Chordariales n emacy st us)作起始物料生產<因此，本發明藥物可以低成 本大量供應。又，本發明藥'物具有極爲安全的優點。 雖然已經參照特定具體例詳細敘述本發明，但業界人士 將由其中作成各種變化及修改而未背離其精髓及範圍。 圖式簡單說明 圖1爲本發明實施例1所得岩藻聚糖之c18 -隨R光譜資 圖2爲本發明實施例1所得岩藻聚糖之ir光譜資料。 圖3爲本發明實施例3經過降解處理之岩藻聚糖之c〗3 _ NMR光譜資料。 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14

Claims (1)

1. 申請專利範圍 Λ8 B8 C8 m HL 88. 1. 2 0 修正本 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 l. 一種用 包含具有分 C f u c 〇 i d a η 2 .如申請 被含在紅藻 取栩中。 3 .如申請 中該岩藻聚 4 .如申請 糖以治療有 5 .—種用 著於胥黏膜 10，0 00至 1 , 6 .如申請 锸被含在紅 萃取物中。 7 .如申請 中該岩藻聚 8 .如申請 聚糖K治療 於預防及治療胃潰瘍及腫瘤之翳藥組合物，其 子蠆分布介於1 0，0 0 0至i , 0 0 0 , 0 0 0之岩Μ聚糖 )以做為活性成份。 專利範圍第1項之翳藥組合物•其中該岩藻聚糖 (Phaeophyceae Chordaria les nemacystus)第 專利範圍第1至2項中任一項之醫藥組合物，其 糖係被降解至分子量分布集中於10,000。 專利範圍第1項之醫藥組合物*其中該岩藻聚 效量被使用。 於抑制幽門螺桿菌（Helicobacter pylori)附 上之醫藥組合物，其包含具有分子量分布介於 0 0 0 , 0 0 0之岩藻聚糖做為活性成份。 專利範圍第5項之醫藥組合韧，其中該岩藻聚 M (Phaeophyceae Chordariales neraacystus) 專利範圍第5至6項中任一項之醫藥組合物，其 糖係被降解至分子量分布集中於1 0,0 0 0。 專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該岩藻 有效量被使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I衣_ 訂 本紙張尺度適用中國囷家梯準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 1