TW420608B - Osteogenetic promoting pharmaceutical composition - Google Patents

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420608 M濟部中央標準局員工消費合作杜印发 A7 __B7五、發明説明（3 ) 坊妬餹園 本發明係有闢具有加強之促進成脅作用活性之B蕖組 成物，其包括非肽類促迆成骨作用物質*且為_用於治療 及/或預防骨疾病之藥W。 背醫抟ϋ 每傾人均可能因運動及交通車故等各種原因而發生贵 疾病（例如：骨折）。且由於通常需要長時間方可痊癒，因 此骨疾病嚴里阻礙患者之一般日常生活。近年來*骨霣疏 鬆病患者之數量已皤人口老化而增加。因此•因费質疏猪 症而發生四肢骨折之比例亦頫著蝤加。特別是股骨頚骨折 ，必須長期住院且經常引起内部併發症，包含因長期住院 引起之痴呆•且造成社畲與經濟問颶·因此極W使骨折患 者银早出院。 费折之癒合為，種在局部發生及渐進之傷口癒合形式 。通常•骨折部位有各種不同局部因子進行作用，促進活 想内癒合。此等因子包含肽類生物活性物質，如：骨成形 蛋白質（BMPs)為轉形生畏因子（TGFs)·據報告指出其，可 在動物棋式中促遣谞彤成* "美Η»家科學院會刊（ Proceeding of the National Academy of Sciences, USA) * 卷，87·第 2220-2224頁（1990)，及内分泌學（ Endocrinology)·卷，124,第 2991-2993 頁 U989)，’。 在非肽類促逸成贵作用物質方面•已有人提出例如： 前列腺素Αι衍生物、維生索D3衍生物、苄基膦酸衍生物、 笨賊嫌基杜酸（phenolsulfophthalenic acid)衍生物。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS) A4洗格（210X297公釐) "—'ΤΓΓ7Ι 3 38240 -----.----^------'訂-----.VI (請先閲讀背面之注意事項/楱寫本瓦) 420603 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 上述肽類生物活性物質為分子量超過5000之肽或蛋白 質|旦在活»内迅速代謝•缺乏安全性。因此為了得到令 人滿意之安定性*曾製備某些製劑，但均無法達到充份之 促進成骨作用活性，因此沒有製劑具有令人滿意之品質* 等等，"臨床蹩形外科與相闢之研究（Chinical Orthopaedics and Reloted Research) · # , 278， IS 274 ”285頁”。此外•上述非肽類促進成骨作用物質在治療骨 折之促進成骨作用活性上並無臨床有效性β 為了此等理由，極需一種高安定性、高安定性及高活 性•且具有長期治療骨折之豳床有效性之高品質错疾病治 療劑。 A 88明^銳明 本發明者曾廣泛研究來解決此等問鼸，且發現一種包 括非肽類促進成贵作用物質與生物可降解性聚合物之胥疾 病治療劑*其使非肽類促進成贵作用物霣之促進成贵作用 活性比軍獨投與時更加強•而可驚人地促進骨折癒合。本 發明者裉據此發現進一步探討•且發展出本發明。 因此本發明係有«: (1) 包括非肽類促進成骨作用物質與生物可降解性聚 合物之》藥組成物； (2) 根據第（1)項之》藥組成物，其尚包括磷酸或其& · (3) 根據第（1)項之B蕖組成物•其中非肽類促進成 骨作用物霣為非類固酵* (請先閏讀背面之注意事項i4荈本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29?公釐） 4 3 8 2 40 420_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（5 ) (4) 根據第（1)項之酹稱組成物，其係用於局部投藥 者， (5) 根據第（1)項之B第組成物*其係用於促進骨折 通合者* (6) 根據第（1)項之《藥組成物，其係持績釋出之斛 劑， (7) 根據第（1)項之Β»組成物，其中非肽類促進成 骨作用物霣為由式（1>代表之化合物或其塩：

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其中A瓖為可視需要經取代之苯瓖；R為《原子戎可視需要 經取代之烴基；B為可視需要醮化或醣胺化之羧基；X為 -C Η (Ο Η )-或-C 0 - ; k 為 0 或〗且 k ·為 0、1 戎 2 * (8) 根據第（7)項之》藥組成物，其中A環為苯環•其 可經1或2個凿自：鹵素、Ci -丨〇烷基、Ci-i〇烷氧基、-0-( CH2)n-0-(其中η為1至3)及Ci-io烷磙基之取代基取代； (9) 根據第（7)項之»蕖組成物，其中B為-CONUd (R2>，其中Ri與！¢2分別為氫原子，可視補要娌取代之烴基 成可視需要烴取代之5至7貝_瓖基， (10) 根據第（9)項之»藥組成物，其中Ri為篦原子或 Ci-io烷基，且R2為（i>苯基戎苯基-Ci_3烷基*其可*5下 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 38240 ------1-----裝-------訂----- 線 (請先閲讀背面之注意Ϋν,-Α填寫本頁) 420608 A7 B7 五、發明説明（6 ) 列基因取代：鹵素、Ct-6烷氧基、單-戒二 基、單-或二- Ci-e烷氣磷醢基-Ci-3烷基， -ch2- p < II \ο ο 烷氧瞵醢/。\ < (CH2)p •其中Ρ為2至4或Ci-6烷氧羰基或（it)含有1或2個氮原子 或1個氮原子與1個硫原子之5或6貝雜環基，其可經苯基取 代， (11) 根據第（7)項之翳蕖姐成物，其中R為氫原子、 C 1 -6烷基或苯基* (12) 根據第）7)項之醫蕖組成物，其中k為1且k'為0_ (13) 根據第（1)項之醫藥組成物•其中非肽類促進成 骨作用物質為由下式代表之旋光性化合物： /0R4 ' ch2p < o^ORs-·'

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II -----.----裝------訂-----^ (請先閱讀背面之注意事項—¾寫本頁) 經濟部中夹橾準局員工消费合作社印装 其中R3為低羰數烷基；且R4與Rs分別為低碳數烷基，或共 同结合形成低碳數伸烷基· (14) 根據第（13)項之醫藥姐成物•其中R3、R4與Rs分 別為C 1 - 6垸基， (15) 根據第（1)項之B藥姐成物•其中該化合物為（ 2R,4S)-(-)-N-[4-二乙氧《醣甲基）苯基]-l2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-親代-3-苯并疏雜筆（thiβpine )-2 -猫睽* 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4現格（210X297公釐） 6 3 8 24 0 420608 M濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（7 ) (16) 根據第（1)項之翳藥組成物*其中生物可降解性 聚合物之簠量比例為非肽類促進成骨作用物質之約1至100 倍， (17) 根據第（1)項之翳蕖組成物，其包括（2R,4S)-(-)- N- [4-(二乙氧《I醢甲基）苯基]-1,2,4,5-四氫-4-甲基-7,8 -亞甲二氧基-5 -氧代-3-苯并碕雜箪-2-醢胺·及生物 可降解性聚合物* (18) 根據第（17>項之B藥組成物，其中尚包括磷酸或 其塩· (19) 根據第（U)項之B麵組成物*其中磷酸戎其塩為 瞵酸納。 (20) 根據第（17)項之B藥組成物，其中（2R，4S)-(-)_ N-[4-二乙氧磷醣甲基）苯基]-1,2,4,5-四fi -4-甲基- 7,8-亞甲二氧基- 5- «代-3-苯并硫雜萆-2-醣胺之含量比例為 生物可降解性聚合物之約5至30« (w/w)·且《酸纳之含量 比例為（21?,45)-(-)-[[<-(二乙氣磷醢甲基）笨基]-1,2,4, 5 -四氫-4-甲基-7,8 -亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雑草 -2 -釀胺與生物可降解性聚合物之約0.〗至20» (w/w)> (21) 根據第（17)項之》蕖組成物，其中生物可降解性 聚合物為轧酸-羥基乙酸共《物· (22) 根據第（21)項之B蕖組成物，其中乳酸/羥基乙 酸之比例為約90/10至50/50(w/w) »且重量平均分子悬為 約 8000至 50000 ， (23) 根據第（1)項之醫麵組成物•其中生物可降解性 ---------裝--------訂------i.d (請先閱讀背面之注意事項./%寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210Χ2π公釐） 3 8 2 40 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 420608 A7 _B7五、發明説明（8 ) 聚合物為脂糸聚酯* (24) 根據第（23)項之B藥組成物•其中脂系聚酷為乳 酸-羥基乙酸共聚物· (25) 根據第（1)項之》第組成物•其係呈懸浮液形式 者， (26) 根據第（1)項之》藥姐成物•其係用於注射者， (27) 根據第（1)項之B蕖組成物之用途，係用於製造 治療或預防骨疾病之麵劑者* (28) 生物可降解性聚合物之用途*係用來加強促迆成 贵作用活性者· (29) —種治療或預防哺乳動物骨疾病之方法1其包括 對有此需要之個«投與有效躉之根據第U)項之》藥組成 物， (30) 根據第（29)項之方法•其中骨疾病為骨折•及 (31) —種具有加強之促進成骨作用活性之用於治療或 預防疾病之蕖劑•其包括非肽類促進成贵作用物質及生物 可降解性聚合物*等等。 瘇用於本發明非肽類促進成骨作用物質包括含《雑瓌 化合物，如：（2R,4S)-(-)-H-[4-(二乙氧磷醯甲基）苯基] -1,2,4,5 -四氫-4 -甲基-7,8 -亞甲二氣基-5-氧代-3-苯并 磺雜箪-2-醢胺或其塩（其說明於t)S 5071841，US 5158943 及JP 5294900)，苯并吡喃衍生物•如：N-(4 -二甲氧磷鼸 甲基笨基）-4 -氣代- 4H-1-苯并吡喃-2 -醯胺或其塩（其說明 於EP 625522)，膦酸衍生物如：4-(7-環己基-3,4-二氫- ^1τ----- ,球 r * » (請先閱讀背面之注意事項/填荈本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2[0'乂 297公釐） 8 3 8 2 40 420603 A7 _ B7五、發明説明（9 ) ! 2-菜豳胺）_苄基膦酸二乙S或其塩（說明於V〇 96/01267) •前列腺素Ai衍生物（說明於”藥學與實驗療法期刊（ Journal of Parnacoloy and Experimental Therapeutics)，卷，258,第 1120-1126(1991)頁]* 維生 素D3衍生物[說明於"生物有機與«藥化學報告（ Bioorganic & Medicinal Chenistry Cetters)* 卷，3 · 第1815-1819頁（1993)]，苄基隣酸衍生物（說明於EP 524023)，«膦酸類[說明於”骨骼（Bone)·卷，13·第 249-255頁（1992)] >維生素k2衍生物[說明於”生化與生物 物理研究報導（Biochemical and Biophyical Research Con^unications) * 卷 I 187,第 814-820頁（1992)]。 本發明之«藥組成物可含有一種或多種上述非肽類促 進成骨作用物質作為活性成分。 上述非肽類促选成脅作用物質中，較壤用於本發明者 為由下式（I )代表之化合物。 一棰式（I )化合物或其塩： ---------參----^--if----- ^ - * (請先聞讀背面之注意事項/¾寫本頁) ， 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝

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R 其中A環為可視需要經取代之苯瓖；R為簋原子戎可視窬要 經取代之烴基；B為可視霈要_化戒醢胺化之羧基； C Η - ( 0 Η )-或-C 0 - : k 為 0 戎 1 ;且 k '為 0、1 或 2。 本紙浪尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 29?公釐） 9 38240 經濟部中央樣羋局員工消f合作社印货 420608 A7 __' _B7___五、發明説明（10) 式（I )中•由A環代表之經取代之苯之取代基實例為 鹵原子、硝基、可視補要經取代之烷基、可視需要經取代 之羥基、可視需要經取代之确酵基、可視霈要經取代之胺 基、醣基、單-或二-烷氧KI醯基、亞璘羧基、可視爾要經 取代之芳基、可視需要經取代之芳烷基及可視需要經取代 之芳香糸雜瓌基。苯環上可含有1至4饀•最好1至2個（相 同或相異均可）此等取代基。 鹵原子包含氟、氛、溴與碘。 可視需要經取代之烷基中之烷基包括含1至10個碳原 子之烷基•如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、二鈒丁基、三级丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基 、庚基、辛基、壬基與癸基，及含3至7個碳原子之瑁烷基 ，如：瑁丙基、瓖丁基、環己基與瓌庚基。此等烷基可經 1至3涸理自下列之取代基取代：鹵原子（例如：氟、氯、 溴、碘）、羥基、含1至6偁碳原子之烷氧基（例如··甲氧基 、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基）、單-或二烷 氣磷明基（例如：甲氧磷醢基、乙氣磷釀基、二甲氣磷醢 基、二乙氧《醻基）與亞《羧基。 經取代之烷基包含：三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基 、羥甲*、2-羥乙基、甲氧乙基、1-甲氧乙基、2 -甲氧乙 基、2.2-二乙氧乙基、2-二乙氣》醣乙基、亞瞵後甲基· 等等。 經取代之羥基包含：烷氧基、烯氣基、芳烷氧基、醢 氧基、芳氧基，等等。較佳烷氧基為含有1至10個碳原子 本紙浪尺度適财11®家鮮（CNS ) 44驗（21GX W7公羞) 1 〇 3 8 2 4 0 ---------^-------訂----- ^ (请先閣讀背面之注意事項/填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作枉印製 420603 A7 ____B7 五、發明説明（11) 之烷氧基（例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三 級丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基）及含有4至 6個碳原子之瓌烷氧基（例如：瓌丁氧基、環戊氧基、環己 氧基 >。較佳烯氧基為含有2至10個碳原子之烯氧基，如： 烯丙氧基、丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-環戊 烯甲氣基及2-環己烯甲氧基。較佳之芳烷氧基為含有6至 19個碳原子之芳烷氣基，極佳者為C6-L4芳基-Ci-4烷氧基 (例如：苄氧基、苯乙氧基）。較佳醯氧基為烷醢氧基’如 :彼等含2至10個碳原子者（例如：乙醯氧基、丙醢氣基、 正丁醱氧基、己醯氧基）。較佳芳氧基為含有6至14個碳原 子之芳氣基（例如：苯氧基、瞄笨氧基）°此外’此等基團 可經1至3俚理自上述鹵原子、羥基、含1至6個碳原子之烷 載基。軍-戎二-Ci-β烷氧磷醣基，等等之取代基取代。經 取代之羥基包括三氟甲氧基、2,2,2 -三氟乙氧基、二氟甲 氣基、2-甲氧乙氧基、4-氰苄氣基及2-(3,4-二甲氧苯基 )乙氧基，等等。 經取代之疎醇基包含：烷硫基、芳烷缻基與醢磙基。 較佳烷碕基為含有1至10個碳原子之烷碕基（例如：甲碕基 、乙琉基、丙硪基、丁確基、戊疏基、己碛基、庚«基、 壬疏基）及含有4至6«碳原子之瑁烷碕基（例如：環丁确基 、《戊硫基、環己碕基）。較佳芳烷硪基為含有7至19傾碳 原子之芳烷确基，更佳者為C6-M芳基Cl-4烷确基，如： 苄确基與苯乙确基。較佳醮硪基為烷醯确基’如彼等含有 2至10個碳原子者（例如：乙醯碗基、丙醢確基、正丁釀疏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐) ΓΤ" 3 8 2 4 0 I^'1τ-----^ (請先閱讀背面之注意事項肩填寫本頁) 420603 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（12) 基、己醢疎基）。此外•此等經取代之疏酵基可經1至3個 選自上述鹵原子、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基•單或 二-Ci -6烷氧磷醢基，等等中之取代基取代。明確言之* 娌取代之疏酵基包含三氟甲疏基，2,2,2-Ξ氟乙确基、2-甲氧乙硫基、4-氛苄硫基、3,4 -二氮苄硫基、4-氟苄硫基 、2-(3,4-二甲氧苯基）乙確基*等等。 經取代之胺基之取代基可使用1或2個相同或相異之選 自下列之取代基：上述含1至10個碳原子之烷基，含2至10 個碳原子之烯基（例如：烯丙基、乙烯基、2-戊烯-卜基、 3-戊烯-1-基、2-己烯M-基、3-己烯-卜基、2-環己烯基 、2-環戊烯基、2-甲基-2-丙烯-卜基、3-甲基-2-丁烯-卜 基）、含6至14個碳原子之芳基（例如：苯基、桀基）及含 7至19個碳原子之芳烷基（例如：苄基）。此等取代基可經 上述鹵原子，含1至6涸碳原子之烷氣基、單-或二-Ct-e烷 氧《ΙΚ基、亞磷羧基，等等取代。明確言之*經取代之胺 基包含：甲胺基、二甲胺基、乙肢基、二乙胺基、二丁胺 基、二烯丙胺基、瓖己胺基、苯基胺基、N -甲基-N-苯基 胺基、N-甲基- N-(4-氢苄基）胺基及Η,Ν-二（2-甲氧乙基） 肢基·等等。 釀基包含有櫬珑酸醢基與铕有1至6個碳原子之羥基 (例如：甲基、乙基、正丙基、己基、苯基）之磺酸醻基。 適用之有槲後酸醢基為甲《基、Cl-lo烷欲基（洌如：乙醢 基、丙釀基、丁醸基、戊醢基、特戊醵基、己醢基、辛醣 基、瓖丁烷獷基、瓖己烷敷基、雙庚烷獷基）、C2-10烯基 本紙浪尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1 2 3 8 2 4 0 ^iT-----'^ (請先閲讀背面之注意事項/填寫本頁) 經濟部中夬橾準局員工消f合作社印裒 420 608 A7 __B7 五、發明説明（13) 羰基（例如：巴豆醣基、2 -環己嫌羰基）、C6-14芳基羰基 (例如··苯甲醯基）、C7-19芳烷羰基（例如：苄基羰基、二 苯甲基羰基）、5 -或6 -貝芳香系雜瓖羰基（例如：菸醸基、 4-¾唑羰基）及5或6貝芳香系雜環乙醯基（例如：3-吡啶乙 醢基、4-H*唑乙醢基）。含有1至6個碳原子之適用之磺酸 豳基為甲磺醢基輿乙磺醢基。此等釀基可經1至3個選自上 述鹵原子、羥基、含1至6涸碳原子之烷氧基、胺基，等等 中之取代基取代。明確言之•經取代之醣基包含：三氟乙 豳基、三氯乙釀基、4 -甲氣丁醣基、3-瓖己氧丙醢基、4-氣苯甲醯基與3,4-二甲氧苯甲醢基*等等。 軍-或二-烷氧明釀基包含單- Cl-6烷氧磷醢基如：甲 氣磷醯基、乙氧磷醢基、丙氧磷醢基、異丙氧磷釀基、丁 氣磷醻基、戊氣磷_基與己氧磷醱基，及二-Ct-6烷氧磷 醚基•如：二甲氧瞵醢基、二乙氡磷醯基、二丙氧磷醢基 、二異丙氧磷醢基、二丁氧磷醯基、二戊氧磷醯基與二己 氧磷釅基，較佳者為二-Ct-6烷氧磷醢基如：二甲氣鳞醢 基、二乙氧《醢基、二丙缜磷釀基、二異丙氧璘醯基、伸 乙基二氣磷醣基、二丁氧磷醸基*等等。 可視W要娌取代之芳基中之芳基包括含有6至14個碳 原子之芳基，如：苯基，萘基輿睹基。此等芳基可經1至 3®理自下列之取代基取代：上述含有1至1〇個碳原子之烷 基、S原子、羥基、含有1至δ個碳原子之烷氧基，等等。 明確言之，經取代之芳基包含：4 -氱苯基、3,4 -二甲氧苯 基、4-瑁己基苯基及5,6,7,8-四氫-2-萘基。 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） Π~' 3 8 240 I1Τ.球 (請先閱讀背面之注意事f填寫本頁) 經濟部中央棣隼局員工消f合作社印裝 420608 A7 __B7 五、發明説明（) 可視需要經取代之芳烷基中之芳烷基包括含有7至19 個碳原子之芳烷基，如：苄基、蔡乙基與三苯甲基。此等 芳烷基之芳香環上可經1至3涸選自上述含1至10個碳原子 之烷基、鹵原子、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基，等等 之取代基取代。明確言之*娌取代之芳烷基包含4 -氛苄基 、3, 4-二甲氧苄基、4-瓌己基苄基與5,6,7,8-四氫-2-萘 乙基。 可視需要經取代之芳香糸雜瓖基中之芳香系雜環基包 括含有1至4個氮、氧及/或碲原子之5至6貝芳香糸雜瓖基 .如：呋喃基、《吩基、咪唑基、a*唑基、唑基及β二 唑基。此等芳香糸嫌環基可經1至3個選自上述含1至10個 碳原子之烷基、鹵原子、羥基、含1至6涸碳原子之烷氧基 *等等中之取代基取代。 若二個烷基在苯環A上呈互相结合之取代基·則其可 互相结合，形成如式- (CH2)·之伸烷基，其中η為3至5之整 數（例如：三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基）。若二個烷氧 基在苯環Α上呈互相结合之取代基，則其可互相结合*形 成如式- 0- (CH2)n-0 -代表之伸烷二氧基，其中π為1至3之 整數（例如：亞甲二氣基、伸乙二氧基、三亞甲二氧基）。 此等情況下，與苯_之碳原子共同形成5至7貝環。 式（I)中，R為氫原子或可視需要經取代之烴基。 由R代表之可視需要經取代之燔基中之烴基實例為上 述烷基（以含1至10個碳原子之烷基較佳）、烯基（W含2至 10個碳原子之烯基較佳）、芳基（以含6至14個碳原子之芳 本紙張尺度iA财關家鮮（CNS ) A4題（21GX297公慶) 77~ 3 8 2 40 t------ΐτ·-----^ (請先閲讀背面之注意事項-?填寫本I) 經濟部中" 420603 A7 ____B7_ 五、發明説明（1 5 ) 基較佳）及芳烷基（以含7至19個碳原子之芳烷基較佳），烴 基上適用之取代基包含上述5或6貝芳香系雜瑁基、鹵原子 、二-Cl-6烷氧磷醣基及亞磷羧基。 R之較佳實例為含1至6個碳原子之未經取代之烷基， 如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁 基、三级丁基、戊基、新戊基及己基。 式（I)中· B為可視需要醋化或醸胺化之菝基。 由B代表之酯化羧基實例為烷氧羰基，MCt-io烷氧羰 基較佳（例如：甲氣羰基、乙氧羰基、丙氣羰基、丁氣羰 基、芳氧羰基，以C6-14芳基羰基較佳，（例如：苯氧羰基 )，及芳烷氣羰基，以C7-19芳烷氧洪基較佳（例如：苄氧 羰基）。 由B代表之醣胺化羧基實例為如式- C0H(Ri)(R2)代表 之可視霈要娌取代之胺基甲醚基•其中Ri與R2分別為篦原 子、可視需要娌取代之烴基戎可視需要經取代之5至7員雜 環基。 由^或|{2代表之可視霈要娌取代之烴基中之烴基霣例 為上述烷基，K含1至10涸碳原子之垸基較佳（洌如：甲基 、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基 、癸基）、烯基，以含2至10傾碳原子者較佳（例如：烯丙 基、乙烯基、2 -戊烯_卜碁、3 -戊烯-1-基、2 -己烯-1-基 3-己烯-1-基、2-«己烯基、2-»戊烯基、2 -甲基，2-丙 -卜基、3 -甲基-2-丁烯-1-基）、芳基* 含6至14個碳 ’國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐} ΓΓ 3 8 2 4 0 ^------1T----- ^ (请先閲讀背面之注意事項/填肖本頁) 經濟部中央棟準局員工消費合作社印¾. 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格UI0X297公釐） 3 8 2 4 0 4206C： A7 __B7 五、發明説明（〗6 ) 原子者較佳（例如：苯基、萘基、趙基）*及芳烷基，以含 7至19個碳原子者較佳（例如：苄基、祭基、三苯甲基）。 此等烴基可經1至3個選自下列之取代基取代：鹵原子（例 如：氣、氯、渙、碘）、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基（ 例如：甲氣基、乙氧基、丙氣基、丁氧基、第三丁《基、 戊氧基、己氧基）、可經含1至6個碳原子之烷基取代之胺 基（例如：胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基 、二丙胺基）、經Ci-io醢基取代之胺基（例如：乙醯胺基 、丙醢胺基、苯甲醢胺基）、可經含1至6個碳原子之烷基 取代之胺基甲醯基（例如：胺基甲醢基、甲基胺基甲豳基 、二甲基胺基甲醣基、二乙基胺基甲醣基）、Ct-6烷绠羰 基（例如：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基）、單或二-烷 氧磷醯基（例如：單-戎二- Ci-6烷氧《醚基，如：二甲氧 磷醣基、二乙氧璘酺基、伸乙基二氧磷醣基）、單-或二-烧氧磷釀烷基（例如：單-戎二-Ci-6焼縝《188基-Ci-3烷基 ，如：甲氧瞵醢甲基、乙氧磷醢甲基、甲氧隣醣乙基、乙 氧磷随乙基、二甲氣磷醢甲基、二乙氧磷皤甲基、二甲氧 销醯甲基乙基、二乙氣》1醯乙基），如下式之部份 -ch2-p// ^(CHjJp II \ / 0 0 其中P為2至4之整數•亞《羧基，上述芳香系雑瑁基f等 等0 16 ---------參------1T------^ (請先閣讀背面之注意事項/-¾寫本頁) 420603 A7 _ B7 五、發明説明（17 ) 由^或1?2代表之可視需要烴取代之5至7貝雑環基中之 5至7貝雜環基實例為含1個确、氮或氧原子之5至7貝雑環 基，含2至4個氮原子之5或6貝雑環基，及含1或2涸氮原子 與一個碕或氧原子之5或6貝雜環基。此等雜環基可與含有 2個或更少氮原子之6貝環、苯環或含有碕原子之5貝環稠 合0 由卜與！Ϊ2代表之經取代之5至7貝雜環基之取代基可使 用1至4涸理I自彼等由上述Ri與R2所代表經取代烴基之相同 取代基。 由1^與82代表之5至7貝雑環基之較佳實例包括2-吼啶 基、哺啶基、吡阱基、嗒阱基、吡畊基、咪唑基、®唑基 、垮唑基、吡啶并[2,3-d]^啶基、笨并吡喃基、1,8-菜 啶基、時啉基、吩并[2,3-b]吡啶基、四唑基、嘎二唑 基、11¾二唑基、三畊基、三唑基、《吩基、啉咯基、吡咯 _基、呋喃基、吡咯啶基、苯并吩基、吲味基、眯唑啶 基、六氣咕陡基、六氣批艇代基（Piperidine)、六41丨tt讲 基、嗎啉基、嗎啉代基Uorpholine)。 經濟部中央樣準局具工消費合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項v^寫本頁) -NR1U2)部份可與Ri與R2共同结合形成5至7貝瓖。此 等環包含：嗎啉、六氲吡啶、疏嗎啉、高六氳吡啶、吡咯 啶、《唑啶及氮雑箪。 由^與1?2代表之可視需要經取代之烴基之烴取代之烷 基較佳實例包含：三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、三氰 甲基、‘2-羥乙基、2 -甲氧乙基、2 -乙缜乙基、2,2 -二甲氧 乙基、2·2 -二乙氧乙基、2 -吡啶基甲基、3 -吡啶基甲基、 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） yj 3 8 2 4 0 經濟部中央橾準局员工消費合作社印¾. 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 3 8 2 4 0 ! 420603 A7 __B7 五、發明説明（18 ) 4-½啶基甲基、2-(2-趣吩基）乙基、3-(3 -呋喃基）丙基、 2-嗶啉代乙基、3-吡咯丁基、2-六氫吡啶代乙基、、2 -(N-甲基-N-乙胺基）乙基、2-(N-甲基-N-乙胺基）乙基、 2- (Η,Ν-二異丙胺基）乙基、5-(N_N-二甲胺基）戊基、 Ν,Κ-二甲基胺基甲醯乙基、Η,Ν-二甲基胺基甲醮戊基、乙 氧羰甲基、異丙氧羰乙基、第三丁氧羰丙基、2-二乙氧璘 豳乙基、3 -二丙氧«I醢丙基、4 -二丁氧瞵醢丁基、伸乙基 二氧磷醯甲基、2-亞磷羧乙基及3-亞磷羧丙基。較佳之經 取代芳烷基包含4 -氰苄基、3-( 2 -氣苯基）丙基、3-甲氧 苄基、3,4-二甲氧苯乙基、4-乙基苄基、4-(3-三氟甲基 笨基）丁基、4-乙醻胺苄基、4-二甲胺苯乙基、4-二乙氣 «I釀苄基及2-(4-二丙氧磷醢甲基笨基）乙基。較佳之經 取代之芳基包含：4 -氛苯基、4-環己基苯基、5,6,7,8-四氫-2-菜基、3-三氟甲基苯基、4-羥苯基、3,4,5-三甲 氧苯基、6 -甲氧基-2-萘基、4-(4 -氯苄氧基）苯基、3,4-亞甲二氧苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基、4-丙睡苯 質、4-環己烷羰笨基、4-二甲胺苯基、4-苯甲醣胺苯基、 4-二乙氧胺基甲醣笨基、4-第三丁氧羰基苯基、4-二乙氣 磷豳苯基、4-二乙氧隣醣甲基苯基、4-( 2-二乙氧隣醢乙 基）苯基、2-二乙氣磷醚甲基苯基、3-二乙氣《I醯甲基苯 基、4-二丙氣《豳甲基苯基、4-( 2-亞«羧乙基）苯基、 4 -亞隣羧甲苯基與4 -亞磷羧苯基。較佳之經収代之5至7M 雜環基包含：5-SI-2 -吡啶基、3 -甲氧基-2-吡啶基、5 -甲 基-2-苯并β唑基、5-甲基-4-苯基- 2-βΕ唑基、3-苯基-5- li I--------^-------訂-----^ (請先閲讀背面之注意事項/填窩本頁) f 420603 A7 B7 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印梵 五' 發明説明（1 9 ) 1 | 異 唑 基 4- (4-氮笨 基） * 5 甲 基-2 - 唑 基 3 - 苯基- 1 1 1 , 1、 4- Λ —- 唑 -5-基 > 5- ί 1基- 1 . 3,4- m 二 -唑- 2 - 基 5- 乙 1 1 醢 胺 基 -2 -嘧啶基、3- 甲 基-2 -1*吩基、 4 ，5 -二甲基- 2 - 呋 1 I 請 1 I 哺 基 與 4- 甲 基 -2 _ 鳴 _ 基。 先 閱 1 | 讀 [ 式 (I)中 * A瓖最好為 笨環 > 其可 娌 — 届 或 多 個 ， 更 佳 背 1 可 視 需 要 之 1 者 1或2個 理 i 下列之取代 基取 代 :① 鹵 原 子 > ② 注 意 1 I 经 取 代 之 烷 基 >③可視需 要經 取 代之 羥 基 < ④ 可 視 需 要 經 事 項 / 1 1 1 取 代 之 硫 酵 基 及/或⑤ 可視需要經取Ρ i之胺基< % 窝 本 1 裝 更 佳 者 A環為可 經1 或2 個 埋自 下 列 之 取 代 基 取 代 之 頁 Vw-· 1 1 苯 環 * t 上 述 鹵 原子、含1至10個碳原子之烷基（ 更 佳 者 含 1 有 1至5個 碳 原 子）、含 1至 10個 碳 原子 之 烷 氧 基 ( 更 佳 者 » 1 | 含 1至5個 碳 原 子）•由 式- 0 - (CH2 )η 0 - 代 表 之 伸 垸 二 氧 基 if I 其 中 η 為 1至3之整數> 及/或含1至 10 個 碳 原 子 之 烷 碗 基 1 1 | (更佳者 .含1 至5個碳 原子）。 1 1 I 最 佳 者 » A瓖為可 經如式- •0- (CH2 )η "0 -(其 中 η 為 1 至 I 3之整數） 代 表 之伸烷二氧 基取 代 之笨 環 0 1 B最好為烷氣羰基 或由式 - COK (R 1 )(R2 ) 代 表 之 基 團 1 1 P 其 中 R 與 R2 分別為氫原 子- 可 視需 要 經 取 代 之 烴 基 或 可 1 | 視 要 經 取 代 之5至7負雜 環基 〇 1 | 上 述 R ^與 R2 中-ί t 1最 好為 氫 原子 或 含 1 至 1C ，個 碳 原 子 1 1 I 之 烷 基 (例 itn 甲基、 乙m、- ?!基）， 且 R 2 最 好 為 苯 基 戎 苯 1 1 基 - ：1 -3烷 S ，其可經 下列基 圓取代ί 鹵原子 例 如 ： 氟 1 1 K 澳 ) 、 ：1 - .6烷氧基 (例 如： 甲 氧基 乙 氣 基 ) 、單- 或 —- 1 1 -烧 氧 明醢 基 (ft好為1 思或 二- ：1 -6焼 氧 磷 醻 基 ， 如 ♦ 二 乙 1 1 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X291公釐） 1 Q 3 8 2 4 0 420608 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 氧基）、單-或二-烷氧》«烷基（最好為單-或二-h-6 烷氧»醢基-C1-3烷基•如：二乙氧《ϋ醢甲基）或Cl-6烷氧 羰基（例如：甲氧欺基、乙氧狭基）或為5或6貝_環基（例 如：吡啶基），其可經苯基取代且含有1或2個氯原子或一 個氮原子與一個砠原子。 1?1與1?2之更佳資例為Λ Ri為氫原子且R2為經單或二-Ci-e烷氧磷黼基-Ci-3烷基取代之笨基（例如·· 4 -二乙氧磷 醃甲基苯基）。 式（I)中，X 為-CH(OH)-或-C0-，最好為-C0-。 式（I)中.k為0或1，且k·為0、1或2，最好k為1 ，且 k 1 為 0。 R最好為氫原子，含1至6®碳原子之烷基（例如：甲基 、乙基）或苯基。 化合物（I)最好為由式（II)代表之旋光性化合物 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中失標準局員工消費合作社印聚

ch2p II 0 or4 or5

II 其中R3低碳數烷基；84與R5分別為低碳數烷基或共同结合 形成低碳數伸烷基。 式（II)中.由R3、R4或（Ϊ5代表之低碳數烷基之實例為 含1至6個（最好1至4届）磯原子之烷基如：甲基、乙基、丙 基、興丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基 、異戊基、新戊基及己基。Rt與R6可共同结合形成低碳败 本紙張尺度適用中國國家標单（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 20 38 240 420608五、發明説明（21 伸烷基•此時 如式 A7 B7 OR4 部份 II 0 -OR5 可代表如下式部份： ,0、 -P It 0 0

(CH2)P 规濟部肀央標準扃員工消费合作社印製 其中P為2至4之整数。 R3、R4與R5之較佳基團包括含1至4個碳原子之烷基* 如：甲基與乙基。 化合物（II)為（2R, 4S)組態之旋光性化合物•且實質 上不含（2S, 4R)姐態之化合物。化合物（II)之旋光性純度 最好嫌近100 * 。 最佳者，化合物（II)為例如：（2R, 4S)-(-)-N-[4-( 二乙氧»醢甲基）笨基]-1,2,4,5-四氲-4 -甲基-7,8-亞甲 二氧基-5-氧代-3-苯并确雜«-2-醢胺（下文中稱為化合物 A)。 本發明之非肽類促進成骨作用物霣之塩最好為》藥上 可接受之《類。B藥上可接受之塩類包含與無機_形成之 壚*與有櫬_肜成之塩及與_性或酸性胺基酸形成之塩。 可形成此等«類之無包含：練金鹰（例如：納、鉀）及 Λ 土金鼷（例如：鈣，此等有橢鹹包含：三甲胺、三 乙胺、吡啶、皮考啉、Ν,Ν -二乍基乙二胺及二乙酵胺·該 I--------^------^ (請先聞讀背面之注意事項/填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇Χ297公釐） 3 8 240 經濟部令央橾準局員工消費合作社印裝 420608 A7 __B7五、發明説明（22 ) 等無櫬酸包括：塩酸、氲澳酸、篦碘酸、磷酸、硝酸及碕 酸•該等有機酸包含：甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、酒 石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸與 撺檬酸，且該等鹹性或酸性胺基酸包含：精胺酸、離胺酸 、天冬胺酸與麩胺酸。 本發明之非肽類促進成费作用物質可例如：依習知方 法（例如：上述US 507U41、US 5158943)及下文述及之方 法或其改良法製獬。例如：化合物（I)或其塩之製法為由 式（III)代表之化合物。

(CH2)k B1

S(=〇)k_ I CH-COY i R (其中B’為酯化之羧基；Y為羥基或鹵原子；其他代號則如 上述定義），或其埴進行瓌化反應，若必要時*再進行氧 化反應及/或水解反應•或逍行水解反應後，接著進行曲 胺化反應，反應產物接著才進行氧化反應* «後若必要時 ，進行«原反應。 例如，化合物（II)之製法愫由式UV)代表之旋光性化 合物

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 22 38240 ---------裝------ΐτ·------> (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 42060 ο Λ7 Α7 __Β7 五、發明説明（2 3 ) (其中R3如上述之相冏定義），或其羧基之反應性衍生物或 其塩，與由下式（v)代表之化合物

(其中R4與Us如上述之相同定義），或其胺基之反應性衍生 物或其塩反應。 化合物（V)上胺基之較佳反應性衍生物包含：由化合 物（V)與羰基化合物如：醛（例如’·乙®)或酮（例如•·丙 醑）反應得到之希弗氏（Schiff’s) «[類亞胺或烯胺型互變 異構物；由化合物（V)與矽烷基化合物如：雙（三甲矽烷基 )乙醣胺、軍（三甲矽烷基）乙»胺或»(三甲矽烷基）脲反 應得到之矽烷基衍生物；及由化合物（V)與三氣化璘或碳 醢«反應得到之衍生物。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項/4寫本頁) 化合物（IV)上羧基之較佳反應性衍生物包含：醢基鹵 化物、酸酐、活化醢胺、及由一般方法得到之活化酷。較 佳反應性衍生物包括：醢基氯；a基叠氮化物；與經取代 之磷酸（如：二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基《酸、二〒 基«酸、或鹵化磷酸、二烷基亞磷酸）、亞疏酸、确代硫 酸、《酸、磺酸（如：甲磺酸）、脂糸羧《(如：乙酸、丙 酸、丁酸、異丁酸、持戊酸、戊酸、異戊酸、或三《乙酸 )戎芳番系羧酸（如：苯甲酸）等彤成之混合酸酐；對稱酸 酐：與咪唑、4 -取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑等形 成之活化醢胺：活化酷（如：氰基甲酯、甲氧基甲醣、二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 23 3 8 2 40 420608 A7 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 __B7五、發明説明（24 ) 甲基亞胺甲_、乙烯_、炔丙酷、對-硝基笨酷、三氛苯 sg、五氯苯_、甲磺醸苯酷、苯基偶氮笨醣、苯疏酯、對 -甲笨基碕K、羧甲基疏K、吡喃基酯、吡啶基廉、六氫 吡啶基酯或8-時啉基碗酷；及與N -羥基化合物（如：Ν,Ν-二甲基羥基胺、卜羥基- 2- UH) -吡啶酮、H-羥基-琥珀醯 亞胺、Ν-羥基肽醢亞胺、卜羥基-1Η-苯并三唑及Η-羥基 -5 -原冰片烯-2.3-二羧醢亞胺）形成之酯。可根據化合物 (IV)之種類进用此等反應性衍生物。 化合物（IV)或（V)之反應性衍生物之較佳埴類包括鹼 埴類•其實例為_金»塩類如：納塩與押鹽•鐮土金屬塩 類如：眄塩與錤塩，銨塩，及有櫬Mt埴類如：三甲胺塩· 三乙胺埴、吡啶«、皮考啉塩、二環己胺塩及Ν,Ν -二苄基 乙二胺塩。 此反應通常在一般溶劑中如：水、酵（例如：甲酵、 乙酵）、丙酮、二氧陸園、乙腈、氦仿、二«甲烷、«化 乙烯、四氫扶喃、乙酸乙_、Ν,Ν -二甲基甲®胺或吡啶· 但可在任何其他有懺溶劑中進行，只要不干播反應即可。 此等一般溶劑可與水混合使用。此反應中，當使用游離酸 或其塩型式之化合物（IV)或（V)時，此反應最好在一般稠 合劑之存在下進行•如：Ν,Ν’-二瓖己基碳化二亞胺；Ν-環己基- Η· -嗎啉代乙基碳化二亞肢；Η -環己基-Μ'-(4-二 乙胺«己基）碳化二亞胺ί Ν,Η· -二乙基碳化二亞胺；Κ,Ν’ -二異丙基碳化二亞胺；Ν -乙基- Ν’- (3 -二甲胺丙基）磺化 二亞胺；Ν,Ν· -嫌基雙（2 -甲基眯唑）；五亞甲基烯嗣-卜環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 2 4 3 8 2 40 ---------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 42Q603 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印梵 五、 發明説明（25 ) 1 己 基 亞 胺 二 苯 基 烯 酮 -H m 己 基 亞 胺 乙 氧 基 乙 炔 1 1 - 1 1 烷 氧 基 -1 - 氣 乙 烯 ·. 三 烷 基 亞 m 酸 m 聚 磷 酸 乙 m » 聚 磷 1 1 酸 異 丙 酯 ; 磷 醢 氯 1 二 苯 基 m 醯 叠 氮 化 物 1 亞 硫 釀 氣 ； 草 1 | 醢 氣 1 低 碳 數 烷 基 鹵 甲 酸 m 如 氯 甲 酸 乙 酷 或 Μ 甲 酸 異 丙 請 先 1 1 ) m ； 三 苯 基 膦 1 2- 乙 基 -7 -羥基苯并異枵唑啉銪塩； 2 乙 背 1 1 基 -5 -(間磺苯基）異垮唑啉銪氫氧化物分子内塩； Η — 羥 基 冬 i 1 1 ί 苯 并 三 唑 • 1 -( 對 笨磺釀氧基） - 6 - 氣- 1Η - 苯 并 二 唑 事 項 再 1 ! 1 或 由 N , N , 二 甲 基 甲 醢 胺 與 亞 硫 醢 氣 、 碳 醢 氛 氣 甲 酸 本 1 裝 三 氯 甲 酷 或 m 醢 氯 反 m 製 得 之 威 斯 邁 試 劑 (W i 1 S通 e i e r 'S 頁 t 1 r e a g e η t) 0 此 方 法 亦 需 使 用 稠 合 m 如 於 Η- 羥 基 苯 并 三 啤 1 1 或 N - 羥基- 5 _ 原 冰 片 m -内- 2*3- 二 羧 基 亞 胺 之 存 在 下 使 用 I Η， N ( - 二 環 己 基 碳 化 二 亞 胺 0 此 反 應 亦 可 在 無 櫬 或 有 櫬 訂， 1 之 存 在 下 進 行 如 : m 金 臑 碳 酸 氫 塩 rr (低碳數）烷胺 、 吡 1 1 | 啶 Η- (低碳數）-烷基嗎啉或N ,N 二（低碳数 ) 烷 基 苄 胺 0 1 1 雖 然 反 應 溫 度 沒 有 限 制 但 此 反 應 通 常 在 冷 卻 至 加 热 之 條 1 1 件 下 進 行 (-10 至 ΐ2〇υ ) 〇 反 應 時 間 通 常 約 0 . 5 至 100 小 時 Γ * 最 好 約 1至50小時 9 1 ! 所 得 化 合 物 (I I)可利用 巳 知 分 離 法 及 純 化 法 單 齄 及 純 1 I 化 » 如 1 m 嫌 > 減 壓 m 嫌 > 溶 m 萃 取 、 结 晶 > 再 结 晶 > 再 1 1 1 溶 解 及 曆 析 法 0 I I m 始 化 合 物 (IV)可例 如 由 堪 示 於 US 5158943之化合 1 1 物 (IV)之 消 旋 物 進 行 光 學 解 析 製 得 0 明 確 言 之 1 旋 光 性 化 1 1 合 物 之 製 法 為 製 辑 化 合 物 (IV)之 消 旋 物 與 旋 光 性 m ( 例 如 1 1 ： 旋 光 性 α -甲基苄胺 、番木K鹼 、時寧 、辛可寧）之塩 9 1 1 本纸張尺度適用中國國家標隼（〔〜5)八4規格（210/297公釐） 2 5 3 8 2 40 420608 i：x 補充 A7 B7 附件二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（2e ) 1 i 根 據 所 得 到 非 對 映 異 構 物 之 間 之 溶 解 度 差 異 重 覆 部 份 結 晶 1 I 法 1 得 到 極 難 溶 之 純 型 塩 1 然 後 以 酸 處 理 σ 其 他 旋 光 性 化 1 1 合 物 之 製 法 則 可 使 用 旋 光 性 醇 ( 例 如 ： 旋 光 性 乳 酸 甲 酯 請 1 先 1 扁 桃 酸 甲 酯 )酯化化合物1 Π ) 之 消 旋 物 9 根 據 所 得 非 對 映 閲 讀 I 背 1 異 構 物 之 間 之 物 性 差 異 9 製 得 純 型 之 其 他 酯 % 然 後 水 解 〇 面 之 1 注 1 本 發 明 之 生 物 可 降 解 性 聚 合 物 為 可 溶 或 不 溶 於 水 中 且 可 於 意 事 I 項 1 活 體 内 降 解 之 聚 合 物 〇 此 等 聚 合 物 實 例 包 含 脂 肪 酸 聚 酯 ， % 1 如 • • 一 種 或 多 種 α -羥基羧酸（例 如 - 乳 酸 羥 基 乙 酸 > 2- 寫 本_ 頁 裝 1 1 羥 基 丁 酸 Λ 2- 羥 基 戊 酸 、 2- 羥 基 -3-甲基丁酸、 2 - 羥 基 己 1 1 酸 2- 羥 基 異 己 酸 、 2- 羥 基 辛 酸 )、 羥基二羧酸（例 如 ·· 蘋 ί f 果 酸 )及羥基三羧酸（例 如 ； 檸 樣 酸 ) % 乳 酸 己 内 酯 戊 内 1 訂 酯 I 等 等 之 聚 合 物 » 共 聚 物 與 其 混 合 物 ， 及 其 衍 生 物 (例 1 1 如 * * 聚 乳 酸 \ 聚 羥 基 乙 酸 及 聚 乙 二 醇 之 嵌 段 聚 合 物 )、 聚- 1 1 α -氟基丙烯酸酯、 聚- β -羥基丁酸、 聚伸烷基草酸酯 i 1 (例如： 聚三亞甲基草酸酯、 聚四亞甲基草酸酯） 聚 原 酸 - 諌 I 酯 聚 原 碩 酸 酯 聚 磺 酸 酯 ( 例 如 = 聚 乙 烯 m 酸 酯 Λ 聚 乙 瞧 i 1 烯 丙 烯 硪 酸 酯 )、 聚胺基酸（ 例如： 聚- Ί _苄基- L- 麩 胺 酸 1 1 I \ 聚 -L -丙胺酸、 聚- 7 -甲基- L " 麩 胺 酸 ) 玻 尿 酸 酯 聚 l 1 苯 乙 烯 聚 甲 基 丙 烯 酸 丙 烯 酸 甲 基 丙 烯 酸 共 聚 物 聚 1 胺 基 酸 乙 基 m 維 素 Λ 乙 醛 基 繼 雄 素 硝 基 繼 維 素 馬 來 i 酸 酐 共 聚 物 乙 烯 \ 乙 酸 乙 烯 * 酯 共 聚 物 聚 乙 酸 乙 烯 酯 I 1 聚 丙 烯 醯 胺 \ m 原 明 膠 > 血 纗 維 蛋 白 及 羥 基 m 灰 石 0 1 ί 此 等 生 物 可 降 解 性 聚 合 物 可 呈 均 聚 物 或 二 種 或 多 種 之 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 (修正頁） 3 8240 420608 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（2 7 ) 1 1 共 聚 物 » 或 其 琨 合 物 〇 1 1 聚 合 作 用 可 為 隨 拥 嵌 段 或 接 枝型 〇 1 1 較 佳 之 生 物 可 降 解 性 聚 合 物 包 含脂 % 聚 m 類 » 1 诗 1 由 生 物 可 降 解 性 及 生 物 可 相 容 性之 觀 貼 來 看 » 以 由 — 先 1 I 種 或 多 種 α - 羥 基 羧 酸 合 成 得 到 之 聚合 物 及 共 聚 物 較 佳 0 讀 背 1 1 I 明 確 言 之 使 用 由 一 種 或 多 種 乳 酸 、羥 基 乙 酸 2 - 羥 基 丁 之 注 意 1 1 I 酸 、 2 - 羥 基 戊 酸 等 等 Τ 戎 其 混 合 物合 成 之 共 聚 物 0 事 項 f 1 1 本 發 明 之 生 物 可 降 解 性 共 聚 物 可依 — 般 已 知 方 法 ( 如 4 寫 本 1 % 述 於 EP 172636) 或 其 改 良 方 法 製 備 0 頁 1 1 雖 然 上 述 α -羥基羧酸可里D - ，L -或 D ,L - 組 態 但 Η 1 1 D , L- 組 態 較 佳 0 1 I 上 述 a - 羥 基 羧 酸 之 均 聚 物 包 含乳 酸 N 羥 基 乙 酸 與 2 - 訂 I 羥 基 丁 酸 之 均 聚 物 0 較 佳 之 a -羥基羧酸為乳酸 上述C X - 1 1 | 羥 基 羧 酸 之 共 聚 物 包 含 羥 基 乙 酸 舆其 他 α - 羥 基 羧 酸 之 1 1 共 聚 物 〇 較 佳 α -羥基羧酸為乳酸及2- 羥 基 丁 酸 明 確 a i 之 t 用 之 共 聚 物 包 含 乳 酸 -羥基乙酸共聚物與2 - 羥 基 丁 i 酸 -羥基乙酸共聚物 • Μ乳酸- 羥 基 乙酸共 聚 物 t 等 等 較 佳 1 1 I 0 本 發 明 此 等 生 物 可 降 解 性 聚 合 物之 平 均 分 子 董 最 好 選 1 1 I 在 約 2000S 800 000之範圔内 * J 从約5 , 00C 至 2 00 , 000 更 佳 1 1 I 0 乳 酸 均 聚 物 (下文1 稱為聚乳酸）之 簠 量 平 均 分 子 最 i 1 1 好 為 約 5 0 0 0至 100,000* >λ 約 6 00 0 至 50 , 000 更 佳 0 聚 乳 1 1 酸 可 例 如 = 依 一 般 已 知 之 生 產 法 (如述於EP 172636 ，者 ) 合 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 27 382 40 420608 經濟部中失標準局負工消费合作社印裝 A7 __B7_五、發明説明（28 ) 成0 乳酸-羥基乙酸共聚物中之乳酸與羥基乙酸之含1比 例最好約 100/0 至 50/50U/V) ’ Μ 約 90/10 至 50/50U/W)更 佳。乳酸-羥基乙酸共聚物之簠量平均分子霣最好約5,000 至100,000· Μ約8,000至50,000更佳。乳酸/羥基乙酸共 聚物可依一般已知製法（如述於ΕΡ 172636)合成。共聚物 最好由無觸媒之脫水聚合稠合作用合成。 2 -羥基丁酸-羥基乙酸共聚物中，其含量比例最好使 羥基乙酸佔約40至70其耳《，其餘部份則為2-羥基丁酸 。2-羥基丁酸-羥基乙酸共聚物之S量平均分子鼉最好約 5,0 0 0 至 1〇〇,〇〇〇 . Κ 約 δ,0 00 至 5 0,0 0 0 更佳。2-羥基 丁酸-羥基乙酸共聚物可依—般已知製法合成（如述於ΕΡ 172636者）a該共聚物最好由無觸媒之說水聚合播合作用 合成。 上述2-羥基丁酸-羥基乙酸共聚物可與聚乳酸混合使 用。當2-羥基丁酸-羥基乙酸共聚物與聚乳酸混合使用時 ，2 -羥基丁酸/羥基乙酸之混合比例為約10/90至90/10(簠 最》)，最好約25/75至75/25(里霣X )。 本說明窨中•重t平均分子量係根據期膠滲透曆析法 (GPC)测得，而Μ同法測得之聚苯乙烯為基準而定義者。 使用GPC管柱KF 804 LX2(Showa Denko公司製進）及RI監 視器L-3300(日立公司製造）* Μ氯仿作為移動相測定。 生物可降解性聚合物之用量可隨非肽類促進成骨作用 物質之醫槩活性的強度、生物可降解性聚合物釋出藥物之 (請先閱讀背面之注意事項另4寫本頁} 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ 297公釐） 28 38240 420608 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消资合作社印製 五、 發明説明（29 ) 速 度 與 持 續 時 間 > 等 等 因 素 變 化 • 只 要 可 達 到 所 需 的 即 可 ， 例 如 ; 生 物 可 降 解 性 聚 合 物 之 用 量 為 生 物 活 性 物 質 用 量 之 妁 0 . 2 至 10， 0 00 倍（ 重 量 比 )- 最好約1 至 1 0 00 倍 » 以 約 1至100倍 更 佳 0 本 發 明 之 U 藥 組 成 物 可 依 一 般 製 谢 S 藥 組 成 物 之 方 法 製 偁 t 例 如 : 可 使 非 肽 類 促 進 成 骨 作 用 物 質 分 散 在 生 物 可 分 解 性 聚 合 物 中 或 使 非 呔 類 促 進 成 作 用 物 質 填 入 預 先 成 型 之 中 空 之 生 物 可 降 解 性 聚 合 物 中 〇 明 確 之 適 用 之 方 法 包 括 含 水 (i η - ν a t e Γ ) 乾 煉 法 N 相 分 離 法 \ 嗔 霧 乾 燥 法 > 及 其 改 良 法 0 由 上 述 方 法 製 得 之 本 發 明 翳 藥 姐 成 物 之 形 狀 可 圼 例 如 « 組 粒 子 、 球 吠 > 桿 狀 針 狀 > 九 狀 薄 1 或 乳 霜 但 並 未 加 以 限 制 只 要 可 達 到 所 需 巨 的 即 可 0 本 說 明 軎 中 细 粒 狀 之 酹 m 組 成 物 亦 稱 為 激 膠 囊 或 MiL 微 球 0 製 造 微 路 囊 之 方 法 實 例 說 明 如 下 : (1) 含 水 乾 嫌 法 [油/水 (0/li )法] 此 方 法 中 1 首 先 m 備 包 括 生 物 可 降 解 性 聚 合 物 之 有 拥 溶 劑 溶 液 0 用 來 製 造 本 發 明 酹 m 組 成 物 之 有 拥 溶 劑 之 沸 點 最 好 不 超 通 120 1 η 。埴種有櫬溶劑包括鹵化烴類 如 ： 二 氮 甲 烷 氮 仿 氯 乙 烷 > 二 氛 乙 烷 、 二 氯 乙 烷 -ν 四 % 化 碳 ) 、脂糸酯類 〔例 如 乙 酿 丁 m ) 、醚類< :例 如 ； 乙 醚 異 丙 醚 )及芳香烀類 (例 如 苯 、 甲 苯 二 甲 苯 ) Ο 此 等 溶 劑 可 使 用 二 種 或 多 種 遵 當 比 例 之 組 合 0 有 m 溶 m ft 好 為 二 氯 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 2 9 3 8 2 40 經濟部令央標準局貝工消费合作社印11 ：420608 A7 _ B7 五、發明説明（30 ) 甲烷或乙聃•以二氣甲烷更佳。有機溶_溶液中之生物可 降解性聚合物濃度通常堪在約〇.〇1至80« (w/w)之範圍内 ，最好約0.1至70« (w/v)*約1至60» (w/w)更佳*但仍陲 生物可降解性聚合物之分子Μ及有機溶劑種類*等等變化 〇 非肽類促進成骨作用物質係添加及溶解至所得到之包 括生物可降解性聚合物之有櫬溶劑溶液中，若必要時’可 先冷凍乾堍或真空乾嫌後添加。根《有播溶劑溶液中之生 物可降解性聚合物之濃度計1非肽類促進成骨作用物質之 用量為約0.001至90¾ (w/w)，最好約0.01至80» (w/w)， 約0.1至50» (v/v)更佳*但仍可《藥物種頬、對成贵作用 之作用檐轉、效果持續時間，等等因素變化。 所製得之有櫬溶劑溶液再加至水相中1使用渦輪式拥 械携拌器，等等形成油/水（0/V)乳液。水相之《積通常 埋擇在油相體稹之約1至10,〇〇〇倍之範画内·最好約2至 5,000倍，約5至2,000倍更佳。 水相中可添加乳化劑。可探用任何一種乳化劑•只要 可形成安定之油/水乳液即可。此等乳化劑實例包括陰雕 子性界面活性劑、非離子性界面活性謂、聚氧乙烯凿麻油 衍生物、聚乙烯吡咯烷嗣、聚乙烯酵、羧甲基»維索、卵 播脂、明膠及玻尿酸，若«當時可組合使用。水相中之乳 化0!溻度最好的0.001至20» U/v)_以約0.01至10« U/ w)更佳，且約〇·〇5至5¾ U/w)更佳。 可採用一般方法蒸發油相中之溶劑，包括在常®下戎 ---------装------、1T-----W (請先閲讀背面之注意事項V填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 30 382 40 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印取 420608 . A7 ______ _B7_五、發明説明（31 ) 逐漸減懕下，使用蟋旋漿式攪拌器或磁性携拌器等等授拌 蒸發溶劑，及使用旋轉蒸發器調整興空程度時，同時蒸發 溶劑之方法*等等。所得之微膠囊則利用離心法或過瀘法 分離，之後K例如：水或庚烷洗滌數次* Μ排除附著在徹 膠囊表面上之游離非肽類促進成#作用物質、乳化劑，等 等。微膠囊随後再分散在蒸餾水*等等之中•並冷凍乾煉 0 上述油/水法中*可利用S/0/W法生產微膠囊’其中使 非肽類促進成费作用物質分散在包括生物可降解性聚合物 之有櫬溶劑溶液中。 (2)含水乾埭法[(水/油/水（W/0/W)法] 此方法中，首先使非肽類促進成骨作用物霣或其塩溶 解或分散於水中，得到上述指定之壤度，形成內水相，若 必要時，添加可播釋藥物之物質如•蛋白質（例如：明膠 )、海草（例如：洋菜）、多»(例如：藻酸）、合成之高分 子物霣（例如：聚乙烯酵）、鹺性胺基酸（例如：精胺酸、 «胺酸），等等•使之溶解或懋浮其中，内水相中可補充 有拥酸如：乙酸、草酸、或擰檬酸，無機酸如：碳酸或磷 酸，鑣金屬氫氧化物如：氳氣化納，鍮性胺基酸如：精胺 酸或鑪胺酸或其塩（例如：與有機酸如：乙酸、草酸、擰 欉酸形成之塩，或與無機酸如：碳酸、磷酸及塩酸形成之 塩），作為pH調節爾，以保持非肽類促進成货作用物質戎 其《之安定性與溶解性。作為非肽類促進成骨作用物霣之 安定劑者，可添加蛋白霣（例如：白蛋白、明謬）、毅粉衍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 3 1 38 2 40 --------------IT------^ {诗先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 42060& A7 ___B7_五、發明説明（32 ) 生物（例如：糊精、支鐽教粉）、有櫬酸（例如：撺樣酸）、 乙二胺四乙酸讀金羼塩（例如：乙二胺四乙酸纳）、亞硫酸 氫鐮金臞塩（例如：亞硫酸簋納），合成之高分子物質（例 如：聚乙二酵，等等）·亦可添加常用之防腐劑如：對-羥 基苯甲酸酯（例如·•對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙 _)、苄酵、氮丁酵與乙基汞碕代水揚酸納（thUerosal) 。非呔類促進成费作用物霣之添加量為約0.001至90¾ ( w/w).最好约 0.01 至 80 κ (w/v) * K 約 〇 1 至 50 % U/«)更 佳•但仍依藥物種類，對成费作用之作用機轉，或藥效持 繽時間，等等因素而定。 所得之内水相則加至含生物可降解性聚合物之溶液（ 油相）中，釀後乳化處理，產生水/油乳液。採用已知之分 敗法達成此乳化作用•該方法包含間敗式振通法，使用混 合拥如：鏍旋漿式振蜃櫬或渦輪式振盪機之方法、膠«研 β法、均質拥法及超音波法。上述含生物可降解性聚合物 之溶液（油相）為將生物可降解性聚合物溶於有捆溶劑中 製成之溶液。此溶劑可為任何溶劑，只要其沸酤不高於約 120t且不與水互溶即可。此等溶劑包括鹵化烴類（网如： 二氢甲烷、氯仿、«乙垸、二氮乙烷、三氮乙烷、四氯化 碳）、脂系_類（例如：乙酸乙酯、乙酸丁 _)、醚類（例如 :乙醚、異丙醚）及芳香烴類（例如：笨、甲苯；二甲苯 )。可由二種或多種溶劑，依當比例組合使用。 然後添加所產生之水/油乳液至水相中1產生水/油 /水乳液，蒸發其中之油相溶瘌，產生微膠囊，此製法之 本紙張尺度通用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 2 3 8 2 40 ----------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再故寫本頁) 420608 A7 經濟部中央檫準局員工消f合作社印裝 ____B7五、發明説明（3 3 ) 明確製程與上述（1)項相同。 (3) 相分雕法 此方法中*在攪拌下嫒缓添加凝聚劑至上述水/油乳 液中，使生物可降解性聚合物沉澱及固化。可使用之凝聚 劑為矽油*蔬菜油與脂類（例如：芝鼸油、大豆油、玉米 油、棉籽油、椰子油、亞麻油）、礦物油、烴類（例如：正 己烷、正庚烷），只要其為可與生物可降解性聚合物之溶 劑混合且不畲溶解用於包埋之聚合物之聚合性化合物、礦 物油或蒱菜油化合物即可。可組合使用二種或多種。 所得之微謬囊經過》及分鑠後，以庚烷等里覆洗滌* 以排除凝聚劑。然後採用與含水乾煉法相同方式脫除游離 蕖物與溶劑。洗滌期間，為了防止粒子凝絮•可添加抗凝 絮劑：水溶性辘類如：甘露糖醇、乳糖酵、葡萄轆及澱粉 (例如：玉米澱粉）、胺基酸如：甘胺酸與丙胺酸*及蛋白 質如：明謬、血纖維蛋白及膠原。 (4) 嘖S乾嫌法 為產生此方法之微膠囊，將上述水/油乳液經由嗔嘴 噴佈至哏霧乾堍器之乾燥箱中，使曲液滴中之有懺溶劑與 水在極短時間内揮發，得到微謬囊。嘖《實例為雙液體唄 嘴、加K嗔嘴及旋轉盤式唄嘴’為了防止微膠囊凝絮’可 將上述抗凝絮劑之水溶硖在唄灑水/油乳液之同時’經由 另一個《«嗔》。所得之激睜囊可在加β下回溫’促進排 除其中所含之水及溶劑。 除了上述微眵II外，本發明之»蕖組成物之製法可由 本紙浪尺度遴用中國國家標準（CNS )Α4规格（210 X 297公釐) 3 3 3 8 2 40 {請先閲讀背面之注意事項,填寫本瓦) -裝·

、1T " 420603 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 五、發明説明（3 4 ) 1 | 將分 敗 在 生 - 物 可 降 解 性 聚 合 物 中 之 非 肽 類 促 進 成 骨 作 用 物 1 1 霣溶 解 1 並 使 溶 液 依 缠 當 方 法 形 成 球 狀 \ 稈 狀 針 狀 \ 丸 1 1 狀、 薄 祺 > 等 等 〇 分 敗 在 生 物 可 降 解 性 聚 合 物 中 之 非 肽 類 I 促進 成 骨 作 用 物 質 係 根 據 例 如 : U S 3 7 7 3 9 1 9所逑 之 方 法 製 請 先 鬩 讀 背 1 ! | 造者 Q 1 1 | 此 外 » 本 發 明 轚 m 组 成 物 之 製 法 亦 可 依 如 述 於 JP 之 注 意 i | 6223465 6之方法 採 用 渦 輪 逆 轉 式 喷 射 磨 粉 機 或 超 音 波 噴 事 項 再 1 1 射磨 粉 機 1 將 分 敗 在 生 物 可 降 解 性 聚 合 物 中 之 非 呔 類 促 進 本 1 ά 成骨 作 用 物 霣 研 磨 至 遵 當 粒 子 大 小 〇 明 確 言 之 添 加 非. 肽 頁 1 1 類促 進 成 骨 作 用 物 質 至 含 有 生 物 可 降 解 性 聚 合 物 之 有 檄 溶 1 1 劑中 並 於 其 中 溶 解 1 經 真 空 乾 嫌 後 得 到 之 固 體 溶 液 再 經 1 1 過粗 及 過 篩 後 排 除 溶 m 之 後 使 用 超 音 波 嗔 射 磨 粉 檄 訂 1 研磨 粗 粒 子 至 一 定 粒 子 大 小 產 生 本 發 明 之 藥 劑 0 1 1 | 本 發 明 之 醫 第 組 成 物 可 圼 激 m 囊 本 身 之 形 式 使 用 或 1 1 與作 為 起 始 物 之 微 膠 囊 > 球 狀 物 桿 狀 物 針 狀 物 丸 粒 1 1 、薄 m 或 乳 霜 調 配 成 各 種 劑 型 〇 本 發 明 之 Η 藥 組 成 物 可 包 I 含0至30 < «之》酸或其«丨 例 如 磷 酸 納 隣 酸 鉀 ) 〇 本 發 I 1 明之 稱 組 成 物 亦 可 呈 非 P 服 劑 供 局 部 投 槩 ( 例 如 • 肌 内 I 1 、皮 下 > 器 官 戎 U 節 * 等 等 之 注 射 m ， 固 體 製 劑 如 » » 内 含 1 1 (i n d w € 1 a ϊ )1 € *) 製 劑 > 粒 劑 與 敗 则 1 液 體 製 劑 如 ♦ m 浮 劑 1 1 I 與软 蕾 ) 0 1 1 注 射 劑 可 製 成 水 性 m 浮 液 f 其 係 由 m W 囊 m 同 分 散 劑 1 1 (例 StD 界面活性劑如 Tween 80及 HCO-60 多 釀 類 如 1 I 後甲 基 纖 維 素 % 藻 酸 納 與 玻 尿 酸 * 及 聚 山 梨 酸 m ) > 防 腐 I 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2〗0X 297公f ) 3 4 382 40 420608 經濟部中央梯準局員工消費合作社印敦 A7 __87_五、發明説明（3 5 ) 劑（例如：對羥基苯甲酸甲醮、對羥基苯甲酸丙醋）、等 張劑（例如：氯化納、甘®耱醉、山梨糖酵、葡萄耱）、 鍰銜劑（例如：碳酸鈣）、pH調節劑（例如：磷酸納、璘 酸鉀），等等，一起懋浮在水中*且亦可將微膠囊分散在 含或不含磷脂如；卵磷脂，或中長度脂肪酸三甘油酯（例 如：MIGLY0L 812)之蔬菜油（如：芝麻油或玉米油）中，製 成油狀懸浮液。 磷酸塩可加強本發明«藥姐成物之促進成骨作用活性 0 注射爾中之《I酸納或《酸濃度為約O.leM至500βΜ·最 好約1 Μ至1 0 0 β Μ。 本發明之較佳配方如下： U)乳酸_羥基乙酸共聚物： 其中乳酸/羥基乙酸之比例為約90/10至50/50(w/w)且 簠量平均分子量為約8 0 0 0至5 0 0 0 0， (B) (2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氣磷醢甲基）苯基]_1，2,4,5 -四氫-4 -甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氣代-3 -苯并硪雑箪-2-羧醢胺，及 (C) «酸納。 以（A)為基準計之（B)之含*比例為約5至30% (w/w)。 Μ (A)與（B)為基準計之（C)之含霣比例為約0.1至20¾ U/v )0 當微膠*圼例如：注射懸浮液形式使用時，其粒子大 小選擇在約0.1至300激米之平均粒子直徑範園内’只要符 (請先閲讀背面之注意事項赉从离本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS >A4規格（210 X 297公釐） 35 382 40 經濟部中夾標準局員工消費合作社印製 420608 A7 ___B7 _ 五、發明説明（36 ) 合分散程度及可通a針孔之條件即可。較佳者，粒子大小 約1至150撖米，Μ约2至100微米更佳。 本發明之»藥姐成物最好為如上述之懸浮液。 本發明之Η藥組成物最好呈细粒子形式。此乃因》槩 組成物當通過注射針進行一般皮下或肌内注射投藥時，不 易使患者感到通度疼痛。 本發明之»藥姐成物最好為注射劑。 由微膝囊製成無菌製劑之方法包含（但不限於）：整個 生產過程殺菌之方法*使用τ -射镍作為殺菌劑之方法* 及添加消毒爾之方法。 本發明之Β蕖姐成物可用來預防及治療骨之疾病（例 如：骨折、骨再折、费質疏鬆症、軟骨病、倚之貝希氏（ Behcet’s)症候群、關節粘連性脊椎炎、類風溉闉節炎、 及因變型性膝關節炎而引起之闢節組孅受損及相闞疾病） •用於在多發性贵《痼、肺癌、乳癌•等等手術後修補骨 組孅，及使牙周病之牙周組嫌再生·此係因為其具有缓釋 之性霣，並加強非肽類促進成骨作用物質之活性’且其锾 稗時間埯1遇至3錮月，端類生物可降解性聚合物種類及含 量，等等而定之故。本發明之»藥組成物對骨折患者特別 有效*因為《者之患處通常固定，並包紮镅帶，並希望透 通單次投蓁而非多次投藥來促進痊癒。含有本發明Η槩組 成物之缓釋製劑可與其他活性劑組合使用。例如：若以式 (I)代表之化合物作為促進成骨作用物質時，可組合使用 之活性劑可述及鈣化合物（例如：碳酸鈣）、降血鈣素、維 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格UI0X297公釐） 3 6 3 8 2 40 ---------篆------ΐτ------^ {請先閲讀背面之注意事項r%寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 420608 A7 __B7五、發明説明（37 ) 生素D[例如：α型維生素DUlfacalcidol)]、性激素（例 如：雔激素、_二酵）、前列腺素丨1 、雙膦酸、抑普酮（ ip「iflarone)、氟化合物（例如：氣化物）、維生素K2、 BMP(舟成形蛋白質）、FGP(孅維母细胞生畏因子）、PDGF( 血小板衍生物生長因子）、TGF-/3(轉形生長因子- /3)、 IGP-1 (似胰島素生長因子-1)、IGF-2(似髁島素生長因子 -2)、PTH (副甲狀腺激素）*等等。 本發明之》槩組成物由於毒性低，因此哺乳動物（例 如：人類、牛、禹、豬、狗、貓、小白鼠、老鼠、兔子） 可安全使用。 預期本發明之翳藥組成物*可提供低毒性之恒定藥效 ，並符合預防及治療骨疾病，修補受損之骨組孅，及使牙 周病之牙周姐嫌再生•等等之條件•而可作為高藥效之安 全製劑*因為其可長期恒定釋出第物。例如·當本發明B 藥組成物用來治療贵折（例如：股贵頸贵折）時，可有效促 進局部成#作用*並可使通常自發生骨折開始W2至6M*月 之痊®時間顯著縮短。因此|患者很快躭可恢復日常生活 •並可遴免因老年费折而引起之各種併發症。 本發明B藥組成物之蘭量可為有效最之非肽類促進成 哿作用物質•但仍W非肽類促進成骨作用物霣之種類與用 量、藥物之釋出時間及受試動物，等等而異。例如：當使 用微謬II形式之本發明K蕖組成物治療骨折部份時•每週 至每3個月可投藥一次*每位成人（體重50公斤）每次投與 約0.01至500«克，最好妁5至50毫克之活性成份（例如： I---------^------1T-----線 (請先閱讀背面之注意事填寫本瓦) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 37 38240 A7 420608 B7 五、發明説明（38 ) 化合物（1 >)。 μ忒夕ta锂說明 圔1困解說明對老鼠投與含化合物A之撤膠P及安慰 劑微膠P(對照組）2遇後，腓#之礦物質含量（奄克）° 圖2圖解說明老鼠在背上接受皮下植入含有含化合物 A之微膠囊之槩片後，投槩位置之化合物A留滯率隨時間之 變化。横座禰表示投藥後之時間（通數）。縱座禰表示化合 物A之皮下殘留率（* )。 圈31!解說明在老鼠背上皮下植入含化合物A之微膠霣 後，其血液中化合物A之澹度隨時間之變化。梢座棵表示 投蕖後之時間（迥數）。縱座禰表示血液中化合物A之濃度 (激克升）。 椎扞太琎明夕暑佯描式 下文中利用下列參考實例、搡作實例及試驗實例更詳 细說明本發明，該等實例並未限制本發明。下列搡作實例 及試驗實例中*室溫之定義為約〇至30C之間之溫度。 窨例 涣者奮例1 (2(1,43)-(-)-1,2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-«代-3-笨并疏雑¥-2 -羧酸（R)-ct-甲諷羰基苄能之製法 於Ot：下，滴加含1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化二亞 胺塩酸塩（12.59克）之二氡甲烷（200«升）溶液至含（±)_ 第三-1.2,4,5-四氫-4 -甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧代- 3-苯并硫雜箪-2-羧酸（15.34克）及（R) 扁桃酸甲賄 ---------批衣_------1T--------^ (請先閱讀背面之注意事項^.4菏本頁) 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS〉Λ4現格（210X297公釐） 38 38 240 420608 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、 發明説明（39 ) I (1 8 . 19克 )之N ,N -二甲基年 醢胺 (DHF) (200 奄 升 ) 之 溶 液 中 1 1 1 醣 後添 加4 - 二甲胺基吡啶（DHAPU3. 3 4克 ) 〇 於 0 V 下 1 搜 拌 1小 時及 於 室溫下 m 拌 15小時 後 t 混 合 物 倒 在 水 上 > i 1 請 1 I 以 乙 酸乙 酯萃 取 。乙酸 乙 酯 曆 K水 洗 滌 * 及 脫 水 (Μ g S 0 4 ) 先 閱 1 I 烷 讀 1 1 之 後蒸 餾排 除 溶劑。 過 m 收 集殘 留 之 晶 體 以 醚 - 己 背 1 I 之 1 洗 滌 •自 乙酸 乙 酿-己 烷 中 再 結晶 2 次 產 生 標 題 化 合 物 壹 1 事 1 (4 .09 克， 收率17 « )。 項 1 I 熔點 ：140- 141¾ 4, 窝 本 1 旋光 度： [a ] d(2 3 )： - 244 . 2。 (C = 0 . 50 ί CHC 1 3 ) 頁 1 ί 裝 考 啻例 2 1 ί (2R， 4S)- (-)- 1 , 2,4,5- 四 氫 -4 _甲基- 7 , 8 - 亞 甲 二 氧 基 -5 - i ι 氧 代 -3-苯并磓雜箪-2- 羧 酸 之 製法 訂 I 取含 參考 货 例1製得之（2R .4S)-(-) -1 ,2 ,4 ,5 -四氧- 4- I i 1 甲 基 -7 , 8 -亞甲二氧基- 5 - 氧 代 -3-苯并硪雜革- 2- 羧 酸 (R)- I i α -甲氧羰基芣酿（4 . 18克 ) >乙酸（45 m 升 )及溻塩酸（30 J 升 )之混合物於回流條件下攪拌30 分 鐘 0 反 應 混 合 物 倒 至 冰 水 (800* 升） 上 。過瀘 收 集 所 得之 结 晶 溶 於 乙 酸 乙 酯 ( I 1 150奄升）中。 乙 酸乙酯 曆 以 水 洗濂 及 脫 水 (HgSO-i t 之 後 1 I m 軀 排除 溶劑 0 過濾收 集 殘 留 之结 晶 >λ 己 院 洗 滌 白 乙 1 I 酸 乙 酷- 己烷 中 再结晶 產 生 呈無 色 針 狀 之 m 匯 化 合 物 ( 1 1 J 1 62克* 收率 5 9¾)0 1 1 \ 熔點 ：194 -1 951C 1 1 旋光 度： [ a ] d (23 t： ) _ 210 8 (C : :0 5C , Cl· l3〇H) 1 1 參 考 .富例 3 1 1 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210X 297公釐） 3 9 3 8 2 4 0 420 606 Λ7 Α7 __Β7五、發明説明（40 ) (2R，4S)-(-)-H-[4M 二乙氧礪醯甲基）苯基]-1,2,4,5-四 氫-4-甲基-7,8 -亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜革-2-醯 胺（化合物A )之製法

0 ch3 CONH- CH2P{〇)(〇c2h5)2 經濟部令央標準局員工消费合作社印装 於0¾下，滴加含卜乙基-3-(3 -二甲胺丙基）碳化二亞 胺塩酸埴（0.39克）之二氛甲烷（7亳升）溶液至含參考Μ例 2製得之（2145)-(-)-1,2,4,5-四氮-4-甲基_7,8-亞甲二 氧基-5-氧代-3-苯并硫雜箪-2 -羧酸（0.47克）與4-胺基苄 基膦酸二乙酷（0.41克）之Ν，Ν-二甲基甲醢胺（DMF)(7奄升 )溶液中，然後添加1，羥基苯并三唑（H0Bt)(0_28克）。於 Ot下攪拌1小時及於室溫（25t)下授拌15小時後’混合物 倒至水上，並Μ乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水洗滌及脫 水（MgS〇4)，之後蒸鱷排除溶劑。過漶收集殘留之结晶’ 自己烷-乙酸乙醮及甲酵-己烷中再结晶，產生化合物A( 0,37克，44¾ )之無色梭晶。 熔點：181-182T0 旋光度：[cc ] d ( 2 3 1C ) : - 1 8 7 · 4。 （ C = 0 . 5 0, C H C I 3 ) 奩例1 採用表1所示之配方製谢含乳酸-羥基乙酸共聚物（下 文中亦稱為PLGA;乳酸-羥基乙酸含量比例（其耳*)及根 據GPC測定之簠ft平均分子曇示於表1 ，由yako pure化學 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 3 8 2 40 - - · ---------裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項#.4寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 420608 A7 B7 五、發明説明（4 1 ) 工業生產）與乳酸均聚物（下文亦稱為PLA)之二氛甲烷溶液 (下文中稱為溶液A)。同樣地，亦採用表1所示配方»備 化合物A之二氯甲烷溶液（下文中稱為溶液B)。均勻混合溶 液A與B。取混合物注入已先設定在15TC且依表1所指定體 稹之0.1«聚乙烯酵水溶液[EG-40 ，由日本合成化學工業 (Nippon Synthofit Chemical Industry)製造](下文中亦 稱為PVA溶液）中，使用渦輪式均質混合櫬* >乂 7000「pb乳 化，產生0/W乳液，然後於室溫下攪拌3小時，使二氯甲烷 揮發。固化後，使用離心機（05PR22，日立公司）於 2000rpm下離心油相。收集之激膠囊部份再度分散在蒸餾 水中，接著離心，洗滌釋出之销物等等。收集之微膠囊再 度分散在少S蒸播水中，冷凍乾燥。得到表1所示粒子大 小之激膠囊。微膠囊化合物A之比例為100¾ ° ---------裝------" (請先閲婧背面之注意事項再4寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格U10X297公釐） 3 8 2 40 42060B A7 B7 五、發明説明（42 ) 酤髁一 粧》2 瞄»3 蕺雔4 脏«5 猫辉6

薄箱！I

PLGA PLGA PLGA PLA PLGA PLGA 75/25 75/25 75/25 100/0 <〇0/0 85/15 10500 6500 17100 12000 20000 12100 2. 2.S 1.0 r5 2.0 20 2.0 0.10.10.1o’lo’l 0.1 1.

5£n>® L/G 昤！I __ tb玄* 书芷 SW * W 級π>兹 uitt-fflSJ SS ΪΪ S) 0=0>漥 UM-1S5 A__ (繅半)(s 裝— {請先閱讀背面之注意事項-T%寫本頁) 訂 經濟部中央標準扃員工消费合作社印製 so 400 400 0000 ^00 0000 24 50 38 37 65 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )戌4規格（210X2V7公釐） 42 PVA港 a Ϊ半) ®屮H、> (薄洙) 38240 經濟部中央標準局員工消費合作社印取 A20608 A7 B7 五、發明説明（43 ) 取約8克乳酸-戊内S共聚物（PLV 2500 ML，Taki化學 公司製造，下文中稱為PLV)或羥基乙酸-己内酯共聚物（ PGC 2500 MG* Taki化學公司製造*下文中亦稱為PGC)置 I---------裝------iri-----尿 (請先閏讀背面之注意事項r4寫本頁) 入 離 心 管 中 Τ 於 水 浴 中 加 熱 至 約50 t： 0 各 管 中 混 合 約 80 奄 克 化 合 物 A » 皤 後 均 匀 分 散 i 產生 砍 賫 製 m > 存 放 在 陰 涼 處 0 實 例 3 取 500奄克»例1 製得之編猇1 之 微 膠 囊 均 勻 分 敗 在 二 支 T i S S e e 1 ( E 丨本鼸器製第製造） 用 之 血 m 維 蛋 白 原 溶 液 之 試 管 中 ο 後 缓 添 加 兩 管 T i S S eel 用 之 凝 血 m 溶 液 0 随 後 立 印 抽 取 各 混 合 物 至 塑 除 針 筒 中 0 針 简 保 持 在 37 下 靜 置 30分 鏡 1 使 其 内 容 物 固 化 0 固 化後 » S 針 尖 擠 出 内 容 物 > 使 用 刀 片 切 成 體 稹 約 200微升之丸粒丨 ϊ 宵 例 4 取 4毫克化合物A 填 入 贵 缺 撗填 充 物 之 中 空 羥 基 m 灰 石 中 (B ο η e c e r a n P » 由 住 友 製 藥 製埴 » 直 徑 3 奄 米 » 畏 1 4 毫 米 ， 孔 徑 1«米） ( 中 空 物 之 二 端均 Μ 粘 士 密 封 0 览 例 5 添 加 20 % 明 謬 粉 (N I i t t a 明 膠工 廠 製 進 >至依實例1 製 造 之 含 有 化 合 物 A ( 含 量 比 例 4 9 !之 微 m 囊 ) 中 9 產 生 含 微 朦 m 之 m 片 製 m ， 直 徑 5 . 5«米 ，簠1 25 « 克 〇 苜 例 6 依寊例1之相同方式製備含化合物A(含量比例10% )之 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 43 3 8 2 4 0 Γ 42060c Α7 Β7五、發明説明（44 )微膠囊NO.7，但其中PLGA之乳酸-羥基乙酸含量比例為85 ¾ 耳 其 造 製 為 嫌 子 分31 均為 平 小 1大 里子 且粒 丨均 平 米 微 業 Η 學 化 純 光 和 例 奮 之 1X 例 實 依造 製 業 與 含 備 二 0 之 Λ.. 式 方 同 相 物 合 化 克 克 Η 學 化 純 光 和 中 其 液 溶 烷 甲 氯 乳 之 羥 / 酸 加 添 油 到 得 / 中合 85液化 為溶含 例至備 比 醉製 量 二 。 含 _ 液 酸克溶 乙.2水 / 基 為 董 子 分 均 平1 I wn 加 添 再 與 A 物 ’ 0 中撖 液之 溶 8 至號 液编 溶之 VAS9 卩二 雌 {請先閱讀背面之注意事項7·^寫本頁) -裝' 米0 7 2 為 小 大 子 粒 均 平 〇 囊 例 V 驗 試 取 稱 確 精 入 移 囊00 之 1* 號 嘏 之 得 製 1 例 霣 克 過 經 法 析 曆 。 相 置液 猙效 0 高 狀 Μ 末 ’ 粉中 持腈 保乙 下 置 Ρ 少 37於 在溶 ， 囊 中膠 管激 心 使 離 ， 璃後 玻間 時下 段 ί 訂 LC過 HP經 為使 稱即 中 文 表 於 示 驗 試 性 定 安 析 分 霣 定 a 超 仍 ft 含 物0 後 遇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾ 本紙張尺度通用中國圉家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） 44 3 8 2 4 0 420608 A7 B7五、發明説明（45 ) 宪2 天數 殘留率（％ ) 0 99 7 97 14 97 21 95 28 96 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 試酴竇俐2 精確稱取各5毫克之依實例1製得之微膠囊N0S，2，3 與4，移入玻璃瓶内，隨後在含10*升釋出試驗溶液（補充 10¾牛血淸白蛋白之磷酸塩緩衝液，PH7.0)下，於37 =水 浴中振® (TAITEC*培裔器M-100，115轉/分鐘）隨時間經 過各取100微升樣本，並添加100微升乙猜至其中。振邋後 ，將此混合物離心，所得上S液以HPLC分析，測定釋出之 化合物A1。釋出轼驗示於表3。 得到三種激膠囊之不同轉出型態。 ,---------^------ΐτ------β (請先閲讀背面之注意事項-r,^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐〉 45 3 8 2 4 0 420608 Α7 Β7 五、發明説明（46 ) 弄3 天数 殘 留率（Si ) K〇 . 2 Ho . 3 Ν ο , 4 0.0 0.0 0 . 0 0.0 0.3 81.7 8 . 4 5.7 1 . 0 92.2 18.1 10.5 2.0 91.0 27 . 3 14.8 3.0 88.6 36.6 - 7,0 86.4 67 . 6 33.3 9.0 82.9 70.8 11.0 82 . S 74.1 - 經濟部中央樣準局貝工消f合作杜印裝 試除窨俐：ΐ 各取25奄克依實例1製得之编號3反6之撤膝囊|分散 在0.3毫升分散劑中（含1.5奄克羧甲基鐮維素、0,3«克聚 山梨酸_20 *及15«克甘《糖酵之蒸«水溶液），使用 22G注射針，將之經皮下注射至5«大之在乙醚麻醉下之雄 性SD老鼠頭部U = 5)。在投藥後一定時間間隔下殺死老鼠 。取出仍殘留在投蕖位踅之微膠*，M HP LC分析·測定微 皤囊中之化合物A含逢。结果示於表4。 自活體内得到敝種》皤囊之不囘樺出形慇。明確言之 ，已發現鑷號3之微除囊可持績釋出一個月·蹁號4及5之 撤膠囊則持鑛1個月以上，而編號6之微謬II則持讀3遇。 ；---------^------ΐτ-----0 (請先聞讀背面之注意事項ί填寫本f} 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0X297公釐） 46 38240 420608 A7 __B7五、發明説明（47 ) 宪4 天數 殘留率 (« ) No , 3 No . 4 No . 5 Ν ο . 6 0 100 100 100 100 1 89 82 62 76 7 47 70 62 47 14 20 48 55 23 21 17 33 44 2 28 2 17 32 6 經濟部中央標孪局員工消资合作社印製 試路奮例4 將依實例2製得之钦齎製劑填人砍膏管中。將敝量吸 管固著用之小片吸附在管子末嫌，以協助投蕖至動物身上 。吹*係經皮下投與至5個大之在乙链麻醉下之雄性SD老 鼠背上（n=5)。根據投藥前後管子之相差重量得知投蕖置 。在一定時間間隔殺死老鼠。KHPLC測定殘留之化合物A 董。結果示於表5。 砍膏製蜊在1至2通内釋出所有劑1 。 ----------^------1T------^ {請先閱讀背面之注意事項/%寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） 3 8 2 4 0 420608 A7 __B7五、發明説明（48 ) 表5 天數 殘留率U ) PGC PLV 0 100 100 1 36 10 7 9 0 14 1 1 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製 試除g例5 在戊巴比妥麻醉下*切開6傾大之雄性SD老鼠之頭部 (n = 8)，分開骨膜。使用躜牙器，在左頭顱上纘出直徑4奄 米之孔。播合後1通時•取25«克依買例1製得之編號3之 微膠囊分敗在0.3奄升分敗劑中（含1.5毫克羧甲基孅維素 0.3«克聚山梨酸酯20 ，及15«克甘露糖醉之蒸豳水溶液 )，然後使用22G注射針，娌皮下投藥至右顳中。對照組之 老鼠則®接受0.3 «升上述分散劑。三週後•殺死老鼠。 切下頭顱，以软X-光分析。使用所得到之照片*利用影像 分析法測定在骨缺撗部份之新骨肜成區域。 微膠囊投槩組之新骨形成區域顯著增加，證明本發明 K槩組成物具有優越之促進成t作用活性。 試醏奩例fi 本紙^度通用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21 ox297公釐） 4 8 3 8 2 40 ---------1------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項尸^寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消费合作杜印製 420603 A7 _ B7五、發明説明（49 ) 在戊巴比妥之廂醉下*切開6通大之雄性SD老鼠（n=8) 之左鼷·瞜露出左腓骨之中心部汾後*使用切刀切割。取 25奄克得自實例1之编號1之微除囊埋在眛骨切割部份*然 後鍵合。二週後，殺死老鼠。切開腓骨•使用骨碾物質分 析儀分析（DSC-600，東京艾樂卡公司（Aloca Co., Ltd., Tokyo)) * Μ測定贵碾物質含量。亦拥定未處理之右妹骨 中谞礦物霣含量。由左排骨之測定值減去右腓骨之测定值 ，得到骨痂中之骨碾物霣含量。對照组則依编號1之微睽 囊之相同製法製铺不含化合物Α之安慰劑激膝囊，並依試 驗實例5之相同方式•與其對應部份比較，结果示於鼸1。 投與含藥物之微除囊顯著提高骨«物霣含量•證明本 發明》藥組成物具有優越之促進成骨作用活性。 試酩g例7 依試驗實例6之方法*取25«克含化合物A之煽號1之 激鏐囊（含量比例4* )局部投藥至依試驗例6所述方法所成 之妹谞骨折撗式之老鼠。2遇及3¾後•測定骨礦物質含1 。對照組中*測定接受安慰劑微除囊（無蕖物微膠囊）組及 自然通合物之骨礦物霣含1。结果示於表6。 ---------装------1T-----線 (請先閱讀背面之注意事"_\填寫本頁) 本紙浪尺度適用t國國家標準（CNS ) Λ4規格（2Ι〇Χ297公釐） 3 3 2 4 0

A2060B A7 __B7五、發明説明（50 ) 表a 組別 骨礦物霣坩加躉（毫克） 2通 3遇 未處理組 9.1±1.2 7.7 士 1.4 安慰劑 微膠囊組 10.2±1.0 9.8±1.7 含第物之 撖膠 II 組 U,2 士 1.4 15.1±2.2 經濟部t夬標準局員工消費合作社印策 輿對照组比較*發琨含藥物之》膠囊組比對照组具有 顯著較高之骨礦物霣含量，證明本發明《槩組成物具有優 越之促進成骨作用活性。 轼驗奩例8 取依霣例5製得之含》謬霣槩Η製劑*經皮下植入5通 大之在乙醚麻醉下之雄性SD老鼠（η=8)之背上。在一定間 隔時間下*以HPLC澜定投藥位置之第物殘餘Μ。结果示於 圖2·該藥片之持缅鞸出性霣長壤6«。 試酴奮例9 根據 Miyamoto等人之方法"Shinpei Miyaaoto, Hidaki Yoshikawa and Kunio Takaoka： The Bone, 7, 85-96(1983)”·切開兔子（體簠3至4公斤）之脛费*形成長 5毫米之骨缺損處，然後嵌入依實例5製得之含微膠囊蕖片 本紙通用中國國家梯準（CNS ) A4現格（210X 297公釐) 3 8 240 ---------^------ΪΤ------成 (請先閱讀背面之注意事货/填寫本頁) 420608 Α7 Β7 經濟部十央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（51 ) 製劑*並自外面包紮固定傷口 ，對照組中，採用不含化合 物A之含安慰劑微鏐囊藥片製劑。软X -射線照相顧示接受 含化合物A藥片之兔子在手術後2個月出現骨撖合之琨象， 而接受安慰劑槩片之兔子則無骨癒合之現象。 試酴g例1 0 取依實例6製得之含化合物A之纗號7之微膝囊（化合物 A含量比例10¾ )*依試驗實例3之方法（每公斤老鼠S3重投 與100«克化合物A)·經皮下投藥至5通大之在乙醚麻醉下 之雄性SD老鼠（n = 5)之背上。在一定時間間隔下* MHPLC 測定血中蕖物漘度之變化。结果示於圃3。即使投蕖4通後 ，血中藥物瀟度仍達0.05至0.1微克/ «升。 轼窨例1 1 依試驗實例6之方法準備老鼠眛骨费折横式，取實例 6製得之含化合物A之编號7微穋囊（含躉比例冷 凍乾燥粉末形式（1奄克/隻老氨）或含於試驗實例5之分敗 劑中之懸浮液（5毫克/ 0.25奄升/隻老鼠）局部投槩。二遇 後，依試驗實例6之方法测試骨礦物質含摄•並與對照之 安慰爾微膠囊組比較。结果示於表7° ---------^------ΐτ-----^ (請先聞讀背面之注意事^+、填寫未頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2ΙΟΧ 297公釐） 51 3 8 2 4 0 420603 A7 B7 五、發明説明（52 ) 表7 組別 骨碾物質.增加最（奪克） 冷凍乾嫌粉末 懸浮液 安慰劑 激謬囊組 8,3 土 0.7 7.6±0.9 含藥物 微膠囊組 12.2 士 0.δ 10.2 士 0,8 經濟部中央橾準局員工消費合作社印^ 不論第物呈冷凍乾煉粉末或懸浮液形式，發現含藥物 之微膠囊組相較於對照組均顧著含有較高贵礦物質含t， 證明本發明B藥姐成物具有優越之促進成骨作用活性。 試酴g例1 2 依試驗實例6所逑方法製備老»腓骨骨折棋式。取微 眵«No.7懸浮在含有各種不同磷酸納濃度之分散介霣中* 該分散介質係由D-山梨糖酵（2.5克）、氛化納（0.9克）、聚 山梨酸酷（0.1克）及羧甲基纖維素（0.5克）之蒸皤水溶液姐 成0 懸浮液烴局部投藥（5«克/ 0.25毫升/隻老鼠）。二遇 後•依試驗簧例6之相同方法測定骨礦物質含*，結果示 於表8 » ---------^------1T-----Ά (诗先閱讀背面之注意事ί存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標羋（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 52 38240 420608 A7 __B7五、發明説明（53 ) 輿8

果 败 明0 太 骨例 成 ’ 進病 促疾 之骨 強種 加各 及之 性物 毒動 低乳 現晡 展為 期用 長地 物全 成安 組可 藥此 醫因 明 ’ 發性 本活 用 作 節關贵 關相性 、 因 發 群及多 候、在 症形 -贵變劑 氏炎療 希節治 貝U/ 、 膝 防 病、預 骨炎之 软節等 、 闢損 症猸受 鬆風雄 疏類組 質 、 節 骨炎Μ 、 椎 之 祈脊起 贵性引 .. 連病 如拈疾 及 劑 補0 孅 姐。 骨等 為等 作 ， 後劑 術進 手促 之生 等再 等嫌 , 組 癌周 乳牙 、 之 癌病 肺周 、 牙 Λ 為 髓作 ί請先閱讀背面之注意事孕.填寫本頁) 裝· 旅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 之 物 合 聚 性 解 降 可 物 生 及 霣 物 用 作及 册療 成治 類 合 肽逋 非為 括物 包成 組 0 劑 製 效 有 之 病 疾 贵 防 預 或 / 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210Χ297公釐） 53 3 8 2 40

Claims (1)

1. 420 6 冲年/二月π日 餘止 Η3 ri4 附件二 社是否變 ii原實質内容 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 第85106698號專利申請案 申請專利範圍修正本 (86年12月5日） 一種促進成骨作用之留藥組成物，包含 (a ) —種式（I) 3

   S{=0)k1 (I) X- R (式内A環為可Μ選自由（1)鹵素、（2)C 烷基、（3) 综氧基 (4)式-〇-(CH2)n-〇 -之基團.*其中η為 1至3，及（SUi-io烷硫基而成的群體中之1或4個取代 基所取代； B為式- COUnU2)之基團•其中為（Π—氫原 子或（ii)-Ci-io焼基，及R2為（i)-Cs-i4综基1或苯 基Ci-3烷基，可以U)鹵素、（2)Ci-6烷氧基、（3)單 或二-Ci-6烷氧磷醯基、（4)11或二-Ci-6烷氧磷醯基 3烷基、（5)下式之基團 -CH2-P、 ,(CH2) p丨丨\/ 0 0 其中p為2至4之整數或（6)(^-6烷氧羰基，或（i〖）含有 1或2個氮原子或1個氮原子與1個硫原子之5或6員雜環 基，其可經苯基取代； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 經濟部中央標準局員工福利委Η會印製 420608 _H3_R為氫原子、-Cl-ίο烷基或- C6-14芳基；X為-CH(OH) -或C0-; k為0或1且k’為0、1或2)表示的化 合物或其塩類，與 (b)選自由（1) 一種或多種α-羥基羧酸、羥基二羧酸 及羥基三羧酸、乳酸己内酯及戊内酯之聚合物、共聚 物與其混合物、（2)由聚乳酸、聚羥基乙酸及聚乙二 醇之嵌段聚合物選出的脂肪酸聚酯之衍生物、（3)聚 -α-氮基丙烯酸酯、（4)聚- /3-羥基丁酸、（5)聚伸烷 基草酸酯、（6)聚原酸酯、（7)聚原碳酸酯、（8)聚碳 酸酯、‘（9)玻尿酸酯、（10)聚甲基丙烯酸、（11)丙烯酸 -甲基丙烯酸共聚物、（12)馬來酸酐共聚物、（13)聚 乙酸乙烯酯、（14)膠原、（15)明膠、（16)血潘維蛋白 及（17)羥基磷灰石而成之群體中之一種生物可降解性 聚合物而成，前述（b)生物可降解性聚合物之用量對 (a)式（I)之化合物用量為1至1000倍（重童比）。2.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於局部 進 促 於 用 係 其 物 成 組 藥 0 之 項 第 圍 範 利 專 。 請 藥申 投如 3 製 形 釋 媛 係 其 物 成 組 藥 醫 之 項 1X 第 圔 。 範 者利 合 專 癒請 折申 骨如 物 -成C1 組 、 藥素 翳鹵 之 .. 項 自 1 選 第 圍 範 利經 專可 請 其 Φ. ’ 如環 5 個 2 或 為 環 A 中 其 基 烷 _ 代 -0取 、 基 基代 氧取 及 \ί/ 3 至 為 Π 中 其 基 硫 烷 苯烷之 本紙張又度適用中國酉家標準（CNS )Α4規格（210X297公董) 2 420608 H3 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R1為氫原 孑或Cl-ίο烷基，且1?2為苯基或苯基-Ci-3烷基，其可 涇下列基團取代：鹵素、0-6烷氧基、單-或二- Cl-烷氧隣醯基、單-或二- Cl-6烷氧磷醯基- Cl-3烷基， 0 -CH2-P、 （CH2)p ，其中 P為2 至 4 或Ci-6烷 :丨\/ 0 0 氧羰基。 7. 如申請專利範圍第1項之翳藥組成物，其中R為氫原 子、C 6烷基或苯基。 8. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中k為1且k’ 為0。 9 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中式（I)表 示的化合物由下式代表之旋光性化合物：

   CH2? ；1 0 .or5 (IX) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 其中R3為低碳數烷基；且R4與R5分別為低碳數烷基， 或共同结合形成低碳數伸烷基。 10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物’其中R3、R4與 R 5分別為C 1 - 6烷基。 11. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中式（I)表 示的化合物為（2R,4S) _(-)-N-[4-二乙氧磷醯甲基 )苯基]-1,2 ,4,5 -四氫-4-甲基-7，8_亞甲二氧基-5-氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公笼） 3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 420b'U〇420608_ns_ 代-3 -苯并硫雜¥ - 2 - _胺。 12. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中生物可降 解性聚合物之重量比為非狀類促進成骨作用物質之1至 1 00 倍。 13. 如申請專利範園第11項之豁藥組成物*其中尚包括磷 酸或其塩。 14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中磷酸或其 塩為磷酸納。 15. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物1其中（2R.4S) [4-二乙氣磷_甲基）笨基]-1,2,4,5 -四氫- 4-甲基-7,8 -亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜箪-2 -醢胺 之含量比例為生物可降解性聚合物之5至30% (w/vf)， 且磷酸納之含量比例為（2R,4S)-(-)-[N-(二乙氧磷醢 甲基）苯基]-1,2，4, 5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基 -5 -氧代-3-苯并硫雜箪-2-醯胺與生物可降解性聚合 物之 0.1 至 20¾ (w/\f)° 16. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中生物可降 解性聚合物為乳酸-羥基乙酸共聚物。 17. 如申請專利範圍第16項之翳藥組成物，其中乳酸/羥基 乙酸之比例為90/10至50/50U/W)，且重量平均分子 量為 8000至 50000 。 18. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中生物可降 解性聚合物為脂肪酸聚酯。 19. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中脂肪酸聚 酯為乳酸-羥基乙酸共聚物。 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)A4規格（210X297公金） , 420606 _H3_ 20. 如申請專利€圍第1項之豁藥組成物，其係呈懸浮液 形式。 21. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於注射 〇 22. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其偽使用於治 療或預防骨疾病者。 23. 如申請專利範圍第22項之酱藥組成物，其中骨疾病為 骨折。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公#) 5