TW420607B - Rapamycin pharmaceutical compositions for oral administration - Google Patents

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Robert P Waranis
Thomas W Leonard
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Description

42〇6〇7 A7 ____ 五、發明说明（） 本發明係有腿含有雷帕徽素，或雷帕徽素之翳藥可接 受性鹽，可用於口服投藥誘生免疫抑制作用，及治療移 植排斥，寄主對移植物病，自體免疫病.發炎病，實艘 腫瘤，真菌感染，成人τ细胞白血病/淋巴瘤及血管過 度增生病之配方或組合物。 發gfi赀軎 雷帕徽素是一捶由吸水鏈徽菌（Streptomyces hygroscopicus)生産的巨環類（macrolide)抗生素，首 先發現其/具有抗真菌劑性質。雷帕級素對真菌如白色念 珠菌（Candida albicans)及吉普斯小芽胞豳 (Microsporun gypseu·)之生長有不良影堪。雷帕徽素 其製備及抗生物活性敘述於1975年12月30日頒予Surendra 361^31等之美_第 3,929,992號專利案。1977:年《31^61， R.R.等於加拿大生理蕖理學期刊55, 48-51 (1977)報告 雷帕徽素對實驗性過敏性腦炎，及佐藥性關節炎具有免 疫抑制性質》1989年Caine R.Y.等於刺胳針，1989，no· 及-Nc 7 2 » 2 9 8 P 9 1A 2 1 内 於 J體 研異 科 3 用 素 徽 Η 1 .帕 Β雷 Γ,告 6 S 報 •1 Θ 別 δΜ分 及 ο ---------^------1T------^ (请先知讀背*之.：項存球W本\B〇 * 經濟部中夬梯準局男工消费合作杜印製 徽帕 帕雷 雷 用 述使 敘始 件開 文究 多研 許床 有臨 後 ， 隨質 。性 果制 效抑 的斥 斥排 排及 膳制 活抑 制疫 抑免 植的 移素 用 4 作第 斥國 排美 植 < 移素 體徽 人帕 制雷 抑獨 Β〇Γ 徽 性 11活 an箱 b 匿 1C抗 (P有 爾具 尼示 巴潁 西} 用 併
R 案 利 專 號 匹 與 或 國 案 利 奪 號 等 本紙浪尺度適用中國《家橾率（CNS ) Λ4洗格（2丨OX297公釐） 42
D Α7 Β7 經濟部中央標率局—工消费合作社印装 五、發明説明（） Physiol. Pharaiacol. 55，4 8 ( 1 9 7 7 )〕掲示雷柏徽素 用於實驗性過敏性腦脊餹炎楔式，多發性硬化病模式； 佐藥性關節炎模式，類風濕性闋節炎楔式有效；且可有 效抑制仿IgE -抗體的生成。 雷帕徽素之免疫抑制效果掲示於FASEB 3，3411 (1 9 8 9 )。環孢蛮（c y c 1 〇 s P 〇 r i n ) A及F K - 5 D 6此乃其他巨 環類分子也可有效用作免疫抑制削，因此可用於預防移 植排斥[FASEB 3， 3411 (1989); FASEB 3， 5256 (1983) ;R. Y. Caine et al.，刺胳針 1183 (1978};及美國第 5 1 0 0 8 9 9號專利案〕。 雷帕徽素也顯示可用於預防或治療糸統性紅斑性狼瘥 〔U.S.專利案5,078,999〕，肺臓發炎〔U.S.專利茱 5,080,899'」，胰島素倚賴型糖尿病〔{^以1!1111(：〇11尤· Inflant·. Res. Assoc. 121 (Abstract), (1990)〕及 血管受傷後，平滑肌細胞增生及血管内膜增厚{Morris, R . J .心肺移植 1 1 ( p t . 2 ) : 1 9 7 ( 1992 )〕。 已顯示雷粕徽素之一-及二醯化衍生物（於28及43位 置酷化）可用作抗真菌剤（U.S.專利案4, 316,885)及 用於製造雷帕徽素之水溶性_物前驅物（U.S·專利案 4,650,803)。近來，對雷帕級素的编號習憤已涇改變 ，因此根據化學摘要命名法，所述酯位在31-42-位置。 U.S.專利案5, 118, 67 8掲示雷帕級素之胺甲酸酯可用作 免疫抑制，消炎，抗真菌及抗腫癬劑。U.S.專利案 n^— ^^^^1 —^^1 —ίι ^^^1 .^1 I ^^^1 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用肀圃國家標準（CNS)A4规格（210x297公羞） 420607 A7 B7 五、發明説明（) 素素 徽徽 帕帕 &3 l^cl^s 示示 掲掲 3 7 8 7 8 6 ο 8 ο 1 素素 黴級 帕柏 ΚΛα iLtn 示示 揭掲 7 3 ο ο 3 2 > t ο 7 3 1 氟醯胺磺 之之之之 _酯 化胺 栗案 利利 專專 案。 利酷 専酸 S磺 [J.胺 。及 _ 酯 基酸 專 及 素 。徽 醸帕 酸雷 甲用 胺使 基示 醛掲 磺e) Π 之 1 素ca /V 徽 帕99 雷,8 示 ο 掲,1 7 5 44案 * 4 利 1 專 5 S 栗U 利 法昤 方嗉 之唑孢 斥硫環 排有及 植剤ί 移療整 之治孢 物學環 動化 , 乳的 哺 用 制併 抑素 物徽 驅帕 ^曰 物與 藥的 及舉 物列 生他 衍其 其。 類 固 類 質 皮 \J/ £ η i A 番 ^i^i· I ^^1 {請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) )，及FK-5Q6,或其任一種組合。 目前用於人體抑制器官異饅移植排斥之主要免疫抑制 劑為環抱费（Sandiemune® )。環抱S是一種由1〗艟胺基 酸組成的琛狀多呔· S a n d i n u n e ®之靜脈注射配方（I V ) 是一種毎ml含有50ag琛孢萑，6 5 0 eg Crenoptior® EL及 酵Ph Helv. (32.3X髏積比）（於氪下 > 之無菌安餌。投 藥時，此種混合物又以m氣化鈉注射液或5¾¾萄糖注 射液稀釋（翳師臬面手冊，45th ed., 1991, PP.1962 -6 4 , M e d i c a 1 E c ο η o b i c s C o b p a n y，I n c · ) β 定名為 FK506之巨環類分子具有某些類似雷帕徽素之結構，目 前用於臨床研究研究其於人體抑制器官異鵲移植的排斥 現象。FK506係由 Streptomyces tsuskubaensis分離， 且敘述於1990年1月16日頒予Okuhara等之美國第 4,894,366號專利案。}{.¥611113丨,3以11131^11等於移植議事 錄 22，ϊ!ο·1，Suppl., 1 pp.52-56 (1990年 2月）報告 本紙張尺度逋用中國困家樣車（CNS ) A4规格（210X297公釐>
、1T 線 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印製 420607 經濟部中夫揉準扃負工消费合作社印策 A7 B7 __五、發明説明（） FK506之靜脲注射®方偽呈FK506於聚氧乙基化II麻油 (H C 0 - 6 0 ,界面活性劑）及醇之1 〇 β g / in 1溶液。靜脲製 剤必須以鹽水或#萄糖溶液稀釋，並以靜腯输入經歷1 至2小時投藥。 S 師皋面手冊（4 5 t h e d .，1 9 9 1，P，2 1 1 9，《 e d i c a 1 Economics Coapany, Inc.)列舉環抱盡（Sandiffifflune® 商品名）之包装為25ng及lOOag強度及每瓶50nl 口服液。25mg膠囊含有25mg琛孢$, (USP),及醇（USP 脱水），最高12.U醱積比。loom g膠囊含有環孢靈（USP) ,1〇〇||^及酵。5?脱水），最高12.7：1(醭積比》口服_囊 内之無活性成分為玉米油，明膠，甘油，Labrafil Μ 2125 CS(聚氧乙基化糖化甘油酸酯類），紅色氣化鐵 ，山梨糖醇，二氧化鈦及其他成分。口服溶液之包裝為 50ng瓶裝含有環抱萑（USP, lOOaig)及Ph. Helv.醇， 12.5Ϊ體積比，溶解於橄攬油，Ph. Helv./Labrafil Μ 1944 CS (聚氧乙基化油酸甘油酯類）媒劑，口服投橥 前必須以牛乳，巧克力乳或柳橙汁進一步稀釋。 Azathioprine (得自 Burroughs Wellcome Co·, Research Triangle Park, N.C·，商品名 Imuran®)是 g —種可單獨處方，或與其他免疫抑制劑併用的口服免 疫抑制削。轚師桌面手冊（45th，ed.，1991，pp.785 -787, Medical Economics Company, Inc.)列舉 azathioprine, 6-〔l -甲基-4 -硝基味牲-5-基丨硫基〕 嗦昤，可以刻線錠口服投藥，錠劑含有5DBg ---------i------ir------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國國家梯率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 420607 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（) a z a t h i ◦ p r i n e及非活性成分乳糖，硬脂酸镁，馬鈐薯澱 粉，p—e ，及硬脂酸。 發明之説明 設計輸藥方法來輸送可接受的凿藥劑量給病人。以口 服配方為例，高度希望提供一種可滿足此種標準，且可 於臨床或非臨床情況，較佳為自行投篥之劑型。本發明 係有關雷帕徽素口服配方。雷帕徽素於活體内具有免疫 抑制，抗真菌及消炎活性，及於試管試驗可抑制胸腺細 胞增生。因此，此等配方可用於治療白色念珠菌感染， 發炎病及移植排斥，自體免疫病，包含琅痹，類風濕性 關節炎，糖尿病，多發性硬化症等。 由於此處掲示的配方含有雷柏徽素，故考處具有抗腫 廇，抗真薗及抗增生活性。因此，本發明配方可用於治 療移植排斥，如心，腎，肝，骨強及皮虜移植；自體免 疫病如狼瘡，類風濕性關節炎，糖尿病，重症肌無力及 多發性硬化症·，發炎病如牛皮癣，皮炎，濕疹，皮脂漏 ,發炎性腸病及眼葡萄膜炎；實體腫瘤；真菌感染，及 血管過度增生病如再度縮窄。因此，本發明也提供可用 於有需要的哺乳動物誘生免疫抑制之配方。此種誘生治 療包括對該哺乳動物投予免疫抑制量之一種或多種此處 討論的配方。 本發明配方可生産呈單一成分式，卽用式雷帕徽素於 由溶劑、界面活性劑及磷脂溶液組成的非水条統之溶液 ，而生産可用於免疫抑制治療長期使用的可接受性劑型 --------装------訂------線 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用争困國家梂準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 420607 A7 B7 五、發明説明（） ，以及用於抗腫瘤、抗真菌及抗增生活性。單一成分糸 統可於藥物濃度可溶解在其餘成分的情況下，調整_除 溶劑。另外，本發明也可生産呈由100¾雷帕徽素組成的 乾燥成分與稀釋劑，或藥物濃劑與稀釋劑組成的二成分 式糸统。其他馆充物料，如乳糖或甘露糖醇可用作此種 糸統之乾燥成分之一部分。 概略而言，本發明之配方或組合物包含含有a)雷帕徽 素，b)界面活性劑，及c)卵磷脂或磷脂溶液以如下濃度 (毎ΙΟϋΐΒΐ配方）之組合； a)雷帕徽素濃度為約G.Qlg至約5.Gg/100iiil;及 b )溶劑条統包括： i )界面活性劑濃度為約D.Q5ml至約lOffll/lOQrol:及 Π )約7 5至約9 9 9 5 m 1 / 1 ϋ卩b 1卵磷脂，或磷脂溶液含 有約40至約7 5%重量比卵磷脂或磷脂於一種或多 種適當溶劑。 更佳本發明配方包含具如下濃度者（每IGQml配方）： a)雷帕徽素濃度約0.03g至約1.0g/10Gml ; b )界面活性劑濃度約0 · 1 0 m 1至約5 m 1 / 1 0 0 m 1 ;及 c)約90至約卵磷脂，或磷脂溶液含有約 4 0至約70 X重量比卵磷脂或磷脂於一種或多種適當溶劑。 最佳本發明配方包含具有各成分濃度於下述範圍之配 方： a) 雷帕徼素濃度約G.Q5g至约O.Sg/lOQml ; b) 界面活性劑潺度约0.5ml至約及 ---------i------ΐτ------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 420607 A7 B7 五、發明説明（） 約約 C)至 至 重 脂0 卵 於 脂 磷 OIB或 0 i 1 0Π 1/磷 DRI卵 9fcb J9量 約 有 含 液 溶 脂0 或 劑 溶 當 適 CDMC 種 多 或 PRE 種 要 量 劑 素 徽 帕 雷 之 方 配 等 此 推 ο 異 而 人 病 定 特 的 療 台 »yj 受 接 及劑 以 日 ，每 度之 重物 廉合 狀化 症明 隨發 可本 求薦 為 S S 體 人 病 斤 公 每 於 對 相 量 佳 更 及 o S o k 佳 較 ，量 後劑 隨確 〇 正 量 〇 劑止 的為 低果 更效 量佳 劑最 物的 合下 化況 佳情 最種 比該 於成 始逹 常至 通量 療劑 治高 提 床配 臨明 由發 將本 人 病 rtj 値 據 根 師 醫 有 供 提 可 以 望 希 最 方 '何 言任 而起 略引 概 會 〇 不 定而 決 ， 驗果 經結 的效 ^irt n^i u 1 ----- I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 藥 投 度 濃 用 作 Hra 的 利 不 或 害 有 。方 人配圈 病。明 予予性 投投撣 段内軟 手汁或 之果囊 物或粉 藥水澱 體如性 液體受 服液接 口於可 散藥 分醫 可於 一 或包 藉，如 可予 ， 方投_ 配接包 本直可 可也 於 用 般 範 量 劑 藥 給 中 水 於 散 分 可 素 徽 帕 雷 ΠΚ □ 〇 囊0 加 方 配 份 約 抵 低 水 份 9 約 於 解 溶 方 配 份 約 為 國 水 份 、言 約 用 49使 約可 -入 > 約 合 混 少 至 間 時 時 小 後 合 混 在 液 散 分 mw: 槿 此 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 之甲 蓋二 涵 ， 處醇 此乙 解 ’ 溶胺 來醯 用乙 可基 劑甲 溶二 種於 多限 , 僅 Lr fei 夕 TTYs 以但 者含 舉包 列 。 文物 下藥 除方 配 需同 。聯 醇可 二童 丙劑 及溶 醇外 丁 DR 三 „ 第高 ，升 醇度 二濃 乙物 聚藥 -同 油聯 甘可 ，量 胺劑 醯溶 甲解 基了 身 本 脂0 卵 獨 單 可 許 度 解 溶 物 藥 若 且 降 C 下劑 度溶 濃作 物用 藥可 本紙張尺度適用t國國家棣準（CNS > A4说格（210X297公釐）
經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 五、發明说明（） 可用於本配方之界面活性劑包含，但非僅限於，波利 索貝（Polysorbate) 20 (聚氣伸乙基20聚山梨糖醇酐-月 桂酸酯 >，波利索貝60,史班（Span) 80® (聚山梨糖 醇酐油酸酯，漶拉威州睬明頓，ICI美國公司産品）， Cremophor®界面活性劑（紐澤西州，Parsippany，BASF 公司産品 >，及波利索貝80〔由Merck Index (第11版 ,Merck公司出販，1989販權，1254頁）定義為山梨糖' 醇酐一 -9-十八酸酯聚（氧-1, 2-乙烷二基）衍生物〕， 聚氧伸乙基（20 )山梨糖醇酐一-油酸酯，聚山梨糖醇酐一-油 酸酯聚氣乙烯，Sorlate, Tween 80,且指出山梨糖醇 油酸酯及其酐與約2d莫耳環氣乙烷（相對於每莫耳山梨 糖酵及山梨糖酵酐）共聚合。波利索貝8 0為本發明之較 佳界面活性劑。
多種度J旨溶液可用於本配方。較佳本發明之磷脂溶液 包括卵磷脂溶液。卵磷脂是磷脂基膽鹼或多種硬脂酸， 棕櫊酸及油酸之二酸甘油酯，接到磷酸膽鹼酯之混合物 之俗名。各型卵磷脂或卵磷脂來源産品（如値別磷脂） ，或單濁或與各種溶劑混合，可用作前述配方之最終成 分。此等卵磷脂成分例如包含Ucolec®卵磷脂（康乃 狄克州，丹伯瑞美國卵磷脂公司生産），P h 〇 s a 1 5 0 P G 丙二醇及卵磷脂，Phosal 5G HCT磷脂基膽鹼及中鐽三 酸甘油酯類，及Phospholipan 90®昍磷脂（皆為德國 科隆 Natterraann磷脂 GOH生産），
Centrophase®_ei| 脂（印地安那州，Fort Wayne 中央 -10™ 本紙張尺度逍用中國國家橾率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ---------^------ΪΤ------.il (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 420607
A £ 明 説明發 産 生 司 公 豆 大 佳 較 方 Jh 本 少 至 含 液 溶 脂 磷 的 用 旨 ΒΠ 磷 度 濃 5 包 少液 至溶 含?g 了用 需使 也起 旨 0 Hfl 碟碟，此 ? 括解 ，
別鹼 特瞻 更S 旨 為 液 溶 脂 磷 之 用 使 方 配 本 佳 較 磷 佳 較 也 ο 液 溶 或 物 産 脂 磷 0 之 醇 二 丙 分著 成 ， 的劑 方進 配促 服味 ρ Π 知於 習限 他僅 其非 與但 可 ， 方如 配例 明分 發成 本等 與 可 時 劑 炎 消 或 0 劑 等制 劑抑 菌疫 抗免 , 作 劑用 菌方 真配 抗明 ，發 藥本 佐當 ，期 剤預 色 • \n/ 斥 e 排 i 抗pr 他10 In 其 t 等za 此(a 〇 昤 藥嘌 投唑 起硫 一 於 劑限 節僅 證 TTK 疫但 免 ， 他含 其包 種劑 多療 或治 種學 一 化 松06 尼-5 潑FK 基 . 甲A 及靈 e)抱 on環 S i f η d 胺 G Γ 0 ρ ( 磷 松環 尼 ’ 潑e) 如on ) ο 類is 醇1 固 類IP 質hy 皮et d θ 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 ,0KT-3及ATG。經由將一種或多種本發明配方與其他誘 生免疫抑制或治療發炎情況之藥物或藥劑組合，則各藥 劑達成期望效果所需劑量可降低。此種組合療法的基礎 經由Stepkowski確立，Stepkowski之结果顯示，使用雷 帕徽素與環孢蚕A之組合，於低於治療劑量可顯著延長心 臓異體移植病人之存活時間[Transplanatation Proc. 23:507 (1991)) 0 本發明配方舉例，但非僅限於下列較佳配方及製法： 雷帕徽隶口服1 mg/ml 濃度1 mg/ml之雷帕徽素口服配方可藉下列過程步驟 -1 1 - ---------’餐------ΐτ------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 420607 A7 B7 五、發明説明（） 配 調 分 成 性 活 無 及 性 活 列 下 由 分 成 性 活 度一
方瓶 配00 次,0 一 i. 批 1 入I
@ 分 素_M 黴性 帕g 雷I 貝 索 利 波
F N 醇二 丙至 ® 加 G P 量 ο 適 15脂 a 0 OS卵 ph及 或 或 /Π於 g低 05度 ο強 7素 度微 密帕 方雷 。 配若度 终 強 該 到 達 能 才 入 输 整 調 箱 則 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ，裝. 訂 經濟部中央輮準局—工消费合作社印装 内 器 。 。容積 内驟體 器步终 容一至 當第整 適至調 人加PG 稱80 素貝 徽索al 帕利OS至2!玻 雷波ph合充色 將將以混擯珀 -—-2 3 4 5 ο 5 琥 司 盎 一 〇 各封 入密 QC 蓋 6 5 之 2 • s^ 1X 土打 g 童 5 2 孩 t—Η * 止 5 〇 2 防 解ί以 溶 ® 佳 素25較 徽 1 C 帕士瓶 雷^璃 5 分 成 述 前 D 力 添 efc 種 1 0 性 0^ 0 方 及 性 潤 : 濕下 之如 液序 〇〇 溶順貝 良之索 改量利 欲數波 及 1 分 部 2 脂 磷 卵 及 醇二 丙 G P ο 5 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 420607 A7 B7五、發明説明（） 3 .雷柏徽素 4.其餘Phosai 5G PG丙二醇及卵磷脂。 此等配方之雷帕徽素也可使用磨機或研缽與研杵研細 ,並通過8β號飾過飾。 實 笛蚺榭袤□脶；ίιπκ/ml 濃度5 ag/ffil之雷帕徽素口服配方可藉下列過程步驟 ，由下列活性及無活性成分調配： 批次配方 活性成分： 濃 度 ^^ 1 0 , 0 0 0瓶 雷帕徽素 eiQOX 5 . OOmg 0 . 1 2 5 g 1 . 2 5 0 kg 無活忡成分： 波利索貝 80, NF 1 0 . 8iag/inl 0 . 2 7 0 g 2.7 0 0 kg Phosal 50 PG® 丙二醇 及卵磷脂適量加至 1.00ml 2 5.0 a 1 2 5 0 . 0 L 或 1.005gm 或 25.125g 251.25kg 終配方密度-1 . 005 g/ml 若雷帕徽素強度低於1DD3；,則需調整輸入才能逹到該 強度》 5mg/ml 口服雷帕徽素之配方製程步驟及貯藏皆與實例 1列舉者相同，也可採用另一種成分添加順序及研細方 法。 審例3 本實例3配方葆使用下列成分及下示方法生産： -1 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >_- I . I . —— 一1.. 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 420607 A7 B7 五、發明説明（） 成 分 數 置 雷帕徽素e 1 0 D 35至多 波利索貝8 Q , H F Phosal 5D PG卵磷脂及丙二醇適量 1.0ml 或 1.08gm 100ml 或 100.5gia 1. 將雷帕徽素稱入適當容器内。 2. 將波利索貝80加至第一步驟容器内。 3 .以Phosal 50 PG調整至終醴積。 4.混合至雷帕徽素溶解。 另外，此配方可包裝於適當容器内，或包謬成膠囊。 辛那馬格斯（cynomolgus)猴以0.25rag/lig雷帕徽素劑 量投予如上實例3配方，並於給藥後所示時間測定下列 血清濃度： 口腺0.25mg/kg分散液酬S後 猴JL清_也^置.帕i素_遽_^_ 雷帕嫩素濃度（# ---------.-裝------訂------線 <#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -_________ __________________ ! 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 Α7 Β7 L、發明説明（） 時間 (小時） Δ B Q D Η F 0 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 .25 0.012 0.001 0.005 0.000 0.000 0.000 .50 0.014 0.000 0.024 0.004 0.000 0.003 1 0.011 0.002 0.021 0.006 0.003 0.004 2 0.005 0.019 0.008 0.004 0.007 0.003 4 0.002 0.006 0.007 0.003 0.006 0.002 8 0.002 0.004 0.005 0.003 0.002 0.001 12 0.001 0.002 0.003 0.002 0.001 0.001 24 0.001 0.002 0.001 0.001 0.002 0.001 36 0.000 0.002 0.001 0.001 0.000 0.000 實:例 4 配方 成分 雷帕 徽素eioox 至 多 2 , 5 g r a m s 波利 索貝80 , NF 5 . 0 m 1 或 5 -4 g m 絶對 乙醇 1 2 · 6 7 m 1 或 1 (J · 0 g m Phosal 50 PG卵磷脂及 lOOra 1 丙二 醇適量 此 配方可藉下列步 驟 生産： 1 ·將 雷帕瀲素稱量人 適 當容器 内。 2 .將 絶對乙醇加至第 1 步驟容 器。 混合至溶 解。 3 .將波利索貝8 (1加至第 2步驟 容器 。混合至 均勻β 4 .加 入Phosal 5(] PG卵磷脂及丙二醇，調整 至終體積. -15- ---------d------ΐτ-----* 線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -- 本紙張尺度逋用中國國家梂隼（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 420607 A7 B7 五、發明説明（） 囊0 成0 包 或 内 器 容 當 適 於 裝 包 可 。方 句配 均此 至’ 合外 混 DR 5 度 濃 清 血 列 下 定 /k測 ag間 25時 ο 示 以所 猴後 斯藥 格投 馬於 那並 辛 ， 方 配 逑 前 予 投 量 劑 素 徽 帕 雷 ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部十央揉準局負工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） B7 五、發明説明（) 口服 0.25mg/kg 雷帕徽素葭度， 劑量分散液之猴血清内雷帕徽素濃度 gXm 丄 時間 (小時）
A
B
C
D
E
F ο25·5012 4 8122436 0.000 80688420 -05200000 一 ο· ο·0·°·°ο ο ο 0·0·0·0·0·0'0·0· 0.000 0.025 0.030 0.022 0.0260.011 0.0040.002 0.003 0771609643 0 0 2 5 2 2 0 0 0 0 ΟΟΟΟΌΟΟΟΟΟ 0'0·0·0·0·0·0·0·0·0· 0.0000.010 0.004 0.006 0.019 0.005 0.003 0.0050.0020.001 0761581743 0015211000 οοοοπ^οοοοο 0·0·0·0·0·0·0·0·0·0· 0321663312 ο ο 1 1 ο Q ο ο ο ο ·°·0·00·0·ο0·ο·°0 0·0·0·0·0·0·0·0·0·0· 口服〇.25mg/kgSEt；闢阔匮之猴血清雷帕微素滠度 素—H 丄 w — 丄 猴.齓號_ 時間 A B C D E F(小時） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) J - 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 025501248122436 0000437532 QQ0311O000 οοοοοοοοοο 0·0·0·0·0·0·0·0·0·0· 0003414311 0001210000 οοοοοοοοοο *«»»>«**> οοοοοοοοοο ο- 11 4, τι- Λ/- -1 —1 n οοοοιοοοοο οο·0·0·°οοο'0·0 0·0·0·0·0·0·0'0·0'0· 0000262110 οοοοοοοοοο οο·0·°·0οοο·°ο 0-0·0·0·0·0·0·0-0·0· 0.0000.0010.010 0.019 0.014 0.015 0.007 0.006 0.003 0.001 0165542110 οοοοοοοοοο οοοοοοοο·0·0 0·0·0·0·0·0·0·0·0·0· 本紙張尺度逍用中Β國家橾芈{ CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 420607 經濟部+央標率局負工消费合作社印策 A7 B7五、發明説明（） 富例B 本發明口服配方如上實例1掲示者，可製成包瘳形式 ，例如於澱粉或SEG膠囊配方。下列程序說明可用來製 備此種包膠配方之方法。 稈庠： U於容器内加入NF，波利索貝80。 2) 將80S：需要最之Phosal 50 PG加人第1步驟之波利索 貝80 0 3) 將配方之雷帕徽素成分稱重入第2步驟之容器。 4 )使用P h 〇 s a 1 5 0 P G調整至終配方重量。 5) 於配方上方建立氮氣氛，並維持至镇充_囊時。 6) 混合配方至雷帕徽素溶解。 配方溶液通過微粒（如100號篩）或燒結玻璃過濾器。 8) 將G.5Qral步驟7之物質使用自動注射器配送單元注入 膠囊殼内，並密封殼。 9) 包膠完成時，包裝填充妥的膠囊《較佳包裝之例為習 知大泡包裝，具有可穿孔的金颶箔背襯。 10) 將包膠成品避免貯存於冷藏條件（2-8 °C)。 澱粉膠囊的主要_囊塗封劑膠5¾糊精（NF)水溶液，較 佳於混料前將純水加熱至5G-6[TC,以方便糊精溶解。 使用前也較佳通過適當徹粒過濾器過逋糊精溶液。 牛餺利用袢 a)辛那馬格斯猴以（K25mg/kg雷帕徽素劑量投予如上實 例3之澱粉及SEG包膠配方，給_後所示時間測定血 清濃度如下： -1 8 _ ---------'裝------訂------線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) j * 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 經濟部中央標牟局員工消費合作社印製 420607 A7 B7 五、發明説明（） 0_10[紅遞一eJL^Sju^/上—a 猴m_i 徽 ϋΐ 時間 (小時> A 雷帕徽素 B 濃度（ug/kg) C D E E 0 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 .25 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 .50 0.000 0.000 0.005 0.000 0.005 0.000 1 0.029 0.004 0.026 0.008 0.000 2 0.011 0.019 0.032 0.000 0.011 0.004 4 0.007 0.009 0.011 0.002 0.007 0.002 8 0.004 0.003 0.004 0.002 0.005 0.002 12 0.002 0.001 0.001 0.002 0.001 24 0.001 0.000 0.002 0.001 0.001 0.000 36 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 時間 (小時） 血」啬雷帕 △ BCD 淳免_置遭_.度..... E F 0 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 .25 0.005 0.002 0.001 0.001 0,001 0.002 •50 0.001 0.001 0.002 0.002 0.001 0.001 1 0.043 0.022 0.019 0.002 0.003 0.012 2 0.027 0.030 0.019 0.002 0.010 0.008 4 0.012 0.012 0.015 0.009 0.011 0.006 8 0.008 0.006 0.009 0.004 0.006 0.003 12 0.008 0.004 0.006 0.002 0.005 0.002 24 0.006 0.003 0.005 0.001 0.002 0.001 36 0.002 0.001 0.002 0.001 0.002 0.001 -----,'----餐------ir------^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） 420607 A7 B7 五、發明説明（) b)如前製備之含6mg/ul濃度雷帕徽素之3iag礙粉包_配 方，投予14名18歲至45歲的健康男性志願者，於下表 指示之時間間隔採血樣。使用經過證實的（ESP)-HPLC -MS方法檢定分析雷帕徽素血樣中之全血雷帕饊素濃 度。 投藥後間隔時間（小時） 血中濃度（濃度=n g / n 1 ) I I - - n n If I 1 ------訂---I--線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製
下列比較例示例說明傳統用來投予水中溶解度不良藥 物，而今日用來投予雷帕徽素之溶液劑，懸浮液劑或乳 液劑，以及如此投藥提供之雷帕徽素血中濃度9 此第一檫準配方利用含下列成分，並以下列步驟製造 -2 0 - 0 3 3 0 . _ 4 1 0 · ,67 6 • 53 1 8 , .57 2 8 ' .27 3 5 , ,54 4 3 , 96 5 3 , .10 8 1 , .93 12 1 _ ,47 18 1 _ _ 0 5 24 0 80 48 0 , ,54 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X29?公釐） ο μ Α7 Β7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（) 的稀釋劑： 口腩雷帕撇袤配方稀釋割 成分 數量 波利索貝80，NP 5.0ml 〇 · 5M檸様酸（pH 4 )適量 1 DDil 1. 製備G.5M檸樣酸溶液。 2. 將步驟1之溶液PH使用50X w/w NaOH調整至4.0。 3. 波利索貝8G置於適當容器内。 4 .以步驟2之溶液適量加至1 0 0 b 1。 5.混合至均勻。 此稀釋劑可經由遵照如下指示混合雷帕徽素與稀釋劑 ，生成口服雷柏徽素配方β 成分 數量 雷帕徽素微粒化eioox 至多 S.OgB 口服雷帕黴素稀釋劑 適量 lQOail 1. 雷帕徽素稱重入適當容器。 2. 以雷帕徽素稀釋劑適量添加。 3 .混合至均勻。 辛那馬格斯猴以50ag/kg雷帕徽素劑量投予前述配方 ，並於投藥後指示時間，测定血清濃度如下。 -21 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） --------i------IT------# (諳先wt*背面之注意事項再填寫本頁) 420607 A7 B7 五、發明説明（
»;雷帕撇袤□脲縣浮液潮署 霞JOLA濃直.(』RiiLL 時間 (小時）
A
B
C 012346912
LLLLLLLL DDDDDDDD BBBBBBBB
-LLLLLLLL iDDDDDDDD -BBBBBBBB
LLLLLLLL DDDDDDDD BBBBBBBB BDL =低於檢測限度（檢潮限度=0.006# g/ml) !+.齡例2 含雷帕徽素作活性成分之第二傳統配方可使用下列成 分以下述步驟生産： 雷帕撤素口牖斟剤 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i *裝. 訂 經濟部中央棣隼局貝工消費合作社印装 成 分 數 量 雷 帕 徽 素 @ 1 0 0 % 5 . 〇 gffl 二 甲 基 乙 醯 胺 10 . 0 g m 絶 對 乙 醇 10· 0 g in Mi gl y 〇 1 8 1 2 適量 1 0 0 n 1 1. 雷帕徽素置於適當容器<> 2. 二甲基乙醯按及乙醇加至第1步驟容器，並混合至生 成溶液。 -11- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CMS } A4規格（210X297公釐} 420607 A7 _B7_ 五、發明説明（) 3. 以Miglyol 812加至適當體積，並混合至均勻8 4. 樣品通過0.2橄米鐵弗龍過濾器過濾。 辛那馬格斯猴以50ig/kg雷帕徽素劑量投予本第二tt 較配方，並於給藥後指示時間，测定血清濃度如下。 口服雷帕徽素口服溶液割最 之猴清雷帕徽素港度
SJ6JiL^^r_UL_&ZjiLLL 猴缢號 時間
(小時） A B C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I- ' ί 1 I » - I - I -- I ΐ
υ BDL BDL 1 BDL BDL 2 BDL BDL 3 BDL BDL 4 BDL BDL 6 BDL BDL 9 BDL BDL 12 BDL BDL
BDL BDL BDL BDL BDL BDL BDL BDL 經濟部中央槺準局貝工消费合作杜印裝 BD LL L =低 Μ Μ 於 Q 檢 限 度 (檢 m 限 度 =0 .006^ g/ffll) 〇JL 使 用 -_a2_ 下 列 成 分 及 下述 方 法 生 産 第三比較配方 雷 帕 撤 素 服 乳 液 ,50 ffl g / Μ 1 配 方 • 成 分 數量 雷 帕 徽 素 § 1 0 0 % 5 .0 gH 二 甲 基 乙 酷 胺 1 0 in 1 撤 欖 油 適 量 1 0 0 in 1 -23- 本紙浪尺度逍用t®國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 420607 A7 B7五、發明説明（）
1. 雷帕徽素置於適當容器。 2. 二甲基乙酷胺加至第1步驟容器，並混合至澄清。 3. 以橄欖油加至適量體積，並混合至均質。 辛那馬格斯猴以50 mg/kg雷粕徽素劑量投予本第三比 較配方，並於給藥後指示時間，潮定血清濃度如下。 口服50ag/kg雷帕徽素口服乳液剤景 之瀝度 雷直.廑」.in s /jlI 時間
A
B
C
0 BDL BDL 20 min BDL BDL 40 min BDL BDL 80 min BDL BDL 3 hr BDL BDL 6 hr BDL 0.110* 12 hr BDL BDL 24 hr BDL BDL
LLLLLLLL DDDDDDDD BBBBBBBB BIU =低於檢測限度（檢測限度=0.006# g/ml) *註：由試驗研究室所得檢定分析結果顯然脱離常軌 --------------1T------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 -24- 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 修 充 yf ABCD 經濟部中央標车局貞工消pi 申請專利範圍 第83108729號「經口投予用之雷帕級素配方j專利案 (86年12月修正） A申謓專利範圍 1. 一種可作為免疫抑制劑、抗真菌劑及消炎劑口服發藥 組合物，相對於每Mml組合物，含有0.0U至5.0g雷 帕徽素，及溶劑糸統，該溶劑条統包括0. 05至10 %體 積比之聚氣伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯之類的界面活 性劑，及75至99. 95%體積比之磷脂溶液，其中转脂 含量為40%至75%重量比。 2. 如申請專利範圍第1項之口服β蕖组合物.其中該磷 脂溶液為卵磷脂溶液。 3. 如申請專利範圍第1項之口服Β藥组合物，含有 0.83g至1.0g/100al之雷帕撤素，及溶劑糸统含有 0.10IB1至5n丨/100*1之界面活性劑，及90至99.99al /100B丨之磷脂溶液，該溶液含有40¾至70S!重量比之磷 脂於適當溶劑。 4. 如申請專利範圍第1項之口服轚藥組合物，其相對於 每1 0 0 m 1組合物含有0 . 0 3 g至0 . 8 g雷帕徽素，0 . 1 0 π 1 至5m丨界面活性劑，及95至99.9 al之50¾磷脂溶液。 5. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥組合物，其相對於 每100ΙΠ丨组合物含有0.05g至0.5s雷粕徼素，0.5b1 至5π1界面活性劑，及95至99.5 nl之50S：磷脂溶液。 ~ 1 ~ 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2ίOX 297公釐） I I I « J— - -- · i— If n - - ( .r3-^- »1. 1 I- - 11 » 1m . I— τ» U3. ,--° (請先閲谛背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部十央標羋局®ί工消費合作社印袈 六、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第1項之口服醫橥組合物.其相對於 毎25««1組合物含有0.025g雷帕徽素.0.270s界面活 性劑及50¾¾脂溶液足量加至25al。 7. 如申請專利範圍第1項之口服g藥姐合物，其相對於 每25ml組合物含有0.125s雷帕徽素，0.270s界面活 性劑及50¾磷脂溶液足量加至25al。 S.如申請專利範圍第1項之口服餒藥组合物，其相對於 每100nl組合物含有1.0g雷帕徽素.1.0B1界面活性 劑及50¾¾脂溶液足量加至100B1。 9.如申請專利範圍第1項之口服醫藥組合物，其含於路 藥可接受性澱粉謬囊内。 10. 如申請專利範圍第1項之口服醫葉组合物，其含於B 藥可接受性明膠繆囊内。 11. —種可口服醫藥組合物，相對於毎迎ml組合物.包括 0.0U至5.0S雷帕徽素及溶劑糸統包括： a) 0.05%至10%體積比之1聚氧伸乙基山梨糖醇犴脂肪 酸酯之類的界面活性劑， b) 0.1%至5 0%體稹比之絕對乙醇，及 c) 40%至99.85%諠積比之盗脂溶液，礤脂j容液含有 40%至7 5%重量比碟脂。 12. 如申請專利範圍第11項之口服g藥組合物，其中該磔 脂溶液為卵礤脂溶液。 13. 如申請專利範園第11項之口服轻葉组合物.相對於毎 -2 - (請先閱f*之左意事項再填寫本頁) -1 II I < - 1 — « J· - 1 ― 11 ί 1 < I I -I - i 1 f I . ir . —訂 表紙法尺度遘用中家捸準（CNS > A4現格（2丨ϋΧ 297公釐） ABCD 420607 六、申請專利範圍 Bui組合物，包括2.0g至3.0g雷帕徽素及溶剤条統包 括： 3)0.05%至10¾體積比界面活性劑， b) 0.1%至50%體積比之絕對乙醇，及 c) 40%至99.85%髏積比之磷脂溶液，磷脂溶液含有 40%至7 5%重量bb磷脂。 14.如申請專利範圍第11項之口服醫藥組合物，其相對於 每100ml組合物含2.5s雷帕擞素.5.0b1界面活性劑， 12.67ml絕對乙醇.及50X礎脂溶液足董加至100B1。 (請先閲·:n&w注意事項再填寫本頁) '11 h. 經濟部中夬標準局員工消资合作社印装 -3- 衣紙張尺度適用中®國家梯準（CNS ) A4此格（210 X 297公釐） 申請Ε!期 案 號 k i1、n ~ 83^^7 i 類 别 Λ “汽灿 !
    42060、 %專利説明書 II 蛵濟部中夹棹华局員工消贽合作祍印製 稱 名 明型 #'新 人 請 申 中文 經口投予用之雪帕撇素醫藥組合物 英文 Rapamycin pharmaceutical compositions for oral administration 姓名 1 .羅伯特P ·瓦拉尼靳 Robert P . Wa r an i s 2 .湯姆斯W ·里納德 Thomas W. Leonard 國藉 1. 美國 、 2. 美國 住、居所 1. 美國紐約12921茄辛9753線路9號 2. 美國北卡羅萊納州威明頓南里夫歐克公園 路2 201號 姓 名 (名稱） 美國家庭産品股份有限公司 American Home Products Corporation 國 箝 美國 住、'居所 (事》) 美國紐澤西卅07940-0874璺迪森.5吉位徳農場 代表人 姓 名 欣岡E ·貝咯 Eson E. Berg 中國®家標芈（CNS > Α4规格（210X297公釐） 裝 訂 線
    經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 五、發明说明（） 可用於本配方之界面活性劑包含，但非僅限於，波利 索貝（Polysorbate) 20 (聚氣伸乙基20聚山梨糖醇酐-月 桂酸酯 >，波利索貝60,史班（Span) 80® (聚山梨糖 醇酐油酸酯，漶拉威州睬明頓，ICI美國公司産品）， Cremophor®界面活性劑（紐澤西州，Parsippany，BASF 公司産品 >，及波利索貝80〔由Merck Index (第11版 ,Merck公司出販，1989販權，1254頁）定義為山梨糖' 醇酐一 -9-十八酸酯聚（氧-1, 2-乙烷二基）衍生物〕， 聚氧伸乙基（20 )山梨糖醇酐一-油酸酯，聚山梨糖醇酐一-油 酸酯聚氣乙烯，Sorlate, Tween 80,且指出山梨糖醇 油酸酯及其酐與約2d莫耳環氣乙烷（相對於每莫耳山梨 糖酵及山梨糖酵酐）共聚合。波利索貝8 0為本發明之較 佳界面活性劑。 多種度J旨溶液可用於本配方。較佳本發明之磷脂溶液 包括卵磷脂溶液。卵磷脂是磷脂基膽鹼或多種硬脂酸， 棕櫊酸及油酸之二酸甘油酯，接到磷酸膽鹼酯之混合物 之俗名。各型卵磷脂或卵磷脂來源産品（如値別磷脂） ，或單濁或與各種溶劑混合，可用作前述配方之最終成 分。此等卵磷脂成分例如包含Ucolec®卵磷脂（康乃 狄克州，丹伯瑞美國卵磷脂公司生産），P h 〇 s a 1 5 0 P G 丙二醇及卵磷脂，Phosal 5G HCT磷脂基膽鹼及中鐽三 酸甘油酯類，及Phospholipan 90®昍磷脂（皆為德國 科隆 Natterraann磷脂 GOH生産）， Centrophase®_ei| 脂（印地安那州，Fort Wayne 中央 -10™ 本紙張尺度逍用中國國家橾率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ---------^------ΪΤ------.il (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 42〇 了
    中文發明摘要(發明稱： 經口投予用之雷帕徽素醫藥組合物 本發明提供新顆口服雷帕激素配方，其相對於毎 配方·含有約0.0U至5.0s雷粕戡素.由約 至1〇 %鼹積比之聚氣伸乙基山梨糖酵酐脂肪 酸®之類的界面活性剤，及約75%至99. 95%皤積 &之磷脂或卵磷脂溶波，其中碟脂或卵璀脂含量為 48%至75%重置比。 英文發明摘要（發明之名稱：Rapamycin pharmaceutical compositions for ) 訂 oral administration I I I The present invention provides novel oral rapamycin formulations i which are useful as immuno supressive, anti f ung a1 and 線 I antiimflammatory agents and have, per 100 ml of the formulation, j 里斧睹麥笱貝工消费合阼狂印裝 -----------^ I '* (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) from about 0.01 grams to about 5.0 grams of rapamycin, from about - I 0·05% to about 10% by volume of surfactant such as I polyoxyethylene, sorbitan fatty acid esters and from 75% to 99.95% I by volume of a solution of phospholipid or lecithin in which the phospholipid or lecithin therein is 40% to 75% by weight. 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公* > 修 充 yf ABCD 經濟部中央標车局貞工消pi 申請專利範圍 第83108729號「經口投予用之雷帕級素配方j專利案 (86年12月修正） A申謓專利範圍 1. 一種可作為免疫抑制劑、抗真菌劑及消炎劑口服發藥 組合物，相對於每Mml組合物，含有0.0U至5.0g雷 帕徽素，及溶劑糸統，該溶劑条統包括0. 05至10 %體 積比之聚氣伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯之類的界面活 性劑，及75至99. 95%體積比之磷脂溶液，其中转脂 含量為40%至75%重量比。 2. 如申請專利範圍第1項之口服β蕖组合物.其中該磷 脂溶液為卵磷脂溶液。 3. 如申請專利範圍第1項之口服Β藥组合物，含有 0.83g至1.0g/100al之雷帕撤素，及溶劑糸统含有 0.10IB1至5n丨/100*1之界面活性劑，及90至99.99al /100B丨之磷脂溶液，該溶液含有40¾至70S!重量比之磷 脂於適當溶劑。 4. 如申請專利範圍第1項之口服轚藥組合物，其相對於 每1 0 0 m 1組合物含有0 . 0 3 g至0 . 8 g雷帕徽素，0 . 1 0 π 1 至5m丨界面活性劑，及95至99.9 al之50¾磷脂溶液。 5. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥組合物，其相對於 每100ΙΠ丨组合物含有0.05g至0.5s雷粕徼素，0.5b1 至5π1界面活性劑，及95至99.5 nl之50S：磷脂溶液。 ~ 1 ~ 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2ίOX 297公釐） I I I « J— - -- · i— If n - - ( .r3-^- »1. 1 I- - 11 » 1m . I— τ» U3. ,--° (請先閲谛背面之注意事項再填寫本頁)
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