TW404943B - Preparation of 4,6-dihydroxypyrimidine - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 —404943_b7_ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種製造4,6-二羥基嘧啶之方法。4,6-二羥 基嘧啶是一種有用的化學中間物（尤其在農業化學工業方 面）。 已經有揭示各種製造4,6-二羥基嘧啶及其經取代之變體 之方法。見例如美國專利4059696，英國專利GB1092144， 化學文摘（Chem. Abs). (1963) ϋ 4565h，醫藥化學雜誌（J. Med. Chem.)(1964) 2(6) 808-11，法國化學學會通報（Bull. Soc. Chim. France)(1959) 741-2 > (Collect. Czech, Chem. Commun.) (1967) 32(12) 4241-59，（Zhim. Farm. Zn.).(1974) 8(12) 28-31 »比利時專利BE-798724 ，加拿大專利 CN1082031，歐洲專利 EP-A1-0738717 與化學會誌（J. Chem. Soc). (1951) 2214。 本發明提供一種製備4,6-二羥基嘧啶之方法，其包括以 下步驟： a) 在式ROH溶劑中，使甲醯胺與式ROM之醇鹽與式 CH2(C02R)2之丙二酸酯接觸； b) 添加水至步驟（a)之產物中； c) 從步驟（b)之產物除去實質上全部的式ROH溶劑；及 d) 酸化步驟⑷之產物 其中尺是心^烷基，而Μ是鹼金屬。 因爲以下反應的發生：

ROM + Η·2〇 ROH + MOH (其中R與Μ係如上述定義），除去式ROH溶劑前，添加水 可以使更多的有機物質於步驟（c)中被回收。 -4 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I;—^—-------J-------訂 I.--^----東 (請先閲讀背面之注意事項再 r本頁) - 404943 L、發明説明（2 燒基含有1至4個碳原子，且係直或分支鍵。燒基是，例 如曱基或乙基，但以以甲基較佳。 鹼金屬是，例如，鈉或卸。 本發明方法之步驟(a)可以以許多方式進行，但是最好： i)使甲醯胺在式R0H溶劑中與式R〇M之醇鹽接觸；及 ϋ)使⑴之產物與式CH2(C〇2R)2之丙二酸酯接觸。 最好是式CH2(C02R)2之丙二酸酷於冑溫（如綱〇 ^溫度 範圍内，40-6(TC尤佳）時，添加至⑴之產物中。 在步裸⑷中，甲酷胺：R〇M : CH2(c〇2R)2之莫耳比較 佳在（2.〇-4.〇) : (3 〇·4.0) : (0.8-1.2)範圍内，尤佳在（3 〇_ 3.2) : (3.3-3.7): (0.9-1.1)範圍内，更佳約3 : 35 : !。 瘵餾法是除去溶劑（本發明之步驟（c))之較佳方法，尤其 是於減壓下之蒸館法。當除去超過(較佳超過慨）式 ROH溶劑時，實質上等於除去全部的式溶劑。當除去 式臟溶劑時，亦可歸去水，以訂固㈣留物Y含水 漿體或水溶液。（最好並非除去全部水，亦即，除去式 麵溶劑後，仍然留τ含水漿體或水溶液。）進行步驟⑷ 前，添加水至該固體殘留物或含水漿體以便達到完全溶 解0 本發明步驟⑷產物之酸化（步驟（d))較佳係經酸化至ρ Η 1-5範圍内（例如15·4·0)，尤佳係2-3範圍内，特佳約21。 雖然酸化可以使用適當離子交換樹脂進行，但是最好使用 強機酸（如硝酸，鹽酸或硫酸），或適合之有機酸（如醋 酸）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 404943 A7 ______B7_ 五、發明説明（3 ) 當步驟（c)之產物經酸化時，4,6-二羥基嘧啶沉澱。爲了 減少無機物質之共同沉澱，較佳（尤其當使用硫酸進行酸 化時）維持該溫度高於25 °C (尤佳係在30-40 °C範圍内）。用 這種方式，才有可能不需進一步純化而獲得可作爲化學中 間物之產物。 步驟⑷之酸化可以經由添加適合酸至步驟（c)產物，或 較佳，經由添加步驟（C)產物至適合酸而達成。 本發明一方面係提供一種製備4,6-二羥基嘧啶之方法， 此方法包含於高溫下添加式CH2(C02R)2之丙二酸酯至甲醯 胺與式ROM之醇鹽在式ROH溶劑中之混合物内，且於高溫 (尤其在40-80 °C範圍内）將所形成混合物加熱。經適當時 間後，添加水至所形成混合物中，並除去實質上全部的式 ROH溶劑，以留下含水漿體。若有需要則添加水至該含水 殘餘物中，以確保全部固體係在溶液中，並且使該溶液經 酸化，接著4,6-二羥基嘧啶沉澱出來。該產物可以由過渡 法收集。 以下實例説明本發明。其中所提供的核磁共振（NMR)數 據係以四甲基矽烷每百萬分之一（ppm)表示。 實例1 於氮氣氛下，以約5分鐘添加曱醯胺（27.0克’ 〇 6莫耳） 至甲醇鈉（140克，在甲醇中27〇/〇溶液〇.7莫耳）之已授掉溶 液中。使所形成反應混合物加熱至5〇。(：，然後以t小時一 滴滴添加丙二酸二甲酯（26.4克，0.2莫耳）。保持所形成白 色懸浮液於50°C下一小時，接著冷卻至周圍溫度。添加水 » 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4綠（21〇><297公楚） ------- II--.— Ί------装------訂 J--^----京 (請先閱讀背面之注意事項真 4本頁) . A7 B7 404-^4 五、發明説明（4 ) (100毫升）以溶解全部的固體，且攪拌所形成淡黃色溶液 約15分鐘，然後於眞空下除去甲醇（終鋼係於5〇 °c下在100 毫米汞柱眞空下）。添加水（40毫升），接著添加36%硫酸 (90克），得到最終pH値2.2。一旦已經添加該酸，使溫度 維持於約35 °C下。揽拌該黃色懸浮液1小時，過濾並經水 (2X25克）洗滌。於50 °C下，在眞空下使該水-濕糊乾燥一 夜’得到4,6-二經基喃淀（16_2克，70%產率，96%強度）。 實例2 於氮氣氛下’以5分鐘添加甲酿胺（13.5克，0.3莫耳）至 甲醇鈉（63克’在含甲醇之30%溶液中〇·35莫耳）之已攪拌 溶液中。所形成反應混合物加熱至5〇。(：，然後以1小時一 滴滴添加丙二酸二甲酯（13·2克，0.1莫耳）。保持所形成白 色懸浮液於50 °C下一小時，然後冷卻至周圍溫度。添加水 (50毫升）以溶解全部的固體，且攪拌所形成淡黃色溶液約 15分鐘，然後於眞空下除去甲醇（終鍋係於5〇 t下在1〇〇毫 米汞柱眞空下）直到可以看到固體跡象爲止。添加水（2〇毫 升）’然後添加36%鹽酸，得到最終pH値2· 1。授拌所形成 黃色懸浮液1小時，過濾並經水（2 X 15毫升）洗滌。於5〇 °c下，在眞空下使該水-濕糊乾燥一夜，得到4 6二幾基喊 啶（8.75克，96.2%強度，75.1%產率” 實例3 於氮氣氛下，以5分鐘添加曱醯胺（54.0克，1.2莫耳）至 甲醇鈉（252克，在含甲醇之30%溶液1.4莫耳）之已措拌溶 液中。所形成反應混合物加熱至50。(：，然後以1小時一滴 良紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公整〉 (請先閲讀背面之注意事項具蟮本頁) .裝. 訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印袋 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 104943 __ 五、發明説明（5 ) _ ~~~一 ' — 滴添加丙二酸二甲酯（52.8克，〇4莫耳）。保持所形成白色 懸浮液於50eC下-小時，然後冷卻至周園溫度。添加水 (200笔升）以溶解全邵的固體，且攪拌所形成淡黃色溶液 約15分鐘，然後於眞空下除去甲醇（終鍋係於4〇Ό下在1〇〇 毫米汞柱眞空下）直到看不到任何蒸餾爲止。接著添加水 (80毫升）以留下淡黃色不透明溶液（355 6克），其被使用 在以下酸化作用（a)，（b)與（c)中。 酸化作用（a) 將淡黃色不透明溶液（118.8克，0.134莫耳，主要含丙二 酸二曱酯起始物質）之試樣裝填至燒瓶内，且使用36〇/〇鹽 酸調整該pH至2.1。攪動所產生的黃色漿體一小時，過據 並經水（2 X 15毫升）洗滌。於5〇。(：下，在眞空下使該水濕、 糊乾燥一夜’產生4,6-二羥基嘧啶（12·〇克，95 5%強度， 產率 76.4%)。 酸化作用（b) 將淡黃色不透明溶液（108.1克，0.122莫耳，主要含丙二 酸二甲酯起始物質）之試樣裝填至燒瓶内，並添加水（50毫 升然後使用36%鹽酸調整該pH至2.1。攪動所產生之黃 色漿體一小時，過濾’並經水（2 X 15毫升）洗滌。於5(TC 下，在眞空下使該水-濕糊乾燥一夜，產生4,6-二羥基嘧啶 (10.4克，，98.3% 強度 ’ 74.8%產率）。 酸化作用（c) 將淡黃色不透明溶液（127.1克，0.143莫耳，主要含丙二 酸二曱酯起始物質）之試樣，以30分鐘，一滴滴添加至 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ29·7公釐） --Γί—Ί------装------訂一：--^----康 (請先閱讀背面之注意事項戽烤本頁) · · ·

第86105803號專利申請A7 u 中文說明書修正頁(88年9月丨公 -¾各 五、發明説明（6) 404943 36%鹽酸（50克）内。發現於添加結束時之pH為1.9。搅動 所產生的淺黃色漿體一小時，過濾並經水（2 X 15毫升）洗 滌。於50 °C下’於真空下使該水-濕糊乾燥一夜，產生 4,6-二羥基嘧啶（12.3克，，>99%強度，76.0%產率）。 實例4 於氮氣氛下，以約5分鐘添加甲醯胺（27_0克，〇.6莫耳） 至甲醇鈉（126.3克，在含甲醇之30%溶液中0.7莫耳）之已 攪拌溶液中。所形成反應混合物加熱至50 °C，然後以i小 時一滴滴添加丙二酸二甲酯（26·4克，0.2莫耳）。保持所形 成白色懸浮液於50 °C下一小時，然後冷卻至周圍溫度。白 色固體經過濾離析’且經甲醇（50克）洗條。然後於真空下 使該固體乾燥一夜。 H NMR (D2O) : δ 8.2，7.7 與 4.9 ppm。 13C NMR (D20) : δ 174_7, 170_0, 155.3 與 90.5ppm。 進行以下製法以便比較用。 在D2〇中，以適合量之氫氧化鈉溶液處理4,6_二羥基。密 咬試樣以製成4,6-二獲基嘧啶之二鈉鹽之d2〇溶液。所形 成溶液經質子核磁共振（NMR)顯示尖峰於7.4(H-2)與4.7(H-5)ppm。 在D2〇中，以適合量之氫氧化鉀溶液處理4 6·二羥基嘧 咬試樣’以製成4,6-二羥基嘧啶之二鉀鹽之〇2〇溶液。所 开;^ 成溶液經 13C NMR顯示尖译於 179.2(C-4 & C-6)，160.9(C-2) 與 93.8(C-5)ppm。 4,6-二羥基嘧啶之二甲基亞颯（DMS〇)溶液經質子NMR顯 示尖峰於 8.0(H-2)與 5.2(H-5)ppm。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

Claims (1)

1. J 86105803號專利申請W八，鉍 中又申請專利範圍修正本(8辦〜河)ϋ g 9· I篡修 38. 9. t 3

   括： 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 種製備4,6·二羥基嘧啶之方法，其包括以下步騾： a) 在惰性氣氛下’於式R0H溶劑中，使甲酿胺，式 ROM之醇鹽與式CH2(C〇2R)2之丙二酸酿於4〇°c至 8 〇 °C範圍接觸； b) 添加水至步騾（a)之產物中； c) 從步驟（b)之產物除去實質上全部的式R〇H溶劑； 及 d)酸化步驟（c)之產物 其中民是匚丨^烷基，而Μ是鹼金屬。 2. 根據中請專利範圍第丨項之方法，其中尺是甲基或乙 基。 3, 根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中μ是 卸。 4根據申請專利範圍第i或2項之方法，其中步驟⑷包 i) 在式ROH溶劑中，使甲醯胺與式R〇M之醇鹽接 觸；及 ii) 使式CH2(C〇2R)2之丙一自艾酉旨與（i)之產物接觸。 5·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其 升甲步騾（d)中所 使用之酸為硫酸。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中在步驟㈤之 甲醯胺：ROM : CH2(C〇2R)2之莫耳比範園為：（2 〇 4.0) : (3.0-4.0) : (0.8-1.2)。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之方法， 夬肀步騾⑷採用 -1 - 本紙張f度適I中國i家標準（CNS )M規格（210X297公釐 Γ _先閱鲭背面之注意事tT再嗔寫本耳t

   M4943 el C8 D8 六、申請專利範圍 減壓蒸餾。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中步驟（d)之酸 化作用係酸化至pH 1-5範圍内。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中當分離4,6-二羥基嘧啶時，步驟（d)之產物保持在25 °C以上。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IV。則 公 申請曰期 86.05.01--—-一 案 號 86105803 類 別 tqp叫沁L (以上各攔由本局填註） " WW 取 9· ΓΕ 年月日 修正f ί A4 一-·1 C4 (88年9月修正頁） 4違專利説明書 4®49jl3 中 文 發明 新型 名稱 英文 姓 名 國 藉 4,6-二羥基嘧啶之製備 PREPARATION OF 4,6-DIHYDR〇XYpyrjmIDINE 1. 貝瑞史都華卡榮比 2. 大衛約翰如曲 3. 雷蒙文森喜芳強斯 均英國 裝 發明 創作 人 住、居所 區26 利路 號亞登 7a村瑞 街若樂 橋凱卡 西新市 市市共 可可# 可可利 法法林 Έ— κι β. 君君君 夏夏安 林林新 特特龍 斯斯西 -ICC? 1δ ts tSS 格格格 蘇蘇蘇 國國國 英英英 1· c<i 姓 名 (名稱） 英商捷利康公司 經濟部^工;/,-费合作社印製 線 國 籍 英國 申請人 住、居所 事務所） 代表人 姓 名 英國倫敦市史丹霍普路15號 威廉.羅伯·麥艾倫.史賓塞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨〇><297公釐-λ -

   第86105803號專利申請A7 u 中文說明書修正頁(88年9月丨公 -¾各 五、發明説明（6) 404943 36%鹽酸（50克）内。發現於添加結束時之pH為1.9。搅動 所產生的淺黃色漿體一小時，過濾並經水（2 X 15毫升）洗 滌。於50 °C下’於真空下使該水-濕糊乾燥一夜，產生 4,6-二羥基嘧啶（12.3克，，>99%強度，76.0%產率）。 實例4 於氮氣氛下，以約5分鐘添加甲醯胺（27_0克，〇.6莫耳） 至甲醇鈉（126.3克，在含甲醇之30%溶液中0.7莫耳）之已 攪拌溶液中。所形成反應混合物加熱至50 °C，然後以i小 時一滴滴添加丙二酸二甲酯（26·4克，0.2莫耳）。保持所形 成白色懸浮液於50 °C下一小時，然後冷卻至周圍溫度。白 色固體經過濾離析’且經甲醇（50克）洗條。然後於真空下 使該固體乾燥一夜。 H NMR (D2O) : δ 8.2，7.7 與 4.9 ppm。 13C NMR (D20) : δ 174_7, 170_0, 155.3 與 90.5ppm。 進行以下製法以便比較用。 在D2〇中，以適合量之氫氧化鈉溶液處理4,6_二羥基。密 咬試樣以製成4,6-二獲基嘧啶之二鈉鹽之d2〇溶液。所形 成溶液經質子核磁共振（NMR)顯示尖峰於7.4(H-2)與4.7(H-5)ppm。 在D2〇中，以適合量之氫氧化鉀溶液處理4 6·二羥基嘧 咬試樣’以製成4,6-二羥基嘧啶之二鉀鹽之〇2〇溶液。所 开;^ 成溶液經 13C NMR顯示尖译於 179.2(C-4 & C-6)，160.9(C-2) 與 93.8(C-5)ppm。 4,6-二羥基嘧啶之二甲基亞颯（DMS〇)溶液經質子NMR顯 示尖峰於 8.0(H-2)與 5.2(H-5)ppm。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 第861058〇3號專利申請案 中文說明書修正頁(88年9月） 公 ^月^ 一 補亦. Β5 四、中文發明摘要（發明之名稱：4,6-二羥基嘧啶之製備 404943 一種製備4,6-二羥基嘧啶之方法，其包括以下步驟： a) 在式ROH溶劑中，使甲醯胺，式ROM之醇鹽與式 CH2(C02R)2之丙二酸酯接觸； b) 添加水至步驟（a)之產物中； c) 從步驟（b)之產物除去實質上全部的式ROH溶劑；及 d) 酸化步驟（c)之產物 其中R是CU4烷基，而Μ是鹼金屬。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 英文發明摘要（發明之名稱 "PREPARATION OF 4,6-DIHYDROXYPYRIMIDINE 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A process for preparing 4,6-dihydroxypyrimidine comprising the steps: a) contacting formamide, an alkoxide of formula ROM and a malonate of formula CH2(C〇2R)2 in a solvent of formula ROH; b) adding water to the product of step (a); c) removing substantially all of the solvent of formula ROH from the product of step (b); and d) acidifying the product of step (c) wherein R is Cm alkyl and M is an alkali metal. 2- 訂----^-----線— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J 86105803號專利申請W八，鉍 中又申請專利範圍修正本(8辦〜河)ϋ g 9· I篡修 38. 9. t 3

   括： 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 種製備4,6·二羥基嘧啶之方法，其包括以下步騾： a) 在惰性氣氛下’於式R0H溶劑中，使甲酿胺，式 ROM之醇鹽與式CH2(C〇2R)2之丙二酸酿於4〇°c至 8 〇 °C範圍接觸； b) 添加水至步騾（a)之產物中； c) 從步驟（b)之產物除去實質上全部的式R〇H溶劑； 及 d)酸化步驟（c)之產物 其中民是匚丨^烷基，而Μ是鹼金屬。 2. 根據中請專利範圍第丨項之方法，其中尺是甲基或乙 基。 3, 根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中μ是 卸。 4根據申請專利範圍第i或2項之方法，其中步驟⑷包 i) 在式ROH溶劑中，使甲醯胺與式R〇M之醇鹽接 觸；及 ii) 使式CH2(C〇2R)2之丙一自艾酉旨與（i)之產物接觸。 5·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其 升甲步騾（d)中所 使用之酸為硫酸。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中在步驟㈤之 甲醯胺：ROM : CH2(C〇2R)2之莫耳比範園為：（2 〇 4.0) : (3.0-4.0) : (0.8-1.2)。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之方法， 夬肀步騾⑷採用 -1 - 本紙張f度適I中國i家標準（CNS )M規格（210X297公釐 Γ _先閱鲭背面之注意事tT再嗔寫本耳t