CN1214044A - 制备4,6－二羟基嘧啶的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备4,6－二羟基嘧啶的方法,包括以下各步:a)将甲酰胺、一种分子式为ROM的醇盐和一种分子式为CH2(CO2R)2的丙二醇酯在分子式为ROH的溶剂中反应;(b)向步骤a)的产物中加水;c)基本上全部除去步骤(b)所得产品中的分子式为ROH的溶剂;以及步骤d)酸化步骤(c)所得产品,其中,R是C1－4的烷基,M是一种碱金属。

Description

制备4,6-二羟基嘧啶的方法
本发明涉及一种制备4,6-二羟基嘧啶的方法。4,6-二羟基嘧啶是一种实用的化学中间体(尤其是在农用化学品工业中)。
已经公开一系列制备4,6-二羟基嘧啶及其取代物的方法，这些资料包括US 4059696,GB1092144,Chem.Abs.(1963)58 4565h,J.Med.Chem.(1964)7(6)808-11,Bull.Soc.Chim.France(1959)741-2,Collect.Czech.Chem.Commun.(1967)32(12)4241-59,Zhim.Farm.Zh.(1974)8(12)28-31,BE-798724,CN1082031,EP-Al-0738717和J.Chem.Soc.(1951)2214。
本发明提供的制备4,6-二羟基嘧啶的方法，包括以下各步：
a)将甲酰胺、一种分子式为ROM的醇盐和一种分子式为CH2(CO2R)2的丙二酸酯在一种分子式为ROH的溶剂中反应；
b)向步骤(a)所获产品中加入水；
c)基本上全部除去步骤(b)所获产品中的分子式为ROH的溶剂；并
d)酸化步骤(c)所得产品其中，R代表C1-4的烷基，M代表一种碱金属。
在除去分子式为ROH的溶剂前添加水，可使步骤(c)阶段回收较多的有机物质，其原因是发生了下列反应：
其中，R和M的定义如上文所述，
烷基基团的碳原子数可为1～4，可以是直链或支链，例如，烷基可以是甲基或乙基，但是，优选的是甲基。
碱金属可以钠或钾为范例。
本发明方法的步骤(a)可有多种实施途径，但是，优选的是：
ⅰ)将甲酰胺和分子式为ROM的醇盐在分子式为ROH的溶剂中反应；并
ⅱ)将步骤ⅰ)所获产品与分子式为CH2(CO2R)2的丙二酸酯反应。
优选将分子式为CH2(CO2R)2的丙二酸酯在升高的温度下(如温度为40～80℃，尤其是40～60℃)加入步骤(ⅰ)所得产品。
步骤(a)中，优选甲酰胺：ROM∶CH2(CO2R)2的摩尔比为(2.0～4.0)∶(3.0～4.0)∶(0.8～1.2)，尤其是(3.0～3.2)∶(3.3～3.7)∶(0.9～1.1)，最优选的是3∶3.5∶1。
一种优选的除去溶剂(本发明的步骤(c))的方法是蒸馏，尤其是减压条件下的蒸馏。当除去了95％以上(优选的是98％以上)的分子式为ROH的溶剂时，即为基本上除去了所有溶剂。当分子式为ROH的溶剂被除去时，水有可能也被除去，剩下的是固体的残余物、一种含水的浆状物或一种水溶液。(优选的方案是并非所有的水均被除去，也就是说，当除去分子式为ROH的溶剂时，遗留的是含水的浆状物或一种水溶液)。在实施步骤(d)前，向固体残余物或含水浆状物中加入水以使其完全溶解。
本发明中，将步骤(c)所得产品酸化(步骤(d))的优选方案是酸化到pH为1～5(例如1.5～4.0)，尤其是2～3，最优方案是约2.1。虽然酸化可以通过利用合适的离子交换树脂来实现，优选的实施方案是利用一种强无机酸(如硝酸、盐酸或硫酸)，或一种合适的有机酸(如乙酸)。
当将步骤(c)所得产品进行酸化时，4,6-二羟基嘧啶发生沉淀。为减少与无机物的共同沉淀，优选的实施方案(尤其是用硫酸进行酸化时)是保持温度在25℃以上(尤其是30～40℃)。，利用这种方法，所获产品有可能不经进一步纯化即可用作化学中间体。
酸化步骤(d)可以通过向步骤(c)所得产品中加入合适的酸，或优选地将步骤(c)所得产品加入到合适的酸中而实现。
本发明的一个方面是提供了一种制备4,6-二羟基嘧啶的方法，该方法包括，在某一升高的温度下，向溶解在分子式为ROH的溶剂中的甲酰胺和分子式为ROM的醇盐的混合物中加入分子式为CH2(CO2R)2的丙二酸酯，并在某一升高的温度(尤其是在40～80℃)加热所得混合物。经过适当长的一段时间后，向所得混合物中加入水，并将基本上所有的分子式为ROH的溶剂除去，余下的是含水的浆状物。如果必要，向含水的残余物中加入水，以保证所有的固体都被溶解，将溶液酸化，4,6-二羟基嘧啶即被沉淀出来。所得产品可通过过滤收集。
以下举例用以说明本发明。其中所提供的核磁共振数据用四甲基硅烷，以百万分之一(ppm)表示。
                    例1
在约5分钟内，向处于氮气下、搅拌中的甲醇钠溶液(140g,0.7mol,27％甲醇溶液)中加入甲酰胺(27.0g,0.6mol)。将反应所得混合物加热至50℃，之后，在持续1小时的时间内滴加丙二酸二甲酯(26.4g,0.2mol)。所得白色悬浮液在50℃再保温1小时后，冷却至室温；加水(100ml)溶解其中的所有固体，将所得稻草色溶液搅拌15分钟，之后，在真空条件下(最终反应器置于50℃、100mm Hg真空下)，除去甲醇。加水(40ml)，再加36％硫酸(90g)，使最终pH为2.2。加入酸时，温度保持在约35℃。将黄色悬浮液搅拌1小时，过滤并水洗(2×25g)，含水的糊状物在50℃、真空条件下干燥过夜，即可得到4,6-二羟基嘧啶(16.2g，收率70％，纯度96％)。
                      例2
用5分钟时间，向处于氮气下的搅拌中的甲醇钠溶液(63g的30％甲醇溶液，含有0.35mol)中加入甲酰胺(13.5g,0.3mol)。将所得反应混合物加热至50℃。之后，在持续1小时的时间内滴加丙二酸二甲酯(13.2g,0.1mol)，所得白色悬浮液在50℃再保温1小时，然后，冷却至室温。加水(50ml)以溶解所有的固体，将所得稻草色溶液持续搅拌约15分钟，然后，在真空条件下(最终反应器置于50℃，100mm Hg真空下)，除去其中的甲醇，有固体出现的迹象时即停止该过程。加水(20ml)，再加入36％的盐酸，以使最终pH为2.1。将所得黄色悬浮液持续搅拌1小时后，过滤、水洗(2×15ml)，含水的糊状物在50℃、真空条件下干燥过夜，即可得到4,6二羟基嘧啶(8.75g，纯度为96.2％，收率75.1％)。
                      例3
用5分钟时间，向处于氮气下、搅拌中的甲醇钠溶液(含有1.4mol的30％甲醇溶液252g)加入甲酰胺(54.0g,1.2mol)。将所得反应混合物加热至50℃。然后，用1小时时间滴加丙二酸二甲酯(52.8g,0.4mol)。将所得白色悬浮液在50℃下再保温1小时后，冷却至室温。加水(200ml)溶解所有的固体，将所得稻草色溶液搅拌约15分钟，然后，在真空条件下(最终反应器置于40℃、100mm Hg真空下)除去甲醇，待见不到蒸馏发生时即可停止该过程。向其中加水(80ml)，所得的稻草色不透明的溶液(355.6g)，可用下述过程(a)、(b)和(c)酸化：
酸化过程(a)
将稻草色混浊溶液的样品(基于丙二酸二甲酯反应起始物，118.8g,0.134mol)装入烧瓶内，用36％的盐酸调节pH值为2.1，将所得黄色浆状物持续搅动1小时、过滤，然后水洗(2×15ml)，含水的糊状物在50℃真空条件下干燥过夜，即可得到4,6二羟基嘧啶(12.0g，纯度为95.5％，收率为76.4％)。
酸化过程(b)
将稻草色混浊溶液的样品(基于丙二酸二甲酯反应起始物，108.1g,0.122mol)装入一烧瓶中，加水(50ml)，用36％盐酸调节pH值为2.1，将所得黄色糊状产物持续搅动1小时，过滤，然后水洗(2×15ml)。含水的糊状物在50℃真空条件下干燥过夜，即可得到4,6-二羟基嘧啶(10.4g，纯度98.3％，收率74.8％)。
酸化过程(c)
将稻草色混浊溶液(基于丙二酸二甲酯反应起始物，127.1g,0.143mol)用30分钟的时间滴加到36％的盐酸中(50g)。滴加结束后，发现溶液pH值为1.9。将较浅的淡黄色浆状产品持续搅动1小时，过滤，然后水洗(2×15ml)。含水的浆状物在50℃真空条件下干燥过夜，即可得到4,6-二羟基嘧啶(12.3g，纯度大于99％，收率76.0％)。
                    例4
用5分钟的时间内，向处于氮气下、搅拌中的以甲醇溶解的甲醇钠溶液中加入甲酰胺(27.0g,0.6mol)。将所得反应混合物加热至50℃。然后，在1小时的时间内向其中滴加丙二酸二甲酯(26.4g,0.2mol)。将所得白色悬浮液于50℃再保温1小时，然后冷却至周围环境温度，经过滤可分离得到一种白色固体，用甲醇(50g)洗涤白色固体。然后将其在真空条件下干燥过夜。
1H NMR(D2O)∶δ8.2,7.7和4.9ppm。
13C NMR(D2O)∶δ174.7,170.0,155.3和90.5ppm。
实施以下制备过程是为达到比较的目的。
用适量的溶解在D2O中的氢氧化钠溶液处理4,6-二羟基嘧啶的样品，可得到4,6-二羟基嘧啶二钠盐的D2O溶液。所得溶液的质子NMR的峰值为7.4(H-2)和4.7(H-5)ppm。
用适量的溶解在D2O中的氢氧化钾溶液处理4,6-二羟基嘧啶样品，可得到4,6-二羟基嘧啶二钾盐的D2O溶液。所得溶液的13C NMR峰值为179.2(C-4和C-6),160.9(C-2)和93.8(C-5)ppm。
溶解在二甲亚砜(DMSO)中的4,6-二羟基嘧啶的质子NMR的峰值为8.0(H-2)和5.2(H-5)ppm。

Claims (9)

1．一种制备4,6-二羟基嘧啶的方法，包括以下各步：
(a)将甲酰胺、一种分子式为ROM的醇盐和一种分子式为CH2(CO2R)2的丙二酸酯在一种分子式为ROH的溶剂中反应；
(b)向步骤(a)所得产品中加入水；
(c)基本上全部除去步骤(b)所得产品中分子式为ROH的溶剂；并
(d)使步骤(c)所得产品酸化，其中，R为C1-4的烷基，M是碱金属。
2．按照权利要求1所要求的方法，其中的R是甲基或乙基。
3．按照权利要求1或2所要求的方法，其中的M是钾或钠。
4．按照权利要求1、2或3所要求的方法，其中，步骤(a)包括：
(ⅰ)将甲酰胺和一种分子式为ROM的醇盐在分子式为ROH的溶剂中反应；并且
(ⅱ)将(ⅰ)所得产品与一种分子式为CH2(CO2R)2的丙二酸酯反应。
5．按照权利要求1、2、3或4所要求的方法，其中，步骤(d)所使用的酸为硫酸。
6．按照权利要求1、2、3、4或5所要求的方法，其中，步骤(a)中的甲酰胺：ROM∶CH2(CO2R)2的摩尔比为(2.0-4.0)∶(3.0-4.0)∶(0.8-1.2)。
7．按照权利要求1、2、3、4、5或6所要求的方法，其中，(c)步中采用减压蒸馏。
8．按照权利要求1、2、3、4、5、6或7所要求的方法，其中，步骤(d)的酸化是将pH值调节至1-5。
9．按照前述任一项权利要求中所要求的方法，其中，当分离4,6二羟基嘧啶时，步骤(d)所得产品保持在25℃以上的温度。
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