TW404832B - The oral medicine with good stability cotaining the omeprazole or the analogues - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印策 404832 A7 _ B7 五、發明説明（1) 發明领域 本發明係有關於含有歐普抗嗅(Oroej)razole)或其類似物 之口服醫藥製劑及有關此製劑之製法。 發明背景 歐普抗咬’ 5-甲氧基-2 {〖(4，甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基】氧卜1H·苯胼咪唑，為一水不溶性，但卻 溶於驗性水溶液之化合物，亦為巳知之強力冒液分泌抑制 劑’對於人體内Η/ K腺苷三磷酸酶（ATPase)具有不可逆 之抑制作用，故用於治療胃之十二指腸溃瘍。然由於歐普 抗吃在低pH值之環境下易快速分解，如在pH 4以下，其 半衰期不到10分鐘，在pH 6時，其半衰期約為16小時， 而在pH 11時’其安定性約為10個月。除此以外，有機溶 劑，如二氣甲烷等，以及水氣皆會影零歐普抗唑之安定性。 根據以上特性，其口服犁劑必須避免舆胃液接觸。 為避免歐普抗唑與胃液接觸，進而影響其活性，故必須 將製刻包覆腸衣，然一般腸衣皆為酸性化合物，若直接包 覆歐普抗唑則將造成歐普抗唑之分解與破壞，而使髯漸嚴 重變色。此外，由於歐普抗唑不溶於酸性或中佚之水溶液， 故必须將歐普抗峻與檢性物質洗合，亦或加入助落劑或界 面活性劑，以促進歐普抗唑之溶解。 我國第76102439號專利案（公告147352號）有關歐普抗唑 (Omeprazole)之口服製劑之特點為：該製劑含有歐普抗唑以及 驗性反應化合物，或歐普抗唑之鹼性鹽以及或有或無鯰性化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----_---^-----裝------7 訂一^-----線 ' (請先閲讀背面之注項再填#本頁) 一 A7 B7 五、發明説明（2 ) 物作為核心物’並加以一層或多層反應鈍性化合物或聚合 性水溶性膜衣所形成之副衣層，可含亦可不含pH-緩衝鹼 性化合物’及腸衣。 該專利指出在相當於胃液pH值(pH 1.2)之媒液下2小 時仍保有85%之活性物質’而於腸液之pH 6.8媒液下， 其30分鐘内應溶離出至少75%之歐普抗唑。 然上述製法由於需要使用一些特殊且昂貴的設備，而導 致生產成本及工時的耗費；且其製程須經過轉移操作多次。 我國第84104486號專利案（公告289733鍊）有關歐普 抗唑製法則是將歐普抗唑及一部份賦形劑溶解或懸浮於乙 醇、水及氨水所構成之黏合劑溶液中，再將其喷至嚴糖或 微晶纖維素等所組成之核心上’其次將上述造粒體喷以含 黏合劑及賦形劑之乙醇、水及氨水所構成之溶液，形成副 衣層，最後再經腸衣處理即可。 然上述製法雖然減少了轉移操作的步驟，但由於所使用 之溶媒包含氨水’故在量產時液造成空氣上的污染而導 致工作人員的不適與不便，進而影響工作人員的健康。 本發明乃針對以上缺點而發展此含有歐普抗唑及其類似 物之口服圓粒製劑及其製法。 發明概要 本發明為製造一迅速溶解於中性至鹼性媒液，且具有良好 安定性之歐普抗唑或其類似物之腸衣製劑。本製劑的特點如 下：將歐普抗嗤或其類似物與PH值各7之助溶劑之混合物， 各纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210><297公釐） 04 ----.---^----裝------訂—^-----線 -I * -- (請^.閲讀背面之注意事項再填穿本頁) 』 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作、杜印製 Λ Α7404832 Β7 *~ 丨 1—五、發明説明（3 ) 喷至由蔗糠或微晶纖維素所構成之核心，形成含藥圓板； 再覆以一層至多層由球形化材質所形成之包衣，形成副衣 層；其最外層覆以腸衣，即為所需之圓粒製劑》 發明之詳細說明 核心 本發明製劑中所使用之核心為由原料商所購得之中性可 食用核心’其主要為由蔗糖、乳糖、澱粉、或其他糖類、 或微晶纖維素所形成。 藥物層 藥物層為由歐普抗唑或其類似物及pH值$7之助溶劑 所構成。其製法是將pH值S7之助溶劑溶解於純水，或水/ 乙醇’或水/其他醇類混合溶媒所構成之溶液。再將歐普 抗唑置入溶液中攪拌，使其溶於或懸浮於上述溶液中，將 上述溶液直接喷至核心之上’製成含藥圓粒。其中歐普抗 唑與pH值之助溶劑之比例應介於80 : 1〜2 : 1，而聚 乙烯醇（polyvinyl alcohol)之分子量應介於20,〇〇〇〜 100,000。本製法所指之助溶劑可為聚乙烯醇（polyvinyl alcohol)，硫代丁 二睃鈉辛二酯 （dioctyl sodium sulfosuccinate)，單十八稀酸甘油酿（glyceryl monooleate)， 聚氧化乙稀脂肪酸酯（polyoxyethylene sorbitan fatty acid)， 高脂肪酸之聚環氧乙稀鍵（polyoxyethylene alkyl ethers)， 單硬鹿酸甘油酿（glyceryl monostearate)等。 不·紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） (靖^閑讀背面之注意事項再填{¥本耳) -裝 ..訂- 線. 經濟部申央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五轉賴韵（4 ) 副衣層 副衣層為由球形化材質，如乳糖（lactose)、蔗糖 (sucrose)、殿粉（starch)、甘露醇（mannitol)、葡萄糖 (dextrose)、麥芽糊精（maltodextrin)、微晶纖維素 (microcrystalline cellulose)、高嶺土（kaolin)、二氧化梦（silicon dioxide)所構成。這些材質可單獨或混合使用。將上述材質 溶於或懸浮於由黏合劑與乙醇，或純水，或水/乙醇混合溶 媒所構成之溶液。所使用之黏合劑係選自藥學可接受之水 溶性物質，如聚乙二醇(polyethylene glycol)，聚乙烯四氫吡 洛網（polyvinylpyrrolidone)，經丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose)，或經丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose)等。 腸衣層 本製劑所使用之腸衣為一般常見之腸衣聚合物，包括苯二 甲酸乙酯纖維素（cellulose acetate phthalate)，號珀酸乙酯纖維 素（cellulose acetate succinate)，蟲穋（shellac)，聚乙稀醋酸苯二 甲酸醋（polyvinyl acetate phthalate)，聚乙稀丁酸苯二甲酸酯 (polyvinyl butyrate phthalate)，甲基丙稀酸/甲基丙稀酸酯共聚 物 L 或 S (methylmethacrylate- methacrylic acid copolymer)，經 丙基甲基纖維素號珀酸乙SI (hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate)’或經丙基甲基纖維素二甲酸醋（hydroxypropyl methyl cellulose phthalate)。將其溶於水中溶液或適當有機溶 劑’如丙酮，乙醇，異丙醇及二氣甲烷，或其混合溶液。此外 腸衣層尚可含或可不含藥學接受之可塑劑，如苯二甲酸二乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4%格（210X297公嫠）

0G —I IT I I I I I ^ n ϋ ^ n 線 I - ~ (請先#閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 --4048^2--- 五、發明説明（5) (diethyl phthalate)，苯二甲酸二丁酯（dibutyl phthalate)，甘 油二醋酸醋（triacetin) ’棒樣酸三乙醋（triehtyl citrate)，棒樣 酸三丁酯（tributyl citrate)，聚乙二醇(p〇iyethylene giyC〇i)或 類似可塑劑。可塑劑之用量通常就每種腸衣聚合物作適當 之調整，一般用量範圍為腸衣聚合物重量之1〜20〇/〇内。 其他賦形劑如滑石粉，或pH驗性緩衝鹽類如構酸二鈉等亦 可加入15 本發明製法中歐普抗唑及pH值$7之助溶劑所構成之 溶液’或可將其乾燥後製成粉末’再利用上述之黏合劑將 粉末包覆於核心之上，再包覆以副衣層及腸衣屠，而製成 所需之圓粒。 本發明製法中歐普抗唑及pH值$7之助溶劑所構成之 溶液，亦可將其乾燥後製成粉末，並壓製成裸錠，再包覆 以副衣層及腸衣層，而製成所需之疑劑。 本發明製法中所製成之圓粒可裝入膠囊或與其他賦形劑 混合後而打成錠劑以供使用。 本發明製法中所述之圓粒可為圓形、橢圓形或其他任何 形狀之粒狀物。 本發明製法中’歐普抗唑可任意由蘭索普抗唾 (Lansoprazole) ’ 波普抗唾（perpraz〇ie)，羅伯普抗唾 (Rabeprazole)或潘托普抗嗤(Pent〇prazole)取代之。 [--—-------------- 圖式之簡單說明 圖一：本發明產品與市售品之溶離曲線對照圖 本紙張尺度適用中國國家梯^T"^NS ) Α4·_ ( 210X297公着1 "' 07 (請先 .閲讀背面之注意事項再填跨本頁) -裝- vITi· 線 404832 A7 B7 五、發明説明（6) 實施例一 處 方 核心（sugar seed) 80 g 藥物層 歐普抗唆（omeprazole) 200 g 聚乙烯醇 80 g 副衣層 乳糖 240 g 4 %聚乙烯醇之水/乙醇溶液 250 ml 腸衣層 羥丙基甲基纖維素二甲酸酯 90 g 聚乙二醇(PEG-4000) 18 g 總重 708 g 以上處方製法，乃根據本發明所述進行之，首先將聚乙烯 醇80g溶解於水/乙醇（6/ 4 v/v)之混合溶媒中，並將歐普 抗唑200g懸浮於上述溶液中，再將組合液噴到核心80g 上，即可得到含藥之圓粒。其次，將乳糖溶解於4 %聚乙 烯醇之水/乙醇溶液中，再將其以流體化床包覆於上述之 含藥圓粒上，並乾燥之，如此即得含副衣層之圓粒。最後 以羥丙基甲基纖維素二甲酸酯90g溶於水/乙醇溶液中為 膜衣，加入聚乙二醇18g為可塑劑，攪拌均勻，再將上述 所配製之溶液喷至含副衣層之圓粒，即得最後所需之圓粒。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）' 08 . _ —r I .1— ! n 焚〆 I ；訂 ~~ Ί— I I n - - < (請先閲讀背面之注意事項再填穿库頁) · - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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7 B 五、發明説明（7) 實施例二 處 方 核心（sugar seed) 80 g 藥物層 歐普抗唆 200 g 聚乙烯醇 80 g 副衣層 乳糖 240 g 4%聚乙烯醇之水/乙醇溶液 250 ml 腸衣層 羥丙基甲基纖維素二甲酸酯 90 g 滑石粉 60 g 聚乙二醇（PEG-4000) 18 g 總重 768 g (請先， 閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •絮-

·. I -11

-I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以上處方製法，乃根據本發明所述進行之，首先將聚乙烯 醇80g溶解於水/乙醇（6/4v/v)之混合溶媒中，並將歐普 抗唑200g懸浮於上述溶液中，再將組合液喷到核心80g 上，即可得到含藥之圓粒。其次，將乳糖溶解於4 %聚乙 烯醇之水/乙醇溶液中，再將其以流體化床包覆於上述之 含藥圓粒上，並乾燥之，如此即得含副衣層之圓粒。最後 以羥丙基甲基纖維素二甲酸酯90g溶於水/乙醇溶液中為 膜衣，加入聚乙二醇18g為可塑劑，再加入滑石粉60g， 攪拌均勻，再將上述所配製之溶液喷至含副衣層之圓粒， 即得最後所需之圓粒。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 09 A7 一-4044^2-- 五、發明説明（8 ) 實施例三 處 方 核心（sugar seed) 80 g 藥物層 歐普抗唑 200 g 聚乙烯醇 80 g 副衣層 乳糖 240 g 8 °/〇聚乙烯四氫吡咯輞溶液 250 ml 腸衣層 羥丙基甲基纖維素二甲睃酯 90 g 滑石粉 60 g 磷酸二鈉 10 g 聚乙二醇（PEG-4000) 18 g 總重_ 778 g --------Γ----裝------^訂 I,— -- - (請先^讀背面之注意事項再填"本頁) - * 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 以上處方製法，乃根據本發明所述進行之，首先將聚乙烯 醇8〇g溶解於水/乙醇（6/4v/v)之混合溶媒中，並將歐普 抗唑200g懸浮於上述溶液中，再將組合液喷到核心80g 上’即可得到含藥之圓粒。其次’將乳糖溶解於8 %聚乙 烯四氫咐咯阑之水/乙醇溶液中’再將其以流體化床包覆 於上述之含藥圓粒上，並乾燥之’如此即得含副衣廣之瞄 粒。最後以羥丙基甲基纖維素二甲酸酯90g溶於水/乙醇 溶液中為膜衣’加入聚乙二醇18g為可塑劑，並加入磷酸 二納1〇g作為吸收腸衣所釋放之游離酸，再加入滑石粉60g

--- --- —_- ______；--------J 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404832 ；； 五、發明説明（9) ，攪拌均勻，再將上述所配製之溶液喷至含副衣層之圓粒， 並乾燥之，即得最後所需之圓粒。 實施例四 根據美國藥典（USP ΧΧΠΙ)所述之加速安定性試驗之 實驗方法，將實施例二及實施例三之含歐普抗唑圓粒製劑 置於4(TC，75%相對濕度下，隨時間觀察其所產生之外 觀及含量變化，在此狀況下儲存6個月，相當於正常溫度 儲存3年。此意謂在前述情況下若藥物能保持原狀達約一 週，即可保證其足供實際使用之高度安全性。其結果詳述 如表一。由此表一可看出，本發明製劑與製法可以得到安 定性良好之圓粒。 表一、安定性試驗之實驗及觀察結果 項 目 放置時間 外觀 含量 實施例二 0天 白色 40.02 mg 90天 白色 39.89 mg 180天 微褐白色 39.74 mg 實施例三 0天 白色 39.50 mg- 90天 白色 38.69 mg 180天 微褐白色 38.15 mg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 ---------r----裝-------.,^π-----線 铷 * t * (請先.閲讀背面之注意事項再填穿岸頁) . , A7 404832_E_ 五、發明説明（l〇) 實施例五 測試實施例一含歐普抗唑圓粒之溶離測定，並與已知之 市售品作比較，其結果列於圖一。由圖一得知，本發明製 劑與已知之市售品之溶離狀況具有相當好的一致性。 以上實施例，僅作為本發明之舉例說明，本發明之保護 範圍並非偈限於這些實施例。 本發明充分具有新穎性、進步性及產業上利用價值等特 性，祈請早日賜准專利。 -(請无閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 12

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 404832 六、申請專利範圍I .、 L : fc— ! 〜............化号 1. 一種含歐普抗嗤(omeprazole)之口服製劑組成物，包括： 核心（sugar seed) ·· 6% 〜12% (w/w); 藥物層： 歐普抗嗤（omeprazole) : 7.5% ~ 14.5% (w/w); 聚乙烯醇(polyvinyl alcoho卜其分子量 20,000〜100,000): 0.1% 〜7% (w/w); 副衣層：32%〜60% (w/w)，其為黏合劑及球形化材質； 腸衣層：26%-50% (w/w)，其為腸衣聚合物。 2. 根據申請專利範圍第1項之口服製劑組成物，其中歐普抗 唑可任意由蘭索普抗唑（Lansoprazole)，波普抗唑 (Perprazole)，羅伯普抗嗤（Rabeprazole)或潘托普抗峻 (Pentoprazole)取代之。 3. —種含歐普抗峻(omeprazole)活性成分之口服醫藥圓粒製劑 之製法包括下列步驟： 1) 先將歐普抗唑溶於或懸浮於聚乙烯醇之水溶液或水/乙醇 混合溶媒中所構成之溶液； 2) 將所得之溶液喷至由蔗糖、乳糖、澱粉、或其他糖類 '或 微晶緘維素所形成之核心，形成圓粒； 3) 並在該圓粒上利用黏合劑及球形化材質包覆上一層或一層 以上之副衣層；及 4) 最後再覆以腸衣聚合物，即得所需之圓粒產品。 4. 一種含歐普抗唑之口服醫藥圓粒製劑之製法’包括下列步 級：__________ 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一~ ' 13 (請先sc讀背面之注意事項再填寫本頁) ΐτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 404832 六、申請專利範圍I .、 L : fc— ! 〜............化号 1. 一種含歐普抗嗤(omeprazole)之口服製劑組成物，包括： 核心（sugar seed) ·· 6% 〜12% (w/w); 藥物層： 歐普抗嗤（omeprazole) : 7.5% ~ 14.5% (w/w); 聚乙烯醇(polyvinyl alcoho卜其分子量 20,000〜100,000): 0.1% 〜7% (w/w); 副衣層：32%〜60% (w/w)，其為黏合劑及球形化材質； 腸衣層：26%-50% (w/w)，其為腸衣聚合物。 2. 根據申請專利範圍第1項之口服製劑組成物，其中歐普抗 唑可任意由蘭索普抗唑（Lansoprazole)，波普抗唑 (Perprazole)，羅伯普抗嗤（Rabeprazole)或潘托普抗峻 (Pentoprazole)取代之。 3. —種含歐普抗峻(omeprazole)活性成分之口服醫藥圓粒製劑 之製法包括下列步驟： 1) 先將歐普抗唑溶於或懸浮於聚乙烯醇之水溶液或水/乙醇 混合溶媒中所構成之溶液； 2) 將所得之溶液喷至由蔗糖、乳糖、澱粉、或其他糖類 '或 微晶緘維素所形成之核心，形成圓粒； 3) 並在該圓粒上利用黏合劑及球形化材質包覆上一層或一層 以上之副衣層；及 4) 最後再覆以腸衣聚合物，即得所需之圓粒產品。 4. 一種含歐普抗唑之口服醫藥圓粒製劑之製法’包括下列步 級：__________ 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一~ ' 13 (請先sc讀背面之注意事項再填寫本頁) ΐτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ABCD

   404832 六、申請專利範圍 f 1) 先將歐普抗唑溶於或懸浮於聚乙稀醇之水溶液或水/乙酵 混合溶媒中所構成之溶液； 2) 將所得之溶液乾燥後製成粉末，再利用上述之黏合劑將 粉末包覆至由蔗糖、乳糖、澱粉、或其他糖類、或微晶 織維素所形成之核心，形成圓粒； 3) 在該圓粒上利用黏合劑及球形化材質包覆上一層或一層 以上之副衣層；及 4) 最後再覆以腸衣聚合物，即得所需之圓粒產品。 5. —種含歐普抗唑之口服醫藥錠劑之製法，包括下列步驟： 1) 先將歐蚕抗唑溶於或懸浮於聚乙#醇之水溶液或水/乙醇 混合溶媒中所構成之溶液； 2) 將所得之溶液乾燥後製成粉末，並壓製成裸錠； 3) 在該裸錠上利用黏合劑及球形化材質包覆上一層或一層以 上之副衣層；及 4) 最後再覆以腸衣聚合物，即得所需之錠劑產品。 6. 根據申請專利範圍第3、4、5項之製法，其中黏合劑可為 聚乙二醇（polyethylene glycol)，聚乙稀四氫批洛酮 (polyvinyl-pyrrolidone) 5 經丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose)，聚乙稀醇(polyvinyl alcohol)或羧丙基甲基纖維素 (hydroxypropyl methylcellulose) α 7. 根據申請專利範圍第3、4、5項之製法，其中球形化材質可 為乳糖（lactose)、蔗糖（sucrose)、殿粉（starch)、甘露醇 (mannitol)、葡萄糖(dextrose)、麥芽糊精(maltodextrin)、微 ^紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公P ' " 14 (請表閲讀背面之注意事項再壤寫本萸) .*訂. 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 ABCD 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 404832 々、申請專利範圍 晶纖維素（microcrystalline cellulose)、高嶺土（kaolin)或二氧 化梦（silicon dioxide)。 8.根據申請專利範圍第3、4、5項之製法，其中腸衣聚合物， 可為苯二甲酸乙醋纖維素(cellulose acetate phthalate)，破珀 酸乙 SI 織維素（cellulose acetate succinate)，蟲膠（shellac)， 聚乙稀睹酸苯二甲酸酷（polyvinyl acetate phthalate)，聚乙稀 丁酸苯二甲緩酯（polyvinyl butyrate phthalate)，甲基丙稀酸/ 甲基丙稀酸酿共聚物 L 或 S (methylmethacrylate- methacrylic acid copolymer>，羥丙基甲基纖維素琥珀酸乙酯 (hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)或經丙基甲 基纖維素二甲酸酯（hydroxypropyl methylcellulose phthalate)。 豕紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21 〇χ297公釐） 15 *請$讀背面之注意事項再填寫本頁)