CN103505421A - 一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂，由载药丸芯、隔离衣层和肠溶衣层组成，当处方中肠溶材料采用较为常用的甲基丙烯酸共聚物时，通过向隔离层中加入糖醇，达到活性成分体外溶出曲线与阳性对照药（礼来公司的欣百达）一致的目的。本发明的产品具有抗酸能力强，溶出速度快、溶出度高等优点，同时甲基丙烯酸共聚物作为肠溶材料容易购得，成本较低，采取常规的制备方法工艺简单、适合工业化生产，为抑郁症患者提供了价格合理、疗效可靠的药物。

Description

一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂

技术领域

 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂。 

背景技术

盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride，API）是用来治疗抑郁症的一个有效的5-羟色胺及去甲肾上腺素双重吸收抑制剂，化学名称为：S-(+)-N-甲基-3-（1-萘基氧基）-3-（2-噻吩基）-丙胺盐酸盐，其结构式为：

                                                 

             。

盐酸度洛西汀为白色或类白色结晶性粉末或粉末，微溶于水，在酸性条件下不稳定，易于降解，所以适宜制成肠溶制剂以抵御胃液对药物的破坏。

礼来公司专利US5508276公开了一种度洛西汀的肠溶微丸，其中包括a)由度洛西汀和可药用赋形剂组成的药芯；b)可有可无的隔离层；c)含有醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）和可药用的赋形剂的肠溶衣层；d)可有可无的修饰层。优选在隔离层中加入糖，可以改善耐酸性，还可以起到扩散屏障的作用，以阻止溶于产物水份中的药芯或肠溶衣层组分的迁移。该专利选用HPMCAS作为肠溶材料，在以悬浮液的形式实施时需要低温冷却至20℃以下，且收率较低。专利中公开技术方案为用氨水对材料进行部分中和，可促进HPMCAS溶解，但采用氨水中和的方式不便于工业化生产操作，并会对环境造成一定污染。

上海中西制药申请的专利CN101756960A公开了一种度洛西汀肠溶制剂的芯材，由度洛西汀或其盐和药学上可接受的辅料组成，其中药学上可接受的辅料中含有水溶性热熔材料，较佳的选自聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧（40）酯中的一种或多种。其他的药学上可接受的辅料较佳的可选自蔗糖、甘露醇等，并指出，一些糖和糖醇不但有利于主药从芯材中释放，而且有利于主药稳定，尤其是蔗糖、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇，而乳糖为主要填充剂则会影响制剂的稳定性，所以乳糖不作为优选填充剂。可见糖和糖醇发挥作用主要由于其与芯材中的相关物质共同作用，而并不仅仅是糖和糖醇本身的作用。利用此种芯材制备成肠溶片剂，隔离层未做特殊描述，在常规辅料的基础上可以进一步包括糖和糖醇以增加度洛西汀或其盐肠溶制剂的稳定性。该芯材制备工艺较为复杂，实际生产成本较高。

特瓦公司公开的专利CN101448493A公开了肠溶层采用甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种制备盐酸度洛西汀延迟释放制剂的方法。其隔离层优选采用羟丙基甲基纤维素（HPMC）、二氧化钛、蔗糖、滑石和氧化铁。该专利并未公布其样品的溶出曲线。

专利WO2009150238A公开了一种药物组合物，包括a.度洛西汀或其药学可接受的衍生物，b.包括1个或更多PH调节剂的隔离层，c.优选甲基丙烯酸共聚物的肠溶层。其中通过在隔离层中加入pH调节剂来促进度洛西汀的溶出，其样品在pH6.8介质中60min溶出度仅约为85%。

 专利US5508276和CN101756960A公开的盐酸度洛西汀肠溶制剂存在生产成本高、工艺不利于工业生产等问题，专利CN101448493A和WO2009150238A公开的盐酸度洛西汀肠溶制剂采用甲基丙烯酸共聚物作为肠溶材料，该肠溶材料相对于HPMCAS容易购得，成本也较低，并且工艺简单、适合工业化生产，但存在制备的盐酸度洛西汀肠溶制剂的溶出度偏低的缺点。  

发明内容

鉴于甲基丙烯酸共聚物（商品名MAE-30-DP）作为肠溶材料存在许多优点，如果能够解决药物溶出度问题，将能够为患者提供价格低廉的药物，所以本发明同样采用这种肠溶材料来研制盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂。

本发明的发明人在研制过程中发现，当处方中肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物时，若隔离层采用常规辅料，则活性成分盐酸度洛西汀溶出较慢，进而可能导致低的生物利用度等临床问题，又尝试使用多种物质如聚乙二醇、蔗糖粉等加入隔离层，均不能达到良好的溶出效果。很偶然地，在使用甲基丙烯酸共聚物作为肠溶材料，并通过向隔离层中加入糖醇时，意外发现其微丸制剂的体外溶出曲线与阳性对照药（礼来公司的欣百达）一致。

因此，本发明提供了一种盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，由载药丸芯、隔离衣层和肠溶衣层组成。

所述的载药丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的盐酸度洛西汀及药学上可接受的辅料组成。其中所述的空白丸芯为蔗糖/淀粉丸或微晶纤维素丸；所述的药学上可接受的辅料选自羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种，优选羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）中的一种或两种。

所述的隔离衣层包裹在载药丸芯外，起到防止药物与含有酸性基团的肠溶衣层接触的作用，保证药物的稳定性。所述的隔离衣层由糖醇及药学上可接受的辅料组成，所述的糖醇能够促进盐酸度洛西汀的释放，优选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种，进一步优选甘露醇；所述的药学上可接受的辅料包括水溶性凝胶材料和抗粘剂，其中水溶性凝胶材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素（HPC）中的一种或几种，优选羟丙基甲基纤维素，抗粘剂选自滑石（Talc）、微粉硅胶中的一种或两种，优选滑石。

所述的肠溶衣层包裹在隔离衣层外，由甲基丙烯酸共聚物及药学上可接受的辅料组成，起到防止药物在胃中释放而导致药物被胃酸破坏的作用。肠溶层的厚度主要影响药物的抗酸性能以及溶出速度。所述的药学上可接受的辅料包括增塑剂和抗粘剂，其中增塑剂的主要作用是降低包衣材料的玻璃化温度，并增加其韧性，选自柠檬酸三乙酯（TEC）、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或几种，优选柠檬酸三乙酯（TEC），所述的抗粘剂选自滑石（Talc）、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石（Talc）。

本文中，除非另有说明，所有百分比、比率、比例等都是以重量单位来计。

所述空白丸芯的直径为0.3~0.8mm，所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸的直径为0.5~1.5mm。

所述的隔离衣层在载药丸芯的基础上增重10%~50%。

所述的肠溶衣层在隔离丸芯的基础上增重15%~40%。

本发明的肠溶微丸制剂的制备方法包括如下步骤：

(1) 制备载药丸芯：将盐酸度洛西汀混悬在药学上可接受的辅料中，包裹于空白丸芯上，制备成载药丸芯；

(2) 包隔离衣层：将糖醇及药学上可接受的辅料混匀，包裹于步骤(1)制备的载药丸芯上，得到隔离载药小丸；

(3) 包肠溶衣层：将甲基丙烯酸共聚物加入到药学可接受的辅料中混匀，包裹于步骤(2)制备的隔离载药小丸上；

(4)干燥。

本发明提供的盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂采用甲基丙烯酸共聚物作为肠溶材料，该材料容易购得，成本较低，隔离衣层使用糖醇尤其是甘露醇时，其溶出速度能够达到礼来公司上市的欣百达一致的效果、溶出度高，在降低成本的同时保证了疗效，并且本发明可以采取常规的制备方法，工艺简单，适合工业化生产，能够为抑郁症患者提供价格合理、疗效可靠的药物。 

附图说明

图1为实施例1与阳性对照药（欣百达）溶出曲线的对比图；

图2为实施例2与阳性对照药（欣百达）溶出曲线的对比图；

图3为实施例3与阳性对照药（欣百达）溶出曲线的对比图；

图4为对比例1与阳性对照药（欣百达）溶出曲线的对比图；

图5为对比例2与阳性对照药（欣百达）溶出曲线的对比图；

图6为对比例3与阳性对照药（欣百达）溶出曲线的对比图。 

具体实施方式

下面的实施例给出了几种肠溶微丸制剂具体的处方和制备工艺，但不应该作为对本发明内容的限制。在此给出了三种对比例，分别为隔离层不加糖醇的对比例1，隔离层采用聚乙二醇替代糖醇的对比例2，隔离层采用蔗糖代替糖醇的对比例3，在测定实施例和对比例溶出曲线时，采用已经上市的欣百达（每粒胶囊含60mg度洛西汀）作为阳性对照药，将溶出行为进行对比。

溶出度测定方法：取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ D第二法方法2），采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第一法）的装置，先以0.1mol/L盐酸溶液（8.5→1000） 1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时后取样，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液Ⅰ；随即以 pH6.8缓冲溶液（取磷酸钠Na₃HPO₄·12H₂O  19.01g和盐酸6.375ml，加水至1000ml，用5mol/L盐酸或5mol/L氢氧化钠调pH为6.8±0.05）1000ml为溶出介质，转速不变，继续依法操作，分别于15、30、45、60、90min取样，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液Ⅱ；采用高效液相色谱法测定供试溶液中度洛西汀的含量。

实施例1

处方：(2万粒)

       。

制备工艺：

1、载药丸芯：将盐酸度洛西汀混悬在5% HPMC水溶液中，通过向空白糖丸丸芯上喷洒该混悬液的方式制备载药小丸。设定底喷式流化床的进风温度40~45℃，雾化压力1.0~1.5bar，风量40~50 m3/h，控制物料温度37~40℃。

2、隔离衣层：将甘露醇、HPMC溶解后，加入Talc充分分散至均匀。将该混悬液通过底喷式流化床喷洒至步骤1制备得到的载药丸芯上，得到隔离载药小丸。设定底喷式流化床的进风温度40~45℃，雾化压力1.0~1.5bar， 风量40~50 m3/h，控制物料温度37~40℃。

3、肠溶衣层：将增塑剂TEC溶解于适量水中，加入Talc，分散均匀，然后加入MAE-30-DP搅拌增塑30min以上，备用。以底喷式流化床对包完隔离衣层的小丸进行肠溶包衣，设定参数为：进风温度31~35℃，雾化压力1.0~1.5bar， 风量40~50 m3/h，控制物料温度28~32℃。

4、肠溶包衣结束后，小丸置于40℃的烘箱中，静置干燥2h。

5、测定含量，计算装量，装胶囊（按每粒胶囊含度洛西汀60mg计）。

溶出曲线见图1，由图1可以看出，实施例1的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照药（欣百达）相似，能够实现较好的溶出。

实施例2

处方：(2万粒)

               。

制备工艺：同实施例1。

溶出曲线见图2，可以看出，实施例2的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照药（欣百达）相似，能够实现较好的溶出。

实施例3

处方：（2万粒）

              。

制备工艺：同实施例1。

溶出曲线见图3，由图3可以看出，实施例3的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照药（欣百达）相似，能够实现较好的溶出。

实施例4

处方：(2万粒) 

                 。 

制备工艺：同实施例1，以木糖醇代替甘露醇。

实施例5

处方：(2万粒)

                 。

制备工艺：同实施例1，以麦芽糖醇代替甘露醇。

对比例1

处方：(2万粒)

                    。

制备工艺：

1、载药丸芯的制备方法同实施例1。

2、隔离衣层：HPMC溶解后，加入Talc充分分散至均匀。其余操作步骤及参数同实施例1。

3、肠溶衣层制备方法同实施例1。

4、肠溶包衣结束后，小丸置于40℃的烘箱中，静置干燥2h。

5、测定含量，计算装量，装胶囊（按每粒胶囊含度洛西汀60mg计）。

溶出曲线见图4，由图4可以看出，对比例1的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照药（欣百达）相比，溶出度偏低。

对比例2

处方：(2万粒)

                  。

制备工艺：

1、载药丸芯的制备方法同实施例1。

2、隔离衣层：于PEG6000溶液中加入Talc充分散后加入HPMC溶液，充分分散至均匀。其余操作步骤及参数同实施例1。

3、肠溶衣层制备方法同实施例1。

4、肠溶包衣结束后，小丸置于40℃的烘箱中，静置干燥2h。

5、测定含量，计算装量，装胶囊（按每粒胶囊含度洛西汀60mg计）。

溶出曲线见图5，由图5可以看出，对比例2的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照药（欣百达）相比，溶出度偏低。

对比例3

处方：(2万粒)

                 。

制备工艺：

1、载药丸芯的制备方法同实施例1。

2、隔离衣层：于蔗糖粉溶液中加入Talc充分散后加入HPMC溶液，充分分散至均匀。其余操作步骤及参数同实施例1。

3、肠溶衣层制备方法同实施例1。

4、肠溶包衣结束后，小丸置于40℃的烘箱中，静置干燥2h。

5、测定含量，计算装量，装胶囊（按每粒胶囊含度洛西汀60mg计）。

溶出曲线见图6，由图6可以看出，对比例3的肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照药（欣百达）相比，溶出度偏低。

综上，由图1-3可以看出，本发明的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂的溶出行为与阳性对照药（欣百达）相似，溶出度高，溶出速度快，能够达到很好的溶出效果；而图4-6可以看出，在隔离层中不使用糖醇、或者使用聚乙二醇、蔗糖粉代替糖醇的对比例，均不能达到如阳性对照药（欣百达）的溶出效果。

Claims (10)

1.一种盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，由载药丸芯、隔离衣层和肠溶衣层组成，其特征在于：

所述的载药丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的盐酸度洛西汀及药学上可接受的辅料组成；

所述的隔离衣层包裹在载药丸芯外，由糖醇及药学上可接受的辅料组成；

所述的肠溶衣层包裹在隔离衣层外，由甲基丙烯酸共聚物及药学上可接受的辅料组成。

2.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，其特征在于，所述的空白丸芯为蔗糖/淀粉丸或微晶纤维素丸。

3.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，其特征在于，所述糖醇选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，其特征在于，所述糖醇选自甘露醇。

5.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，其特征在于，所述空白丸芯的直径为0.3~0.8mm，所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸的直径为0.5~1.5mm。

6.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，其特征在于，所述载药丸芯中的药学上可接受的辅料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种。

7.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，其特征在于，所述隔离衣层中的药学上可接受的辅料包括水溶性凝胶材料和抗粘剂，其中水溶性凝胶材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的一种或几种，抗粘剂选自滑石、微粉硅胶中的一种或两种。

8.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，其特征在于，所述肠溶衣层中的药学上可接受的辅料包括增塑剂和抗粘剂，其中增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或几种，抗粘剂选自滑石、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。

9.根据权利要求1-8任一项所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，其特征在于，所述的隔离衣层在载药丸芯的基础上增重10%~50%，所述的肠溶衣层在隔离丸芯的基础上增重15%~40%。

10.一种制备如权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1) 制备载药丸芯：将盐酸度洛西汀混悬在药学上可接受的辅料中，包裹于空白丸芯上，制备成载药丸芯；

(2) 包隔离衣层：将糖醇及药学上可接受的辅料混匀，包裹于步骤(1)制备的载药丸芯上，得到隔离载药小丸；

(3) 包肠溶衣层：将甲基丙烯酸共聚物加入到药学可接受的辅料中混匀，包裹于步骤(2)制备的隔离载药小丸上；

(4)干燥。

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