TW384288B - 5-substituted derivatives of mycophenolic acid - Google Patents

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TW384288B TW084101398A TW84101398A TW384288B TW 384288 B TW384288 B TW 384288B TW 084101398 A TW084101398 A TW 084101398A TW 84101398 A TW84101398 A TW 84101398A TW 384288 B TW384288 B TW 384288B
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Ronald C Hawley
David G Loughhead
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Description

\ A7 ___B7_;_ 五、發明説明（） 發明範圍 本發明傷有關於徽酚酸衍生物，待別是一条列具有新 穎側鐽之化合物。本發明亦針對於治療之配方及方法。 背景資料 徽酚酸（MPA)最初被敘述為於短結構青徽菌 (Penicillliuni brevicompactum)發酵液中之低活性抗菌 基礎，其具有下列結構：
徽酚酸 MPA及特定相關之化合物，如徽酚酸嗎咐代乙基酯（ MPA之嗎啉代乙基酯），其具有下列結構： -:--------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再亦^本頁) 、?τ
鼂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 近期間更被敘述為用為免疫抑制性藥劑時具有特別優異性 質。 徽酚酸之不同衍生物之合成及用途用於治療自動免疫 性疾病，牛皮癖，發炎疾病，特別是包括風濕性關節炎， 腫瘤，病毒，且用於治療同種異基因移植排斥，其等被敘 述於美國專利號 4,686,234; 4,725,622; 4,727,069; 4,748,173; 4,753,935; 4,786,637; 4,808,592; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五'發明説明（） 4,861,776; 4,868,153; 4,948,793; 4,952,579; 4 , 9 5 9 , 3 87; 4 , 9 9 2 , 4 6 7 ; 5,247,083;及申議於 1 9 9 2年八月 七日美國專利申請號之07/927,260。 用於免疫抑制性試劑時，前述之酯類及徽酚酸之衍生 物有用於治療與自動免疫相關之疾病，血管球性腎炎及肝 炎，且可避免同種異基因移植排斥。用於抗發炎試劑時， 其等有用於治療風濕性關節炎。用於抗腫瘤試劑時，其等 有用於治療固體腫瘤及淋巴網狀内皮細胞增生來源之惡化 亦可見美國專利號3 , B25，571及3,853 , 919 ;日本專利 號 J 0 1 2 9 0 6 6 7 ; J. Med. Ghem. , 33(2), S33-8 ( 1990); Austr. J. Chen. , 3 1 (2), 3 5 3- 64 , ( 1 9 7 8)；及 J.
Antibiot., 29(3)，275-85, 286-91 (1976)。所掲示之化 合物均被敘述為具有抗腫瘤，免疫抑制性，抗病毒，抗關 節炎及/或抗牛皮癖等活性。J. W. Pattersor^G* Huang， Chemical CoBnuni'cations, 1579 (1991)之論文敘及與此 等化合物有關之合成方法。 以上所引用之專利，文獻及參考資料/於此列為參考 之文獻均併人本文為參考。 發明概要 本發明之一目的偽有關於徽酚酸衍生物，卽式I化合 物： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 鬩 意 事 項 再 裝 頁 訂 經濟部中央標準局員.工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） /R1
其中： R 1為ΐί或（：（0)1?1°,其中111〇為低磺烷基，芳基或 ΝΗ —芳基；及 、 Ζ為一側鏈選自於式ZA, ZB, ZC, ZD,ZE, Z F , Z G 及 Z Η : ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再^禽本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其 中 * Ζ 1 為 Η » 低 碩烷 基， 、鹵 素 或 C F 3 > Ζ Z 為 Η > 0 Η , 低碳 :院 基 9 低碩烷 氧基 ，芳 基 或 CH2 -Ζ 1 3 9 其中 Ζ 1 3 為 鹵 素，c N , 芳基 或 雜 芳基 * Z 3 為 Η 9 0 Η , 低碳 :院 基 > 低磺烯 基， 低磺 院 氧 基， 鹵 素 * 苯 基 P(0)(0CH3 )2 t P (0)(OH)(0CH)3 9 NHZ 1 1 t S Η 或 S(0) m Ζ 1 2 9 其 中 Z 1 1為 Η , 烷基 9 芳 基或 低 碩 烷 基 磺 醯 基 ,Ζ 1 Ζ 為 低 磺 院基， 及m 為0 > 1 或2 1 Z 4 為 Η t 0 Η , 低碳 丨院 基 $ 鹵素， 或苯 基， 但 田 Z 3 為 0 Η 9 鹵 素 t Ρ(0)(0CH3 )2 > P(0) (0H) (0 CH) 3 t NHZ 1 J -5- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 或SZi2時Z4不為0H或鹵素； 或Z3及Z4與碩共同結合形成三至五個碩原子之環烷基 ;及 G為0H,低碩烷氧基，低碩硫代烷基，NG1 G2 , 0-(CH2 h-NG1 G2 ,或 0-(CH2 )n-N=G3 ,其中 η為由1至6之整數， G1為Η或低磺烷基， G2為η或低硪烷基，及 =G3為低碩烷撐4至6値碩原子，或低碩烷撐具至5値 碩原子加上一個原子為-S-,其中G4為Η或低磺烷 基之-N(G 4 )-; 當Z1為甲基時，Ζ2 , Ζ3及Z4並不全為Η,及 當R1 , Ζ3及Ζ4全為Η且Ζ1為甲基時，Ζ2並不為 Η或Ο Η ;譚 G 式Ζ Β 其中： Ζ 5為Η或低碩烷基； Ζ8為Η,低碳烷基或形成一具D2之雙鍵； D1及D2與其相鄰碩原子共同形成一 3至7個磺原子之 選擇性經取代，經飽和或未飽和碩環或雜環；及 —6 —
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -----------^裝— (請先閲讀背面之注意事項再#sv本頁) 、ΤΓ 丨味， » A7 . _B7 五、發明説明（） G為上述之定義；或
式Z C 其中： Z 8為Η或低碩院基；及 Ζ 5及G為上述之定義；或
----------1 裝-- .'-' (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 其中； D3 為-CH2 -或-GHz -CH2 -，及 G為上述之定義；或
式Z E 其中： Z 6為Η，低磺烷基，低磺烷氧基，CQOH, NH2 ，疊氮基 或鹵素； Z7為H,低碳烷基，低碩烷氧基或鹵素；及 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（)
Zs及0為上逑之定義；或 ί ζι
式Z F 其中： Z1及G為上述之定義；或
G ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
式Z G 其中： D 3 , Z 2 , Z 3 , Z4及G為上逑之定義；或
G 式Z Η 其中： D4 為-ch2 -, -ch2 -ch2 -, -ch2 -CH2 -CH2 -0-或 -0-CH 2 及 Z1及G為上述之定義； 艮尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 ' :…- 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 及有關之藥學上可接受鹽類。 於另一目的，本發明偽有關於含有式I化合物之治療 有效量或有關之藥學上可接受鹽之一種藥學組成物與至少 一種藥學上可接受賦形劑混合。 仍有另一目的，本發明傜有關於一種方法以治療哺乳 動物免疫，發炎，腫瘤，增殖，病毒及牛皮癖疾病，其藉 給藥式I化合物或有關之藥學上可接受鹽之治療有效量至 需此治療之哺乳動物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明仍有另一目的係有關於式I之中間體：
經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 其中： R2為低碩烷基或苯甲基；及 Z3及Z4為Η或低碩烷基，且至少一値為Η。 本發明仍有另一目的係有關於一方法以使用式I之中 間體合成（E)-6-(l,3 -二氫基-4-經基-6-甲氣基-7-甲基- 3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2(S), 4-二甲基-4-己烯酸，其係 與烷基碘化物2 -烷基化，及使用L i Q Η水解噁唑烷酮以得到 200及2(S)異構物之g合物，選擇性地接著藉形成（ + )-α-甲基苯甲基胺鹽及轉化此鹽至（E)-6-(l,3-二氫碁-4-羥基 -6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2(S), 4-二 甲基-4-己稀酸。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] ~ A7 ___._' B7 _ 五、發明説明（） 發明詳述 定義及一般參數 以下定義為說明及定義用於敘述本發明不同名詞之意 義及範圍。 名詞〃烷基〃有闊於含有只有硪及氫之一種完全飽和 單價基，其可為環狀，分支或直鏈基。此名詞可進一步舉 例為如甲基，乙基，第三丁基，戊基，特戊醯基，庚基， 環丙基，環戊基，環己基，環己甲基，金剛烷基，及其類 似者。 名詞"低碩烷基"有藺於一至六値碩原子之環狀，分 支或直鏈單價烷基。此名詞可進一步舉例為如甲基，乙基 ,正丙基，異丙基，正丁基，第三丁基，異丁基（或2-甲丙基），環丙甲基，異戊基，正戊基及己基。 名詞〃烷撐〃有關於含有只有磺及氫之一種完全飽和 二價基，其可為分支或直鐽基。此名詞可進一步舉例為如 甲撐，乙撐，正丙撐，第三丁撐，異戊撐及正庚撐。 名詞”低碩烷撐〃有關於一至六傾磺原子之一種完全 飽和二價烷基。此名詞可進一步舉例為如甲撐，乙撐，正 丙撐，異丙撐，正丁撐，第三丁撐，異丁撐（或2 -甲基 丙撐），異戊撐，戊基，及正己撐。 名詞"低碩烯基〃有關於一至六値磺原子之未飽和單 價烴基。此名詞可進一步舉例為如乙烯基，丙-2-烯基， 戊-3-烯基及己-5-烯基。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 __ B7 _
JSL 發明説明（） 名詞〃低磺醯基"有關於-C ( Ο ) - R ’基，其中R /為低 磺烷基。 名詞，.芳基"有關於具有單璟（例Θ苯基）或兩個縮 合環（例如荼基）之單價未飽和芳香条磺環基，其可選擇 性地為分別被OH, %)0〇低碩院基，（i磺烷氣氮，氟 ........... .·-〆. ..<·* — '·. , — —...·.，一―·."···. ，三氟甲基和/或《基單一，二一或三-取代。 名詞·〃雜原子〃除非特別指出，傜有關於氣，硫和氮 Ο 名詞〃雜芳基〃有關於在環中具有至少一.個雜原子之 單價芳香条磺環基，例如匿基，苯並呋喃基，吡啶基，嗎 啉基及吲晚基，其可選擇性地為分別被OH, C00H,低磺院 基，低磺烷氧基，氯，氟，三氟甲基和/或氰碁單-，二 一或三_取代。 用於有闊於式ΖΒ侧鐽之名詞〃 3至7個磺原子之選 擇性經取代，經飽和或未飽和碩環或雜環"包含下列結構 之側鏈：
其中在分別表示環内部的線偽為選擇性地存有一雙鍵，且 -11- 本紙張Α度適用中國國家標準（_CNS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） X1 , X2，χ3，χ4 及乂^分別為-⑸^^- -^^， -C(N-Xb)-, -C(N-NXdf )-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2 -或，-NXe-其中
Xa為Η ,低碳烷基或形成一雙鍵； xb為醯基，氨基甲醯基或脲基； XC為低碩烷基，C(0))P，S(0)2 f或C(0)H户f ;及 Xd及Xe分別為Η或低碩烷基； 若超過一個雜原子存在，此雜原子被至少一値碩原子分開 〇 名詞〃鹵素〃除非特別指出，係有關於氟，溴，氯及 碘。 為低碩烷撐具4至6個磺原子，或低碩烷撐具3 至5痼碩原宇加上一痼原子為-0-, -S-, -N(G 4 )-"傜 為-H=G3代表一種雜環衍生物例如姐咯烷基，锨啶基，亞 己基亞胺基，眯唑烷並基，噻唑烷並基，嗎咐代基，硫代 嗎啉代基，呢嗪並基，硫代亞戊基亞胺基，及其類似者。 ''選擇性〃或〃選擇性地〃傷為接下所逑之事件或環 境可以或不會産生，且此敍述包括所産生之事件或環境之 例証及未有此例証。 "藥學上可接受鹽"為保留式I化合物生物效能及性 質之鹽類且若不具生物性地則並不需要。鹽類可衍生自酸 或鹼。名詞〃藥學上可接受陽離子〃有關於酸加成鹽之陽 離子。〃藥學上可接受陰離子〃有關於_加成鹽之陰離子 .· -12- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填k本頁) :裝. 、ΤΓ \ \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7______ 五、發明説明（） 〇 、 酸加成鹽類傺衍生自無機酸，例如氫氯酸，氫溴酸， 硫酸（得到硫酸鹽及硫酸氫鹽類），硝酸，磷酸及其類似 者，及有機酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸 ,蘋果酸，.丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸， 檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲基横酸，乙基磺酸 ,水揚酸，對甲苯磺酸，及其類似者。 鹸加成鹽類可衍生自無機酸，且包括鈉，鉀，鋰，銨 ，鈣，鎂鹽，及其類似者。衍生自有機鹼之鹽類包括由下 列所形成者：一级，二级及三级胺，經取代胺包括自生經 取代胺，及環狀胺包括異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺 ，三丙胺，乙醇胺，2_二甲胺基乙醇，tromethanine, 賴氨酸，精氨酸，組氨酸，咖啡因，普魯卡因，氫化胺， 臛鹼，甜菜鹸，乙撐二胺，1糖胺，N-烷基葡糖胺，可 可鹼，嘌昤，顿嗪，呢啶，N-乙基哌啶，及其類似者。 較佳之有機鹼為異丙基胺，二乙胺，乙醇胺，呢啶， t r ο π e t h a m i n e ,及膽齡。 名詞"治療〃或"處理"係為於哺乳動物中一種疾病 的任何治療，包括： (i) 防治疾病，即不使造成此疾病的臨床徵候發展； (ii) 抑制疾病，即制止臨床徽候發展；及/或 (iii) 舒解疾病，即造成臨床徽候消除。 名詞〃有效量〃意為劑量足以對述及被治療疾病提供' -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------.裝-------—.π—------I VI.' - — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 治 療 0 此 傜 極 賴 患 者 9 疾 病 及 治 療 效 果 而 定 〇 1 I // 異 構 物 // 為 具 有 相 同 分 子 式 之 不 同 化 合 物 0 1 1 立 體 異 構 物 // 為 僅 是 原 子 於 空 間 排 列 不 同 之 異 構 物 請 土 1 1 〇 閲 % 1 1 I // 對 映 體 // 為 —_- 對 立 髖 異 構 物 相 互 為 鎵 像 非 重 疊 〇 一 面 之 1 1 注 1 組 對 映 體 的 1 : 1混合物為- -種 〃外消旋 "混合物。 名詞 意 事 1 消 項 I ( 土 ) 於 適 宜 處 被 用 以 表 示 — 種 外 旋 混 合 物 〇 再 1 1 // 非 對 映 異 構 物 為 具 有 至 少 兩 個 對 稱 原 子 之 立 SOt 皚 異 1C 本 1 威 頁 1 構 物 t 但 並 不 相 互 為 鏡 像 〇 1 I 絶 對 立 體 化 學 係 依 Cahn-Ing 〇 Ιά-Pr e 1 og R -S条 統 指 定 1 1 〇 當 化 合 物 為 純對 映 體 時 每 一 對 掌 碩 的 立 體 化 學 可 被 指 定 1 1 為 R 或 S 0 絶 對 構 形 為 未 知 之 αο 早 離 化 合 物 依 其 在 極 化 光 於 訂 1 鈉 D 線 波 長 的 平 面 旋 轉 方 向 ( 右 旋 一 或 左 旋 — )而以（+ )或 1 I (-)表示。 I 1 1 本 發 明 化 合 物 可 具 有 — 或 多 個 對 稱 中 心 > 且 可 生 成 為 1 1 一 種 外 消 旋 混 合 物 或 為 分 別 的 對 映 體 或 非 對 映 異 構 物 〇 存 泉 I 於 所 得 之 任 何 式 ( I ) 化 合 物 之 立 體 異 構 物 數 目 依 所 具 有 1 | 之 對 稱 中 心 數 巨 而 定 ( 其 具 有 2 η 的 可 能 立 髏 異 構 物 » 其 1 1 中 η 為 對 稱 中 心 數 目） 0 於 部 份 適 當 的 合 成 步 驟 中 i 可 藉 1 単 離 — 中 間 體 之 外 消 旋 或 非 外 消 旋 混 合 物 9 或 藉 習 知 方 法 1 BC3 早 離 式 ( I ) 化 合 物 而 得 到 分 別 之 立 體 異 構 物 0 此 等 分 別 1 之 立 體 異 構 物 ( 包 括 分 別 之 對 映 體 及 非 對 映 異 構 物 ) 同 時 1 1 與 立 體 異 構 物 之 外 消 旋 及 非 外 消 施 混 合 物 均 包 含 於 本 發 明 1 1 - 14 ~ 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 範圍之内，除非特別指出，所有内容均可以本説明書之架 構敘述。分ίι異構物之專門實施例述於實施例中。 "式I結構"係有關於本發明化合物之一般性結構。 以一波浪狀線表示之化學鍵傜為一種外消旋混合物，例如 於下述式105之Ζ3及Ζ4。 命名 本發明化合物之名稱及號碼說明於下。 式I化合物之異苯並肤喃基核被編號如下：
式Ζ Α之側鏈被编號成下示者：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 側鍵為Z A之式I代表性化合物偽如下： 號 碼R 1 Ζ 1 Ζ2 Ζ3 z4 G 異構物 1 Η 甲基 Η Η 甲基 OH s 2 Η 甲基 Η Η 乙基 OH s 3 C(0)C2 Η 5 CF3 0Η NHSOz CH3 苯基 甲氧基 RS 4 Η Cl CH3 S02 CH3 Η 〇(ch2 )2 j <=G3 RS 5 C (0)苯基 Η CH3 och3 Cl SCHs (2)R 且被命名為： -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐）
代表性化合物傜如下： 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 1 . (E)-6-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣 代異苯並呋喃-5-基）-2-(S), 4-二甲基-4-己烯酸； 2 . (E)-6-(l，3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣 代異苯並呋喃-5-基）-2-(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸； 3 .甲基（Έ )-6-(1,3 -二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣-4-丙 醯基氧異苯並肤喃-5-基）-3-羥基-2-甲磺酸胺基-2-苯基 -4-三氟甲基-4-己烯酸酯； 4 . 2-嗎啉代乙基（E)-4-氯- 6-(1,3-二氳基-4-羥基-6-甲 氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-3-甲基-2-甲磺酸 基-4-己締酸酯（其中 G3 為- (CH2 )2 _〇_(CHz )2 -); 5 .硫代甲基（E)-2-(R)-氯-6-(4-苯甲基氣-1，3-二氫基 "*-6 -甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2 -甲氣基- 3- 甲基-4-己烯酸酯。 其中D1及D2並不含有雜原子之側鏈式ZB被編號 如下式者：
G
號 碼 R 1 D 1 - D2 z5 Z8 G 異構物 1 Η (CH2 )3 H H OH S 2 Η (CHz )4 H 乙基 OH RS 3 C(0)ch3 (CH2 )5 甲基 H NG 1 RS -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "'裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) \ A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（）
4 H (CHz )z C(0)CH2 Η Η OH rS 5 Η (CH2 )2 CH3己基 Η 硫代甲基 （1) 一Ε 且被命名為： 1 . (Ε)-2-{2-[2-[1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲襄 -3-氧代異苯並呋喃-5-基]亞乙基]環戊_1-(3)-基}乙酸； 2 . (Ε)-2-{2-[2-.[1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基 -3-氯代異苯並肤喃-5-基）亞乙基]-卜乙基環己-卜基}Ζι 酸； 3. (E)-2-{2-[2-[4 -乙酸基-1，3_ 二氫基-6-甲氧基 甲 基-3-氣代異苯並肤喃-5-基]亞乙基]環庚_1_基}丙酸二甲 基醯胺（其中G1及G2均為甲基）； 4 · (Ε)-2-{2-[2-(1，3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基 -3-氧代異苯並呋喃-5-基）亞乙基]-5-氣環己-卜基}乙酸 ，其亦可被命名為M - [2-(4-羥基-6-甲氣基-7-甲基 -1,3-二氫基異苯並呋喃-5-基]亞乙基】四氫吡喃-3-基）2 酸； 5 .硫代甲基（Ε)-2-{2-[2-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣 基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）亞乙基]環丁 -1-(K；>·· 基}辛酸酯。 包括一個雜原子之侧鏈式ΖΒ,其由雜原子始被編號 為環中位置1,例如示於下式之一個6原子雜璟。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（,2!0X297公釐） ---------J·^-- .C C请先閲读背面之注意事項存填寫本貫)
iT # A7 B7
如下：
G 異構物 OH RS 〇-己基（3)-S NG 1 G2 RS 號碼 ri D1 -D2 Z5 Z8
1 H CH2 -0~CH2 Η H 2 C (〇 ) C H3 ( CH2 ) 2 _ N C H2 _ 甲基甲基
3 H (GH2 )z -S-CHz 己基 H 且被命名為： 1 . (E)-2-M-[2-[l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基 -3-氣代異苯並呋喃-5-基]亞乙基]四氫呋喃-3-基}乙酸； 2 .己基_(E)-2-{4-[2-[4-乙酸基-1,3 -二氫基-6-甲氣基 -7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）亞乙基]-3-甲基呢旋 -3 ( S)-基}丙酸酯； 3 . (E)-2-{4-.[2-[1，3 -二氫基-4-翔基-6-甲氧基-7-甲基 -3-氣代異苯並呋喃-5-基]亞乙基]泛磺-3-基丨庚酸二甲基 醯胺（其中G 1及G 2均為甲基）。. 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 式Z C之側鍵被编號如下式者：
G 側鍵為Z C之式I代表性化合物俗如τ 號碼Ri Z5 Ζ8 G 1 Η 甲基 Η 〇Η 2 C(〇)CH3 Η Η 〇-己基 ~ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐）
異構物 S RS A7 B7 五、發明説明（
3 Η 甲基 異丙基 OH 2-S，1-S
4 Η 己基 Η 0 (CH2 )2 NG 1 G2 RS 且被命名為： 1 . 3-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異 苯並肤喃-5-基甲基）-2-甲基環戊-2-烯基-1-(S)-乙酸； 2 .己基3-(4-乙酸基-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基甲基）璟戊-2-烯基-1-乙酸酯； 3 . 2-(S)-[3-(l,3 -二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基- 3- 氧代異苯並肤喃-5-基甲基）-2-甲基環戊-2-烯-1(S)-基] -1- (S)-3-甲基 丁酸； 4 . (2-二甲基胺基）乙基3-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧 基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基甲基）-2-己基環戊- 2-烯基-1-乙酸酯（其中G1及G2均為甲基）。 式ZD之側鍵被编號如下式者： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、11
或
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 D 3 為 CH2 其 中 D 3為 側鏈為Z D之式 I代表柏 H匕 合 物 傜 如下 m 碼R1 D 1 G 異 構物 1 Η ch2 OH S 2 C(0)CH3 ch2 ch2 0- 己 基 RS 3 H CHz S- 甲 基 RS -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 且被命名為： 1 . (E)-3-[2-[l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3- 氧代異苯並呋喃-5-基]亞乙基]環戊-1-(R)-羧酸； 2 .己基（Ε)-4 - [2-ΰ-乙酸基-1,3-二氫基-S-甲氣基- 7-甲基-3-氧代異苯並肤喃-5-基）亞乙基]環己-卜羧酸酯； 3 .甲基（E)-3-[2-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲 基-3-氣代異苯並呋喃-5-基]亞乙基]環戊烷-1-硫代羧酸 酯。 式ΖΕ之側鍵被编號如下式者··
側鐽為Ζ Ε之式I代表性化合物傺如下： 號碼R1 Ζ5 Ζ6, Ζ7 6 1 Η 甲基 Η Η 0Η 2 C(0)CH3 Η 6-甲基 Η HG 1 G2 3 Η 己基 6-氮 4-甲氯基 〇-己基 ----------，裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 且被命名為： 1 · (E)-2-[3-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3- 氣代異苯並呋喃-5-基）-1-甲基丙-卜烯-卜基]苯甲酸； 2 . (E)-2-[3-(4-乙酸基-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基 -3-氣代異苯並呋喃-5-基）丙-1-烯-1-基]-6-甲基苯甲酸 二甲基酸胺（其中G1及G2均為甲基）； -2 0- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7 _ 五、發明説明（) 3 .己基（E)-6-氟-2-[3-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基 -7 -甲基3 -氧代異苯並呋喃-5-基]-1-已基丙-1-嫌-1-基] -4-甲氣基苯甲酸酯； 式Z F之側鍵被编號如下式者：
Z
側鏈為Z F之式I代表性化合物傺如下：
號碼R1 Ζ 1 G 異構物 1 Η 甲基 OH S 2 C(0)CH3 己基 〇-乙基 RS 3 Η Η S-甲基 RS 且被命名為： 1 . 4-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代実 苯並呋喃-5-基甲基）-3-甲基環戊-3-烯- ：L-(S)-羧酸； 2 .己基4-(4-乙酸基-1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基- 3-氧代異苯並肤喃-5-基甲基）-3-己基環戊-3-烯-1-羧酸酯 > 3 .硫代甲基4-(1,3 -二氫基-4 -羥基-6-甲氧基-7-甲基 -3-氧代異苯並呋喃-5-基甲基）環戊-3-烯-1-羧酸酯。 式Z G之側鍵被编號如下式者： -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4^洛（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 側鏈為Z G之式I代表性化合物偽如下 號 碼 R1 D3 Z2 Z3 Z4 G 異構物 1 H CH2 Η Η Η 0Η (3)-S 2 H CH2 OH 甲基 氯 甲氣 基 (3)-R 3 C(0)C2 h5 ch2 甲 基 HHS0 2 CH3 苯 基 0Η RS 4 H CHz Η P0(0CH3 )2 Η S -甲 基 )(3)-R 5 c(o)苯基 CH2 -CH2 甲 基 0-甲 基 甲 基 0Η (2)-R 且 被命名為： 1 .3 - [3-(S)-(l，3-二氫基- 4-羥 基-6-甲氧 基 -7 -甲 基 -3- 氧 代異苯並呋喃-5-基）環戊- 1-烯 -卜基] -丙 酸 > 2 .甲基 3- [3-(R)- (1，3 -二氫基- 4-羥基 -6 - 甲 氧 基_ 7- 甲 基 -3-氧代異苯並呋喃-5 -基) 環戊 -1-烯- 1 -基] -2 -氣 -2 -甲 基 -3-羥基丙酸酯； 3 ..3- [3- (1，3-二氫基- 6-甲 氧基 -7 -甲基-3-氣- 4-丙醯基 氧 代異苯並呋喃-5-基）環戊- 1-烯 -1-基] -3- 甲 基 -2- 甲 磺 酸 胺基-2-苯基丙酸； 4 .甲基 3- [3-(R)-(1，3 '二氫基- 4-羥基 -6 ~ 甲 氣 基- 7- 甲 基 -3-氧代異苯並呋喃-5 -基） 環戊 -卜烯- 1-基]-2 -(二甲基 隣 醯基）丙酸酯； 5 .3- [3- (4-苯甲基氧- 1,3- 二氫 基-6-甲氣 基 -7 -甲 基 -3- 氣 代異苯並呋喃-5-基）環己- 1-烯 -1-基] -2 - (R)， 3- 二 甲 基-2-甲氧基丙酸。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Μ規格（210X297公釐》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ'#.
、1T A7 B7 五、發明説明（) 式Z Η之側.鍵被编號如下式者：
側鏈為Ζ Η之式I代表性化合物傜如下： 號碼 D4 Z 1 G 異構物 1 CH^ 甲基 OH RS 2 (CHz )z 甲基 〇-乙基 1-R 3 (CHZ >3 Η S -甲基 RS (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝. 且被命名為： 1 . (E)-2-[3-[l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3- 氧代異苯並肤喃-5-基）-1-甲基丙-1-烯-1-基]環戊烷-1-羧酸； 2 .乙基（E)-2-[3-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲 基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-1-甲基丙-卜烯-1-基】環己 烷-1R-羧酸酯； 3 .硫代甲基（E)-2-[3-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基 -7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）丙-1-烯-1-基】環庚烷 -1-羧酸酯。 . 側鍵為ZH其中D4為一値雜原子之式I化合物傜以 不同方式编號。例如，化合物之D4為氣，Z1為甲基， 且G為羥基被命名如下： 4 . (E)-2-[3-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基- 3- -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \ \ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（） 氧代異苯並呋喃-5-基）-1-甲基丙-1-烯-1-基]呋喃-3-羧 酸。. 合成反應之參數 名詞〃溶劑"，〃惰性有機溶劑〃或〃惰性溶劑〃傺 為一種溶劑於敘及有關之反應條件下為惰性〔例如，包括 苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃（’’THF”），二甲基甲醯胺（”DMF”） ，氛仿，氛化甲撐（或二氣甲烷），乙醚，甲醇，吡啶及 基類似者〕。除非特別指出，用於本發明反應之溶劑均為 .惰性有機溶劑。 名詞〃 q.s.〃傜為加入一足夠量以達到所述功能，例 如使一溶液至所需體積（例如，<3.S.至100¾)。 除非特別指出，敘於本文之反應發生於大氣壓下溫度 範圍由5¾至100°C之間（較佳由1 0¾至50°C ;最佳 於〃室溫〃或〃環境溫度〃，如έ 0 t：)。更進者，除非 特別指出，反應時間及條件趨於大約值，例如發生於約大 氣壓下溫度範圍約至約100TO之間（較佳由約10°C 至約5 0 t：;最佳於約2 Ο υ )經約1至約10小時之期 間（較佳約5小時）。於實施例中所給予之參數趨向於特 定而非大約值。 本文中所述之化合物及中間體單離及純化若需要時可 藉適當的分離或純化步驟，例如過濾，萃取，結晶，管柱 層析法，薄層層析法或厚層層析法，或合併以上步驟。適 當的分離及單離步驟的待定說明可依以下之實施例而參考 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^4Μ 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（） 。然而，其他相當之分離或單離步驟當然可被使用。除了 特別指出，化合物及中間體之單離及純化傜藉習知方式。 如上述者，具有一傾對稱中心之化合物可存有R或S 對映體或成為有關之混合物。若需要時，痼別之R及S對 映體可藉習知方法分離，或可個別地合成出。 例如，一種酸性外消旋化合物可以一對掌性驗，如醇 或胺，而被轉化成一種鹽類，酯類或醯胺。最終非對映異 構物混合物可以習知方式分離，例如結晶，蒸餾或層析法 。分離後之化会物而後可用於轉化反應，如水解，以生成 個別之對掌性酸之對映體。為鹼性之對掌性化合物可以類 似方法解析。 另者，一對掌性化合物可藉其中之一的對映體或衍生 物的選擇反應而被分離成對映體。例如，一種外消旋化合 物之酯類或醯胺類可以化學性或生物性（如酵素性）反_ 而選擇性水解以生成橱別之外消旋化合物之對映體。 具有兩個對稱中心之化合物存有兩種非對映異構物。 此等非對映異構物可藉習知之方法例如結晶，蒸餾或層析 法而分離。每一分離之非對映異構物以一組對映髏存在， 其可藉如上述所述之習知方法而分離。另者，非對映異構 物或對映體可藉熟於此技者習知之立體選擇性或非對映選 擇性反應而分別製備。 .另者，由對掌性前驅物至本發明之對掌性化合物的製 備可使用習知之步驟，例如立體選擇性或非對映選擇性反 -25- 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------衣-- .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 __ 五、發明説明（） 應，其後此對掌性前驅物可被轉化成對掌性産物。 式I化合物之合成 式I化合物可參考下列反應示意圖依如下所逑步驟製 備。如反應示意圔所使用者，取代基（例如m, D1 , G ,Z 1 )除非於if寺殊例子中指出，與述於發明概要者具相 同意義。取代基刻意被導入特一的反應示意圖（如Ra於 反應示意圖ZA-A)傜於相對應合成之詳逑中被定義。 起始物質 徽酚酸為商用者，例如由Sigma化學公司，St. Louis MO .所製。式I之徽酚酸低碩烷基酯類可被合成，例如， 如述於 Wa.gner及 Zook· Synthetic . Organi.c Chemistry (Wiley, New York) 1 956 ,見 4 7 9-5 3 2頁。其他反應物， 例如甲氣基乙氧基甲基氯化物，第三丁基二甲基甲矽烷基 氣化物，及各種原酸酯同樣地為商甩者或可用熟於此技者 習用之合成方法學方法即刻製備。 式I-ZA化合物之製備 —種方法以製備Z為式ZA側鏈之式I化合物，其僳 稱之為式I-ZA化合物，示於下述之反應示意圖ZA-A 至 Z A — Μ 〇 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) }冬------^-----.J®. A7 B7 五、發明説明（）
反應不意圖ZA-A
rri
式.ί〇ι 式 102 式102
式』103 C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '式 103 Z' 22 步驟3 戸 Μ ^ 103a式104
Formula 104
、1T
Z3 ZA
alkyl 式 1CI5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 H’ \〇〔〇-alky 丨〕3 式 104a .式 105 步驟5
27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 _____ B7 _._ 五、發明説明（） 式102之製備 如説明於反應示意圖ZA- A之步驟1 ,徽酚酸低碩 烷基酯之酚羥基被保護。 於一種溶劑下（如乙醚，乙基乙酸酯，DMF或較佳為 二氯甲烷）之式10 1徽酚酸低碳烷基酯在存有一當量數乏 有機鹸（例如二異丙基乙基胺，三乙胺或眯唑）下與一當 量數之經鹵化保護基（例如甲氯基乙氣甲基氯化物；一種 磺醯氯，如甲苯磺醛氯，甲磺醯氯；或甲矽烷基氯，如三 甲基甲矽院基氣，二苯基甲基甲矽烷基氣，或較佳為第三 丁基二甲基甲矽烷基氯）反應。反窿發生於-20至35 °C ( 較佳於2 5 υ )達1至2 4小時（較佳為1 6小時）以得 到式1 (3 2之相對應化合物（其中R 為保護基）。 式103之製備 如說明於反應示意圖Z A -Α之步驟2，被保護之徽 酚酸低碩烷基酯之側鐽雙鍵被臭氧化以得到一種醛。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請：先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) id 經臭氧化之氧蒸氣被通至於一種溶劑中（例如醇，鹵 化碳，或較佳為甲醇及二氯甲烷之混合物）之被保護式 102化合物之溶液。反應發生於-100至-401C (較佳於-80 t!)且持鑛至存在之過量臭氣被藍色顯色偵測得，其顯示 中間體ot-烷氧基氫過氣化物之形成，此中間體無需進一 步純化而藉加入一還原劑（例如鋅及乙酸，甲硫醚，或較 佳為硫脲）還原。此反應發生於-8 0至25t!(較佳於0¾ )經1 2至2 4小時期間（較佳為1 6小時）以得到式1 〇 3 -28- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉A4規格（21OX 297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 之相對應醛。 式104之製備 如說明於反應示意圖ZA - A之步驟3,醛被轉化成 碩醇，其傜藉由加入一種式103a之有機金屬化合物〔其中 Μ為MgBr或鋰，較佳為MgBr ( —種格林納試劑）；Z 1為 H,低碳烷基或CF3 ,且Z2為Η或低硪烷基〕。 一種有機鋰試劑形成，其傺藉由式103a (其中Μ為鹵 素）之鹵乙烯基（較佳為漠乙烯基）化合物與烷基鋰（較 -佳為正丁基鋰）於醚類之溶劑下（例如乙醚，或較疰為四 氫呋喃）反應。反應發生於-100至0 ¾ (較佳於-40¾) 經0.5至5小時之期間（較佳為1小時）。 B者，式103a之鹵乙烯基化合物與鎂金靥於醚類乏溶 劑下（例如乙醚或較佳為四氫呋喃）反應。反應發生於30 至60T；(較佳於40¾)經1至6小時之期間（較佳為2小 時）〇 . 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Μ為鋅或鎘之式103 a有機金屬化合物之製備可由 其中Μ為L i或Mg Br之10 3a與鋅或鎘鹵化物，較佳為氣化 物，反應。其中Μ為錫之式103a化合物之製備可由其中Μ 為L i或MgBr之103a與三烷基氯錫酸酯，較佳為氣化三丁 基錫，反應。其中Μ為錫之式103 a化合物之製備亦可由其 中Μ為三氟甲基磺酸鹽之a與其中R為烷基，較佳為甲 基，之式（R3 Sn)2反應，其存在有耙觸媒，較佳為四（ 三苯膦）耙。其中Μ為三氟甲基磺酸鹽之式i〇3a化合物之 -29- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 製備可由下式之酮··
:厂與一強鹼（例如氫化鈉或六〃甲基二矽氮钾）反應，接著由 所生成之陽離芋與三氟甲基磺酸酣反應。另者，其中Μ為 錫之式l〇3a化合物之製備可由氫化三烷基錫（較佳為氫化 三丁基錫）與式Z1 -CsC-Z2之炔類反應。 > 一莫耳當量之有機金屬試劑反應産物被加至式1G 3之 醛溶έ中（於製備有機金羼試劑所用之相同溶劑条統下） 。反應發生於-80至20t!(較佳於0 t：)經5至6 0分鐘 之期間（較佳為1 0分鐘）以得到式1 04之相對應碩醇。 式105之製備 如說明於反應示意圖‘ZA - A之步驟4 ,式105之烷 基酯之形成偽藉一種式1C 4碩醇及一種式104 a原酸酯（其 中Z3為H,鹵素，低碩烷基，低碩烯基，苯基，烷氧基 或-硫低碳烷基；且Z4為Η或低碩烷基；或,Z3及Z 4 共同與碳相接形成環烷基）之Cla is en原酸酯重排反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 式10 4之磺醇於5 0至140°C (較佳約13CTC)下與約10 莫耳當量之式10 4 a原酸酯加熱，且存在有由0. 05至0. 2 5莫 耳當量（較佳為0.10莫耳當量）之有機酸觸媒（例如丙酸 ，丁酸或較佳為三甲基乙酸）。此反應發生於1至48小 時期間（較佳為3小時）以得到式105之相對應烷基酯。 式I 一 ZA - A之製備 -30- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ______B7__ 五、發明説明（） 式I-ZA- A之製備如下述•其偽參考反應示意圔 ZA-M,.步驟1 (其中式I - ZA - A化合物被命名為 式I - Z A - Μ 1 )。式I - Z A — A化合物亦於反應示 意圖ZA -K之步驟1應用為起始物質。 其中Z2為低磺烷基之式I - ZA對映體之製備 一種方法以製備其中Z為側鏈ZA之式I化合物，其 俗稱之為式I -ZA化合物，之掴別對映體為由對掌性化 合物式104b始，其製備示於下述之反應示意圖Z A - A - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 \ A7 B7 五、發明説明f ) 反應不意圖ZA — A— 1 式：103 - 步驟 OR'
OH 式 Ί 03f 式 103f OR1 '歩驟2
式'.· 1 D3g +其中Y爲氯或溴。 式 1 D 3g 式 103a OR1 步驟3 0
式. 1 03h 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 103h 歩驟
0RC
式 104b -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 、 式103f之製備 如說明於反應示意圖ZA- A_1之步驟1,式1〇3 之醛被氧化成相對應之式103 f羧酸。 式1D3之醛與約2莫耳當量之氧化試劑（例如鉻酸， 氣化銀，漂白水，或較隹為過碘酸鈉）於一種惰性溶劑下 (例如甲苯，或較佳為乙酸乙酯）反應，其係存有水〔且 當使用過碘酸鈉或漂白水為氧化試劑時，存有一觸媒量（ 例如約G . Q 1莫耳當量）之氣化釕，或較佳為三氯釕〕。反 應發生於0至4 0 Ό (較佳於2 5¾)達30分鐘至8小 時（較佳為2小時）以得到相對應之式1 0 3 f羧酸。 式103g之製備 如說明於反應示意圔ZA - A - 1之步驟2,式103f 羧酸被轉化至相對應.之式103 g醯基鹵化物。 式103f羧酸與約1莫耳當量，較佳為1.1其耳當量， 之亞硫醯鹵化勿或草醯鹵化物（例如亞硫醛氯，亞硫醯溴 ，或較佳為草醯氯）於一種惰性溶劑下（例如二氯甲烷， 或較佳為乙酸乙酯）反應，其傜存有一觸媒量（例如約 0.05莫耳當量）之二甲基甲醯胺。反應發生於〇至40<c (較佳於2 5 t：)達3 0分鐘至8小時（較佳為2小時） 以得到相對應之式l〇3g醯基鹵化物。 式103h之製備 如說明於反應、示意屬Z A - A - 1之步驟3 ,式1 〇 3 g 醯基鹵化物被轉化至相對應之式l〇3h酮鏈烯，其愾藉加人 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------------T 裝-----—訂------ft-------- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 式1C3 a之有機金靨化合物。 式103g醯基鹵化物與約1莫耳當量之式1〇3a有機金屬 化合物（其中Μ為鎘，鋅，錫，或其類似者，其製備示於 式104化合物之製備）於一種惰性溶劑下（例如二氯甲烷 ，乙醚，或較佳為四氫呋喃）反應，其僳選擇性地存有一 觸媒量（例如約0.05莫耳當量）之耙觸媒〔較佳為四（三 •苯隣）耙〕。反應發生於-1G至20t：(較佳於0¾)逹 3 0分鐘垄8小時（較佳為4小時）以得到相對應之式 103h酮鍵烯。 式104b之製備 如說明於反應示意圖ZA — A - 1之步驟4,式103h 酮鏈烯立體專一性地還原至相對應之式104b磺醇，其偽藉 著存有一觸媒量之（R)-四氫-1-甲基- 3,3-二苯基-lH，3H-吡咯並[l，2-C][l,3,2]氣氮硼咯下與甲硼甲基硫醚還原。 式103 h酮鏈烯與約一莫耳當量之甲硼甲基硫醚於存有 一觸媒量（0.05-0.3莫耳當量）之（R)-四氫-1-甲基-3,3-二苯基-1H，3H-吡咯並[1 , 2-c] [1 , 3 , 2]氧氮硼咯於一種惰 性溶劑下（較佳為甲苯與二氣甲烷之混合物）立體專一性 地還原。反應發生於-3 0至40°C (較佳於- 20¾)達1至 2 4小時（較佳為1 2小時）以得到相對應之式10 4 b碩烯 Ο 式I - ZA化合物對映體之製備 式10 4b對掌性碩烯以示於反應示意圖Z A _ A之相同 -34- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Γ1" 訂 峰 本紙張用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 方式於是被轉化至式I-ZA化合物之對映體（由式104 至105化合物轉化至I-ZA)。 35- I------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 式 1〇3
Ph3P=^ Z1
反應不意圖ZA - B 步議
式：106 CHO 式.· 103b
式 106a ----------- (請I閎請背面之注意事項再填寫本頁：) 式106之製備 如説明於反應示意圖ZA - B之步驟1，式103之醒 被轉換成式10 6不飽和醛，其偽藉與式10 3 b隣内i猫鹽 (ylid)(其中Z 1為Η或低碩烷基）進行Wiggig反應。 式10 3之醛與1莫耳當量之式103 b隣内麴鹽於一種惰 性溶劑下（例如二氯甲烷，二甲基甲醯胺或較佳為甲苯） 反應。反應發生於0至UQ°C (較佳於8 0°C)逹1至24 小時（較佳為8小時）以榑到相對應之式1 Q S不飽和醛。 式10?之製備 如説明於反應示意圔ZA-B之步驟2,式106之不 飽和醛與式106a酯（其中Z3為H,低碩烷基，低碩烯基 ，或苯基且Z4為H,低磺烷基，或苯基）之陽離子進行 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 今 經濟部中央標準局員·工消費合作社印製 \ A7 ____B7 _— 五、發明説明（） 縮合以得到式107之yS -羥基酯。 式106a酯被轉化至一種鹼金屬鹽，其傜藉於一種醚類 溶劑（例如乙酿或較佳為四氫呋喃）之酯溶液與1當量量 之鹼金屬氫化物，六甲基二矽氮或醯胺（較佳為鋰二異丙 基醒胺）反應，溫度為-10 0至ου (較佳為-8 0*C)達30 分鐘至2小時（較佳為30分鐘）以得到相對應之酯類陽 離子溶液。此種於相同之醚類溶劑下之酯類陽離子溶液（ 1.0至1.5莫耳當量，較佳為1.0莫耳當量）被加至式106不 飽和醛之溶液。此縮合反應發生於溫度於-loot:至Ot：( • ...... 較佳為-80¾)達1至6小時（較佳為2小時）以得到相. 對應之式107/3 -羥基酯。 nn. i m —Bi^— i l\ m I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
反應示意圖ZA-C
式 108 .. 式108之製備 如説明於反應示意圖ZA - C之步驟1,式107/3 -羥基酯為0 -烷基化以得到相對應之式108之/3 -烷氣基 酯（Rb )。 式1D7酯與1至3 (較佳為1,5)莫耳當量之烷基鹵化 物（較佳為烷基碘，例如甲基碘或正丁基碘，較佳為甲基 碘）及1至3 (較佳為1.25)莫耳當量之氧化銀於極性有 _ 3 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ A7 B7
機溶劑下（例如二噁烷，二甲基甲酸胺或較佳為乙腈）反 應。反應發生於2 5至1QGC (較佳於70t!)達1至24 小時（較佳為4小時）以得到相對應之式1G8之-烷氣 基酯。 反.應π意圖Z A — D 式105
请 先 閲 之 注 意 事 項 再 寺
Cl 式 I - Z A - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 如 一齒素 Η或低 且Ζ 4 。此反 金屬鏈 式 3 )莫 烷酸鹽 佳為二 於7 5 對應之 無需單 7tvi HU —τ- 說明於 基酯（ 磺烷基 為鹵素 應發生 烷酸鹽 105之（ 耳當量 較佳為 甲基甲 °C )達 α -鏈 離或進 D之製備 反應示意圖ZA-D之步驟1 ,式105之α 其中Ζ1為Η,低磺烷基或CF3 , Ζ2為 ,Ζ3為Η,低碩烷基，低磺烯基或苯基， )被轉化至式I - ZA-D1之α-羥基酸 傷藉水解一種α-鏈烷基氣酯中間體，以鹼 取代α -鹵素基而形成。 . t -鹵素（較佳為氯）酯與1至5 (較佳為 之鹼金屬鏈院酸鹽（此金屬較佳為鉀且此鐽 乙酸鹽）於極性有機溶劑下（例如乙腈或較 醯胺）反應。反應發生於40至10 0¾ (較佳 1至2 4小時（較佳為1 2小時）以得到柑 烷基氣酯中間體（未顯示），其被直接使用 一步純化。 -38- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 此CX-鏈烷基氯酯然後被用以鹸性水解，其偽藉1至 5 (較佳為2)莫耳當量之驗金屬氫氣化物（較佳為氫氣 化鈉）於水及有機溶劑（例如甲醇，二甲氣基乙烷或較佳 為四氫呋喃）之混合物下反應。反應發生於0至60Ό ( 較佳於4 Ο ΐ!)逹1至1 2小時（較佳為4小時）以得到 相對應式I-ZA-D1之α -羥基酸。如説明於反應示意圖ΖΑ-D,當式105 2Ra為甲矽烷基保護基時，此水解條件亦可 於去保護以回復酚羥基。另者，例如當^3為甲氧甲乙基 時，可應用參考反應示意圖ZA-M所述之去保護及水解 步驟。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本1·) 訂 #1. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ A7 B7
反應示意圖ZA—E 式 步驟
式1〇9 + 〇
步籙
式烟
-ZA-E (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .經濟部中央標準局負工消費合作社印製 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I〇X；297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 式109之製備 如説明於反應示意圖ZA- E之步驟1,式10 6不飽 和醛被還原而後轉化至相對應之式109化合物其中Rb為一 離去基（一種磺酸鹽或鹵化物，較佳為溴）。 式10 6不飽和醛與由0.5至2 (較佳為1)莫耳當量之 還原劑（例如《硼氫基化鈉，或較佳為氫硼化銷）於醇類 溶劑下（例如乙醇，異丙醇或較佳為甲醇）反應。反應發 生於0至5 Ο Ό (較佳於2 5 υ )達1至1 2小時（較佳 為2小時）以得到相對應之烯丙基醇（未顯示），其被直 接使用無需單離或進一步純化。 烯丙基醇與1至1.5 (較佳為1. 25)莫耳當量之磺酸試 劑（例如對甲苯磺酸氯）及一有機鹼反應，或較佳與一齒 化作用試劑（例如四氯化碩/三苯膦或較佳為Ν -溴丁二 醯亞胺/三苯瞵）於惰性有機溶劑下（例如乙醚或較佳為 二氣甲烷）反應。反應發生於溫度為-4 0至4 0 °C (較佳於 -1G t：)達1至1 2小時（較佳為2小時）以得到相對應 之式10 9化合物。 式110之製備 一種式109之烯丙基鹵化物或磺酸鹽與一種式1〇9&之對 掌性4 -烷基N -醯基噁唑烷二酮烷基化以得到相對應之 式110對掌性經取代醯基噁唑烷二酮。 對掌性之式109a4—烷基N-醯基噁唑烷二_ (烷基 較佳為4-異丙基）之鹸金屬鹽（較佳為鋰），係為N- -4 1- 本紙張Λ度逋用中國國家標準（CNS ) A4蜾格（210X297公釐） : -^1- (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •&Ί.
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 / _ B7 ___^_ 五、發明説明（） 酷基噁唑院二酮與1至1.25(較佳為1.05)莫耳當量之鹼 金屬氫化物，六甲基二矽氮或二烷基醯胺（較佳為鋰化二 異丙基醯胺）反應。反應發生於-1 0 0至-2 0 Ό (較佳於-8 0 °C )達5至1 2 0分鐘（較佳為3 0分鐘）。於相同溶劑 之式109烯丙基化合物溶液被加入此鹽（1至3，較佳為 3莫耳當量）。此烷基化反應發生於-10 0至Ot：(較佳於. -10 Ό )達3 〇分鐘至6小時（較佳為1小時）以得到相 對應之式110對掌性經取代醯基噁唑烷二酮。 式I - Z A 〇 £之製備 - .· . ... 如說明於反i示意圖Z A - E a步驟3，對掌性經取 代之式110醯基顆睡院二酮被水解至相對應之式I-ZA-E對 掌性酸。於反應示意圖Z A - E之步驟2使用具有4 -烷 基取代基相反構型之式10 9 a醯基噁唑烷二酮，接著如敘述 於步驟3之水解以得到相對應之對掌性酸其中Z3具有相 反構型。 一種式110醯基噁唑烷二酮與由1 . 25至3 . 5 (較佳為3 . 0 )莫耳當量之氫氧化鋰反應，且於水及水可混有機溶劑（ 例如二噁烷或較佳為四氫呋喃）之混合物中含有由6至10 (較佳為8)莫耳當量之30¾水性過氣化氫。反應發生於 -2 0至4 0 Ί〇 (較佳於2 0°C )達1至2 4小時（較佳為1 2 .小時）以得到相對應之式I-ZA-E之對掌性酸。
反應示意圖ZA - F -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r,/ JL. I.---IT------#----------------- \五、發明説明（ A7 B7
式1DS
0-a I kyΊ 式 111 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式111之製備 — .如説明於反應示意圖ZA-F之步驟1，式109之嫌丙 基化合物其中R b為一離去基（一種磺酸鹽或鹵化物，較 佳為溴）被轉化至相對應之經保護之式111胺基酯。. 一種亞苄基甘氨酸之烷基酯（例如甲基或較佳為乙基 酯）之鹼金屬鹽（例如钾或較佳為鋰鹽）的製備係利 • · 用亞苄基甘氨酸之务基酯與1當量數之二院基:嘩胺（較佳 . . ... 為二異丙基醯胺）鹼金屬（例如鈉，鉀或較佳為鋰）反應 。此鹽形成反應傜進行於醚類溶劑（例如乙醚或較佳為四 氫呋喃）且發生於-80至0 〇 (較佳於-40Ό )達1 5分鐘 至4小時（較佳為3 0分鐘）。所得之亞苄基甘氨酸（1 至1.5,較佳為1.1莫耳當量）於是與式1〇 9烯丙基化合物 反應（無需單離或進一步純化）。反應發生於-8 0至0¾ (較佳為-80¾ )達3 0分鐘至1 2小時（較佳為4小時 )。亞苄基保護基藉矽膠之層析法移除以得到相對應之式 111胺基酯化合物。 式
反應7K意圖ZA — G
43 式 I-ZA-G 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請尤聞請背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________B7____ 五、發明説明（） 式I - ZA-G之製備 如説明於反應示意圔ZA - G之步驟1，經保護之式 111 胺基酯被轉化至相對應之式I-ZA-G低碳烷基磺醱胺基 酯（其中Rb為低碩烷基）。 一種經保護之式111胺基酯與1.0至2 (較佳為1.2 5) 莫耳當量低磺烷基（例如乙基，異丙基，或較佳為甲基） 磺醯氮於存有1.0至1.5 (較佳為1.25)莫耳當量三级有機 鹼（例如吡啶，二異丙基乙基胺或較佳為三乙胺）及於惰 性有機溶劑下（例如乙醚，氣仿或較佳為二氣甲烷）反應 。反應發生於-20至40Ό (較佳於ΟΌ)達1至24小 時'(較佳為4小時）以得到相對應之經保護低碩烷基磺醯 胺基酯，其無需單離或進' 一步純化而被去保護，例如參考 反應示意圖ZA-M之步驟1所逑者。水解可參考反應示 意圖ZA-Μ之步驟2所述者。 反應示意圖ΖΑ-Η
〇 式勸 式112之製備 如説明於反應示意_Z A _ Η之步驟1 ,式109之烯丙 -44- $紙張尺度適用中國國家標準（匚阳）八4規格（2丨0父297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .«Q. 訂 #1. A7 _ B7_ 五、發明説明（） 基化合物其中Rb為一離去基（一種磺酸鹽或鹵化物，較 佳為溴）與式1 〇 9 b之酯縮合以得到式11 2之單-或二一烷 基酯（其中Z3為H,低碩烷基，低磺烯基，或苯基且Z4 為H,低碩烷基，或苯基）。 式109b之酯被轉化至鹼金屬鹽，其僳藉與1.05至1.25 (較佳為1.1)莫耳當量鹼金屬醯胺（例如六甲基二矽氮 鈉，四甲基毗啶鉀或較佳為二異丙基醒胺鋰）於一有機溶 劑下（例如乙醚，二噁烷或較佳為四氫呋喃）反應。反應 發生於-40至3 0t!(較佳於ΟΌ)達15分鐘至3小時 (較佳為3 0分鐘）。無需單離或進一步純化，所得之式 l〇9b酯之鹼金屬鹽溶液（1.2至1.6,較佳為1.3莫耳當量 )於是於相同溶劑下與式1 0 9之烯丙基化合物反應，選擇 性地存有由2%至10% (較佳為5%)體積之六甲基磷 三醯胺。反應發生於-1QG至-40¾ (較佳於-8(TC)達30 分鐘至6小時（較佳為1小時）以得到相對應之式11 2烷 基酯。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 考· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
反應示意圖ZA - I
S； 109c -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ -式 ”3
I — ZA— I 式11 3之製備 如說明於反應示意圔ZA - I之步驟1，式109之烯丙 基化合物其中Rb為一離去基（一種磺酸鹽或鹵化物，較 佳為溴）與式1 〇 9 c之酯縮合以得到相對應之式11 3二甲基 勝醯酯（其中Z4為Η或低磺烷基）。 式109 c之二甲基隣醯酯乙酸鹼金屬鹽之製備僳藉此二 甲基隣醯酯乙酸與由1.0至1.25 (較佳為1.05)莫耳當量 _金屬醇鹽，六甲基二矽氮或較佳為氫化鈉，於一惰性有 機溶劑下（例如四氫呋喃或較佳為二甲基甲醯胺）反應。 反應發生於-10至30 °C (較佳於Ot：)逹1至4小時（ 較佳為2小時）。所得之鹸金屬鹽（1.G5至1.5,較佳為 1.1莫耳當量）無需單離或進一步純化而與式109之烯丙基 化合物於一溶劑下（例如四氫呋喃或較佳為二甲基甲轆胺 )反應。反應發生於-20至2 5t：(較佳於〇C)逹1至 8小時（較佳為2小時）以得到相對應之式113二甲基勝 醛酯。 式I — Z A - I之製備 如說明於反應示意圖Z A - I之步驟2,式113之二甲 基隣醯酯被去保護以得到相對應之式I-ZA-I酯。此去保護 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------------0^.-- (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 五、發明説明（ A7 B7 反應之發生可參考反應示意圖ZA之步驟1所述者 水解可參考反應示意圖ZA- Μ之步驟2所述者。 反應7Π意圖ΖΑ - J 式丨-ΖΑ-
--------J -ZA- J • . 一 · *— —... . . . · - ·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式I - z a - j之製備 如説明於反應示意圖ΖΑ-J之步驟1,去保護之式 I-ZA-I二甲基瞵醱酯（其中Z4為Η或低磺烷基）被轉化 至相對應之式Ι-ΖΑ-J甲基隣醯酯。 一瘇式Ι-ΖΑ-Ι之2-(二甲基膦醯基）-4-己烯酸酯與由 1.0至3.0 (較佳為1.5)莫耳當量驗金屬碘（例如碘化鋰， 碘化鉀或較佳為碘化鈉）於一有機溶劑下（例如吡啶或較 佳為丙酮）反應。反應發生於〇至150 t (較佳於5 Ot： )逹1至1 6小時（較佳為6小時）以得到相對應之式I -ΖΑ-J之2-(甲基隣醯基）-4-己烯酸酯。水解可參考反應示 意圖ZA-M之步驟2所述者。 反應示意圔ZA - K
式卜ZA-A 步驟'
式 I-ZA- 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 ______ 五、發明説明（） 式I-ZA — K之製備 如説明於反應示意圔ZA-K之步驟1,式I-ZA-A之 2-(烷基硫基）-4-己烯酸酯（其中Z3為S-低碩烷基， 且Z4為Η或低硕烷基）被氧化至相對應之式I-ZA-K之 2-(烷基亞磺醯基）-或2-(烷基磺醯基）-4-己烯酸酯（其中 m為1或2 )。另者，反應可進行於與其中Z 3為S _低 碩烷基之式I-ZA-M2酸反應以得到相對應之其中Z3為2-(烷基亞磺醯基）或2-(烷基磺醯基）之酸。 一種式I-ZA-A之烷基硫基-4-己烯酸酯與1.0至1.25 ( 較佳為1.05)莫耳當量氣化劑（例如Oxone®)反應，選 擇性地存有一種惰性支撐體（例如鋁）於溶劑中（例如氣 仿或較佳為二氯甲烷）。反應發生於0至55¾ (較佳於 3 5 TC )達1至1 0小時（較佳為2小時）以得到相對應 之式I-ZA-K之2-(烷基亞磺醛基）-4-己烯酸酯（其中m為 1)〇 於相同條件下重複上述之步驟〔由所得之2-(烷基亞 磺醯基）-4-己烯酸酯起始〕，或以2-(烷基硫基）-4-己烯 酸酯為起始物質導入反應〔且使用2.0至2.5(較佳為2.25 )莫耳當量之oxone〕以得到相對應之2-烷基磺醯基-4-己 烯酸酯。· 一種式I-ZA-K之2-(院基亞擴醒基）-或2-(院基橫醒基 )-4-己烯酸酯被水解以得到相對應之酸如參者反應示意圖 ZA-K之步驟1所述者。另者，此酸可得自對酯起始物 -4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------QII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #_
A7 B7 五、發明説明（） 質中將2-(烷基硫基）-4 -己烯酸取代，如敘述於反應示意 圖ZA-K之步驟1。 •hal° 步驟1
式 + Ph3P
'-alkyl Ο 式她
反應示意圖ZA-L
式”4 ----------1-, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 步驟
式仍 ,tr ha 11
OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式”5 式 ”6 式114之製備 如説明於反應示意圖ZA - L之步驟1,經保護之式 103醛及式l〇3c之三苯基亞正瞵基乙酸酯被合併至Wittig 反應以得到相對應之式114烷基-2-鹵-丁烯酸酯。 式103之醛與1.0至1.5(較佳為1.1)莫耳當量之式 103c烷基2-鹵-2-三苯基亞正瞵基乙酸酯（鹵素基較佳為 氣）於一有機溶劑下（例如乙腈，或較佳為二甲基甲醯胺 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___;_B7_. 五、發明説明（） 或甲苯）反應。反應發生於0至120 "C (較佳於1101C) 達4至4 8小時（較佳為2 4小時）以得到相對應之式 114烷基-2-鹵-4-芳基-2-丁烯酸酯。 式115之製備 如說明於反應示意圖ZA-L之步驟2,經保護之式 114 烷基-2-齒-4-芳基-2-丁烯酸酯被轉化至相對應之式 115溴化物，其係經由轉化至相對應之酸（未顯示）且還 原至相對應之醇（朱顯示）。 式114之2-崮-4-芳基-2-丁烯酸酯（較佳為第三丁基 酯）被轉化至相對應之酸（較佳為於室溫下溶解於三氟醋 酸逹1至2小時)i此酸藉習知方法單離及純化，而後與 0.5至3 (較佳為1.6)莫耳當量之還原劑（例如氰硼氫化 鈉，硼氫化鈉，或較佳為甲硼烷二甲基二硫化物複合物） 於一惰性溶劑下（例如甲醇，乙醇，異丙醇或較佳為THF )反應。反應發生於0至50t：(較佳於25¾)達1至 4 8小時（較佳為2 4小時）以得到相對應之醇（未顯示 ),其於純化後被使用。 所得到之烯丙基醇與由.1至1.5 (較佳為1.25)莫耳 當量之磺酸化試劑（例如對甲苯磺醒氯）及一有機鹼反應 ，或較佳與鹵化試劑（例如四氯化碩/三苯隣或較佳為N -溴丁二醯亞胺/三苯膦）於一懷性溶劑下（例如乙醚或 較佳為二氯甲烷）反應。反應發生於-40至4 01C (較佳 於-1 G °C )達1至1 2小時（較佳為2小時）以得到相對 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（） 應之式115之2-鹵-4-芳基-2-丁烯基溴化物化合物。 式I— ZA—L之製備 如説明於反應示意圖ZA - L之步驟3，經保護之式 11 5之2-鹵-4-芳基-2-丁烯基溴化物化合物與經Z 4取代 (其中Z4為氫，低碩烷基，或苯基）之式116二烷基丙 二酸縮合，其被水解且去羧酸以得到相對應之式I-2A-L之 4-鹵-4-己烯酸衍生物。 式116之酯（其中Z 4為Η ,低磺烷基，或苯基）被 轉化至鹸金屬鹽，其係利用與1.05至1.25 (較佳為1.1) 莫耳當量之鹼金羼氫化物（較佳為氫化鈉）於一有機溶劑 下（例如乙醚，二嗯烷或較佳四氫呋喃）反應。反應發生 於 -4 0至3 0 !〇 (較佳於0 °C )達1 5分鐘至3小時（較 佳為3 0分鐘）。無需單離或進一步純化，所得之式116 酯之鹼金屬鹽溶液（1.2至1.6,較佳約為1.3莫耳當量） 而後與於相同溶劑下之式115之烯丙基溴化合物.反應。反 應發生於-20至5 Ot (較佳於2 5¾)達3 0分鐘至6 小時（較佳為2小時）以得到相對應之二烷基酯衍生物。 因此得到之二烷基酯而後依習知方式水解，其像使用 強鹼，較佳為氫氧化鈉水溶液於一較佳為乙醇之質子溶劑 中加熱至迴流。所得之二羧酸依習知方式分離，而後藉加 熱去羧酸，較佳為於一高沸點惰性溶劑，最佳為1,2-二氯 苯，以得到相對應之式I-ZA-L之4 -鹵-4-己烯酸衍生物。 反應示意圖ZA — Μ -51- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線拳 本紙張X·度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格UlOXW7公釐） Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（)
式I 一 ZA-M1之製備 如說明於反應示意圖ZA - Μ之步驟1 ,式117之烷 基酯（其可為於反應示意圖ΖΑ-Α至ZA-L之任何相對應經保 護酯，例如式105, 107, 108, 111, 112,及113)被去保 護以得到相對應之式Ι-ΖΑ-Μ1烷基酯。 式117之烷基酯（具有乙縮醛式或甲矽烷基式保護基 )利用由0.05至0.2莫耳當量（較佳為0.1莫耳當量）之無 機酸水溶液（例如硫酸，過氣酸，或較佳為氫氯酸），於 水可混有機溶劑下（例如甲醇，丙酮，或較佳為乙醇）處 理。反應發生於0至50¾ (較佳於25t!)經1至6小 時（較佳為2小時）之期間以得到相對應之式ι-ΖΑ-Μ1自 由酚。 另者，為移除乙縮醛式保護基（例如KEM),式117化 合物利用G.05至G.25莫耳當量（較佳為〇,1莫耳當量）之 路易士酸（例如氯化鋅或較佳為溴化鋅）於一溶劑下（例 如苯，氯仿，或較佳為二氯甲烷）處理。反應發生於〇至 -5 2 - 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ο. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7_— 五、發明説明（） 50Ό (較佳於25”）經1至12小時（較佳為3小時 )之期間以得到相對應之式I-ZA-M1自由酚。 另者，為移除甲矽烷基式保護基（例如第三丁*二甲 基甲矽烷基），式117化合物與1.0至1.5 (較佳為1.25) 莫耳之氟化四烷基銨（較佳為氟化四丁基銨）於醚類溶劑 下（例如二噁烷或較佳為四氫肤喃）反應。反應發生於 -10 至2 5 t：(較佳於Ο υ )經0 . 1至2小時（較佳為 0.5小時）之期間以得到相對應之式Ι-ΖΑ-Μ1自由酚。 式I 一 ΖΑ-Μ2之製備 如説明於反應示意圖Z A — Μ之步驟2 ,式I-Z A- Ml 之烷基酯（如上述之製備，或可為任何上逑之去保護酯， 例如式 I-ZA-A, I-ZA-G, I-ZA-I, I-ZA-J,及 I-ZA-K)被 水解以得到相對應之式I-ZA-M2酸。 式I-ZA-M1烷基酯與由1 . 5至4莫耳當量（較佳為2莫 耳當量）之無機氫氧化物（例如氫氧化鉀，鈉，或較佳為 鋰）於一水與有機溶劑下（例如四氫呋喃，甲醇，或較佳 為二甲氧基乙烷）反應。反應發生於〇至6 ου (較佳於 4 0 1C )經1至1 2小時（較佳為3小時）之期間。所得 之陽離子以一種無機酸水溶液（例如氫氯酸）酸化。此酸 化作用發生於0至4 0 °C (較佳於2 5 )經1至1 〇分 鐘（較佳為2分鐘）之期間以得到相對應之式I-ZA-M 2酸 0 式I - ZB化合物之製備 -5 3 - 本紙張尺度適用寸國國家標準TCNS ) A4規格(210X297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ms A7 B7 五、發明説明（） 一種方法以製備其中Z為式Z B側鏈之式I化合物 其偽稱之為式I _ Z B化合物，示於下列之反應示意圖 ZB-A至 ZB-A-1。 式 103
反應示意圓i Z B - A
式 2 02 其中Μ為L i或MgBr。 式202 步驟2
Oa I icy I 式203 (請1Μ讀背面之注意事項再填寫本頁·) 式 203 步驟
0H I-ZB-A .. ΐτ® 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 式2 0 2之製備 如說明於反應示意圖ZB-A之步驟1，式103之醛 被轉化至式2 0 2之碳醇，其像加入其中Μ為L i或MgBr之 式201不飽和環条有機金屬化合物，其製備為例如參考上 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（） 逑之反應示意圖ZA-A之步驟3。 一莫耳當量之有機金屬試劑20 1被加至式1Q 3醛之溶液 中（與用於製備有機金羼試劑之溶劑条統相同）。反應發 生於-80至-2 01 (較佳於-4 0 經5至6 0分鐘（較佳 為1 5分鐘）期間以得到相對應之式2 G 2磺醇。 式2 02之解析 式2 0 2之外消旋化合物可藉習知方式分離成兩種對映 體，例如藉轉化成兩種非對映異構物而後藉結晶，層析法 ，或藉由習知之分離技術分離。較佳者，碩醇與對掌性異 氰酸酯反應以得到非對映異構性之氨基甲酸酯，而後藉層 析法分離且裂解以得到純的對映體。 式2 0 2之碳醇於30至1Q0°C (較佳為約60 t：)加熱，與 2至6莫耳當量（較佳為4莫耳當量）之對掌性異氡酸酯 於存有1至1.5莫耳當量（較佳為1.2莫耳當量）之強有機 鹼，例如4 -二甲胺基吡啶，於一受阻三級胺（例如二異丙 乙基胺）為溶劑下反應。反應之發生傜經1至24小時（ 較佳為7小時）之期間以得到相對應之氨基甲酸酯的非對 映異構物混合物。 此氨基甲酸酯的非對映異構物混合物之分離傜藉習知 之方式，較佳為層析法。値別之非對映異構物而後藉著與 1至1.5莫其當量（較佳為1.2莫耳當量）之三鹵矽烷，例 如三氯矽烷，在存有過量三级胺，例如三乙胺，於一惰性 溶劑下•例如甲苯，反應。反應發生於溫度於9 0 - 1 2 Q ” （ -55- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 較佳於1101 )經5分鐘至2小時（較佳為1 5分鐘）期 間以得到相對勝之式2 () 2磺醇對映體。 式2 0 3之製備 如説明於反應示意圖ZB- A之步驟2,式203之烷 基酯之形成偽藉式2 0 15黑醇（或一種相關對映體）與適當 之經取代原酸酯之Claisen原酸酯反應。 式202之碩醇於50至140¾ (較佳為約130¾)與大量 過量之式104a原酸酯（參考反應示意圖ΖΑ-Α,步驟4)加 熱，其存有由0.0 5至1.2 5莫耳當量（較佳為0.10莫耳當量 )之有機酸觸媒（例如丙酸，丁酸，或三甲基乙酸，較佳 為三甲基乙酸）。反應之發生傺經1至24小時（較佳為 2 . 5小時）之期間以得到相對應之式2 0 3烷基鹿。 式I—ZB — A之製備 式I-ZB-AZ化合物之製備如參考上述之反應示意圖ZA-11之步驟1 (去保'護作用以得到相對應之烷基酯），及步 驟2 (水解以得到相對應之式I - Z B - A酸）。 式Ι-ZB化合物對映體之另一製備 另一種方法以製備其中Z為側鏈Z B之式I化合物個 別對映體，其傜稱之為式Ι-ZB化合物，傺由自式202b 之對掌性化合物且其製備示於反應示意屬ZB-A-1。 反應示意圖ZB-A-1 -56.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐Ϊ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π A7 B7 五、發明説明（ 式 1〇3g
式 20
式.2D2a 式，202a
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式2 0 2 a之製備 | 式 2〇2& 式2 0 2a化合物之製備如參考上述之反應示意匾ZA-A-1 之步驟3 (轉化l〇3g至103h)。 式202b之製備 式2 0 2 b化合物之製備如參考上逑之反應示意圖ZA-A-1 之步驟4 (轉化103 h至103b)。 式Ι-ZB化合物對映體之製備 式202b之對掌性碩醇於是以相同於示於上述反應示意 圔ZB-A (轉化式202化合物至2 0 3至I-ZB-A)而後轉化至式 Ι-ZB化合物之對映體。 式ι-zc化合物之製備 一種方法以製備其中Z為式zc侧鏈之式I化合物， 其偽S之為式Ι-ZC化合物，示於下列之反應示意圖ZC-A。 -57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0. 訂 -βΊ. 五、發明説明（ A7 B7
反應示意圖ZC-A D=< 式301
2 步驟 CHO
CHO ;式 302 式302
式 3。3 1 I I n I - I I 1^, -^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式 303 步驟
ch3 式 304 訂 式 304 步驟
f>_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 305 式； 305
0H 式 3D6 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
---------rAW衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（) 式302之製備 如説明於反應示意圖ZA-C之步驟1,式103醛（ 其製備例如可參考上述反應示意圖ZA之步驟1及2)藉 與式30 1之瞵内鏽鹽（其中Z5為Η或低磺烷基）進行 WittU反應而被轉化至式3 0 2之不飽和醛。 式103醛與由相當莫耳數之式301瞵内麴鹽，於有機溶 劑下（例如二氣甲烷，三甲基甲醯胺或較佳為甲苯）反應 。反應發生於〇至11 〇 Ό (較佳於8 0 t：)達1至4小時 (較佳為8小時）以得到相對應之式3 0 2不飽和醛。 式3 0 3之製備 如說明於反應示意圖ZC-A之步驟2，式30 2之不 飽和醛被轉化至相對應之式3 0 3乙烯基碳醇。 式3 0 2醛與由1 . 0至1 . 25 (較佳為1 .1)莫耳當量之有 機金屬乙烯化合物（較佳為溴化乙烯鎂）於有機溶劑下（ 例如乙醚或較佳為四氫呋喃）反應。反應發生於-3G至20 °C (較佳於0 C )達0 . 1至4小時（較佳為0 . 5小時）以得 到相對應之式3 0 3乙烯基碩醇。 式304之製備 如說明於反應示意圖Z C - A之步驟3，式303之乙 烯基碩醇被氧化以得到相對應之式3 ϋ 4二烯酮。 式30 3之乙烯基碩醇與1.0至1.5 (較佳為1.1)莫耳當 量之氣化試劑（例如二氧化錳，氮鉻酸吡啶嗡或較佳為重 鉻酸吡啶顧），於溶劑下（例如毗啶或較佳為二氯甲院） -6 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 __ 五、發明説明（） 反應。反應發生於0至3〇t (較佳於25¾)逹30分 鐘至4小時（較佳為1小時）以得到相對應之式3 Q 4二烯 m 〇 式305之製備 如說明於反應示意圖Z C — A之步驟4，式304之二 烯酮被環化以得到相對應之式3G5環戊烯酮。 式3 04之二烯酮與0.3至1.5(較佳為1.0)莫耳當量之 路易士酸（例如三氯化硼，氯化錫（IV)或較佳為三氟化硼 醚類），於一溶劑下（例如四氯乙烷或較佳為二氯甲烷） 反應）。反應發生於0至30*C (較佳於25Ό)達1至 6小時（較佳為2小時）以得到相對應之式3 0 5環戊烯_ Ο 式306之製備 如說明於反應示意圔Z C - A之步驟5 ,式3 0 5之環 戊烯酮被還原以得到相對應之式30 6環戊烯醇。 式3 0 5之環戊烯酮與1.0至1.5(較佳為1.1)莫耳當量 之還原劑（例如氫化鋰三第三丁氣鋁或較佳為氫硼化鈉存 在有相當當量數之三氯化鈽）於一醚類溶劑（較佳為四氫 呋喃）及一低碳鐽烷醇（較佳為甲醇）之混合物下反應。 反應發生於0至40°C (較佳於251C)達1至6小時（ 較佳為2小時）以得到相對應之式3D6環戊烯醇。 式307之製備 如説明於反應示意圖ZC- Α之步驟6,式306之環 _ 6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 訂 I .E'i-..FJFJJ.*
AT B7 五、發明説明（） 戊烯醇被轉換至相對應之式30?乙烯基醚。 式306之環戊烯醇與由10至1〇〇 (較佳為50)莫耳當量 之1 -烯基醚，選擇性地存有一種共溶劑（例如乙醚或四 氫呋喃），於存有由〇·1至0.5 (較佳為0.3)莫耳當量之 汞鹽（II)下（較佳為醋酸汞（Π))反應。反應發生於0至 5〇υ (較佳於25t!)達1至5天（較佳為2天）以得 到相對應之式307乙烯基醚。 式308之製備 * 如說明於反應示意圖Z C _ A之步驟7 ,式3 0 7之乙 烯基醚被重排至相對應之式30 8乙醛。 式3 07之乙烯基醚與由10至100 (較佳為50)莫耳當量 之鋰鹽（例如四氟硼酸鹽或較佳為過氣酸鹽）於一有機溶 劑下（例如四氫呋喃或較佳為乙醚）反應。反應發生於〇 至3 5 °C (較佳於2 5 Ό )達〇 . 1至2小時（較佳為〇 . 5小' 時）以得到相對應之式3 0 8乙醛。 式3 0 9之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如説明於反應宗意圖ZC- A之步驟8,式3 0 8之乙 醛被氧化以得到相對應之式3 0 9酸。 式3 0 8之乙醛與1至3 (較佳為1.5)莫耳當量之適當 氧化劑〔例如氧化銀，J 〇 n e s試劑或亞氛酸鈉，較佳為亞 氯酸鈉存在有相當當量數之酚（例如輥醇或較佳為間苯二 酚）〕反應。反應傜於水及水可混有機溶劑混合物（例如 四氫呋喃或較佳為二噁烷）於pH由4至6 (較佳為5) _ 6 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ29ϋ ^ " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7_五、發明説明（) 於-10至2 5 t：(較佳為0 1)作用達1 0分鐘至2小時 (較佳為30分鐘）以得到相對應之式309酸。 式I _ Z C之製備 如説明於反應示意画ZC - A之步驟9 ,式309之酸 被去保護以得到相對窿之式I - Z C酸。 其中Ra為磺醯氣基氧保護基之式3 0 9酸於鹼性條件 下水解，其俗使用由1至5 (較佳為3)莫耳當量之鹼金 屬氫氣化物（較佳為氳氣化鋰）於水及水可混有機溶劑（ 例如二噁烷或較佳為甲醇）之裩合物下。反應發生於40 至10 0 °C (較佳為6 0 C )達1至4 8小時（較佳為1 2 小時）以得到相對應之式I - ZC環戊烯羧酸。 另者，對於其他保護基，去保護反應之發生如參#反 應示意圖ZA-M之步驟1所述者。 式I-ZD化合物之製備 一種方法以製備其中Z為式Z D側鏈之式I化合物， 其傜被稱為式I-ZD化合物，示於下列之反應示意圖 Z D - A 〇 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -63- 本紙張Λ度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 五、發明説明（
OTBS Μ A7 B7
反應示意圖ZD-A
OTBS 步,
式 彻 式 OTBS 式彻 + CH3C-〔0-a Iky I〕3 ίζ 1〇4a
0- a Ik y I 402 式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c. 式402 步驟3 halo
0- a 丨 fc y l 訂 式403 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟
0-a iky I A1 式 卜ZD- 式卜ZD- A1
OH -6 4 式 I - 2D-A2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 ___ 五、發明説明（) 式40 1之製備 如說明於反應示意圖ZD_ A之步驟1，式103之醛 a (其中R 為甲矽烷基保護基）被轉化至碳醇，其傜藉加 入式lQ3d之有機金屬化合物（例如經取代之乙烯基有機鋰 ，或較佳為Grignard試劑，其中Μ為HgBr或Li; Z2為Η 或低碳烷基；且TBS為第三丁基二甲基甲矽烷基保護基） 〇 式103之醛與l.l·至1.5 (較佳為1.25)莫耳當量之經 保護2-齒素（2-溴或較佳為2-碘）丁 -1-烯-4-醇之有機金 屬，較佳為有機鋰，衍生物反應。反應像進行於由-10 〇至 -40 T (較佳於-78^)由3 0分鐘至6小時（較佳為1 小時）以得到相對應之式40 1化合物。 式4 0 2之製備 如說明於反應示意圔ZD - A之步驟2,式402之烷 基酯之形成傜藉式401磺醇及式10 4 a三烷基原乙酸酯的 Claisen原酸酯重排反應。 式40 1磺醇與約10莫耳當量之式104 a原酸酯被加熱於 50至1201C (較佳於約lOOt),且存在有由0.05至0,25( 較佳為0. 10 )莫耳當量之有機酸觸媒下（例如丙酸，丁 酸，或較佳為三甲基醋酸）反應。反應之發生僳經1至 4 8小時（較佳為8小時）以得到相對應之式4 0 2烷基酯 Ο 式403之製備 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X；297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. -訂 〇 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 如說明於反應7F意圖Z D - A之步驟3，式4G2之院 基酯與氟化四烷基銨反應而後鹵化以得到經保護式403酯 〇 式40 2化合物與由2.0至3.0(較佳為2*0)莫耳當量之 氟化四烷基銨（較佳為四丁基銨）於一溶劑（例如二噁烷 或較佳為四氫呋喃或二氯甲烷），於由0至25它（較佳 於1 0 °C )反應達3 0分鐘至4小時（較佳為1小時）。所 得到之産物與由1.0至1.5 (較佳為1.25)莫耳當量之鹵化 試劑（較佳為溴化試劑，例如三苯隣/四溴化碩或較佳為 三苯隣/N-溴丁二醯亞胺）’於一溶劑下，例如乙醚或較 佳為二氯甲烷反應。反應發生於-4 0至OC (較佳於- l〇t： )由1至6小時（較佳為4小時）以得到相對應之式4 0 3 經保護經鹵化酯。 式I - ZD — A1之製備 如說明於反應示意圔ZD- A之步驟4,式403之經 鹵化酯被環化以得到相對應之經保護式I -ZD-A1環 烷基酯。 式403化合物與2.0至2.5(較佳為2.25)莫耳當量之 強鹼（例如二異丙基醯胺鋰，氫化鈉或較佳為六甲基二矽 氮鈉）於醚類溶劑下（例如乙醚，二噁烷或較佳為四氫呋 喃）反應。反應發生於由-1 0 0至-S 0 C (較佳於-7 8 °C )逹 1至1 2小時（較佳為4小時）以得到相對應之經保護式 I-ZD-A1環院基酯。 -6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) 洛（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 _B7__ 五、發明説明（） 式Ι-ZD - A2之製備 如說明於反應示意圖ZD- A之步驟6，式I-ZD-A1 之環烷基酯被水解以得到相對應之式I-ZE-A 2酸。此水解 - 反應之發生可參考如上逑之反應示意圖ZA-Μ之步驟2 〇 式I - Ζ Ε化合物之製備 一種方法以製備其中Ζ為式ΖΕ側鏈之式I化合物， 其傜被稱為式I - ΖΕ化合物，示於下列之反應示意圖 ΖΕ-Α至 ΖΕ-Ε。 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -6 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（
反應示意圖Z E - A
JD-a Iky I CH.
V— 步驟 式.501 0\ JD-a I ky 1 BrCH.
式 502 步驟2
Br- Ph3P+CH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式 503 式503 步驟3
訂 式 504 式 1Q3 步驟4
式 505 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 505 步饑5
式 506 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 式5 Q 2之製備 如説明於反應示意圖ZE- A之步驟1,式501之院 基2-甲基苯甲酸酯（其中Z6及Z7傜選自H,低碩院 基，低碩烷氧基，低碩烷氧碩醯基，鹵素及硝基）之2-甲基被溴化以得到相對應之式5Q 2化合物。 式501之酯與1.0至1.2(較佳為1.05)莫耳當量之溴 化試劑（例如N -溴乙醯胺或較佳為N -溴丁二醯亞胺） ，選擇性地存有一起始劑（例如可見光）或由0.001至0.01 (較佳為0 .0Q5)莫耳當量之化學起始劑（例如偶氪二異 丁腈或較佳為過氣化苯醯）於溶劑下（例如甲酸乙酯或較 佳為四氯化碩）反應。反應發生於40至80Ό (較佳於75°C )達3 0分鐘至6小時（較佳為2小時）以得到相對應之 式5 0 2烷基2-溴甲基苯甲酸酯，其可藉習用方式純化或較 佳為直接用於下一步驟。 式503之製備 如説明於反應示意圔Z E - A之步驟2 ,式502之2 -溴甲基被轉化至相對應之式50 3燐鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式502之2 -溴甲基苯甲酸酯與1.0至1.25 (較佳為 1.05)莫耳當量之三芳基瞵（較佳為三苯瞵）於一溶劑下 (例如二甲基甲醯胺或較佳為乙腈）反應。反應發生於由 25至90Ό (較佳於50°C)達1至24小時（較佳為 2小時）以得到相對應之式5 0 3燐鹽。 式5C4之製備 。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 如說明於反應示意圖ZE- A之步驟3,式5 0 3之燐" 鹽被轉化至相對應之經取代式5 0 4亞苄基三苯瞵内麵鹽。 式5 G 3之镇鹽被溶解或懸浮於溶劑中（例如二噁烷， 乙醚或較佳為二甲基甲醯胺）且與1.0至1.25(·較佳為 1.0 5)莫耳當量之鹼（例如氫化鈉，三乙胺或較佳為1，5-二氮二環並[4.3.0]壬-5-烯）反應。反應發生於由〇至60 t：(較佳於2 5 Ό )達1至6小時（較佳為2小時）以得 到相對應之式5 0 4勝内錙鹽，其可藉習用方式單離或其溶 液直接用於下一步驟。 式5 05及506之製備 如說明於反應示意圖ZE- A之步驟4，式5 04之瞵 内鏽鹽及經保護之式1 0 3醛（其製備例如有關於反應示意 圖ZA-A之步驟2所述者）被用於Wiggig反應以得到相 對應之經保護經取代之式505苯甲酸烷基酯的E及Z異構 物混合物，式506之所需E異構物由其間被單離，如述於 反應示意圖ZE.-.A之步驟5。 於一溶劑（例如乙醚，二噁烷或較佳為二甲基甲醯胺 )之0.8至1.0 (較佳為0.95 )莫耳當量之經保護式1Q3醛 的溶液被加入於相同溶劑中之式5 04瞵内麴鹽溶液。反應 發生於0至50°C (較佳於2 5°C)達1至24小時（較 佳為1 2小時）以得到相對應之經保護經取代之式5 D 5苯 甲酸烷基酯之E及Z異構物混合物，式506之所需E異構 物由其間依習用方法（例如蒸餾，層析法或較佳為部分結 -70- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（） 晶法）被單離。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------------訂--- -.-'--''b·---:. 1- tl-r-1 - h.h-—h 二1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ A7 B7
反應示意圆Z E - B
Ov. D-a Iky I
Z5CH
0-. D-alky I 步驟式’507
Br
式. 508
.式 509 式-509 式 510 步驟3
式 510 步驟4
-ailcyl 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 式 511 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 式508之製備 如説明於反應示意圖ZE - B之步驟1 ,式507之烷 基2 -烷基苯甲酸酯（其中Z5為Η或低磺烷基，且Z6 及Ζ7係選自Η,低磺烷基，低磺烷氧基，低碩院氣碩醯 基，鹵素及硝基）之α -碳被溴化以得到相對應之式5 0 8 化合物。反應發生之條件可參考反應示意圔ΖΕ- Α之步 驟1所逑者。 式5 0 9之製備 如説明於反應示意圖ZE-B之步驟2,式50 8之烷 基2 -溴烷基苯甲酸酯及三烷基亞辚酸酯被併於Arbuzov 反應以得到相對應之式5 0 9瞵酸酯。 式5 0 8化合物與5至20 (較佳為10)莫耳當量之 三烷基亞磷酸酯（較佳為三乙基亞碟酸酯）反應。反應發 生於10 0至2 00°〇(較佳於150°(〇)達1至2 4小時（較佳 為6小時）以得到相對應之式5 0 9隣酸酯。 式510及511之製備 如説明於反應示意圖ZE-B之步驟3,式5G9之隣 酸酯及經保護之式1 〇 3醛（其製備例如有關於反應示意圔 ZA_A之步驟2所述者）反應以得到相對應之經保護經 取代之式51 G苯甲酸烷基酯的E及Z異構物混合物，式511 之所需E異構物由其間被單離，如述於反應示意圖ZE-B之步驟4。 式5 G 9瞵酸鹽與1 . Q至1 . 5 (較佳為1 . 1)莫耳當量之鹸 -73- 本¥張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） I---------Q---- — — ------Ύ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） (例如醯胺鈉，第三丁氧鉀或較佳為氫化鈉），於一溶劑 下（例如二噁烷，二甲基甲醯胺或較佳為二甲氧基乙烷） 於0至50Ό (較佳於25Ό)反應逹1至4小時（較佳 . 為2小時）以得.到相對應之式509鹼金靥鹽之溶液或懸浮 液，其可無需單離或進一步純化而被使用。此鹸金靥鹽與 溶解於相同溶劑由〇 . 9至1 . 1 (較佳為1. 0)莫耳當量之經 保護之式10 3醛反應。反應發生於由0至6DD (較佳於40 °C )逹1至6小時（較佳為2小時）以得到相對應之經保 護選擇性經取代之式51 D苯甲酸烷基酯的E及Z異構物混 合物，式5 11之所需E異構物由其間依習用方法（例如蒸 餾，層析法或較佳為部分結晶法）被單離。 -74- 本紙張从適财關家縣（CNS ) 44雜（21GX297公釐） ----------^v---.—ITm (請Λ-Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ A7 B7
反應示意圖ZE- C 步驟' 日 rMgCHSi(；CH3〕3 式 512
i〔CH3〕3 式. 513 步驟
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0Ra 2'
0Ra 2 s
訂 式5 1 4其中 式-515 + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式.516 步驟4 -式 515 其中Ra .參魔基
式.511 -01. 75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 式513之製備 如説明於反應示意圖Z E - C之步驟1 ,經保護之式 10 3醛於Grignard反應中被轉化至式513之三烷基甲矽烷基 磺醇。 式103醛與由1.0至1.25 (較佳為1. 1)莫耳當量之式 512溴化三烷基甲矽烷基烷基鎂（例如溴化三甲基甲矽烷 基丙基錄，或較佳為溴化三甲基甲矽院基甲基鎂）於一醚 類溶劑下（例如乙醚，二甲氧基乙烷或較佳為四氫呋喃） 反應。反應發生於-40至40t：(較佳於Ot)達30分 鐘至4小時（較佳為1小時）以得到相對應之式5 1 3三烷 基甲矽烷基磺醇。 式5 14之製備 如説明於反應示意圔Ζ Ε - C之步驟2 ,經保護之式. 5 1 3三烷基甲矽烷基磺醇被水解以得到相對應之經保護烯 之Ε及Ζ異構物混合物，式514之所需Ζ異構物由其間被 單離。 式513碩醇|5|由1.0至1.5 (較佳為1.05)莫耳當量之 磺醯氯（例如對甲苯基磺醯氯或較佳為甲基磺醯氯）於存 有部分莫耳分率之三级有機鹼下（例如Ν_甲基吡咯烷或 較佳為三乙胺）反應。反應發生於由〇至40 °C (較佳於 1 5 Ό )逹3 0分鐘至4小時（較佳為2小時）以得到相 對應之經保護式514鏈烯烴的E及Z異構物混合物，式514 之所需Z異構物由其間依習用方法（例如蒸餾，層析法或 -76" ί紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 ___^____B7_._ 五、發明説明（） 較佳為部分結晶法）被單離。 式5 15之製備 如説明於反應示意圖Z E - C之步驟3 ,其中R a為 甲矽烷基保護基之式514鏈烯烴被轉化至其中Ra為醯基 之式5 15鏈烯烴。 式514鍵烯烴與過量（較佳為約同莫耳數）SRa〇H之 羧酸及式（Ra)z 〇之酸酣（其中Ra為所需之醯基）混合 物，較佳為乙酸及乙酸酣之混合物，加熱於50-13D*C (較 佳為118¾ )。反應之發生達6至4 .8小時（較佳為1 8 小時）以得到相對應之其中Ra 為醯基之式5 1 5鏈烯烴。 式51 1之製備 _ 如説明於反應示意圖Z E - C之步驟4，經保護之式 5 15鏈烯烴於Heck反應中齒式515之烷基2-鹵苯甲酸酯反應 而被轉化至經保護，選擇性地經取代之式511苯甲酸烷基 酯。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式515鍵烯烴與由1.0至2,0(較佳為1.25)莫耳當量 之烷基2-鹵苯甲酸酯（例如烷基2-溴苯甲酸酯或較佳為2-碘苯甲酸酯）反應。反應於存有由0.001至0.1 (較佳為 0.5)莫耳當量之耙觸媒〔例如四（三- 0 —甲苯隣）鈀 ，或四（三苯瞵）耙或較佳為醋酸鈀（II)〕，選擇性地存 有由1.0至1.25(較佳為1.05)莫耳當量之鹼（例如碩酸 銀，碩酸氫鈉或較佳為三乙胺），於溶劑下（例如乙腈或 較佳為二甲基甲醯胺）作用。此反應之作用僳由〇至120 -7 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） \ A7 B7 五、發明説明（） C (較佳於60Ό)達1至48小時（較佳為6小時）以 得到相對應之經保護，選擇性地經取代之式511苯甲酸烷 基酯。 ______反應.不意圖.Z E — D '式 506 或 -式.511 步驟
式 -2E-D1 (請t閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ό·
式I - 如說明於反 擇性經取代之式 應之式I - Z E 述反應示意圖Z
應；意圖Z E 5 0 6或式5i 1苯甲 一 D 1酯。此去 A _ Μ之步驟1 D之步驟1，經保護，選 酸酯被去保護以得到相對 保護反應之發生如參考上 tr 式I — ZE-D2之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 説明於反應示意圖Ζ Ε -I - Ζ Ε - D 1 Ε _ D 2酸。此 Α - Μ之步驟2 如 擇性經取代之式 對應之式I - Ζ 述反應示意圖Ζ Ζ Ε - D 2 化 Ζ Ε - Ε化合 合物被用於其中 物（如說明於反 -78- D之步驟2,去保護，選 苯甲酸酯被水解以得到相 水解反應之發生如參考上 。其中Ζ 6為硝基之式I Zs為氨基之相對應式I 應τκ意圔Ζ E - E之步驟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 \ \
式.，卜ZE-D2a 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式 5〇9
A7 B7 五、發明説明（） 1 )的前軀物；當此硝基化合物以下文所述者測試亦可具 如IMP DH抑制劑之活性。· 反應示意圖Ζ Ξ - Ξ
式
I-ZE-E 式I - Z E - E之製備 如説明於反應示意圖ZE-E之步驟1,式I-ZE-D2a 之苯甲酸（其中Z 6為N〇2之式I - Z E - D 2化合物） ·：' . 被還原至相對應之經氨基取代之式I-ZE-E苯甲酸。 式I-ZE-D2a硝基苯甲酸與1.0至3.0(較佳為2.0)奠 耳分率之於氫氯酸溶液之還原劑（例如亞硫酸氫鈉或較佳 為氣化錫（11)),選擇性地存有水可混共溶劑下（例如 甲醇或較佳為醋酸）反應。反應發生於25至lDQt：(較 佳於7 5 Ό )達1至2 4小時（較佳為4小時）以得到相 對應之經氨基取代式I-ZE-E苯甲酸。
反應示意圖ZE-F ΌΗΟ
-79- 本紙張尺度適用中國瀾家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
式52°步驟S '式：l-ZE_D1歩驟6 式 ί δΤΥ^ ΜΊΐ " ~ 如説明於反應示意圔ΖΕ- F之步驟1,式509之勝 酸酯於例如為二甲基醒胺之溶劑下與四氫吡喃氧乙薛進行 鹸觸媒化縮合作用（例如，使用相當莫耳當量之氫化鈉） 。反應發生於2 5 10經1至4小時之期間以得到E / Z混 合物，所需之式51 7産物經習知方式，例如層析法，而單 離。 式518之製備 。 如説明於反應不意圔Z. E - F之步驟2,式5Ί7化合 物之四氫吡_氧基於存有觸媒量之於水性四氫呋喃的稀釋 酸中（例如HC1)水解。反應發生於25它經1至4小時 之期間以得到相對應之式5 18碩醇。 式519之製備 _ 8 0 - $氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -----------Q--^----、w------ (請，先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（) 如説明於反應示意圖Z E - F之步驟3 ,式518碩醇 被轉化至式519之鹵素（例如氯或溴）衍生物，其傺使用 相當莫耳當量之三苯瞵與於二氟甲烷中之四氯化碩或四溴 化磺反應。反應發生於2 5 *C經2小時之期間。 式52 0之製備 如説明於反應示意圖ZE - F之步驟4,式519鹵素 衍生物與所指之酚進行鹼觸媒化醚之形成，其像使用5莫 耳當量之碩酸鉀於二甲基甲醛胺下反應。反應發生於25 "C經4小時之期間。 .式I 一 ZE-D1及式I— ZE — D2之製備 . 如説明於反應示意圖ZE-F之步驟5,式520醚藉 Florisil©的熱重排觸媒化而被重排以得到相對應之式 I-ZE-D1酯（示於反應示意画ZE-D)。此重排發生於 110 °C之甲苯下經1至4天之期間。 如説明於反應示意圖ZE-F之步驟6,所得到之酯 被水解以得到可參考反應示意圖ZA- Μ之步驟1之式 I - Ζ Ε - D 2 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I- ZF化合物之製備 一種方法以製備其中Ζ為式Z F側鏈之式I化合物， 其被稱為式I- ZF化合物，示於如下之反應示意圖ZF ~ A 〇 -81~
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公疫I 五、發明説明（）
OMe 式 603 A7 B7
反應示意圔ZF-A
*3^2^ ^^2^"
式j sen 式 602 步驟
co2ch3 式.S04 式-604 步驟
OH
;2^"3 步騾 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） OH 2 — 606 --：~► 式 步驟5
OH 式〜I-ZF (請先閱讀背面之注意事領再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（) 式602之製備 如說明於反應示意圖ZF - A之步驟1,以例如示於 J. Org. Chen.，197 7 , 34 08頁方法製備之式601醛被縮合 至式6 0 2磺醇。 式6 01醛與一可選擇性還原醛之還原劑反應，其僳於 存有酯基，較佳由1至2 (較佳為1.5)莫耳當量之氫硼 化鈉存於由1至2 (較佳為1. 5)莫耳當量之三水鈽化氯 ,於醇類/醚類溶劑混合物下（較佳為4·· 1四氫呋喃：甲 醇）反應。反應發生於由0至40t：(較佳於25t!)達 10分鐘至2小時（較佳為3 0分鐘）以得到相對應之式 δ 0 2碩醇。 式6 0 4之製備 如說明於反應示意圖Z F - Α之步驟2 ,式603之酚 以Mitsonobu反應與式602之碩醇烷基化以得到式604之醚 〇 . . · 式6 0 2之碩醇與相當當量數之式603酚於存有由1至3 (較佳為2)莫耳當量之三芳基隣，較佳為三苯膦，加上 由1至3 (較佳為1.5)莫耳當量之二乙基偶氮二羧酸酯 於醚類溶劑下（較佳為四氫呋喃）反應。反應發生於由0 至40¾ (較佳於25¾)達1至10小時（較佳為3小 時）以得到相對應之式604醚。 式6 0 5之製備 如說明於反應示意圖Z F - A之步驟3 ,式604之酚 -83- -—- —___ __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面乏注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 \ A7 B7 五、發明説明（) 被熱重排作用以得到式6 Q 5之二酯類。 式6 0 4醚於一惰性溶劑（較佳為甲苯），於存有約 1 0重量份之經活化矽酸鎂，較佳為F 1 〇 r i s i 1 © ,加熱。 反應發生於迴流溫度達1至10天（較佳為4天）以得到 相對應之式60 5二酯類。 式606之製備 如説明於反應示意圖ZF-A之步驟4,式60 5二酯 被水解以得到式.6 Q 6之二羧酸。 式6 05二酯與一於水性溶劑（較佳為5: 1甲醇：水）中 之過量無機鹼，較佳為約50莫耳當童之氫氧化鋰，反應 i 。反應發生於0至40t：(較佳為2 5 1C)達1至1〇天 (較佳為2天）以得到相對應之式6Q6二羧酸。 式I — Z F之製備 如説明於反應示意圔ZF-A之步驟5,式6 ί) 6二羧 酸被去駿酸以得到式I-ZF之單羧酸。 式606之二羧酸被加熱（選擇性地存有一高沸點惰性 溶劑，例如四甲基苯，但較佳偽無任何溶劑）。反應發生 於1 S 0至2 4 0 t：(較佳為1 9 5 t：)達約5分鐘以得到相對應 之式I-ZF單羧酸。 式I-ZG化合物之製備 一種方法以製備其中Z為式ZG倒鏈之式I化合物， 其被稱為式I - Z G化合物，示於如下之反應示意圖Z G -A 〇 -84- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（)
反應示意圖ZG-A
OH
OH 步驟1
式 7D3 步驟
'.式 7 04 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) •ο. .步驟3
式 7 05 訂 步驟
7 0S 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式 式 步驟5 85-
CHO 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（ 式 7 09 步驟 步驟 步驟8 步驟 A7 B7
式-708
CH- 7 0S 式
71D 式
式 ”1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ό^· 、-ιτ
經濟部中央標隼局員工消費合作社印I 式.711 步驟 1 0
I - Z G- A 86- 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS〉A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_______ 五、發明説明（） 式70 3之製備 如說明於反應示意圖ZG-A之步驟1，式701之酚 以Hitsonobu反應與.3-煙.基環己嫌院基化以得到相對應之 式703醚。此Mitsonobu反應之發生可參考述於反應示意圖 ZG-A之步驟 相似地，以3-烴基環庚烯取代3-烴基環己烯且進行反 應示意圔ZG-A之步驟，可得到相對應之其中Z為式 Z G侧鐽且其中D 3為CH2 -CH2 -之化合物。 式704之製備 如說明於反應示意圖ZG- A之步驟2,式7 0 3醚之 C 1 a i s e η重排可得到烷基化之式7 0 4酚。此反應之發生傜於 ，例如於存有Ν,Ν-二乙基苯胺下於2 0 0 t：達1 2至1 6小 時。 式7 05之製備 如説明於反應示意圔ZG-A之步驟3,烷基化之式 7 0 4酚被保護以得到經保護之式7 0 5酚（其中Ra為甲矽烷 基或甲苯磺醯基）。 烷基化之式7 04酚與相當當量數之第三丁基二甲基甲 矽院基氯或對甲苯磺醯基氯，分別於存有相當當量數之咪 唑或4-二甲基胺基吡啶反應。反應發生於二氯甲烷下於溫 度25 °C達1至4小時以得到相對應之經保護式7 05酚。 式70S之製備 如説明於反應示意圖ZG-A之步驟4,經保護之式 -87- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 7 0 5酚經臭氣分解作用被轉化至相對應之式70 S二醛。此臭 氧分解反應之發生可參考所逑之反應示意圖ZA _A之步 驟2 〇 式707之製備 如說明於反應示意圖Z G - A之步驟5 ,與式7 0 6二 醛之分子間鹼觸媒化醛醇反應可生成相對應之式7 0 7甲醯 基環戊烯。此反應傺於苯中與二苯甲基胺或N-甲基苯胺 三氟醋酸酯作用，且發生於50 t：逹30分鐘。式7 0 8之 製備 如説明於反應示意函Z G - Α之步驟6 ,式707甲醛 基環戊烯被還原至相對應之磺醇。此反應可參考所述之反 應示意圖Z F - _A之步驟1而應用氫硼化鈉/鈽化氯。‘ 式7 0 9之製備 如説明於反應示意圖Z G - A之步驟？，式7〇8碩醇 被轉化至相對應之式709醋酸酯。此反應像與相當當量數 之乙醛氯及三乙胺反應，且發生於〇°C於二氯甲烷中達1 小時。 式7 1 0之製備 .如說明於反應示意圔ZG - A之步驟8,式70 9醋酸 酯被轉化至相對應之式？ 1 〇二酯。此反應之作用如敘述於 J. Am. Chem. Soc·，102 : 4730 (1980)，其像於 5 0 °C 下 與4莫耳之二甲基丙二酸鈉，〇·5莫耳之三苯隣及Q.25莫 耳之四三苯瞵耙於THF中反應。 _ 8 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------Q-----^-I1Τ------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（） 式7 11之製備 如說明於反應示意圖Z G - A之步驟9，式710二酯 被轉化以得到柑對應之式111酯，其偽藉與醋酸絶於六甲 基磷酸三醯胺於12 0=〇下反應達1至3小時。相同地，可 藉於步驟8另以二甲基丙二酸鈉適當地取代以導入Z s或 Z4 ,於步驟9中得到相對應之經取代式711酯。 式I-ZG-A之製備 如説明於反應示意圖Z G - A之步驟1 0 ,式7 11酯 被水解以得到相對應之式I - Z G- A化合物。此反應之發生可 分別參考反應式意圖ZA-Μ所述之步驟Γ及2。 式Ι-ΖΗ化合物之製備 一種方法以製備其中Ζ為式ΖΗ側鏈之式I化合物， 其被稱為式I- ΖΗ化合物，示於如下之反應示意圔ΖΗ -Λ〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -89- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） [反應示意圔z Η - A 式 103 TB5〇-CCH2〕2-叭 f 步驟. \ Μ
D _CCH2〕2_0TBS. 式 1 03e 式 801 .:式―———8〇1 步騾
式 式 802 802
式 803 步騾“
式 804 式 804 步驪5
I ky I ----------Q------IT------1· (諸先》讀背面之注意事項再填寫本頁) 經洗部中央標準局員工消費合作社印製 式 805 式· -2Η-A 1 式 805 歩_
Si I - Z H- /¾ Ί 步驟7
式 I - 2 H- A 2 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 式8 0 1之製備 如説明於反應示意圔ZH — A之步驟1,式1〇3醛藉 由加入式103 e之有機金屬化合物（例如經取代乙烯基有機 鋰，或較佳為一 Grignard試劑，其中Μ為！igBr; TBS為四丁 基二甲基甲矽烷基保護基；且D4較佳為低磺烯類）以轉 化至碩醇。 式103e (其中Μ為鹵素）之鹵乙烯基（較佳為溴乙烯 基）化合物與鎂金屬於醚類溶劑下（例如乙醚或較佳為四 氫呋喃）反應。反應發生於3 0至6 Ο Ό (較佳為4 0 t： )經1至6小時（較佳為2小時）期間。一莫耳當量之有 機金屬試劑産物被加至式103醛之溶液中（與製備有機金 屬試劑所用之溶劑条統相同）。反應發生於-80至2 0 t： (較佳為ΟΌ)經5至60分鐘（較佳為10分鐘）期間 以得到相對應之甲矽烷基保護化式80 1磺醇。 式802之製備 如説明於反應示意圔ZH - A之步驟2,式80 2烷基 酯之形成傺藉由式801磺醇與式104a原酸酯化合物（如説 明於反應示意圖ZA — A,其中Z3及Z4為H)進行 C.laisen原酸酯重排反應。 甲矽烷基保護化之式801磺醇於5 0至12Gt：(較佳為 約1QC°C )與約1 0莫耳當量之式104a原酸酯加熱，其傺 存有由0.05至0.25莫耳當量（較佳為0.10莫耳當量）之有 機酸觸媒（例如丙酸，丁酸，或較佳為三甲基醋酸）。反 -9 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 _____B7_— 五、發明説明（） 應發生於經1至4 8小時（較佳為8小時）之期間以得到 相對應之式802烷基酯。 式803之製備 如說明於反應示意圖ΖΗ- Α之步驟3,式802烷基 酯之甲矽烷基保護化磺醋被去保護。 式80 3化合物與由5至30 (較佳為20)莫耳當量 氟化氫，於水及水可混有機溶劑（較佳為乙腈）混合物下 反應。反應發生於-2 0至4 0 1C (較佳為2 5 υ )達5至 6 0分鐘（較佳為3 0分鐘）以if到相對應之未保護碩醇 /式803烷基酯。 式804之製備 如說明於反應示意圖ΖΗ - Α之步驟4,式803碩醇 藉一步驟或兩步驟程序之方式被轉化至式8Q4鹵化物（較 佳為溴化物）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於一步驟程序中，式80 3碩醇與由1.0至1.3 (較佳為 1.1)莫耳當量之三芳基（較佳為三苯基）隣，及由1,0至 1. 3 (較佳為1. 1)莫耳當量之鹵素來源(例如N -溴丁二 醯亞胺或較佳為四溴化碩）反應。反應發生於0至5 Op (較佳為2 5 t：)達1至1 2小時（較佳為3小時）以得 到相對應之式8 0 4鹵化物。 另者，於較佳之兩步驟程序中，式δΟ 3碩醇先被轉化 至磺酸酯（例如對甲苯磺酸酯或較佳為甲基磺酸酯），其 傺藉與由1.0至1.5 (較佳為1.3)莫耳當量之磺醯鹵化物 -9 2- 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) Μ規格（2丨0 X 297公釐） \ A7 B7 五、發明説明（） (較佳為甲基磺醯氯）於存有同莫耳數之三级有機鹺（較 佳為二異丙基乙基胺）於溶劑下（例如氯仿或較佳為二氯 甲烷）反應。反應發生於-20至30 °C (較佳為〇°C)逹 10至60分鐘（.較佳為30分鐘）。所得到之磺酸酯然 後與由5至20 (較佳為20)莫耳當量之鹸金屬鹵化物 (較佳為溴化鋰）於溶劑卞（例如2 -丁酮或較佳為丙酮 )反應。反應發生於0至56*0 (較佳為迴流）達3 0至 180分鐘（較佳為9 0分鐘）以得到相對應之式804鹵化物 〇 式805之製備 如説明於反應示意圖Z Η - A之步驟5，經鹵化碩酵 /式8 G 4烷基酯於酚基去保護以得到相對應之經鹵化碩醇 /式805烷基酯。此去保護反應之發生可參考上述之反應 示意圔ZA-M步驟1所述者。 式I-ZH-A1之製備 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如説明於反應示意圖ZH-A之步驟6 經鹵化磺醇 /式8G5烷基酯被用於鹼誘發化環化反應以得到式i-ZH-A1之産物。 式805化合物與由2.0至2.5 (較佳為2.3)莫耳當量之 強鹼（例如二異丙基醯胺鋰，氫化鈉或較佳為六甲基二砂 氮鈉）於溶劑下（例如二噁烷或較佳為四氫肤喃）反應。 反應發生於-20至3 0 °C (較佳為0¾)達5至6 0分鐘 (較佳為1 5分鐘）以得到相對應之式I-ZH-A1環烷基酯 -9 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " A7 B7 五、發明説明（） 式I-ZH-A2之製備 如說明於反應示意圔ZH-A之步驟7,式I-ZH-A1 之環烷基酯被水解以得到相對應之式I-ZH-A2酸。此水解 作用之發生可參考上述之反應示意圖ZA - Μ步驟2所述 者。 其中Ζ為式ΖΗ側鍵且其中D4為0或0-CH2之式I 化合物較佳係以述於下之反應示意圖ZH-B所製備。
反應示意圖Z Η - B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式 302
式 80 7 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 80 7
ΟΗ ：CH2Dq-E 式 80S 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 式
80B 步驟
OCH, CCH2Dq-Br 式曰09 式… B0 9 步驟
式I .. 8 1 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟.5
訂 步驟
式 I -2H-B2 j#. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） \ \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 式80 ?之製備 如説明於反應示意圖ZH - B之步驟1,式302醛（ 其中Z5為甲基）進行醛醇反應，其傺與敍述於J. Am. C hem. Soc., 1 0 3 :2127 (1981)中之類似反應製備之式806 溴烷基噁唑烷酮（其中q為1或2)以得到相對應之式 807醯基噁唑烷_。 式80 6噁唑烷酮與相當當量數之鹼（例如二異丙基醯 胺鋰或較佳為二正丁基硼三氟甲基磺酸酯/三乙胺）反應 ，然後與式3 0 2醛反應。反應發生於-78至0°C (較佳為 -4 0 °C )達1至1 2小時（較佳為3小時）以得到相對應 之式8 0 7醯基噁唑烷酮。 式8 0 8之製備 如説明於反應示意圖Z Η - B之步驟2 ,式8 0 7醯基 囉唑烷酮被水解至式808羧酸。 式807醯基噁唑烷酮與1- 5 (較佳為3)莫耳當量 氫氧化鋰於含有5- 20 (較佳為12)莫耳當量過氧化 氫之3 : 1四氫呋喃中反應。反應發生於-10至25£〇( 較佳為ΟΌ)達5至60分鐘（較佳為30分鐘）以得到 相對應之式808羧酸。 式8 0 9之製備 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
；A7 _ B7 __ 五、發明説明（） . 。 如說明於反應示急圖Z Η - B之缶驟3 ,武808羧酸 • * ....... ν · · ... 被去保護以得到相對應，之式8〇:9酚:，其偽使用有關於反應 . . . - · ... · · . ' . _ 示意圔Ζ Α “Μΐ步驟1所述之方法。 - . 式810之製備 式9 08酚被酯化以得到相對應之式810酯。 式8 0 9 SS與甲醇於存有0.05至〇.2(較佳為〇.1)莫耳 • . . ...... · . , ............. - 當量之酸性觸媒下,(較佳為對甲苯磺酸)反應。反應:發生 於0至5〇υ (較佳為251C)逹1至24小時（較佳為 1 f小時）m ii M.C蠢應会式81 〇甲基酯_。 ' …ϋ Ά - '·' 4 a ' 讓_ 藝 _.1 聽議 纖 式81b#基^酷i if分子内環化反應以得到相對應之經 環化式Ι.-ΖΗ-Β1酯。 ' . 式810甲基酯與1.9至2.5 (較佳為2.0)莫耳當量之強 鹼（例如二異丙基醯胺鋰或較佳為氫化鈉）於四氫呋喃中 (或較佳為二甲基甲醯胺）反應。反應發生於-10至25 t：(較佳為0 C )達1 一 1 2小時（較佳為2.小時）以得 到相對應之經環化式I-ZH-B1酯。 式I-ZH-B2之製備 如説明於反應示意圖Z Η - B之步驟6 ,經環化之式 Ι-ΖΗ-Β1酯被水解以得到相對應之式Ι-ΖΗ-Β2酸，其傜使用 有關於反應示意圔ΖΑ-Μ步驟2所逑之方法。 R1為醯基之式I化合物之製備 式I化合物，例如以上述方法製備者，與1 . Q至1 . 5 ( -97- 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 f 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） \ \ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __ B7_._ 五、發明説明（） 較佳為1.1)莫耳當量之醯化試劑〔例如醯基鹵化物（如 苯甲基氯）或醯基酸酐（如乙酸酐）〕於溶劑下（例如乙 醚，四氫呋喃，或較佳為吡啶）反應，其選擇性地存有 1.0至2.0(較佳為1.25)莫耳當量之無機或有機鹸（例如 磺酸鈉，磺酸绝或二甲基氨基吡啶）。反應發生於0至60 C (較佳為2 5 C )達1至1 2小時（較佳為2小時）以 得到相對應之其中R 1為醯基之式I化合物。 R 1為C(0)-HH-醯基之式I化合物之製備 其中R 1 > C(0)-NH-酵基之式I化合物之製備傺以例 如上文被併入本文之U.S.專利號3,853 , 9 1 9所述者。 式I酯類之製備 式I酯類（其中G並不為〇H之化合物）之製備可利 用於此併為參考之U.S.專利號4,727 ,069及4,753,935所述 者，其傺藉前軀物之去保護（例如參考反應示意圖ZA-Μ步驟1所逑者）或如下述之藉連接一離去基及藉所需酯 將其替代。 連接離去基 式I羧酸與1.0至3.0，較佳為約1.5，莫耳當量之草 酸氯或較佳為亞硫醯氣於溶劑下（例如氯仿或較佳為二氯 甲烷）反應，其選擇性地含有由0.01至0.05(較佳為0.03 )莫耳當量之二甲基甲醯胺。反應發生於-10至3 0¾ ( 較佳為0 C)達1至1 2小時（較佳為2小時）以得到相 對應之氯化酸（其中離去基為C 1 )。 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____+ _B7_— 五、發明説明（） 另者，式I羧酸與1.0至1,5(較佳為1.25)莫耳當量 之碩醯基二眯唑於溶劑下（例如四氫呋喃或較佳為二氯甲 烷）反應。反應發生於0至40°C (較佳為25Ϊ：)達1 至1 2小時（較佳為2小時）以得到相對應之醯基咪唑（ 其中離去基為1 -眯唑基）。 酯化作用 其中G被一鹵化物或眯唑取代之式I化合物被轉化至 相對應之烷基（其中G為◦-烷基），硫代烷基（其中G 為S -院基），氨烷基（其中G為0-(CH2 H-NG1 G2) 或雜環化之氨烷基（其中G為0-(CH2 )n-N = G3 )化合物 ，或至相對應之醯胺化物（其中G為NG1 G2 )。 其中G被一窗化物或眯唑取代之式I化合物與由Γ. 〇 至5.0(較佳為2)莫耳當量之鏈烷醇，硫醇或氨，單烷 基或二烷基胺，或雜環化之氨基鏈烷醇反應，其選擇性地 存有由1.0至1.5(較佳為1.25)莫耳當量之三级有機鹸（ 例如4-二甲基氨基吡啶或較佳為三乙胺）於有機溶劑中 (例如二噁烷，四氫呋喃或較佳為二氯甲烷）。反應發生 於 -1 〇至王5 0 °C (較佳為2 5 °C )達1至2 4小時（ 較佳為4小時）以得到相對應之其中G並不為Ο Η之式I 化合物。 式I鹽類之製備 部份式I化合物可被轉化至相對應之酸加成鹽類。此 種轉化作用俗以適當酸，例如氫氯酸'，.的定量處理（例如 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ I---------------^--0------訂------el (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^_ B7 _______ 五、發明説明（） 3莫耳當量以形成三氫氯酸鹽）。一般而言，游離驗被溶 於極性有機溶劑中，例如甲醇或乙醇，且酸被加入水，甲 醇或乙醇中。溫度俗維持於至5 0¾。相對應之鹽將 自動沈澱或以一較少極性溶劑自溶液析出。 式I化合物之酸加成鹽可被分解至相對應之游離鹼， 其係藉過量之適當鹼，例如氨或碳酸氫鈉，處理.—般存 有一水性溶劑，且於溫度介於〇°C及50t!間。此游離鹸 型式可以習知方式單離，例如以有機溶劑萃取。 部份式I化合物可被轉化至相對應之鹼加成鹽類。此 種轉化作用偽以適當鹼，例如碩酸鈉，碩酸氫鉀，氫氣化 鋰，乙醇胺,兰甲胺，及其類似者.的定量處理。一般而 言，游離酸被溶於極性有機溶劑中，例如甲醇或乙醇，且 鹼被加入水，甲醇或乙醇中。溫度係維持於0 C至5 0它 。相對應之鹽將自動沈濺或以一較少極性溶劑自溶液析出 ,或此鹽可藉蒸發所有溶劑而單離出，且選擇性地結晶殘 餘物即由適當溶劑，或溶劑混合物中得到，例如甲酵，乙 醇，丙醇，乙酸乙酯，乙腈，四氫呋喃，乙醚及其類似者 〇 較佳程序及最後步驟 其中R1被一保護基取代之式I化合物被去保護。 其中G為低磺烷氣基之式I化合物被水解至其中G為 ◦ Η之相對應酸。 其中G為Ο Η之式I化合物被酯化以得到其中G為低 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Λ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 _Β7__五、發明説明（） 碩烷氧基，低碩硫代烷基，NG 1 G2 ，0 - (CH2 )n-NG 1 G2 ，或0_(CH2 之相對應化合物。 式I化合物被連接至一藥學上可接受酸或鹼以形成相 對應之酸或鹼加成鹽。 式I之藥學上可接受酸加成鹽與一鹼連接以形成相對 應之式I游離鹸。 較佳化合物 式I化合物中一般較佳者為其中R1為Η，G為Ο Η ，且Ζ為式ZA, ΖΒ, ΖΕ或ΖΗ側鏈。 其中Ζ為式Ζ Α倒鐽之式I化合物中，較佳者為拜中 Z1為甲基，Ζ2為Η或甲基，Z3為甲基或乙基，及Z 為Η之化合物者；待別為其中Ζ2及Ζ3為甲基，及其中 Ζ2為Η及Ζ3為甲基或:乙基且待別於（S)構型之化合物 者。 其中Ζ為式ΖΒ側鏈之式I化合物中，較佳者為其中 01-02為-(^2-〇112-01{2-或-(^2-(：112..-,且25 為Η,甲基或乙基之化合物者；特別為其中Ζ5為甲基或 乙基且尤其為甲基之化合物者。 其中Ζ為式ΖΕ側鏈之式I化合物中，較佳者為其中 Ζ5為Η或低碩烷基（持別為甲基），26為Η或低碩烷 基（特別為3 —甲基），及Ζ 7為Η之化合物者。 其中Ζ為式ΖΗ側鍵之式I化合物中，較佳者為其中 Ζ 1為低磺烷基（特別為甲基），且D.4為-Ch2 -， -101- ----------Q------、ΤΓ-------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A 7 B7 五、發明説明（) -ch2 -ch2 -或-ch2 -0-之化合物者。 1 目前，最佳之化合物為： ( + )(Ε)-6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代 異苯並呋喃-5-基）-3,4-二甲基-4-己烯酸； (E)-6-(l，3-二氫基-4-羥基-S-甲氧基-7-甲基-3-氧代異 苯並呋喃-5-基）-2-(S)，4-二甲基-4-己烯酸； ( + )(Ε)-6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基甲基-3-氣代 異苯並呋喃-5-基）-2,3,4-三甲基-4-己烯酸； (E)-6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異 苯並呋喃-5-基）-2(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸； 2 - {2 - [2 - [1 , 3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代 異苯並呋喃-5-基]亞乙基]環己-1(3)-基}乙酸； 2-{2-[2-[1',3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基甲基-3-氧代 異苯並呋喃-5-基]亞乙基]璟戊-1(3)-基}乙酸； 2 -丨2 - [2 - [4-羥基-1 , 3-二氫基甲氧基-7-甲基-3-氣代 異苯並呋喃-5-基]亞乙基]環己-1(3)-基}-2(3)-甲基乙酸 9 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-丨2-[2-[1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代 異苯並肤喃-5-基]亞乙基]環戊-1(3)-基}-2(3)-乙基乙酸 (-)2-{2-[2-[1,3 -二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣 代異苯並呋喃-5-基]亞乙基】環戊-1(3)-基}-2甲基乙酸， 包括2(R)-甲基乙酸及2(S)-甲基乙酸異構物； -1 02- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） (-〉2-{4-[2-[1，3-二氫基-4-經基-6-甲氣基-7-甲_基-3-氧代異苯並呋喃-5-基]亞乙基]四氫毗喃_3-基}乙酸； (E)-2-[3-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代 異苯並肤喃.-5-基.)·-1-甲基丙-1-嫌-1-基]四氫ttfc喃-1-錢 酸； (£)-(3)-{1[2-(1，3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基 -3-氧代異苯並呋喃-5-基）亞乙基]四氫吡喃-3(3)-基}丙 酸；. 〇)-2-[3-(1，3-二氫基-4-經.基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代 異苯並呋喃-5-基）-卜甲基丙-1-烯-1-基]環戊基-卜羧酸 ;及 (E)-2-[3-(l，3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代 異苯並呋喃-5-基）-1-甲*丙-1-烯-1-基]環己基-1-羧酸 ,·最特別者為 (E)-6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異 苯並呋喃-5-基]-2(S),4-二甲基-4-己烯酸； (+ ) (E)-6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代 異苯並呋喃-5-基]-2,3，4-三甲基-4-己烯酸（當由己烷/ 二氯甲烷中結晶時具有熔點146-148”）； (E)-2(S)-{4-[2-(l,3-二氫基-4-羥基-S-甲氧基-7-甲基 -3 -氣代異苯並呋喃-5-基）亞乙基]四氫吡喃-3(3)-基}丙 酸；及 (-)2-{2-[2-[1,3-二氫基-4-經基- 6- .甲氣基-7-甲基-3-氧 -103- 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 _______________ B7__ 五、發明説明（) 代異苯並呋喃-5-基]亞乙基]環戊-1(3)-基}-2-甲基乙酸 ，包括2(R)-甲基乙酸及2(S)-甲基乙酸異構物； 應用，測試及給藥 ~般應用 本發明化合物，藥學上可接胺鹽類及藥學組成物（集 體地以〃化合物"用為下列敘逑）有用於哺乳動物之免疫 抑制劑，抗發炎劑，抗腫瘤劑，抗増殖劑，抗病毒劑及抗 牛皮癖劑，亦或家畜（牛，豬，羊，山羊，馬），寵物（ 貓，狗）或較佳者為人類。此化合物可抑制嘌昤核苷單磷 酸去氫酶（IMPDH)因此可抑制嘌昤之合成；其等具抗增殖 效果（例如抗平滑肌肉細胞及B及T淋巴細胞）.及於淋巴 與内皮細胞中抑制抗髏形成及細胞黏合分子之糖基化作用 0 當作為免疫抑制劑時，此等化合物有用於處理自動免 疫有關之疾病，例如I型多尿糖尿病；發炎性腸疾病（例 如局部性迴腸疾病及潰瘍性結腸炎）；条統性红斑性狼瘡 ;慢性活性肝炎；多發性硬化；突眼性甲狀腺腫；橋本式 甲狀腺炎；Behcet’s擻候群；重症肌肉無力；瑞典徵候群 ;致死性貧血；自發性醫上腺功能不全；及多腺體自動免 疫徵候群I及I型。 此類化合物亦有用於治療氣喘，免疫血液貧血，血管 球性腎炎，及肝炎之治療性免疫抑制劑。預防上使用此類 化合物為免疫抑制劑，其包括治療異體移植排斥，例如於 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------ο------1T------0- (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _' ___£7_ 五、發明説明（） 心臟，肺，胰，腎，肝，皮虜及角膜異體移植，及移植者 對宿主之疾病預防。 此類化合物有用於對血管受傷的增殖抑制反應，例如 於血管造形術後再發病，及心臟導管手術後再發病時的血 液管壁受損産生之狹窄。 此類化合物有用於抗發炎劑，例如於治療風濕性關節 炎，幼年性風濕性關節炎及葡萄膜炎。 作為抗腫瘤劑，此類化合物有用於治療固體腫瘤及淋 巴綱狀内皮細胞起源惡化。例如，此類化合物利用至治療 .: ... . 之固體腫瘤包括:頭部及頸部之癌症，包括鱗狀細胞癌； 肺癌，包栝小^胞非小細胞肺癌；縱隔性腫瘤；食道癌， 包括鱗狀細胞癌及腺癌；胰臓癌，肝膽条統之癌症，包括 肝細胞癌，膽癌，瞻汁囊癌及瞻囊的末端神經束癌；小腸 癌，包括腺癌，肉瘤，淋巴瘤及類癌；結腸性癌症，包括 結腸癌及直腸癌；轉移性癌症；生殖泌尿性条統癌症，包 括卵《癌，子宮肉瘤，及腎細胞的，輸尿管昀，膀胱的， 前列腺的，尿道的，陰莖的，睪九的，陰道的，包以鞘膜 的，頸的，子宮内膜的，及輸卵管的癌症；乳癌；内分泌 糸統癌症；軟組織瘤；惡性間皮瘤；皮虜癌，包括鱗狀細 胞瘤，基底細胞瘤及黑色瘤；中央神經条統之癌症；惡性 骨腫瘤；及血漿細胞腫瘤。 作為抗腫瘤劑以治療淋巴綱狀内皮細胞起源惡化。此 類化合物有用於治療，例如淋巴瘤及白血病，包括Β, Τ -1 0 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _________B7____ 五、發明説明（） 及前單核血球細胞線惡化，輦狀肉牙腫，非Hodgkins淋巴 瘤，Burkitt淋巴瘤細胞及其他經EBV-轉移B-淋巴細胞 惡化，於異體移植接受者之Epstein-Barr病毒感染而致之 淋巴瘤，慢性淋巴球白血病，急性淋巴球白血病及白血球 過多症。 .作為抗病毒劑，此類化合物有用於治療例如：反作用 病毒，包括人類T -白血病病毒I及I型（HTLV-1及 HTLV-2),人類免疫不足病毒I型及I塱（HIV-1, HIV-2) ，及人類择咽瘤病毒（NPCV)及用於治療泡疹病毒，包括經 EBV感染B -淋巴細胞，CM V感染，泡疹病毒6型，單純泡 疹1及2型（HSV-1，HSV-2)及耳帶狀泡疹。 作為抗牛皮癖劑，此類化合物有用於治療例如，乾癖 及牛皮癖關節炎。 測試 活性測試被敘述於如下文獻，且做有關之修飾。 一般之抗發炎，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癖及/或免 疫抑制活性偽有關於嘌昤核苷.5’-單磷酸去氫酶（” IMP DH”） 之抑制性。於活髏外撿測為測量IMPDH之抑制性，例如藉 決定NADH形成濃度以預測此一活性，其依據之方法為 Anderson, J.H.及 Sartorelli, A.C.， J. Biol. Chem.， 234:4762-4768 (1968)0 最初之動物觀察測試以決定抗發炎活性，可能地包括 佐藥關節炎檢測，例如依據P e a r s ο η之方法，示於P r 〇 c . -10 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------II (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（）
Soc. Exp. Biol. Med., 91:95-101 (1956)。亦有於活體 外測試，例如使用由具風濕性關節炎病患之滑液培養之方 法，Dayer等，J. Exp. Med., 145:1399-1404 (1977),其 有用於決定是否化合物存有抗發炎活性。 自動免疫活性之決定，例如使用修飾自最初為Grieg 等所述，J. Pharmacol. Exp. Ther., 173..85 ( 197 0)之 過敏性腦脊髓炎實驗。 於治療氣喘效力之人類臨床測試之施用為例如Erzurum, Leff, Cochran等所逑之〃缺乏胺基甲基葉酸效益於極度 依賴類脂醇之氣喘。一種雙重盲點，安慰劑控制研究"（
Lack of benefit of methotrexate in severe, steroid- • . dependent asthma. A double-blind, placebo controlled study) , Ann. I n't. Med., 114:353-360 (1991)0 於動物試驗中避免器官或組織異體移植排斥之活性已 被決定，例如 Hao 等所述之 J. Immunol., 139:4022r40 2.6 ( 1 9 78)。除此之外，美國專利號4,7 0 7 , 4 4 3及EP 2 2 6 0 6 2併 於此列為參考，其亦敘述藉觀測IL-2R濃度檢測避.免異體 移植排斥之活性。人類臨床試驗以確定避免固體器官移植 .(例如醫）排斥效力被施用，例如Lindholm, Albrechtsen, Tufveson等所逑之"於一級死體腎移植中藻徽素及腎上腺 皮脂類脂醇對藻徽素，咪唑硫嘌昤及腎上腺皮質類脂醇之 隨意翻試"（A randomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin, azathioprine and -107- 本紙張適用中國國家標準（CNS )八4驗（210X297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 \ \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） prednisolone in primary cadaveric renal transplantation), Transplantation, 54:624-631 (1992)〇 移植體對宿主疾病之人類臨床試繫被施用，例如StDrb, Deeg, Whitehead等所述之〃因白血病骨髓移植後使用胺 基甲基葉酸及藻徽素或相對於單獨使用藻徽素於預防緊急 移植體對宿主疾病"（Methotrexate and c+yclosporin compared with cyclosporin alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia) , New England J.
Med . , 3 1 4 : 7 2 9 - 7 35 ( 1 9 86 ) 〇 藉於活髏内友活髏外步驟，免疫抑制活性被決定。於 活體内活性之決定為例如利用Jerne溶血性血小板檢測之 修飾，〔J e r n e等，〃瓊0’旨血小板技術以檢定抗體形成細 胞 ° (The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells) , Cell bound Antibodies, A m o s，. B .及 K a p r o w s k i, H .编輯（W i s t a r I n s t} t u t e P r e s s , Philadelphia) 1 9 6 3 , 1 0 9頁〕。於活體外活.性之決定為 例如利用Greaves奪所述之改良步驟〃藉多株細胞有絲分 裂活化人類T及B淋巴細胞"（Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”， (Nature, 248:698-701(1974)。 抗病毒活性之決定，例如藉Smee等所述之步驟〔〃非 環狀核苷9 -(1,3 -二羥基-2-丙氣基甲基）鳥糞素之抗泡疹 -108- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------------OI—----^-I、訂------Θ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) · \ A7 __ B7____ 五、發明説明（） 病毒活性〃（Anti-Herpes v.irus Activity of the· Acyclic Nucleoside 9-(1,3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl) .Guanine), Antiiicrobial Agents and Chemotherapy, 23(5):676-682 (1983)〕，或藉 Planterose 所述之〔〃徽 醋酸之抗病毒及細胞毒效果（Antiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid), Journal of General Virology, 4:629 (1969)] 〇 抗病毒活性可相同地被決定，其係藉測量逆轉錄酶活 性，例如依據Chen等所逑之方法，示於Bio ch era. Ph arm., 36:4361 (1987)〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於抗HI V效力之人類臨床測試（與臨床治療說明） 被敘述且摘錄自例如Sand e等，〃對成人經HI V感染患者之 抗退化治療"（典111;1以1：1：〇¥1^.1.111181&?7“[冉(11111;1117-Infected Patients), JAMA, 270 (21):2583-2589 (1993) 。大量之臨床測試可被施用，例如Volberding, P.A.等所 述之"Zidovudine於無症狀人類免疫缺乏病寧感染：對於 每立方毫米少於5 G Q C D 4陽性細胞者之控制性測試〃 (Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection: a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cells per cubic millimeter), New England J. Med., 322 (14):941-949 (1 9 9 0 )。較小量（I相）之臨床測試可被施用，例如B r q w n e 等所述之〃 2’，3’-二脱氫基-3’ -脱氣胸腺嘧啶核苷（d4T) -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） \ \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（) 於具A I DS或A I DS-相關徽候群之患者：I相測試〃（2’，3，-Didehydr〇-3'-deοXythymidine (d4T) in Patients with AIDS or AIDS-Related Complex: A Phase I Trial), J . Infectious Diseases, 167:21-29 ( 1 9 9 3 ) 〇 於皮廉病學之条統活性測試可被施行，例如Spatz等 所述之〃徽酚酸於皮廉病學〃（Mycophenolic acid in psoriasis), British Journal of Dermatolohy, 98: 429 (1978)。 對於抗腫瘤活性之測試可被施行，例如Carter等所逑 之〔〃徽酚酸：——種具持別性質之抗癌化合物〃 (Mycophenolic acid: an anticancer compound with unusual properties), Nature, 223:848 (1969)] 〇 用以治療狹窄腺管之活體外活性被示範，例如藉抑制 平滑肌肉細胞增殖，其偽藉以下之人類動脈平滑肌肉細胞 增殖檢測為確定。人類平滑肌肉細胞於培養液中成長。於 新製備之介質中，一測試組以測試化合物於選擇之濃度加 入。兩組均接受有2wCi經氘化之胸腺嘧啶核苷（3 HTdR) ,放射性同位素標記。2 4小時後，細胞被收集且標記量 併入DNA以閃爍作用記數；此測試及對照組相比較，數值 為對細胞增殖之比例。平滑肌肉增殖抑制性之確定為當測 試組較對照組為低之放射同位素數。測試化合物之濃度需 至抑制增殖性達50%(即ICS 〇 ),且高於95%之抑制增殖被 決定。 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
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N N 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 對治療腺管狹窄之活體内活性被決定，例如動脈腺管 狹窄之老鼠及豬模式。於老鼠模式中，一測試組以測試化 合物處理，由開始6天前且於左迷走動脈受損後持續1 4 天；此測試組與接受載劑中未具測試化合物之對照組比較 。受損傺對左動脈經一 1 0毫米長部位做緩和的空氣灌流 。右動脈保持完整。取出左與右動脈之動脈橫截面（10 w m ),且管壁（内皮血管，血管内膜，血管中層）區域 被測量。血管增殖之量由受損的左迷走動脈平均區域扣除 完整的右迷走動脈的平均區域而被計算。當測試組顯示較 對照組較少之增殖，則血管增殖之降低即被確定。 對冠狀血管造形術後之腺管再狹窄之臨床測試可被施 例，例如 Serruys, Rutsch, Heyndrickx等所述之〃以_ thromboxane A2 -受髏抑制之表皮口腔冠狀血管造形術後 腺管再狹窄之避免：一種隨意，雙重盲點，安慰劑控制測 試 ^ (prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty with thromboxane A2 -receptor blockade: a randomozed, double-blind, placebo-controlled tirial) , Circulation, 8 4 : 1 5 6 8-80 (1991)。 給藥 式I之化合物以一治療有效劑量給藥，例如J劑量足 以提供前述疾病態之治療。本發明化合物或有闊藥學上可 接受鹽類之給藥可經由可供相似功能試劑而給藥的任何模 -111- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 式。此類化合物可用於預防（例如避免異體移植排斥）及 治療〇 當本發明化合物人類劑量濃度尚未最佳化時，一般每 日劑量由約Q. 01至10 G. Q毫克/公斤體重，較佳約0. 1至 64. 3毫克/公斤體重，且最佳為約0.3至43.0毫克/公斤 體重。於是，對於給藥一 7 0公斤者，劑量範範可每曰約 〇 . 7毫克至7克，較佳為每日約7 . 0毫克至4 . 5克，且最佳 為每日約2 1毫克至3.Q克。所給之活性化合物量之決定 當然依被治療之特定疾病態，痛苦嚴重度，給藥方式及方 ..... ；..../' 法（例如齒症化學治療之前口服給藥一天且癌症化學治療 ·. ......... .... · 之間靜脈注射铪藥）及處方翳師之判定。 在應用本發明化合物於治療前述狀態時，任何藥學上 可接受之給藥模式可被使用。式I化合物可單獨給藥或合 併有其他藥學上可接受賦形劑，包括固態，半固態，液態 或氣溶膠劑量型式，例如錠劑，膠囊，粉末，液劑，·可注 射劑，懸浮劑，栓劑，氣溶膠或其類似者。式I化合物之 給藥亦可於持續或控制釋出劑量型式，包括貯存注射式， 滲透性灌輸，粒劑，經皮（包括電子傅送）途徑及其類似 者，為使此化合物於預先決定比例而延長給藥，較佳為使 用單位劑量型式適於嚴格劑量之單一給藥。此類組成物一 般包括習用之藥學載髏或賦形劑及式I化合物或有關之藥 學上可接受鹽類。此類組成物可包括其他醫藥製劑，藥學 製劑，載體，佐藥等，例如多重藥劑阻抗修飾劑，類固醇 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (*先聞讀背面之注意事^再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） ，免疫抑制劑例如藻徽素A,眯唑硫嘌昤，rapamycin， F K - 5 0 6 , brequinar, lefl.unonide 及長春新鹸。 一般而言，依所欲之給藥模式而定，藥學上可接受組 成物含約0.1 至90%,較佳為約0.5 %至5 U之式I化合物或 鹽重量，剩餘者為適當之藥學賦形劑或載劑等。 上面詳述之較佳給藥方式的條件為口服，其傷使用方 便之每日劑量攝取且可依痛苦程度而調整。對此種口服給 藥，一種藥學上可接受組成物之形成像择由與任何一般施 用之賦形劑併用，例如甘露'糖醇，乳糖，澱粉，聚乙烯吡 .... . 略烷酮，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石，.纖維素， croscarmellosemdiun,.葡萄糖，凝膠，簾糖，碳酸錢 ，及其類似者。此類化合物可使用之型式為溶液，懸浮液 ，錠劑，可分散錠劑，粒劑，膠囊，粉末，持續釋放性製 劑及其類似者。 較佳之藥學組成物使用型式為粒劑或錠劑。是以此組 合物除了活性成份亦可_含有稀釋劑例如乳糖，.蔗糖，磷酸 二鈣或其類似者，潤滑劑例如硬脂酸鎂或其類似者，崩解 劑例如croscarmellose sodium或其類似者，及黏合劑例 如澱粉，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷，凝膠，纖維素及有關 之衍生物及其類似者。 液體藥劑可給藥組成物之製備可例如將上逑定義之活 性化合物及選擇性地在例如水，鹽水，水性右旋糖，甘油 ，甘醇，乙醇，及其類似者的載劑中之藥學上佐藥溶解， -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0, 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 分散等，以形成一溶液或懸浮液。若需要時，此藥學組成 物之給藥亦可含有少量非毒性助劑基質，例如濕潤劑，懸 浮劑，乳化劑，或溶解劑，p Η缓衝劑及其類似者，例如 乙酸鈉，檸檬酸鈉，環糊精衍生物，聚氧乙烯，脱水山梨 糖月桂酸酯或硬脂酸脂等。製備此等劑量型式之實際方法 像為習知，或為習於此技者顯而易見；例如參考 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1 9 7 5。此種化合物或配方之給藥可於任何情況 .下含有一減輕所欲治療擻候群之活性化合物有效量。 劑量型式或組成物所含活性成份之範圍為Q . 00 5 3；至 9 5¾及具有由藥學上可接受載體而致之平衡量。 對於口服給藥，藥學上可接受組成物之形成僳藉由與 任何一般施用之賦形劑併用，例如藥學等级之甘露耱醇， 乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，滑石，聚乙烯吡咯烷刪，纖維素 衍生物，c r 〇 s ca rm e 11 〇 s e s od i um ,葡萄糖，.簾糖，碼酸 鎂，糖精鈉，滑石及其類似者。此類化合物可使用之型式 為溶液，懸浮液，錠劑，膠囊，粉末，持續釋放性製劑及 其類似者。此類組成物可含有0.0U-95%活性成份，較佳 為 0.1-50%。 對於含有液體之固體劑量型式，其中之溶液或懸浮液 ，例如碩酸丙烯酯，植物油或甘油三酯，較佳為被裝填於 凝膠膠囊。此酯類溶液，其製備及有關之裝瑱至膠囊被述 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __.___B7_ 五、發明説明（） 於美國專利號 4,328, 245; 4,409,239;及 4,410, 545。對於 液體劑量型式，其中例如聚·乙醇乙烯酯之溶液可用足童之 藥學上可接受液體載體，例如水，稀釋而簡易地被度量給 藥。 再者，液體或半-固體口服配方之製備可藉溶解或分 散活性化合物或鹽於植物油，甘醇，甘油三醇，甘油丙烯 脂（例如碩酸丙烯酯）及其類似者，並裝填此等溶液或懸 浮液至硬或軟凝膠膠囊殼中。 另有其他有用之配方包括於美國專利號Re. 28,819及 • · 4,358,603。 胃腸外給藥一般係藉注射，可為皮下，肌肉或血管内 者。可注射劑可被製備成習知型式，可為液體溶液或懸浮 液，固體型式在注射前適當地成為液體溶液或懸浮液，或 乳化液。適當之赋形劑為，例如水，鹽水，右旋糖，甘油 ，乙醇或其類似者。除此之外，若需要時，此等藥學組成 物之給藥亦可含有少量非毒性助劑，例如濕潤劑或乳化劑 ,pH緩衝劑，溶解度增強劑，及其類似者，例如乙酸納 ，聚氧乙烯，脱水山梨醇月桂酸酯，三乙醇胺油酸鹽，環 糊精等。 最近衍生之胃腸外給藥議案中傺應用植入一緩慢釋出 或持續釋出条統，例如一固定濃度之劑量被維持。可參考 美國專利號3，7 1 0 , 7 9 5。 於此種胃腸外組成物所含之活性化合物百分率偽高度 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0父297公釐） ' (諳尤閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
\ \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 地依有關之專一本質，活性化合物及目的物所需而定。無 論如何，於溶液中0.01%至103：之活性成份百分率可被應用 ,且若組成物為接著將被稀釋至上述百分率之固體則需要 較高。較佳為此組成物於溶液中含有0.2-2%。 活性化合物或鹽之配方亦可單獨或合併有如乳糖之惰 性載體給藥至呼吸条統，其被製成烟霧劑或溶液用至噴霧 器，或製成一種極微粉末以為吹入式。於此情況下，此配 方之粒子具有之直徑少於5 0微米，較佳少於10撤米。 實施例 以下所給予之製備方法及實施例為使熟於此藝者更清 楚了解及施行本發明。其等並不為限定本發明範圍，且僅 用於有關之説明及表示。 實施例Z A - 1 Z A-1A。其中Ra為第三丁基二甲基甲矽烷基之式102 溶於二甲基甲醯胺（75毫升）之甲基（E)-6-(1,3二二氫 基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-4-甲基-4-己燔酸酯（Tetrahedron, 28，4395, 1 9 72)(10.0 克）被加入第三丁基二甲基甲矽烷基氯（4 . 9 7克）及咪唑 (2. 2 4克）。此混合物於5 0 t：下加熱達1小時，而後置於 室溫達24小時後倒入水中且以乙酸乙酯萃取。萃取液以 水漂洗2次，經硫酸鎂乾燥且於真空下蒸發以得到甲基 (E)-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫基-5-甲 氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-4 -甲基-4-己烯酸 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本貢) ---------<—，:袈 — ^------訂--- \ \ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 、 酷.為棕色固體。 ZA-1B。其中Ra為甲氣基乙氣基甲氣基之式102 溶於二氯甲烷（1000毫升）之甲基（E)-6-(1, 3-二氫基 -4_羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-4-甲基-4 -己烯酸酯（6 1. 0克）於0 下被加入二異丙基乙基 胺（30.4克）及甲氣基乙氧基甲基氣（29.2克）。經3.5小時 後此溶液以稀釋氫氛酸漂洗，乾燥且蒸發以得到甲基（E)-6-(1,3-二氫基-6-甲氣基-4-甲氯基乙氧基甲氣基-7-甲基 -3-氣代異苯並呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸酯為油狀體 Ο....... ZA-1C。改變烷基酯之式102 依據A或B部份之步驟且以另一烷基酯，例如乙基 .(E)-6-(1,3-二氯基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異 苯並呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸酯，取代甲基（E)-S-(1，3 -二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯_並呋 喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸酯，得到相對應之第三丁基二 甲基甲矽烷基及甲氧基乙氣基甲氣基經保護酯，例如乙基 (E)-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫基-6-甲 氣基-7-甲S-3 -氧代異苯並呋喃-5-基）-4 -甲基-4-己烯酸 酯。 . 實施例Z A - 2 ZA-2A。其中Ra為第三丁基二甲基甲矽烷基之式103 溶於甲醇（I25毫升），二氯甲烷（125毫升），及吡啶 -117- 本紙張>»1度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） ..... ...... . (2毫升）之甲基（E)-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣 -1, 3-二氫基:-6-f氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基） '..... ：' .... · - -4-甲基-4-己燦酸酯（11 . 〇克）被冷卻至-78Ό且經臭氣化 之氣蒸氣棱通入。經4 5分鐘後，一藍色顯現表示存有未 反應之臭氣。二甲.基碕醚（5毫升）被加入且移去冷水浴。 *. - * . 經1 6小時後，溶液以稀釋氫氣酸，稀釋水性磺酸氫鈉而 ... ' 後以水漂洗，再而乾燥且蒸發。此殘餘物以矽i政析分離 -· · · . ; .. ，以2:1己烷:乙酸乙醋神提以“到紅（4-第三丁基二甲基 甲矽烷基氧-1,3-二氫基甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並 呋喃-5-基）乙醛，熔點;:88-92Ί〇 (由乙醚中結晶）。
......... ..... . .V Ζ A - 2 Β。其中R a為甲氣基乙氧基甲氧基之式1 〇 3 .. . ... .... ... · · · · 溶於甲醇（3 0 0毫升）之甲基（Ε)-6-(1,3-二氫基-6-甲 氣基-4-甲氧基乙氣基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃 -5-基）-4-甲基-4-己烯酸酯（7S.0克）被加入1 Ν水性氫氣 化鈉（300毫升）。經5小時後此溶液以水稀釋，以乙醚漂 洗2次，而後以稀.釋氫氯酸酸化。此酸性溶液.以乙醚萃取 ，且此萃取液乾燥且蒸發以得到（E)-S-(l, 3-二氫基-6-甲 氯基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃 -5-基）-4-甲基-4-己烯酸，熔點7 7 - 8 2 ¾ (由乙醚-己烷 中結晶）。 依據A部份之步驟且以（E)-6-(l,3-二氫基-6-甲氧基 -4-甲氧基乙氯基甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並.呋喃- 5-基）-4-甲基-4-己烯酸取代甲基（E)-S-(4-第三丁基二甲基 -118- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)
1T -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 式 103a Μ ζ 1 MgBr 乙基 A7 __ B7__ 五、發明説明（） ' . 甲矽烷基氧-1，3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並 肤喃-5-基）-.4 -甲.基、-4-己輝.酸酯，：得到..2-(1,3-二氫基_6-甲氯碁氧:基乙氣基甲氧基甲基_3-氣代異苯並呋 喃-難i f艺益,龄61-6 31：(由己烷-乙酸乙酯中結晶 ' . ‘: :r 貪施例Z A: - 3 . ZA-3A。其.中1^鑫第三丁基二甲基甲砂烷基，21為甲 ：：：；'；·： ；，ί V'；·；. . . ：；： V, '. 基，且Z 2為氫之:式10狄 溶於THF (7 0*升）之2-(4-第三ΐ基二甲基甲矽烷基氧 -1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基) 乙醛（5: 25克）Μ -7 0t!下被加入溶於THF (19毫升）1 Ν之漠 化2 -丙烯基鎂。此溶液保持於-401!逹1 5分鐘，而後 加人水性氣化銨（80毫升）‘飽和。此混合物以乙醚萃取，且 此萃取液乾燥且蒸發以得到4- (4-第三丁基二甲基甲矽烷 基氣-1, 3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃 -5-基:）-3-羥基-2-甲基丁 -1-烯< 熔點113-41 (由第三丁 基甲基醚-己烷中結晶）〇 ZA-3B。改變 Ra ，Z 1 及 Z 2 之式 1()4 依據A部份之步驟且以示於下表之式1()33化合物取代 1 N之溴化.2 -丙烯鎂：5 Z2 Η -11 9 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐] ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Αν. .訂 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
MgBr 正丙基 Η MgBr cf3 Η HgBr H Η MgBr H 甲基 MgBr 甲基 甲基 MgBr 甲基 第三丁基 MgBr cf3 甲基 Li 甲基 Η 所得之相對應式10 4示於下表 (其中TBDMS 甲基甲 矽烷基）。 式1 0 4 R a Z 1 Z2 TBDMS 乙基 Η TBDMS 正丙基 Η TBDMS cf3 Η TBDMS Η Η TBDMS Η 甲基 TBDMS 甲基 甲基 TBDMS 甲基 第三丁基 TBDMS CFs 甲基 TBDMS 甲基 Η ZA-3C〇 其中Ra為甲氧基乙氧基甲氧基ί 依據上述之A或B部份且以相對應式1 Q 3之4 -甲氣基 -1 2 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） 乙氧基甲氣基乙醛（其製備例如逑於實施例2 B)取代4-第三丁基二甲基甲矽烷基乙醛以得到相對應之經保護式 10 4化合物，其可接著應用至下列實施例（保護基之取代 將不特別敘述）〇 實施例Z A - 4 ZA-4A。其中Ra 為第三丁基二甲基甲矽烷基，Z1及Z4 為甲基，Z2及Z3為氫，且烷基為甲基之式105 溶於三甲基原丙酸酯（25毫升）及丙酸（0.08毫升）之4-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二氫基-6-甲氧基- 7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-3-羥基-2-甲基丁 -1-烯 (〇. 9 1克）於110¾下加熱2. 5小時。溶劑於真空下被蒸發以 得到（E)-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫基 -6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2,4-二甲基 -4 -己烯酸為油狀體。 ZA-4B。改變Z1及Z2之式105 依據A部份之步驟且以例如述於實施例3B所製備之 式104化合物取代4-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-3-羥 基-2-甲基丁 -卜烯以得到示於下表之式1〇 5化合物（其中 院基為甲基）。 式105 Ra z1 Z2 Ζ4 TBDMS 乙基 Η Η 甲基 -12 1- 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21QX297公楚) .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------「^------tr------©----- A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TBDMS 正丙基 Η Η 甲基 TBDMS cf3 Η Η 甲基 TBDMS Η Η Η 甲基 TBDMS Η 甲基 Η 甲基 TBDMS 甲基 甲基 Η 甲基 TBDMS 甲基 第三丁 基 Η 甲基 TBDMS CF3 甲基 Η 甲基 TBDMS 甲基 Η Η 甲基 ZA-4C〇 其中Ra為第三丁基二甲基甲矽烷基，Ζ 基，Z 2為氫， 且改變Ζ 3 ,Z 4及烷基 依據A及B部份之步驟且以示於下表之式104 取代三甲基原丙酸酯： 式 104a 烷基 Z3 Ζ4 甲基 Η 乙 基 甲基 Η 正 丙基 甲基 Cl Η 甲基 Cl 甲 基 甲基 苯基 Η 甲基 苯基 甲 基 甲基 甲氧基 Η 甲基 乙氧基 乙 基 甲基 甲基硫 Η -111- ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 正 丙 基 乙基硫 甲基 所 得 之a =目對 應 式1 0 5示 於 下 表 ( 其 中 R a 為 TBDMS)。 式105 烷 基 Ζ 1 Ζ2 Ζ3 Z4 甲 基 甲 基 Η Η 乙 基 甲 基 甲 基 Η Η 正 丙基 甲 基 甲 基 Η Cl Η 甲 基 甲 基 Η Cl 甲 基 甲 基 甲 基 Η 苯 基 Η 甲 基 甲 基 Η 苯 基 甲 基 甲 基 甲 基 Η 甲 氧 基 Η 甲 基 甲 基 Η 乙 氧 基 乙 基 甲 基 甲 基 Η 甲 基 硫 Η 正 丙 基 甲 基 Η 乙 基 硫 甲 基 實 施 例 Z A - 5 • ZA - 5 A 〇 其中Ζ 1及Ζ 4 為 甲 基 » Z 2 及 Z 3 為氫，且烷 基為甲基之式 I - ZA -A 溶 於四 氫 呋喃（5 毫 升 )之甲基（E)-S- (4- 第三丁基二 甲 基 甲】 抄烷 基 氯-1，3 - -二 氫 基 -6 -甲氧基-7-甲 基-3-氯代異 苯並呋喃-5-基）-2,4-二甲基-4-己烯酸酯（0.8克）被加入 溶於四氫咲喃（4毫升）之1 N氟化四正丁基銨。1 0分鐘 後，此溶液以冰水稀釋且以乙酸乙酯萃取。此萃取液乾燥 且蒸發以得到甲基（E)-6-(1,3-二氫基，4-羥基-6-甲氧基 -123- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（） -7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2,4-二甲基-4-己烯酸 酯為油狀體。 ZA-5B。式I-ZA-A之其他化合物 依據A部份之步驟且以例如逑於實施例4 B及4(：所 製備之式105化合物取代甲基（E)-6-(4-第三丁基二甲基甲 砂院基氧-1,3 -二氣基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋 喃-5-基）-2,4-二甲基-4-己烯酸酯，所得之式I-ZA-A化合 物示於下表。 ---------(装丨| (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 式 ι-η-Α 烷基 Z 1 Z2 Ζ4 甲基 甲基 Η Η 甲 基 甲基 正丙基 Η Η 甲 基 甲基 CF3 Η Η 甲 基 甲基 Η Η Η 甲 基 甲基 Η 甲基 Η 甲 基 甲基 甲基 甲基 Η 甲 基 甲基 甲基 第三丁基 Η 甲 基 甲基 CFs 甲基 Η 甲 基 甲基 甲基 Η Η 甲 基 甲基 甲基 Η Η 乙基 甲基 甲基 Η Η 正丙基 甲基 甲基 Η C 1 Η 甲基 甲基 Η C1 甲 基 _ 124- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公着） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明说明（) 甲 基 甲基 Η 苯 基 Η 甲 基 甲基 Η 苯 基 甲基 甲 基 甲基 Η 甲 氣基 Η 甲 基甲基 Η 乙 氧基 乙基 甲 基 甲基 Η 甲 基硫 Η 正 丙基甲基 Η 乙 基硫 甲基 實 施例Z A - -6 ZA-6A。其中 Z 1 及ζ 4為甲基， 且Z 2 及Ζ 3為氫之式 I-ZA-M2 溶於甲醇（1 0毫 升）之甲基 (E ) - 6 - (1, 3-二氫基-4-羥 基 -6-甲氧基-7:甲基- 3-氧代異苯並咲喃-5-基）-2,4-二甲 基 -4-己稀酸酯（0 .85克）被加入於水（5 毫升）之氫氣化鋰 溶 液（〇.4克）。於 室溫 4小時後， 溶液被倒入冰水，以10% 水 性氫氯酸酸化， 且以乙酸乙酯 萃取。 此萃取液乾燥且蒸 發 以得到（E)-6-( 1，3- 二氫基-4 - 羥基-6 -甲氧基-7-甲基 -3 -氧代異苯並呋 喃-5 -基）-2，4 - 二甲基 -4-己烯酸，熔點 1 2 0 - 3 υ (由第三丁基甲基醚-己烷中結晶）。 ΖΑ-6Β。式Ι-ΖΑ-Μ2之其他化合物 依據Α部份之步驟且以例如逑於實施例5 Β所製備之 式I-ZA-M1之其他化合物取代甲基（E)-6-(l，3-二氫基- 4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋基甲喃-5-基）-2, 4-二甲*-4-己烯酸酯，所得之式I-ZA-M2化合物示於下表 Ο -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z 1 Ζ2 V> 式 Ι-ΖΑ-Μ2 Ζ4 熔點 甲基 甲基 Η 乙基 1 4 6- 14 8 ¾ 乙基 Η Η Η 二氣甲烷/己烷 127-130¾ 乙基 Η Η 甲基 乙酸乙酯/己烷 _ - . .. ' ·. ' 正丙基 Η Η 甲基 cf3 Η Η 甲基 cf3 Η Η Η 171-175¾ Η Η Η Η 二氯甲烷 1 2 9 - 1 3 2。〇 Η Η Η 甲基 乙酸乙酯/己烷 Η 甲基 Η Η 1 1 2 - 1 1 3 °C Η 甲基 Η 甲基 乙酸乙酯/己烷 甲基 甲基 Η 甲基 1 2 2 - 1 2 4 1C 甲基 甲基 Η 己烷/二氣甲烷，非對映體A 甲基 1 8 3- 185 °C -126- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衮- <11 -·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ 甲基 甲基 A7 B7 甲基 甲基 甲基 甲基 甲基 己烷7二氯甲烷，非對映異構物B 甲基 1 4 6 - 1 4 8 °C 己烷/二氯甲烷，（+ )單一異構物 甲基 1 2 0 - 1 2 3 °C 乙酸乙酯/己烷 乙基 1 0 7 - 1 0 8 °C 甲醇水溶液 乙烯基 1 3 9 - 14 0 V 乙酸乙酯/己烷 烯丙基 7 3 - 7 4 °C 二氯甲烷/己烷 正丙基 1 0 0 - 1 0 2 10 己烷/二氯甲烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Φ 甲基 異丙基 甲基 環丙基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基 甲基 甲基 環丙甲基 正丁基 次丁基 -127 本，張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 4 - 9 5 °C 己烷/二氯甲烷 148- 15 Ot： 乙酸乙酯/己烷 9 5 - 9 7 Ό 己烷/二氯甲烷 6 6 - 6 7 ΊΟ 己烷/乙醚 1 3 0 - 1 3 2 °C 己烷/二氯甲烷 A7 B7 五、發明説明（） 甲基 Η Η 2-甲氧 乙基 1 1 8 - 11 9 °C 己烷/二氯甲烷 甲基 Η C1 Η 1 4 0.5 - 1 4 6.4。。 甲醇/二氯甲烷 甲基 Η C1 甲基 甲基 Η F Η 140-142¾ 乙酸乙酯/己烷 甲基 Η 苯基 Η 1 6 3 - 1 6 6 13 第三丁甲基醚/己烷 甲基 Η 苯基 甲基 甲基 Η 甲氣基 Η 119-121T： 己烷/二氯甲烷 甲基 Η 乙氧基 乙基 甲基 Η 甲基硫 Η 132.9-135.4Ό 乙酸乙酯/己烷 甲基 Η 乙基硫 甲基 甲基 甲基 Η Η 1 0 2 - 1 0 4 ^ ----------，「^— /(V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙酸乙酯/二氯甲烷 實施例Z A _ 7 ZA-7A。其中Ra為甲氧基乙氣基甲氧基及Z1為甲基之 式106 溶於甲苯（250毫升）之2-(1,3 -二氫基-6-甲氧基-4-甲 氣基乙氧基甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）乙醛 -12 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） (10.3克）及2-(三苯基正瞵亞基）丙醛（11.6克）被迴流達7 小時。溶劑於真空下移除且殘餘物於矽膠上層析，以9 ·· 1 己烷：乙酸乙酯沖提以得到（E)-4-(1,3-二氫基-6-甲氧基 -4 -甲氧基乙氧基甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基. )-2 -甲基丁 - 2-烯醛，熔點67-68¾ (由二氯甲烷/己烷中 結晶）。 ZA-7B。改變Z 1之式106 依據A部份之步驟且以示於下表之式i〇3b化合物取代 2-(三苯基正隣亞基）丙醛： 式 103b Z 1 乙基 正丙基 Η 所得之相對應式106化合物其中Ra為甲氣基乙氧基甲氧 基。 實施例Z A _ 8 Z A - 8 A。其中Ra為甲氧基乙氣基甲氧基，z 1 ，Z 3 , 及Z4均為甲基，且烷基為乙基之式1〇7 剛被蒸餾之二異丙基胺（0.425毫升）被溶於無水THF (10毫升）且冷卻至ΟΌ.。n-BuLi(0.63毫升，2.35 M)被 緩緩加入且反應於0 °C攪拌2 0分鐘後冷卻至-7 8 °C。乙 基異丁酸酯（D . 2 D D毫升）被加入且所得溶液於-7 8 t下攪拌 -1 29- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Α4規格（210X297公釐） ---------◦裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ΤΓ •1Φ A7 _____ΒΤ_____ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 0分鐘。溶於THF(1 0毫升）之（E)-4-(l,3-二氫基- 6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋 喃-5-基）-2-甲基丁 - 2-烯醛（365毫克）之溶液被加人且攪 拌達3 0分鐘。此反應混合物被倒至NH4 C1濃縮溶液且以 乙酸乙酯（3 X 30毫升）萃取，有機層於Na2 S04乾燥，蒸 發後得到4 2 0毫克（産率87%)之乙基（E)-6-(1,3-二氫基- 6-甲氣基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃 -5-塞）-2,2 ,4-三甲基-3-羥基-4-己烯酯為油狀體。 ZA-8B。其中Ra為第三丁基二甲基甲矽烷基或甲氧基乙 氧基甲氧基，改變Z1,Z3,Z4,及烷基之 式107 依據A部份之步驟，以式106化合物（例如述於實施 例ZA - 7B所製備者）取代（E)-4-(l,3-二氫基-6-甲氧 基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並肤喃- 5-基）-2 -甲基丁 - 2-烯醛，且以乙基異丁酸酯或式示於下表 之式l〇6a與之反應： 式 106a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z3 Ζ4 院基 Η Η 乙基 Η Cl 正丙基 Η 苯基 乙基 甲基 Η 乙基 乙基 .甲基 - 乙基 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 苯基 Η 正丁基 甲氣基 Η 乙基 甲氣基 苯基 乙基 所 得之相對應 式 1 0 7示於 下表 (其 中 Ra為甲氧 基 乙 甲 氣基） 〇 式107 Z 1 Ζ3 Z4 院 基 甲 基， 乙 基 ，正 丙 基 ,Η Η Η 乙 基 甲 基， 乙 基 ，正 丙 基 ，Η Η Cl 正 丙 基 甲 基， 乙 基 ，正 丙 基 ,Η Η 苯 基 乙 基 甲 基， 乙 基 ，正 丙 基 ,Η 甲基 Η 乙 基 甲 基， 乙 基 ，正 丙 基 ,Η 乙基 甲 基 乙 基 甲 基， 乙 基 ，正 丙 基 ,Η 甲基 Η 正 丁 基 甲 基， 乙 基 ，正 丙 基 ,Η 甲氣 基 Η 乙 基 甲 基， 乙 基 ，正 丙 基 ,Η 甲氣 基 苯 基 乙 基 實施 例Ζ A - 9 ZA -9A 〇 其 中Z 2 為羥基 ，ζ 1 » Ζ 3及Z 4均 為 甲 m· m# m-v «m n··— mu ms nn tm ml Ktfti —-Bui mf y ^¾ i ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 且烷基為乙基之式Ι-ΖΑ-Μ1 依據實施例ΖΑ - 1 3Β之步驟且以乙基（E)-6-(l, 3-二氫基-4-甲氣基乙氧基甲氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣 代異苯並呋喃-5-基）-2,2,4-三甲基-3-羥基-4-己烯酸酯 及例如述於實施例ZA - 8 B所製備之式107化合物取代 甲基（E)-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二氫基 -131- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） -6 -甲氧S-7 -甲基-3-氧代異苯並肤喃-5-基）-2,4-二甲基 -4-己烯酸酯，得到乙基（E)-6-(1, 3-二氫基-4-翔基-6-甲 氧基-7-甲基-3-氧代異苯並肤喃-5-基）-2,2 ,4-三甲基- 3-羥基-4-己烯酸酯及相對應之式I-ZA-M1化合物。 ZA-9B。其中Z2為羥基，Z1 , Z3及Z4均為甲基， 且烷基為乙基之式I-ZA-M2 依據實施例Z A - 6 A之步驟且以乙基（E)-6-(1， 3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃 -5 -基）-2,2，4-三甲基-3-羥基-4-己烯酸醋及逑於上述A 部份所製備之相對應式I-ZA-M1化合物取代甲基（E)-6-(l, 3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃 -5-基.）-2,4-二甲基-4-己烯酸酯，得到（E)-6-(l, 3-二氫 基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2, 2 ,4 -三甲基-3-羥基-4-己烯酸，熔點180-181¾ (由乙醚 /乙酸乙酯中結晶），及示於下表之相對應式I-ZA-M2化 合物（其中Z2為OH)。
式 I - Z A - Μ 2 Ζ 1 Ζ3 Ζ4 熔點 甲基，乙基，正丙基，Η Η Η 1 3 9 - 1 4 0 ¾ (EtOAc/己烷） 甲基，乙基，正丙基，Η Η Cl -132- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____^_B7 五、發明説明（） 甲 基 ，乙 基 ，正 丙 基 ,Η Η 苯 基 甲 基 ，乙 基 ，正 丙 基 ,Η 甲 基 Η 泡沫體 甲 基 ，乙 基 ，正 丙 基 ,Η 乙 基 甲 基 甲 基 ，乙 基 ，正 丙 基 ,Η 甲 基 甲 基 180-181¾ (EtOAc/乙 醚） 甲 基 ，乙 基 ，正 丙 基 ,Η 甲 氧基 Η 甲 基 ，乙 基 ，正 丙 基 ,Η Η Η 1 3 9 - 1 4 1 °C (EtDAc/己 烷） 甲 基 ，乙 基 ，正 丙 基 ,Η 甲 氣基 苯 基 實施例Z A - 1 0 ZA-10A。其中Ra為第三丁基二甲基甲矽烷基，Rb及乙1 均為甲基，Z3及Z4為H,且烷基為乙基之式108 乙基（E)-6-(1,3-二氫基-4-第三丁基二甲基甲矽烷基 氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-3-羥基 -4-甲基，4-己烯酸酯（ 9 7 4毫克）被溶於甲基碘於CH3 CN (25 ‘毫升）的6: 1混合物。而後加入氧化銀（5. 1克）且此混合物 被迴流達2 4小時。混合物被冷卻至室溫且經矽藻土床過 濾。此矽藻土以CH2 Cl2 (80毫升）及乙酸乙酯（80毫升） 漂洗。合併之有機層被蒸發至乾燥且殘餘物通過一加壓管 柱（矽膠，已烷-EtOAc 2)以得到601毫克（産率60 %)之乙基（E)-6-(l,3-二氫基-4-第三丁基二甲基甲矽烷 基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-3 -甲氧 基-4-甲基-4-己烯酸酯産物呈無色油狀體。 ZA-10B。改變Rb , Z1 , Z3 ，Z4及烷基之式108
依據A部份之步驟且選擇性地以例如逑於實施例Z A -13 3- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i i I I n I n 1 I I I I T _ ϋ I _ I Γ莱 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.). A7 _B7 _ ___ 五、發明説明（） -9所製備之式10 7其他化合物取代乙基胃 基-4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-6-甲氧基-7-甲基_3-氣 代異苯並呋喃-5-基）-3-羥基-4-甲基-4-己烯酸醋，且選 擇性地以其他低碩烷基鹵化物取代甲基碘，得到如下表戸万 示之相對應之式108化合物（其中保護基Ra為第三丁基 二甲基甲矽烷基或甲氧基乙氧基甲氣基）。 式108 R b Z 1 Z3 Ζ4 院基 乙基 Η Η Η 乙基 乙基 甲基 甲基 Η 乙基 乙基 甲基 Η Η 乙基 乙基 甲基 Η C1 正丙基 乙基 甲基 Η 苯基 乙基 乙基 甲基 甲基 甲氧基 乙基 乙基 甲基 甲氧基 苯基 乙基 乙基 甲基 Η 甲基 乙基 乙基 甲基 Η 乙基 正丁基 甲基 乙基 Η Η 乙基 正丙基 CF3 Η Η 乙基 乙基 氯 Η Η 乙基 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製· . QII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例Z A _ 1 1 ZA-11A。其中Rb及Z1均為甲基，Z3及Z4為Η,且 烷基為乙基之式Ι-ΖΑ-Μ 1 -134- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 _B7_____ 五、發明説明（） 依據實施例ZA-5A之步驟且以乙基（E)-6-(l，3-二氫基-4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-6-甲氧基甲基 -3 -氣代異苯並呋喃-5-基）-3 -甲氣基-4-甲基-4-己稀酸 酯及例如述於實施例Z A - 1 0 B所製備之式108化合物 取代甲基（E)-6 - (4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1, 二氫 基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2,4-二甲 基-4-己烯酸酯，所得為乙基（E)-6-(l，3-二氫基-4-羥基 -6 -甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-3 -甲氧基 -4 -甲基-4-己烯酸酯及相對應之式I-ZA-M1化合物。 ZA-11B。其中Z2為烷氧基之式I-ZA-M2 依據實施例Z A - 6 A之步驟且以乙基（E ) - 6 - (1 , 3 -二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃- 5-基）-3 -甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯及例如述於上述A部份 所製備之相對應式I - Z A - Μ 1化合物取代甲基（E) - 6 - (1 , 3 -二 氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃，5-基 )-2, 4-二甲基-4-己烯酸酯，所得為（E)-6-(l,3 -二氫基 -4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯，熔點133-135¾ (由己烷/ 二氯甲烷中結晶）及示於下表之相對應式I-ZA-M2化合物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1. A7 B7 五、發明説明（） 式I -ZA-M2 Ζ 1 Z2 Z3 Ζ4 Η 乙氧基 Η Η 甲基 乙氧基 甲基 Η 甲基 乙氧基 Η Η Η 乙氧基 Η Η 甲基 乙氧基 Η C1 甲基 乙氯基 Η 苯基 甲基 乙氯基 甲基 甲氧基 甲基 乙氧基 甲氣基 苯基 甲基 乙氣基_ Η 甲基 甲基 乙氣基 Η 乙基 乙基 甲氧基 Η Η cf3 正丙氣基 Η Η 氯 乙氧基 Η Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例Z A - 1 2 ZA-12A。其中只3為甲氧基乙氧基甲氧基，RbS〇H且 Z1為甲基之式109 於甲醇（6 0毫升）之（E)-4-(l,3-二氫基-6-甲氧基- 4-甲氧基乙氣基甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）_ 2 -甲基丁 - 2 -烯醛（4 . 6克）溶液被加入氫硼化鈉（0 . 5 2 8克） 。1小時後，此反應被加至水（25 0毫升）且以乙酸乙酯萃 取（2 X 150毫升）。此萃取液被乾燥且蒸發以得到（E)-4- -136- 本紙張X度適用中國國家標率（CNS ) ( 210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工·消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） (1，3 -二氫基-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基 -3 -氣代異苯並呋喃-5-基）-2 -甲基丁 - 2-烯-1-醇。 ZA-12B。其中11&為甲氧基乙氣基甲氧基，Rb為溴及z 1 為甲基之式1 0 9 於二氯甲烷（100毫升）之（E)-4-(l，3 -二氫基-6-甲氧 基-4-甲氯基乙氧基甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃- 5-基）-2-甲基丁 - 2-烯-1-醇（4.6克）於下被加入三苯隣 (3.64克）而後加入N—溴丁二醯亞胺。15分鐘後，此溶 液被10¾水性二亞硫酸鈉，水，水性磺酸氫鈉漂洗，而後 乾燥且蒸發。殘餘物於矽膠上層析，以4:1己烷：乙酸乙 酯沖提以得到（E) - 4 - ( 1, 3 -二氫基-6 -甲氧基-4 -甲氧基乙 氧基甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2-甲基丁 -2 -烯基溴化物，熔點74-75C (由己烷中結晶）。 ZA-12C。改變Z 1之式109 依據B部份之步驟且以示於下表之式1D6化合物取代 (E)-4-(l,3-二氫基-6-甲氣基-4-甲氧基乙氧基甲氣基- 7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2 -甲基丁 - 2-烯醛： 式1 0 S Z 1 乙基 正丙基 Η 所得為其中Ra為甲氧基乙氣基甲氧基且Rb為溴之相對 -13 7- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇x297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 應式1 G 9化合物。 實施例Z A _ 1 3 ZA-13A。其中Ra為甲氧基乙氧基甲氣基，Z1及Z3為 甲基，且烷基為異丙基之式110 於己烷（11. 8毫升）之1.3 8莫耳正丁基鋰溶液於〇它下 被加至於四氫呋喃（5 0毫升）之二異丙基胺（2. 45毫升）。 2 0分鐘後，溶液被冷卻至-78¾ ,且於四氫呋喃（1〇毫升） 之00-4-異丙基-3-丙醒基-2-噁唑烷酮〔其製備如j. Απ. 〇1^1〇. 3〇£:.,1〇3:2127 (1981)所述者〕（3.23克）之溶液 被加入。3 0分鐘後，於四氫呋喃（12毫升）之（E)-4-(l,3-二氫基-6-甲氧基-4-甲氯基乙氧基甲氣基-7-甲·基-3-氧代 異苯並呋喃-5-基）-2-甲基丁 - 2-烯基溴化物（2. 54克）被加 入。反應溫度逐漸至-1 0°C ,而後維持於此溫度達3小時 。此反應以1 0 %水性氯化銨驟冷後以乙酸乙酯萃取。萃取 液以10¾氫氯酸，稀釋.水性碳酸氫鈉及水漂洗，而後乾燥 且蒸發。殘餘物於矽膠層析，以2 : 1己烷：丙酮沖提以得 到（E)-3-[6-(l,3-二氫基-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲 氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2-(S)，4-二甲基 己醯基]-4-(R)-異丙基-2-噁唑烷酮為油狀體。 ZA-13B。其中Ra SH，Z1及Z3為甲基，且烷基為異 丙基之式11 0 於甲醇（25毫升）之（E)-3-[6-(l,3 -二氫基-6-甲氣基 -4 -甲氣基乙氧基甲氣基-7-甲基-3 -氧代異苯並呋喃-5-基 -13 8" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -β .經濟部中央榡準局員工消費合作枉印製 A7 _ _ B7_ 五、發明説明（） )-2-(S),4-二甲基己醯基]-4-(R)-異丙基-2-噁唑院酮（1.3 克）及對甲苯磺酸（〇. 6克）之溶液置於室溫下達2 4小時。 此溶液以二氯甲烷稀釋且以稀釋水性磺酸氫鈉及水漂洗， 而後乾燥且蒸發。殘餘物於矽膠層析，以99.2:0.8二氯甲 烷：甲酮沖提以得到（E) - 3 - [ 6 - ( 1 , 3 -二氫基-6 -甲氣基-4 -羥基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2-(S),4-二甲基 己醯基]-4-(R)-異丙基-2-噁唑烷酮，熔點1 2 7 - 1 2 8 ¾ (由 己烷/二氯甲烷中結晶）。 ZA-13C。改變Z1 , Z3及烷基之式110 依據A及B部份之步驟且以示於下表之式109 a化合物 取代（R)-4-異丙基-3-丙醯基-2-噁唑烷酮： * 式 109a 烷基 Z3 (S)-4-異丙基 甲基 (R) -4-正丁基 甲基 (R)-4-異丙基 乙基 (R)-4-異丙基 正丁基 且與（E)-4-(l,3-二氫基-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧 基甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2 -甲基丁 - 2-烯基溴 化物或逑於實施例Z A - 1 2 C所製備之式1 G 9化合物反 應以得到示於下表相對應之式11 0化合物（其中R a為H E Μ ，其而後被轉化至氫）。 式110 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Z 1 Ζ3 烷基 甲基 2-(R) -甲基 4- (S)-異丙基 甲基 2-(S)-甲基 4- (R)-正丁基 甲基 2-(S) -乙基 4- (R)-異丙基 甲基 2-(S)-正丁基 4- (R)-異丙基 乙基 2-(R)-甲基 4- (S)-異丙基 乙基 2-(S)-甲基 4- 〇〇-正丁基 乙基 2-(S)-乙基 4- (R)-異丙基 乙基 2-(S)-正丁基 4- (R)-異丙基 正丙基 2-(R)-甲基 4- (S)-異丙基 正丙基 2-(S)-甲基 4- (R)-正丁基 正丙基 2- (S)-乙基 4-(R)-異丙基 正丙基 2- (S)-正丁基 4 - (R)-異丙基 Η 2-(R)-甲基 4-(S)-異丙基 Η 2-(S)-甲基 4- (R)-正丁基 Η 2-(S)-乙基 4-(R)-異丙基 Η 2- (S)-正丁基 4-(R)-異丙基 實施例Z A -1 4 ΖΑ-14Α〇 其中Z 1及Z 3為 甲 基之式I-ZA-E 於四氫呋喃（14毫升）之（E)-3-[6-(l，3 -二氫基-6-甲 氣基-4-羥基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2 - (S) , 4-二甲基己醯基]-4 - ( R )-異丙基-2 -噁唑烷酮（0 . 8克）之溶液 於0 t被加入3 0 %水性過氧化氫（0 . 8毫升）接箸為於水中（ -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁·) 訂 AT. A7 B7 五、發明説明（） 3毫升）之氫氧化鋰（0.086克）溶液。於〇°C下1.25小時 後，反應藉加人1 〇 %水性硫代硫酸鈉（3毫升）驟冷。5 分鐘後，溶劑於真空下移除且殘餘物溶於水中（30毫升 )。P Η藉加入1 〇 %水性氫氧化鈉而被調至1 2，而後溶 液以二氯甲烷漂洗。溶液而後藉加入氫氯酸將pH調至1 ，而後以乙酸乙酯萃取。萃取液被乾燥且蒸發以得到（E)-6-(1, 3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並 呋喃-5-基）-2-(S), 4-二甲基-4-己烯酸，熔點114-115¾ (由己烷/二氯甲烷中結晶）。.
ZA-14B。改變 Z1 及 Z3 之式 I-ZA-E 依據A部份之步驟且以述於實施例ZA-13C所製 備之式110化合物取代（E)-3-[6-(l,3 -二氫基-6-甲氣基- 4-羥基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2-(S), 4-二甲基 己醯基]-4-(R)-異丙基-2-噁唑烷酮，得到示於下表之相 對應式I-ZA-E化合物： ----------Λ>衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
式 I-ZA-E Z 1 Z3 熔點 甲基 2- (R)-甲基 11 4 - 11 5 °C ,己烷/二氯甲烷 甲基 2-(S)_甲基 114-115 °C ,己烷/二氯甲烷 甲基 2- (S)-乙基 108-10910，己烷/二氯甲烷 -14 1- 本紙張^適用中國國家標準^^^以規格“丨以別公釐）
五、發明説明（） 甲基 2- (S)-正丁基 乙基 2-(R) -甲基 乙基 2-(S) -甲基 乙基 2- (S)-乙基 乙基 2- (S)-正丁基 正丙基 2-(R) -甲基 正丙基 2- (S)-甲塞 正丙基 2- (S)-乙基 正丙基 2-(S)-正丁基 H 2_(R) -甲基 H 2_(S) -甲基. H 2_(S)-乙基 H 正丁基 實施例z A — 1 5 ZA-15A。其中Ra為甲氣基乙氣基甲氧基，z1為甲基， Z4為Η,且烷基為乙基之式111 剛蒸餾之二異丙基胺（0 . 4 3 5毫升）被溶於T H F (1 C毫升） 。此溶液被冷卻至〇 °C且n-BuLi (1 . 3毫升，2 . 38 Μ)被加 人。混合物於0 °C攪拌達2 0分鐘。冰浴以乾冰_丙酮浴 取代且於THF(2毫升）之乙基亞苄基甘氨酸酯（0.445克）溶 液於-7 8被緩緩加入。所得之红色溶液於-7 81：攪拌達4 0分鐘。溶液然後經套管轉換至溶於T H F ( 2 Q毫升）及Η Μ P A (2毫升）之（E)-4-(l,3-二氫基-6-甲氧基-4-甲氣基乙氧 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項弄填寫本頁) 訂 .-- 翅濟部中夬樣隼局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（） 基甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2-甲基丁 - 2-烯基溴化物（0 . 6 έ 7克）溶液。於-7 8 Ό攪拌此混合物達9 0 分鐘後，反應混合物被倒至ΝΗ4 C1之濃縮溶液，以乙酸乙 酯（3 X 30毫升）萃取，且合併之有機層以Na2 S04乾燥且 蒸發以得到暗紅色油狀體，其通過一管柱（矽膠，乙酸乙 酯）以得到0.443克（産率63%)之乙基（E)-6-(4 -甲氧基乙 氧基甲氯基-1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並 呋喃-5-基）-2 -氨基-4-甲基-4-己烯酸酯之呈淡黃色油狀 體之産物。 ZA-15B。其中Ra為第三丁基二甲基甲矽烷基或甲氧基乙 氣基甲氧基，改變Z1 , Z4 ,及烷基之式111 依據A部份之步驟且選擇性地以例如述於賁施例Z A -1 2 C所製備之式109適當化合物取代（E) - 4- (1，3-二氫 基-6-甲氧基-4-甲氣基乙氧基甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯 並呋喃-5-基）-2 -甲基丁 - 2-烯基溴化物，得到如下表所示 之其中R a為第三丁基二甲基甲矽烷基或甲氯基乙氧基甲 氣基之式111化合物： ---------ο装------，訂-------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 式111 Z 1 Z3 Ζ4 烷基 Η Η Η 乙基 Η 甲基 Η 乙基 甲基 Η Η 乙基 甲基 Η 苯基 乙基 -143- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（） 甲 基 甲氧 基 苯 基 乙 基 甲 基 Η 甲 基 乙 基 甲 基 Η 乙 基 第 三丁基 乙 基 Η Η 乙 基 cf3 Η Η 乙 基 氯 Η Η 乙 基 實 施例 Ζ A - 16 ZA- 16A〇 其中 Ζ 1 為 甲基 ,Z 3 為 ΝΗ2 , Ζ 2 及 Ζ 4為Η ，且 烷基 為 乙基 之式ί ΖΑ-Μ1 依據實施 例Ζ A -5 α 之步 驟且以乙基（Ε)-6- (4-甲 氣基 乙氣基甲 氧基 -1 ,3-： 二氮基- 6 -甲氣基- 7-甲基- 3-氣代 異苯 並呋喃-5 -基） -2 -氨基-4 -甲 基-4-己烯 酸酯及例如逑 於實 施例Z A -1 5 B所 製備之 式111化合 物取代甲基 (E)- 6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3 -二氫基 -6-甲 氣基 -7- 甲基- 3-氧 代 異苯 並呋喃 -5-基）-2, 4-二甲基-4-己 烯酸 酯， 所得 為乙 基 (E)- 6-(1,3 -二氫基-4 -經基-6 -甲氧 基-7 -甲 基-3- 氧代 異 苯並 呋喃-5 -基）-2 -氛 基-4-甲 基_ 4 - 己烯 酸酯及相 對應 之 式I - Ζ A - Μ 1化合物。 Z A - 1 6 B 〇 其中 Ζ 3 為 hh2 之式卜 ΖΑ-Μ2 依據實施例Z A - 6 A之步驟且以乙基（E) - S - ( 1，3 -二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2 -氨基-4 -甲基-4 -己烯酸酯及例如述於上述A部份所 製備之相對應式I-ZA-M1化合物取代甲基（E)-S-(l,3 -二氫 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------0,^.------tr------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（） 基-4-經基-6-甲氣基_7 -甲基_3_氣代異苯並映喃_5 -基）-2,4-二甲基-4-己烯酸酯，所得為（£)-6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2-氨基 -4-甲基-4-己烯酸，熔點2 2 5 - 2 2 7 ¾ (為氫氣酸鹽）（由 甲醇中結晶）及示於下表之相對應式I-ZA-M2化合物（其 中 Z 3 為 NH2 ):
式 I-ZA-M2 1 1 Z3 Ζ4 Η Η Η Η 甲基 Η 甲基 Η Η 甲基 Η 苯基 甲基 甲氣基 苯基 甲基 Η 甲基 甲基 Η 乙基 乙基 Η Η cf3 Η Η 氯 Η Η 實施例Z A — 1 7 ZA-17A。其中Rb及Z1均為甲基，Z4為氫且烷基為乙 -14 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
A7 B7 五、發明説明（）
基之式卜ZA-G 被溶於CH2 Clz (1 〇毫升）之乙基（E)-6-(4-甲氣基. 乙氧基甲氧基-1,3_二氫基-6-甲氣基甲基_3_氧代異苯 並肤喃-5-基）_2-氨基_4_甲基-4-己烯酸酯（373毫克）冷卻 至ου,三乙胺（〇. 17毫升）及甲基磺酸氯（〇.Q 9毫升）被加 入。混合物於〇 t攪拌達1小時且於室溫達2小時。反應 混合物以CH2 C12 ( 1 〇毫升）稀釋，以水（1 0毫升）漂洗 ，以Na2 S04乾燥且蒸發至乾以得到殘餘物，其通過一管 柱（矽膠，己烷一 EtOAc 1: 1)枓得到368毫克（産率82¾) 之乙基（E)-6-(4-羥基-1,3-二氫基基-6-甲氣基-7-甲基 -3-氣代異苯金呋喃-5-基）-甲基磺醯基氨基-4-甲基-4-己 烯酸酯呈無色油狀體。 ZA-17B。其中 Z3 為 NHS02 -Rb ,改變 Rb , Z1 ,及 Z4 之式 I-ZA-M2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據賁施例Z A - 6 A之步驟且以乙基（E)-6-(4-羥 基-1,3 -二氫基基-6-甲氯基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃 -5-基）-2-甲基磺醯基氨基-4-甲基-4-己烯酸酯及製備為 例如述於實施例ZA-15B且轉化至如上述A部份之式 I-ZA-G化合物之式111化合物以取代甲基（E)-S-(l,3-二氫 基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）_2, 4-二甲基-4-己烯酸酯，得到（E)-6 - (4-羥基-1 , 3-二氫基 -6 -甲氣基-7-甲基-3 -氣,代異苯並呋喃-5-基）-2 -甲基磺醯 基氨基-4-甲基-4-己烯酸酯（所得呈泡沫體）及示於下表 -1 4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五：發明説明（) 之相對應式I-ZA-M2化合物（其中Z3為NHS02 -Rb ):
式 I-ZA-H2 Z 1 Z4 R b 熔點 Η Η 甲基 Η Η 乙基 甲基 Η 甲基 泡沫體 & · 甲基 Η 正丙基 甲基苯基甲基 甲基苯基乙基 甲基 甲基 乙基 甲基乙基 第三丁基 乙基 Η 乙基 - CF3 Η 乙基 Η Η 甲基 氯 Η . 乙基 實施例Ζ Α - 1 8 ZA-18A。其中Rag甲氧基乙氧基甲氣基，Z1 ，Z3及 Z4均為甲基，且烷基為乙基之式112 剛製備之二異丙基胺鋰（2 . 8毫莫耳/1G毫升THF)溶液 被冷卻至-7 8它且乙基異丁酸酯（0 . 7 5毫升）被緩緩加入。 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1®. 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印製 A7 ___B7___— 一 五、發明説明（) 溶液於- 78t：攪拌達4 0分鐘，而後於THF(2毫升）及HMPA (1.5毫升）之（0-4-(1,3-二氫基-S-甲氣基-4-甲氧基乙氯 基甲氧基-7-甲基-3-氧代異笨並呋喃-5-基）-2-甲基丁 - 2-烯基溴化物（〇 . 6克）溶液經注射管於此比例加入使溫度被 維持於低於-6 〇 υ。於-78 Ό攪拌達3 0分鐘後，混合物 被倒至HH4 C1之濃縮溶液IQ G毫升。有機及水相分離後水 性以乙酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。合併之有機層以Ha2 S04 乾燥且蒸發以得到一殘餘物，其通過一管柱（矽膠，CH2 Cl2 -EtOAc 95:5)以得到480毫克（産率7U)之乙基（E)-6-(4-甲氯基乙氧基甲氧基-1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣 代異苯並呋喃-5-基）-2, 2,4-三甲基-4-己烯酸酯呈無色油 狀體。 ZA-18B。其中Z1為Η或低碩烷基，且Z3及Z4為H, 低碳院基或苯基之式Ι-ΖΑ-Μ2 依據實施例Z A - 6 Α之步驟且以乙基（Ε)-6-(4 -甲 氣基乙氣基甲氧基-1，3 -二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代 異苯並呋喃-5-基）-2, 2, 4 -三甲基-4-己烯酸酯及其製備為 述於實施例ΖΑ- 1 2且轉化至如上述Α部份式112化合 物之式1 0 9化合物以取代甲基（E)-6-(l，3-二氫基-4-羥基 -6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2, 4-二甲基 -4 -己烯酸酯，得到（e)-6-(4 -甲氣基乙氧基甲氣基-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並肤喃-5-基）-2, 2, 4-三甲基-4-烯酸酯，熔點1 6 3 - 1 6 5 π (.由己烷/乙酸乙酯 -1 48- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------ο II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 Φ. 五、發明説明（） 中結晶）及示於下表之相對應式I-ZA-M2化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
式 I-ZA-M2 Z 1 Ζ3 Ζ4 Η Η Η Η 甲基 甲基 Η Η Η 甲基 Η Η 甲基 Η 苯基 甲基 Η 乙基 甲基 甲基 正丙基 甲基 甲基 正丁基 乙基 甲基 甲基 甲基 甲基 乙基 乙基 Η Η Η 苯基 Η 甲基 甲基 苯基 實施例Z A - 1 9 ZA-19A。其中Ra為甲氧基乙氧基甲氧，Z1為甲基，Z4 為氫，且烷基為乙基之式113 於DMF(5毫升）之乙基二甲基隣醯基乙酸酯（135毫升） -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 A7 ____B7____ 五、發明説明（） 之溶液於0Ό下加入5U NaQH/油（33毫克），混合物攪拌 1 〇分鐘。（E)-4-(l，3-二氫基-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧 基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2-甲基丁 - 2-烯基溴化物（6 0 0毫克）於相同溫度下被加入且於3 .0分鐘 内達至室溫。反應被倒入水且以EtOiU举取。有機層以水 漂洗，於硫酸鈉乾燥且蒸發以得到粗産物，其以加壓層析 法（flash chromatography)純化（以 CHz CU 接著以 EtOAc 沖提）以得到乙基（E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氣基-1,3 -二 氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並味喃-5-基）-2-(:1 甲基勝醯基）-4 -甲基-4-己烯酸酯呈油狀體。 ZA-19B。其中Z1為甲基，Z4為H,且烷基為乙基之式 I-ZA-I . 依據實施例Z A - 5A之步驟且以乙基（E)-6-(4-甲 氧基乙氣基甲氧基-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代 異苯並呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸酷取代甲基（E)-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1,3 -二氫基-6-甲氧基-7 -甲 基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2,4-二甲基-4-己烯酸酯， 得到乙基（E)-6-(l,3 -二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基 -3 -氧代異苯並呋喃-5-基二甲基隣醯基）_4_甲基_4_ 己烯酸酯。 ZA-19C。其中z1為Η或低碩烷基，且Z3為p(0)(0CH3 )2 及Z4為Η或低磺烷基之式I-ZA-M2 依據實施例Ζ Α - 6 Α之步驟且以乙基（E)-6-(l，3- -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ #1. A7 B7 >、發明説明（) 二氫基-4-羥基-6-甲氣基-卜甲基-3-氣代異苯並呋喃- 5-基）-2-(二甲基膝酵基）_4_甲基-4-己嫌酸醋及式I-ZA-I.化 合物（其製備為例如由逑於實施例2八-1 2之式10 9化 合物且轉化垄如上述A部份之式I-ZA-I化合物）以取代甲 基（E)-6-(l，3 -二氫基經基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代 異苯並呋喃-5-基）-2,4 -二甲基-4-己嫌酸醋•得到（E)-6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋 喃-5-基）-2-(二甲基鸫醯基）-4-甲基-4-己烯酸，熔點 187- 1 89 T：(由乙_/二氣甲烷中結晶）及示於下表之相 對應式I-ZA-M2化合物〔其中Z2為Η且Z3為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P(0)(0CH3 )2 〕：
經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 式 I-ZA-M2 Z 1 Ζ4 Η Η Η 甲基 甲基 甲基 甲基 乙基 甲基 正丙基 甲基 正丁基 乙基 甲基 -151- 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 ___ 五、發明説明（） 乙基 Η CF3 Η 氯 Η 實施例I - ΖΑ-20
Ζ A - 2 Ο Α。其中Ζ1為甲基，Ζ4為氫，且烷基為乙基之式 I-ZA-J 1 .於甲醇（3毫升）之乙基（Ε)-6-(4-甲氯基乙氣基 甲氧基-1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃 -5-基）-2-(二甲基膦醯基）-4-甲基-4-己烯酸酯（400毫克） 及對甲苯磺酸（15 G毫克）被迴流15分鐘，冷卻至室溫後 蒸發至乾且以EtOAc稀釋。有機溶液以10¾ NaHG03 ,鹽水 漂洗，於硫酸鈉乾燥以得到粗産物，其以加壓層析法純化 (以EtOAc沖提）以得到乙基（E)-6-(4-羥基-1,3-二氫基- 6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2-(二甲基瞵醯 基）-4-甲基-4-己烯酸酯呈油狀體。 · 2 .所得（3 0 0毫克）之礎酸酯及於丙酮（1 0毫升）之 碘化鈉（9D0毫克）懸浮液及被迴流3小時。溶劑被移除且 殘餘物溶於水中，以EtOAc萃取，且水性溶液以10% HC1酸 化。水性溶液以氯化鈉飽和，以EtOAc萃取且有機相於硫 酸鈉乾燥。溶劑被移除且粗産物以加壓層析法純化（以 CH2 Cl2 :MeOH, 4:1 沖提）以得到乙基（E)-6-(4-羥基-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2-(甲基膦醯基）-4-甲基-4-己烯酸酯呈油狀髏。 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------ο------1T------婦 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
0H 式 Ι-ΖΑ-Μ2 五、發明説明（ 2A-20B。其中Z 1為Η或低碳院基，Z3為 P(0)(0H)(0CH3 )2及Ζ4為Η或低碩烷基式 Ι-ΖΑ-Μ2 依據實施例Ζ Α - 6Α之步驟且以乙基（Ε)-6-(4 -羥 基-1,3 -二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃- 5-基）-2-(甲基膦醯基）-4 -甲基-4-己烯酸酯及式Ι-ΖΑ-Ι化合 物（其製備為例如述於實施例ZA- 19且轉化至如上逑 A部份之式I-ZA-J化合物）以取代甲基（E)-6-(l,3_二氫 基-4-羥基-6-甲氯基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）_ 2,4-二甲基-4-己嫌酸酯，得到（E)-6-(4-羥基-1,3-二氫 基-6-甲氯基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2 -(甲基 膦醯基）-4 -甲基-4-己烯酸（所得為泡沫體）及示於下表 之相對應式I-ZA-M2化合物〔其中Z2為Η且Z3為 P(0)(0H)(0CH3 )2 請 先 聞 讀 背 it 之 注 意 '項 再 % % 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z 1 Ζ4 Η Η Η 甲基 甲基 甲基 甲基 Η 甲基 乙基 熔點 泡沫體 153- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _. _ B7_ 五、發明説明（） 甲基 正丙基 甲基 正丁基 乙基甲基 乙基 Η CFs Η 氯 Η 實施例Ζ Α - 2 1 ZA-21A。其中Z1為甲基，Z2及為氫，且Z3為 SCtnm-Z1 2其m為1且Z1 2為甲基之式 I-ZA-M2 氧化鋁（14 . 0克）以水（2 . 8毫升）處理且搖動此泥狀物 至自由流動粉末形成。於二氯甲烷（3毫升）之（E)-7-(1， 3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃 -5-基）-4-甲基-2-甲基硫代己烯酸（1.15 2克）溶液以如上 述製備之氯化鋁（0 . 4 3克）及ο X ο n e ® (過單硫酸鉀）.（Q . 2 9 克）處理。混合物於迴流下劇烈攪拌達2小時後冷卻。此 産物於矽膠層析，以100:10:1二氯甲烷：甲醇：乙酸沖提 ，得到（E)-7-(l,3 -二氯基-4-經基-6-甲氧基-7-甲基- 3-氣代異苯並呋喃-5 -基）-4 -甲基-2-甲基亞磺醯基己烯酸， 熔點60-75° (由甲醇/二氯甲烷中結晶）。 ZA-21b。其中Z3為SCtOm-Z1 2其⑴為^ ,改變ζ1 ， Z2 , ζ4 ,且 Z12 之式 UA-M2 依據A部份之步驟且以其中Z3為硫代低碩烷基之式 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） nn- HH >1— —^—1— nn» Bull m ^^^^^1 fn^ m· - J、tm ttn n nn ^ (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) A 7 B7 五、發明説明（） I-ZA-A化合物（其製備為例如述於實施例Z A - 6者）取 代（E)-7-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代 異苯並呋喃-5 -基）-4 -甲基-2 -甲基硫代己烯酸，得到示於 下表之其中Z3為SCCOm-Z1 2且m為1之相對應式I-ZA-H2 化合物。
式 I-ZA-M2 Z 1 Z2 Ζ4 2 :1 2 甲基 Η Η 乙 基 甲基 Η Η 正丙基 Η Η Η 甲 基 甲基 Η C1 甲 基 甲基 OH 苯基 甲 基 甲基 甲基 甲氧基 甲 基 甲基 甲氧基 苯基 甲 基 甲基 Η 甲基 乙 基 甲基 Η 乙基 正 丁基 乙基 Η Η 甲 基 CH3 Η Η 甲 基 氯 Η Η 甲 基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ZA-21C。其中 Z3 為 SCOh-Z1 2 其 〇為2 式 ι_ΖΑ_Μ2 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 _____B7___ 五、發明説明（) 依據A部份之步驟且以（E)-7-(1 , 3-二氫基-4-羥基 -6-°甲氧基-7-甲基-3 -氧代異苯並呋喃-5-基）-4 -甲基- 2-甲基亞磺醯基己烯酸及如上述B部份所製備之化合物以取 代（E)-7-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代 異苯並呋喃-5-基）-4-甲基-2-甲基硫代己烯酸，得到（E)-7 - (1 , 3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並 呋喃-5-基）-4-甲基-2-甲基磺醯基己烯酸及其中Z3為 SCOh-Z1 2其„^為2之式i_ZA_H2化合物。 實施例ZA-22 ZA-22A。其中Ra為甲磺醯基，鹵素為氯.，且烷基為第三 丁基之式1 14 2-(4-甲磺醯基氧-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基- 3-氧代異苯並呋喃-5-基）乙醛（2. 1?克）及2-氯-2-三苯基正 隣亞基乙酸酯（5.7克）被溶於甲苯（50毫升），此混合物 於迴流下加熱1小時。冷卻至室溫後且移除溶劑，殘餘物 通過加壓管柱（矽膠，己烷一 EtOAc 6: 4沖提）以得到2. 77 克之第三丁基（E)-4-(l，3-二氫基-4-甲磺醯基氯-6-甲氧 基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2-氯丁 - 2-烯酸酯呈 .無色油狀體。 ZA-22B。其中Ra為甲磺醯基且鹵素為F之式114 依據A部份之步驟且以式103c化合物取代2-氯-2-三 笨基正隣亞基乙酸酯，得到其中鹵素為F之相對應式114 化合物。 -15 6- 本紙張；1度適用中國國家標隼（〇灿）人4規格（210父297公釐） .{請先閲讀背，面之注意事項再填寫本頁) — t /笨------訂-- _ ΙΛ—^--- - I - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______ B7__ 五、發明説明（） 實施例ZA — 23 ZA-23B。其中Ra為甲磺醯基且鹵素為氯之式115 第三丁基（E)- 4- (1,3 -二氫基-4-甲磺醯基氣基-6-甲 氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2-氣丁 - 2-烯酸酯 (2. 7克）被溶於剛製備之三氟乙酸（2 5毫升）且於室溫攪 拌達9 0分鐘。混合物以CH2 Cl2 (2 5毫升）稀釋後蒸發 至乾且重複至得到乳狀固體。此固體由己烷- CH2 C 12 ( 2 5毫升）之4 : 1混合物再結晶以得到2 . 11克之（E) - 4 - (1 , 3-二氫基-4-甲磺醯基氣-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並 呋喃-5-基）-2 -氯丁 - 2-烯酸白色晶體，熔點200-20310 ( 分解）〇 所生成之酸（1.1克）於THF(5 0毫升）之溶液於室溫及 氬氣下被加入BH3 ♦二甲基硫化物複合物（0.42 7毫升）。 •混合物於室溫下攪拌逹24小時，冷卻至0°C且此過硼氫 化合物以水（1毫升）小心地破壞。混合物被蒸發至乾且殘 餘物通過加壓管柱·（矽膠，己烷-乙酸乙酯沖提）以得到 504毫克之（E)-4-(l，3-二氫基-4-甲磺醛基氣-6-甲氧基 -7 -甲基-3-氧代異苯並肤喃-5-基）-2 -氮丁 - 2-嫌-1-醇呈 黏'性油狀體。 所生成之醇（5 0 0毫克）與三苯膦（4 5 5克）於CH2 Cl2 ( 2 0毫升）之溶液於-10°C下被加入1份之N -溴丁二醯亞 胺（283毫克）。混合物於- lOt：下擾拌達25分鐘而後倒至 經濃縮二亞硫酸鈉溶液（5 0毫升）。水層及有機層被分離 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请尤閲讀背面之注意事項其填寫本1)
\ \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 且水層以CH2 Cl2 (2 0毫升）萃取。合併之有機層以 Na2 S04乾燥且蒸發至乾。殘餘物通過一加壓管柱（矽膠 ，己烷- EtOAc 6:4沖提）以得到411毫克之（£).-4-(1,3-二 氫基-4-甲磺醯基氣-S-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃 -5-基）-卜溴-2-氯丁 - 2-烯呈白色晶體，熔點146-148°C。 ZA-23B。其中鹵素為氟之式115 依據A部份之步驟且以式114化合物取代第三丁基。）-4 - ( 1 , 3 -二氫基-4 -甲礎醯基氣-6 -甲氣基-7 -甲基-3 -氣代 異苯並肤喃-5-基）-2-氣丁 - 2-烯酸酯，得到其中鹵素為氟 之相對應式114化合物。 實施例Z A — 2 4
ZA-24A。其中鹵素為氯，且Z4為氫之式I-ZA-L 二甲基丙二酸酯（113毫克）於0 tl·下被加至THF(3毫 升）之50% NaH(3 5毫克）懸浮液且混合物攪拌逹3 0分鐘 。對此溶液，加入於THF(1 0毫升）之（E)-4-(l,3-二氫基 -4 -甲磺醯基氣-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異笨並呋喃- 5-基）-1-溴-2-氯丁 -2-烯（ 2 8 0毫克）。移去冰浴且混合物於 室溫下攪拌達2小時。混合物被加至水（3 0毫升），水層 及有機層被分離且水相以乙酸乙酯（2 0毫升）萃取1次。 合併之有機層以Naz S04乾燥，蒸發且此殘餘物通過一短 管柱（矽膠，己烷_ EtOAc S: 2沖提）以得到109毫克之乙基 (E)-4-(4-甲磺醯基氣-1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基- 3-氧代異苯並呋喃-5-基）-4-氯-2-乙氣基磺醯基-4-己烯酸 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (詩先聞讀背面之注意寧項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 酯呈無色油狀體。 所生成之二酯（265毫克）於乙醇（1 0毫升）之溶液被 加入1 Μ之NaOH溶液（1G . 2毫升）。混合物於迴流下加熱達 2 4小時。混合物於是冷卻至室溫且溶劑於減壓下被移除 。殘餘物以水（3 0毫升）稀釋，以乙酸乙酯（1 0毫升）漂 洗，且水層以10¾ HC1酸化至ρ Η 1。産物以乙酸乙酯萃 取（3 X 3G毫升），合併之有機層以Na2 S04乾燥且蒸發以 得到一殘餘物，其由CH2 Cl2 -己烷中再結晶以得到127 毫克之4-氮二羧酸呈白色晶體，熔點134-1361。 所生.成之二羧酸（I92毫克）於1,2-二氯苯（1 5毫升） 之溶液於迴流下加熱達2小時。溶液冷卻至室溫且被倒入 加壓層析管柱（矽膠）。此管柱先以己烷沖提而後以己烷 ( - E t 0 A c -乙酸（5 0 : 5 0 ·· 1 j沖提以得到11 7毫克之産物，其 由CH2 Cl2 -己烷中再結晶以得到白色晶體之（Ε)-6-(ι, 3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基甲基-3-氧代異苯並呋喃 -5 -基）-4 -氯-4-己烯酸，熔點135-13710。
Z A - 24B。改變齒素及Z4之式I-ZA-L 依據A部份之步驟且選擇性地以式i 1 5化合物取代 (£)-4-(1，3-二氫基-4-甲磺醯基氣-6-甲氧基-7-甲基-_3-氧代異本並呋喃-5-基）-1-漠-2-氯丁 - 2-稀，且選擇性地 以式116化合物取代二乙基丙酸酯，得到之式pza-l化合 物，其中鹵素為氯或氟且Z4為低磺烷基，例如甲基，乙 基，正丙基，異丙基，正丁基，戊基，庚基，環丙基，環 ' -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 洛（210 X 297公釐） ----------ο-------tT1_^---^--Φ. (請先閲讀背面之注意事項再.填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _'___B7_ 五、發明説明（） 戊基，環庚基，環己基甲基，及其類似者，或苯基。 實施例ZA-25 ZA-25A。其中 Ra gTBDMS, Z1 為甲基，Z2 為氫， Z3及Z4共同與相鄰磺原子為環丙基，且烷基 為甲基之式1 1 7 1. 三甲基4-溴原丁酸酯（2 0毫升），丙酸（0.22毫 升）及4-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二氫基-6-甲 氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-3-羥基-2-甲基丁 -1-烯（3.18克）之溶液於1101加熱下，於一三頸瓶中用一 低速氮蒸氣通過此反應混合物。經1小時4 0分鐘，過量 之原酸酯於5 5 °C真空下移除。殘餘物於矽膠之加壓層析中 以2 0 - 3 02之乙酸乙酯/己烷沖提以得到甲基2-(2-溴乙基 )-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二氫基-6-甲氣 基-7-甲基-3-氣代異苯並肤喃-5-基）-4-甲基己-4-烯酸酯 (2.66克）。 2. 由二異丙基胺（2.24毫升）製備之鋰二異丙基胺及 正丁基鋰. 4毫升，2 . 5N)於THF (SO毫升）之溶液被冷卻 至- 70t：。甲基2-(2 -溴乙基）-6-(4 -第三丁基二甲基甲矽 院基氧-1,3 -二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並肤喃 -5-基）-4-甲基己-4-烯酸酯於THF(1 2毫升）以超過2分 鐘被加至L D A溶液。反應混合物於-6 5 °C至-5 0 °C中攪拌5 0 分鐘且於水中驟冷。以乙酸乙酯萃取且以加壓層析（矽膠 ,2 0 - 3 0 ¾之乙酸乙酯/己烷沖提）以得到卜[4-(4-第三丁 -1 6 0 _ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ΦΙ. A7 B7_____ 五、發明説明（） 基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣 代異苯並肤喃-5-基）-2-甲基丁 - 2-烯基]環丙烷竣酸甲基 酯（1 . 34克）。 ZA-25B。其中Z1為甲基，Zz為氫，Z3及Z4共同與 相鄰硪原子為環丙基之式I-ZA-M1及式I-ZA-M2 依據實施例2纟-5纟及2纟-6纟之步驟且以卜[4-(4-第三丁 基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣 代異苯並呋喃-5-基）-2 -甲基丁 - 2-烯基]環丙烷羧酸甲基 _取代甲基（E)-6:(4-第三丁基二申基甲矽烷基氣-1，3-二 氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氯代異苯並呋喃-5-基）-2,4 -二 甲基己-4-烯酸酯，分別得到1- [4 - (1, 3-二氫基-4-羥基- 6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2-甲基丁 - 2-烯 基]環丙烷羧酸甲基酯，及1-U-(1,3-二氫基-4-羥基- 6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2-甲基丁 - 2-烯 基]環丙烷羧酸，熔點184- 189t (由乙酸乙酯/己烷中結 晶）。 實施例ΖΑ-26 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΖΑ-26Α。（E) 6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基 -3-氧代異苯並呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯醯基 氯化物 於二氣甲烷（3.2升）之徽酚酸（320克，1莫耳）及二甲 基甲醛胺（0.1克）於迴流下滴加亞硫醯氣（82毫升，1.12其 耳）。於迴流下額外加熱一小時後，揮發物於減壓下被蒸 -1 6 1- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 餾留下灰色固髖殘餘物之（E)-6-(l，3-二氫基-4-羥基- S-甲氧基-7-申基-3-氧代異苯並肤喃-5-基）-4-甲基-4-己烯 醯基氯化物，其被冷卻且溶於無水四氫呋喃（1升）。 ZA-26B。（S) 4-苯甲基-3-[(E) 6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並肤喃-5-基）-4-甲基 -4-己烯醯基]-2-噁唑烷酮 於無水四氫呋喃（2升）之（S)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮 (177.4克，1莫耳）及第三丁基醇（74.1克，1莫耳）之溶 液被冷卻至-78¾。於己烷（ 128 0«升，2莫耳）中的1.6 Μ 正丁基鋰溶液在維持溫度於低於-3 G °C下加入。再冷卻至 -78t：後（E)-6-(l,3-二氫基-4-羥基-S-甲氧基甲基 -3-氧代異苯並呋喃-5-基）- 4-甲基-4-己烯醯氯溶液（1莫 耳）被加入且此混合物於超過2小時期間溫熱至0 °C。2 N氫氯酸（1. 5升）及乙酸乙酯（1升）被加入。有機層接著 以飽和水性碩酸氫鈉（0.5升），2N氫氯酸（0.5升）；及鹽 水（1升）漂洗。以硫酸納乾燥後，有機層於減壓下蒸發使 粗醯亞胺呈棕色固體。由乙酸乙酯/己烷（2.5升/2.5升） 再結晶以得（S) 4-苯甲基-3-[(E) 6-(1，3-二氫基-.4-羥基 -6 -甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5 -基）-4 -甲基- 4-己烯醯基]-2 -噁唑烷酮為灰白色，閃亮片狀體，熔點11 2 -113 1C 〇 ZA-26C。（S) 4-苯甲基-3-[(E) 6-(1,3-二氫基-4-羥基-S-甲氧基-7-甲基-3-氧代異笨並呋喃-5-基）-2 , 4- -162- 本纸張尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __^^_B7_；_ 五、發明説明（） 二甲基-4-己烯醯基]_2_噁唑烷酮 於四氫呋喃（0.43升，0.4 3莫耳）之二（三甲基甲矽烷 基）醯胺納之1 Μ溶液被冷卻至-7 8 °C且維持於低於-6 5 °C 下滴加於四氫呋喃（ 2 5 0毫升）之（S) 4-苯甲基-3- [(E) 6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋 喃-5 -基）-4 -甲基-4 -己烯醯基]-2 -噁唑院酮（8 6克，0 . 1 7 9 莫耳）之預冷溶液。攪拌1 5分鐘後，甲基碘（56毫升，0. 9 莫耳）被加入且此溶液被溫熱至-3 0 Ό。1小時後，溶液被 溫熱至0 °C且2 Ν氫氯酸（0.4升）被加入。有機層以2 % 亞硫酸鈉（0.2升）及鹽水（G.2升）漂洗且以硫酸鈉乾燥。過 濾後，揮發物以減壓蒸餾且殘餘物被置於矽膠床（Q. 45公 斤）。以40¾乙酸乙酯/己烷（4升）沖提且濃縮沖提液以得 到烷基化産物（S) 4-苯甲基-3-[(E) 6-(1,3-二氫基-4-羥 基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2,4 -二甲 基-4-己烯醯基]-2-噁唑烷酮呈白色泡沫體。此産物被認 為偽於2 -己烯醯基位置之85 : 13非對映體混合物。 2A-26D。（E) 6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2,4-二甲基-4-己烯酸 於四氫呋喃（1.6升）之（s) 4_苯甲基6_(13_ 二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃_5_ 基）-2,4-二甲基-4-己烯醯基]-2-噁唑烷_混合物（1〇6克 ，0 . 2 1 5莫耳）之溶液被冷卻至〇它。3 Q %水性過氧化氫 (88.6毫升，0.85莫耳）被加入，接著加入於水（36〇毫升） -16 3- 本紙張尺度適用中國興家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ό本. 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） 之氫氧化鋰（18. 0 6克，0.4 3莫耳）溶液。4 0分鐘後，反 應以於水中（3 6 0毫升）之亞硫酸銷（114克）溶液驟冷。大部 份之四氫呋喃於減壓下蒸餾而移除。水性殘餘物以二氯甲 烷萃取（2 X 0.4升），經37%氫氯酸（86克）酸化且以乙酸乙 酯萃取（2 X 0.4升）。乙酸乙酯萃取液經硫酸鎂乾燥，過 濾及蒸發以得到黃色晶狀殘餘物之（E) 6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氯基-7-甲基-3-氣代異苯並肤喃-5-基）-2, 4-二 甲基-4-己烯酸，熔點110-114t：,傺於2 —位置之85:13 對映體混合物。 ZA-26E。（E) 6-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2,4-二甲基-4-己烯酸（+)-α-甲基苯甲基胺鹽 於4 0 °C溶於丙酮（16升）之（E) 6-(1, 3-二氫基-4-羥 基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2,4 -二甲 基-4-己烯酸之85:13酸混合物溶液中加入（ + )α -甲基苯甲 基胺（8GQ克，6.6莫耳）。於冷卻時，鹽類結晶出且經過濾 收集。由含有（+ ) ct -甲基苯甲基胺（2 0 2克）之丙酮（8升）. 再結晶以得到（E) 6-(1,3 -二氮基-4-經基-6-甲氧基-7_ 甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2,4 -二甲基-4-己烯酸（ + )_ α-甲基苯甲基胺鹽，乾燥後呈灰白色針狀體，熔點147-9 t。 ZA-2SF。（S) (E) 6-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲 基-3-氯代異苯並肤喃-5-基），2 , 4-二甲基-4-己 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______—_ -___ 五、發明説明（） 烯酸 於乙酸乙酯（0.75升）及己烷（0.1升）中之（E) B-(l，3-二氫基趣基_6_甲氧基甲基_3 -氧代異苯並呋喃'""5-基）-2,4-二甲基-4-己烯酸（ + )-«-甲基苯甲基胺鹽（380克 ,〇 , 84莫耳）之懸浮液以2 Μ硫酸（0 . 5升，而後2 X 0.25 升）及水（0.2升）漂洗。澄清有機層以硫酸鈉乾燥，過濾 且加熱至迴流。己烷（1.4升）被加入，於冷卻時産物被結 晶出。額外部份之己烷（〇 . 8升）被加入，於冰中冷卻後産 物藉過濾收集且乾燥以得到（S) (Ε) 6-(1,3-二氫基-4-羥 基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2, 4-二甲 基-4-己烯酸，熔點1 2 2- 1 2 3 t：。 Z A - 2 6 G。式I之其他化合物 相似地，藉由適當物質之取代，實施例ZA-g6A 至F之反應可用以合成式I化合物，其中Z3或24為@ 了甲基外之低碩烷基（藉一不同之低碩烷基鹵化物取代；φ 基碘）以得到中間體，例如： (S) 4-苯甲基-3- [(E) 6-(1,3-二氫基-4-羟基-I甲氧基 甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2-乙基-4-甲基、4二己 稀醯基】-2-噁唑烷酮（式I[化合物其中R2為苯甲基 z 為乙基且Z4為氫）； 或除了側鏈為式z A者。 ZA-26H。式Ε之其他化合物 相似地，藉由以（S)-4-低碩烷基-2-噁唑烷酮取此 从代（s) -165- 適用中國國家;^ ( CNS ) A4規格（210X297公釐] - <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ A7 B7 五、發明説明（） 4 _苯甲基_2-噁唑烷酮，得到其中R 2為低碩烷基之相對 應式ϋ化合物，例如： (S) 4 -第三丁基-3'- [(E) 6-(1，3 -二氫基-4-羥基-6-甲氧 基-7-甲基-3-氧代異苯並肤喃_5·基）-2_丙基甲基_4_ 己烯醯基]-2 -噁唑烷酮； (S) 4 -甲基- 3- [(Ε) 6-(1，3 -二氫基-4-翔基-6-甲氧基- 7- 甲基-3_氧代異苯並呋喃-5-基）-4 -甲基-4-己烯醯基]-2-噁唑烷酮；及 (S) 4-乙基-3-[(E) 6-(1,3-二氫基-4-經基-6-甲氧基-7- 甲基-3-氣代異苯並肤喃-5-基）-卜甲基-4-己烯醯基]-2- 噁唑烷酮。 實施例ζ β _ 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ΖΒ_1Α。其中Ra為第三丁基二甲基甲矽烷基^D1 _D2 為-CH2 -CH2 -CH2 -，及 Z8 為氫之式 202 於四氫呋喃（20 0毫升）之2-(4-第三丁基二甲基甲矽烷 基氧-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃 -5-基）乙醛（8. 0克）之溶液被冷卻至- 78°C且以環戊-1-烯 基_溴化物〔2 6毫升之於四氫呋喃〇 . 9 6M溶液，製備自環 戊烯基溴化物（4.35克）及Hg(〇.7克）於四氫呋喃中（30毫升） 迴流〕。此溶液於超過1小時期間溫熱至-2 (31：而後此 反應藉加入飽和水性氯化銨而驟冷。使用乙醚萃取産物， 接著以鹽水漂洗有機層且經硫酸鎂乾燥。過濾且蒸發後， 殘餘物於矽膠層析且以5 : 1己烷：乙酸乙酯沖提以得到固 -1 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ . _ B7____ 五、發明説明（） 體殘餘物（8克）。由乙酸乙酯：己烷中再結晶以得到産 物1-[ 2-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫基-6-甲 氧基-7-甲基-3-氧代異苯並肤喃-5-基）-1-羥基乙-卜基] 環戊-卜烯（5 . 6克），烷點1 3 8 . 8 - 1 4 0 . 5 t。 ZB-1B。分離其中Ra為第三丁基二甲基甲矽烷基，D1 一 D2 為-CH2 -CH2 -CH2 -，及 Z8 為氫之式 202 對映體 1 .於二異丙基乙基胺（145毫升）及二甲基氨基吡啶 (5, 4 6克）之卜[2-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二 氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯並呋喃基）-1_羥基 乙-1-基]環戊-1-烯（15.0克）溶液於氮氣下被加入（R)-( + )-α -甲基苯甲基異氡酸酯（21. 1克）。反應於6 0 10下加熱 達7小時，而後於室溫下攪拌逹2 4小時。反應混合物然 後以乙醚（700毫升）稀釋，過濾以移除固體。乙醚層接著 以稀釋氫氯酸，稀釋水性碩酸氫鈉，水，鹽水漂洗；然後 以硫酸錢乾燥且蒸發以得到式2 0 2 Α之非對映異構性混合物 。此異構物以1.2公斤之矽膠層析分離，以7%乙酸乙酯 :甲苯沖提以得到：卜{2- [4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧 -1，3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基] -；l-(S)-[N-(l-(R)-甲基苯甲基）氨基甲醯基氣]乙-卜基} 環戊-1-烯呈泡沫體，及1-U-U-第三丁基二甲基甲矽烷 基氣-1，3 -二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並肤喃 -5-基]-1-(R)-[N-(1-(R)-甲基苯甲基）氨基甲醯基氣]乙 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------Q---------1T------Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） -卜基}環戊-卜烯呈泡沫體，[a]D=5 7.55 (CH3 0H)。 2.於甲苯（6 0毫升）之l-{2-[4-第三了基二甲基甲 矽烷基氯-1 , 3-二氫基-S-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋 喃-5-基]-1-(S)-[N-(1-(R)-甲基苯甲基）氨基甲醯基氣] 乙-l-基}環戊-1-烯（9 . 0克）及三乙胺（4. S毫升）之溶液被 逐滴加入於甲苯（20毫弁）之三氯砂烷（2.5毫升）。加入 後，反應被浸入一預熱至11 Q °C之油浴且攪拌1 5分鐘後 冷卻至室溫。反應以乙酸乙酯（5 0 0毫升）稀釋，接著以水 性氯化銨，稀釋氫氯酸，水性磺酸氫鈉，鹽水漂洗，然後 以硫酸鎂乾燥且蒸發後置於90公克之砂膠。其置於矽膠管 柱之頂部且以4:1己烷：乙酸乙酯沖提以得到産物1-{2-[4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代-5-異苯並呋喃基]-卜（S)-羥基乙-1-基丨環戊 -1 -烯，熔點1 1 2 . 0 - 11 2 . 7 t (由乙酸乙酯中結晶，。]!；) =33.11 (CH3 OH)〇 - ZB-1C。另外方法以製備其中Ra為第三丁基二甲基甲矽 烷基，D 1 - D 2 為- CH2 -CH2 -CH2 及 Z 8 為氫之式2 0 2對腴體 1 .於二氛甲烷（3. 6毫升）之三氟乙酸酐（1.S毫升）於 氮氣中-6Q°C下超過5分鐘期間被逐滴加至於CH2 Clz (7·5 毫升）之二甲基亞碾（1.05毫升）且攪拌達3 0分鐘。於超 過1 5分鐘期間加入於二氯甲烷（6毫升）之（± )-2-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3 -二氫基-6-甲氣基-7-甲 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（） 基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-卜環戊烯基_卜羥基乙烷（ 2克）後，混合物於超過1小時期間被溫熱至-4 (3 °C。三 乙胺（1 0毫升）於-7 〇 °C下被加入，移除冷卻浴且達到環 境溫度後，溶液以乙烯乙酯稀釋，以飽和水性磷酸二氫鉀 ，鹽水漂洗2次，乾燥且蒸發。固體殘餘物於矽膠層析， 以？ ：1己烷：乙酸乙酯沖提以得到環戊烯基（4-第三丁棊二 甲基甲矽烷基氧-1,3 -二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異 苯並肤喃-_5-基甲基）甲酮（1 . 65克）。 2.由此製備之化合物（0.95 5克）被溶於甲苯（2毫 升）且於真空下濃縮（共沸乾燥），而後，加入1M甲苯 溶液之（R) -四氫基-卜甲基-3,3-二苯基-1{{,3{!-吡咯並-[1， 2-〇][1，3,2]氯氮硼五環（0 . 706毫升）[11./1〇1.01161〇.3〇£：.， 1 0 9 : 7 9 25 ( 1 9 87)]。甲苯於真空中蒸發，以二氯甲烷（2.3 毫升）冷卻至- 30t：。硼烷/二甲基硫醚（0.235毫升）於靜 態氮氣壓下以1小時間隔分三等分於超過5分鐘期間逐滴 加入。12小時後，1 Μ溶於無水甲醇之HC1( 1.05毫升） 被加入且混合物被溫熱至環境溫度。甲苯（2毫升）被加 入且混合物於氮蒸氣下被濃縮至2毫升。過濾以得到（R)-二苯基-2 - 1ft咯烷甲醇♦ H C 1 ( 0 . 1 3克）。濾液以乙酸乙酯 稀釋，以飽和水性磷酸二氫鉀，鹽水漂洗，乾燥且濃縮以 得到一無色固體。於矽膠層析，以3 : 1己烷：乙酸乙酯沖 提以得到（S) 2-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1, 3-二氫 基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-1-環戊烯 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（） 基-卜羟基乙烷（0.90克）具98.8%對映異構性過量（AGP， 1 毫升/分鐘，84:16之pH 6磷酸缓衝液：異丙醇，較多 3 . 6分鐘，較少15 . 7分鐘）。 ZB-1D。改變 Ra , D1 - D2 ,及 Z8 之式 202 依據A及B或C部份之步驟，且選擇性地以例如示於 實施例Z A - 2所製備之式1〇 3化合物取代2 -(4-第三丁基 二甲基甲矽烷基氧-1，3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氯代 異苯並呋喃-5-基）乙経，且選擇性地以適當的式201化合 物取代環戊-1 -燃基鎂溴化物，得.到不於下表之相對應式 2 0 2化合物/對映體。 (请先閲读背面之注意事項鼻填寫本育) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印裝 式202 R D 1 -D2 z 8 TBDMS (CHZ )3 甲 基 TBDMS (CHz )z H TBDMS (CH2 )3 H TBDMS (CHz )4 H TBDMS ch2 - O-CHz 甲 基 TBDMS CHz - S-CHz H TBDMS ch2 - NH-CH2 H TBDMS (CH2 )2 ~0~CH2 H TBDMS (CHz )3 -0-CH2 .H MEM (CH2 )3 甲 基 MEM (CHz )2 H -170- 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） A7 · B7 五、發明説明（） MEM (CHz )3 Η
MEM (CH2 )4 H MEM CH2 -O-CHz 甲基
MEM CH2 -S-CH2 H
MEM CH2 -NH-CHz H
MEM (CH2 )2 -O-CH2 H
MEM (CH2 )3 -O-CHz H 實施例Z B _ 2 ZB-2A。其中Ra為第三丁基二甲基甲矽烷基，D1 — D2 為-CH2 -CHZ -CH2 -，Z5及Z8為氫，且烷基 為乙基之式2G 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於三乙基原乙酸酯（1 0毫升）之l-[2-(4-第三丁基二 甲基甲矽烷基氣-1,3 -二氫基-S-甲氧基-7-甲基-3-氧代- 5-異苯並肤喃基）-1-羥基乙-1-基]環戊-卜烯（0.22克）之溶 液以新戊酸（0 . Q 1 0克）處理後加熱至1 G Q =0 ,且維持於此溫 度達1 8小時。冷卻至環境溫度後，溶液以1 : 1乙酸乙酯 :己烷稀釋且接著以水，飽和水性磺酸氫鈉及鹽水漂洗。 以硫酸鎂乾燥接著蒸發；殘餘物以矽膠層析（以1 0 %於 己烷之乙酸乙酯沖提）以得到乙基（E) 2- [2-[2-[4-第三 丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3 -二氫基-S-甲氧基-7-甲基- 3-氧代異苯並呋喃-5-基]亞乙基]-環戊烯-卜基]乙酸酯（0 . 1 1 克）為油狀體。 ZB-2B。其中 Ra gTBDMS 或 MEM,改變 D1 -D2 ， Z5 -171- 本紙張Xj!適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） \ A7 B7 五、發明説明（） 及Z 8之式2D3 依據A部份之步驟，且選擇性地以例如示於實施例 2 0 2所製備之式2 0 2化合物取代（1)- [2- (4-第三丁基二甲基 甲矽烷基氣-1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異 苯並呋喃基）-1-羥基乙-卜基]環戊_卜烯，及選擇性地以 其中Z3為氫且Z4為氫或低碩烷基之式104a化合物取代 三乙基原乙酸酯，得到示於下表其中Ra為TBDHS或MEM之 相對應式2 0 3。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT • 式 203 D 1 - D2 z 5 Z 8 烷 基 (CH2 )3 H 甲 基 乙 基 (ch2 )Z H Η 乙 基 (ch2 )4 H Η 乙 基 CHz - 0- ch2 H 甲 基 乙 基 ch2 - S- ch2 H Η 乙 基 ch2 - NH -CH 2 H Η 乙 基 (CH2 )2 -0 -ch2 H Η 乙 基 (CHz )3 -0 -ch2 H Η 乙 基 經 濟 部 (CHz )3 甲 基 甲 基 甲 基 中 央， 標 CCH2 )Z 乙 基 Η 乙 基 準 扁 員 (CH2 )3 正 丙基 Η 乙 基 工 消 費 (CHz )4 .甲 基 Η 乙 基 合 作 ch2 - 0- ch2 乙 基 甲 基 基 社 印 製 -172 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） CHz -S-CHz 乙基 Η 正丙基 CHZ -NH-CHz 甲基 Η 異丁基 (CH2 )2 CHz Η Η 正戊基 (CHz )3 - 0 - C H 2 正己基 Η 正己基 實施例Z B - 3
ZB-3A。其中 D1 -D2 為- (CH2 )-(CH2 )-(CH2 )-且 Z5 為氫之式I-ZB-A 於甲醇（9毫升）及水（1毫升）之乙基（E) 2-[2- [2 - [4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1，3-二氳基-6-甲氧基 ..... · ... . -. . ... ..... -7-甲基-3-氣代異苯並肤喃-5-基]亞乙基]-璟戊烯-卜基] ' . .... . .. - · . . 乙酸酯（0.11克）中加入氫氧化鋰一水合物（0.050克）。攪 ' ' ' . . - 拌3天後，混合物以乙酸乙酯稀釋且加入過量之5%氫氣 酸。有機層分離後，水層以乙酸乙醋漂洗2次，合併有機 層以硫酸II乾燥。過滤及蒸發後，殘餘物以矽膠層析純化 ，以二氯甲烷：己烷：甲醇4 : 2 : 1沖提，得到（E)-2- [2-[2-[1，3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7 -甲基-3-氧代異苯並 呋喃-5-基]亞乙基]-環戊烯-1-基]乙酸呈固髏，熔點178-18 0 C (由甲醇/二氯甲烷中結晶）。
ZB-3B。改變 Di-D2，Zs 及2：8 之式 I-ZB-A 依據A部份之步驟，且以例如示於實施例ZB-2所 製備之式20 3化合物取代乙基（£)2-[2-[2-[4-第三丁基二 甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異 苯並呋喃-5-基]亞乙基]-環戊烯-卜基]乙酸酯，得到示於 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 -^1. A7 B7 五、發明説明（） 下表之式I-ZB-A化合物。
OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D1 -D2 (CH2 )2 (CH2 )4 (C Hz ) 2 (ch2 )5 CH2 -O-CH2 (CH2 )2 -O-CHz (CHz )2 -〇-CHz (CH2 )2 -O-CH2 CCH2 )z -0-CH2 式 I - Z B - A Z5 Z8 熔點 Η H 14 6- 148¾ 乙酸乙酯/己烷 Η Η 1 7 5 - 1 7 9 ¾ MeOH/二氯甲烷 Η H 14 6- 148 ¾ 乙酸乙酯/己烷 Η H 159-16 1¾ 乙酸乙酯/己烷- H Η 甲基 Η 159 .8-161.8¾ 乙酸乙酯/己烷，1(S),2(S)異構物 甲基 H 153.5-154.6¾ 乙酸乙酯/己烷，1(S) , 2(R)異構物 Η Η 1 3 6 - 1 3 8 t： 乙酸乙酯/己烷，（-)異構物 Η Η 1 3 4，1 3 6 °C -174- (请先閲讀背面之注意事項再填寫本貰) ---訂-- J#. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（21 OX297公釐） A7 B7 五、發明説明（)
乙酸乙酯/己烷，（+ )異構物 Η 1 1 7 - 1 1 9 °C 乙酸乙酯/己烷，（± )異構物 甲基 Η 2 3 9 - 2 4 3 °C 甲醇/二氯甲烷 甲基 Η
Η 1 3 8 - 1 3 9 °C 1 (S) MeOH/二氯甲烷，非對映體 甲基 Η 11 3 - 11 4 °C
1(S) 己烷/乙醚，非對映體B 乙基 Η 9 9 - 1 0 0 °C 乙酸乙酯/己烷，1(S),2(R)異構物 Η Η 1 4 6 - 1 4 8。。. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CH2 )z -O-CHz Η CH2 -S-CHe H CH2 -NH-CHz H (CH2 )2 -S(0)-CH2 H (CHz )2 -O-CHz H (CHz )3 -O-CHz H (CH2 )3 甲基 (CHz )3 (CH2 )3 (CHz )2 (CH2 )3 (CH2 )3 (CH2 )4 甲基 (CH2 )4 甲基 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
乙酸乙酯/己烷 乙基 Η 1 4 4 - 1 4 5 °C 己烷/乙醚，1(S)，2(S)異構物 正丙基 Η H 1 7 6 - 1 8 0 ¾ t-BuOMe /己烷，非對映體A H 163-164¾ -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） \ A7 —------- [_B7 五、發明説明（） t-BuOMe/己烷，1 (S) , 2 (R)異構物 (ch2 )4 甲基 Η 1 7 8- 1 8 2 ¾ t-BuOHe/己烷，非對映體ί (ch2 )4 甲基 Η 15 1-15 4。。 t-BuOMe/己烷，1 (S) , 2 (R)異構物 (c.h2 )4 乙基 甲基 (ch2 )3 正己基 甲基 實施例Z B - 4 2 B - 4 A 。其中Ra 為 TBDMS, D 1 - D 2 為（CH2 )4 , Ζ 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印聚 為甲基旦Z 8為氫之式2 〇 3 . 2. 16克（5. 0 0莫耳）試樣之6-(2-環己-1-烯基-2S-羥基 乙基）-7-(第三丁基二甲基甲矽烷基氣）-5-甲氧基-4-甲基 -3H-異苯並呋喃-i-_被溶於85毫升之三乙基原丙酸酯， 且於1 5毫升三乙基原丙酸酯之1〇3毫克（1.Q〇毫莫耳）三 乙基乙酸被加入。此溶液被浸入一 130t：油浴逹3小時， 其後冷卻至低於室溫，經乙酸乙酯稀釋且以^. M NaHS04 及鹽水漂洗。以Na2 S04乾燥後，EtOAc溶液被濃縮以得 到一殘餘物，其加壓層析並以3 : 97 EtQAc/PhCHs沖提以 得到619毫克之E-2R-{2-[2-[4-(第三丁基二甲基甲矽烷基 氧）-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代-1,3-二氫基異笨並肤喃- 5-基）亞乙基]-環己- lS-基}丙酸乙基酯及1.29克之E-2S-{2-[2-[4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氣）-6-甲氣基-7-甲基 -3 -氧代-1,3 -二氫基異苯並肤喃-5-基）亞乙基]-環己-1S- _ 1 7 6 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _^___ B7 __ 五、發明説明（） 基}丙酸乙基酯。 ZB-4B。其中 D1 -D2 為（CH2 )4 , ZS 為甲基且 Z8
為氫之式I-ZB-A 依據實雄例ZA - 5 A及ZA - 6.A之步驟且以E-2R-.丨2-[2-(4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧）-6-甲氧基-7-甲 基-3-氣代-1,3-二氫基異苯並呋喃-5-基）亞乙基]-環己 -1S-基丨丙酸乙基酯及E-2S- {2 - [2-(4-(第三丁基二甲基甲 矽院基氧）-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代-1, 3-二氫基異苯並 ^ . . 肤喃-5-基）亞乙基】-環己-lS-基}丙酸乙基酯取代甲基（E)- •...-- - 6 - ( 4 -(第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1 , 3 -二氫基-6 -甲氧 •.. ... . 基-7-甲基-3-氧代異苯Μ呋喃-5-基）-2,4-二甲基-4-己烯 酸酯，得到E-2R-{2-[2-(4 -羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣 代-1，3-二氫基異苯並呋喃-5-基）亞乙基]-環己-13-基}丙 酸及E-2S-{2-[2-(4-羥基甲氧基-7-甲基-3-氣代-1,3-二氫基異笨並呋喃-5-基）亞乙基卜環己- lS-基}丙酸-。 實施例Z B - 5 ZB-5A。乙基（E) 2-{2-[2-(1,3 -二氳基-4-經基-6-甲氧基 -7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）亞乙基]-環戊 -卜㈠卜基}乙酸酯 依據實施例ZA—5A之步驟且以乙基（E) 2-[2-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1，3 -二氫基-6-甲氧基-7-甲 基-3-氧代異苯並呋喃_5_基）亞乙基卜環戊―卜以卜基^乙 酸酯取代甲基（E)-6-(4 -第三丁基二甲基甲矽烷基氧- i，3- -177- 本紙張^度適用中國國家標準（〇^)八4規格（210父297公釐） -----------ο------、玎-----丨^>~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2, 4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基（E) 2-{2-[2-(1，3-二氫基 r4 -羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並肤喃-5-基）亞乙 基卜環戊-1-(3)-基}乙酸酯。 ZB-5B。乙基（E) 2-{2-[2-(1，3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基 -7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）亞乙基]-環戊 _1-(S)_基}丙酸酯 於四氫呋喃（31.7毫升）之1M二（三甲基甲矽烷基） 酸胺鈉及1, 3-二甲基-3, 4, 5 , 6-四氫基-2(1H)-嘧啶酮 . .- ' . . . · · ' (2 .74毫升）之溶液於-78Ό下於超過3 0分鐘之期間被加 .· - - ... . · ' - · · 入於四氫呋喃（_3 5毫升）之乙基（E) 2-{2-[2-(1, 3-二氫基 -4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）亞 乙基卜環戊-1- (S)-基}乙酸酯（3 . 99克）。於額外之3 0分 -鐘後，被加入甲基碘（2. 25毫升）。另於額外之2小時後， 飽和水性氯化銨（1 0毫升）及乙酸乙酯被加入。此有機溶 液經乾燥且蒸發且殘餘物以矽膠層析，以4:1己烷：乙酸乙 酯沖提以得到一種非對映體乙基（E) 2 - { 2 - [ 2 - ( 1，3 -二氫 基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）亞 乙基]-環戊-l-(S)-* }丙酸酯呈低熔點固體。 ZB-5C。（E) 2-{2-[2-(1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）亞乙基]-環戊-1-(3)-基}丙酸 乙基（E) 2-丨2- [2-(1，3-二氫基-4,羥基-6-甲氧基-7- -178- 本紙張尺度適甩中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 —：-----------ΐτ------Θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) \ \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）亞乙基】-環戊-卜（3)-基} 丙酸豳（2.6克），乙醇（1〇〇毫升），水（50毫升）及氫氣化鋰 一水合物（1. 7克）之混合物於室溫攪拌達6 2小時。5 % 水性氫氯酸（2 50毫升）於是被加入。此溶液以乙酸乙酯萃 取，萃取液經乾燥且蒸發。殘餘物經矽膠層析，以80:20:1 己烷：乙酸乙酯：醋酸沖提以得到非對映體（E) 2-{2-[2-(1,3_二氫基-4-羥基-6'甲氣基-7-甲基-3-氧代 異余並呋_ -5-基)亞乙基]-環戊-PCS)-基}丙酸，熔點 113 -115¾ 〇 實旋例Z C - 1 ZC-1A。其中為甲苯横醯基且R s為甲基之式302 於甲苯（150毫升）之2-(1，3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基 -3-氧代-4-對甲苯磺醯基氣-5-異苯並呋喃基）乙醛 (10. 0克）及2-三苯基正隣亞基丙醛（10. 3克）利用油浴於80 °C下氮氣中加熱。反應進行1 6小時後，混合物被冷卻至 環境溫度且用於加壓層析三次（7/2/1己烷/二氯甲烷/ 甲醇;6/3/1己烷/二氮甲烷/甲醇；1/1/1己烷/二氯甲 烷/乙醚）。殘餘固體（5. 5 6克）由乙酸乙酯（2 0 0毫升）中 再結晶以得到4-(1, 3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代 -4-對甲苯磺醯基氣-5-異苯並呋喃基）-2-甲基丁 - 2-烯醛 (2. 6 5克），熔點1 6 8.3 - 1 7 3 . 2 °C,具起始醛類之不純物。 ZC-1B。其中Ra為甲苯磺醯基且R5為甲基之式303 於四氫呋喃（4 0毫升）之4-(1,3 -二氫基-S-甲氧基 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） -----------ό------tr------- C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 \ A7 B7 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝 五、發明説明（) -7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺醯基氧-5-異苯並呋喃基）-2-甲基丁 -2-烯醛（0.90克）之溶液被加入乙烯基鎂溴化物 (4. 5毫升之於四氫呋喃1 Μ溶液）。攪拌達0.5小時後，反 應以乙酸乙酯稀釋且以水性氯化銨及鹽水漂洗。以硫酸鎂 乾燥接著過濾而移除溶劑以留下殘餘油狀體之6-(1, 3-二 氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺醯基氧-5-異 苯並故喃基）-3-羥基-4-甲基己-1,4-二烯，其可繼續使用 無需進一步純化。 \ ；' ZC-1C。其中Ra為甲苯磺醯基且R 5為甲基之式3 0 4 ' . ' . . . . 得自實施例Z C - 1 B之油狀産物，6-(1,3-二氫基 -6 -甲氣基-7 -甲基-3 -氧代-4 -對甲苯磺醯基氧-5 -異苯並呋 喃基）-3-羥基-4-甲基己-1,4-二烯'，被溶於二氯甲烷（2 0 毫升）且4 A之分子筛（2'克）被加人。經劇烈攪拌下，重鉻 酸吡啶嗡（2克）被加入且反應持續進行3小時。混合物於 是經由一以矽藻土充填且頂部置矽膠之多孔漏斗過濾。溶 劑移除後接替進行加壓層析（以己烷/二氯甲.烷/乙醚， 4/4/1沖提）以得到固體産物6- (1 , 3-二氫基-S-甲氧基- 7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺醯基氧-5-異苯並呋喃基）-4-甲基 己-1,4-二烯-3-酮（0.45克），其可繼續使用無需進一步純 化。 ZC-1D。其中Ra為甲苯磺醯基且Z5為甲.基之式305 於實施例ZC - 1C所製備之固體産物，6-(1,3-二 氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺醯基氣-5-異 *180" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------{Q------tT------#1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _____’ _ B7_ ._ 五、發明説明（） * 苯並肤喃基>-4-甲基己-1,4-二烯-3-酮，被溶於二氣甲烷 (1 5毫升）且以硼三氟化物醚鹽（G. 5毫升）處理。0.5小時 後，反應以乙酸乙酯稀釋且以鹽水漂洗，經硫酸鎂乾燥。 過濾且溶劑被移除且經層析法（矽膠，己烷/二氯甲烷/ 乙醚，4/4/2)以得到産物3-(1,3-二氫基甲氯基-7-甲 基-3 -氧代-4 -對甲苯磺醯基氧-5-異苯並呋喃基甲基）-2_ 甲基環戊-2-烯-1-酮（0. 18克）呈無色固體，熔點6 4 . 5 - 6 6 .8 ZC-1E。其中R a為甲苯磺醯基且R 5為甲基之式306 .卜... 於四氫呋蝻/甲醇（12毫升，4/1)之3 - (1, 3-二氫基 ..... - _ ' . ·. . ' · ' .... ............ .. · . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6-甲氧基-7-甲基-3-氣代-4-對甲苯磺醯基氣_5_異苯並 呋喃基甲基）-2-甲基環戊-2-烯-卜酮（0.17克）及三氯化鈽 七水合物（0.1 72克）之混合物被氫硼化鈉（〇.〇 3 5克）處理。 0.5小時後，反應以乙酸乙酯稀釋且以鹽水漂洗。以硫酸鎂 乾燥接箸過濾及移除溶劑。經層析法（以己烷/二氯甲烷 /乙醚，1/1/1沖提）以得到産物3-(1,3-二氫基-S-甲氧 基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺醯基氣-5-異苯並呋喃基甲 基）-2-甲基環戊-2-烯-1-醇（0.088克）為固體，熔點1〇 8.0-111.512 〇 ZC-1F。其中Ra為甲苯磺醯基且R5為甲基且Z8為Η 之式3 0 7或308 於乙基乙烯基酯（1 0毫升）之3-(1,3-二氫基-6-甲氣 基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺醯基氣-5-異苯並呋喃基甲 -18 1- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210x297公釐） \ \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___^_ B7__ 五、發明説明（） 基）-2-甲基環戊-2-烯-1-醇（0. 157克）之溶液被加入乙酸 汞（0. 0 52克）。於環境溫度下攪拌3 0小時後，反應以乙 醚稀釋且快速通過由一以矽藻土充填且頂部置矽膠之多孔 漏斗。對此醚類溶液〔含有3-(1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲 基-3-氧代-4-對甲苯磺轆基氧-5-異苯並味喃基甲基）-2-甲基-：L-乙烯基氧環戊-2-烯，其並未單離或鑑定〕加入過 氮化鋰（10毫升，0.5H於乙醚之溶液）。0.5小時後，反應 以水性碳酸氫銷稀釋且以鹽水漂洗。經硫酸鎂乾燥，過濾 且溶劑被移除。經層析法（以己烷/乙酸乙酯，2/1沖提） 後最後得到産物3-(1，3-二氫基>6-甲氣基-7-甲基-3-氣代 -4-對甲苯磺醯基氣-5-異苯並呋喃基甲基）-2-甲基環戊-2-烯-1-基乙醛（0 . 0 5 0克）。 ZC-1G。其中Ra 為甲苯磺醯基，Z 5為甲基且Z 8為氫 之式3 Q 9 3-(1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧代-4-對-甲苯 磺醯基氧-5-異苯並呋喃基甲基）-2-甲基環戊，2-烯-1-基 乙醛被溶於二噁烷（8毫升）及p Η為5之緩衝液（3毫升） 且以間苯二酚（0 . 1 〇克）處理。此混合物然後加入氯化鈉 (0.080克）。2分鐘後反應以乙酸乙酯稀釋且以5%氫氯 酸酸化。經2次以乙酸乙酯之萃取，合併之有機層經硫酸 鎂乾燥。溶劑移除後得到殘餘物，3 - ( 1 , 3 -二氫基-6 -甲氧 基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺醯基氯-5-異苯並呋喃基甲 基）-2-甲基環戊-2-烯-卜基乙酸且可繼續使用無需進一步 * 1 8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 純化。
ZC-1H。其中Z5為甲基且Z8為氫之式I-ZC 於實施例Z C - 1 G得到之3- (1 , 3-二氫基-6-甲氣基 -7-申基-3-氧代-4-對甲苯磺酸基氣-5-異苯並呋喃基甲基） -2-甲基環戊-2-烯-1-基乙酸被溶於甲醇（8毫升）及水（2 毫升）之混合物，且以氫氧化鋰一水合物（Q. 15克）處理。 4小時後反應以乙酸乙酯稀釋且以5%氫氮酸酸化。經2 次以乙酸乙酯之萃取，産物以2M NaOH自合併之有機層漂 洗出。以5 ϋ i酸酸化鹼性層且以乙酸乙酯萃取産物， - ·, . - ' 接箸以硫酸錤乾燥有機層。過濾且溶劑被移除且加壓層析 . . . . · . · . . _ 土次（己院/匕:酸乙酯，4/1具U HOAc ;而後二氯甲烷/ 甲醇25/1)以得到3 - (1 , 3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲 基-3-氧代-5-異笨並呋喃基甲基）-2-甲基環戊-2-烯-1-基 乙酸（〇.〇 10克），熔點 15 3- 15 9t：。 ZC-1I。改變Z 5及Z 8之式I-ZC - 依據實施例ZC - 1 A至ZC - 1 Η之步驟且適當地 取代於實施例ZC- 1 Α中之2 -三笨基正隣亞基丙醛，及 於實施例ZC - 1 F之乙基乙烯基ΪΙ,得到相對應之式I _ Z C化合物。 實施例Z D - 1 ZD- 1 A。式 I-ZD-A2 依據賁施例ZA - 6 A之步驟且以乙基（E)-3-[2-(1 , 3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-秦代異苯並呋 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -------—.I-QII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .©1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（） 喃-5-基）亞乙基]環戊-1-羧酸酯（其製備可參考反應示意 圖Z D _ A之步驟1至4所述者）取代甲基（E)-6-(l,3-二 氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-2 ,4-二甲基-4-己 k酸酯，得到（E)-3 - [2-(1，3-二氫基- 4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）亞乙基] 環戊-1-羧酸，熔點128-130P (由己烷一二氣甲烷中結晶 實施例Z E - 1 ZE-1A。其中Ra為乙酷基及Z s為氫之式515 ' ' . 1 • 於乙酸（9 5毫升）及乙酸酐（9 5毫升）之5-烯丙基-4- . . . 第三.丁基二甲》申砂烷基氧-1 , 3 -二氫基-6 -甲氧基-7 -甲 基-3-氧代異苯並.咲喃[(J.W. Patterson 及 G. Huang，‘.
Chemical Communications, 1579 (1991)】（7.5克.）之溶液 迺流逹1 8小時，而後冷卻且倒至冰水中。溶液以乙酸乙 酯萃取，萃取液以水性磺酸氫納稀釋，而後以水漂洗，乾 燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析，以7 ·. 3己烷：乙酸乙酯沖提 ，以得到於4 -乙酸基-5-烯丙基-1,3-二氫基-6-甲氧基- 7- 甲基-3-氣代異苯Μ呋喃，熔點10 1-10210。 ΖΕ-1Β。其中Ra為乙醯基，改變Ζ5之式515 依據A部份之步驟且以其中Z 5為甲基，乙基，正丙 .基，異丙基，正丁基，次丁基，笫三丁基，正戊基，正己
基之式514化合物（其製備例如示於反應示意圖ZE - C 之步驟2)取代5-烯丙基-4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣 -18 4"· 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格C210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -· 經濟部中央標秦局員工消費合作社印製 A7 __‘ _ B7_ 五、發明説明（） -1 , 3 -二氫基-6 -甲氧基-7 -甲基-3 -氧代異苯並肤喃，得到 其中Ra為乙醯基且Z s為甲基，乙基，正丙基，異丙基 ，正丁基，次丁基，第三丁基，正戊基，及正己基之相對 應式515化合物。 實施例Z E - 2 ZC-2A。其中R a為乙醯基，Z 5及Z 7為氫，Z 6為3-甲基，且烷基為甲基之式511 4-乙酸基-5-烯丙基-1, 3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基 -3 -氣代異苯述肤喃（0 . 6克），甲基2 -溴-3 -甲基苯甲酸酯 (0,92克）,碳酸銀（1.3克），乙酸耙（0.1克），三苯瞵 ..... ... ... : ·. . (0.14克）及二甲基甲醯胺（7 〇毫升）於ιοου攪拌加熱達 6小時，而後於環境溫度攪拌達1 8小時。混合物被倒入 冰水，且藉加入2 Ν氫氯‘酸將ρ Η調至3。混合物以乙酸 乙酯萃取，萃取液經乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析，以 7: 3己烷：乙酸乙酯沖提，以得到甲基（Ε)-2 [3-(4-乙酸基 -1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基） -丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸酯，熔點104-lllt：(由 乙酸乙酯/己烷中結晶）。 ZE-2B。其中Ra為乙醯基，改變Z5 , Zs , Z7及烷 基之式5 11 依據A部份之步驟且以式515化合物，例如其中Z5為 Η，甲基及正丙基（其製備例如示於實施例ZE - 1 A及 ZE- 1 B)取代4 -乙酸基-5-烯丙基：1，3 -二氫基-6 -甲氧 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 Φ·. A7 _-_ B7__ 五、發明説明（) 基-7 -甲基-3 -氣代異苯並呋喃，且以示於下表之式51 6化合 物取代甲基2-溴-3-甲基苯甲酸酯： 式516 烷基 Z 6 Ζ 7 鹵素 甲基 Η Η 碘 甲基 3-甲基 Η 碘 甲基 6 -甲基 Η 碘 甲基 5-第三丁基 Η 碘 甲基 5-甲基 6 - 甲基 碘 甲基 5 -甲氧基 Η .碘 甲基 4-羥基' Η 碘 甲基 .4 -氯 Η 碘 甲基 5-氯 Η 碘 甲基 5-溴 6 - 溴 溴 甲基 5-硝基 Η 碘 甲基 6-硝基 Η 碘 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁·) 所得為示於下表，其中Ra為乙醯基之相對應式511化合 物： 式511 ·*· 烷基 Ζ 5 Ζ 6 Z 甲基 Η 3-甲 基 Η 甲基 Η 甲 基 Η 甲基 Η 5-第 三丁基 Η -1 8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 甲基 Η 5-甲基 6- -甲基 甲基 Η 5 -用氧基 Η 甲基 Η 4-羥基 Η ¥ * Η · 4 -氯 Η 甲基 Η 5 -氯 Η 甲基 Η 5-溴 6-溴 甲基 Η 5 -硝基 Η 甲基 Η S-硝基 Η 甲基 甲 基 Η Η 甲基 甲 基 3-甲基 Η 甲基 甲 基' 6 -甲基 Η 甲基 甲 基 5-第三丁基 Η 甲基 甲 基 5-甲基_ 6- 甲基 甲基 甲 基 5 -甲氣基 Η 甲基 甲 基 4-羥基 Η 甲基 甲 基 4-•氯. Η 甲基 甲 基 5 -氯 Η 甲基 甲 基 5-溴 6- 溴 甲基 甲 基 5-硝基 Η 甲基 甲 基 6 -硝基 Η 甲基 正丙基 Η Η 甲基 正 丙基 3-甲基 Η 甲基 正 丙基 6-甲基 Η -18 7- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨訂 S! 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基 正丙基 5-第三丁基 Η 甲基 正丙基 5-甲基 6-甲基 甲基 正丙基 5-甲氧基 Η 甲基 正丙基 4-羥基 Η 甲基 正丙基 4-氯 Η 甲基 正丙基 5-氯 Η 甲基 正丙基 5-溴 6， 甲基 正丙基 5 -硝基、 Η 甲基 正茜基: __6.-.痛.基 - Η 實施例Ζ Ε -3 ΖΕ-3Α0 其中Ζ 5 及Ζ 7為氫 ，且 Ζ 6為3-甲基之式 I-ZE-D2 於 甲醇（1毫升）及水（1 毫升 )之甲基（Ε)-2 [3 - (4 -乙 酸基-1 ，3_二氮基_6_甲氯基β 7-甲 基-3-氧代 異苯並呋 喃 -5 -基） 丙-1 -嫌 -卜基]-3-申 基苯 甲酸酯（0. 1克）於？ 0 t下 加熱逹 4 8小時。 溶液被冷卻且倒入水中，以 2. Ν氫氣 酸酸 化且以 乙酸乙酯 萃取。萃取液乾燥且蒸蒸以 得到（Ε)- 2 [3- (4-乙酸基-1，3- 二氫基-S-甲 氧基 -7-甲基-3 -氣代異苯並 呋喃-5 _基）_丙- 1-烯-1-基]- 3-甲 基苯_甲酸， 熔點180 -3°C (由乙 酸乙酯/ 環己烷中結晶）。 ΖΕ-3Β0 改變Ζ 5 ,Ζ 6 及 Ζ 7之 式 I-ZE-D2 依據A部份之步驟且以如敘於實施例Z E - 2 B所製 備之式511化合物取代甲基（E)-2[3-(4-乙酸基-1,3-二氫基 -18 8" 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -#π. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） -6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異笨並呋喃-5-基）-丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸酯，得到示於下表中之相對應式I-ZE-D2 化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-°
式 I-ZE-D2 Z 5 Ζ 6 . -Ζ 7 熔點 Η Η Η 2 0 3 - 2 0 4 t：,異丙醇 Η 3- 甲基 Η 1 8 0 - 1 8 3 °C ,乙酸乙酯/環己烷 Η 6- 甲基 Η Η 5- 第三丁基 Η Η 5- 甲基 6. -甲 基. Η 5-甲氧基 Η 1 9 4 - 1 9 7 °C ,乙酸乙酯/己烷 Η 4- 羥基 Η > 2 80 ,乙酸 - Η 4- 氯 Η 2 3 4 . 9 - 2 3 6 . 8 °C ,乙酸乙酯/己烷 Η 5- 氯 Η 2 2 1 . 1 - 2 2 2 . 9 C，乙酸乙酯/己烷 Η 5- 溴 6 -溴 Η Η Η 2 0 3 - 3 Q 4 Ό ,異丙醇 Η 5- -硝基 Η 2 3 4 - 2 3 S°C ,乙酸乙酯/己烷 Η 6- 硝基 Η 2 4 0 - 2 4 3 Ρ ,乙酸乙酯/己烷 甲基 Η Η 1 7 3 - 1 7 5 °C ,己烷/二氯甲烷 甲基 3- 甲基 Η 一 189 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 甲基 6-甲基 Η 甲基 5-第三丁基 Η 甲基 5-甲基 6-甲基 甲基 5-甲氣基 Η 甲基 4-經基 Η 甲基 4-氯 Η 甲基 5-氯 Η 甲基 5-溴 6-溴 甲基 6 -硝基 Η 正丙基 Η Η 正丙基 3 -甲g Η 正丙基 6-甲基 Η 正丙基 5-第三丁基 Η 正丙基 5 -甲基 6-甲基 正丙基 5-甲氧基 Η 正丙基 4-羥基 Η 正丙基 4 -氯. Η 正丙基 5 -氯 Η 正丙基 5-溴 6-溴 正丙基 S-硝基 Η 實施例Z F - 1 ZF-1A。其中Z 1為甲基之式I-ZF 4-(1,3-二氫基-4-羥基-S-甲氣基-7-甲基-3-氣代異 -19 0- 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-π A7 _B7___ 五、發明說明（） 苯並呋喃-5-基）-3-甲基環戊-3-烯-1, 1-二羧酸（得自參 考反應示意圖ZF_A之步驟1至4所敘者）於氮氣下 2 0 0 Ό加熱5分鐘以得到4-(1,.3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基 -7-甲塞-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-3-甲基環戊-3-烯-1-羧酸，熔點2 08- 2 1 1¾。 實施例Z G - 1
ZG-1A。其中Z3及Z4為Η之式I-ZG-A 依據實施例Ζ Α - 6 Α之步驟且以乙基3-[3-(1, 3- 二Μ基-4-經基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5- ；·-； ' · 基）環戊-1-烯-1-S]丙酸（其製備例如參考反應示意圖 ... . . · · Z G - Α步驟1至1 0所逑者）取代甲基（E)-6-(1, 3-二 氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並肤喃-5-基） -2 , 4-二甲基-4-己烯酸酯，得到3-[3-(1，3-二氫基-4-羥 基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）環戊-1-烯 -1-基]丙酸，熔點 1 6 2 - 1 6 7 T：。 - 實施例Ζ Η — 1 ΖΗ-1Α。其中D4為CH2 ，Ra STBDHS且Ζ1為甲基之式 80 1 於100毫升THF之2-溴-6-第三丁基二甲基甲矽烷基氣 己-2-烯（3. 83克）被冷卻至-78Ρ ,第三丁基鋰之1, 7 Μ溶 液（16. 1毫升）溶液被緩緩加入以形成式103e化合物，其中 Μ為鋰。於-78°C繼續攪拌達1小時。其間溴化鎂溶液被 製備，其僳於室溫下藉緩缓加入於苯（5毫升）之乙撐二溴 -19 1- 本紙張^度適用中國國家標準（匚奶）八4規格（210父297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C . 訂 -AT. A7 B7 五、發明説明（） (1.24毫升）溶液至一裝置有水冷卻冷凝管之燒瓶且含有鎂 (349毫克）及乙醚（5毫升）。此溴化鎂溶液經由套管加至 式10 3 e乙烯基鋰溶液中。所得溶液於- 78¾下攪拌2 5分 鐘，其間於THF (4 〇毫升）之2-(4-第三丁基二甲基甲矽烷 基氣-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃- 5-基）乙醛（5.0 4克）（式103)溶液被加入。反應於- 78¾攪拌 20分鐘，而後於超過15分鐘期間溫熱至OC,其間1K NH4 Cl(20毫升）被加入。混合物以乙_(500毫升）稀釋 ，以1 N NH4 Cl (3 X),鹽水漂洗，且乾燥。所得油狀物 以矽ΐ層析（以於己烷中之10JK-20X乙酸乙酯沖提）以得 · . . . 到4.80克之（E)-7-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二 氳基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋幢-5-基）-1-第三 丁基二甲基甲矽烷基氣-6-羥基-5-甲基庚-4-烯呈油狀體 ,傜為式80 1化合物。 ZH-1B。其中R a為第三丁基二甲基甲矽烷基，改變D 4 及Z 1之式801 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據A部份之步驟且選擇性地以式10 3化合物取代2-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二氫基-6-甲氧基- 7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）乙醛，且選擇性地以式 103 e化合物取代2-溴-6-第三丁基二甲基甲矽烷基氣己- 2-烯，得到示於下表之相對應式801化合物。 式80 1 D 4 Z 1 -192- 本紙張尺度適用中國國家樣牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） CH2 氫 ch2 乙基 ch2 正丙基 (CHe )z Η (ch2 )2 甲基 (ch2 )2 乙基 (ch2 )3 Η (ch2 )3 甲基 ch2 cf3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例Z Η - 2 ΖΗ-2Α。其中院基為乙基，D4為CHZ , Ra為第三丁基 二甲基甲矽烷基且Z1為甲基之式802 (E)-7-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫基 -6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-1-第三丁基 二甲基甲矽烷基氧羥基-5-甲基庚-4-烯（4. 7 4克）被溶 於三乙基原乙酸酯（76毫升）且加入新戊酸（11?毫升）。溶 液被置入預熱至130°C之油浴，攪拌2. 5小時。冷卻後，反 應以乙醚稀釋，以1 N NaHS04 (3 X),飽和碩酸氫鈉，鹽 水漂洗，且乾燥。溶劑被蒸發且所得油狀物以矽膠層析（ 以於己烷中之20 %乙酸乙酯沖提）以得到乙基（E) -6- (4-第 三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫基-S-甲氧基甲基' -3 -氧代異苯並呋喃-5-基）-3-(3 -第三丁基二甲基甲矽烷 基氣丙基）-4-甲基己-4-烯酸酯（2.94克），僳為式802化合 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^_B7_五、發明説明（） 物。 Ζ Η- 2B。其中Ra為第三丁基二甲基甲矽烷基，院趣％ 基，改變D4及Z1之式80 2 依據A部份之步驟且選擇性地以式801化合物取# (Ε) -7-(4-第三丁基二甲基甲δ夕烷基氧-1,3-二氫基_6_甲 氧基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-卜第三丁基二甲 基甲矽烷基氣-6-羥基-5-甲基庚-4-烯，得到示於下表之 相對應式80 2化合物： 式802 D 4 Z 1 ch2 氫 ch2 乙基 ch2 正丙基 (CHe )Z Η (ch2 )z 甲基 (ch2 )2 乙基 (ch2 )3 Η (ch2 )3 甲基 CHz cf3 實施例Z ZH- 3A O 其中烷基為乙； -3 ,D 4為CH2 , Ra為第三丁基 二甲基甲矽烷基且Z1為甲基之式803 乙基（E)-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------ο------、訂-------兮 f請先閲讀背lg之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 基-6-甲氯基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-3 - (3-第 三丁基二甲基甲矽烷基氧丙基）-4-甲基己-4-烯酸酯（2.92 克）被溶於乙腈（50毫升）。其被加入於乙腈（45毫升 )中之40 %水性HF (5毫升）溶液，攪拌反應混合物達1 0分 鐘。而後蒸發大部份之乙腈，剩餘溶液經乙醚稀釋。乙醚 以水,飽和磺酸氫鈉（3 X),鹽水漂洗，且乾燥。溶劑被 蒸發且所得油狀體以矽膠層析（以於己烷中之40%乙酸乙 酯沖提）以得到乙基:（E)-6- (4-第三丁基二甲基甲矽烷基 氧-1,3 -二氫基-6 -审氧基-7 -甲基-3 -氧代異苯並呋喃-5 - ' .... . • ....... , ·' . · . ....... . . . " .. * ) -3 - (3-羥基簾基）-4r甲基己-4-烯酸酯（2 . 10克），傺 為式8 0 2化合物，呈袖狀體。 . v ZH-3 B。其中Ra 為第三丁基二甲基甲矽院基，烷基為乙 基，改變D4及Z1之式803 依據A部份之步驟且選擇性地以式80 2化合物取代乙 基（E)-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1,3-二氫基- 6-甲氣基-7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-3-.(3-第三丁基 二甲基甲矽烷基氣丙基）-4 -甲基己-4 -烯酸酯，得到示於 下表之相對應式8 0 3化合物： 式803 D 4 Z 1 CHz 氫 ch2 乙基 ch2 正丙基 -195 - 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) --訂--- — A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） (CHe )2 H (CH2 )Z 甲基 (ch2 )Z 乙基 (ch2 )3 Η (CHz )3 甲基 ch2 CF3 實施例Z Η _ 4 a ' ZH-4A。其中烷基為乙基，D 4為CH2 , R 為第三丁 _ 二甲基甲砂腐基且Z 1為甲基之式804 ..V:: :: 乙基（E)-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氧-1, 3_二氫 基-6-甲氧基-7-甲基>3-氧代異苯並肤喃-5-基）-3-(3-羥 基丙基）-4 -甲基己-4-烯酸酯（0.82克）被溶於二氯甲烷 (2 5毫升）且冷卻至0 °C。而後加入二異丙基乙基胺（1. 2 1 牵升），接著加入甲基磺醯基氯（35微升）。此溶液被擬 拌達3 0分鐘，以二氯甲院稀釋，以IN HC1,鹽水漂洗且 乾燥。溶劑被蒸發，殘餘物被溶於丙酮（5 0毫升）。溴化 鋰（3 . G克）被加入，且反應於迴流下加熱1. 5小時。冷卻後 溶劑被蒸發且所得之殘餘物溶於乙醚，以水，鹽水漂洗後 乾燥。溶劑被蒸發且所得之油狀物以矽膠層析（以於.己烷 中之10-15%乙酸乙酯沖提）以得到乙基（E)-S- (4-第三丁 基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二氫基-6-甲氣基-7-甲基-3-氧 代異苯並呋喃-5 -基）-3 - ( 3 -溴丙基）-4 -甲基己-4 -烯酸酯 (1.75克），傜為式8 0 4化合物，呈油狀體。 -196- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------0^-------1T------0- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ：. 五、發明説明（） Α7 Β7 ZH-4B。其中R 為TBDMS,烷基為乙基，改變D 4及Z 之式8CM 依據A部份之步驟且選擇性地以式8 0 3化合物取代乙 基（E)-6-(4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1,3-二氫基- 6-甲氣基-7-甲基-3-氣代異苯並呋喃-5-基）-3-(3-羥基丙基) -4-甲基己-4-烯酸酯，得到示於下表之相對應式804化合 物： 式804 (莆先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D 4 z 1 ch2 氫卜 ch2 乙^基 ch2 正丙基 (ch2 )2 Η (CHz )2 甲基 (CHz )2 乙基 (CHe )3 Η (CHz )3 甲基 ch2 cf3 實施 ZH-5A o 其中烷基為乙3 :基$ 實施例Z Η - 5 式805 被溶於THF(25毫升）之乙基（ε)-6-(4-第三丁基二甲基 甲矽烷基氧-1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
N A7 B7 五、發明説明（） 呋喃-5-基）-3-(3-溴丙基）-4-甲基己-4-烯酸酯（1.62克） 之溶液冷卻至0 t!，且於THF(5毫升）之氟化四丁基銨三 水合物（919毫克）溶液被加入。此反應被攪拌逹1 5分鐘 ，以乙醚稀釋，以水（2 X),鹽水漂洗且乾燥。溶劑被蒸 發，所得之油狀物以矽膠層析（以於己烷中之15-20¾乙酸 乙酯沖提）以得到乙基（E ) - 6 - ( 1 , 3 -二氫基-4 -羥基-6 -甲 氧基-7-甲基-3-氧代異苯並肤喃-5-基）-3-(3-溴丙基）-4-甲基己-4-烯酸酿（810毫克）。 ZH-5B。其中烷基為乙基，改變D 4及Z 1之式805 . .. . . .... :.· . 依據A部份之步驟且選擇性地以式80 4化合物取代乙 基（E) -6 - (4-第三丁基二甲基甲矽烷基氣-1 , 3-二氫基- 6-甲氧基-7-甲基-3-氣代異苯並肤喃-5-基）-3-(3-溴丙基） -4 -甲基己-4 -烯酸酯，得到示於下表之相對應式8 0 5化合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物： 式805 D 4 z 1 CH2 s ch2 乙基 ch2 正丙基 (ch2 )z Η (ch2 )z 甲基 (CHz )z 乙基 (CHe )3 Η -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） (CH2 )3 甲基 ch2 cf3 實施例Ζ Η - 6 ΖΗ-6Α。其中烷基為乙基，D4為CH2 ，且Ζ 1為甲基之 式 I - Ζ Η - A 1 被溶於THF(5 0毫升）之乙基（E)-5-(1 , 3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基，7-甲基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-3-(3-溴丙基）-4-甲基己-4-烯酸酯（4 2 0毫克）溶液冷卻至- 78t： ，且於THF中，1 Μ之二（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉（1 . 88毫 · ； 升)溶液被缓緩加入。此反應於-?8°C被擬拌達4 5分鐘， ......... . . . · . . 而後於超過1 5分鐘期間溫熱至Ο Ό ,其間5毫升之1N NH4 C1被加入。THF被蒸發，水層以乙醚萃取，乙醚層以 1 N H C 1，鹽水漂洗且乾燥。溶劑被蒸發以得到一油狀物， 其以矽膠層析（以於己烷中之20-25¾乙酸乙酯沖提）以得 到乙基（E)-2 -[3-(4-羥基-1,3-二氫基-S-甲氧基-7 =甲基 -3 -氧代異苯並呋喃-5-基）-卜甲基丙烯基]環戊基羧酸酯 (235毫克），偽為式I-ZH-A1化合物，呈油狀體。 ZH-6B。其中烷基為乙基，改變D4及Z1之式I-ZH-A1 依據A部份之步驟且選擇性地以式8G 5化合物取代乙 基（E)-6-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氣基-7-甲基-3-氣代 異苯並呋喃-5-基）-3-(3-溴丙基）-4-甲基己-4-烯酸酯， 得到示於下表之相對應式I - Ζ Η - A 1化合物。 式 I - Ζ Η - A 1 . -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) -0袈. 、-ιτ \五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工潸費合作社印製 D 4 Z 1 CH2 氫 ch2 乙基 ch2 正丙基 (CHz )Z Η (CH2 )Z 甲基 (ch2 )2 乙基 (CH2 )3 Η .. . · . . (CH2 )3 甲基 . :. . ch2 CF3 : : . . . :.. . 實施 例 Z Η - 7 ZH-7A。其 中D 4為CH2 ，且Z1為甲基之式I-ZH-A2 依據實施例Z A - 6 A之步驟且以乙 基 (E)-2- [3-(4- 羥基 -1,3- 二氫基-6-甲 氣基-7-甲基-3-氧 代 異苯並呋喃 -5-基）-1- 甲基丙烯基] 環戊基羧酸酯及式 I- ZH-A1之-化合 物， 其製備例如敘於實 施例ZH-6B者 % 取代甲基 (H)- 6 - ( 1, 3 -二氯基-4- 羥基-6 -甲氧基-7 - 甲 基-3-氧代異 苯並 呋喃- 5-基）-2,4-二甲基-4-己烯酸酯 9 得到（E)-2- [-3-(1,3- 二氫基-4-羥 基-6-甲氣基-7-甲 基 -3-氯代異苯 並呋 喃-5 - 基）-1-甲基丙烯基]環戊基羧酸 9 熔點 1 5 7 - 1 5 8 V ( 由己烷/乙酸乙酯 中結晶）及示於下 表 之相對應式 I-ZH -A 2化 合物。 - 2 0 0 - 本紙張^度適用中國國家標準（〇阳）八4規格（210父297公釐） -----------AJ------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> A7 B7
式I - ZH-A2 D 4 . z 1 熔點 CH2 氫... 0-CH2 甲基 165-166¾ ，己烷/乙酸乙酯 CH2 乙基 ch2 正丙基 (C_ )2 . η ' (CH2 >2 甲基 171-177¾ ，己烷/乙酸乙酯 ..'Λ..:，.... (CH2 >2 乙基. (CH2 )3 Η (CH2 )3 甲基 ch2 cf3 .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 一 6 - 以下實施例説明製備含有式I活性化合物之代表性藥 學配方，例如（E)-6-(1，3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲 基-3-氧代異苯並呋喃-5-基）-2 (S) ,4-二甲基-4-己烯酸酯 。式I之其他化合物，例如依據實施例ZA至ZH所製備 者，可被用於製備此等實施例配方之活性化合物。 實施例1 此一實施例用以説明製備口服給藥之代表性藥學配方 Ο -201- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） \ A7 B7 五、發明説明（） 成份 每膠囊含量，ags. 活性化合物 200 乳糖，噴霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 以上成份被混合且導入一硬殼明膠膠囊。 實施例2 此一實施例用以說明製備口服給藥之另一代表性藥學 配方。 成份 每錠劑含量，m g s . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 活化合物 400 玉米澱粉 50 croscarmellose sodium 25 乳糖 120 硬脂酸_ 5 以上成份被完全混合且壓製成單 一刻痕錠劑。 實施例3 用於口服給藥之懸浮液被製備且具以下組成： 成份 量 活性化合物 1.0 克 富馬酸 0.5 克 氯化鈉 2.0 克 對羥基苯甲酸甲基酯 0.15 克 對羥基苯甲酸丙基酯 0.05 克 一 2 0 2 -
、1T - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） \ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 0.2-10 2 2 5 10 A7 B7 五、發明説明（） 粒狀耱 25.5 克 山梨醇（70 %溶液） 12.85 克
VeegumK.(Vanderbil.t 公司）1·0 克 mmm 〇.〇35 毫升 著色劑 0.5 毫克 . 蒸餾水 適量至1Q0 毫升 實施例4 . . . ' 經鍰衝至一適當pΗ之可注射製劑被製備且具以下組 成: _...__成_分/____ : _皇 活性化合物 0.2 克 乙酸鈉緩衝溶液（0.4 Μ) 2.0 毫升 HC1 (1Ν)或NaOH (1Ν) 適量至適當pH 水（經蒸餾，經消毒） 適量至20毫升 實施例5 - 此一實施例用以説明製備局部施用之代表性藥學配方 Ο 成份 活性化合物 Span 60 Tween 60 凡士林 礦物油 2 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------r裝------ίτ------fL (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（） 對羥基苯甲酸甲基酯 0.15 對羥基苯甲酸丙基酯 0.05 BHA (丁基化羥基甲氧基苯） 0.01 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 水 適量至1 Q ο 以上所有成份，除了水外均被合併且攪拌加熱至 SOD-Wt：。足夠量之水於6Qt：，於據烈攪拌下被加入以 乳化所有成份，而後水被適量加入至100克。 實施例6 一縴共厂5克之检劑被製備且具以下組成： 活性化合物 5 0 0毫克 二·.'…..'.. ... ..... w i t e p s ο 1 Η - 15 * .平衡.量 (*甘油三脂之經飽和植物脂肪酸；傜為HULS, Inc., NewJersey 産品）〇 實施例7 利用IMP去氫酶抑制性撿測以決定活體治療活性（用·為抗 發炎，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癖及/或免疫抑制劑） 此_檢測偽為修飾 Anderson, .J.H.及 Sartorelli, A.C., Jour . Biol. Chem.，2 4 3 : 4 7 6 2 - 4 7 6 8 ( 1 9 6 8 )之方法。其 為測量 NADH(Amax= 340 nm， ε 340= 6,220 M_ 1 cm - 1 ) 之形成，其為次黃嘌昤核苷5’-單磷輕（” IMP”）藉人類I型 IMP去氫酶（”IMPDH”）而轉化至黃嘌昤核苷5 ’ -單磷酸 ΓΧΜΡ”)。 化合物被溶解及稀釋於DMSQ,且反，應溶液製備於可丢 - 2 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公^ ) ' ~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,:裝· 訂 經濟部中央搮準局員工消费合作社印笨 A7 __B7__五、發明説明（） 棄甲丙烯塑膠榭井中（”UV-透明”塑膠，1公分長，1.5毫 升容積）·且含有化合物Q, 〇.〇1, 0.10, 1.0, 10,及 100//M。此溶液（0.5-1毫升）含有以下：0.1 M TrisHCl, pH 8.0; 0.1M KC1; 3.0 bM EDTA; 100«g/ffll BSA; 0.05 mM IMP; 0.1 »iM NAD; 10% DMSO; 5-15 nM IMPDH (.0.0 0 3-0.010 單位/ al; 1單位酵素於4 Ο X：飽和基質濃度-200 u M IMP及400μ Μ NAD下每分鐘催化1撤莫耳NAD Η形成）〇 反應進行於4 0 且以加入酵素起始。徽酣酸（IC5 0 = 0.02 W Μ)用為正控制組。反應以UV/VIS光譜儀於340 ηη偵 . ' : 査1 0分鐘，且數據被收集。 5 0 Si抑制值（” I C s 〇 ” )之測定係於M a c i n t。s h電腦用 Systate程式將分级活性對於控制組配合至以下程式： 分级活性=HAX/(X/ICS 〇 ) n+ 1 X為化合物灌度，η為用於與簡易相較抑制模型之數值镰 差的計算。 本發明化合物當以此方法測試時可抑制IMPDH,示於下 表者說明其等於抗發炎，抗病毒，抗睡瘤，抗牛皮癣及/ 或免疫抑制劑之活性。 式Ζ Α化合物 Z 1 Z 2 Ζ 3 Ζ 4 ICS 〇 (W Μ) 乙基 Η Η Η 0.055 甲基 Η Η (S)甲基 0.015 甲基 Η Η 甲基 0.04 1 . - 2 05- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家揉车（CNS ) A4規格（210X297公釐）
五、發明説明（） 甲基 甲基 Η Η 0.035 Η Η Η Η 0.136 式Ζ Β化合物 D 1 -D 2 Ζ 3 Ζ 4 IC5 〇 (u Μ) (CH2 )4.. Η Η 0.03 (CH2 )3 甲基 Η [1(S>] 0.008 (CHz )-CHz 甲基 Η 0.005 式Z E化合物 z 5 Z 6 Z 7 IC5 〇 (W M) Η 4-CO OH Η 0.281 . , .· . Η Η Η 0.094 實施例8 利用人類外圍血液淋巴細胞對植物血球凝集素（ΡΗΑ)反應 之檢测以決定活體外免疫抑制活性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本步驟偽修飾自最初由G r e a ν e s等所逑之〔〃藉-多株 細胞有絲分裂劑活化人類T及B淋巴細胞〃 Uctiivation of human T and Β lymphocytes by polycolonal mitogens), Nature, 248:698-701 (1974)]之步驟。 人類單核細胞（”PBL”）藉於 Ficoll-Plaque (Pharmacia) 之密度重力離心而自肝素化全血中分離。清洗後，2 X 10s 細胞/井於微滴定Μ中以R PHI 164 0補充以5 %胎兒牛血清， 青徽素及鍵徽菌素培養。而後加入PHA (Sigma)於10徹克/ 毫升。測試物質於時間Ο時加入至培養,液中使濃度為1 ◦ 4 " 2 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 至1 0 8之間被測試。培養液之孵育為四份且於3 7 t , 使用7 % C 0 2濕度化大氣下達7 2小時。於最後之6小 時加入3 Η -胸腺嘧啶脱氧核苷之〇 . 5 w C i /井脈衝。細胞 以自動收取器收集於玻璃纖維過濾器且放射性同位素以標 準閃爍程序測定。對有絲分裂剌激作用之50¾抑制濃度 (”ICS 〇 ”）之測定僳以作画決定。 對T-及B-淋巴細胞不同效用之估算，不同之促進 . , ·. . 1 絲狀分裂劑被使用：PWM (Sigma)於2 0撤克/毫升且葡 , .. ......... 萄球S蛋白質A結合至瓊脂耱（SPA) (Sigma) 2毫克/毫 . - 升或14撤克/毫升之蛋白質A。 本發明仡合物當以此方法測試時顯示免疫抑制活性。 實施例9 利用溶血性血小板形成細胞檢測以決定活體外免疫抑制活 性 本步驟係為修飾自"瓊脂血小板技術以檢定抗體形成 細胞 ^ (The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells),此步驟最初為 Jerne等所述 ，[C e 11 b 〇 u n d A n t i b o d i e s，A m o s 及 K a p r a w s k i 編輯 (W i s t a r Institute Press, Philadelphis, 1963), 1 0 9 頁]之步驟。 數組的5 - 6隻C 5 7 8 B 1 / 6雄鼠以1 x 1 0 8羊紅血球細胞 (’’UBC”）敏化且同時以測試物質於水性載劑中的口服劑量 型式處理。於對照組之動物接受相同體積之載劑。SRBC培 - 2 0 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------------CV——.—,—-IT------Q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) \ A7 B7 五、發明説明（） 養4天後，脾臓以疏鬆Ten Broeck均化器分散。有核細胞 (”WBC”）數目被決定且脾臓細胞懸浮液與SRBC,天竺鼠補 體及0.53：濃度瓊脂溶液混合。以上混合物（Q. 1毫升）之等 分部份被滴加至四痼分離的四分圓Petri皿且以覆蓋Η覆 蓋。於3 7 t：培養2小時後，於血小板形成細胞（”PFC”） 附近之溶血細胞以解剖顯撖鏡計數。對毎一鏑鼠脾臟均計 算其總WBC/脾臓，PFC/脾臓及PFC/106 WBC ”PPM”。每一 處理组之幾何平均數於是與經載剤處理對照組比較。 本發明之化合物經此方法測試示於下表，顯示出免疫 抑制活性〇 其中Ζ1 =甲基，Ζ2 = Η, Ζ3 = Η,及Ζ4 =甲基之 式Ζ Α化合物。 劑量 比例 PFC/脾臓 % PPM X ViBC/脾臓 %改變 毫克/公斤/曰 xl〇3 抑制性 抑制性 xlO6 HBC 100.00 P . 0 . 0 100 0 100 86 -13 50.0 P . 0 . 2 9 7 16 9 8 113 + 9 25.0 P . 0 . 2 3 75 201 77 111 + 7 12.5 P . 0 . 9 1 20 680 20 119 + 15 ----------C 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 實施例1 0 毒物學 測選性（非-GLP)毒物學研究傜利用其中D1 -肸= (CH2 )3 , Z3 =甲基，且z4 = H [1(S)]之式ZB化合物 ，其像每日給予口服劑置一次達2週且對狗為5, 1D, 20, ~ 2 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（） 及4 0毫克/公斤，及對老鼠為5， 10，及30毫克/公斤。 此兩類之目檫組織為骨髓，腸及淋巴組織。此化合物於先 行A m e s檢測上並不使基因突變。 本發明已參考持别之最佳具體實施例完整敘述，對熟 於此藝者而言應了解不同的改變可被施行且相當之取代並 不離本發明.真正之精神及範疇。除此之外，許多之修飾可 施行以適應恃殊狀況，物質，組成物，方法，過程步驟， 或步驟。此種的所有修飾均屬於所附屬之申請專利範圍之 内。ί逑之钫有專利及文獻均合併於此以為參考。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) ------tr---^— 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 - 2 0 9 - 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 |修正 補充 種如下式之化合物或有關之槩學上可接受鹽
    门·
    CH. 3 其中： R 1為Η ;及 Ζ為一側鍵選自於式ΖΑ，ZB，ZC，ZD Z F ，Z G 及 Ζ Η : Ζ Ε --------I ------裝--- (請先閱讀背面之法意事項_<填寫本頁)
    . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： Ζ1為H-Cl— Cs烷基，鹵素或CF3 ； Z2為Η，OH，C! —Cs烷基，或低碳烷氧基； Z3 為 H，OH，C1 — C«5 烷基，Ci -Cs 烯基 Ci —Cs烷氧基，鹵素，苯基，P(0)(0CH3 )2 ， P ( 0 ) ( Ο Η ) ( 0 C Η ) 3 ，N H Z 1 1 ，或 S ( 0 ) in Z 1 2 ，其中 ζ 為Η，或Ci -Ce烷基磺醯基， Z1 2為Ci -Ce烷基*及m為0，1或2 ; -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Z4為H，OH，Ci — Ce烷基，鹵素，或苯基，但當 Z3 為oh，鹵素，p(o)(och3)2 ，p(〇)(〇h)(〇ch)3 ， NHZ1 1或SZ1 2時Z4不為OH或鹵素； 或Z3及Z4與碳共同结合形成三至五個碳原子之環烷基 ;及 G為0^{或（：1— Ce烷氧基； 當Z1為甲基時，Z2 ，乙3及乙4並不全為^1，及 當R1 ，Z3及Z4全為Η且Z1為甲基時，Z2並不為 Η或0 Η ;或 -------------!裝--- (請先閱讀背面之注意事項V填寫本頁)
    式Ζ Β ·. 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 其中： Ζ5為^1或（：1 —ce烷基； Z8為14，或（：1— C6烷基； D1及D2與其相鄰碳原子共同形成一下式之3至7個碳 原子之選擇性經取代，經飽和或未飽和碳環或雜環；
    本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    z8
    其 中 X 1 9 X 2 > X 3 或 X 5 各 白 分 別 為 C Η X 9 -C ( 0 ) — > — S ( 0 ) — 或 — N ( X ) — 9 其中 X 為 氫 或 C 1 — C 6 烷 基 9 X 為 C 1 — C 6 烷 基 或- C (0 ) X 且 X 為 氫 或 C 1 — C 6 烷 基 • i 及 G 為 上 述 之 定 義 ♦ $ 或
    -I I — — — — — — — — — — — · — I (請先閱讀背面之注意事項與'填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G 〇 式Z C 其中： Z 3為H ;及 Z5為Ct —Ce烷基，且G為上述之定義；或 式Z D 其中： D3 為-CH2 -或-CH2 -CH2-，及 G為上述之定義；或
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂· A8 B8 C8 D8
    式Z E 其中： Zs為Η，Ci — Cs烷基，Ci — Ce烷氧基，叠氮基 i 或鹵素； Z 7為Η ;及 Ζ5為Η或Ci —Cs烷基，且G為上述之定義；或 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z1
    . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式Z F 其中·‘ Z1為Ci —Cs烷基，且G為上述之定義；或
    式Z G 其中： D3為一CHz —，Z2 ，Z3及χ4皆為氮，且g為上 述之定義；或 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 六、申請專利範圍 〇
    式Z Η 其中： D 4 為 _ C Η 2 _ 或-C Η 2 - C Η 2 -;及 Ζ1為Ci —C6烧基’且G為上述之定義。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中G為 Ο Η 〇 3 *如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其包括單 一對映體，非對映體，外消旋混合物或非外消旋混合物。 4 ·如申請專利範圍第2項之化合物或鹽，其中Ζ為 式Ζ Α側_。 5 ·如申請專利範圔第4項之化合物或鹽，其中Z1 為低碳烷基；Z2為Η或低碳烷基；Z3為Η或低碳烷基 :及Ζ 4為Η。 6 ·如申請專利範圍第7項之化合物或鹽，其為 (+ ) (E)-6-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧 代異苯並呋喃-5-基）-2, 3,4-三甲基-4-己烯酸； (E )-6-(1,3-二氳基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異 苯並呋喃-5-基）-2-(S)，4-二甲基-4-己烯酸；或 (E)-6-(l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異 苯並肤喃-5-基）-2(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事JF兵填寫本頁) 訂. '1· 六、申請專利範 圍 7 ♦如 申請專利範圍第4 項之化合物或盥 其 中Z 1 為低 碳烷基 ；Z 2 為 Η ; Z 3 或Ζ 4為羥基* 其 為 2-羥基 -6-(4-羥基 -6-甲 氧基-7-甲基 -3 -氧代 3 -二 氫 基 -異苯 並呋 喃-5-基）-4- 甲基-己-4-烯酸。 8 ·如 申請專利範圔第4 項之化合物或鹽 其 中Z 1 為低 碳烷基 ；Z 2 為 Η ; Ζ 3 為乙烯基，其為 6- (4 _羥基- 6-甲 氧基-7 -甲基 -3-氧代-1,3 -二氫基-異苯並 肤 喃 -5-基） -4-甲基--2 -乙烯 基-己-4-烯酸。 9 *如 申請專利範圍第3 項之化合物或鹽 9 其 中Z為 式Z B側鏈 0 1 0 * 如申請專利範園第 9項之化合物或 鹽 f 其為 2-{ 2 -[2-[1 ，3 '二 氫基-4-羥基 -6-甲氧基-7-甲 基 -3 -氧代 異苯 並呋喃 -5-基 ]亞乙基]環戊-卜⑼卜基}乙酸 2-{2 -[2-[1 ,3-二 氫基-4-羥基 -6-甲氧基-7-甲 基 -3 -氧代 異苯 並呋喃 -5-基 )亞乙基]環己-1 〇)-基}乙酸 • (-) 2-{4-[ 2 ‘ [ 1， 3-二氫基-4- 羥基-6-甲氧基- 7- 甲 基-3- 氧代 異苯並 呋喃- 5-基]亞乙基 ]四氫吡喃-3-基 }乙酸； (E)- 2 ( S ) - { 4 - [ 2 - (1 , 3-二氫基 -4-羥基-6-甲氧 基 -7 -甲基 -3-氧代異苯並呋 喃-5-基）亞乙基]四氫砒哺-3 (S)-基}丙 酸； (-) 2-{2-[ 2 - [ 1， 3-二氫基-4- 羥基-6-甲氧基- 7- 甲 基-3- 氧代 異苯並 呋喃- 5-基]亞乙基 】環戊-1(3)-基} -2 -甲基乙 酸； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 Μ 填 寫 本 頁 Vw<^ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項弈填寫本頁) (-)2-{2-[2-[l,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基- 3-氧代異苯並呋哺-5-基]亞乙基]環戊-1(3)-基}-2(1〇-甲基 乙酸； (-)2-{2-[2-[1，3 -二氫基-4-經基-6-甲氧基-7-甲基- 3-氧代異苯並肤哺-5-基]亞乙基】環戊-1(8)-基}-2(S) -甲基 乙酸； 2-{2-[2-[1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代 異苯並呋喃-5-基]亞乙基]環戊- ：l-(S)"^}-2(S)-乙基乙 酸； 2-{2-[2-[1,3-二氫基-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代 異苯並呋喃-5-基）亞乙基]環己-1(3)-基}-2(S)-甲基乙酸 f U-乙基-2-[2-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二 氫基-異苯並呋喃-5-基）亞乙基]環戊基}乙酸； i {2-[ 2-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲綦-3-氧代-1, 3-二氫基-異 苯並..肤喃-5-基）亞乙基]-卜甲基-環戊基}乙酸；及 • . · . ·* V 2 - {2 - [ 2 - ( 4 -羥基-6 -甲氧―棊-7二里基-3 -氧代-1，3 -二氫基- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 ¾戊 環 Z 中 其 Μ 或 物 〇 合 酸化 兩之 丨項 3 第 ffia 3J 基；is 乙一利 亞專 丨：請 ¢ -5如 喃 * 呋 1 並 1 苯 異 第 園 範 利 專 請 ο 申 鐽如 側 * E 2 z 1 式 為 為 其 鹽 或 物 合 化 之 基 酸 乙 I 4 /(V 基 a二 3-- 丙 \i 基- 5- 喃 呋 並 苯 異 代 烯 基 基 g 3 酸 甲 3 I 甲 -7苯 基基 氧甲 甲 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 (E)-2-[3-(4-乙酸基-1,3-二氫基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧 代異苯並呋喃-5-基）丙-1--稀-.1-基】-3 -苯甲酸；或 4-昼氮基- 2- [3-(4 -經基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氫基-異苯並呋喃-5-基）丙烯基]苯甲酸。 1 3 ·如申請專利範圍第4項之化合物_或盥，其中Z 為式Z Η側鐽。 第凰 le-T 别基 專氫 請二 申 3 如[1, .,-413 基- 5- 喃 呋 並 苯或 異 ; 基 I 5- 哺 呋 並 苯 異 基-1 羥丙 4-基 -甲 基 氫 基-1 羥丙 4-基 _ 甲 基 氫二 基- 5- 哺 呋 並 苯 異 基 基-3基 羥-5羥 4-喃4-/(\ /t\ - 呋 -3 £ 3 ; ―- Μ ―. 酸2苯2 喃 5 肤 1 並 苯 基 盥S 或?δ烷 物-φ戊 合-71¾ 化基— 之氧 現甲-136-，烯 基 為代酸 其氧羧 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項.為填寫本頁) 基 氧 甲 代 氧 - 3 - 基 甲 烯 酸 -- 烷 己 環 1 基 基-羥丙 4-基 -甲 基 氧 氧 - 3 1 基 甲 1 7- 基 氧 甲 羧 I IX - 喃 吡 氫 四 ·1 基 I -ΪΧ- 烯 代i㈣代 梭 氧'氧 3 碁 3 S1...3*.- 甲^―^甲 7-S7--烯- 3 基卩 甲 i 甲 -甲 - 基 氧 基 基 氫 氫 1-1 一一 3 及 3 異 異 基 烯 丙 基 甲 疫 免 療 .治 於 用 種 喃瘤 ii -11 加 腫 氫炎 四發 酸 羧 毒 病 、 殖 增 1 形 第賦 圍受 範接 利可 歡上 請學 审槩 如一 有少 含至 其與 » 量 物效 成有 姐療 學治 藥之 之鹽 病或 疾物 癖合 皮化 牛之 或項 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公坌） Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 劑混合。 1 6
    其中： R2為（：1 —Ce烷基或苯甲基；及 Z3及z4為^1或（：1 — Ce烷基，旦至少一個為Η 〇 _.. ----------—....... ·- 1 7 · —種製備如下式化合物或有關藥學上可接受鹽 之方法 (請先閱讀背面之注意事項苒瑱寫本頁) 裝
    式I CH- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： R 1為Η ;及 Ζ為一側鍵選.自於式Z A Z F，Z G 及 Z Η :Ζ Ζ Β ，Z C ，Z D
    Ζ Ε
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S84288 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中： Z 丄 為 Η » 低 碳 烷 基 » 鹵 素 或 C F 3 » Z 2 為 Η 9 0 Η ) C 1 — C ：6 烷 基 9 或 C 1 — C 6 烷 氧 基； Z 3 為 Η 9 0 Η S C 1 — C 6 燒 基 9 C 1 — C .6 烯 基 S C i — C e 烷 氧 基 9 鹵 素 9 苯 基 f P(0>(0CH3 )Z P (0) (OH) (0CH)3 i 'NHZ 1 ， 或 S ( Q—) ffl Z 1 Z » 其 中 ζ 1 1 為 Η 9 或 c 1 — C 6 烷 基 磺 π>»ρ 驢 基 t Z 1 2 為 c 1 — C 6 烷 基 9 及 m 為 0 9 1 或 2 i 乂 Z 4 為 Η > 〇 Η 9 C 1 — C 6 烧 基 9 鹵 素 9 或 苯 基 9 但 當 Z 3 為 0 H 鹵 素 » P (0) (0CH3 )ζ -P (0) (OH) (0CH) 3 9 NHZ 1 1 或S Ζ 1 2 時ζ 4 不為0 Η或鹵素； 1 或 ζ 3 及 z 4 與 碳 共 同 结 合 形 成 三 至 五 個 碳 原 子 之 環 烷 基 * > 及 G 為 0 Η 或 C 1 — C 6 烷 氧 基 « 當 Ζ 1 為 甲 基 時 * Z Z > Ζ 3 及 Z 4 並 不 全 為 Η 9 及 田 R 1 9 ζ 3 及 ζ 4 全 為 Η 且 Z 1 為 甲 基 時 9 Ζ Ζ 並 不 為 Η或〇Η ;或
    式Ζ Β -10- (請先閱讀背面之注§項#填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A8 S84288 g D8 六、申請專利範圍 其中： Zs為Η或Ci —Cs烷基； Z8為Η，或Ci —Cs烷基； D1及D2與其相鄰碳原子共同形成一下式之3至7個碳 原子之選擇性經取代，經飽和或未飽和碳環或雜環； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其 中 X 1 S X 2 9 X 3 或 X 5 各 自 分 別為 C Η X t -C ( 0 ) — 9 — S ( 0 ) — 或 — N ( X ) — j 其中 X 為 氫 或 C 1 — C 6 烷 基 » X 為 C 1 — C 6 烷 基 或- C (0 ) X 且 X 為 氮 或 C i — C 6 烷 基 及 G 為 上 述 之 定 義 1 或
    -11-
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） S84288 § D8 六、申請專利範圍 式z c 其中： Z 8為Η ;及 Ζ5為Ci —Ce烷基，且G為上述之定義；或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    式Z D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： D 3 為-CH2 -或-CH2 -CH2 -，及 G為上述之定義；或
    式Z E 其中： Z6為Η，Ci — Cs烷基，Ci -Cs烷氧基，叠氮基 或鹵素； -1 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 184288 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Z 7為Η ;及 Ζ5為1^或（：1 — Cs烷基，且G為上述之定義；或 Z1
    0 式Z F 其中： Z1為Ci —Cs烷基，且G為上述之定義 或 ----------------裝 i 1 : /!: ' - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    G 式Z G . · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0
    G 其中 D3為一CH2. —，Z2 ，Z3及χ4皆為氫，且G為上 述之定義；或 式Z Η 其中： D 4 為-CH2 -或-CH2 -CH2 -;及 - 1 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 Α8 Β8 C8 D8 884288 六、申請專利範圍 * Z 1為C i — c e烷基，且G為上述之定義； 其包含 a) 去保護式I化合物以形成未經保護之式I化合物；或 ' % .... b) 水解式I化合物之酯類从形成式I化合物之酸頰；或 c) 酯化式I游離化合物κ形成式I化合物之酯類；或 丨 ：. .. d) 氧化於式I化合〜物之硫代基或亞磺醯基以形成於式I化 合物之亞磺醯基或磺醯基；或 e) 還原於式I化合物之硝基以形成於式I化合物之氨基； 或 f) 去羧酸化式I二酸化合物Μ形成式I軍酸化合物；或 g) 反應式I游離化合物Κ形成式I化合物之藥學上可接受 鹽；或 h) 反應式I化合物之_學上可接受鹽以形成相對應之式I 游離化合物；或 i) 反應式I化合物之藥學上可接受鹽Μ形成式I化合物之 .另一藥學上可接受鹽。. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a.1规格（210 χ 297么釐） 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 |修正 補充 種如下式之化合物或有關之槩學上可接受鹽
    门·
    CH. 3 其中： R 1為Η ;及 Ζ為一側鍵選自於式ΖΑ，ZB，ZC，ZD Z F ，Z G 及 Ζ Η : Ζ Ε --------I ------裝--- (請先閱讀背面之法意事項_<填寫本頁)
    . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： Ζ1為H-Cl— Cs烷基，鹵素或CF3 ； Z2為Η，OH，C! —Cs烷基，或低碳烷氧基； Z3 為 H，OH，C1 — C«5 烷基，Ci -Cs 烯基 Ci —Cs烷氧基，鹵素，苯基，P(0)(0CH3 )2 ， P ( 0 ) ( Ο Η ) ( 0 C Η ) 3 ，N H Z 1 1 ，或 S ( 0 ) in Z 1 2 ，其中 ζ 為Η，或Ci -Ce烷基磺醯基， Z1 2為Ci -Ce烷基*及m為0，1或2 ; -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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