TW381023B

TW381023B - Use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines for the treatment of disorders of the central nervous system

Info

Publication number: TW381023B
Application number: TW084112525A
Authority: TW
Inventors: Klaus Urbahns; Hans-Georg Heine; Thomas Glaser; Reilinde Wittka; Vry Jean-Marie-Viktor De
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1994-12-16
Filing date: 1995-11-24
Publication date: 2000-02-01
Also published as: CA2165130A1; NZ280662A; ES2130506T3; NO955104D0; EP0717036A1; DK0717036T3; AU704466B2; RU2158259C2; NO309125B1; ZA9510693B; FI956015A; US5646166A; IL116387A; GR3030319T3; FI956015A0; EP0717036B1; AU4029395A; JPH08239364A; CZ332995A3; DE59505373D1

Description

b8 修王補£ ，二 A7 B7 五、發明説明（公衣專利申請案第84112525號 ROC Patent Appln. No.84112525 修正之申請專利範囲中文本一附件一 Amended Claims in Chinese — Enel. I ~ (民國86年9月>> 日送呈) (Submitted on September >·)，1997) 1一種用於治療中樞神經系統疾病之醫禁组成物，其含有通式（I )的卜垸基-5-醯基-1,4-二氫毗啶類 R1

CO-R2 (I)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 R1 代表有6到10個碳原子的芳基，該基團可任選地由最多5個選自包含硝基、南素及三氟甲基之取代基所取代， R2和R3相同或不相同，各代表最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈的垸基，或 R2 還可以代表有最多8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基， R4代表最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，作爲選擇性鉀通道調節劑。 -18 -

97-9BAYER.1346A-H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐）經濟部中夬榡準局員工消費合作杜印製 A7 ______ B7___ 五、發明説明（1 ) 本發明涉及在某些情形下已知的卜烷基-3，5-二醯基-1，4-二氫cnt咬類的新用途，它們的製備方法以及它們作爲禁物、如選擇性鉀通道調節劑、特别是在治療中樞神經系統方面的應用。在DOS (德國專利公開說明書）2018738和2018739以及 US3966948中幺開了具有促進循環作用的醯基-1，4-二氫口比咬類。在 Chem. Het. Compounds (英文翻譯版）Vol. 19， 1983，part 4，415-419頁（相當於Khim. Geterosikl. Soedin Vol . 4，1983，508~513頁）中，另外敘述了作爲合成結構單元的幾種4-芳基-2，6-二甲基_3，5-二乙酿-1，4-二氫她咬類。現已發現，直某些情形下已知的通式（I )的卜烷基-5-酿基-1，4-二氫σΑ咬類出乎意料地對卸通道具有選擇性調節作用，並適合用於控制中樞神經系統疾病和鐮狀細胞性貧血病， R1 R3-OC CO-R2 I Τ H3c 入入 CH3 r4 ' (I), 式中 R1代表有6到10個碳原子的芳基，它可任選地有最多5 個相同或不相同的硝基、氰基、鹵素或三氟甲基取代 nn ^^^^1 nn n^i ^^^^1 丨 mu ^^^1 nn ^^^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（（^5)八4規格（210乂297公缓） A7 B7_ 五、發明説明（2 ) — 基，或是有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代基〇 R 2和R 3相同或不相同，各代表有最多8個碳原子的直鏈烷基或支鏈垸基，或是苯基，或者 R2還可代表有最多8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或苯氧基， R4代表有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。本發明的化合物可以以立體異構體的形式存在，它們或者是呈同像與鏡像（對映體），或者不呈同像與鏡像（非對映體）。本發明涉及對映體和外消旋體這兩種形式以及非對映體混合物。與非對映體相似，外消旋體形式也可以按照已知方式分離成爲在立體異構上均一的組分。在控制中樞神經系統疾病方面所優選使用的通式（I )化合物是這樣的化合物，其中 R 1代表苯基或萘基，它們各自均可任選地最多有三個相同或不相同的硝基、氰基、氟、氣、溴、破或三氟甲基取代基，或有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 2和R 3相同或不相同，各代表有最多6個碳原子的直鏈垸基或支鏈烷基或苯基， R2還可代表有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或苯氧基， R4代表有最多4個碳原子的直鏈或支鍵燒基。在控制中樞神經系統疾病方面特别優先使用的是以下通本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）五、發明説明（ A7 B7 式（I )化合物，其中 R1任選地最多有3個相同或不相同的硝基取代基，臭、蹲或三氣甲基取代基，或甲疏 •寬：同ί不相同各代表最多有4個碳原子的烷基或苯基，或者 R2 2可代表苯氧基或最多含有4個碳原子㈣氧基，以 R4代表甲基或乙基。作ΪΓΓ通式⑴化合物知出未曾料到的有用的藥理調節劑，對於依賴㈣的高傳導率押通道通道），特别是中樞神經系統_通道，具有令人驚奇的選擇性。 ^ 批匕們的藥理性質它們可以用來製造用^治療退化路框神經系統疾病的藥物’這些疾病的實例包括 *痴呆 i作（多發梗紐疾呆_)，原發退化性痴呆（_、早 =和老年性痴呆、艾滋病毒$呆和其它形式的痴呆症）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，金森氏病或肌萎縮性脊髓侧索硬化及多發性硬化。這些活性化合物還適合用於絲老年人的大腦功能障礙器質性腦综合症（OBS)和與年齡有關的記憶障礙（與年齡有關的記憶損傷，MMI )。它們適合於預防、治療和控制大腦循環障礙（例如大腦局部缺血、中風、顱腦外傷和蛛網膜下出血）的後遺症。 5 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A*規格（21〇χ297公釐） A7 B7 _ 五、發明説明（4 ) — 它們可用於治療抑鬱症和精神病，例如精神分裂症。它們還適合於治療神經内分泌失調和神經傳遞質分泌失調以及與諸如噪狂、酗酒、濫用藥用、與飲食癖好或反常等有關的健康問題。其它的應用領域包括治療偏頭痛、睡眠失調和神經病。它們還適合作爲止痛禁。這些活性化合物還適合治療免疫系統疾病，特别是T-淋巴細胞增生，以及影響平滑肌組織，特别是子宮，膀胱和支氣管的病變，還可用於治療與哮喘和尿失禁有關的疾病及心律失常、咽峽炎和糖尿病。本發明還涉及具有下表所示取代基含義的選定的通式 (I )新化合物： ^^^^1 ml J nn ^^—^1 - ^^^^1 flu^i t«lit 「r T° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）五、發明説明（5 ) A7 B7 R丨 R2 R5 R4 2,4,5-〇-0^2 ch3 CI13 ch3 2,3,5-Cl-C6H2 ch3 CH, cn, 3,4,5-Ρ3-〇Η2 ch3 ch3 cn3 2,3-C\-C^ cn3 Ci ij Cl 1, 4-C1-QH, ch3 C1I3 CI13 ch3 — ch3 CH, 4-F-C.H, ch3 CII, .CHy 4-C1-C6H, ocn3 -CII3 -cn. 2,3-Cl-C6H3 ocn3 -cn3 * -a i, 3-NCVCA och3 -ch3 -Cl 13 3,4,5-F-CA och3 -ch3 -ch3 4-F-C6H, och3 -CH3 -CM, 3,4-Cl-CA och3 -ch3 -ai3 4-Ν02-〇Η4 och3 -ch3 -CHj 3-CF3, 4-C\-C^i2 och3 -ch3 -ch3 本發明的式（I )化合物可以用以下方法製備：A)使通式（I )的醛與通式（ΙΠ )的炉酮類化合物及垸基:胺氫氣化物在惰性溶劑中反應，必要時在鹼存在下反應，(H ) I- . n I 丨訂^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 1 -CH0其中R 1具有上述定義， .CO-R2 0 CH3 .CO-R3 (Ilia) Γ (mb) 0 CH3 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） A7 B7 五、發明説明（6 ) 其中 R2和R3具有上述定義；或者 B)使式（Η )的醛與式（IB a)的糸酮類化合物及式（iv )的烯胺在惰性溶劑中反應，先形成通式（V)的1，4-二氫mt啶。

H3C nh2 (IV) 其中 R3具有上述定義， R' R-OC.

.CO,R 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 H3C 、N CH, 3 I 3 H 其中 R1、R 2和R 3具有上述定義，然後使它們與通式（VI)的烷基化試劑反應，必要時在保護氣氛、惰性溶劑及鹼存在下反應， R4 -L (VI) 其中 R4具有以上定義， L 代表自素，優選溴或碘。本發明的方法可以用以下反應示意圖示例説明： (V) ---------—裝------訂------氣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人4規格（210x297公釐） A7 B7 五、發明説明（ (A)

CI

CI 0 0 2 Η，(Τ 、CH, + HX — NH/CI*

Cl

'Cl XO-CH,

I I

c 3 H

3 H c V

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製在反應條件下不發生變化的所有惰性有機溶劑都是合適的溶劑。優選的溶劑包括醇類（例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇），或醚類（例如乙醚、二噁烷、四氫〇夫喃、乙三醇二甲醚或二乙二醇二甲醚），乙壯、丙酮或醯胺（例如本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 六甲基磷醯胺或二甲基甲醯胺），或由代烴類（例如二氣甲垸、四氣化碳），或烴類（例如苯或甲苯），或毗啶。也可以使用上述溶劑的混合物。方法（A)優選使用毗啶，方法（B)用異丙醇。反應溫度可以在很寬的範圍内變化。一般來說，反應在 + 1〇它和+ 150它之間進行，優選在+20eC和+ 100¾之間，特别是在各個溶劑的沸點進行。反應可以在常壓進行，但也可以在高壓或低壓下進行（例如0.5至3巴）。通常是在常壓進行反應。對於烷基化反應，合適的溶劑一般是在反應條件下不發生變化的通常的有機溶劑。優選的溶劑包括醚類（例如乙醚、二噁垸、四氫α夫喃、乙二醇二甲醚），或烴類（例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己垸或石油餾分），或自代烴類（如二氣甲烷、三氣甲垸、四氣化碳、二氣乙烯三氣慚烯或氣苯），或乙酸乙酯，或三乙胺口比咬，二甲基及颯，二甲基甲醯胺，六甲基磷醯胺，乙胩，丙酮或硝基甲燒。也可以使用上述溶劑的混合物。優選使用二甲基甲胺。適合用於垸基化反應的合適的鹼一般是鹼金屬醇鹽，蚵如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或者第三丁醇鉀。也可以使用鹼金屬，例如鈉或其氫化物（如氫化鈉〉作爲鹼。優選使用氫化鈉。該垸基化反應一般用垸基化試劑進行，例如，（C〖C 烷基卣、磺酸酯或者被取代或未被取代的（c i _C 4 )二垸 -10 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） -製訂V {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 A7 B7 丨· 五、發明説明（9 ) 基硫酸自旨，優選使用甲基蛾或硫酸二甲酷。該境基化反應1在上述的-種溶财（優選醯胺）於OeC至+70«c的溫度範固内（優選〇〇C^+3〇C 在正常大氣壓下進行。當進行本發明的方法時，參與反應的物質#採用=物望的任何比例。值-般來説，本方法用莫耳數耋的反’·，進行。通式（Π )、（IB )、（JY)和（V)的化合物是已知化泛或是可以用已知方法製備。 2 通式例如以下的方式得到對映體純的形式：将其按常代表旋光性酯基的通式（〗）化合物的非對映體潙含物先製用方法分離，然後或是直接進行酯基轉移作用，或是氫口比備手性羧酸，隨後再通過醋化反應製備對映體·純的’多咬0 一般來説，用分級結晶法、柱狀層析法或逆流分私法力離非對映體。哪一種方法最佳須視情況而定，有時宜將各方法結合使用。用結晶法或逆流分配法或者將兩種方法結合進行分離特别合適β 除此之外，對映體純的化合物還可以通過在手性相上的外消旋酯的層析法得到。本發明的通式（I )化合物顯示出出乎意料的作用範園，特别是它們對於依賴於鈣的高傳導率鉀通道的選擇性神經膠質瘤細腧的86铷流出物 4 ° 根據稍作改動的Tas等人的方法（Neurosri ι ，Lett·料， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I n ·- I I I -- -.......I I I m K π请先聞讀背命之注意事項存填寫本寅〕 ---Λ,— 經濟部中央榡準局員工消費合作社印复 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製五、發明説明（10 ) 279-284，（1988))進行實驗。實驗時使用得自大鼠的C6_ BUI神經膠質瘤細胞。根據用液體閃爍放射性分析法得到的數據’計算出用伊屋諾霉素產生的流出物中比基礎流出物增加的値，設其爲100¾。然後使在試驗物質存在下的激發作用與此値相聯系。本發明還包括藥物製劑及其製備方法，這些藥物製劑除了惰性、無毒、藥學上合適的輔助劑和賦形劑之外，還包括一種或多種通式（I )化合物，或者由一種或多種（j )的活性化合物組成。在這些製劑中的式（I )活性化合物的濃度應爲混合物總重量的0.卜99.5%，優選0.5-95%。除了式（I )活性化合物以外，藥物製劑中還可以含有其它的禁學活性物質。上述的藥物製劑可以用已知方法按習用方式製備，例如使用輔助劑或賦形劑。了般來説，爲達到理想效果，已證實每2 4小時服用總量約爲〇·〇1至約爲lOOmg/kg體重的式（I )化合物是有利的，優選服用總量爲約lmg/kg至50mg/kg，如果必要，分成幾次服用。但是’如有必要，服藥量偏離上述範園可能更有利，即這取代於所治療對象的類型及體重，對藥物的個體反應，病症的本質及嚴重性，製劑和用藥的類塑，用禁的時間及間隔等。色举化合| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 I >4- 尽紙張尺度通财_家榡準（CNS) A4規格（210x297公董） A7 B7 五、發明説明（11 ) 實施例1 5-乙醯基-2，6-二甲基-4-(4-氣苯基）-1，4-二氫〇比啶_ 3-羧酸甲酯

將 5.64g(40mmol)4-氣苯甲醛、4.0g(40mmol)4-胺基戊-3-烯-2-酮和4.6g(40imol)乙醯乙酸曱酯在100ml異丙醇中回流加熱12小時，將該反應混合物冷卻並濃縮。從乙醚中結晶出1.85g標題化合物。製備實施例實施例1 1-〔5-醯基-4- (2，4，5-三氣苯基）-1，2，6-三甲基-1, 4 -二氫〇比咬-3-基〕乙酮。 CI CI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -a Γ 卜經濟部中央標準局員工消費合作社印製 'ο H,C-0C,

Cl CO-CH, c 3 Η

fCH

Η C 3 lx 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 __B7_ 五、發明説明（12 ) 5.0g(23.9mmol)2，4，5-三氣苯甲醛、4.8g(47.8mmol) 乙醯丙酮和1.78g(26.3mmol)甲胺氫氣化合物在4mlmt啶中回流济騰5小時。然後除掉cnt咬，殘餘物與甲苯一起共傲兩次。將它溶解在乙酸乙酯中，用1N鹽酸水溶液萃取。將水相乾燥並濃縮。得到褐色油狀物，用加藝决速層析法純化（石油醚/乙酸乙酯=5 : 1 )。最後在乙醚中使產物重結晶，得到標題化合物4.2克（理論値的45%)。 MS ： 385 R f =0 · 65 (石油醚：乙酸乙酯=1 : 1 ) 用與實施例1相似的步驟製備表1所列的化合物。 I— i I 訂 I^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

7 7 A B 五、發明説明（I3 表 1 ··

經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例編號 X Υ Ζ 產率(理論値的％) MS Rf* 2 2-C1 3-C1 5-C1 30 385 0.64 3 3-F 4-F 5-F 33 337 0.43 4 2-C1 3-C1 4-H 17 351 0.39 ’ 5 4-C1 3-Η 2-H 20 317 0.40 6 2-H 3-C1 4-C1 27 351 0.38 7 Η Η 4-F 16 301 0.41 : =石油醚/乙酸乙酯=1:1 -15— --I - n -----裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 A7 〇

HX B7 五、發明説明（14) 實施例8 5-乙酿基-4-(4-氣苯基）-1，2，6-三甲基-1，4_二氫〇比咬_ 3 -羧酸甲g旨

CI A^k^C〇2CH3 h3c N ^ch3 CH, 將1.0g(3.2mmol)實施例1化合物溶在15ml二甲基曱醯胺中，在氬氣下用180mg NaH處理。在OeC下攪拌該混合物 15分鐘。然後逐滴加入0.51ml(6.2mniol)曱基碘，將該混合物再攪拌30分鐘。依次用H20和乙酸乙酯處理，用飽和的NaCl水溶液洗有機相。隨後將溶液濃縮，將殘餘物在矽膠上分離（石油醚/乙酸乙酯=1 + 1)。自乙醚/石油醚中結晶合適的級分。得到230mg標題化合物。 MS ： 333.8 - R f =0.57 (石油醚：乙酸乙醏=1 + 1 ) — — — — — — 訂 n ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（15 ) A7 B7

SW L91 卜ιε z.9rn 10寸 (l:n3cpv/3d}Dr ε寸ό I.寸Ό oos sso 9S.0 §

CNS (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

訂 Ζ/Λ/Χ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）卜e 99 οι 寸一 91

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SI ¾ si b8 修王補£ ，二 A7 B7 五、發明説明（公衣專利申請案第84112525號 ROC Patent Appln. No.84112525 修正之申請專利範囲中文本一附件一 Amended Claims in Chinese — Enel. I ~ (民國86年9月>> 日送呈) (Submitted on September >·)，1997) 1一種用於治療中樞神經系統疾病之醫禁组成物，其含有通式（I )的卜垸基-5-醯基-1,4-二氫毗啶類 R1

97-9BAYER.1346A-H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（) 么根據申請專利範圍第1項之醫禁組成物，其中 R1代表苯基或蓁基，它們各個均可任選地由最多3 個選自包含硝基、氟、氣、溴、碘及三氟甲基之取代基所取代， R2和R3相同或不相同，各代表有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者 R2還可以代表最多具有6個碳原子的烷氧基， R4代表最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。 3. 根據申請專利範園第1項之贅樂組成物，其中 R1代表苯基，它可任選地由最多有3個選自包含靖基、氟、氣、溪、破及三氣甲基之取代基所取代 f R2和R3相同或不相同，各代表最多有4個碳原子的烷基，或者 R2還可代表最多有4個碳原子的烷氧基， R4代表甲基或乙基。 4. 根據申請專利範園第1項之通式（1 )化合物’該化合物選自下列化合物： 1_[5_乙酿基_4_(2,4,5_三氣苯基）二甲基 1，4-二氫咬-3-基]乙S同 1-[5-乙醢基-4-(2,3,5-三氯苯基）_1，2,6-三甲基-l，4-二氫毗啶-3-基]-乙酮

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21 〇 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 蛵濟部中央樣率局員工消費合作社印策

Claims

D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製々、申請專利範圍卜〔5-乙醯基-4- (3, 4, 5-三氣苯基）-1, 2, 6-三甲基_1，4 -二氯口比交_3_基〕-乙綱 - 1-〔5-乙醯基-4- (2, 3-二氣苯基）-1, 2, 6-三甲· 基-1, 4-二氫口比啶-3-基〕-乙酮 1- (5-乙醯基-4- ( 4-氣苯基）-1, 2，6-三曱基-1， 4-二氫毗啶-3-基〕-乙酮 1-〔5-乙醢基-4-( 3，4-二氣苯基）-1·，2，6-三曱— 基-1，4-二氫口比啶-3-基〕-乙酮·'卜〔5-乙醢基-4-(4-氟苯基）-i，2，6-三甲基-1, 4-二氫cnt啶-3-基〕-乙酮 5-乙醢基-4- (4-氣苯基）-1, 2, 6-三曱基-1, 4-二氫口 It啶-3-羧酸曱酯 5-乙醢基-4- (2, 3-二氣苯基）-1，2，6-三甲基-1, 4-二氫她啶-3-羧酸甲酯 5-乙醢基-4- (3-硝基苯基）-1，2, 6-三甲基-1，4-二氫啶-3-羧酸甲酯 5-乙磕基-4-(3,‘4，5-三氟苯基）-1，2，6-三曱基 -1，4-二氫毗啶-3-羧酸曱酯 5-乙酿基-4- (4-氟苯基）-1，2，6-三曱基-1, 4-二氫〇比交-3 -援酸甲酷 5-乙醢基-4- ( 3，4-二氣苯基）-1，2，6-三曱基-1， 4-二氫她啶-3-羧酸甲酯 5-乙醯基-4- (4-硝基苯基）-1, 2，6-三甲基-1，4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v5 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5. -CH0 其中 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍二氫〇比咬-3-羧酸甲睹 5-乙醢基-4- ( 4-氣-3_三氟甲基苯基）-1, 2, 6-三甲基-1, 4-二氫口比啶羧酸甲酯< 製備根據申請專利範園第1項之通式（I )化合物之方法，其特徵在於： A)通式（Π )的醛類與通式（ffl )的>酮顛化合物及垸基胺氫氣化物類在惰性溶劑中反應，若有必要，在鹼存在下反應， (!) β1的定義如申請專利範圍第1項所述 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CO-R2 ^co- } CH, CO-R (Ilia) (Hlb) 訂其中 0 CH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R 2和R 3的定義如申請專利範圍第工項砰述；或是 B)使式（H)的醛與式（ffia);g_酮類化合物及式（lV)的烯胺類在惰性溶劑中反應，先形成通式（V)的：1，4-二氫口It啶類，式中

H3C NH, -21 - (IV)

• I 1 - 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R3的定義如申請專利範園第1項所述

R2 2 3 ο Η c c ε 式中Ri、R2和R 3的定義如申請專利範圍第1項所述隨後使其與通式（VI)的烷基化試劑反應\如果需要1 在保護性氣氛下、在惰性溶劑+和蟑存在下反應， R4 -L (VI) (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 4的定義如申請專利範圍第1項所述代表卣素，優選溴或破。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）