NO309125B1 - Anvendelse av 1-alkyl-5-acyl-1,4-dihydropyridiner for fremstilling av legemidler som har en selektiv modulerende virkning på kaliumkanaler, samt utvalgte nye dihydropyridiner - Google Patents

Anvendelse av 1-alkyl-5-acyl-1,4-dihydropyridiner for fremstilling av legemidler som har en selektiv modulerende virkning på kaliumkanaler, samt utvalgte nye dihydropyridiner Download PDF

Info

Publication number
NO309125B1
NO309125B1 NO955104A NO955104A NO309125B1 NO 309125 B1 NO309125 B1 NO 309125B1 NO 955104 A NO955104 A NO 955104A NO 955104 A NO955104 A NO 955104A NO 309125 B1 NO309125 B1 NO 309125B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acetyl
trimethyl
carbon atoms
stands
alkyl
Prior art date
Application number
NO955104A
Other languages
English (en)
Other versions
NO955104D0 (no
NO955104L (no
Inventor
Klaus Urbahns
Hans-Georg Heine
Thomas Glaser
Reilinde Wittka
Jean-Marie-Viktor De Vry
Henning Sommermeyer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO955104D0 publication Critical patent/NO955104D0/no
Publication of NO955104L publication Critical patent/NO955104L/no
Publication of NO309125B1 publication Critical patent/NO309125B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår den nye anvendelse av delvis kjente l-alkyl-3,5-diacyl-l,4-dihydropyridiner, som legemidler som selektive kaliumkanalmodulatorer for behandling av det sentrale nervesystemet. I tillegg angår oppfinnelsen nye dihydroyridiner.
Fra publikasjonene DOS 20.18.738 og TJS 39.66.948 er det kjent acyl-1,4-dihydropyridiner med kretsløpsvirkning.
Dessuten er det beskrevet noen 4-aryl-2,6-dimetyl-3,5-diacetyl-1,4-dihydropyridiner som syntesebyggestener i publikasjonen Chem. Het. Compounds (engelsk oversettelse), bind 19, 1983, hefte 4, s. 415-419 = Khim. Geterosikl. Soedin bind 4, 1983, s. 508-513.
Det er nå funnet at de delvis kjente l-alkyl-5-acyl-l,4-dihydropyridinene med formel (I)
hvor
Ri står for aryl med 6 til 10 karbonatomer som eventuelt er opptil fem ganger likt eller forskjellig substituert med nitro, cyano, halogen, trifluormetyl eller med rettkjedet eller forgrenet alkyltio med opptil 6 karbonatomer,
R^ og r<3> er like eller forskjellige og står respektivt for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer eller fenyl, eller
R^ står for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 8
karbonatomer eller for fenoksy, og
R^ står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 4
karbonatomer,
overraskende har en selektivt modulerende virkning på kaliumkanaler, og er egnet for anvendelse ved bekjemping av sykdommer i det sentrale nervesystemet og sigdcelleanemi.
Den foreliggende oppfinnelsen omfatter således anvendelse av l-alkyl-5-acyl-l,4-dihydropyridiner med den generelle formel (I) for fremstilling av legemidler som har en selektiv modulerende virkning på kaliumkanaler, for bekjemping av sykdommer i det sentrale nervesystemet.
Oppfinnelsens forbindelser kan eksistere i stereoisomere former som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enantiomerer) eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diastereomerer). Oppfinnelsen angår såvel antipodene som også racematformene såvel som diastereomer-blandingene. Racematformene lar seg også adskille som diastereomerrene på kjent måte i de stereoisomerenhetlige bestanddelene.
Foretrukket blir det anvendt forbindelser med den generelle formel (I),
hvor
R<*> står for fenyl eller naftyl som eventuelt er opptil 3
ganger likt eller forskjellig substituert med nitro, cyano, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller med rettkjedet eller forgrenet alkyltio med opptil 4 karbonatomer ,
R<2> og R<3> er like eller forskjellige og står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer eller fenyl, eller
R<2> står for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 6
karbonatomer eller for fenoksy, og
R 4 står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 4
karbonatomer,
for fremstilling av legemidler for bekjempingen av sykdomer i det sentrale nervesystemet.
Spesielt foretrukket anvender man forbindelser med den generelle formel (I),
hvor
R<1> står for fenyl, som eventuelt er opptil tre ganger likt eller forskjellig substituert med nitro, cyano, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller med metyltio,
R<2> og R<3> er like eller forskjellige og står for alkyl med
opptil 4 karbonatomer eller for fenyl, eller
R<2> står for alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller for
fenoksy og
R<4> står for metyl eller etyl,
for fremstilling av legemidler for bekjemping av sykdommer i det sentrale nervesystemet.
Oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) har et ikke forutsebart, verdifullt farmakologisk virkespektrum.
De er kanalmodulatorer med en overraskende selektivitet for kalsiumavhengige kaliumkanaler med stor ledningsevne (BK(Ca)-kanaler), spesielt kaliumkanaler i det sentrale nervesystemet .
På grunn av deres farmakologiske egenskaper, kan de bli benyttet for fremstilling av legemidler for behandling av sentralt degenerative sykdommer som f.eks. opptreden av demens (multi-infarktdemens (MID), primær degenerativ demens (PDD), pre- og senil Alzheimer's sykdom, HIV-demens og andre demensformer), Parkinson's sykdom eller amyotrofisk lateral-sklerose såvel som multippel sklerose.
Dessuten egner virkestoffene seg for behandling av hjerne-ydelsesforstyrrelser i alderdommen, det hjerneorganiske psykosyndromet (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) og alderbetinget hukommelsesforstyrrelser (age azzociated memory impairment, AAMI).
De er egnet for profylakse, behandling og for bekjemping av følgene av cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser som cerebrale ischemier, slagtilfeller, kranium-hjerne-trauma og subarach-noidalblødinger.
De er verdifulle for behandling av depresjoner og psykoser, f.eks. schizofreni. Dessuten egner de seg for behandling av forstyrrelser av den neuroendokrine sekresjon såvel som neurotransmittersekresjon og derved sammenhengende helse-skadelige forstyrrelser som mani, alkoholisme, medisinmis-bruk, syklig begjær og syklige spiseforstyrrelser. Videre an-vendelsesområder er behandlingen av migrene, søvnforstyrrel-ser og av neuropatier. Dessuten egner de seg som smertemid-del.
Virkestoffene er dessuten egnet for behandling av forstyrrelser av immunsystemet, spesielt T-lymfocytt-pro-liferasjonen og innflytelsen på de glatte muskelcellene, spesielt av uterus, urinblære og bronkialtrakten og for behandling av derved sammenhengende sykdommer som f.eks. astma og urininkontinens og for behandling av arrytmi, angina og diabetes.
Dessuten angår oppfinnelsen nye utvalgte forbindelser med den generelle formel (I) med de i den følgende tabell angitte substituentbetydningene:
Oppfinnelsens forbindelser med formel (I) kan bli fremstilt ved at man:
A) Omsetter aldehyder med den generelle formel (II)
hvor
i
R<1> har den ovenfor angitte betydning,
med p<->ketoforbindelser med den generelle formel (III)
hvor
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
og med alkylaminhydroklorider i inerte oppløsningsmidler, eksempelvis under nærvær av en base, eller
B) omsetter aldehyder med formel (II) med p-ketoforbindelser
med formel (Illa) og enaminer med formel (IV)
hvor
R<3> har den ovenfor angitte betydning,
deretter til 1,4-dihydropyridiner med den generelle formel
(V)
hvor
R<1>, R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler og
deretter omsetter med alkyleringsmidler med den generelle formel (VI)
hvor
R<4> har den ovenfor angitte betydning og
L står for halogen, fortrinnsvis for brom eller jod,
eventuelt under beskyttelsesgassatmosfære i inerte oppløsningsmidler og i nærvær av en base.
Fremgangsmåtene kan eksempelvis bli forklart ved hjelp at følgende formelskjema:
A)
Egnet som oppløsningsmiddel er alle inerte organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbe-tingelsene. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter, eller dietylenglykoldimetyleter, acetonitril, aceton eller amid som heksametylfosforsyretriamid eller dimetylformamid, eller halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, karbon-tetraklorid eller hydrokarboner som benzen eller toluen eller pyridin. Det er også mulig å benytte blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Foretrukket for fremgangsmåte (A) er pyridin, for fremgangsmåte (B) isopropanol.
Reaksjonstemperaturen kan bli variert innen et stort område. Generelt arbeider man mellom +10°C og +150°C, fortrinnsvis mellomg +20°C og +100°C, spesielt ved koketemperaturen til oppløsningsmidlet.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normaltrykk, men også ved forhøyet eller redusert trykk (f.eks. 0,5 til 3 bar). Vanligvis arbeider man ved normaltrykk.
Egnet for alkyleringen er generelt vanlige organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbe-tingelsene. Til disse hører fortrinnsvis eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, heksan, cykloheksan eller jordoljefraksjoner, eller halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretylen, trikloretylen eller klorbenzen, eller eddikester, eller trietylamin, pyridin, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, acetonitril, aceton eller nitrometan. Det er også mulig å benyttet blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Dimetylformamid er foretrykket.
Egnet som baser for alkyleringen er vanligvis alkalialkohola-ter som natrium- eller kaliummetanolat, natrium- eller kaliumetanolat eller kalium-tert.-butylat. Det er også mulig som baser å benytte alkalimetaller som natrium eller deres hydrider som natriumhydrid. Foretrukket er natirumhydrid.
Alkyleringen skjer generelt med alkyleringsmidler som eksempelvis (C1-C4)-alkylhalogenider, sulfonsyreestere eller substituerte eller ikke-substituerte (C1-C4 )-dialkyl-sulfat, fortrinnsvis metyljodid eller dimetylsulfat.
Alkyleringen skjer generelt i et av de ovenfor angitte oppløsningsmidler, fortrinnsvis i dimetylformamid i et temperaturområde fra 0"C til +70°C, fortrinnsvis fra 0°C til +30°C og normaltrykk.
Ved gjennomføringen av de anførte fremgangsmåter er forholdet av de i reaksjonen deltagende stoffene valgfritt. Generelt arbeider man imidlertid ved molare mengder av reaktantene.
Forbindelsene med de generelle formlene (II), (III), (IV) og (V) er kjente eller kan bli fremstilt ifølge kjente fremgangsmåter .
Rene enantiomere former oppnår man f.eks. ved at man separerer diastereomerblandinger av forbindelsene med den generelle formel (I), hvor R<2> står for en optisk aktiv esterrest ifølge vanlige fremgangsmåter, deretter enten direkte omestrer eller først fremstiller den chirale karboksyl syren og så fremstiller de enantiomerrene dihydro-pyridinene ved forestring.
Separering av diasteromerene skjer generelt enten ved fraksjonert krystallisering, ved kolonnokromatografi eller ved Craig-fordeling. Hva som er den optimale fremgangsmåten må bli bestemt fra tilfelle til tilfelle. Mange ganger er det også hensiktsmessig å benyttet kombinasjoner av de enkelte fremgangsmåter. Spesielt egnet er separering ved krystalli-seringen eller Craig-fordelingen hhv. en kombinasjon av begge fremgangsmåter.
De enantiomerrene forbindelsene er bl.a. tilgjengelige ved kromatografi av den racemiske esteren på chirale faser.
Oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) viser et ikke forutsebart virkespektrum, spesielt på grunn av deres selektivitet på kalsiumavhengige kaliumkanaler med stor ledningsevne.
^ Rubidium- utstrømming av C6- BUl- Glioma- celler Forsøkene ble gjennomført med mindre forandringer av metoden tilsvarende den beskrevet av Tas et al. (Neuroschi. Lett. 94, 279-284, (1988)). Til dette ble det anvendt C6-BTJ1-G1 ioma-celler fra rotter. Av de ved væskescintillasjonstelling oppnådde dataene, ble den ved ionomycin fremkalte forhøyingen av utstrømmingen i forhold til basalutstrømmingen, betegnet som 100$. Stimuleringen i nærvær av prøvestoffene ble så forholdt mot denne verdi.
Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet ved bruk av denne metoden. I det følgende er inhiberingen av rubidium-utstrømningen angitt for 4 av forbindelsene fremstilt i de etterfølgende eksemplene.
Forbindelser med formel (I) kan anvendes i farmasøytiske tilberedninger som, ved siden av inerte ikke-toksiske, farmasøytiske egnede hjelpe- og bærestoffer kan inneholde en eller flere forbindelser med den generelle formel (I), eller består av et eller flere virkestoffer med formelen (I). Virkestoff ené med formel (I) skal være tilstede i disse tilberedningene i en konsentrasjon fra 0,1 til 99,5 vekt-#, fortrinnsvis fra 0,5 til 95 vekt-# av totalblandingen.
Ved siden av virkestoffene med formel (I), kan de farmasøyti-ske tilberedningene også inneholde andre farmasøytiske virkestoffer.
De ovenfor oppførte farmasøytiske tilberednignene kan bli fremstilt på vanlig måte ved kjente fremgangsmåter, eksempelvis med det eller de hjelpe- og bærestoffene.
Generelt har det vist seg fordelaktig å gi virkestoffene med formelen (I) i totalmengder fra omkring 0,01 til omkring 100 mg/kg, fortrinnsvis i totalmengder fra 1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt for hver 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltgivinger for oppnåelse av ønsket resultat.
Det kan også være fordelaktig å avvike fra de nevnte mengdene, alt avhengig av arten og kroppsvekten til det behandlede individ, individuelle forhold overfor medikamentet såvel som typen og alvoret av sykdommen, typen tilberedning og applikasjonsmåte, såvel som tidspunkt hhv. intervaller, ved hvilke medikamentet ble gitt.
Utgangsforbindelser
EKSEMPEL 1
5-acetyl - 2 , 6-d ime ty 1-4- ( 4-kl or f enyl )-l, 4-dihydropyr idin-3-karboksylsyrernetylester
5,64 g (40 mmol) 4-klorbenzaldehyd, 4,0 g (40 mmol) 4-aminopent-3-en-2-on såvel som 4,6 g (40 mmol) metylacetoace-tat ble varmet med tilbakeløpskjøling i 100 ml isopropanol i 12 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. 1,85 g av forbindelsen i tittelen krystalliserte fra Et20.
Fremstillingseksempel
EKSEMPEL 1
l-[5-acetyl-4-(2,4,5-triklorfenyl)-l,2 , 6-trimetyl-l,4-dihydropyridin-3-yl]-etanon
5,0 g (23,9 mmol) 2,4,5-triklorbenzaldehyd, 4,8 g (47,8 mmol) acetylaceton og 1,78 g (26,3 mmol) metylamin-hydroklorid ble kokt i 4 ml pyridin i 5 timer med tilbakeløpskjøling. Deretter ble pyridinet trukket av og resten ble to ganger kodestillert med toluen. Man tok opp i AcOEt og ekstraherte med IN vandig HC1. Tørking og inndamping av den vandige fasen ga en brun olje som ble renset ved flashkromatografi (petroleter / AcOEt = 5:1). Deretter ble det omkrystallisert fra eter. Man fikk 4,2 g av forbindelsen i tittelen (45$ av teoretisk).
MS: 385
Rf = 0,65 (petroleter ; AcOEt = 1:1)
Analogt med fremgangsmåten i eksempel 1 ble de 1 tabell 1 oppførte forbindelsene fremstilt:
EKSEMPEL 8 5-acetyl-4-(4-klorfenyl)-l,2, 6-trimetyl-l,4-dihydropyridin-3-karboksylsyrernetylester
1,0 g g (3,2 mmol) av forbindelsen fra eksempel I ble oppløst i 15 ml DMF og under argon tilsatt 180 ml NaH. Det ble omrørt i 15 minutter ved 0°C. Så ble det dryppet til 0,51 ml (6,2 mmol) Mel og det ble omrørt på ny I 30 min. Det ble etter-hverandre tilsatt EtøO og eddiksyreetylester og den organiske fasen vasket med mettet vandig NaCl-oppløsning. Det ble så inndampet og renset over kieselgel (petroleter/AcOEt = 1+1). De nevnte fraksjonene ble krystallisert fra EtgO/petroleter. Man fikk 230 mg av forbindelsen i tittelen.
MS: 333,8
Rf = 0,57 (petroleter/AeOEt = 1+1)

Claims (4)

1. Anvendelse av l-alkyl-5-acyl-l,4-dihydropyridiner med den generelle formel (I) hvor R<1> står for aryl med 6 til 10 karbonatomer som eventuelt er opptil fem ganger likt eller forskjellig substituert med nitro, cyano, halogen, trifluormetyl eller med rettkjedet eller forgrenet alkyltio med opptil 6 karbonatomer, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og står respektivt for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer eller fenyl, eller R<2> står for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 8 karbonatomer eller for fenoksy og R<4> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 4 karbonatomer, for fremstilling av legemidler som har en selektiv modulerende virkning på kaliumkanaler, for bekjemping av sykdommer i det sentrale nervesystemet.
2. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) Ifølge krav 1, hvor
R-1- står for fenyl eller naftyl som eventuelt er opptil 3 ganger likt eller forskjellig substituert med nitro, cyano, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller med rettkjedet eller forgrenet alkyltio med opptil 4 karbonatomer , R<2> og R<3> er like eller forskjellige og står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer eller fenyl, eller R<2> står for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 6 karbonatomer eller for fenoksy og R<4> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 4 karbonatomer, for fremstilling av legemidler ifølge krav 1.
3. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, hvor R<1> står for fenyl, som eventuelt er opptil tre ganger likt eller forskjellig substituert med nitro, cyano, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller med metyltio, R<2> og R<3> er like eller forskjellige og står for alkyl med opptil 4 karbonatomer eller for fenyl, eller R<2> står for alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller for fenoksy og R^ står for metyl eller etyl, for fremstilling av legemidler ifølge krav 1.
4. Forbindelser med formelen (I), karakterisert ved at de er valgt ut fra gruppen omfattende l-[5-acetyl-4-[2,4, 5 -1 r i k 1 o r f eny 1 )-l ,2 , 6-tr ime tyl -1 ,4-dihydropyridin-3-yl]etanon l-[5-acetyl-4-(2,3,5-triklorfenyl)-l,2 , 6-tr imet yl-1,4-dihydropyridin-3-yl]etanon l-[5-acetyl-4-(3,4,5-triklorfenyl)-l,2 , 6-tr ime tyl-1,4-dihydropyridin-3-yl]etanon l-[5-acetyl-4-(2 , 3-diklorfenyl )-l,2 ,6-trimetyl-l,4-dihydropyr idin-3-yl] etanon l-[5-acetyl-4-( 4-kl or f eny 1 )-l, 2 ,6-trimetyl-l, 4-dihydropyri-din-3-yl]etanon l-[5-acetyl-4-(3 , 4-diklorfenyl )-l ,2 ,6-trimetyl-l,4-dihydropyr i din-3-yl] etanon l-[5-acetyl-4-(4-dilklorfenyl )-l ,2 , 6-trimetyl-l,4-dihydropyr idin-3-yl] etanon 5-acetyl-4-(4-klorfenyl)-l,2,6-trimetyl-l,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre-metylester 5-acetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-l,2,6-trimetyl-l,4-dihydropyri-din-3-karboksylsyre-metylester 5-acetyl-4-(3,4,5-trifluorfenyl)-l,2,6-trimetyl-l,4-dihydropyr i din-3-karboksylsyre-metyles ter 5-acetyl-4-(4-fluorfenyl)-l,2,6-trimetyl-l,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre-metylester 5-acetyl -4 -(3,4-diklorfenyl)-l,2,6-trimetyl-l,4-dihydropyri-din-3-karboksylsyre-metylester 5-acetyl- 4-(4-nitrofenyl)-l,2,6-trimetyl-l,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre-metylester 5-acetyl-4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-l,2,6-trimetyl-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre-metylester.
NO955104A 1994-12-16 1995-12-15 Anvendelse av 1-alkyl-5-acyl-1,4-dihydropyridiner for fremstilling av legemidler som har en selektiv modulerende virkning på kaliumkanaler, samt utvalgte nye dihydropyridiner NO309125B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4444864A DE4444864A1 (de) 1994-12-16 1994-12-16 Verwendung von 5-Acyl-1,4-dihydropyridinen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO955104D0 NO955104D0 (no) 1995-12-15
NO955104L NO955104L (no) 1996-06-17
NO309125B1 true NO309125B1 (no) 2000-12-18

Family

ID=6535989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO955104A NO309125B1 (no) 1994-12-16 1995-12-15 Anvendelse av 1-alkyl-5-acyl-1,4-dihydropyridiner for fremstilling av legemidler som har en selektiv modulerende virkning på kaliumkanaler, samt utvalgte nye dihydropyridiner

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5646166A (no)
EP (1) EP0717036B1 (no)
JP (1) JPH08239364A (no)
KR (1) KR960022464A (no)
CN (1) CN1130505A (no)
AT (1) ATE177735T1 (no)
AU (1) AU704466B2 (no)
CA (1) CA2165130A1 (no)
CZ (1) CZ332995A3 (no)
DE (2) DE4444864A1 (no)
DK (1) DK0717036T3 (no)
EE (1) EE9500075A (no)
ES (1) ES2130506T3 (no)
FI (1) FI956015A (no)
GR (1) GR3030319T3 (no)
HU (1) HUT74185A (no)
IL (1) IL116387A (no)
NO (1) NO309125B1 (no)
NZ (1) NZ280662A (no)
PL (1) PL311845A1 (no)
RU (1) RU2158259C2 (no)
SI (1) SI0717036T1 (no)
SK (1) SK158195A3 (no)
TW (1) TW381023B (no)
ZA (1) ZA9510693B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000024741A2 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Abbott Laboratories Dihydropyridine compounds and their use as potassium channel openers
CA2433351A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Eli Lilly And Company Benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists of the 5-ht6 receptor
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
EP1858325A4 (en) * 2005-01-07 2010-06-30 Roskamp Res Llc COMPOUNDS FOR INHIBITING BETA-AMYLOID PRODUCTION AND METHODS FOR IDENTIFYING THESE COMPOUNDS
US10258498B2 (en) 2011-11-24 2019-04-16 Richter Gedeon Nyrt. 1,4-dihydropyridine derivatives with Hsp modulating activity
CN103420901B (zh) * 2012-05-22 2015-06-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法
CN103420900B (zh) * 2012-05-22 2015-06-03 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备卤代-1,2-二氢吡啶的方法
CN103804286B (zh) * 2012-11-06 2016-07-06 中国科学院大连化学物理研究所 一种由3-氮杂-1,5-烯炔制备吡啶衍生物的方法
CN103804283B (zh) * 2012-11-06 2016-04-20 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966948A (en) 1970-01-24 1976-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Spasmolytic, vaso-dilating and anti-hypertensive compositions and methods
DE2018739A1 (en) 1970-04-18 1971-10-28 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydro-3,5-diacyl-4-arylpyridines,coronary active
DE2018738A1 (en) 1970-04-18 1971-10-28 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydrogenated pyridines, quinolines andacridi
GB1430961A (en) * 1972-01-22 1976-04-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1-substituted-1,4-dihyddrypyridine derivatives
FR2649395B1 (fr) * 1989-07-04 1992-11-06 Adir Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) Ÿi1Ÿ(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methylŸi1Ÿ) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent
US5446057A (en) * 1993-09-24 1995-08-29 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridine and piperidine carboxylic acids as muscarinic antagonists
JP3709997B2 (ja) * 1994-03-29 2005-10-26 日東電工株式会社 耐熱性ネガ型フォトレジスト組成物および感光性基材、ならびにネガ型パターン形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE177735T1 (de) 1999-04-15
EP0717036A1 (de) 1996-06-19
SI0717036T1 (en) 1999-06-30
ZA9510693B (en) 1996-07-03
AU4029395A (en) 1996-06-27
HUT74185A (en) 1996-11-28
SK158195A3 (en) 1996-09-04
HU9503592D0 (en) 1996-02-28
IL116387A0 (en) 1996-03-31
DE59505373D1 (de) 1999-04-22
FI956015A0 (fi) 1995-12-14
DK0717036T3 (da) 1999-10-11
EP0717036B1 (de) 1999-03-17
GR3030319T3 (en) 1999-09-30
RU2158259C2 (ru) 2000-10-27
PL311845A1 (en) 1996-06-24
US5646166A (en) 1997-07-08
CN1130505A (zh) 1996-09-11
NO955104D0 (no) 1995-12-15
DE4444864A1 (de) 1996-06-20
FI956015A (fi) 1996-06-17
ES2130506T3 (es) 1999-07-01
TW381023B (en) 2000-02-01
CZ332995A3 (en) 1996-07-17
JPH08239364A (ja) 1996-09-17
IL116387A (en) 2000-11-21
NZ280662A (en) 1997-02-24
NO955104L (no) 1996-06-17
AU704466B2 (en) 1999-04-22
CA2165130A1 (en) 1996-06-17
US5942526A (en) 1999-08-24
KR960022464A (ko) 1996-07-18
EE9500075A (et) 1996-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7038733B2 (ja) デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体
KR20180132661A (ko) 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체
NO326648B1 (no) Polymorf form av rimonabant, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat inneholdende det samme.
JPH09505829A (ja) 炎症および炎症関連障害を処置するための１，４，５−トリフェニルピラゾリル化合物
US5670525A (en) Substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid compounds useful in the treatment of CNS disorders
US5426106A (en) Pyrrolo-pyridazinone derivatives
CA2198495A1 (en) Use of 5-substituted pyridine and hexahydroquinoline-3 carboxylic acid derivatives for treating diseases of the central nervous system
NO309125B1 (no) Anvendelse av 1-alkyl-5-acyl-1,4-dihydropyridiner for fremstilling av legemidler som har en selektiv modulerende virkning på kaliumkanaler, samt utvalgte nye dihydropyridiner
JPH09512542A (ja) Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
US5877175A (en) Pharmaceutical compositions
US5756515A (en) Dioxo-thiopyrano-pyridine-carboxylic acid derivatives and their use as medicaments
US5874462A (en) Use of substituted 6-amino-4H-pyrans
US5990121A (en) Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines as medicaments
US5665741A (en) 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters in treatment of neuronal diseases
WO2008069469A1 (en) Crystalline s-(-)-amlodipine camsylate anhydride and preparation method thereof
US5652264A (en) Cyclohexadiene derivatives useful in the treatment of depression
US5719181A (en) Use of acyl-substituted aminopyrans
JPH0352888A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
KR20170029513A (ko) 후안부 질환의 예방 또는 치료제
JPH07196615A (ja) アリール−置換されたアルコキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル類

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JUNE 2002