HUT74185A - Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines - Google Patents

Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines Download PDF

Info

Publication number
HUT74185A
HUT74185A HU9503592A HU9503592A HUT74185A HU T74185 A HUT74185 A HU T74185A HU 9503592 A HU9503592 A HU 9503592A HU 9503592 A HU9503592 A HU 9503592A HU T74185 A HUT74185 A HU T74185A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acetyl
trimethyl
formula
carbon atoms
dihydro
Prior art date
Application number
HU9503592A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503592D0 (en
Inventor
Vry Jean-Marie-Victor De
Thomas Glaser
Hans-Georg Heine
Henning Sommermeyer
Klaus Urbahns
Reilinde Wittka
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9503592D0 publication Critical patent/HU9503592D0/hu
Publication of HUT74185A publication Critical patent/HUT74185A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

5-ACÉL-1,4-DIHEDRO-PIRIDINEK ALKALMAZÁSA L A
A találmány tárgya részben ismert 1 -alkil-3,5-diacil-1,4-dihidro-piridinek új alkalmazása, eljárás a vegyületek előállítására, gyógyszerként történő alkalmazásuk, mint szelektív kálium-csatorna modulátorok, különösen a központi idegrendszer kezelésére.
A 20 18 738 és 20 18 739 számú német közzétett szabadalmi bejelentésekből és a 39 66 948 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretesek vérkeringést befolyásoló acil-l,4-dihidro-piridinek. Ezenkívül leírtak néhány 4-aril-2,6-dimetil-3,5-diacetil-l,4-dihidro-piridint, mint szintézis-építő köveket [lsd. Chem. Hét. Compounds (angol fordítás) 19. kötet, 1983, 4. füzet, 415-419. old. = Khim. Geterosikl. Soedin 4. kötet, 1983, 508-513 old.].
Azt találtuk, hogy a (I) általános képletű, részben ismert 1alkil-5-acil-l,4-dihidro-piridinek - ahol R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb ötször, azonos vagy különböző nitro-, ciáno-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiltio82868-1174/KY-me csoporttal lehet szubsztituálva,
R és R azonos vagy különböző és egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy · r *
R egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxivagy fenoxi-csoport és
R4 egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent meglepő módon szelektív moduláló hatással rendelkezik a káliumcsatornákra és alkalmas a központi idegrendszer megbetegedéseinek és a sarlósejtes anémia kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer formákban léteznek, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmány kiterjed mind az antipódokra, mind a racém-formákra, valamint diasztereomer-elegyekre is. A racém-formákat és a diasztereomereket egyaránt ismert módon választhatjuk külön sztereoizomer egységes komponensekké.
Előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk a központi idegrendszer megbetegedései ellen, ahol R1 adott esetben legfeljebb 3-szor, azonos vagy különböző módon nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkiltio-csoporttal vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport,
3
R és R azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport • · • · 4 · » • · · · · · ··«· ·· * · ···· vagy
R egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxivagy fenoxi-csoport vagy
R4 egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport.
Különösen előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek - ahol
R1 jelentése adott esetben legfeljebb 3-szor, azonos vagy különböző módon nitro-, ciáno-, trifluor-metil- vagy metíltio-csoporttal vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált fenil-csoport,
3
R és R jelentése azonos vagy különböző, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport vagy
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxi-csoport és
R4 jelentése metil- vagy etil-csoport.
A vegyületeket a központi idegrendszer megbetegedései ellen használhatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatásspektrumot mutatnak.
A nagy vezetőképességű kalcium-függő kálium-csatornákra meglepő szelektivitású csatorna-modulátorok (BK/Ca/-csatomák), különösen a központi idegrendszer kálium-csatornái esetén.
Farmakológiai tulajdonságaiknak köszönhetően használhatók a központi degeneratív megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására. Ilyen betegségek például a demenciák • · · · • · • · • ···» fellépése (multiinfarktus-demencia /MID/, primér degeneratív demencia /PDD/, pre- és szenilis Alzheimer-kór, HIV-demencia és más demencia-formák), Parkinson-kór vagy amiotróp laterális szklerózisok, valamint multiplex szklerózis.
A hatóanyagok továbbá alkalmasak az agy-teljesítmény zavarainak kezelésére idős korban, az agy organikus pszicho-szindróma (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) és kortól függő emlékezési zavarok (age associated memory impairment, AAMI) kezelésére.
Alkalmasak agyi vérkeringési zavarok, például agyi ischémiák, gutaütéses esetek, koponya-agy-traumák és subarachnoidális vérzések következményeinek megelőzésére, kezelésére és ezek ellen.
Értékesek továbbá depressziók és pszichózisok, például skizofrénia kezelésére. Ezenkívül alkalmasok még a neuroendokrin kiválasztás, valamint a neurotranszmitter-szekréció zavarainak és ezzel összefüggő zavarok, például mánia, alkoholizmus, drog-függőség, szenvedélybetegség vagy beteges evési viselkedés kezelésére. További alkalmazási területek a migrén, az alvászavarok és neuropátiák kezelése. Ezenkívül fájdalomcsillapítóként is alkalmasak.
A hatóanyagokat használhatjuk továbbá az immunrendszer, különösen a T-limfocita szaporodás zavarainak kezelésére és a simaizomzat, különösen a méh, a húgyhólyag és a hörgőtraktus befolyásolására, valamint az ezzel összefüggő betegségek, például • · • · · · asztma, vizelet-inkontinencia kezelésére és arithmia, angina és diabétesz kezelésére.
Az új kiválasztott (I) általános képletű vegyületek az alábbi táblázatban megadott szubsztituens-defmíciókkal a találmány tárgyát képezi:
R1 R2 R3 R4
2,4,5-Cl-C6H2 ch3 ch3 ch3
2,3,5-Cl-C6H2 ch3 ch3 ch3
3,4,5-F3-C6H2 ch3 ch3 ch3
2,3-Cl-C6H3 ch3 ch3 ch3
4-Cl-C6H4 ch3 ch3 ch3
3,4-Cl-C6H3 ch3 ch3 ch3
4-F-C6H4 ch3 ch3 ch3
4-Cl-C6H4 och3 -ch3 -ch3
2,3-Cl-C6H3 och3 -ch3 -ch3
3-NO2-C6H4 och3 -ch3 -ch3
3,4,5-F-C6H2 och3 -ch3 -ch3
4-F-C6H4 och3 -ch3 -ch3
3,4-Cl-C6H3 och3 -CH3 -ch3
4-NO2-C6H4 och3 -ch3 -ch3
3-CF3, 4-Cl-C6H2 och3 -ch3 -ch3
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
A) egy (II) általános képletű aldehidet - ahol R1 jelentése a fenti - (Illa), illetve (Illb) általános képletű B-keto-vegyülettel - ahol R és R jelentése a fenti - és alkilamin-hidrokloriddal, inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatunk • · · · • · • · · · · • · · • · · · • · · · · · vagy
B) egy (II) aldehidet (Illa) képletü β-keto-vegyülettel és (IV) képletü enaminnal reagáltatunk - ahol R3 jelentése a fenti - előszőr (V) általános képletü 1,4-dihidro-piridinné - ahol R , R és R jelentése a fenti - inért oldószerben, majd ezt követően (VI) általános képletü alkilezőszerrel - ahol R4 jelentése a fenti, L jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom - védőgáz atmoszférában, inért oldószerben és bázis jelenlétében reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárásokat például az 1. reakcióvázlattal [A) eljárás] és a 2. reakcióvázlattal [B) eljárás] szemléltethetjük.
Oldószerként valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk, amely a reakció feltételei mellett nem változik. Ide tartoznak az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy éterek, például dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy dietilén-glikol-dimetil-éter, acetonitril, aceton vagy amidok, például hexametil-foszforsav-triamid vagy dimetilformamid, vagy halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid, szén-tetraklorid, vagy szénhidrogének, például benzol vagy toluol vagy piridin. Ezen oldószerek elegyeit is használhatjuk, előnyös az A) eljárásnál a piridin és a B) eljárásnál az izopropanol.
A reakció hőmérsékletét tág határokon belül változtathatjuk, általában +10 és +150 °C, előnyösen +20 és 100 °C között dolgozunk, különösen az oldószer forráspontja megfelelő.
A reakciókat atmoszférikus nyomáson, de ennél nagyobb és alacsonyabb nyomáson is, például 0,5 és 3 bar között hajthatjuk végre. Általában atmoszférikus nyomáson dolgozunk.
• · · · · · • · · · « • · · · · · ···· ·· « · · · *
Az alkilezéshez általában a szokásos szerves oldószereket használhatjuk, melyek nem változnak a reakció körülményei melett. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például a dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványi olaj-frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklórmetán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klórbenzol, vagy etilacetát vagy trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitro-metán. Ezen oldószerek elegyeit is használhatjuk, előnyös a dimetil-formamid.
Az alkilezéshez bázisként általában alkáli-alkoholátokat, például nátrium- vagy kálium-metanolátot vagy kálium-terc-butilátot használunk. Bázisként használhatunk alkálifémeket, például nátriumot vagy ezek hidridjeit, például nátrium-hidridet. Előnyös a nátrium-hidrid.
Az alkilezést általában alkilezőszerrel, például 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel, szulfonsav-észterrel vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-4 szénatomos dialkil-szulfáttal, előnyösen metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal végezhetjük.
Az alkilezést általában a fent felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen dimetil-formamidban, 0 - +70 °C-on, előnyösen 0 - +30 °C-on és atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás során a reakcióban résztvevő anyagok egymáshoz viszonított aránya tetszőleges, azonban általában moláris mennyiségeket használunk.
• · « · · · · • · · · · · ···· ·· · · ····
A (II), (Illa és b), (IV) és (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő.
Enantiomer-tiszta formát kapunk például, hogy ha a diasztereomer-elegyet - ahol R2 optikailag aktív észter-csoportot jelent ismert módon szétválasztjuk, majd vagy közvetlenül átészterezzük vagy először a királis karbonsavakat állítjuk elő, majd észterezéssel kapjuk az enantiomer-tiszta dihidro-piridineket.
A diasztereomerek elválasztását általában frakcionált kristályosítással, oszlop-kromatografálással vagy Craig-féle elosztással végezzük. Esetről esetre kell eldönteni, hogy melyik az optimális eljárás, néha azonban célszerű az egyes eljárásokat kombinálni. Különösen alkalmas a kristályosítással vagy a Craig-féle eloszlással, illetve a két eljárás kombinációjával végzett szétválasztás.
Az enantiomer-tiszta vegyületeket többek között a racém-észterek királis fázison végzett kromatografálással kaphatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előre nem látható hatásspektrumot mutatnak, különösen a nagy vezetőképességű kalcium-függő kálium-csatornák szelektivitása következtében.
86Rubidium-efflux C6-BU1 glioma-sejtekbó!
A kísérleteket kisebb változtatásokkal a Tas és társai [Neurosci. Lett. 94, 279-284 (1988)] által leírt módszernek megfelelően végezzük. Ehhez patkányokból származó C6-BU1 glioma-sejteket használunk. A folyadék-szcintillációval kapott adatokból kiszámítjuk az ionomicinnel előidézett efflux növekedését az alap-efflux • · · · · · • · · · • · · · · ···· ·· · · · hoz képest és 100 %-nak vesszük. A tesztanyag jelenlétében kapott stimulációkat erre az értékre vonatkoztatjuk.
A jelen találmányhoz tartoznak a gyógyszerkészítmények is, amelyek inért, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő segéd- és hordozóanyagokból és egy vagy több (I) általános képletű vegyületből állnak vagy amelyek egy vagy több általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, valamint a találmány kiterjed ezen készítmények előállítására is.
Az (I) általános képletű hatóanyagok ezekben a készítményekben 0,1-99,5 tömeg%-ot, előnyösen 0,5-95 tömeg%-ot tesznek ki az össz-elegyre vonatkoztatva.
Az (I) általános képletű hatóanyagok melett a gyógyszerkészítmények más gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A fent felsorolt gyógyászati készítmények ismert módon állíthatók elő, például segéd- vagy hordozóanyagokkal összekeverve.
Általában előnyös, hogy ha a hatóanyagot 0,01- 100 mg/testsúly kg, előnyösen összesen 1 mg/kg-50 mg/testsúly kg mennyiségben adagoljuk 24 óránként, adott esetben többszöri adagban a kívánt hatás elérésére.
Adott esetben előnyös lehet, ha eltérünk a megadott mennyiségektől, mégpedig a kezelendő objektum fajtájától és testsúlyától, a gyógyszerrel szemben mutatott viselkedésétől, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától és az adagolás módjától, időpontjától, illetve intervallumától függően.
• ·
Kiindulási anyagok
I. példa
5-Acetil-2,6-dimetil-4-(4-klór-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metil-észter [(I) képletű vegyület]
5,64 g (40 mmól) 4-klór-benzaldehidet, 4,0 g (40 mmól) 4amino-pent-3-én-2-ont, valamint 4,6 g (40 mmól) metil-acetoacetátot 100 ml izopropanolban melegítünk 12 óra hosszat visszafolyatásig, majd hagyjuk lehűlni az elegyet, bepároljuk és dietiléterből 1,85 g anyagot kristályosítunk.
Előállítási példák
1. példa l-[5-Acetil-4-(2,4,5-triklór-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-il]-etanon [(2) képletű vegyület] g (23,9 mmól) 2,4,5-triklór-benzaldehidet, 4,8 g (47,8 mmól) acetil-acetont és 1,78 g (26,3 mmól) metilamin-hidrokloridot 4 ml piridinben forralunk 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt, majd a piridint leszivatjuk, és a maradékot kétszer átdesztilláljuk toluollal. Etilacetátban felvesszük, IN vizes sósavval extraháljuk, a vizes fázist szárítjuk, bepároljuk. Barna olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiásan tisztítunk petroléter és etilacetát 5:1 arányú elegyével eluálva, majd éterből átkristályosítva 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk 45 %-os termeléssel.
MS: 385.
Rf= 0,65 (petroléter : etilacetát = 1:1).
Az 1. példa analógiájára az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
• · · • ·
1. táblázat (IA) általános képletű vegyületek
Példaszám X Y Z Termelés (%) MS Rf*
2 2-C1 3-C1 5-C1 30 385 0,64
3 3-F 4-F 5-F 33 337 0,43
4 2-C1 3-C1 4-H 17 351 0,39
5 4-C1 3-H 2-H 20 317 0,40
6 2-H 3-C1 4-C1 27 351 0,38
7 H H 4-F 16 301 0,41
* = petroléter/etilacetát =1:1
8. példa
5-Acetil-4-(4-klór-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridm-3-karbonsav-metil-észter [(3) képletű vegyület] g (3,2 mmól) I. példa szerinti vegyületet 15 ml dimetil-formamidben oldunk és argon-áramban 180 mg nátrium-hidriddel elegyítünk. 15 percig keverjük 0 °C-on, majd hozzácsepegtetünk 0,51 ml (6,2 mmól) metil-jodidot és ismét 30 percig keverjük. Egymás után vízzel és ecetsav-etil-észterrel elegyítjük, és a szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk és kovasav-gélen elválasztjuk petroléter és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluálva, a megfelelő frakciókat pedig etiléter és petroléter elegyéből kristályosítva 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
• · · · · · • · « · • · · · · · «··· ·· · · ··
MS: 333,8.
Rf = 0,57 (petroléter/etilacetát = 1:1).
A 8. példa analógiájára a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
2. táblázat (ΓΒ) általános képletü vegyületek
Példaszám X / Y / Z Termelés (%) Rf (PE/AcOEt 1:1) MS
9 2,3-Cl/4-H 37 0,43 367
10 2-H, 3-NO2 66 0,41 344
11 3,4,5-F 10 0,58 353
12 2-H, 3-H, 4-F 14 0,55 317
13 2-H, 3-C1, 4-C1 16 0,56 367
14 2-H, 3-H,4-NO2 32 0,39 344
15 2-H, 3-CF3, 4-C1 20 0,52 401
• · ·

Claims (6)

1. (I) általános képletű l-alkil-5-acil-l,4-dihidro-piridinek alkalmazása - ahol
R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb ötször, azonos vagy különböző nitro-, ciáno-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiltiocsoporttal lehet szubsztituálva,
R és R azonos vagy különböző és egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy
R2 egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxivagy fenoxi-csoport és
R4 egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent a központi idegrendszer megbetegedéseinek legyőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a kálium-csatornákra szelektív moduláló hatást gyakorolnak.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása - ahol
R1 adott esetben legfeljebb 3-szór, azonos vagy különböző módon nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkiltio-csoporttal vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport,
2 3
R és R azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport • · • · · · · • · · · · · ···· ·· · · · · · · vagy
R2 egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxivagy fenoxi-csoport vagy
R4 egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport az 1. igénypont szerinti gyógyszerek előállítására.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása - ahol
R1 jelentése adott esetben legfeljebb 3-szor azonos vagy különböző módon nitro-, ciáno-, trifluor-metil- vagy metiltio-csoporttal vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált fenil-csoport,
2 3
R és R jelentése azonos vagy különböző, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport vagy
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxi-csoport és
R4 jelentése metil- vagy etil-csoport az 1. igénypont szerinti gyógyszerek előállítására.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek: l-[5-acetil-4-(2,4,5-triklór-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-il-etánon;
l-[5-acetil-4-(2,3,5-triklór-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-il-etánon;
l-[5-acetil-4-(3,4,5-triklór-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-il-etánon;
l-[5-acetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-il-etánon;
• · · · « ·
1 -[5-acetil-4-(4-klór-fenil)-l ,2,6-trimetil-l ,4-dihidro-piridin-3-il-etánon;
l-[5-acetil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-il-etánon;
1 -[5-acetil-4-(4-fluor-fenil)-1,2,6-trimetil-1,4-dihidro-piridin-3-il-etánon;
5-acetil-4-(4-klór-fenil)-1,2,6-trimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metilészter;
5-acetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3karbonsav-metilészter;
5-acetil-4-(3-nitro-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metilészter;
5-acetil-4-(4-klór-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metilészter;
5-acetil-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metilészter;
5-acetil-4-(4-fluor-fenil)-1,2,6-trimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metilészter;
5-acetil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metilészter;
5-acetil-4-(4-nitro-fenil)-1,2,6-trimetil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metilészter;
5-acetil-4-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-l,2,6-trimetil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-metilészter.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és a 4. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
A) egy (II) általános képletű aldehidet - ahol R1 jelentése a fenti - (Illa), illetve (IHb) általános képletű B-keto-vegyülettel
- ahol R2 és R3 jelentése a fenti - és alkilamin-hidrokloriddal reagáltatunk inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében vagy
B) egy (II) aldehidet (Illa) képletű β-keto-vegyülettel vagy (IV) képletű enaminnal - ahol R3 jelentése a fenti - először (V) általános képletű 1,4-dihidro-piridinné reagáltatunk inért oldószerben - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti -, és ezt követően (VI) általános képletű alkilezőszerrel - ahol R4 jelentése a fenti és L jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom - reagáltatunk, adott esetben védőgáz atmoszférában, inért oldószerben, bázis jelenlétében.
6. Legalább egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, mint szelektív kálium-csatorna modulátort tartalmazó gyógyászati készítmény a központi idegrendszer kezelésére.
HU9503592A 1994-12-16 1995-12-15 Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines HUT74185A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4444864A DE4444864A1 (de) 1994-12-16 1994-12-16 Verwendung von 5-Acyl-1,4-dihydropyridinen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503592D0 HU9503592D0 (en) 1996-02-28
HUT74185A true HUT74185A (en) 1996-11-28

Family

ID=6535989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503592A HUT74185A (en) 1994-12-16 1995-12-15 Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5646166A (hu)
EP (1) EP0717036B1 (hu)
JP (1) JPH08239364A (hu)
KR (1) KR960022464A (hu)
CN (1) CN1130505A (hu)
AT (1) ATE177735T1 (hu)
AU (1) AU704466B2 (hu)
CA (1) CA2165130A1 (hu)
CZ (1) CZ332995A3 (hu)
DE (2) DE4444864A1 (hu)
DK (1) DK0717036T3 (hu)
EE (1) EE9500075A (hu)
ES (1) ES2130506T3 (hu)
FI (1) FI956015A (hu)
GR (1) GR3030319T3 (hu)
HU (1) HUT74185A (hu)
IL (1) IL116387A (hu)
NO (1) NO309125B1 (hu)
NZ (1) NZ280662A (hu)
PL (1) PL311845A1 (hu)
RU (1) RU2158259C2 (hu)
SI (1) SI0717036T1 (hu)
SK (1) SK158195A3 (hu)
TW (1) TW381023B (hu)
ZA (1) ZA9510693B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000024741A2 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Abbott Laboratories Dihydropyridine compounds and their use as potassium channel openers
CA2433351A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Eli Lilly And Company Benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists of the 5-ht6 receptor
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
EP1858325A4 (en) * 2005-01-07 2010-06-30 Roskamp Res Llc COMPOUNDS FOR INHIBITING BETA-AMYLOID PRODUCTION AND METHODS FOR IDENTIFYING THESE COMPOUNDS
US10258498B2 (en) 2011-11-24 2019-04-16 Richter Gedeon Nyrt. 1,4-dihydropyridine derivatives with Hsp modulating activity
CN103420901B (zh) * 2012-05-22 2015-06-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法
CN103420900B (zh) * 2012-05-22 2015-06-03 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备卤代-1,2-二氢吡啶的方法
CN103804286B (zh) * 2012-11-06 2016-07-06 中国科学院大连化学物理研究所 一种由3-氮杂-1,5-烯炔制备吡啶衍生物的方法
CN103804283B (zh) * 2012-11-06 2016-04-20 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966948A (en) 1970-01-24 1976-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Spasmolytic, vaso-dilating and anti-hypertensive compositions and methods
DE2018739A1 (en) 1970-04-18 1971-10-28 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydro-3,5-diacyl-4-arylpyridines,coronary active
DE2018738A1 (en) 1970-04-18 1971-10-28 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydrogenated pyridines, quinolines andacridi
GB1430961A (en) * 1972-01-22 1976-04-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1-substituted-1,4-dihyddrypyridine derivatives
FR2649395B1 (fr) * 1989-07-04 1992-11-06 Adir Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) Ÿi1Ÿ(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methylŸi1Ÿ) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent
US5446057A (en) * 1993-09-24 1995-08-29 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridine and piperidine carboxylic acids as muscarinic antagonists
JP3709997B2 (ja) * 1994-03-29 2005-10-26 日東電工株式会社 耐熱性ネガ型フォトレジスト組成物および感光性基材、ならびにネガ型パターン形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE177735T1 (de) 1999-04-15
EP0717036A1 (de) 1996-06-19
SI0717036T1 (en) 1999-06-30
ZA9510693B (en) 1996-07-03
AU4029395A (en) 1996-06-27
SK158195A3 (en) 1996-09-04
HU9503592D0 (en) 1996-02-28
IL116387A0 (en) 1996-03-31
DE59505373D1 (de) 1999-04-22
FI956015A0 (fi) 1995-12-14
DK0717036T3 (da) 1999-10-11
EP0717036B1 (de) 1999-03-17
GR3030319T3 (en) 1999-09-30
RU2158259C2 (ru) 2000-10-27
PL311845A1 (en) 1996-06-24
US5646166A (en) 1997-07-08
CN1130505A (zh) 1996-09-11
NO955104D0 (no) 1995-12-15
DE4444864A1 (de) 1996-06-20
FI956015A (fi) 1996-06-17
ES2130506T3 (es) 1999-07-01
TW381023B (en) 2000-02-01
CZ332995A3 (en) 1996-07-17
JPH08239364A (ja) 1996-09-17
IL116387A (en) 2000-11-21
NO309125B1 (no) 2000-12-18
NZ280662A (en) 1997-02-24
NO955104L (no) 1996-06-17
AU704466B2 (en) 1999-04-22
CA2165130A1 (en) 1996-06-17
US5942526A (en) 1999-08-24
KR960022464A (ko) 1996-07-18
EE9500075A (et) 1996-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010042739A (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
SK106595A3 (en) Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use
HUT74185A (en) Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines
JPH09512542A (ja) Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体
HU195653B (en) Process for preparing dihydro-pyridyl-benzothiophene and thienopyridine derivatives
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
US4166855A (en) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester, and its use as a peripheral vasodilator
JPH10502649A (ja) ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
US6147087A (en) Use of 1,2-Bridged 1,4-dihydropyridines as medicaments
US5874462A (en) Use of substituted 6-amino-4H-pyrans
WO2008069469A1 (en) Crystalline s-(-)-amlodipine camsylate anhydride and preparation method thereof
JPS6277367A (ja) ２−（ヘテロアルキル）−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物
US4277470A (en) Heterocyclic spiro-linked amidines, compositions and use thereof
UA52708C2 (uk) Дифенілалкілтетрагідропіридини, спосіб їх одержання і фармацевтичні композиції, що їх містять
US5658934A (en) Aryl-substituted alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters
HU215593B (hu) Izopropil-(2-metoxi-etil)-4-(2-klór-3-ciano-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarboxilát, eljárás előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény
US5652251A (en) 6-amino-1,4-dihydropyridine compounds as medicaments for treatment of the central nervous system, and processes for their preparation
HU215594B (hu) Ciklohexadiénszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás a vegyületek előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment