JPH08239364A - ５−アシル−１，４−ジヒドロピリジンの使用法 - Google Patents
５−アシル−１，４−ジヒドロピリジンの使用法Info
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- JPH08239364A JPH08239364A JP7346237A JP34623795A JPH08239364A JP H08239364 A JPH08239364 A JP H08239364A JP 7346237 A JP7346237 A JP 7346237A JP 34623795 A JP34623795 A JP 34623795A JP H08239364 A JPH08239364 A JP H08239364A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ５−アセチル−１，４−ジヒドロピリジンの
中枢神経系の処置剤としての使用法を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ１は随時５つまで同一の又は異なるニトロ、
シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル置換基により
或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルチオによ
り置換されていてよい炭素数６〜１０のアリールを表わ
し、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく且つ各が炭
素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いはフェニルを
表わし、或いはＲ２は炭素数８までの直鎖又は分岐鎖ア
ルコキシ或いはフェノキシを表わし、Ｒ４は炭素数４ま
での直鎖又は分岐鎖アルキルを表わす］の１−アルキル
−３，５−ジアシル−１，４−ジヒドロピリジンを用い
て、中枢神経系のカリウムチャンネルが選択的に調整処
置される。
中枢神経系の処置剤としての使用法を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ１は随時５つまで同一の又は異なるニトロ、
シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル置換基により
或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルチオによ
り置換されていてよい炭素数６〜１０のアリールを表わ
し、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく且つ各が炭
素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いはフェニルを
表わし、或いはＲ２は炭素数８までの直鎖又は分岐鎖ア
ルコキシ或いはフェノキシを表わし、Ｒ４は炭素数４ま
での直鎖又は分岐鎖アルキルを表わす］の１−アルキル
−３，５−ジアシル−１，４−ジヒドロピリジンを用い
て、中枢神経系のカリウムチャンネルが選択的に調整処
置される。
Description
【０００１】本発明は、いくつかの場合に公知である１
−アルキル−３，５−ジアシル−１，４−ジヒドロピリ
ジンの新しい使用法、その製造法、並びにその薬剤とし
て、特に中枢神経系の処置に対する選択的なカリウムチ
ャンネル調整剤としての使用法に関する。
−アルキル−３，５−ジアシル−１，４−ジヒドロピリ
ジンの新しい使用法、その製造法、並びにその薬剤とし
て、特に中枢神経系の処置に対する選択的なカリウムチ
ャンネル調整剤としての使用法に関する。
【０００２】循環系作用を有するアシル−１，４−ジヒ
ドロピリジンは、独国公開特許第２０１８７３８号及び
第２０１８７３９号及び米国特許第３９６６９４８号の
文献に開示されている。
ドロピリジンは、独国公開特許第２０１８７３８号及び
第２０１８７３９号及び米国特許第３９６６９４８号の
文献に開示されている。
【０００３】いくつかの４−アリール−２，６−ジメチ
ル−３，５−ジアセチル−１，４−ジヒドロピリジン
は、更に刊行物ケム・ヘト・コンパウンズ（Ｃｈｅｍ．
Ｈｅｔ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（英語版）、第１９巻、
第４号、４１５〜４１９頁（１９８３）［原本、Ｋｈｉ
ｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ，Ｓｏｅｄｉｎ、４、５０８
〜５１３（１９８３）］に合成構造体として記述されて
いる。
ル−３，５−ジアセチル−１，４−ジヒドロピリジン
は、更に刊行物ケム・ヘト・コンパウンズ（Ｃｈｅｍ．
Ｈｅｔ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（英語版）、第１９巻、
第４号、４１５〜４１９頁（１９８３）［原本、Ｋｈｉ
ｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ，Ｓｏｅｄｉｎ、４、５０８
〜５１３（１９８３）］に合成構造体として記述されて
いる。
【０００４】今回、いくつかの場合に公知である一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００５】
【化５】
【０００６】［式中、Ｒ１は随時５つまでの同一の又は
異なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ル置換基により或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖ア
ルキルチオにより置換されていてよい炭素数６〜１０の
アリールを表わし、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なっても
よく且つ各が炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル或
いはフェニルを表わし、或いはＲ２は炭素数８までの直
鎖又は分岐鎖アルコキシ或いはフェノキシを表わし、そ
してＲ４は炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表
わす］の１−アルキル−５−アシル−１，４−ジヒドロ
ピリジンは、驚くことにカリウムチャンネルに対して選
択的調整作用を示し、且つ中枢神経系の変調及び鎖状赤
血球貧血の調節に用いるのに適当であることが発見され
た。
異なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ル置換基により或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖ア
ルキルチオにより置換されていてよい炭素数６〜１０の
アリールを表わし、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なっても
よく且つ各が炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル或
いはフェニルを表わし、或いはＲ２は炭素数８までの直
鎖又は分岐鎖アルコキシ或いはフェノキシを表わし、そ
してＲ４は炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表
わす］の１−アルキル−５−アシル−１，４−ジヒドロ
ピリジンは、驚くことにカリウムチャンネルに対して選
択的調整作用を示し、且つ中枢神経系の変調及び鎖状赤
血球貧血の調節に用いるのに適当であることが発見され
た。
【０００７】本発明による化合物は、像及び鏡像として
ふるまう（対掌体）又は像及び鏡像としてふるまわない
（ジアステレオマー）立体異性体形で存在しうる。本発
明は、対掌体、ラセミ形、並びにジアステレオマー混合
物に関する。ラセミ形はジアステレオマーと同様に公知
の方法により立体異性体的に均質な成分に分割すること
ができる。
ふるまう（対掌体）又は像及び鏡像としてふるまわない
（ジアステレオマー）立体異性体形で存在しうる。本発
明は、対掌体、ラセミ形、並びにジアステレオマー混合
物に関する。ラセミ形はジアステレオマーと同様に公知
の方法により立体異性体的に均質な成分に分割すること
ができる。
【０００８】一般式（Ｉ）の好適に使用される化合物
は、Ｒ１がそれぞれ随時３つまでの同一の又は異なるニ
トロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオ
ロメチル置換基により或いは炭素数４までの直鎖又は分
岐鎖アルキルチオにより置換されていてもよいフェニル
又はナフチルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同一でも異なっ
てもよく且つ各が炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ル或いはフェニルを表わし、或いはＲ２が炭素数６まで
の直鎖又は分岐鎖アルコキシ或いはフェノキシを表わ
し、そしてＲ４が炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ルを表わす、中枢神経系の変調を調節するための化合物
である。
は、Ｒ１がそれぞれ随時３つまでの同一の又は異なるニ
トロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオ
ロメチル置換基により或いは炭素数４までの直鎖又は分
岐鎖アルキルチオにより置換されていてもよいフェニル
又はナフチルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同一でも異なっ
てもよく且つ各が炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ル或いはフェニルを表わし、或いはＲ２が炭素数６まで
の直鎖又は分岐鎖アルコキシ或いはフェノキシを表わ
し、そしてＲ４が炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ルを表わす、中枢神経系の変調を調節するための化合物
である。
【０００９】一般式（Ｉ）の特に好適に使用される化合
物は、Ｒ１が随時３つまでの同一の又は異なるニトロ、
シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオロメチ
ル置換基により或いはメチルチオにより置換されていて
もよいフェニルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同一でも異な
ってもよく且つ各が炭素数４までのアルキル又はフェニ
ルを表わし、或いはＲ２が炭素数４までのアルコキシ又
はフェノキシを表わし、Ｒ４がメチル又はエチルを表わ
す、中枢神経系の変調を調節するための化合物である。
物は、Ｒ１が随時３つまでの同一の又は異なるニトロ、
シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオロメチ
ル置換基により或いはメチルチオにより置換されていて
もよいフェニルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同一でも異な
ってもよく且つ各が炭素数４までのアルキル又はフェニ
ルを表わし、或いはＲ２が炭素数４までのアルコキシ又
はフェノキシを表わし、Ｒ４がメチル又はエチルを表わ
す、中枢神経系の変調を調節するための化合物である。
【００１０】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、予
見できない有用な薬理作用範囲を示す。
見できない有用な薬理作用範囲を示す。
【００１１】それらはカルシウムに依存する高伝達性の
カリウムチャンネル（ＢＫ（Ｃａ）チャンネル）、特に
中枢神経系のカリウムチャンネルに対して驚くほどの選
択性を示すチャンネル調整剤である。
カリウムチャンネル（ＢＫ（Ｃａ）チャンネル）、特に
中枢神経系のカリウムチャンネルに対して驚くほどの選
択性を示すチャンネル調整剤である。
【００１２】それらは薬理活性のために変性中枢神経系
変調、例えば痴呆症［多数梗塞性痴呆症（ＭＩＤ）］、
一次変性痴呆症（ＰＤＤ）、前及び老令アルツハイマー
病、ＨＩＶ痴呆症、他の形の痴呆症、パーキンソン氏
病、アミオトロピック（amyotropic）側線硬化症、及び
多発硬化症の発生に対する処置のための薬剤の製造に使
用することができる。
変調、例えば痴呆症［多数梗塞性痴呆症（ＭＩＤ）］、
一次変性痴呆症（ＰＤＤ）、前及び老令アルツハイマー
病、ＨＩＶ痴呆症、他の形の痴呆症、パーキンソン氏
病、アミオトロピック（amyotropic）側線硬化症、及び
多発硬化症の発生に対する処置のための薬剤の製造に使
用することができる。
【００１３】更に本活性化合物は、老令による脳機能変
調、器質性脳症候群（ＯＢＳ）、及び年令と関係する記
憶変調（記憶障害、ＡＡＭＩ）の処置に適当である。
調、器質性脳症候群（ＯＢＳ）、及び年令と関係する記
憶変調（記憶障害、ＡＡＭＩ）の処置に適当である。
【００１４】それらは、脳循環系の変調、例えば虚血、
発作、頭蓋脳損傷の及びくも膜下出血の予防、処置に及
びその余病の調節に適当である。
発作、頭蓋脳損傷の及びくも膜下出血の予防、処置に及
びその余病の調節に適当である。
【００１５】それらは、抑うつ病及び精神病、例えば精
神分裂症の処置に有用である。それらは更に神経内分泌
物の及び神経介在分泌物及びそれと関連する健康変調例
えば躁病、アルコール依存症、薬剤の乱用症、依存症、
又は異常な食欲症の変調の処置に適当である。更なる適
用例は片頭痛、睡眠変調及び神経病者の処置である。そ
れらは更に鎮痛剤として適当である。
神分裂症の処置に有用である。それらは更に神経内分泌
物の及び神経介在分泌物及びそれと関連する健康変調例
えば躁病、アルコール依存症、薬剤の乱用症、依存症、
又は異常な食欲症の変調の処置に適当である。更なる適
用例は片頭痛、睡眠変調及び神経病者の処置である。そ
れらは更に鎮痛剤として適当である。
【００１６】本活性化合物は、更に免疫系、特にＴリン
パ球増殖の変調の処置に及び平滑筋、特に子宮、膀胱及
び気管に影響させるのに、及びそれらと関連した病気、
例えば喘息及び尿の失禁の処置に並びに不整脈、アンギ
ナ及び糖尿病の処置に適当である。
パ球増殖の変調の処置に及び平滑筋、特に子宮、膀胱及
び気管に影響させるのに、及びそれらと関連した病気、
例えば喘息及び尿の失禁の処置に並びに不整脈、アンギ
ナ及び糖尿病の処置に適当である。
【００１７】本発明は更に下表に示す置換基の意味を有
する一般式（Ｉ）の新規な代表的化合物に関する。
する一般式（Ｉ）の新規な代表的化合物に関する。
【００１８】 本発明による式（Ｉ）の化合物は、 Ａ）一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は前述の意味を有する］のアルデヒドを、
不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下に一般式（Ｉ
ＩＩ）
不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下に一般式（Ｉ
ＩＩ）
【００１９】
【化６】
【００２０】［式中、Ｒ２及びＲ３は前述の意味を有す
る］のβ−ケト化合物と及びアルキルアミン塩酸塩と反
応させる、或いは Ｂ）一般式（ＩＩ）のアルデヒドを、不活性な溶媒中に
おいて一般式（ＩＩＩａ）のβ−ケト化合物及び一般式
（ＩＶ）
る］のβ−ケト化合物と及びアルキルアミン塩酸塩と反
応させる、或いは Ｂ）一般式（ＩＩ）のアルデヒドを、不活性な溶媒中に
おいて一般式（ＩＩＩａ）のβ−ケト化合物及び一般式
（ＩＶ）
【００２１】
【化７】
【００２２】［式中、Ｒ３は前述の意味を有する］のエ
ナミンと反応させて、最初に一般式（Ｖ）
ナミンと反応させて、最初に一般式（Ｖ）
【００２３】
【化８】
【００２４】［式中、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は前述の意味
を有する］の１，４−ジヒドロピリジンを製造し、次い
でこれを、適当ならば保護性の気体雰囲気下に、不活性
な溶媒中及び塩基の存在下において一般式（ＶＩ） Ｒ４−Ｌ （ＶＩ） ［式中、Ｒ４は前述の意味を有し、そしてＬはハロゲ
ン、好ましくは臭素又は沃素を表わす］のアルキル化剤
と反応させる、ことによって製造することができる。
を有する］の１，４−ジヒドロピリジンを製造し、次い
でこれを、適当ならば保護性の気体雰囲気下に、不活性
な溶媒中及び塩基の存在下において一般式（ＶＩ） Ｒ４−Ｌ （ＶＩ） ［式中、Ｒ４は前述の意味を有し、そしてＬはハロゲ
ン、好ましくは臭素又は沃素を表わす］のアルキル化剤
と反応させる、ことによって製造することができる。
【００２５】本発明による方法は、次の反応スキームに
よって例示しうる： Ａ）
よって例示しうる： Ａ）
【００２６】
【化９】
【００２７】適当な溶媒は、反応条件下に変化しないす
べての不活性な有機溶媒である。これらは好ましくはア
ルコール例えばメタノール、エタノール、プロパノール
又はイソプロパノール、或いはエーテル例えばジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチル
エーテル、アセトニトリル、アセトン、或いはアミド例
えばヘキサメチルホスホルアミド又はジメチルホルムア
ミド、或いはハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、
四塩化炭素、或いは炭化水素例えばベンゼン又はトルエ
ン、或いはピリジンを含む。これらの溶媒の混合物を使
用することも可能である。ピリジンは方法（Ａ）に対し
て、またイソプロパノールは方法（Ｂ）に対して好適で
ある。
べての不活性な有機溶媒である。これらは好ましくはア
ルコール例えばメタノール、エタノール、プロパノール
又はイソプロパノール、或いはエーテル例えばジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチル
エーテル、アセトニトリル、アセトン、或いはアミド例
えばヘキサメチルホスホルアミド又はジメチルホルムア
ミド、或いはハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、
四塩化炭素、或いは炭化水素例えばベンゼン又はトルエ
ン、或いはピリジンを含む。これらの溶媒の混合物を使
用することも可能である。ピリジンは方法（Ａ）に対し
て、またイソプロパノールは方法（Ｂ）に対して好適で
ある。
【００２８】反応温度は比較的広範に変えることができ
る。一般に反応は＋１０〜＋１５０℃、好ましくは＋２
０〜＋１００℃、特に各溶媒の沸点で行われる。
る。一般に反応は＋１０〜＋１５０℃、好ましくは＋２
０〜＋１００℃、特に各溶媒の沸点で行われる。
【００２９】反応は常圧で行うことができるが、昇圧又
は減圧（例えば０．５〜３バール）下に行ってもよい。
一般に反応は常圧で行われる。
は減圧（例えば０．５〜３バール）下に行ってもよい。
一般に反応は常圧で行われる。
【００３０】アルキル化に対する適当な溶媒は、一般に
反応条件下に変化しない通常の有機溶媒である。これら
は好ましくはエーテル例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、或いは炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、又は石油留分、或いは
ハロゲン化炭化水素例えばジクロルメタン、トリクロル
メタン、テトラクロルメタン、ジクロルエチレン、トリ
クロルエチレン又はクロルベンゼン、或いは酢酸エチ
ル、或いはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタン
を含む。これらの溶媒の混合物を用いることもできる。
ジメチルホルムアミドは好適である。
反応条件下に変化しない通常の有機溶媒である。これら
は好ましくはエーテル例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、或いは炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、又は石油留分、或いは
ハロゲン化炭化水素例えばジクロルメタン、トリクロル
メタン、テトラクロルメタン、ジクロルエチレン、トリ
クロルエチレン又はクロルベンゼン、或いは酢酸エチ
ル、或いはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタン
を含む。これらの溶媒の混合物を用いることもできる。
ジメチルホルムアミドは好適である。
【００３１】アルキル化に対する適当な塩基は、一般に
アルカリ金属アルコキシド例えばナトリウム又はカリウ
ムメトキシド、ナトリウム又はカリウムエトキシド、或
いはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。アルカリ金
属例えばナトリウム又はその水素化物例えば水素化ナト
リウムを塩基として用いることもできる。水素化ナトリ
ウムは好適である。
アルカリ金属アルコキシド例えばナトリウム又はカリウ
ムメトキシド、ナトリウム又はカリウムエトキシド、或
いはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。アルカリ金
属例えばナトリウム又はその水素化物例えば水素化ナト
リウムを塩基として用いることもできる。水素化ナトリ
ウムは好適である。
【００３２】アルキル化は一般にアルキル化剤例えば
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハライド、スルホン酸エステル或
いは置換又は未置換（Ｃ1〜Ｃ4）ジアルキルサルフェー
ト、好ましくは沃化メチル又は硫酸ジメチルを用いて行
われる。
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハライド、スルホン酸エステル或
いは置換又は未置換（Ｃ1〜Ｃ4）ジアルキルサルフェー
ト、好ましくは沃化メチル又は硫酸ジメチルを用いて行
われる。
【００３３】アルキル化は一般に上述した溶媒中、好ま
しくはジメチルホルムアミド中、０〜＋７０℃、好まし
くは０〜３０℃の温度範囲及び常圧で行われる。
しくはジメチルホルムアミド中、０〜＋７０℃、好まし
くは０〜３０℃の温度範囲及び常圧で行われる。
【００３４】本発明の方法を行う場合、反応に関わる物
質はいずれか所望の割合で使用することができる。しか
しながら、一般に本方法はモル量の反応物を用いて行わ
れる。
質はいずれか所望の割合で使用することができる。しか
しながら、一般に本方法はモル量の反応物を用いて行わ
れる。
【００３５】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及
び（Ｖ）の化合物は、公知であり、又は公知の方法で製
造することができる。
び（Ｖ）の化合物は、公知であり、又は公知の方法で製
造することができる。
【００３６】対掌体的に純粋な形は、例えば常法に従い
Ｒ２が光学活性エステル基を表わす一般式（Ｉ）の化合
物のジアステレオマー混合物を分離し、次いで直接エス
テル交換し、或いは最初にキラルなカルボン酸を製造
し、続いて対掌体的に純粋なジヒドロピリジンをエステ
ル化によって製造することにより得られる。
Ｒ２が光学活性エステル基を表わす一般式（Ｉ）の化合
物のジアステレオマー混合物を分離し、次いで直接エス
テル交換し、或いは最初にキラルなカルボン酸を製造
し、続いて対掌体的に純粋なジヒドロピリジンをエステ
ル化によって製造することにより得られる。
【００３７】一般にジアステレオマーは、分別結晶化に
より、カラムクロマトグラフィーにより、又は向流分配
により分離される。いずれが最適な方法であるかは場合
場合によって決定しなければならないが、時には個々の
方法の組合せも得策である。結晶化又は向流分配或いは
これら両方法の組合せによる分離は特に適当である。対
掌体的に純粋な化合物は、中でもラセミ体エステルの、
キラル相でのクロマトグラフィーによって得ることがで
きる。
より、カラムクロマトグラフィーにより、又は向流分配
により分離される。いずれが最適な方法であるかは場合
場合によって決定しなければならないが、時には個々の
方法の組合せも得策である。結晶化又は向流分配或いは
これら両方法の組合せによる分離は特に適当である。対
掌体的に純粋な化合物は、中でもラセミ体エステルの、
キラル相でのクロマトグラフィーによって得ることがで
きる。
【００３８】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、特
にその高伝達性のカルシウム依存カリウムチャンネルに
対する選択性のために、予測できない作用範囲を示す。
にその高伝達性のカルシウム依存カリウムチャンネルに
対する選択性のために、予測できない作用範囲を示す。
【００３９】Ｃ６−ＢＵＩ膠腫細胞からのロビジウム−
５８の流出 タス（Ｔａｓ）ら［ニューロサイ・レト（Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ． Ｌｅｔｔ．）、９４、２７９〜２８４（１９８
８）］の記述する方法を僅かに改変して実験を行った。
これを行うために、ラットからのＣ６−ＢＵＩ膠腫細胞
を用いた。液体シンチレーションで得られたデータか
ら、イオノマイシンでもたらされる流出の、基底流出以
上の増加を計算し、１００％として設定した。次いで試
験物質の存在下におけるシンチレーションとこの値と関
連づけた。
５８の流出 タス（Ｔａｓ）ら［ニューロサイ・レト（Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ． Ｌｅｔｔ．）、９４、２７９〜２８４（１９８
８）］の記述する方法を僅かに改変して実験を行った。
これを行うために、ラットからのＣ６−ＢＵＩ膠腫細胞
を用いた。液体シンチレーションで得られたデータか
ら、イオノマイシンでもたらされる流出の、基底流出以
上の増加を計算し、１００％として設定した。次いで試
験物質の存在下におけるシンチレーションとこの値と関
連づけた。
【００４０】本発明は製薬学的調製剤も含む。これは、
不活性で無毒性の、製薬学的に適当な助剤及び賦形剤の
ほかに、１つ又はそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物を含
有し、或いは１つ又はそれ以上の一般式（Ｉ）の活性化
合物からなる。また本発明はそれらの製造法も含む。
不活性で無毒性の、製薬学的に適当な助剤及び賦形剤の
ほかに、１つ又はそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物を含
有し、或いは１つ又はそれ以上の一般式（Ｉ）の活性化
合物からなる。また本発明はそれらの製造法も含む。
【００４１】式（Ｉ）の活性化合物は、上述の調製物に
おいて、全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましく
は０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
おいて、全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましく
は０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
【００４２】式（Ｉ）の活性化合物のほかに、製薬学的
調製剤は他の製薬学的に活性な化合物も含有しうる。
調製剤は他の製薬学的に活性な化合物も含有しうる。
【００４３】上述した製薬学的調製剤は、常法の公知の
方法により、例えば助剤又は賦形剤を用いて製造するこ
とができる。
方法により、例えば助剤又は賦形剤を用いて製造するこ
とができる。
【００４４】一般に、式（Ｉ）の活性化合物を、全量で
２４時間毎に体重ｋｇ当り約０．０１〜約１００ｍｇ、
好ましくは約１〜５０ｍｇの量で、適当ならばいくつか
の分割形で投与して所望の結果を達成することが有利で
あると判明した。
２４時間毎に体重ｋｇ当り約０．０１〜約１００ｍｇ、
好ましくは約１〜５０ｍｇの量で、適当ならばいくつか
の分割形で投与して所望の結果を達成することが有利で
あると判明した。
【００４５】しかしながら、適当ならば言及した量か
ら、即ち処置する対象の種類及び体重、各人の薬剤に対
する応答、変調の性質と進行度、調製物及び投与の種
類、並びに投与を行う時期及び間隔に依存した量から治
療を開始することが有利である。
ら、即ち処置する対象の種類及び体重、各人の薬剤に対
する応答、変調の性質と進行度、調製物及び投与の種
類、並びに投与を行う時期及び間隔に依存した量から治
療を開始することが有利である。
【００４６】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ５−アセチル−２，６−ジメチル−４−（４−クロロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル
【００４７】
【化１０】
【００４８】４−クロロベンズアルデヒド５．６４ｇ
（４０ミリモル）、４−アミノペント−３−エン−２−
オン４．０ｇ（４０ミリモル）及びアセト酢酸メチル
４．６ｇ（４０ミリモル）をイソプロパノール１００ｍ
ｌ中で１２時間、還流下に加熱した。この反応混合物を
冷却させ、濃縮した。標題の化合物１．８５ｇがＥｔ2
Ｏから晶出した。
（４０ミリモル）、４−アミノペント−３−エン−２−
オン４．０ｇ（４０ミリモル）及びアセト酢酸メチル
４．６ｇ（４０ミリモル）をイソプロパノール１００ｍ
ｌ中で１２時間、還流下に加熱した。この反応混合物を
冷却させ、濃縮した。標題の化合物１．８５ｇがＥｔ2
Ｏから晶出した。
【００４９】製造実施例 実施例１ １−［５−アセチル−４−（２，４，５−トリクロロフ
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］エタノン
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］エタノン
【００５０】
【化１１】
【００５１】２，４，５−トリクロロベンズアルデヒド
５．０ｇ（２３．９ミリモル）、アセチルアセトン４．
８ｇ（４７．８ミリモル）及びメチルアミン塩酸塩１．
７８ｇ（２６．３ミリモル）をピリジン４ｍｌ中で５時
間、還流下に沸とうさせた。次いでピリジンを除去し、
残渣を２回トルエンと共蒸留した。これをＡｃＯＥｔに
入れ、この溶液を１Ｎ水性ＨＣｌで抽出した。水性相の
乾燥及び濃縮により褐色の油を得、これをフラッシュク
ロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝５：
１）により精製した。最後に生成物をエーテルから再結
晶した。標題の化合物４．２ｇを得た（理論量の４５
％）。
５．０ｇ（２３．９ミリモル）、アセチルアセトン４．
８ｇ（４７．８ミリモル）及びメチルアミン塩酸塩１．
７８ｇ（２６．３ミリモル）をピリジン４ｍｌ中で５時
間、還流下に沸とうさせた。次いでピリジンを除去し、
残渣を２回トルエンと共蒸留した。これをＡｃＯＥｔに
入れ、この溶液を１Ｎ水性ＨＣｌで抽出した。水性相の
乾燥及び濃縮により褐色の油を得、これをフラッシュク
ロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝５：
１）により精製した。最後に生成物をエーテルから再結
晶した。標題の化合物４．２ｇを得た（理論量の４５
％）。
【００５２】ＭＳ：３８５ Ｒf＝０．６５（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１：１） 実施例１の方法と同様にして表１の化合物を製造した。
【００５３】
【表１】
【００５４】実施例８ ５−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−１，２，
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル
【００５５】
【化１２】
【００５６】実施例Ｉからの化合物１．０ｇ（３．２ミ
リモル）をＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、アルゴン下にＮａ
Ｈ１８０ｍｇで処理した。この混合物を０℃で１５分間
撹拌した。次いでＭｅＩ０．５１ｍｌ（６．２ミリモ
ル）を滴下し、混合物を再び３０分間撹拌した。これを
Ｈ2Ｏ及び酢酸エチルで連続的に処理し、有機相を飽和
ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いでこれを濃縮し、残渣
をシリカゲルで分離した（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝
１：１）。適当な画分をＥｔ2Ｏ／石油エーテルから結
晶化させた。標題の化合物２３０ｍｇを得た。
リモル）をＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、アルゴン下にＮａ
Ｈ１８０ｍｇで処理した。この混合物を０℃で１５分間
撹拌した。次いでＭｅＩ０．５１ｍｌ（６．２ミリモ
ル）を滴下し、混合物を再び３０分間撹拌した。これを
Ｈ2Ｏ及び酢酸エチルで連続的に処理し、有機相を飽和
ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いでこれを濃縮し、残渣
をシリカゲルで分離した（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝
１：１）。適当な画分をＥｔ2Ｏ／石油エーテルから結
晶化させた。標題の化合物２３０ｍｇを得た。
【００５７】ＭＳ：３３３．８ Ｒf＝０．５７（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１：１） 実施例８の方法と同様にして表２の化合物を製造した。
【００５８】
【表２】
【００５９】本発明の特徴及び態様は以下の通りであ
る： １．一般式（Ｉ）
る： １．一般式（Ｉ）
【００６０】
【化１３】
【００６１】［式中、Ｒ１は随時５つまで同一の又は異
なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
置換基により或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アル
キルチオにより置換されていてよい炭素数６〜１０のア
リールを表わし、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよ
く且つ各が炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル或い
はフェニルを表わし、或いはＲ２は炭素数８までの直鎖
又は分岐鎖アルコキシ或いはフェノキシを表わし、そし
てＲ４は炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わ
す］の１−アルキル−５−アシル−１，４−ジヒドロピ
リジンを、カリウムチャンネルに選択的な調整作用を示
す中枢神経変調を調節するための薬剤の製造に使用する
方法。
なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
置換基により或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アル
キルチオにより置換されていてよい炭素数６〜１０のア
リールを表わし、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよ
く且つ各が炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル或い
はフェニルを表わし、或いはＲ２は炭素数８までの直鎖
又は分岐鎖アルコキシ或いはフェノキシを表わし、そし
てＲ４は炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わ
す］の１−アルキル−５−アシル−１，４−ジヒドロピ
リジンを、カリウムチャンネルに選択的な調整作用を示
す中枢神経変調を調節するための薬剤の製造に使用する
方法。
【００６２】２．Ｒ１がそれぞれ随時３つまでの同一の
又は異なるニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又
はトリフルオロメチル置換基により或いは炭素数４まで
の直鎖又は分岐鎖アルキルチオにより置換されていても
よいフェニル又はナフチルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同
一でも異なってもよく且つ各が炭素数６までの直鎖又は
分岐鎖アルキル或いはフェニルを表わし、或いはＲ２が
炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルコキシ或いはフェノ
キシを表わし、そしてＲ４が炭素数４までの直鎖又は分
岐鎖アルキルを表わす、上記１の一般式（Ｉ）の化合物
の、上記１の薬剤の製造に対する使用法。
又は異なるニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又
はトリフルオロメチル置換基により或いは炭素数４まで
の直鎖又は分岐鎖アルキルチオにより置換されていても
よいフェニル又はナフチルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同
一でも異なってもよく且つ各が炭素数６までの直鎖又は
分岐鎖アルキル或いはフェニルを表わし、或いはＲ２が
炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルコキシ或いはフェノ
キシを表わし、そしてＲ４が炭素数４までの直鎖又は分
岐鎖アルキルを表わす、上記１の一般式（Ｉ）の化合物
の、上記１の薬剤の製造に対する使用法。
【００６３】３．Ｒ１が随時３つまでの同一の又は異な
るニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフ
ルオロメチル置換基により或いはメチルチオにより置換
されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同
一でも異なってもよく且つ各が炭素数４までのアルキル
又はフェニルを表わし、或いはＲ２が炭素数４までのア
ルコキシ又はフェノキシを表わし、Ｒ４がメチル又はエ
チルを表わす、上記１の一般式（Ｉ）の化合物の、上記
１の薬剤の製造に対する使用法。
るニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフ
ルオロメチル置換基により或いはメチルチオにより置換
されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ２及びＲ３が同
一でも異なってもよく且つ各が炭素数４までのアルキル
又はフェニルを表わし、或いはＲ２が炭素数４までのア
ルコキシ又はフェノキシを表わし、Ｒ４がメチル又はエ
チルを表わす、上記１の一般式（Ｉ）の化合物の、上記
１の薬剤の製造に対する使用法。
【００６４】４．次の群 １−［５−アセチル−４−（２，４，５−トリクロロフ
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（２，３，５−トリクロロフ
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（３，４，５−トリクロロフ
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−イル］−エタノン ５−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−１，２，
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル ５−アセチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，２，
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル ５−アセチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニ
ル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，
２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）−１，２，
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル ５−アセチル−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルから選択される
上記１の一般式（Ｉ）の化合物。
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（２，３，５−トリクロロフ
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（３，４，５−トリクロロフ
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−イル］−エタノン ５−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−１，２，
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル ５−アセチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，２，
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル ５−アセチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニ
ル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，
２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）−１，２，
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル ５−アセチル−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルから選択される
上記１の一般式（Ｉ）の化合物。
【００６５】５．Ａ）一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は前述の意味を有する］のアルデヒドを、
不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下に一般式（Ｉ
ＩＩ）
不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下に一般式（Ｉ
ＩＩ）
【００６６】
【化１４】
【００６７】［式中、Ｒ２及びＲ３は前述の意味を有す
る］のβ−ケト化合物と及びアルキルアミン塩酸塩と反
応させる、或いはＢ）一般式（ＩＩ）のアルデヒドを、
不活性な溶媒中において一般式（ＩＩＩａ）のβ−ケト
化合物及び一般式（ＩＶ）
る］のβ−ケト化合物と及びアルキルアミン塩酸塩と反
応させる、或いはＢ）一般式（ＩＩ）のアルデヒドを、
不活性な溶媒中において一般式（ＩＩＩａ）のβ−ケト
化合物及び一般式（ＩＶ）
【００６８】
【化１５】
【００６９】［式中、Ｒ３は前述の意味を有する］のエ
ナミンと反応させて、最初に一般式（Ｖ）
ナミンと反応させて、最初に一般式（Ｖ）
【００７０】
【化１６】
【００７１】［式中、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は前述の意味
を有する］の１，４−ジヒドロピリジンを製造し、次い
でこれを、適当ならば保護性の気体雰囲気下に、不活性
な溶媒中及び塩基の存在下において一般式（ＶＩ） Ｒ４−Ｌ （ＶＩ） ［式中、Ｒ４は前述の意味を有し、そしてＬはハロゲ
ン、好ましくは臭素又は沃素を表わす］のアルキル化剤
と反応させる、上記１の一般式（Ｉ）の化合物の製造
法。
を有する］の１，４−ジヒドロピリジンを製造し、次い
でこれを、適当ならば保護性の気体雰囲気下に、不活性
な溶媒中及び塩基の存在下において一般式（ＶＩ） Ｒ４−Ｌ （ＶＩ） ［式中、Ｒ４は前述の意味を有し、そしてＬはハロゲ
ン、好ましくは臭素又は沃素を表わす］のアルキル化剤
と反応させる、上記１の一般式（Ｉ）の化合物の製造
法。
【００７２】６．上記１の一般式（Ｉ）の少くとも１つ
の化合物を、選択的カリウムチャンネル調整剤として含
有する中枢神経系の処置薬剤。
の化合物を、選択的カリウムチャンネル調整剤として含
有する中枢神経系の処置薬剤。
【００７３】７．上記１の一般式（Ｉ）の少くとも１つ
の化合物を、適当ならば通常の助剤及び賦形剤を用いて
適当な投与形に変える薬剤の製造法。
の化合物を、適当ならば通常の助剤及び賦形剤を用いて
適当な投与形に変える薬剤の製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ51491オフエラート・ビーデンホフ ８ (72)発明者 ライリンデ・ビツトカ ドイツ51069ケルン・ハイデシユトラーセ 21 (72)発明者 ジヤン−マリー−ビクトル・デ・ブリ ドイツ51503レスラト・アデレンホフ36 (72)発明者 ヘニング・ゾマーマイヤー ドイツ51061ケルン・サルバトールシユト ラーセ25
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１は随時５つまで同一の又は異なるニトロ、
シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル置換基により
或いは炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキルチオによ
り置換されていてよい炭素数６〜１０のアリールを表わ
し、 Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく且つ各が炭素数
８までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いはフェニルを表わ
し、或いはＲ２は炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルコ
キシ或いはフェノキシを表わし、そしてＲ４は炭素数４
までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わす］の１−アルキ
ル−５−アシル−１，４−ジヒドロピリジンを、カリウ
ムチャンネルに選択的な調整作用を示す中枢神経変調を
調節するための薬剤の製造に使用する方法。 - 【請求項２】 次の群 １−［５−アセチル−４−（２，４，５−トリクロロフ
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（２，３，５−トリクロロフ
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（３，４，５−トリクロロフ
ェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−イル］−エタノン １−［５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−イル］−エタノン ５−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−１，２，
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル ５−アセチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，２，
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル ５−アセチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニ
ル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，
２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−
１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチル ５−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）−１，２，
６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル ５−アセチル−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルから選択される
請求項１の一般式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 Ａ）一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は上述の意味を有する］のアルデヒドを、
不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下に一般式（Ｉ
ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ２及びＲ３は上述の意味を有する］のβ−ケ
ト化合物と及びアルキルアミン塩酸塩と反応させる、或
いは Ｂ）一般式（ＩＩ）のアルデヒドを、不活性な溶媒中に
おいて一般式（ＩＩＩａ）のβ−ケト化合物及び一般式
（ＩＶ） 【化３】 ［式中、Ｒ３は上述の意味を有する］のエナミンと反応
させて、最初に一般式（Ｖ） 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は上述の意味を有する］の
１，４−ジヒドロピリジンを製造し、次いでこれを、適
当ならば保護性の気体雰囲気下に、不活性な溶媒中及び
塩基の存在下において一般式（ＶＩ） Ｒ４−Ｌ （ＶＩ） ［式中、Ｒ４は上述の意味を有し、そしてＬはハロゲ
ン、好ましくは臭素又は沃素を表わす］のアルキル化剤
と反応させる、請求項１の一般式（Ｉ）の化合物の製造
法。 - 【請求項４】 請求項１の一般式（Ｉ）の少くとも１つ
の化合物を、選択的カリウムチャンネル調整剤として含
有する中枢神経系の処置薬剤。
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