TW303365B - - Google Patents

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經濟部_夬楳準局貝工消费合作社印製 3ϋ33δ5 a6 ___- B6__ 五、發明説明（！） 本發明涉及新的2-胺基_4__喳啉基^，心二氫吡啶類化合 物，它們的製備方法以及它們在醫藥上、特別是作為治療 心血管疾病的藥物上的應用。 現已發現某些2-和6_胺基_3 4_二氫ρ比淀類化合物具有 抗心率失常的作用並且還可抑制脂類吸收[參見ΕΡ73997]。 具有血管舒張作用和抗高血壓作用的14二氫吡啶類化合 物也已經被公開，此外，某些本發明式⑴化合物儘管已被 ΕΡΉβΙ9中極寬範圍的概括性定義所覆蓋，但是此文獻並未 列舉任何相應的具體化合物。 本發明涉及下列式⑴的2_胺基_4_喳啉基-I,4-二氫吡啶 類化合物及其鹽：

«1 (I) 其中 R1代表’具有6-10個碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同 的取代基（包括由素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、在每種情況下均具有最多至多8個 碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基、羧基、胺基 、二甲胺基或羥基）或被具有最多至8個碳原子的直鏈或 支鏈的烷基任意取代至多3次，而所述直鏈或支鏈的烷 -3 - ..............................................................一 ...........裝.......................玎---------------------線( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS)f 4規格丨210X297公釐） 經濟部f央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（2 ) 基又可被具有6至10個碳原子的芳基取代，或表示均可 被鹵素任意取代的噻吩基或吡啶基， R2表示式-CO-NR5R6或-CO-A-R7基團， 其中 R5和R6可相同或不同並表示氫，具有最多至8個碳原子的 直鍵、支鏈、環狀、飽和或不飽和的烴基，該烴基可被 鹵素、羥基或氰基或者被在每種情況下均具有6至10個 碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或者被具有最多至3個 選自S、N或〇中的雜原子的5至7元飽和或不飽和雜環任 意取代，而所述碳環和雜環又可被南素或氰基或者被在 每種情況下均具有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷 基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、南代烷基、南代烷氧 基或函代烷硫基取代；或 表示具有6至10個碳原子的芳基或含有最多至3個選自S 、？^或0中的雜原子的5至7元飽和或不飽和雜環，所述芳 基和雜環又可被相同或不同的取代基（包括函素或氰基） 或者被在每種情況下均具有最多至4個碳原子的直鏈或 支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、函代烷基、 鹵代烷氧基或函代烷硫基任意取代至多2次，或 R5和R6和氮原子一起形成3至8元飽和或不飽和雜環，此雜 環可被氧原子或被式S(0)a、-CO-或-NR8基團任意插入 其中 a表示數目0、1或2， R8表示氫或具有6至1〇個碳原子的芳基，所述芳基可被相 —4 — 本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS)甲4规格（21〇x297公釐） (請先閱讀背*之注意事項存碘寫本頁) .裝 .訂 五、發明説明（3 ) A6 B6 經濟部t夹搮準局員工消费合作社印裝 同或不同取代基（包括由素或氰基）或者被在每種情況下 均具有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的燒基、烷氧基 、燒硫基、燒氧叛基、由代虎基、南代炫·氧基或南代院 硫基任意取代至多2次，或表示具有最多至8個碳原子的 環狀、飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烴基’所述烴基可 被羥基或南素或者被具有6至10個碳原子的芳基或含有3 個選自S、N或〇中的雜原子的5至7元飽和或不飽和雜環 任意取代，而所述芳基和雜環又可被相同或不同的取代 基（包括画素或氰基)或被在每種情況下均具有最多至4個 碳原子的直鏈或支鏈的燒基、虎氧基、院硫基、淀氧談 基、函代烷基、由代烷氧基或南代烷硫基任意取代至多2次， 並且所述雜環可被在每種情況下均具有最多至4個碳原 子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷硫基、卣素、具有6至10 個碳原子的芳基、具有最多至3個選自S、N或〇中的雜原 子的5至7元飽和或不飽和雜環或被具有最多至4個碳原 子的直鏈或支鏈的烷基任意取代，所述烷基其本身可被 具有6至10個碳原子的芳基任意取代’ A表示直連键或氧原子 R7表示氫或具有6至1〇個碳原子的芳基或具有最多至3個選 自S、N或〇中的雜原子的5至7元飽和或不飽和雜環，上 述芳基和雜環可被相同或不同的取代基（包括南素或氰 基）或者被在每種情況下均具有最多至4個碳原子的直鏈 或支鏈的烷基、烷氧基、坑硫基、烷氧羰基、由代烷基 一 5 一

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} .裝 .訂 A6 B6 五、 303365 發明說明（ 、鹵代烷氧基或函代烷硫基任意取代至多3次，或 表示具有最多至1〇個碳原子的環狀、直鏈或支鏈、飽和 或不飽和的烴基，該烴基可被相同或不同的包括氧或-co-' -CO-NH- ' -O-CO- ' -CO-0- ' -NH-CO- ' -S02-NH-、- NH-S〇2-、-S(0)b-或-NR9在内的間隔基任意插入至多3次

J 其中 匕具有上述a的定義，並且可與a相同或不同， 具有上述R8的定義，並且可與R8相同或不同’ 或者所述烴基可被相同或不同的包括具有6至10個碳原 子的亞芳基或下式雜環基在内的間隔基任意插入至多3 次， {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝

N (CH2)c XN-(CH2)d

N .訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中 C和d可相同或不同並表示數目1或2 ’ 並且其中所述亞芳基又可被南素或氰基或者被在每種情 況下均具有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷 氧基、烷硫基、烷氧羰基、兩代虎基、南代燒氧基或鹵 代烷硫基任意取代， 並且其中所述烴基可被相同成不同的取代基（包括具有3 至8個碳原子的環烷基、齒素、硝基、氰基、羥基、 本紙張U A財11 il #鮮（卿甲4规格（21GX297公*·) 五 發明説明（ ~o-no2或在每種情況下均具有最多至8個碳原子的直鏈 或支鏈的烷硫基、烷氧基或醯氧基）或者被在每種情況 下均具有6至10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或被 具有最多至3個選自S、N或Ο中的雜原子的5至7元飽和或 不飽和雜環任意取代至多3次，而所述芳基、芳氧基、 芳硫基和雜環又可被相同或不同的取代基（包栝由素或 氰基）或被在每種情況下均具有最多至4個碳原子的直鏈 或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、函代烷基 、鹵代烷氧基或由代烷硫基至多取代3次，或者 所述烴基被式-C02-R1Q、-CONRUR12或-NR13R14基團取 代，其中 R1Q具有上述R8的定義，並且可與R8相同或不同，和 RU、R12、R13和R14具有上述R5和R6的定義，並且與R5和 R6相同或不同， R表示氫或具有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的燒基， R表7Γ確基或甲酿基，或 〇 R3和R4—起形成下式内酯環：义〇 〇\ 經濟部t央揉準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 .訂 藥物上可接受的鹽應是本發明化合物與無機或有機酸 形成的鹽。優選的鹽是與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、；^酸 或硫酸形成的鹽，或是與有機酸或橫酸例如乙酸、馬來酸 、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸、或 —7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央楳準局員工消费合作社印製 五、發明説明（6 ) :確酸乙確酸苯續酸、甲苯靖酸或茶二橫酸等形成的 鹽0 可以立體異構體形式存在，此異構體形 式可以是互為絲的對㈣或非鏡像的非對映體。本發明 涉及所有錢鮮其外妓歸及麟映體的混 合物。外消碰㈣和非對_均可按公知錢分離立體 化學均一成分。 優選的式(I)化合物為#有下列取代基定義的式(1)化合 物及其鹽： 其中 R1代表可被相同或不同的取代基（包括由素、硝基、氰基 或三氟曱基）或被在每種情況下均具有最多至6個碳原 子的直鏈或支鏈的燒基或乾氧基、羧基、胺基、二甲胺 基或羥基任意取代至多2次的苯基，或 表示均可被氟、氣或溴任意取代的噻吩基或吡啶基， R2表示式-CO-NR5R6 或-CO-A-R7基團， 其中 R5和R6相同或不同並表示氫或具有最多至6個碳原子的直 鍵、支鍵、環狀、飽和或不飽和的烴基，該煙基可被氟 或氣或者被苯基任意取代，所述苯基又可被氟或氣在每 種情況下均具有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基 、烷氧基或烷硫基’三氟甲基或三氟曱氧基取代，或 表示可被氟、氯、溪或氰基或被在每種情況下均具有最 多至4個碳原子的直鏈或支鏈的娱•基、燒•氧基、娱•硫基 —8 — ............................................................一 ...........^.......................玎....................A t請先Μ讀背面之注意事項再璜寫本頁) 本紙張尺度適財8 a家鮮邮…*^21…2974^ 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，或 R5和R6和氮原子一起形成可被式-NR8任•意插入的5至6元飽 和或不飽和雜環，其中 R8表示氫或可被氟、氣、溴或氰基或被每種情況下均具 有最多至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷 硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯 基，或 表示具有最多至6個破原子的環狀、飽和或不飽和、直 鏈或支鏈的烴基，所述苯基可被羥基、氟、氣或溴或被 苯基或吡啶基任意取代，而所述苯基和吡啶基又可被相 同或不同的取代基（包括氟、氣、溴或氰基）或被在每種 情況下均具有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、 烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基取 代至多2次， A表示一個直連键或氧原子， R7表示氫或均可被氟或氯或被在每種情況下均具有最多至4 個破原子的直鍵或支鐵的娱•基、娱》氧基或娱《硫基，三氟 甲基或三氟曱氧基任意取代的苯基或吡啶基，或 表示I有最多至8個碳原子的環狀、直鏈或支鏈、飽和 或不飽和的煙基，所述烴基可被相同或不同的包括氧或-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-0-、-NH-CO-、-S02-NH- 、-NH-S〇2-、-S(0)b-或-nr9在内的間隔基任意插入至少 多2次， b表示數目0、1或2， -9 - {請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺度逋用中國圃家標準（CNS)甲4规格（210x297公*) A6 B6 五、發明説明（8 ) . R9具有上述R8的定義，並且可與R8相同或不同， 或者所述烴基可被相同或不同的包括亞苯基或下式雜環 基在内的間隔任意插入至多2次， 其中 c和d可相同或不同並表示數目1或2， 並且其中所述烴基可被相同或不同的取代基（包括環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、氟、氣、溴、硝基、氰 基、羥基、-0402或在每種情況下均具有最多至6個碳 原子的直鏈或支鏈的烷硫基、坑氧基或醯氧基）或被苯 基、苯氧基或苯硫基或》比淀基任意取代至多2次，而户斤 述苯基、苯氧基、苯硫基和吡啶基又可被氟或氣或在每 種情況下均最多至4個碳原子的直鍵或支鏈的炫《基、燒 氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代 ，或， 所述烴基被式-C〇2-R1()、-CONRUR12或-NR13R14基團取代 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂 經濟部中夬揉準局員工消费合作社印製 其中 R1。具有上述R8的定義，並且可與R8相同或不同，和 R"、R12 R13和R14具有上述R5和R6的定義，並且可與R5矛 本紙張尺度適用令國國家棵準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（） R6相同或不同， R3表示氫或具有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基 R表ττ硝基或曱酿基，或 〇 R3和R4—起形成下式内酯環： (請先M讀背面之涑*#項Aiji«本頁'> 嫌濟部t我#準房β工消费含作杜印« 特別優選的式(I)化合物為具有如下取代基定義的式(Ϊ) 化合物及其鹽： 其中 R1表示可被下述相同或不同取代基任意取代至多2次的苯 基，上述取代基包括氟、氣、硝基、三氟甲基、甲基， 乙基、曱氧基、乙氧基、二曱胺基或烴基，或 表示隹吩基或比淀基， R2 表示式-CO-NR5R6 或-CO-A-R7基團， 其中 R5和R6-相同或不同並表示氫或含有最多至5個碳原子的直 鏈、支鍵、環狀、飽和或不飽的烴基，所述烴基可被氟 或氯或被苯基任意取代，而所述苯基又可被氟、氯、甲 基、曱氧基、甲硫基、三氟曱基或三氟甲氧基取代，或 表示可被氟或氣或者被甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟 甲氧基任意取代的苯基，或 11 —装- 订. 本紙张尺度適用中國國家樣準（CN-S)甲4现格（210 X 297公釐） 82· 9. 6,000 303365 A6 B6 五、發明説明（10 ) R5和R6和氮原子一起形成可被氧原子或被式-NR基團任 意插入的5至7元飽和或不飽和雜環’ 其中 R8表示氫或苯基，或 表示具有最多至4個碳原子的環狀、飽和或不飽和、直 鏈或支鏈的烴基可被氟、氯或溴或者被苯基任意取代， A表示直連键或氧原子’ R7表示氫或苯基，或 表示具有最多至8個碳原子的環狀、直鏈或支鍵、飽和 或不飽和的烴基，該烴基可被氧或被-03—、—00-1^11-、- 〇-CO-、-CO-0-、-NH-CO-、-S〇2-NH-、-NH-S〇2-、 _S(0)b-或-NR9任意插入， 其中 b表示數目0、1或2 ’ R9具有上述R8的定義，並且可與r8相同或不同’ 或所述烴基被相同或不同的包括亞苯基或下式雜環基在 内的間隔基插入至多2次’ -裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) cr

N 缓濟部中兴揉準场Λ工消费合作社印« 其中 c和d可相同或不同並表示數目1或2 -12- 本紙張尺度適用中國Β家樣準（CNS) V 4规格（210 X 297公轚） 82. 9. 6,000 A6 B6 11 . 五、發明説明（） 並且其中所述烴基可被相同或不同的取代基（包括環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、氟、氣、硝基、氰基、 羥基、-0-1^02或在每種情況下均具有最多至4個碳原子 的直鏈或支鏈的烷硫基、烷氧基或醯氧基）或被苯基、 苯氧基、苯硫基或吡啶基任意取代至多2次，而所述苯 基、苯氧基、苯硫基或吡啶基又可被氟或氣或被在每種 情況下均具有最多至2個碳原子的烷基、烷氧基、烷硫 基或燒氧談基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，或 所述烴基可被式-C02-R1()、-CONRUR12或-NR13R14基團取 代， 其中 R1Q具有上述R8的定義，並且可與R8相同或不同，和 RU、R12、R13和R14具有上述R5和R6的定義，並且可與 R5和R6相同或不同， R3表示氫、甲基或乙基， R4表示硝基或甲醯基，或 R3和R4—起形成下式内酯環： Λ (請先Μ讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 訂 娌濟部中兴樣攀扃霣工消费含作杜印* 更為優選的式⑴化合物為具有如下取代基定義的式(1) 化合物及其鹽： 其中 —13 — 本纸張尺度適用中困國家標準（CNS) f 4規格（210 X 297公發） 82. 9· 6,〇〇〇 A6 B6 五、發明説明（） R1表示可被氟、氣、甲基或T氧基任意取代的苯基， R2表示式-CO-A-R7基圈， 其中 A表示氧原子， R7表示氫或含有最多至8個碳原子的環狀、直鏈或支鏈 、飽和或不飽的烴基，所述烴基可被氧、硫、so2、-C0-NH-、-NH-CO-或-CO-O-任意插入，並且所述煙基可被 環丙基、環戊基、環己基、氟或氣或被苯基、苯氧基或 苯硫基任意取代，而所述基圏苯環部分又可被氟、氯、 甲基或甲氧基取代， R3表示氫或甲基， R4表示硝基，或 〇 R3和R4—起形成下式内酯環： °v- 本-發明式⑴化合物的製備方法，其特徵在於： [A]於10°C〜l5〇°C的溫度，在惰性溶劑中，將式(11)醛 類化合物直接與式(ΙΠ)化合物和式(IV)與(IVa)互變異構體化 合物反應， ----------------(------裝------ΤΓ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) «濟部中央標準渴貝工消费合作杜印製 82. 9. 6,000 本紙張尺度適用中國困家榡準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐> 五、發明説明（ 13 A6 B6 其中

(II) R1具有上述定義 (III) (請先閲讀背面之注意事項存壎寫本頁) R3 nh2 其中 R3和R4具有上述定義 .R2

H2N 八 NH (IV) η2ν· (IVa) 其中 R2具有上述定義，或 [B]選擇地在惰性有機溶劑存在下，於10 °C〜150 °C的 溫度，將式（Π)化合物與式（V)化合物反應，在選擇地分離 出式（VI)亞烴基化合物後，將其與式（VII)或（Vila)化合物反 應；其中，當X表示(^-(：4烷氧基時，加入銨鹽如乙酸銨， 經濟部中央襻準局R工消费合作杜印製 (V) -15· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)子4規格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 五、發明説明（ 14 A6 B6 其中 R3和〆具有上述定義

KT

R (VI) (靖先聞讀背面之注意事項再埸寫本頁) 其中 R1、R3和R4具有上述定義 ^2 R2 (VII) X· X"^NH2 (Vila) 其中 R2具有上述定義，和 X表示胺基或(^-(：4烷氧基， 或者，當R3和R4—起形成内酯環的情況下， [C]首先，按上述[A]和[B]的方法製備式(VIII)化合物 經濟部中兴樣準局Λ工消费合作社印製 16· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4规格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 15 五、發明説明（） 其中 A6 B6

Kf

Ri Η (νπΐ)

Rl、R2和R3具有上述定義， L表tfC^-基’並且 Μ表示離去基團例如氯或乙酿氧基， 隨後按公知方法進行酸或鹼催化的環合反應。 對於純的對映體，可首先分離所得的其中R2表示某種 明確的手性基團的式（I)化合物的各非對映體混合物，然後 將其轉變成相應的羧酸類化合物（R2’=C〇2H)，在最終步驟 中再將其酯化；或者可用相應的醇類化合物，特別是其醇 鹽形式，直接將各非對映體進行酯基轉移。 本發明方法可用下列所列舉的反應路線舉例説明： (請先«讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂. 經濟部中夹標率爲Λ工消费合作杜印製 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 82. 9. 6,000 A6 B6 五、發明説明（[A] 16

〇2N. • c〇2ch3 h3c，'nh2 + HN^NH2 Μ

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝

訂 經濟部中央標準局霣工消费合作杜印製

N IH — 18 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 17 五、發明説明（） [C] Μ

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KOK/C2H5OH A6 B6 .coo— h2n^、nh2

H -裝-------玎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺季房貝工消费合作社印製 一 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)子4规格（210 X 297公货） 82. 9. 6,000 3Ut>S65 A6 、發明説明（ 本文中合適的溶劑為在反應條件下不變化的 有機溶劑。優選的此類溶劑包括醇類如甲酵、乙馉性 或異丙醇，或醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃乙—丙醇 甲基醚或二甘醇二曱基醚，乙腈或醯胺類如六甲基 或二甲基曱紐，或乙酸或由代烴類如二氣甲乾、 碳或烴類如苯或甲苯，也可使用上述溶劑的混合物。 各具體方法方案[A]、[Β]或[C]，優選的溶劑有甲醇、 醇、乙醇和正丙醇、乙腈或四氫呋喃。 、、丙 。反應溫度可以在相對寬的範圍内變化，反應通常在+1〇 °(：至+15〇°(：，優選+2〇°C至100°C，特別是於各溶劑的沸 溫度進行。 反應可以在常壓下進行’但也可以在升壓或減壓下（ 如ο.5至3巴)進行。反應通常在常壓下進行。 合適的手性酯基是對映體純的醇類的所有酯類，所述 醇類例如是2_ 丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯類、扁桃 酸、扁桃酸酯類，2-胺基醇類、糖衍生物、羥基胺基酸衍 生物以及許多其它對映體純的醇類。 非對映體的分離通常是用分級結晶法、柱色譜法或者 Craig分配法進行。至於哪種方法為最佳方法必須視具趙情 泥而決定；有時將所述各方法結合起來使用也是恰當的。Θ 特別合適的分離方法是結晶法或Craig分配法，或者是這 種方法的結合形式。 某些式（II)化合物是公知的，並可按常規方法例如氣 化相應的烷基-或羥烷基—喹啉類化合物或者還原相應的竣 20- 本紙张ΛΛ適相中as家標準（Cls.s)〒4规格（21G χ 297么'發） (請先《讀背面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝. 訂. «濟部t表樣率房R工消费含作杜印« A6 五、發明説明（19) 經濟却中夹揉準房黃工消费含作社印製 基喳啉類化合物來製備。 另外也可在催化劑存在下，優選使用鈀/硫酸鋇，將 按常規氫化4_靖基_3_經基_2 —苯並決喃酮（文獻中公知 化合物）得到的4-胺基_3—羥基—2—苯並[c]呋喃酮與通式 V-CH^CHO化合物（其中某些是公知的）反應，也可製得式 (Π)化合物，反應過程經相應的羧酸類化合物進行。 式(III)、（IV)、（IVa)、（V)、（VI)、（VII)和(VIIa)化合物是 已知化合物或可按文獻中公知的方法製備。 式(VIII)化合物是新的化合物’但同樣可按公知方法製 備。 本發明的化合物顯示出了未預見到的且有價値的藥理 活性。它們影響心肌收縮力及平滑肌的緊張性。特別是它 們具有增強收縮力的作用。因此，它們在藥物上可對病理 上改變的血壓產生影響，用於冠狀治療並且用於治療心肌 能不全。它們還可用於治療心律失常，降低血糖，黏膜消 腫及影響鹽和液體的平衡。 使用離體被灌注的豚鼠心臟來測定本發明化合物對心 臟和血管的作用。為此，使用艘重為25〇至350g的豚鼠的心 臟。敲嗥動物頭部將其處死，打開胸腔，插入金屬導管並 將其連接在分離出的主動脈中，從胸腔中分離出心臟和肺 ，並經主動脈導管將其連接至灌注裝置，同時連續灌注。 將肺從其根部分離。所使用的灌注介質是Krebs_Henseleit溶 液（118.5mmol/l 的 NaCl、4.75mm〇l/l 的 KC1、1.19丽〇1/1 的 KH2P04、i.i9mm〇l/l 的 MgS04、25mmol/l 的 NaHCO,和 •21

82. 9. 6,000 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) —裝. 訂 五、發明説明（20) A6 B6 |£濟部中夹標筚房β:工消费含作社印« 〇.〇13mmol/l 的 Na2 EDTA)，其中含 的 CaCl2，加入 lOmmol/1的葡萄糖作為供能物質。在灌注之前將士液過滅 除去任何顆粒，向溶液中充入碳合氣(95%〇2、5%c〇2)以便 維持pH為7.4。用壓縮泵以恆定流速(1〇ml/分鐘)在32。〇時灌 注心臟。 為了測定心功能，將裝有液體並通過液體柱與壓力傳 感器連接的乳膠球通過左心房插入到左心室中，並且將等 體積收縮記錄在高速記錄儀上。通過連接在心臟上游灌注 系統的壓力傳感器記錄灌注壓。在這些條件下，灌注磨減 小表明冠狀擴張，而左心室收縮幅度的增大或減小分別表 明心肌收縮力的降低或升高。適當稀釋度的本發明化合物 被灌注到位於離體心臟上游一小段距離處的灌注體系中。 按照公知方法，使惰性無毒的藥物上適用的賦形劑或 溶劑，可將本發明新的化合物轉化成常規製藥如包衣或未 包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液 及溶液劑。在本案中，在每種製劑中有治療活性的化合物 應當以濃度混合物總重量約〇.5〜9〇%存在。也就是説，其 數量應足以達到所述的劑量範圍。 製劑的製備例如可通過使用溶劑和/或賦形劑使活性 化合物分散，必要時也可使乳化劑和/或分散劑；當用水 作為稀釋劑時，也可任選使用有機溶劑作辅助溶劑。 可按照常規方法給藥，優選口服或腸胃外給藥。特別 是經舌給藥或靜脈内給藥。 通常有利的給藥劑量是：對於靜脈内給藥，給藥量約 -22- 本紙张又度適阑中®國家標準（CNS)肀4蜆格（HO X 297公釐） 82. 9. 6,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝. 訂. A6 _______B6_ 五、發明説明（21 ) * 為0.001〜lmg/kg ’優選約為0.01〜〇.5mg/kg體重，以便達到 有效的治療效果；對於口服給藥時，劑量為0.01〜2〇mg/kg 體重，優選0.1〜10mg/kg體重。 儘管如此’有時也必須與上述劑量不一致，具體取決 於體重、給藥途徑、個體對藥物的反應、所用製劑的性質 以及給藥時間或給藥的間隔時間。例如在某些情況下，使 用低於上述的最低量已經足夠’而在另一些情況下則需要 超出上述上限。當給藥量相對較大時，最好將其分成可全 天給藥的兩個或兩個以上的單個劑量。 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -裝. 實施例1 2-胺基-6-甲基-5-硝基-4-(3-苯基-5-查啉基X4—二氫吡啶_3_ 甲酸乙酯

訂. 經濟部中要標準房典工消费合作社印* 將^㈣版励丨）脉基乙酸乙酿鹽酸鹽、18g(i75mmQi) 硝基丙酮和82〇mg (l〇mm〇l)乙酸鈉加入到於2〇mi乙醇中的 2.33g(10m_3-苯基—咬淋_5_甲酸中’並將混合物加熱回流％ 分鐘。將所得深紅色溶液冷卻並濃縮，將殘餘物溶於乙酸 乙醋/水，分離各相，並將乙酸乙_用碳酸氫納溶液和 — 23 —

寻刊甲I言箪弟SciiUZD㈧號； ROC Patent Appln. No.83102605 4」」„ 中文説明書修正頁-附件㈢ Amended Pages of the Chinese^SpecU icat ion - Enc1. Π ί ί 1 TIT國奶年4月 …网⑻-，ί 々曰修正並疼呈） (Amended & Submitted on April yy t 1996) 五、發明説明（22 )

水萃取，乾燥並濃縮。所得混合物於砍膠柱上純化，用2:1 體積比的甲丰/乙酸乙醋洗脱，收集含純產物的級份並濃 縮。於乙腈中結晶，得到1 l6mg黃色結晶，炫點為252_253 〇C。實施例2 2胺基4-(3-苯基-5-嗜淋基)_5-乳代— ί，4,5,7—四氮味喃並[3.4_ b]吡啶-3-甲酸異丙酯

(請先閲讀背面之注意事項再填{:ii本頁) 衣 c6h5 〇 〇. ch(ch3)2 Η 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 將1.2g(3mmol)2-(3-苯基-5 -亞喳啉基）_4—乙醯氧基_3_氧 代-丁酸乙醋與0.54g(3mm〇丨）脉基乙酸異丙基醋鹽酸鹽和 0.25g(3mm〇l)乙酸鈉一起在^⑹異丙醇中加熱回流過夜。將 混合物冷卻並濃縮，所得殘餘物用水研製並吸濾。 將〇.25g氫氧化鉀加入到於Mml甲醇中的〇 53g中間體化 合物中，並將混合物加熱回流丨小時，將其冷卻並用45ml 1N 鹽酸中和。將沈澱出的結晶經吸濾法過濾並用曱醇洗滌， 得到290吨無色結晶，熔點為199°C。 用與實施例1和2相似的方法製備表i和2中列舉的化合 物： .24· 本紙狀度適财賴物297公疫） A6 B6 五、發明説明（表1 23

w C

Ζ Η 經濟部中夹標率局貝工消费含作社印製 實施例 R2 z m.p.°C 3 •C〇2-(CH2)2-CH3 H 187 4 -C〇2"CH3 H 220 5 -C02-CH(CH3)2 P-F 205 6 -Ο〇2^2^5 p-F 204 7 -co2-(ch2)2och3 H 172 8 -0〇2~^2^5 H 273 9 -C〇2-(CH2}2-〇C2H5 H 157 10 -C〇2-CH(CH3)2 H 199 11 Ό〇2^ Hg m-CH3 203 12 -C02(CH2)2*OCH3 p-Cl 160-162 13 -C02CH(CH3)2 p-Ci 195-197 14 -co2ch3 m-〇CH3 185 15 -co2-ch(ch3)2 m-OCH3 168 16 -co2ch3 p-Ci 241-242 17 Ό〇2^2^5 H 185 25· 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货〉 82. 9. 6,000 —裝------ΤΤ-----k (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) B7 五、發明説明（） 2_胺基-5-甲酿基- 4(3 -苯基-5-峻琳基）_1，4-二氫〇it 咬-3-甲酸異丙S旨

I ,CH,

OHC 'NH. 、Ν· Η COOCH： CH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將含有 4.66g(20mmol)3-苯基 4 啉-5-甲醛，2.24g( 20mmol)丙二醛鈉鹽、3.6g(20mmol)胺基乙酸異丙醏 鹽酸鹽與1.2ml (20賴〇1)乙酸於40ml異丙醇中之溶液 的混合物加熱至迴流6小時，將其濃縮，將殘留物溶 於乙酸乙醋與水中，分離之，以碳酸氫鈉溶液萃取有 機溶液，然後再以水萃取之，再乾燥並濃縮之。以石夕 膠管柱（使用甲苯/丙酮混合物）純化所得到之殘留物 ，收集純淨之部份並濃縮之。自乙骑中結晶，即得到 165mg，熔點232-234eC之晶體.。 26a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）

、1T -〆! 3uSSo5 A7 B7 上 五、發明説明（ 補充 曰 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與對照組相較左心室之懕力增加(LVP,%);濃度爲1(T g/ml 實例號數 增加（％) 3 +66 4 +25 5 +75 6 +45 13 +68 19 +33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 26b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 公 a 本 Α8 B8 C8 D8 專利申請案第83102605號 ROC Patent Appln. No.83102605 修正之申請專利旄圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enel ⑴ (民國85年4 3 曰送呈)~~ (Submitted on April , 19%) 具式（I)之2-胺基-4-4淋基-1,4-二氫咬§旨類化 合物及其鹽：

   R, 0) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 其中 R1代表苯基，其係任經鹵素、Cl-4烷基或Ci-4垸氧基 所取代， R2表示式-C00R7基團， 其中 R7表氫，或具有8個碳原子之直鏈或支鏈，飽和 或非飽和烴基，該烴基係任經氡或硫所插入， 且任經環丙基、環戊基、環己基、苯基或苯氧 基所取代， R3表示氫或Ci-4燒基， R4表示硝基或甲醯基，或者 R3和R4—起形成下式内酯環：Q -27 Λ 、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公嫠） ABCD 々、申請專利範圍 2. 根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其係用 於具有增強收缩力作用之藥物中。 3. —種製備式（I)化合物及其鹽的方法

   Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1代表苯基，其係任經鹵素、Cl-4垸基或Cl-4烷氧基 所取代， R2表示式-C00R7基困， 其中 R7表氫，或具有8個碳原子之直鏈或支鏈，飽和 或非飽和烴基，該烴基係任經氧或硫所插入， 且任經環丙基、環戊基、環己基、苯基或苯氧 基所取代丨 R3表示氛或Cl-4燒基， R4表示硝基或甲醯基，或者 〇 R3和R4—起形成下式内S旨環：1 , 〇 該方法的特徵在於： -28 - 、va 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3U3365 ------ 申請專利範圍 AS B8 C8 D8 [A]選擇地在惰性有機溶劑存在下，於ίοeC 〜150。。 的溫度，將式（II)化合物與式（v)化合物反應，在選擇地 分離出式（vi)亞烴基化合物後，將其與式（νπ)或（乂113)化 合物反應，其中，當X表示烷氧基時，加入銨鹽如 乙酸銨 \ (V) 其中 R和R具有上述定義，

   (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 其中 Rl、R3和R4具有上述定義 經濟部中央梯準局員工消费合作社印装 • R2 X^NH (VII) .1 r2 (Vila) X NH〇 29 - 本^張尺度遗用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21 Ox 297公釐 申請專利範圍 其中 A8 B8 C8 D8 R2具有上述定義，和 X表TF胺基或(^-(^炫》乳基’ 或者，當R3和R4—起形成内酯環的情況下， [B]首先，按上述[A]和[B]的方法製備式(VIII)化合物 K!

   Η R, (VIII) 其中 R1、R2和R3具有上述定義， L表基’並且 Μ表示離去基團例如氯或乙驢氧基， 隨後按公知方法進行酸或鹼催化的環合反應。 4. 一種用於治療心血管疾病之醫藥組成物，其係含有 至少一種根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .」 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 -30 - 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）