CZ100094A3 - 2-amino-4-quinolyl dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds - Google Patents

2-amino-4-quinolyl dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ100094A3
CZ100094A3 CZ941000A CZ100094A CZ100094A3 CZ 100094 A3 CZ100094 A3 CZ 100094A3 CZ 941000 A CZ941000 A CZ 941000A CZ 100094 A CZ100094 A CZ 100094A CZ 100094 A3 CZ100094 A3 CZ 100094A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
straight
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ941000A
Other languages
English (en)
Inventor
Jurgen Ing Stoltefuss
Siegfried Dr Goldmann
Alexander Dr Straub
Martin Dr Bechem
Rainer Prof Dr Gross
Siegbert Dr Hebisch
Joachim Dr Hutter
Howard-Paul Dr Rounding
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ100094A3 publication Critical patent/CZ100094A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast technikv
Vynález se týká nových 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště v prostředcích pro ošetření onemocnění srdečního oběhu.
Dosavadní stav technikv
Je již známé, že některé 2-amino-3,4-dihydropyridiny a 6-araino-3,4-dihydropyridiny mají vedle antiarytmického účinku také účinek potlačující absorpci lipidů (viz EP č.
997) . Také byly již popsány 2-amino-l,4-dihydropyridiny s vasodilatorickým a antihypertensivním účinkem. Kromě toho jsou některé sloučeniny obecného vzorce I jsou zahrnuty v obecném širokém popise v EP 71 819 , bez toho, že by však byly konkrétně jmenovány.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové 2-amino-4-chinolin-dihydropyridiny obecného vzorce I
ve kterém r4 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo přímou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,.
nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které mohou být substituované atomem halogenu,
R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^R^ nebo -C0-A-R7 , přičemž
R3 a r6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasy3 cený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pěričlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž karbocykly a heterocykly samotné mohou být substituované alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tuto arylovou nebo heterocyklickou skupinu až dvakrát substituovanou atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio_skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R3 a R3 společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, nebo tento heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem S(0)a , -C0nebo -NR8 , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
Q
R značí vodíkový atom, arylovou skupinu se až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a uvedený heterocyklus může být substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a
kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo takovouto alkylovou skupinou, substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a *7
R' značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tuto arylovou nebo heterocyklickou skupinu až třikrát substituovanou atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek až třikrát přerušený stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -CO- , -CO-NH- , -O-CO- ,
-C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-S02- , -S(O)bnebo -NR9 ’ přičemž b má význam uvedený výše pro a a je s ním stejné nebo různé a s
R má význam uvedený výše pro substituent R a j e s ním stej ný nebo různý, nebo tento uhlovodíkový zbytek až třikrát přerušený stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heterocyklickou skupinou vzorce
přičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 a přičemž aryliden samotný může být substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až třikrát stejně nebo různě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být substituované až třikrát stejně nebo
různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo může být substituovaný skupinou vzorce -CO2-R10 , -C0NR1:LR12 nebo -NR13R14 , přičemž
R10 má význam uvedený výše pro substituent R8 a je s ním stejný nebo různý a
R11, R12, R13 a R14 mají významy uvedené výše pro substituenty R3 a R3 a jsou s nimi stejné nebo různé,
R3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
R4 značí nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo q
R3 a R4 tvoří společně laktonový kruh vzorce
C>
a jejich soli.
Uvedené fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyše lina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzo ová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a směsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,, karboxyskupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu,
R2 značí skupinu vzorce -CO-NR3R3 nebo -CO-A-R7 , přičemž
R3 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, substituovaný atomem fluoru, chloru nebo fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinou, stituovanou atomem fluoru, chloru nebo alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, fenylovou skupinu, nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo
R3 a R3 společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, nebo tento heterocyklus, přeO rušený zbytkem -NR , přičemž o
R značí vodíkový atom, fenylovou skupinu • nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu·, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlo vodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou,
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
R značí vodíkový atom, fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituovanoé atomem fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek až dvakrát přerušený stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -CO- , -CO-NH- , -0-C0- ,
-C0-0- , -NH-CO- , -S02-NH- , -NH-S02- ,
-S(O)b- nebo -NR9 ’ přičemž b značí číslo 0, 1 nebo 2 a
Ry má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý, nebo tento uhlovodíkový zbytek až dvakrát přerušený stejně nebo různě fenylidenovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou vzorce
přičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 a přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu; nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -O-NC>2 , přímou nebo rozvětvenou alky lthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo může být substituovaný skupinou vzorce -CO2-R10 , -C0NR1:LR12 nebo -NR13R14 , přičemž
R^O má význam uvedený výše pro substituent
O e
R · a je s ním stejný nebo různý a
R11, R12, R13 a R14 maj i významy uvedené výše pro substituenty R3 a R3 a jsou s nimi stejné nebo různé,
RR4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a značí nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo R3 a
R4 tvoří společně laktonový kruh vzorce
V/ a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém r! značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu,
R2 značí skupinu vzorce -CO-NR3R3 nebo -CO-A-R7 , přičemž
R3 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 5 uhlíkovými atomy nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 5 uhlíkovými atomy, substituovaný atomem fluoru nebo chloru nebo fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinou, stituovanou atomem fluoru
C..,· nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo fenylovou skupinu, nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo
R3 a R3 společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, nebo tento heterocyklus, přeQ rušený zbytkem -NR , přičemž
Q
R značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo fenylovou skupinou,
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
R značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek až dvakrát přerušený stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -CO- , -CO-ΝΉ- , -O-CO- ,
-C0-0- , -NH-CO- , -S02-NH- , -NH-S02- ,
-S(0)b- nebo -NR9 ’ přičemž
b značí číslo 0, 1 nebo 2 a o ,. o
R ma význam uvedený výše pro substituerrt R° a je s ním stejný nebo různý, nebo tento uhlovodíkový zbytek až dvakrát přerušený stejně nebo různě fenylidenovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou vzorce
přičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 a přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru nebo alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou , nebo může být substituovaný skupinou vzorce
-CO2-R10 , -CONR1:LR12 nebo -NR13R14 , přičemž
R10 má význam uvedený výše pro substiruent R8 a je s ním stejný nebo různý a
R11, R12, R13 a R14 mají významy uvedené výše pro substituenty R3 a R3 a jsou s nimi stejné nebo různé,
R3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu
R4 značí nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo o
R3 a R4 tvoří společně laktonový kruh vzorce JJ O a j ej ich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R1 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
7
R značí skupinu vzorce -CO-A-R přičemž
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
R značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkem, sírou nebo skupinami -S02- , -CO-NH- , -C0-0- nebo -NH-CO- , a přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nebo fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo fenylthioskupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
R3 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a
R4 značí nitroskupinu, nebo 0
R3 a R4 tvoří společně laktonový kruh vzorce
O \/ a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se [A] buď nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
(Π) ve kterém má R1 výše uvedený význam, přímo se sloučeninami obecného vzorce III
Rd (IID
R, NH?
ve kterém maj í R3 a R4 výše uvedený význam a sloučeninami tautomerních vzorců IV a IVa
R?
h2n^nh (IV) (IVa)
O ve kterých má R výše uvedený vyznám, v inertních rozpouštědlech při teplotách v rozmezí 10 °C až 150 °C , nebo [B] se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce V
ve kterém maj í R3 a R4 výše uvedený význam a po případné isolaci ylidenových sloučenin obecného vzorce VI
ve kterém mají R1, R3 a R4 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VII , popřípadě Vila r
X^NH (VII) x^nh2 (Vila) ve kterých má R výše uvedený vyznám a
X značí aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlík o vým i at omy, popřípadě za. přítomnosti inertních organických rozpouštědel, při teplotě v rozmezí 10 až 150 °C , přičemž v případě, že X značí alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se přidávají amoniové soli, jako je například amoniumacetát, nebo v případě, že R3 a R4 společně tvoří laktonový kruh, tak se [C] nejprve vyrobí metodami podle odstavce [A] a [B] sloučeniny obecného vzorce VIII
ve kterém mají R1, R2 a R3 výše uvedený význam,
L značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a
M značí odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru nebo acetoxyskupina, načež následuje basicky nebo kysele katalysované uzavření kruhu známými způsoby.
V případě čistých enantiomerů se buď vzniklá směs diastereomerů odpovídaj ících sloučenin obecného vzorce I ,
O ve kterém značí R definovaný chirální zbytek, nejprve rozdělí, potom se převede na odpovídající karboxylové kyseliny (R2 = COOH) a v posledním kroku se esterif ikuj i, nebo se odpovídající diastereomery přímo reesterifikuji odpovídajícími alkoholy, obzvláště ve formě alkoholátů.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
[C]
jco°-O
H
Jako rozpouštědla jsou pro uvedené postupy vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například' diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, a dále kyselina octová, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodné je možno v závislosti na použité variantě postupu uvést methylalkohol, isopropylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, acetonitril nebo tetrahydrofuran.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 až 150 °C , výhodně 20 až 100 °C . Obzvláště výhodná je teplota varu použitého rozpouštědla.
Uvedené postupy se mohou provádět za normálního tlaku, je však možno pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Jako chirální esterové zbytky jsou vhodné všechny estery enantiomerně čistých alkoholů, jako je například 2-butylalkohol, 1-fenylethylalkohol, kyselina mléčná, estery kyseliny mléčné, kyselina mandlová, estery kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů, deriváty kyseliny hydoxyaminové a mnoho dalších enantiomerně čistých alkoholů.
Dělení díastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krysxalisací, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Který ze způsobů je optimální, se musí rozlišit případ od případu, přičemž mnohdy je účelné využít kombinací jednotlivých způsobů. Obzvláště výhodné je dělení krysxalisací nebo dělení podle Craiga, popřípadě kombinace obou postupů.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou z části známé a mohou se pomocí známých metod vyrobit tak, že se oxidují odpovídající alkylchinoliny nebo hydroxyalkylchinoliny, nebo se redukují odpovídající karboxychinoliny.
Alternativně se může také nechat reagovat 4-amino-3-hydroxyftalid, který se získá běžnou hydrogenací z literatury známého 4-nitro-3-hydroxyftalidu za přítomnosti katalysátoru, výhodně systému palladium/síran barnatý, se sloučeninami obecného vzorce R^-CH^-CHO , které jsou částečně známé, na sloučeniny obecného vzorce II přes odpovídající karboxylové kyseliny.
Sloučeniny obecných vzorců III , IV , IVa , V , VI , VII a Vila jsou známé, nebo se rovněž mohou pomocí známých metod vyrobí,t.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou nové, dají se ale rovněž pomocí známých metod vyrobit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinků. Ovlivňují kontrakční sílu srdce a tonus hladkého svalstva. Především vykazují positivní inotropní účinek. Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít v léčivech pro ovlivnění patologicky změněného krevního tlaku, jako koronární terapeutika a pro ošetření srdeční insufficience. Kromě toho se mohou použít k ošetření poruch srdečního rytmu, pro snížení hladiny cukru v krvi, pro odstranění otoků sliznic a pro ovlivnění hospodaření se solemi a kapalinami.
Účinky na srdce a cévy byly zjišťovány na isolovaných perfundovaných srdcích morčat. K tomu se použijí srdce morčat o hmotnosti 250 až 350 g. Zvířata se usmrtí ranou do hlavy, otevře se thorax a do vypreparované aorty se zavede kovová kanyla. Srdce s plícemi se oddělí z thoraxu a přes aortovou kanylu se při probíhající perfusi napojí na perfusní aparaturu. Plíce se oddělí na plicních stopkách. Jako perfusní medium slouží Krebs-Henseleitův roztok (1) (118,5 mmol/1 chlorid sodný, 4,75 mmol/1 chlorid draselný, 1,19 mmol/1 dihydrogenfosforečnan draselný, 1,19 mmol/1 síran hořečnatý, 25 mmol/1 hydrogenuhličitan sodný, 0,013 mmol/1 Na2EDTA), jehož obsah chloridu vápenatého činí 1,2 mmol/1 . Jako substrát poskytující energii se přidává 10 mmol/1 glukosy. Před perfusi se roztok filtrací zbaví částic. Tento roztok se sytí karbogenem (95 % 02 , 5 % C02) pro zachování hodnoty pH 7,4 . Srdce se perfundují konstantním tokem (10 ml/min) při teplotě 32 °C pomocí rotační válečkové pumpy.
Pro měření srdeční funkce se latexový balón, naplněný kapalinou, který je přes sloupec kapaliny spojený s tlakovým snímačem, zavede přes levou předsíň do levé komory a registrují se isovoluraetrické kontrakce na rychlozapisovači. Perfusní tlak se registruje pomocí tlakového snímače, který je před srdcem ve spojení s perfusním systémem. Za těchto podmínek ukazuje pokles perfušního tlaku koronární dilataci, přírůstek, popřípadě úbytek levé ventrikulární kontrakční amplitudy a pokles, popřípadě vzestup kontraktility srdce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se aplikují do perfusního systému ve vhodných zředěních krátce před isolovanými srdci. '
Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na běžné přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxickýxh a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom má být terapeuticky účinná látka přítomna vždy v koncentraci v rozmezí asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je postačující k dosažení požadovaného účinku.
Přípravky se mohou například vyrobit smísením účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například při použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou použít také organická rozpouštědla jako pomocní rozpouštědla .
Aplikace se provádí běžnými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště však perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat pro dosažení odpovídaj ících výsledků uvedené látky při intravenosní aplikaci v množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethylester kyseliny 2-amino-6-methyl-5-nitro-4-(3-fenylchinolin-5-yl) -1,4-dihydropyridin-3-karboxylové
2,33 g (10 mmol) 3-fenylchinolin-5-karbaldehydu se ve 20 ml ethylalkoholu smísí s 1,66 g (10 mmol) hydro
2Ί chloridu ethylesteru kyseliny amidinooctové, 1,8 g (17,5 mmol) nitroacetonu a 820 mg (10 mmol) octanu sodného a reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Získaný tmavočervený roztok se ochladí a zahustí se. Získaný zbytek se rozpustí ve směsi ethylesteru kyseliny octové a vody, fáze se rozdělí, ethylacetátová fáze se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom se vysuší a zahustí. Získaná směs se čistí na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v objemovém poměru 2:1. Čisté frakce se spojí a zahustí. Krystalisací z acetonitrilu se získá 116 mg žlutých krystalů o teplotě tání 252 - 253 °C .
Příklad 2
Isopropylester kyseliny 2-amino-4-(3-fenylchinolin-5-yl) -5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro[ 3,4-b] pyridin-3-karboxylové
CH(CH3)2
1,2 g (3 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(3-fenylchinolin-5-yliden)-4-acetoxy-3-oxo-máselné se v 15 ml isopropylalkoholu zahřívá s 0,54 g (3 mmol) hydrochloridu isopropylesteru kyseliny amidinooctové a 0,25 g (3 mmol) octanu sodného přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí a zahustí. Získaný zbytek se rozetře s vodou a odsaje se.
0,53 g meziproduktu se v 15 ml methylalkoholu smísí s 0,25 g hydroxidu draselného a zahřívá se po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a neutralisuje se 4,5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vypadlé krystaly se odsají a promyjí se methylalkoholem. Získá se takto 290 mg bezbarvých krystalů o teplotě tání 199 °C .
Sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 1 a 2 se získají analogicky, jako je popsáno v předcházejících příkladech.
Př . R2 z t.t. (°C)
3 -CO2-(CH2)2-CH3 H 187
4 -co2-ch3 H 220
5 -CO2-CH(CH3)2 p-F 205
6 -CO2C2Hs p-F 204
7 -CO2-(CH2)2OCH3 H 172
8 -CO2-C2Hs H 273
9 -CO2-{CH2)2-OC2H5 H 157
10 -CO2-CH(CH3)2 H 199
11 -co2ch3 m-CH3 203
12 -CO2(CH2)2-OCH3 p-CI 160-162
13 -CO2CH(CH3)2 p-CI 195-197
14 -co2ch3 m-OCH3 185
15 -CO2-CH(CH3)2 m-OCH3 168
16 -co2ch3 p-CI 241-242
17 •CO2C2H5 H 185
Př. R2 Z t.t. (°C)
18 -CO2-(CH2)2-CH3 H 229-231
19 -CO2-(CH2)2-OCH3 H 247
20 -CO2-CH(CH3)2 H 245-246

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
  2. 2-/|inino-4-chinolin-l, 4-dihydropyridiny obecného vzorce I
    R1 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou , nebo přímou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které mohou být substituované atomem halogenu,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR3R3 nebo -CO-A-R7 , přičemž
    R3 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž karbocykly a heterocykly samotné mohou být substituované alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tuto arylovou nebo heterocyklickou skupinu až dvakrát substituovanou atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
    nebo r5 a r6 společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, nebo tento heterocyklus^, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem S(0)a , -C0nebo -NR8 , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R8 značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a uvedený heterocyklus může být substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo takovouto alkylovou skupinou, substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    R7 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný , nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tuto arylovou nebo heterocyklickou skupinu až třikrát substituovanou atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio, q.lkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek až třikrát přerušený stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -CO- , -CO-NH- , -0-C0- ,
    -C0-0- , -NH-CO- , -S02-NH- , -NH-SO2- , -S(O)b<· .· nebo -NR9 ’ přičemž b má význam uvedený výše pro a a je s ním stejné nebo různé a
    0 8 Ry má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý, nebo tento uhlovodíkový zbytek až třikrát přerušený stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heterocyklickou skupinou vzorce přičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 a přičemž aryliden samotný může být substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až třikrát stejně nebo různě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou, ařyloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo může být substituovaný skupinou vzorce -CO2-R10 , -C0NR1:LR12 nebo -NR13R14 , přičemž
    R19 má význam uvedený výše pro substituent
    O
    R a je s ním stejný nebo různý a
    R11, R12, R13 a R14 mají významy uvedené výše pro substituenty R3 a R6 a jsou s nimi stejné nebo různé,
    R3 značí 'vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
    R4 značí nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
    R2 a R4 tvoří společně laktonový kruh vzorce a jejich soli.
    .-372.
    Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    R1 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR3R3 nebo -CO-A-R7 , přičemž
    R3 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, substituovaný atomem fluoru, chloru nebo fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinou, stituovanou atomem fluoru, chloru nebo alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trif luormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, fenylovou skupinu, nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormetho38 xyskupinou, nebo
    R2 a r6 společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, nebo tento heterocyklus, přeO rušený zbytkem -NR , přičemž
    Q , .
    R značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou,
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    R7 značí vodíkový atom, fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituovanoé atomem fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, ' nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek až dvakrát přerušený stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -CO- , -CO-NH- , -0-C0- ,
    -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-SO2- ,
    -S(0)b- nebo -NR9 ’ přičemž b značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    Q · 8
    Ry má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý, nebo tento uhlovodíkový zbytek až dvakrát přerušený stejně nebo různě fenylidenovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou vzorce (CH2)c 'N(CH2)d nebo přičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 a přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupi- 40 nou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -O-NO2 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo může být substituovaný skupinou vzorce -C02-R10 , -C0NR11R12 nebo -NR13R14 , přičemž
    Rl-θ má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý a
    R11, R3-2, R^·3 a R3·4 mají významy uvedené výše pro substituenty R3 a R3 a jsou s nimi stejné nebo různé,
    R3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
    R4 značí nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
    R3 a R4 tvoří společně laktonový kruh vzorce a jejich soli.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce ‘-Z.· ve kterém
    R1 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR3R3 nebo -CO-A-R7 , přičemž
    R3 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 5 uhlíkovými atomy nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 5 uhlíkovými atomy, substituovaný atomem fluoru nebo chloru nebo fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinou, stituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trif luormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo fenylovou skupinu, nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo
    R3 a R3 společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený he.terocyklus, nebo tento heterocyklus, přeO rušený zbytkem -NR , přičemž
    O
    R značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo fenylovou skupinou,
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    R7 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek až dvakrát přerušený stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -CO- , -CO-NH- , -0-C0- ,
    -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-SO2- ,
    -S(O)b nebo -NR9 ’ přičemž b značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    Q . Λ
    Ry má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý, nebo tento uhlovodíkový zbytek až dvakrát přerušený stejně nebo různě fenylidenovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou vzorce (CH2)c XN(CH2)d nebo
    Οpřičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 a přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-NC>2 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru nebo alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou , nebo může být substituovaný skupinou vzorce -CO2-R10 , -CONR11R12 nebo -NR13R14 , přičemž
    R10 má význam uvedený výše pro substituent
    O • R a je s ním stejný nebo různý a
    R11, R12, R13 a R14 mají významy uvedené výše pro substituenty R3 a R3 a jsou s nimi stejné nebo různé, a
    R značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu
    R4 značí nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
    R3 a R4 tvoří společně laktonový kruh vzorce
    O a j ej ich soli.
  4. 4.
    Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    RJ značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, ,7 značí skupinu vzorce přičemž
    -CO-A-R' značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkem, sírou nebo skupinami -NH-CO- ,
    -SCL
    -CO-NH-C0-0- nebo
    R“ a přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nebo fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo fenyIthioskupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou , značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a značí nitroskupinu, nebo
    R° a R tvoří společně laktonový kruh vzorce a jejich soli.
  5. 5.
    Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (D ve kterém rA značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou, · nebo přímou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které mohou být substituované atomem halogenu,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR3R3 nebo -CO-A-R7 , přičemž
    R3 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž karbocykly a heterocykly samotné mohou být substituované alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tuto arylovou nebo heterocyklickou skupinu až dvakrát substituovanou atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    R3 a R3 společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, nebo tento heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem S(0)a , -COc..
    nebo -NR8 , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R8 značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a uvedený heterocyklus může být substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo takovouto alkylovou skupinou, substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    R značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tuto arylovou nebo heterocyklíckou skupinu až třikrát substituovanou atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek až třikrát přerušený stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -CO- , -CO-NH- , -0-C0- ,
    -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-SO2- , -S(O)bnebo -NR9 ’ přičemž b má význam uvedený výše pro a a je s ním stejné nebo různé a
    Q *8
    Ry má význam uvedený výše pro substituent R — 49 a je s ním stejný nebo různý, nebo tento uhlovodíkový zbytek až třikrát přerušený stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heterocyklickou skupinou vzorce (CH2)c
    V (CH2)d nebo '0 přičemž c a d jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 a přičemž aryliden samotný může být subsrituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvět vénou alkylovou, alkylthio, alkoxylovou, alkoxy karbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylo vou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlik ovým i at omy, a přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až třikrát stejně nebo různě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alko xyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyk50 lem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo může být substituovaný skupinou vzorce -CO2-R10 , -CONR11R12 nebo -NR13R14 , přičemž
    R10 má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý a
    R11, R12, R13 a R14 mají významy uvedené výše pro substituenty R^ a R^ a jsou s nimi stejné nebo různé,
    Rnebo značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a značí nitroskupinu nebo formylovou skupinu,
    O
    R3 a R4 tvoří společně laktonový kruh vzorce
    Va jejich solí , vyznačující se tím,žese [A] buď nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
    CHO (ID ve kterém má R1 výše uvedený význam, přímo se sloučeninami obecného vzorce III (III)
    R3 nh2 ve kterém mají R3 a R4 výše uvedený význam a sloučeninami tautomerních vzorců IV a IVa .R-, .Ri
    Η,Ν^ΝΗ (IV)
    Η-,Ν'
    NH-, (IVa) ve kterých má R výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech při teplotách v rozmezí 10 °C 150 °C , nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce V až
    Ra (V)
    R, ve kterém maj í
    R·3 a R výše uvedený význam a po případné isolaci ylidenových sloučenin obecného vzorce VI ve kterém mají R1, R3 a R4 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VII , popřípadě Vila· .Ro .R?
    X^NH (VII) (Vila)
    X NH?
    O ve kterých má R výše uvedený význam a
    X značí aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě za přítomnosti inertních organických rozpouštědel, při teplotě v rozmezí 10 až 150 °C , přičemž v případě, že X značí alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se přidávají amoníové soli, jako je například amoniumacetát,
    J nebo v případě, že R3 a R4 společně tvoří laktonový kruh, tak se [C] nejprve vyrobí metodami podle odstavce [A] a [B,] sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém mají R1, R2 a R3 výše uvedený význam,
    L značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a
    M značí odštěpítelnou skupinu, jako je například atom chloru nebo acetoxyskupina, načež následuje basicky nebo kysele katalysované uzavření kruhu známými způsoby.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při ošetření onemocnění srdečního oběhového systému
  7. 7. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .
  8. 8. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se sloučeniny obec něho vzorce I podle nároku 1 převedou popřípadě za použití běžných pomocných a nosných látek na vhodnou aplikační formu.
  9. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1
    V v léčivech s positivním ionotropním účinkem.
CZ941000A 1993-04-27 1994-04-26 2-amino-4-quinolyl dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds CZ100094A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4313693A DE4313693A1 (de) 1993-04-27 1993-04-27 2-Amino-4-chinolin-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ100094A3 true CZ100094A3 (en) 1994-11-16

Family

ID=6486452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941000A CZ100094A3 (en) 1993-04-27 1994-04-26 2-amino-4-quinolyl dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5502062A (cs)
EP (1) EP0622369A3 (cs)
JP (1) JPH06329677A (cs)
CN (1) CN1100098A (cs)
AU (1) AU5922694A (cs)
CA (1) CA2121962A1 (cs)
CZ (1) CZ100094A3 (cs)
DE (1) DE4313693A1 (cs)
FI (1) FI941914A7 (cs)
HU (1) HUT70534A (cs)
IL (1) IL109437A0 (cs)
NO (1) NO941517L (cs)
NZ (1) NZ260382A (cs)
RU (1) RU94014256A (cs)
SK (1) SK47894A3 (cs)
TW (1) TW303365B (cs)
ZA (1) ZA942882B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD970227A (ro) * 1994-11-16 1999-05-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihidropirimidine şi utilizarea lor
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
AU2004272078A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
CN100361656C (zh) * 2004-08-27 2008-01-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用
US7080755B2 (en) * 2004-09-13 2006-07-25 Michael Handfield Smart tray for dispensing medicaments
US10119476B2 (en) 2011-09-16 2018-11-06 United Technologies Corporation Thrust bearing system with inverted non-contacting dynamic seals for gas turbine engine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2242786A1 (de) * 1972-08-31 1974-03-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3989708A (en) * 1972-08-31 1976-11-02 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3134945A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittel
US5204472A (en) * 1990-04-06 1993-04-20 Bayer Aktiengesellschaft Quinoline and isoquinoline intermediates
DE4011105A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4118707A1 (de) * 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Pharmazeutische verwendung von 3-formyl-1,4-dihydropyridinen, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1100098A (zh) 1995-03-15
AU5922694A (en) 1994-11-03
NO941517L (no) 1994-10-28
EP0622369A3 (de) 1996-02-28
HU9401208D0 (en) 1994-08-29
SK47894A3 (en) 1994-12-07
EP0622369A2 (de) 1994-11-02
IL109437A0 (en) 1994-07-31
TW303365B (cs) 1997-04-21
FI941914A0 (fi) 1994-04-25
FI941914L (fi) 1994-10-28
CA2121962A1 (en) 1994-10-28
HUT70534A (en) 1995-10-30
NZ260382A (en) 1996-01-26
ZA942882B (en) 1995-01-04
FI941914A7 (fi) 1994-10-28
NO941517D0 (cs) 1994-04-26
DE4313693A1 (de) 1994-11-03
US5502062A (en) 1996-03-26
JPH06329677A (ja) 1994-11-29
RU94014256A (ru) 1997-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2615191A1 (fr) Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
CZ100094A3 (en) 2-amino-4-quinolyl dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
US4559351A (en) Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols
SK48094A3 (en) Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds
JPH06329667A (ja) ３−キノリル−置換ジヒドロピリジン、その製造法及び薬剤におけるその利用
US5432282A (en) Process for preparing 1,4-dihydro-2-amino-3-carboxy-5-cyano-pyridine derivatives
SK48194A3 (en) 2,6-disubstituted 4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production, and using of these compounds
AU664406B2 (en) New 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their use in medicaments
US5262429A (en) Aryl-quinolyl-substituted 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
CZ99694A3 (en) Quinolyl-dihydropyridine esters, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
CZ99594A3 (en) 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds
CZ100194A3 (en) Esters of 2-amino-5-cyano-4-quinolyl dihydropyridine, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
JP2002527440A (ja) イミダゾ−イソキノリン化合物、その組成物、および使用